CN109069464A - 一种调节肠道微生物群的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及肠道微生物群的调节。具体地，本发明涉及用于恢复胃肠内稳态和减轻胃肠疾病以及与肠道菌群失衡相关的其他病症的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含治疗有效量的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)的组合物的用途。

Description

一种调节肠道微生物群的治疗方法

技术领域

本发明涉及肠道微生物群的调节，特别是用于恢复胃肠内稳态和减轻胃肠道疾病的药物。

背景技术

人体胃肠道(GI)是体内最大的微生物储库，含有大约10¹⁴种微生物，主要是细菌。这些微生物统称为微生物群，而它们的集体基因组构成所谓的微生物组。正常的微生物群通常由500-1000种不同的物种组成，主要栖息在结肠中，其中厚壁菌(Firmicutes)和拟杆菌(Bacteroidetes)占90％以上。胃肠道细菌种群的定性组成和丰度从近端部分到远端部分、从内腔到外腔都有所不同，受个体年龄、饮食习惯、地理来源、出生类型、抗生素治疗和暴露于环境刺激的影响(Vajro等，2013，J Pediatr Gastroenterol Nutr，May；56(5)：461-8)。

肠道微生物群涉及许多生理功能，包括消化、代谢、营养物提取、维生素合成、病原体定植的预防和免疫调节。在各种代谢状态和许多胃肠道疾病和其他病理生理条件下观察到肠道微生物群的组成和生物多样性的改变或变化。例如，微生物群的破坏或改变与肥胖、炎性肠病(IBD)、乳糜泻、肠易激综合征(IBS)、结肠癌、糖尿病、肝病、囊性纤维化和过敏的病例相关或有关。因此，已经评估了特定的微生物群分布型作为各种病理生理状态的标志。目前，尚未完全阐明这些疾病的发生与微生物群组成和多样性的变化之间的相互作用。因此，旨在考察这种相互作用的、试图确定一种特定的微生物的改变是否由感兴趣的疾病的发生引起以及其是否(和在多大程度上)促成其病因的研究正在成为一个激发人们兴趣的研究领域(Vajro等，2013，ibid；Erejuwa等，2014，Int J Mol Sci，Mar 7；15(3)：4158-88)。

已经报道了调节肠道微生物群的各种方法。这些方法包括例如益生菌(活微生物的施用)、益生元(选择性地增强特定常驻肠道微生物的生长和/或活性的抗消化膳食补充剂)、抗微生物剂(例如抗生素)，以及更多间接方法，例如手术和减肥策略。鉴于将肠道微生物群的组成和多样性的破坏与某些疾病的发生联系起来的证据，已经提出将旨在调节肠道微生物群的方法作为潜在疗法。然而，虽然一些研究报告了有利的结果，但其他研究未报告任何治疗益处，或者甚至是描述了病情或其症状的加重或恶化(Erejuwa等，2014，ibid)。因此，调查肠道微生物群在疾病发生中的作用(特别是微生物调节作为治疗方法的前景)的研究仍处于初期阶段，并且需要更严格的体外、动物和临床研究。

脂肪酸胆汁盐缀合物，也称为脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)，是可用于改善与胆汁酸或胆固醇代谢相关的病症的合成分子家族。已确信FABAC能降低血液胆固醇浓度，降低肝脏脂肪水平并溶解胆结石(Gilat等，Hepatology 2003；38：436-442；和Gilat等，Hepatology 2002；35：597-600)。FABAC尤其包括3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸，也称为Aramchol。

美国专利6,384,024、6,395,722、6,589,946公开了某些FABAC及它们在溶解胆汁中的胆固醇胆结石和治疗动脉硬化中的用途。在美国专利7,501,403、8,975,246和8,110,564中公开了这些FABAC和其他FABAC用于治疗脂肪肝，降低血液胆固醇水平和治疗高血糖症、糖尿病、胰岛素抗性和肥胖症。Safadi等人(Clin Gastroenterol Hepatol.2014年12月；12(12)：2085-91)以及WO 2015/019358和WO 2015/019359公开了FABAC的其他治疗用途。WO 2015/083164中公开了某些FABAC的胺盐。

