CN102014960A - 基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用 - Google Patents
基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102014960A CN102014960A CN2008801288413A CN200880128841A CN102014960A CN 102014960 A CN102014960 A CN 102014960A CN 2008801288413 A CN2008801288413 A CN 2008801288413A CN 200880128841 A CN200880128841 A CN 200880128841A CN 102014960 A CN102014960 A CN 102014960A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liver
- acid
- pharmaceutical composition
- cholesterol
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 36
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 48
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 31
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 31
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 24
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 22
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 20
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 18
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 18
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 16
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 14
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 11
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 11
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 6
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 6
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010051914 Cholesterosis Diseases 0.000 claims description 3
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims 2
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 claims 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 63
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000004575 stone Substances 0.000 abstract description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000005213 imbibition Methods 0.000 abstract 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 29
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 23
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 16
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 11
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 11
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 11
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 11
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 11
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 9
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 8
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 8
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 8
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 7
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 7
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 6
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 6
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 6
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 6
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 6
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 5
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical group OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 4
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 4
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000003889 oxyphil cell of parathyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 206010008617 Cholecystitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N billirubin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 3
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 3
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 3
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100038180 Caenorhabditis briggsae rpb-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 201000002451 Overnutrition Diseases 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-PGHAKIONSA-N allocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-PGHAKIONSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002605 anti-dotal effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- QNTKVQQLMHZOKP-NEJDVEAASA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-2-[[(2r,3s,4s,5r)-2-[[(2r,3s,4s,5r)-2-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]- Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QNTKVQQLMHZOKP-NEJDVEAASA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- 108010014831 7-alpha-hydroxysteroid dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000948470 Amanita phalloides Species 0.000 description 1