WO2014/121298和WO2014/121302涉及纯化的孢子形成细菌种群的用途，以及含有非病原性、有萌发能力的细菌孢子的治疗组合物。这些出版物显示将各种培养基补充剂，包括Oxgall(脱水牛胆汁，由脂肪酸、胆汁酸、无机盐、硫酸盐、胆汁色素、胆固醇、粘蛋白、卵磷脂、糖醛酸、卟啉和尿素组成)在内，用于体外目的，即用于在体外萌发细菌孢子群。

US2016/0213702涉及聚糖治疗剂、药物组合物及其医疗食品的制剂以及制备它们的方法，所述制剂任选地包含微量营养素、多酚、益生元、益生菌或其他药剂。其还提供了使用聚糖治疗剂的方法，例如，用于调节人胃肠道微生物群和治疗生态失调。US 2016/0213702进一步公开了所述聚糖治疗剂可用于治疗代谢紊乱，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。迄今已知，Aramchol仅在NAFLD/NASH治疗中被提及。公开的聚糖治疗剂包括支链聚糖，该支链聚糖包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖或鼠李糖聚糖单元，并进一步由包括它们的平均支化度和聚合度在内的特定参数限定。

WO2015/124637涉及一种用作药物的由动物粪便、人造粪便、合成粪便、培养粪便和/或发酵粪便制备的制剂，其通过将粪便悬浮在液体中并通过将悬浮液类似物中包含的微生物群耗尽或通过用最大孔径<450nm的过滤器过滤悬浮液而制备。

专门用于改善或恢复肠道微生物群的有效疗法不能满足医学需求。此外，仍需要用于减轻胃肠疾病或涉及肠道菌群失衡作为其病因的一部分的其他病症的其他疗法和改进的疗法。

发明内容

本发明涉及肠道微生物群的调节。具体地，本发明涉及用于改变胃肠(GI)微生物群和减轻胃肠疾病以及与肠道菌群失衡相关的其他病症的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含治疗有效量的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)的组合物的用途。根据某些优选的实施方案，FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第一方面，提供了用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的FABAC：

W-X–G_(I)

其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基；W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基；X代表选自杂原子、直接C-C键和C＝C键的键合部分。

根据一些实施方案，键合部分选自NH、P、S、O和直接C-C或C＝C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，键合部分是NH。

如本文所用的术语“生态失调”是指个体的肠道或其他身体区域的微生物群的一种状态，在该状态下微生物群的正常多样性和/或功能被破坏。这种不健康的状态可能归因于多样性的减少、一种或多种病原体或致病有机体的过度生长、只有当个体中存在某些遗传和/或环境条件时才能够引起疾病的共生生物或者转变为不再为宿主个体提供基本功能因而不再促进健康的生态微生物网络。根据非限制性实例，基本功能可包括增强肠粘膜屏障、直接或间接减少和消除入侵病原体、增强特定物质的吸收和抑制GI炎症。

在一个实施方案中，生态失调是胃肠道的生态失调。在各种实施方案中，组合物可用于改善GI微生物群(调节成或转变为所需的GI微生物群的组成和分布)。在另一个实施方案中，该组合物用于促进胃肠道中有益微生物群的生长。在另一个实施方案中，该组合物用于抑制胃肠道中有害微生物群的生长。在另一个实施方案中，该组合物用于改变(例如增强)胃肠道中的微生物群生物多样性。

根据一些实施方案，所述一个或两个脂肪酸基中的每一个是选自花生酸、硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸的脂肪酸的基团。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，所述一个或两个脂肪酸基是花生酸的基团。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据一些实施方案，W代表两个脂肪酸基，各自独立地包含6-22个碳原子；每个所述脂肪酸基独立地与选自杂原子、直接C-C键和C＝C键的键合部分X键合。根据一些实施方案，W代表单个脂肪酸基。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据一些实施方案，胆汁酸选自胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及它们的衍生物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，胆汁酸是胆酸。