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006582 Bundle branch block right Diseases 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-fructofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- 102100036093 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 241001430190 Eggerthia catenaformis Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048714 Gastroduodenitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000876377 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 7 Proteins 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000186679 Lactobacillus buchneri Species 0.000 description 1
- 244000199885 Lactobacillus bulgaricus Species 0.000 description 1
- 235000013960 Lactobacillus bulgaricus Nutrition 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241001582888 Lobus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 208000031353 Systolic Murmurs Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229960004246 arginine glutamate Drugs 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008953 bacterial degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 208000029755 cholesterol metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000005567 fecaloral disease transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- QNTKVQQLMHZOKP-UHFFFAOYSA-N fructofuranosylnystose Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OCC1(OCC2(OCC3(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C(C(O)C(CO)O3)O)C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(CO)O1 QNTKVQQLMHZOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940004208 lactobacillus bulgaricus Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003219 lithocholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000009400 out breeding Methods 0.000 description 1
- 235000020823 overnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003946 protein process Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009576 somatic growth Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 235000000112 undernutrition Nutrition 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
- A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及医学、肝脏病学和药理学，并可以用于制备和使用基于护肝剂和益生元的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和预防由脂质-胆固醇交换引起且选自以下组中的肝脏疾病：主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病和药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。所述药物组合物经口给药，并包含治疗有效剂量的作为活性成分的护肝剂和益生元。本发明有利于在短时间内恢复肝功能，并由于护肝剂和益生元的增效相互作用带来的胆固醇交换和肠道生物群落的恢复从而防止疾病复犯，从而还能防止护肝剂的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医学，具体而言，涉及肝脏病学和药理学。其可以用于制备和应用基于护肝剂(hepatoprotector)和益生元(prebiotic)的药学组合物，用于治疗和防止选自以下组中的肝脏疾病：胆石症、脂肪性肝功能病和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病、以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。
背景技术
问题的紧迫性是由于作为解毒外源性毒素的主要器官的肝脏的疾病的较高的发生频率和严重性。在世界大部分地区肝脏疾病发病率的增加是由环境问题导致。
与环境因素作用直接有关的另外的原因是人群免疫力的降低，导致传染性肝脏损害的显著增加，尤其是病毒性肝炎。
在病毒性肝炎的情况中，传染源是患病的人，感染传播途径是粪-口传播途径或是肠外传播途径，取决于病毒的类型——A、B、C、D、G或E。人群对于该感染的易感性高。
无论从何部位侵入，病毒最终到达肝脏，在其中病毒对肝脏细胞有直接的毒性作用，以及免疫介导的细胞膜的损伤。在所有形式的病毒性肝炎中，严重的常见的并发症是胆汁形成和流动的正常过程的紊乱，即所谓的伴有黄疸的胆汁郁积症综合症。其常显现于甲型病毒性肝炎(VHA)——“肠性”病毒性肝炎和肠性戊型肝炎的情况中，其中黄疸形式的频率为100％。
在严重形式的急性病毒性肝炎(AVH)流和慢性肝炎的恶化中，胆管的结构和功能活性的紊乱是严重并发症——胆汁性肝硬化的发展原因之一。
除了病毒性肝炎以外，大部分肝脏疾病是由于食品毒物(酒精、其他有毒物质和各种药物制剂)的作用。
毒性肝损伤中早期的病理性并发症之一是脂肪性肝炎——体内脂肪的输入与其代谢间的正常平衡紊乱的结果。
须强调的是胆汁的形成和胆道的正常过程的紊乱是高剂量的大量药物(抗生素、磺胺类、氯丙嗪、组胺受体和雌激素阻滞剂以及细胞抑制药)作用的广泛后果之一。
在最近十年中，越来越经常地诊断出所谓的自身免疫性肝炎，其是细胞免疫系统深度紊乱的结果。其最严重的后果是原发性胆汁性肝硬化。
胆汁的生成和分泌过程的紊乱在胆石症形式中最生动地显著，其中观察到胆汁在胆囊的过度积聚(阻塞)，随后观察到结石(胆石或胆结石)的形成。
在所有以上肝脏疾病中，重要的病因和病原因素是胆汁酸(BA)代谢(正常消化的最重要因素之一)的正常过程的紊乱。
BA在肝脏中由胆固醇形成(Hofmarm AF.BiIe acid secretion，bile flowand biliary lipid secretion in humans.Hepatologi.1990；12；17S；Meier PJ.Thebile salt secretory polarity of hepatocytes.J.Hepatol.1989；9：124)。
在人类胆汁中检测到的主要BA是胆酸(CA)(3a，7a，12a-三氧基-5b-胆烷酸)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)(3a，12a-二氧基-5b-胆烷酸)。已经在胆汁中检测出相当少量的别胆酸(ACA)、熊去氧胆酸(UDCA)和石胆酸(LCA)形式的胆酸和去氧胆酸的立体异构体。
CA和CDCA是所谓的初级BA，其在胆固醇氧化过程中于肝脏中形成，由于肠道菌群微生物酶的作用，DCA和LCA在肠中由初级BA形成。
胆汁中CA、CDCA和DCA的正常数量比为1∶1∶0.6。
在胆囊胆汁中BA主要以二元化合物——结合物的形式存在。在肠中，主要在回肠中，BA被吸收进入血液，随着血液返回至肝脏，并再次在胆汁中分泌——这就是所谓的BA的门-胆循环；因此，胆汁中包含的BA的总量的85-90％为肠中吸收的BA。
BA的门-胆循环有利于BA结合物在肠中的容易的吸收，因为它们是水溶性的；在此过程中，由于肠道菌群微生物的酶的作用，BA总量的10-15％在肠中分解，而且其分解产物随着粪便排出。
通过乳化脂肪，BA从而确保不溶性脂肪酸和胆固醇在小肠中的吸收，以及维生素B、K、E和钙盐的吸收。
除此之外，BA具有强烈的利胆作用，刺激肠运动，而且还具有抑制细菌和抗炎作用。考虑到上述内容，治疗和预防肝脏的许多病理状况的方法的可能组成部分是使用胆汁酸制剂，尤其是UDCA。
UDCA是三级胆汁酸；其在1902年首先发现于中国熊胆汁中。UDCA已用于药物中若干世纪。早在很久以前的古代中国，将干燥的熊胆汁作为处方用于治疗胃、肠和肝脏疾病。由于细菌酶的作用，由自小肠进入肝脏的7-酮-石胆酸形成UDCA。
在本文中，UDCA和疏水性CDCA的所有化学式都完全相同(C24H4O4)。
其中，使用UDCA治疗肝脏疾病导致上述胆汁酸比例的剂量依赖性改变：UDCA成为主要的胆汁成分，然而CDCA和其他BA的含量减少。在患有肝脏疾病的患者中观察到胆汁中UDCA的更少积聚，这可能与来自十二指肠胆汁中的胆汁酸的内源性胶束形成减少或者与胆汁酸本身的分泌的减少导致的吸收减少有关。
正如先前已经叙述的，在人类胆汁中检测出极少量(0.1％-5％)的UDCA和LCA。
尽管UDCA在肠中的吸收很好，但是由于快速的肝脏清除，其在血浆中的水平仍保持降低，因为UDCA与甘氨酸、牛磺酸、N-乙酰葡糖胺、葡萄糖醛酸和硫酸盐的有效结合在肝脏中发生。
UDCA对胆汁中胆固醇的作用是复杂的作用：其减少胆固醇在肠中的吸收，其在肝脏的合成以及分泌进入胆汁。然而，由于UDCA的作用，血液中胆固醇的水平无显著减少。
未在小肠中吸收的UDCA及其结合物被小肠末梢区域和结肠中的固有细菌代谢。
在肠中，UDCA分解并脱羟基成石胆酸(LCA)。由于在利用大量脂肪的过程中的微生物群作用，在小肠中形成LCA(其含量在人类血液中非常低)；LCA从小肠进入结肠和直肠，在其中其被部分地吸收，并进入肝脏。
在肝脏中，LCA与硫酸根阴离子结合，然后与甘氨酸和牛磺酸结合，在胆汁中释放这种方式。其衍生物在肠中几乎不吸收并随着粪便排出。
这种过程是自身体消除毒性的LCA的有效机制。
CDCA决定A-氧化还原酶3-羟基-3-甲基戊二酰单酰辅酶——参与胆固醇合成的酶——的活性的降低；其还有利于减少肠中的胆固醇吸收，这导致在共同的总体中胆汁酸与胆固醇的比例朝着CDCA胆汁酸占主体的方向改变。
在溶解主要由胆固醇组成的胆结石时，以上机制预先决定了CDCA的应用。
去氧胆酸(DCA)由于肠道菌群酶作用而在人的肠中形成，被吸收入血液，并由肝脏随着胆汁分泌的胆汁酸。人们认为疏水性DCA盐可能为紊乱的肠运动与胆汁致石性之间的联系。人类中主要的胆汁酸是CA和CDCA——在肝脏中由胆固醇合成的初级胆汁酸。
次级DCA在小肠末梢区域和结肠中，由于肠道菌群酶(即细菌7-α-脱羟基酶)的作用而由胆酸形成。DCA部分地由肠吸收，并在肝脏中与牛磺酸或甘氨酸结合后参与胆汁酸的再循环。
在肠中的转运时间的增加作为细菌代谢的结果而增加DCA形成，而转运时间的减少具有相反的作用。
因此，DCA的量在广泛的范围内变化——胆汁酸总体的10％至30％。最近已证明患有胆石症的患者具有数量增加的革兰氏阳性厌氧细菌，且其结肠中的7-α-脱羟基酶活性比健康患者高。
在此过程中，已发现更慢的经肠转运、更高的DCA份额、胆汁过饱和与胆固醇和结石形成的关系。人们认为DCA通过减慢经肠转运的时间而促进胆汁致石性和结石形成，这反过来又增加胆固醇吸收，且通过正反馈机制促进DCA自身的形成。除此之外，DCA能通过作用于肝细胞的胆管膜(其中胆固醇位于鞘磷脂域中)增加胆固醇分泌进入胆汁，还增加胆汁中的胆固醇结晶作用，从而由于胆固醇而使囊泡失稳。
在胆囊中，胆汁BA主要以二元化合物——结合物的形式存在。作为BA与氨基酸甘氨酸结合的结果，形成了甘氨胆酸(GCA)或甘氨鹅去氧胆酸(GCDCA)。在BA与牛磺酸(2-氨基乙磺酸C2H7O3N5)的结合中形成了半胱氨酸氨基酸降解产物牛胆酸(TCA)或牛去氧胆酸(TDCA)。
BA结合包括形成CoA——BA酯，以及BA分子通过酰胺键与甘氨酸或牛磺酸连接的阶段，其中有酰基转移酶的溶酶体酶的参与。胆汁中BA的甘氨酸与牛磺酸结合物之比平均为3∶1，可能根据食物的组成以及机体的激素状态而变化。
因而，胆汁酸代谢的紊乱是许多肝脏疾病的形成的重要致病因素。
已知治疗上述肝脏疾病的方法，所述方法包括以单一疗法或复合疗法的形式使用UDCA制剂(RU 2002123352A，03.27.2004)。
还已知通过在复合疗法中使用CDCA制剂的治疗肝脏疾病的方法(Регистр леКарственных средств России.ЭнциКлопедия леКарств[Register of Medicinal Agents of Russia.Encyclopedia of Drugs].G.L.Vyshkovskiy Editor-in-Chief.M.，“RLS”-2006，2005，pp.895-896)。
然而，在所述治疗方法中，疗效仅在使用药物长时间(若干个月至6-12个月)后产生，且经常实质上需要终生服用药物。
在很大程度上，这是由于这样的事实：使用BA制剂作为单一疗法不能彻底消除重要的致病因素，例如肠道生态失调及其引起的复杂性系统性代谢紊乱。
作为具有护肝性质的药物，人们已经使用具有不同结构和作用机制的物质；大量专业人员怀疑将其视为护肝剂的适当性。
特别地，经常将所谓的必需磷脂类加入其中。
磷脂，或磷酸甘油酯，是高度专门化的脂质；它们是细胞膜和细胞结构单元如线粒体的膜的重要基本组分，并且可以称为对所有体细胞的生长、发育和正常作用是“必需的”(不可取代的)。除了其在构成细胞膜中的作用之外，人们可以说磷脂是脂蛋白、“肺表面活性物质”和胆汁的重要组分。其参与神经系统的运作和膜酶反应，且在代谢和氧化过程中起着重要作用。作为脂蛋白的一部分，磷脂影响血液中的胆固醇浓度的水平。
位于血小板中的磷脂参与血液凝固过程，这最终表明其对于哺乳动物和人类的机体中血液的保护功能和血液动力学的作用。磷脂化学结构、两亲性(дифильность)和带电基团的存在决定其生理性质的独特性。
磷脂的主要功能是在细胞膜中形成脂双层。细胞膜的结构和功能对于人类的健康极其重要。在许多情况下全身不适的感觉、功能紊乱和各种疾病可以通过膜的损伤或不稳定性解释。通过引入磷脂，人们可以至少在一定程度上影响与膜蛋白相关的膜功能并恢复它们，且有时完全恢复紊乱的功能。
必需磷脂主要渗入肝脏细胞，嵌入肝细胞膜，使肝脏功能以及脂质和蛋白质的代谢正常化，促进磷脂依赖性酶系统的活化和保护，改善肝脏的解毒功能，恢复其细胞结构，改善再生，并抑制其中的结缔组织的形成。
制剂减少肝脏中能量消耗的水平，将中性脂肪和胆固醇转化成易代谢的形式，并稳定胆汁的物理和化学性质。
必需磷脂不仅使脂肪的肠道消化正常化，而且间接地使固体食物的肠道消化正常化，这是由于肝脏细胞的结构的恢复，这导致胆汁形成和分泌的正常化(Gurevich，K.G.，Essential Phospholipids in Treatment of LiverDiseases.Качественная КлиничесКая праКтиКа[High Quality MedicalPractice].2002，No.4，pp.108-111)。
这类具有护肝性质的物质的另一个代表是作为水飞蓟宾中的主要活性物质的水飞蓟植物提取物。其具有护肝、再生和解毒作用。
其中和肝脏中的自由基，并防止细胞结构的破坏。其特异性地刺激RNC聚合酶并活化受损的肝细胞中的结构和功能蛋白和磷脂的合成。其使细胞膜稳定化，防止细胞间物质(转氨酶)的离去，并加速肝脏细胞的再生。其抑制一些肝脏毒性物质(毒鹅膏蘑菇毒物)渗入细胞。
临床药理学：改善患有肝脏疾病的患者的整体健康，减少对象的不适——虚弱、感觉右季肋部发闷、食欲不振、呕吐和皮肤瘙痒，并使实验室参数——转氨酶、γ谷氨酰和碱性磷酸酶的活性以及胆红素水平正常化。在长期使用中，其增加患有肝硬化的患者的预期寿命。
也常常将许多氨基酸或其衍生物视为护肝系列的制剂。
其中已知最好的是腺苷蛋氨酸(Регистр леКарственных средствРоссии.ЭнциКлопедия леКарств[Register of Medicinal Agents of Russia.Encyclopedia of Drugs].G.L.Vyshkovskiy Editor-in-Chief，M.，“RLS”-2006，2005，p.51)。
该制剂弥补腺苷蛋氨酸的缺乏并刺激其在体内产生，尤其是在肝脏和脑中。S-腺苷-L-蛋氨酸(腺苷蛋氨酸)分子在蛋白质、激素、神经介质等的细胞膜的磷脂的甲基化反应(转甲基作用)中提供甲基。其为转硫反应中的生理性硫醇化合物——半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽(提供细胞解毒的氧化还原机制)、辅酶A等的前体。脱羧作用后，其作为多胺——核糖体结构的一部分的腐胺(肝细胞的细胞再生和增殖的刺激物)、亚精胺和精胺的前体参与氨丙基化过程。
其具有抗胆汁淤积作用，且在胆汁淤积(胆汁合成和流动紊乱)的小叶内形式中有效。抗胆汁淤积作用是由于肝细胞膜的运动性增加和极化，这是因为其内的磷脂酰胆碱的合成的刺激。这改善与膜相关的胆汁酸(BA)转运系统的肝细胞的功能并促进BA进入胆汁分泌系统。其刺激BA解毒——增加肝细胞中结合和硫酸化BA的含量。与牛磺酸的结合增加BA的溶解性和自肝细胞的消除。硫酸化使得可以通过肾脏消除，并且有助于肝细胞经过膜并随胆汁分泌。除此之外，硫酸化的BA保护肝脏细胞膜免受非硫酸化BA(在肝内胆汁淤积中以高浓度存在于肝细胞中)的毒性作用。
在患有伴有肝内胆汁淤积综合征的弥散性肝脏疾病(肝硬化、肝炎)的患者中，其减少皮肤瘙痒的强度和生化指标的改变，包括结合的胆红素的水平、ALP活性、转氨酶等。
在54％的患者中疗法伴有脑衰弱综合征的消失，且在46％的患者中其强度降低。治疗停止后抗衰弱、抗胆汁淤积和护肝作用持续3个月。在由肝脏毒性药物制剂(对乙酰氨基酚等)引起的肝病的情况中已经证明其效力。作为对伴有肝损伤的鸦片制剂毒瘾患者的治疗的结果，观察到戒毒临床表现的消退，肝脏功能状况和微粒体氧化过程改善，以及抗抑郁作用。
用途：肝内胆汁淤积；肝损伤——毒性的，包括酒精性的、病毒性的和药物(抗生素；抗癌、抗结核和抗病毒制剂；三环类抗抑郁药；以及口服避孕药)引起的；肝硬化性和前肝硬化性病症；脑病，包括与肝脏衰竭(酒精性的等)有关的脑病；抑郁和戒毒综合症。