在另一个实施方案中，键合部分选自NH、P、S、O和直接C-C或C＝C键；所述一个或两个脂肪酸基中的每一个是选自花生酸、硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸的脂肪酸的基团；胆汁酸选自胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及它们的衍生物。

在一个具体实施方案中，FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，Aramchol是Aramchol游离酸的形式。在另一个实施方案中，Aramchol是胺基盐的形式。在某些特定的实施方案中，该盐是葡甲胺、赖氨酸或缓血酸胺Aramchol盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在另一个实施方案中，本发明的组合物包含该缀合物作为活性成分，并且还包含至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在另一个实施方案中，所述将组合物配制成用于口服给药。根据某些其他实施方案，将该组合物配制成控释制剂，所述控释制剂使得活性成分被(增强的或靶向的)递送至胃肠道的特定区域(例如，空肠、十二指肠、回肠和/或结肠)。在另一个实施方案中，该组合物，例如可通过输注，进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。在另一个实施方案中，将该组合物配制成用于直肠给药。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在另一个实施方案中，本发明的组合物包含FABAC(例如Aramchol)作为唯一的活性成分。在其他实施方案中，组合物可含有其他活性成分。在各种实施方案中，该组合物还包含(或与其组合使用)至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂。例如，该组合物还可包含抗生素剂(包括但不限于硝基咪唑类、大环内酯类或β-内酰胺类)、益生菌剂(包括但不限于乳杆菌种，例如干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)、和鼠李糖乳杆菌(lactobacillusrhamnosus))和/或益生元剂(包括但不限于膳食纤维或膳食剂，例如乳果糖、木质素、纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶、抗性淀粉、糊精、车前子、菊粉、低聚果糖和聚葡萄糖)，或与它们联合施用。在另一个实施方案中，该组合物包含粪便微生物群移植物(FMT)或与其一起使用。在另一个实施方案中，该组合物与处方膳食组合使用，该处方膳食包括但不限于富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要膳食素、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食或胃肠外周围静脉膳食(peripheral parenteral diet)。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据各种实施方案，生态失调可能与胃肠疾病或病症有关。例如，生态失调可能与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。根据示例性实施方案，所述疾病或病症可选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。在一个具体实施方案中，所述疾病或病症与耐药细菌的感染有关。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在另一个实施方案中，个体是人。根据本发明的实施方案，本发明的组合物可用于治疗表现出生态失调的个体(例如本文公开的一种或多种症状)。根据其他实施方案，本发明的组合物可以预防性地用于保护和维持正常的GI菌群。因此，在另一个实施方案中，该组合物用于预防有罹患生态失调风险的个体中的生态失调(例如，由于暴露于抗生素或可能破坏正常胃肠道菌群的其他因素，包括但不限于免疫受损的个体和重症监护室的患者，或胃肠道手术操作后的患者)。根据具体实施方案，所述个体正在接受使用选自抗微生物剂、胃肠外营养剂或免疫抑制剂的至少一种药剂的治疗方案。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

另一方面，提供了一种药物组合物，其用于在有需要的个体中治疗或预防与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病，该组合物包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC。

在一个具体实施方案中，所述FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，Aramchol是Aramchol游离酸的形式。在另一个实施方案中，Aramchol是胺基盐的形式。在某些特定的实施方案中，该盐是葡甲胺、赖氨酸或缓血酸胺Aramchol盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在各种实施方案中，所述生态失调与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症相关。根据具体实施方案，疾病选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。在另一个实施方案中，疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长相关，例如，耐药细菌感染。根据其他实施方案，组合物如本文所述进行配制，或与本文所述的其他药剂组合使用。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在一个具体实施方案中，FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，Aramchol是Aramchol游离酸的形式。在另一个实施方案中，Aramchol是胺基盐的形式。在某些特定的实施方案中，该盐选自葡甲胺、赖氨酸和缓血酸胺Aramchol盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在另一个方面，提供了用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调的方法，包括向个体施用包含治疗有效量的如本文定义的式I的FABAC的药物组合物。