除了直接影响肝脏组织外，腺苷蛋氨酸还有许多另外的药理作用，如抗抑郁作用(在治疗的第一周开始并在第二周稳定)。还将该制剂经验性地用于骨关节病中；通过刺激蛋白聚糖的合成，以及通过软骨组织的部分再生，其伴有降低的疼痛综合症。
然而，将必需磷脂用于肝脏疾病的疗法，以及用于其它护肝剂，通常不提供完全的治愈，且当取消所述制剂时，经常有肝脏疾病的复发或恶化，包括由于肠道生物狭窄的持续的紊乱，这在许多胃肠道器官和肝脏的疾病中难以治愈。
近年来，发生于胃肠道病理学中的所有过程的统一的概念已在肠胃病学中获得越来越多的认可。在该概念的框架内，该正常状态的最重要的组成部分之一是结肠菌群的正常化。
胃肠道(GIT)菌群和肝脏在机体解毒过程中密切地相互作用。生物膜中的菌群首先接触并随后与随食物、水或大气进入机体的所有物质进行代谢反应。菌群将化学物质转化为无毒的最终产物或在肝脏中易于分解并然后从身体消除的中间产物。
人体具有两个主要解毒器官——通过氧化反应进行人体保护的肝脏，以及用于这些目的的水解还原过程的消化道菌群。这些系统的相互作用的紊乱导致其内以及整个身体中的相互的功能性和结构性改变。
这就是为什么在主要的体能平衡机制中可以毫不夸张地考虑各种有机和无机物质的肠肝循环。由各种病原体(药物、食物、压力等)引起的生态失调中的GIT菌群的解毒功能的降低增加了肝脏的酶系统的负荷，且在一定条件下促使其内出现代谢和结构变化。
在消化道微生态学不平衡的情况下，增加比例的潜在地致病的革兰氏阴性细菌导致肠腔中内毒素的大量积聚。
由于内毒素通过肠粘膜渗入局部血液循环系统，然后通过门静脉进入肝脏，因此其损伤肝细胞或增强其他毒物的副作用。内毒素中的百分之九十由革兰氏阴性细菌任意地释放。内毒素损伤细胞膜，扰乱离子转运，引起核酸断裂，导致形成自由基氧化产物，引发凋亡等(Gracheva，N.M.等Chilak-Forte in Complex Treatment of Patients With Acute Intestinal Infectionsand Chronic Diseases of Gastrointestinal Tract With Effects of Dysbacteriosi.Coпsilium medicum.2004，No.1，pp.31-34)。
因此，可能的方法之一是纠正菌群和肝脏相互作用的复合体中的紊乱，从而对付肠生态失调。
其次，已知通过经口(口服)给药抗生素——通常定居在人类和其他哺乳动物的结肠的活细菌、种和属——使肠菌群正常化的方法(V.F.Dyomin等The Experience of Using Biophitocorrection in Children With Disbiosis.Вопросы современной педиатрии[Journal of Modern Pediatrics]，2003，No.3，vol.2，pp.33-36)。然而，由于细菌菌株的“外来性”，以及停止服用药物制剂(MP)后其相当迅速的消除(3-5天)，以单一疗法的形式使用益生菌不会产生可持续的作用。
用于纠正肠道菌群——益生元的紊乱的其他制剂无此缺点。
益生菌尤其包括大量不被人类机体利用的寡糖，因为肠没有其自身的能够分解这样的糖的酶。在难消化的寡糖中，特别的是果寡糖(FOS)、麦芽寡糖、半乳寡糖、胰岛素、乳果糖和一些其他可以被用作益生元的寡糖(Sheveleva，S.A.，Probiotics，Prebiotics qnd Probiotic Products.State of the Art.Вопросы питания[Journal of Nutrition]，1999，No.2，pp.33-39；Shoaf K等Prebiotic galactooligosaccharides reduce adherence of EпteropathogenicEscherichia coli to tissue culture cells.Iпfect Immιm.，2006，Sept.18.Abstr.)。
就其结构而言，FOS为寡聚果糖，其中β-D-呋喃果糖残基通过β-2，1-糖苷键互相连接，在链的一端，其具有通过α-1，2键与果糖连接的α-葡萄糖残基。
可以认为其为蔗糖的衍生物，具有通过β-2，1键与其果糖部分连接的1至3个呋喃果糖残基。FOS的主要组成部分为蔗果三糖(GF2)、蔗果四糖(GF3)和蔗果五糖(GF4)。
FOS有显著的益生元作用——其不在上GIT中消化，抑制腐败菌群的生长，促进血压和血中脂质水平的正常化，改善钙和镁的吸收，增加免疫力，对便秘和化脓过程具有有益作用，并防止结肠癌。
像所有益生元一样，FOS不被GIT酵素水解，不在小肠中吸收，并且不变地进入结肠，是正常菌群生长的选择性基质。
乳果糖是由半乳糖和果糖组成的二糖(4-O-D-半乳吡喃糖基-D-果糖)。当将乳加热至高于100℃的温度时，在体内可以形成少量的乳果糖。乳果糖极易溶于水，比乳糖甜约1.5-2倍。
乳果糖的益生元作用增加结肠内容物的体积，降低pH，减少结肠中的氨含量，并增加短链脂肪酸特别是丙酸的含量(ZDUNCZYK Z等Physiological effects of lactulose and Insulin in the caecum of rats.Arch AпimNutr.，2004.Vol.58(1)，pp.89-98)。
还已知乳果糖对肠道菌群的作用——增加微生物β-半乳糖苷酶的活性增高的双歧杆菌的数量(BOUCHNIC Y等Prospective，randomized？Parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose aпd polyethyleпeglycol-4000 on coloпic flora in chronic idiopathic constipation.Aliment.Pharmacol.Ther.，2004，Vol.19(8)，pp.889-899)。
作为益生元，到目前为止，同时已主要地或者甚至是专门地将乳果糖作为温和有效的轻泻药用于疗法。乳果糖的轻泻作用是由于其益生元作用，且由因细菌种群的增加而增加的(约30％)结肠内容物体积引起。
例如，已知使肠道菌群失调正常化的方法，包括使用益生元，特别是难消化的寡糖(乳果糖、FOS等)(JP 2003-155242，05.27.2003)。
在文献中，几乎没有关于尝试使用益生元用于治疗肝脏疾病的信息。
根据出版的数据(Nikitin，I.G.等，Duphalac(lactulose)in Treatment ofIntestinal Dysbiosis in Nonalcoholic Steatohepatitis.КлиничесКиеперспеКтивы гастроэнтерологии，гепатологии，КолопроКтологии[ClinicalProspects of Gastroenterology，Hepatology，and Coloproctology]，2002，No.1，pp.24-29；Savelev，V.S.，Lipid Distress Syndrome in Surgery.ВестниКРоссийсКой военно-медицинсКой аКадемии[Bulletin of the RussianMilitary Medical Academy]，1999，No.1，pp.36-39)，当尝试治疗肝脏疾病时，其作为单一制剂使用几乎没有作用，因为在此情况下，没有完全消除对细胞的损伤，因此没有完全消除对受损的肝脏组织功能的损伤。
仅使用益生元的疗效在相当长的时期后出现，而且在此情况下，未实现紊乱的脂质代谢特别是胆固醇代谢的完全恢复。另外，在参考的研究中，使用大剂量的乳果糖(约为每人30ml浓缩的糖浆)，已知其并非益生元剂量，而是轻泻药剂量。
通常，将如此大剂量的乳果糖用于肝脏病学主要是用以减轻肝脏脑病的症状，即在患有已经几乎不能治愈的病症(晚期肝硬化)的患者中的病症的治标性症状减轻。在这些情况下，肠道菌群的正常化不能提供任何长期作用。
因此，在各种疾病的疗法的方案中，总是更广泛地使用复合应用各类药物成分如免疫调节剂和抗生素、利胆剂等的方案。
在这方面，特别地已知治疗具有由于使用护肝剂(谷氨酸精氨酸)和益生素(bifiform)的组合而导致的生态失调表现的慢性非结石性胆囊炎的方法(UA 70018，09.15.2004)。
然而，由于与使用益生菌有关的显著的更早的限制，该组合的治疗结果是短期的。也已知通过使用植源性护肝剂(水飞蓟提取物)与保加利亚乳杆菌的益生菌株和一些其他物质的组合治疗伴有胆汁淤积综合症的肝脏疾病的方法(BG 108250U，04.30.2005)。
然而，在这种情况中，积极的疗效也是相对短期的。
已知使用包括植源性护肝剂——gepabene，以及代谢物益生菌chilac-forte的复合疗法治疗萨韦利耶夫氏脂质窘迫综合症的方法(Petukhov，V.A.，Liver Function Abnormality And Dysbiosis in Lipid DistressSyndrome.PMЖ[RMZh]，2002，No.10，Vol.4，pp.158-160)。
然而，在此类似方法中，未明确使用这些方法的治疗方案或者其计量或比例，也未表明所用的药物制剂的相互作用。
还已知用包含碱性神经磷脂酶作为主要作用制剂，以及包含各种物质包括益生菌类(嗜酸乳杆菌、短小乳杆菌、布氏乳杆菌、乳酪乳杆菌、链状乳杆菌)和UDCA作为辅助工具的组合制剂治疗肝脏疾病的应用(EA 5166，12.30.2004)。
在以上类似物中，神经磷脂酶(溶酶体酶)起主导作用，其用于预防和/或治疗各种选自于下组中的疾病：小肠失调、恶性肿瘤、免疫系统紊乱、小肠粘膜炎症及脱落、与胆固醇合成紊乱有关的病症、小肠吸收能力紊乱和小肠过敏性疾病。
在本文中，所述药物组合物包括添加剂益生菌(嗜酸乳杆菌、短小乳杆菌、乳酪乳杆菌等)、熊去氧胆酸——胆汁酸衍生物，以及益生元——乳果糖。
但是专利说明书未公开这些添加剂在治疗肝脏疾病中的作用，而且没有将其包含入该组合物的科学理由。
将药物组合物用于治疗所述疾病的应用有主要的缺点——由外源性益生菌菌株引起的短期作用。在本文中，存在于组合物中的益生元组分在很大程度上被所述引入的外源性菌株利用。