在一个实施方案中，键合部分选自NH、P、S、O和直接C-C或C＝C键；所述一个或两个脂肪酸基中的每一个是选自花生酸、硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸的脂肪酸的基团；胆汁酸选自胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及其衍生物。在另一个实施方案中，FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，生态失调是胃肠道的生态失调。根据一些实施方案，该方法用于促进胃肠道中有益微生物群的生长、抑制胃肠道中有害微生物群的生长和/或改变胃肠道中的微生物群生物多样性。在另一个实施方案中，生态失调与胃肠疾病或病症有关。在另一个实施方案中，生态失调症与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。在另一个实施方案中，所述疾病或病症选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。在另一个实施方案中，疾病或病症与耐药细菌的感染有关。

在另一个实施方案中，个体是人。在一些实施方案中，个体表现出生态失调，或有罹患生态失调的风险。在另一个实施方案中，个体正在接受使用抗微生物剂、胃肠外营养剂或免疫抑制剂中的至少一种的治疗方案。

在另一个实施方案中，组合物包含FABAC作为唯一的活性成分。在另一个实施方案中，组合物包含与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合的FABAC。在另一个实施方案中，组合物包含与FMT组合的FABAC。在另一个实施方案中，将组合物配制成用于口服给药。在一些实施方案中，将该组合物配制成控释制剂，所述控释制剂使得能够进行FABAC的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送，或所述组合物通过输注给药进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。在另一个实施方案中，将该组合物配制成用于直肠给药。在另一个实施方案中，该方法包括将FABAC与选自富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要素膳食、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食和胃肠外周围静脉膳食的膳食联合施用。

另一方面，提供了一种用于在有需要的个体中预防和/或治疗与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病的方法，其包括向个体施用一种包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC的药物组合物。在另一个实施方案中，FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，生态失调与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。在另一个实施方案中，疾病或病症选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。在另一个实施方案中，疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。在一个具体实施方案中，疾病或病症与耐药细菌的感染有关。

在另一个实施方案中，组合物包含FABAC作为唯一的活性成分。在另一个实施方案中，组合物包含与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合的FABAC。在一个具体实施方案中，组合物包含与FMT组合的FABAC。

在各种实施方案中，将该组合物配制成用于口服给药或直肠给药。在某些其他实施方案中，将该组合物配制成控释制剂，所述控释制剂使得能够进行FABAC的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送，或该组合物通过输注进行局部的的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送给药。在另一个实施方案中，该方法包括将FABAC与选自富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要素膳食、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食和胃肠外周围静脉膳食的膳食组合使用。

在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC，例如，Aramchol或其药学上可接受的盐，其与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合。在某些实施方案中，抗生素剂可包括但不限于硝基咪唑类(例如甲硝唑)、大环内酯类(例如红霉素、阿奇霉素)和β-内酰胺类(例如氨苄青霉素或其衍生物)。在一些实施方案中，益生菌剂包含例如，干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌中的至少一种。在另一个实施方案中，益生菌剂可以是粪便微生物群移植物(FMT)。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在各种其他示例性实施方案中，将该组合物配制为控释制剂，所述控制试剂使得能够实现所述FABAC的(增强或靶向)空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。在其他实施方案中，将该组合物配制成用于口服或直肠给药。根据进一步的实施方案，该组合物被配制用于通过输注进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠进行递送。

在另一个实施方案中，该组合物用于制备用于在有需要的个体中预防和/或治疗生态失调或与其相关的胃肠疾病的药物，该胃肠疾病包括但不限于肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤，或与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关的疾病。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在另一方面，提供了一种用于治疗或预防生态失调或与其相关的胃肠疾病的试剂盒，该试剂盒包含与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合的Aramchol或其药学上可接受的盐，以及其使用说明书。根据具体实施方案，抗生素剂可选自硝基咪唑类、大环内酯类和β-内酰胺类；益生元剂可选自乳果糖、木质素、纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶、抗性淀粉、糊精、车前子、菊粉、低聚果糖和聚葡萄糖；益生菌剂可包含至少一种乳杆菌或FMT。在另一个实施方案中，试剂盒还包含至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂。根据其他特定实施方案，疾病可以是例如肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤，或者是与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长相关的疾病。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据以下描述和附图，本发明的其他目的、特征和优点将变得清楚。

具体实施方式

本发明涉及肠道微生物群的调节。具体地，本发明涉及组合物和方法，其用于恢复胃肠内稳态，改变胃肠道各种水平的胃肠微生物群分布型，以及用于减轻胃肠疾病和与肠道菌群失衡相关的其他病症。更具体地，本发明涉及组合物的用途，该组合物包含治疗有效量的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)，例如3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。

在一个方面，提供了一种用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I的FABAC：

W-X–G_(I)

其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基；W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基；X表示选自杂原子、直接C-C键和C＝C键的键合部分。在一个具体实施方案中，FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，提供了一种用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调的方法，包括向个体施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如本文定义的式I的FABAC，例如，Aramchol或其药学上可接受的盐。

另一方面，提供了一种用于在有需要的个体中预防和/或治疗与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC，例如Aramchol或其药学上可接受的盐。

另一方面，提供了一种用于在有需要的个体中预防和/或治疗与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病的方法，其包括向个体施用一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC，例如Aramchol或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC，例如，Aramchol或其药学上可接受的盐，该FABAC与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗或预防生态失调或与其相关的胃肠疾病的试剂盒，其包含与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合的如本文所定义的式I的FABAC(例如Aramchol或其药学上可接受的盐)和其使用说明书。

在另一个实施方案中，提供了一种用于改变有需要的个体中微生物组分布型的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如本文所定义的式I的FABAC，例如，Aramchol或其药学上可接受的盐。

脂肪酸胆汁酸缀合物

如本文所用，术语“FABAC”、“BAFAC”、“所述FABAC”和“本发明的FABAC”可互换使用，并且是指式W-X-G(式I)的缀合物，其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基，W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基，X代表胆汁酸和脂肪酸基之间的键合部分。根据一些实施方案，键合部分X包括但不限于NH、P、S、O或直接C＝C或C-C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。FABAC在本领域中是已知的，并且描述于例如美国专利6,384,024、6,395,722和6,589,946中，其内容通过引用并入本文。根据一些实施方案，该一个或两个脂肪酸基团包含8-22个碳原子，可以是14-22个碳原子，优选18-22个碳原子。每种可能性代表本发明的单独实施方案。通常且优选地，键是牢固的键，其基本上不被肠和/或细菌酶解偶联。因此，根据这些实施方案，酯键不适合，因为它易于解偶联。该键尤其代表NH，但也可代表其它合适的键合部分，例如S、P、O-醚等。该键可以是α或β构型，并且可以连接在胆汁酸分子的不同位置，优选位置3、6、7、12和24。根据一些实施方案，本发明的FABAC是指用于治疗、改善、预防或减轻生态失调和/或相关病症风险的FABAC。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

FABAC的非限制性通用结构如下所述。根据非限制性实例，胆汁酸与具有许多链长中的任何一种的1-2个脂肪酸结合(例如使用酰胺键，例如在3位)。根据示例性实施方案，本发明的FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(花生醇酰胺基胆烷酸；胆酸与花生酸的酰胺缀合物；也称为“Aramchol”或“C20FABAC”)或3β-硬脂酰胺-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(硬脂酰胺基胆烷酸；胆酸与硬脂酸的酰胺缀合物；也称为Steamchol或C18FABAC)。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据一些实施方案，本发明的FABAC具有式I：