除此之外，在组合物中包含大量有不同类型作用的组分恰好使得可能评价其作用和疗效——其也未排除这些作用的相互拮抗作用，这增加了给药如此大剂量的制剂的反应的个体变化。
与所述发明最接近的类似物是改善肝脏功能，起甲基供体的作用的制剂或组分，包括包含半乳糖的不易吸收的寡糖，且用作功能性营养品(JP2003-155242，05.27.2003)。
在本文中，甲基供体选自包括S-腺苷甲硫氨酸的一组氨基酸，含半乳糖的寡糖选自尤其包括乳果糖或半乳寡糖的组。
然而，在所述专利中，作者完全未考虑组合物的益生元作用，而且在提供的制剂中，作者减少寡糖组分(且在那里仅据称)在消除氨引起的肝脑病性中毒中的作用。
由此，最接近的类似物的作者未将化合物——甲基供体的脂质代谢正常化作用与肠道微生物群落的状况的正常化相联系，而且提供的实施例完全未提及该状况。
对肠道微生物群落状况与脂质代谢反应的不可分割的相互关系，以及正常菌群的代表物在打破胆汁酸的致肠病性再循环的恶性循环中的作用缺乏了解，使得不但不可能根据代谢过程的这些最重要的组分的紊乱程度而正确地选择组合物的组分含量，而且也不可能将进行的肝脏疾病疗法的充分性和有效性控制至必要的程度。
通过减少组合物第一组分的甲基供体功能的作用，作者不合理地忽视了在许多肝脏疾病的发展中起最重要的作用的脂质代谢特别是胆固醇代谢的紊乱的其他机制。
最接近的类似物与本发明的方法的区别如下：
-清楚地定义不同于最接近的类似物的肝脏疾病，且已开发用于其治疗的真正的药物组合物；
-已开发药物组合物，其包含护肝剂和益生元，所述护肝剂和益生元严格地选自有限数目的这些组药物制剂的代表物；证明由于其相互的增效作用而将护肝剂和益生元同时加入一种药物组合物的可取性；
-已提出所主张的药物组合物中护肝剂与益生元的比例。
本发明的目的是在单独的肝脏疾病的复合治疗的情况中以加速健康状态的正常化以及减少疾病综合症的强度的形式实现实质上的正面作用。
通过在肝脏疾病的疗法中使用组合的(复合的)包含护肝剂和益生元物质特别是不能在肠中消化的寡糖的混合物的药物制剂而实现所述目的。
本发明旨在获得的技术结果是通过由护肝剂和益生元的增效的相互作用恢复胆固醇代谢和肠道生物群落，从而尽可能快地恢复肝脏功能并防止疾病复发，这也带来防止护肝剂副作用。
作为护肝剂，本发明使用选自下列组中的胆汁酸/胆汁酸盐：GCA、GCDCA、TCA、TDCA、UDCA、CDCA和必需磷脂。
由于护肝剂和益生元的增效作用，在所主张的药物组合物中存在护肝剂和益生元确保了显著的且可持续的疗效。
护肝剂例如UDCA以及益生元的增效作用是由于这样的事实：由于肝脏中胆汁酸和UDCA自身的合成增加，UDCA不仅使脂肪的肠道消化正常化而且使固体食物的肠道消化正常化，这促进肠道菌群的正常化，而由于刺激定居菌株的生长，益生元自身促进菌群正常化，这引起正常菌群的免疫刺激作用和其他作用的表现。这带来消化性质的改善，并因此带来自身菌群对外源性毒素的解毒的改善，其还减少了肝脏的代谢负荷并促进脂肪酸和胆固醇代谢的正常化，这反过来对所有身体细胞包括肝细胞具有稳定化作用。从而，在一种药物组合物中将胆汁酸或胆汁酸盐与不能在小肠中消化且选自下列组中的寡糖组合：乳果糖或FOS、麦芽寡糖、半乳寡糖、胰岛素，使得可能由于肠道生物群落的正常化而恢复肝细胞和整个肝脏的功能，这反过来又确保了所实现的治疗结果的长期稳定化。
众所周知，在肝脏疾病和主要是胆固醇结石的胆石症中，人们观察到患者血液中更高含量的从结肠进入血液的毒性产物，特别是氨——形成于由结肠中分解蛋白菌群细菌降解蛋白质过程中的含氮化合物，这增加肝脏的毒性负荷。
因此，恢复肠中的菌群间接地促进肝脏的毒性负荷增加减少以及肝脏中的UDCA增加，这反过来又促进胆汁组成的恢复，特别地，由于肝脏的胆固醇合成降低而促进胆汁酸的增加，这反过来又防止疾病特别是主要是胆固醇结石的胆石症的复发。
考虑到上述内容，所提出的药物组合物中的活性组分互相放大其各自具有的治疗作用。
所主张的药物组合物可以包含作为活性成分的有护肝性质的各种物质，特别是选自下列组中的护肝剂：氨基酸或其衍生物，获自水飞蓟植物提取物的活性护肝物质(水飞蓟素、水飞蓟宾)或必需磷脂，或者单位计量为50mg至500mg的选自下列组中的胆汁酸/胆汁酸盐：CA、CDCA、DCA、UDCA、HDCA、TUDCA、TCA和GCA，以及选自在人类肠中难消化的寡糖类的益生元如乳果糖、或果寡糖(FOS)、或麦芽寡糖、或半乳寡糖、或胰岛素，各自以有效的治疗益生元剂量服用，半乳寡糖、麦芽寡糖或木寡糖，护肝剂与益生元的比例为1∶2至1∶250。
可以将所主张的药物组合物制成片剂(包衣的或未包衣的)、或颗粒剂、或小丸剂、或散剂、或胶囊剂、或混悬剂、或乳剂、或凝胶剂的形式。
在如此操作中，所主张的药物组合物可以另外包含制药工业中通常接受的添加剂例如微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或ludipress、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。
通过混合组成所主张的组合物的组分制备所述组合物：活性制剂(选自于下列组中的护肝剂：必需磷脂或胆汁酸/胆汁酸盐，以及益生元)和选自下列组中的添加剂：微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或ludipress、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。
口服给药所主张的药物组合物，用大量水冲服，给药时期为1.5至3个月。
可以将所主张的药物组合物用于治疗患有选自下列组中的肝脏疾病的患者：主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积，以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，这使得可能在相对短的时期内(6至12星期)实现疾病的长期缓解。
在本文中，治疗的有效性为89％至95％。
所主张的药物组合物无禁忌，且可以用于治疗患有上述肝脏疾病的患者，包括在严重的伴发疾病(除了晚期肝硬化、胃肠道或其他器官的恶性肿瘤以外)的背景下，而无论患者的年龄如何。
所主张的组合物无显著的副作用，因为药物组合物中的活性组分以中小单位治疗剂量使用并在相当短的时期中使用。
所提供的组合物的形式的特征在于低成本，因而各类患者都负担得起。
患者的治疗在门诊进行，不需要患者保持卧床或半严格的卧床方案，这使患者可以过正常的生活。
使用所提供的药物组合物不但可以成功地治疗肝脏疾病而且还可以成功地防止选自下列组中的肝脏疾病的恶化：主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积，以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，这是由于由肠道菌群正常化带来的对肝细胞的结构和功能以及整个肝脏的功能的恢复。一定剂量的所提供的药物组合物对人体的作用保证了逐渐的且增加的疗效增强，且与体内平衡调节的新水平——亚细胞、细胞间、组织、器官、系统和身体水平——有关，这是由于因肠道微生物群落正常化而带来的脂质代谢特别是胆固醇代谢的恢复。
在门诊进行的治疗中，建议在整个治疗期间使患者保持一日三餐的方案；不建议服用酒精、脂肪和辛辣食物及其他药物制剂；禁止节食和重体力劳动。
在其他类型的检查(肝脏USE或胆道放射学)和实验室血检(生物化学：胆固醇及其分数、胆红素及其分数、碱性磷酸酶、GPT、AST、ESR等)的基础上确定最终的诊断。
我们检查了60位患者。在所有患者中已发现有不同表现程度的肝损伤的临床症状：皮肤和巩膜的皮肤苍黄，皮肤瘙痒，不适感或感觉右季肋部发闷，消化不良作用——恶心、厌食、呕吐、虚弱、弛缓，尿的颜色(变深)和粪便(变稀或腹泻)改变。
先前已经使用各种药物制剂通过门诊或住院治疗所有患者。大多数患者(60位中的37位)有伴发疾病：慢性胃十二指肠炎和心血管系统(CVS)疾病：高血压疾病(HD)、出血性心脏病(IHD)；肺病：肺硬化、支气管哮喘(BrA)等。此外，在85％的患者中诊断出结肠生物群落状态的伴随性紊乱。对于实验组中的所有患者(50位)，在已制定的定量给药方案中进行使用所主张的药物组合物的治疗：每天三次，在用餐时间，持续1.5-3.0个月。
到第二周末，无论肝损伤的特征如何，在肠道生物群落恢复的背景下所有50位患者的肝脏解毒和合成功能已经恢复。
早在第五天所有患者就注意到右季肋部的不适缓解以及总体健康改善。到第二周开始，在所有患者中主观地观察到在总体状况和情绪显著改善的背景下，消化不良失调消失、食欲恢复、尿和粪便正常化、皮肤瘙痒消失、以及原始肤色恢复。由此，注意到伴随的病理学症状的同时缓解或消失。在第三周末的生化血检中，注意到所有生化指标的正常化，包括表征肝脏运转和脂质代谢的那些生化指标。
实施例
所述方法的实施方案的实施例：
1.患者I.，男性，46岁
入院时，自述右季肋部酸痛，放射至右肩，摄入油腻食物后，或暴食后，或强体力劳动后3-4小时后出现；全身无力、厌食、恶心、周期性呕吐、感觉口苦、大便变稀、有时腹泻、皮肤瘙痒、尿(变深)以及粪便(变浅)的颜色改变。
从既往病史看：患胆石症10年。未手术。已接受门诊治疗，无多大效果。强体力劳动后恶化。
客观地：营养过剩，体重75kg，身高167cm，皮肤苍白，背部及腹部有刮擦痕迹。巩膜黄染。
腹部克尔点处软而疼痛。克尔、米西和墨菲综合症阳性。肝脏位于肋弓边缘。肺部中肺泡呼吸音。呼吸频率每分钟18次。
心缘处于正常年龄标准内。心音中度削弱，心律齐，心率每分钟78次，血压140/85mm Hg.
Pasternatsky综合症两侧均阴性。临时诊断：处于恶化期中的慢性胆囊炎。
检查：
全血计数：Hb 123g/l；红细胞(ER)4.11×1012/l；色指数(CI)0.89；白细胞4.0×109/l；杆状(S)白细胞(L)2％；节段性白细胞(S)46％；嗜酸性细胞(E)5％；淋巴细胞(L)45％；单核细胞(M)2％；ESR 40mm/h。全尿分析：相对密度1016；未检出蛋白质或葡萄糖；视野中白细胞0-1-3；视野中红细胞0；尿淀粉酶16.2mgs/l.