W-X–G_(I)

其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基；W代表具有6-22个碳原子的一个或两个饱和或不饱和脂肪酸基；其中X代表键合部分或直接C-C或C＝C键。根据一些实施方案，X代表选自杂原子、直接C-C键和C＝C键的键合部分。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，键合部分X选自NH、P、S、O和直接C-C或C＝C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，G代表胆汁酸基。

根据一些实施方案，使用具有式II的FABAC：

(W-X-)_nG_(II)

其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基；W代表具有6-22个碳原子的脂肪酸基；其中X代表包含杂原子或直接C-C或C＝C键的键合部分；n是整数1或2。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，杂原子选自NH、P、S和O。每种可能性代表本发明的单独实施方案。通常，术语“杂原子”包括除碳或氢之外的任何元素的原子，其优选实例包括氮、氧、硫和磷。

根据一个实施方案，n为1。根据另一个实施方案，n为2，并且在每次出现时W独立地为具有6-22个碳原子的脂肪酸基，并且X独立地为包含杂原子或直接C-C或C＝C键的键合部分。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在另一个实施方案中，FABAC的键合部分选自NH、P、S、O或直接C-C或C＝C键。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，术语“直接键”是指C-C键(单)键。在另一个实施方案中，术语“直接键”是指C＝C键(双)键。在另一个实施方案中，在本发明的FABAC中使用一种以上的直接键。在另一个实施方案中，胆汁酸和脂肪酸基团之间的键是β构型。在另一个实施方案中，胆汁酸和脂肪酸基团之间的键是α构型。在另一个实施方案中，键合部分不是酯键。

根据一些实施方案，FABAC的胆汁酸或胆汁酸基团选自胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及其衍生物。每种类型的胆汁酸或其基团代表本发明的单独实施方案。本文所用的术语“基团”是指包含一个或多个未配对电子的化学部分。根据一些实施方案，FABAC的胆汁酸或胆汁酸基是胆酸。

根据一些实施方案，本发明的FABAC包含一个脂肪酸基。胆汁酸与脂肪酸基团的缀合可以在胆汁酸的不同位置进行。在某些实施方案中，胆汁酸与脂肪酸基团的缀合在胆汁酸核的选自3、6、7、12和24的位置中进行，每种可能性代表本发明的单独实施方案。在一个实施方案中，缀合是在胆汁酸核的3位进行。

根据其他实施方案，本发明的FABAC包含两个脂肪酸基。根据一些实施方案，每个脂肪酸基与胆汁酸核的缀合在胆汁酸核的选自3、7、12和24的两个位置上发生。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一个具体实施方案，两个脂肪酸基的缀合位于胆汁酸核的3和7位。

根据一些实施方案，脂肪酸是短链脂肪酸。根据一些实施方案，短链脂肪酸的链长为6-8个碳原子。根据一些实施方案，脂肪酸是中链脂肪酸。根据一些实施方案，中链脂肪酸的链长为8-14个碳原子。根据一些实施方案，脂肪酸的链长为14-22个碳原子。根据一些实施方案，脂肪酸的链长为16-22个碳原子。根据某些实施方案，可以使用本领域已知的其他脂肪酸长度。每种类型的脂肪酸或脂肪酸基团代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，根据所公开的方法的药物组合物包含一种以上类型的FABAC。

根据一些实施方案，脂肪酸是饱和的。根据一些实施方案，脂肪酸是不饱和的。根据一些实施方案，脂肪酸是单不饱和的。根据一些实施方案，脂肪酸是多不饱和的。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据一些实施方案，本发明的FABAC的一个或两个脂肪酸或脂肪酸基团独立地选自山嵛酸、花生酸、硬脂酸和棕榈酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。本发明的FABAC的示例性实施方案在下文的式III中给出。根据一些实施方案，在式III中，n＝20或n＝18。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据一些实施方案，本发明的FABAC的一个或两个脂肪酸或脂肪酸基团是不饱和脂肪酸或脂肪酸基。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据一些实施方案，FABAC的一个或两个不饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸基独立地选自亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生四烯酸、棕榈油酸、油酸和反油酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