Coprogram：无横纹肌肉纤维-少量；脂肪酸-中量；非消化性植物源纤维-大量；淀粉；分离细胞。
菌群失调粪便：由于假丝酵母真菌增加，双歧杆菌和乳杆菌各自的数量减少：105/g和106/g。血液生化：胆红素及其分数：总胆红素(TB)-22.8μmol/l(N-3.4-20.5μmol/l)；结合胆红素(CB)-3.8μmol/l(N-0.85-3.4μmol/l)、未结合胆红素(NCB)-11.7μmol/l(N-2.56-10.3μmol/l)；
-百里酚试验(TT)-12.1个单位(N-4个单位)，ACT-79个单位(N-60个单位)GPT-72个单位(N-50个单位)，百里酚试验(TT)-1.7个单位(N-4个单位)，碱性磷酸酶(ALP)-362个单位(N-多至295个单位)，CCC 15.3；糖3.5mmol/l(N-4.4-6.6mmol/l)；
-胆固醇及其分数：总胆固醇(TC)-5.5mmol/l(N-3.65-5.2mmol/l)，高密度脂质胆固醇(HDLC)-0.8mmol/l(N-0.9-1.9mmol/l)，低密度脂质胆固醇(LDLC)-3.2mmol/l(N-1.91-2.6mmol/l)，胆固醇致动脉粥样化比(CAR)3.5c.u.(N-多至3c.u.)，CCC 15.3(N-多至12)；
-蛋白质分数：总蛋白67g/l(N 65-85g/l)；白蛋白34g/l(N-36-50g/l)；
-抗核抗体：AMA滴度1∶10；
-凝血时间图：PTR 24s-79％；凝血酶凝血时间35s；游离肝素12s；纤维蛋白原2.2g/l；纤溶活性＞240min。
Coprogram：由于乳杆菌和双歧杆菌减少的菌群失调：乳杆菌(105)(N＞＝107/g)，双歧杆菌(107)(N＞＝109)。
肝脏和胆道放射学-结石性胆囊炎的间接指征，结石不显影。建议：肝脏和胆囊USE。
肝脏USE-慢性胆汁淤积，胆固醇结石：0.9、1.2、1.5、1.3mm，边缘平滑。
EKG-窦性心律，中度左心室肥大指征。血压150/85mm Hg；心率每分钟74次。
最终诊断：脂质代谢失调，高胆固醇血症。处于恶化期中的慢性结石性胆囊炎(胆固醇结石)。
治疗：使用所主张的组合物，其中活性成分为护肝剂：比例为1∶2的UDCA和乳果糖(UDCA的单位剂量为325mg)，在5号饮食的背景下，在用餐时间每天口服3次，持续1.5个月。
1.5个月中的跟踪检查：
USE中：独立的结石，大小为1和2mm。
根据实验室检查，未检出病理。
建议：继续疗法，持续多至3个月。
3个月后：USE中-慢性胆囊炎指征，无结石。
结论：处于缓和期中的慢性胆囊炎。
2.患者B.，男性，45岁。
入院时，自述厌食，虚弱，恶心，周期性呕吐，大量饮食或者油腻饮食后右季肋部酸痛。既往病史：慢性酒精中毒。原发性胆汁性肝硬化。已接受不规则地治疗。
客观地：营养不足。皮肤干燥、触感灼热。皮肤淡黄、巩膜黄染。
肺以上-肺匣音。呼吸音减少，整个肺表面干啰音弥散。呼吸频率每分钟20次。
心缘向左侧扩大1.0cm。心音削弱。规则心律，主动脉上二次音。
腹部柔软，肝脏右侧从肋弓下突出2.0cm。边缘坚硬。脾脏未增大。
疑为Pasternatsky综合症。
临时诊断：原发性胆汁性肝硬化？
检查：
全血计数：Hb 117g/l；红细胞(Er)3.5×10/l；色指数(CI)0.9；白细胞4.0×10％；杆状(S)-17％，白细胞(L)6％；节段性白细胞(C)36％；嗜酸性细胞(E)5％；淋巴细胞(L)35％；单核细胞(M)1％；ESR 40mm/h。
全尿分析：相对密度1012；未检出蛋白质或葡萄糖；视野中白细胞0-2-3；视野中红细胞0-2；尿淀粉酶14.7mgs/l。
Coprogram：无横纹肌肉纤维-少量；脂肪酸-中量；植源性纤维。
血生化：
-胆红素及其分数：总胆红素(TB)-28.4μmol/l(N-3.4-20.5μmol/l)；结合胆红素(CB)-4.8μmol/l(N-0.5-3.4μmol/l)，未结合胆红素(NCB)-15.0μmol/l(N-2.56-10.3μmol/l)；
-百里酚试验(TT)-16.1个单位(N-4个单位)，ACT-90个单位(N-60个单位)GPT-74个单位(N-50个单位)，碱性磷酸酶(ALP)-700个单位(N-多至295个单位)，糖6.6mmol/l(N-4.4-6.6mmol/l)；
-胆固醇及其分数：总胆固醇(TC)-5.9mmol/l(N-3.65-5.2mmol/l)，高密度脂质胆固醇(HDLC)-10.8mmol/l(N-0.9-1.9mmol/l)，低密度脂质胆固醇(LDLC)-3.6mmol/l(N-1.91-2.6mmol/l)，胆固醇致动脉粥样化比(CAR)3.9c.u.(N-多至3c.u.)，CCC 16.3(N-多至12)；(标准多至50)；蛋白质分数：总蛋白63g/l(N 65-85g/l)；白蛋白34g/l(N-36-50g/l)；
-抗体：AMA滴度1∶45；
-凝血时间图：PTR 24s-79％；凝血酶凝血时间31s；游离肝素11s；纤维蛋白原2.0g/l；纤溶活性＞221min。
菌群失调粪便：乳杆菌和双歧杆菌减少：乳杆菌(104)、双歧杆菌(106)。
肝脏和胆道放射学-由于右叶肝脏大小增加2.5cm，边缘明显，胆汁性肝硬化的间接指征。建议：肝脏和胆囊USE。
肝脏USE——肝脏轻微脂肪浸润和胆囊胆固醇贮积病的指征。胰脏未增大。肝内和肝外胆道未扩大。未检出门静脉高压指征。
未检出门静脉高压[sic]。
肝脏活检：淋巴细胞、血浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞浸润扩大的肝门束。在肝门束浸润物的细胞中形成有淋巴滤泡。在一些小叶内胆管壁中检出浸润物。在各处，胆管基膜的整体性被破坏。在受损的胆管附近有上皮样和多核巨细胞构成的肉芽肿。
结论：胆汁性肝硬化。
EKG——窦性心律，中度左心室肥大指征。血压150/85Hg；心率每分钟76次。
最终诊断：脂质代谢失调、高胆固醇血症。原发性胆汁性肝硬化。
治疗：使用所主张的组合物，其中活性成分为护肝剂：比例为1∶250的CDCA和FOS(CDCA的单位剂量为250mg)，在5号饮食的背景下，在用餐时间每天口服3次，持续1.5个月。
1.5个月中的跟踪检查：
USE中：积极动态——肝脏脂肪浸润减少。血检中：高胆固醇血症OX减少-4.6mmol/l，HDLC-1.2mmol/l，CCC 13.2；TB-21.5μmol/l，AMA 1∶30；总蛋白-72g/l，白蛋白-34％，血糖5.3mmol/l，碱性磷酸酶-301个单位，ACT-70个单位，GPT-62个单位，TT-8.1个单位。
菌群失调粪便试验：乳杆菌106，双歧杆菌107。
建议：继续疗法，持续多至3个月。
3个月后-AMA 1∶15，双歧杆菌109/g，乳杆菌107/g.
结论：一度原发性胆汁性肝硬化(显著的正面动态)。
3.患者F.，女性，50岁。
入院时：自述明显的虚弱，感觉由于不明原因出现的右上腹区闷和酸痛，厌食，恶心，周期性呕吐，感觉口苦，大便稀，有时腹泻，皮肤瘙痒，尿(变浅)以及粪便(变浅)的颜色改变。
既往病史：患有2型糖尿病15年，已服用降糖药bukarban。已接受内分泌学家和社区内科医生的医学监督。在内分泌科已接受常规的住院治疗，但无多大效果。将最近的恶化与病毒感染相关联(病程延长：并发症：急性支气管炎，正服用抗细菌剂——先锋霉素)。
客观地：营养过剩——三度肥胖，身高体重指数(BMI)34，皮肤苍白，腹部及大腿内侧有刮擦痕迹。巩膜黄染。
腹部大小增加明显；克尔点处软而疼痛。肝脏从肋弓下突出2.5cm，边缘坚硬。脾脏未增大。
肺部中肺泡呼吸减少(由于脂肪组织)。呼吸频率每分钟22次。
心缘向右侧延长1.0cm，向左侧延长1.5cm。心音减弱，规则心律，心尖收缩期杂音。心率每分钟76次，血压160/85mm Hg。
疑为两侧的Pasternatsky综合症。
临时诊断：脂肪性肝功能病(？)、2型糖尿病、三度肥胖。
检查：
全血计数：Hb 121g/l；红细胞(Er)-4.15×1012/l；色指数(CI)-0.89；白细胞-3.8×10/l；杆状(S)白细胞(L)-7％；节段性白细胞(S)-40％；嗜酸性细胞(E)-5％；淋巴细胞(L)45％；单核细胞(M)3％；ESR 39mm/h。血糖-6.8mmol/l.
全尿分析：相对密度1016；蛋白质——微量；视野中白细胞3-5；视野中红细胞0；尿淀粉酶16.2mgc/l。
Coprogram：无横纹肌肉纤维——少量；脂肪酸——中量；非消化性植物源纤维——大量；淀粉；分离细胞。
菌群失调粪便：由于假丝酵母真菌增加，双歧杆菌和乳杆菌数目减少，105/g和106/g(各自)。
血生化：
-胆红素及其分数：总胆红素(TB)-27.0μmol/l(N 3.4-20.5μmol/l)；结合胆红素(CB)-3.6μmol/l(N-0.85-3.4μmol/l，未结合胆红素(NCB)-11.2μmol/l(N-2.56-10.3μmol/l)；
-百里酚试验(TT)-8.0个单位(N-4个单位)，ACT-69个单位(N-60个单位)GPT-76个单位(N-50个单位)，百里酚试验(TT)-1.7个单位(N-4个单位)，碱性磷酸酶(ALP)-346个单位(N-多至295个单位)，CCC 15.3；糖6.9mmol/l，(N-4.4-6.6mmol/l)；
-胆固醇及其分数：总胆固醇(TC)-5.9mmol/l(N-3.65-5.2mmol/l)，高密度脂质胆固醇(HDLC)-0.8mmol/l(N-0.9-1.9mmol/l)，低密度脂质胆固醇(LDLC)-3.6mmol/l(N-1.91-2.6mmol/l)，胆固醇致动脉粥样化比(CAR)3.8c.u.(N-多至3c.u.)，CCC 16.3(N-多至12)。
-甘油三酯：1.94mmol/l(N-0.45-1.82mmol/l)
-蛋白质分数：总蛋白67g/l(N-65-85g/l)；白蛋白38g/l(N-36-50g/l)。
-凝血时间图：PTR 24s-79％；凝血酶凝血时间35s；游离肝素12s；纤维蛋白原2.2g/l；纤溶活性＞240min。
Coprogram：由于乳杆菌和双歧杆菌减少的菌群失调——乳杆菌(104)(N＞＝107/g)，双歧杆菌(106)(N＞＝109/g)。
肝脏和胆道放射学：
-肝脏均匀增大，无结石。
建议：肝脏和胆道USE。
肝脏USE——二度肝肿大。胰脏未增大。
肝内和肝外胆管未扩大。门静脉高压指征。
食道胃十二指肠镜检：食道静脉扩张B/3。
EKG-窦性心律，中度左心室肥大指征，不完全右束支传导阻滞，BP160/85mm Hg；
心率每分钟74次。
最终诊断：脂质代谢失调，高甘油三酯血症。脂肪性肝功能病。2型糖尿病。三度肥胖。
治疗：使用所主张的组合物，其中活性制剂为护肝剂——比例为1∶50的必需磷脂和FOS(必需磷脂单位剂量为50mg)，在5号饮食的背景下，在用餐时间每天口服3次，持续1.5个月。
1.5个月内跟踪检查：
患者注意到皮肤瘙痒减少，活动性增加；瘙痒几乎不使她烦恼，注意到体重减少5kg。USE中：注意到肝脏大小减小。结论：脂肪性肝功能病，一度肝肿大。
根据实验室检查，甘油三酯减少-1.82mmol/l，总胆固醇-5.0mmol/l，血糖已正常-4.9mmol/l，
在粪便分析中，注意到乳杆菌和双歧杆菌显著增加-107/g和109/g(各自)；未检出假丝酵母真菌。
建议：继续疗法，持续多至3个月。
3个月后，USE中-中度肝肿大指征。血检-无异常。肠道菌群已恢复：乳杆菌107/g，双歧杆菌109/g。
结论：脂肪性肝功能病，中度肝肿大指征。2型糖尿病；补偿；三度肥胖。
实施例4
测试组合物的急性毒性
向体重为15-20g的远交系小白鼠经口给药UDCA和乳果糖比例为1∶2(第1组)、UDCA和FOS比例为1∶50(第2组)、必需磷脂(卵磷脂)和半乳寡糖比例为1∶30(第3组)以及腺苷蛋氨酸和乳果糖比例为1∶50(第4组)的组合物。
向对照组(第6组)给药等量的淀粉混悬剂。监视动物4天，并记录其整体状况(外观、运动性(活动性)、食物和水摄入规律、排泄物外观和特征)。
基于检查结果，没有在实验室条件下各组合物的急性毒性证据——所有混合物均属于低毒物质类(LD50值超过100g/kg体重)。
因而，所主张的包含作为活性成分的护肝剂以及选自不能在肠中消化性的寡糖中的益生元的药物组合物可以建议用于临床条件下，用于治疗和防止选自下列组中的肝脏疾病：胆石症、脂肪性肝功能病和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积，以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。
Claims (13)
1.旨在治疗肝脏疾病和预防肝脏疾病复发的药物组合物，所述肝脏疾病由脂质-胆固醇代谢紊乱引起并选自以下组中：主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积、药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，所述组合物包含有效剂量的作为活性成分的护肝剂和益生元，且用于口服给药。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其作为生物活性的食品增补剂用于口服给药。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其包含作为活性成分的选自以下组中的护肝剂：胆汁酸、胆汁酸盐、必需磷脂、氨基酸和水飞蓟植物提取物的活性组分。
4.如权利要求1或3所述的药物组合物，其包含作为护肝剂的选自以下组中的胆汁酸或胆汁酸盐：胆酸(CA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、去氧胆酸(DCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、石胆酸(LCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、猪去氧胆酸(HDCA)、牛磺胆酸(TCA)和甘胆酸(GCA)。
5.如权利要求1或3所述的药物组合物，其包含纯物质的质量比为1∶2至1∶250的作为护肝剂的胆汁酸或胆汁酸盐和益生元。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其包含作为护肝剂的选自以下组中的必需磷脂：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。
7.如权利要求1或6所述的药物组合物，其包含纯物质的质量比为1∶0.1至1∶100的作为护肝剂的必需磷脂和益生元。
8.如权利要求3所述的药物组合物，包含选自以下组中的作为护肝剂的水飞蓟植物提取物的活性组分：水飞蓟素或水飞蓟宾。
9.如权利要求1或8所述的药物组合物，其包含比例为1∶0.1至1∶100的作为护肝剂的水飞蓟植物提取物的活性组分和益生元。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其包含作为活性成分的选自以下组中的益生元：果寡糖(FOS)、半乳寡糖(ΓOC)、乳果糖、麦芽寡糖(MOC)和木寡糖(XOS)。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其另外包含微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或ludipress、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其制成片剂、或颗粒剂、或小丸剂、或散剂或胶囊剂、或混悬剂、或糊剂、或糖浆剂、或乳剂、或凝胶剂的形式，旨在以与护肝剂和益生元的已知剂量相对应的剂量口服给药，每天2-3次。
13.如权利要求1所述的用于治疗选自以下组中的肝脏疾病的药物组合物的制备：主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病、和药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，所述制备通过将有效剂量的活性组分——护肝剂和益生元与微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或ludipress、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅混合而进行。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2008/000122 WO2009110816A1 (ru) | 2008-03-04 | 2008-03-04 | Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102014960A true CN102014960A (zh) | 2011-04-13 |
Family
ID=41056233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008801288413A Pending CN102014960A (zh) | 2008-03-04 | 2008-03-04 | 基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9446058B2 (zh) |
| EP (1) | EP2266619B1 (zh) |
| CN (1) | CN102014960A (zh) |
| BR (1) | BRPI0822449A2 (zh) |
| CY (1) | CY1116601T1 (zh) |
| DK (1) | DK2266619T3 (zh) |
| EA (1) | EA019985B1 (zh) |
| ES (1) | ES2545105T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20150849T1 (zh) |
| PL (1) | PL2266619T3 (zh) |
| SI (1) | SI2266619T1 (zh) |
| WO (1) | WO2009110816A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104039327A (zh) * | 2012-01-06 | 2014-09-10 | 大熊制药株式会社 | 含有牛磺熊去氧胆酸的组合物 |
| CN106509889A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-22 | 山东维尼莱生物科技股份有限公司 | 一种对酒精性肝损伤有辅助保护作用的保健品 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3050535C (en) | 2014-12-15 | 2021-11-09 | Richard Clark Kaufman | Methods of treating inflammatory disorders and global inflammation with compositions comprising phospholipid nanoparticle encapsulations of anti-inflammatory nutraceuticals |
| JP6772773B2 (ja) * | 2016-11-14 | 2020-10-21 | ブラザー工業株式会社 | 通信装置 |
| CN111494333B (zh) * | 2020-04-14 | 2022-06-14 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 |
| JP2023524579A (ja) * | 2020-05-05 | 2023-06-12 | ネフミ フィルホ ヴィクトル アボウ | ヒトの神経・免疫・内分泌及びコルチゾール減少系の調節組成物 |
| CN115040545A (zh) * | 2022-06-13 | 2022-09-13 | 江南大学 | 鸡胆粉在制备解酒护肝药物中的用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283225B1 (it) * | 1996-03-11 | 1998-04-16 | Renata Maria Anna Ve Cavaliere | Ceppi di batteri, composizione farmaceutica contenente uno o piu' di tali ceppi e uso dei medesimi per la prevenzione e la terapia delle |
| WO2001056547A2 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| JP3908513B2 (ja) | 2001-11-19 | 2007-04-25 | 日本甜菜製糖株式会社 | 肝機能改善剤 |
| RU2205637C1 (ru) * | 2002-04-24 | 2003-06-10 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Гепатопротекторное средство "карсилин" |
| BG108250U (en) | 2003-10-10 | 2005-04-30 | "Софарма" Ад | Probiotic food additive |
| CZ20033042A3 (cs) * | 2003-11-10 | 2005-06-15 | Naturprodukt Cz Spol. S R. O. | Potravinový doplněk na bázi silymarinu |
| HUP0500582A1 (hu) * | 2005-06-13 | 2007-08-28 | Csaba Jozsef Dr Jaszberenyi | Szinergetikus élettani hatású élelmiszerek, élelmiszer-adalékok és táplálék-kiegészítõk vagy takarmányadalékok |
| RU2310463C1 (ru) * | 2006-05-19 | 2007-11-20 | Закрытое акционерное общество "Партнер" | Гепатопротекторный пробиотик |
-
2008
- 2008-03-04 WO PCT/RU2008/000122 patent/WO2009110816A1/ru active Application Filing
- 2008-03-04 EA EA201001100A patent/EA019985B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-04 CN CN2008801288413A patent/CN102014960A/zh active Pending
- 2008-03-04 DK DK08873197.1T patent/DK2266619T3/en active
- 2008-03-04 ES ES08873197.1T patent/ES2545105T3/es active Active
- 2008-03-04 EP EP08873197.1A patent/EP2266619B1/de active Active
- 2008-03-04 BR BRPI0822449-8A patent/BRPI0822449A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-04 SI SI200831478T patent/SI2266619T1/sl unknown
- 2008-03-04 US US12/921,383 patent/US9446058B2/en active Active
- 2008-03-04 PL PL08873197T patent/PL2266619T3/pl unknown
-
2015
- 2015-08-11 HR HRP20150849TT patent/HRP20150849T1/hr unknown
- 2015-08-11 CY CY20151100705T patent/CY1116601T1/el unknown
-
2016
- 2016-08-18 US US15/240,249 patent/US20160354387A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104039327A (zh) * | 2012-01-06 | 2014-09-10 | 大熊制药株式会社 | 含有牛磺熊去氧胆酸的组合物 |
| CN106509889A (zh) * | 2016-11-04 | 2017-03-22 | 山东维尼莱生物科技股份有限公司 | 一种对酒精性肝损伤有辅助保护作用的保健品 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1116601T1 (el) | 2017-03-15 |
| BRPI0822449A2 (pt) | 2015-06-16 |
| EP2266619A4 (de) | 2011-07-20 |
| DK2266619T3 (en) | 2015-08-24 |
| EA019985B1 (ru) | 2014-07-30 |
| EP2266619A1 (de) | 2010-12-29 |
| EP2266619B1 (de) | 2015-05-13 |
| EA201001100A1 (ru) | 2011-02-28 |
| PL2266619T3 (pl) | 2015-10-30 |
| ES2545105T3 (es) | 2015-09-08 |
| US9446058B2 (en) | 2016-09-20 |
| SI2266619T1 (sl) | 2015-11-30 |
| HRP20150849T1 (hr) | 2015-09-25 |
| US20110312910A1 (en) | 2011-12-22 |
| WO2009110816A1 (ru) | 2009-09-11 |
| US20160354387A1 (en) | 2016-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Augustyn et al. | Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease | |
| CN102014960A (zh) | 基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用 | |
| USRE41276E1 (en) | Strains of bacteria and pharmaceutical composition containing one or more of such strains and use of same for preventing and treating diseases associated with or caused by altered metabolism of bile acids | |
| CN109069464A (zh) | 一种调节肠道微生物群的治疗方法 | |
| CN109803667A (zh) | 用于治疗溃疡性结肠炎的方法 | |
| AU2016374365B2 (en) | Treatment of intrahepatic cholestasis and related liver diseases | |
| DK2266582T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING DYSBIOSIS IN CONNECTION WITH ENTERAL ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS | |
| CA3095402A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel diseases | |
| RU2318538C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение | |
| Goto et al. | Effects of surface-deacetylated chitin nanofibers on non-alcoholic steatohepatitis model rats and their gut microbiota | |
| Singh et al. | Gut microbiome as a therapeutic target for liver diseases | |
| Lepercq et al. | Bifidobacterium animalis strain DN-173 010 hydrolyses bile salts in the gastrointestinal tract of pigs | |
| US10398717B2 (en) | Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and prebiotic, and method for administrating | |
| Hofmann | Targeting drugs to the enterohepatic circulation: lessons from bile acids and other endobiotics | |
| Mikov et al. | Potentials and limitations of bile acids and probiotics in diabetes mellitus | |
| UA93849C2 (uk) | Фармацевтична композиція на основі гепатопротектора і пребіотика та її отримання | |
| Midtvedt | Metabolism of endogenous substances | |
| Derbak et al. | Correction of Intestinal Dysbiosis in Patients with Chronic Hepatitis C against the Background of non-alcoholic Fatty Liver Disease | |
| WO2023209258A1 (es) | Composición para la rehabilitación intestinal | |
| WO1997022351A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of chronic hepatoses | |
| Ritter et al. | Using Galacto-Oligosaccharidesto Improve Lactose Tolerance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1154522 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110413 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1154522 Country of ref document: HK |