如本文所用，术语“共轭脂肪酸”，也称为“CFA”，是指至少一对双键仅被一个单键隔开的多不饱和脂肪酸。

在另一个实施方案中，键合部分选自NH、P、S、O和直接C-C或C＝C键；该一个或两个脂肪酸基中的每一个是选自花生酸、硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸的脂肪酸的基团；胆汁酸选自胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及其衍生物。

根据一些实施方案，本发明的方法和组合物的FABAC选自3β-山嵛酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、3β-硬脂酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸和3β-棕榈酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。根据示例性实施方案，本发明的FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(花生酰胺基胆烷酸；胆酸与花生酸的酰胺缀合物；也称为“Aramchol”或C20 FABAC)。在另一个实施方案中，Aramchol是Aramchol游离酸的形式。在另一个实施方案中，Aramchol是胺基盐的形式。在某些特定的实施方案中，盐是葡甲胺、赖氨酸或缓血酸胺Aramchol盐。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

如本文所述的FABAC包括其药学上可接受的盐和/或衍生物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。如本文所用，术语“胆汁酸衍生物”包括胆汁酸盐及其药学上可接受的碱或酸以及它们的非对映异构和对映异构形式。

药物组合物和试剂盒

可以使用任何合适的途径将本发明的组合物施用到个体。

根据一些实施方案，合适的施用途径可以是全身性途径。根据一些实施方案，给药是全身给药。根据一些实施方案，组合物被配制用于全身给药。

然而，根据其他有利的实施方案，本文公开了即使在局部施用(例如局部施用于GI粘膜或通过局部施用施用至胃肠道的特定区段或区域)时，甚至当对活性成分的全身暴露减少或次优时，本发明的FABAC也可以是有效的。因此，根据一些实施方案，施用是局部施用。根据一些实施方案，组合物被配制成用于局部给药。在其他实施方案中，组合物被配制成用于局部给药，例通过灌肠或结肠镜或口胃管、鼻胃管、鼻十二指肠管或鼻空肠管或任何其他GI进入口(例如经皮内窥镜胃造口术(PEG)管和吻合口)进行输注。

根据其他实施方案，治疗有效量是指例如当局部施用时，有效为个体的微生物群提供有益效果的量。

根据另一个实施方案，全身给药是通过肠内途径。根据另一个实施方案，通过肠内途径给药是口服给药。根据一些实施方案，组合物被配制成用于口服给药。

根据一些实施方案，口服给药是硬或软明胶胶囊、丸剂、胶囊、片剂(包括包衣片剂)、糖衣丸、酏剂、混悬剂、液体、凝胶、浆液或糖浆的形式及其控释形式。

用于口服给药的合适载体是本领域熟知的。口服使用的组合物可以使用固体赋形剂制备，任选地研磨所得混合物，并在根据需要加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂的非限制性实例包括填充剂，例如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)、纤维素制剂(例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素和羧甲基纤维素钠)，和/或生理学上可接受的聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。

如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。用于自动售卖机(dispenser)的例如明胶的胶囊和药筒可以配制为含有所述复合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物，。

用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下，这些剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。

可另外且有利地将剂型制备为具有控释包衣如肠溶包衣。如本文所用，术语“肠溶包衣”是指控制消化系统内组合物吸收位置的包衣。用于肠溶包衣的材料的非限制性实例是脂肪酸、蜡、植物纤维或塑料。在其他实施方案中，剂型可以用控释基质制备，以控制消化系统内组合物吸收的位置。根据各种实施方案，将组合物配制成控释制剂，使得例如能够实现FABAC的(增强或靶向的)空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。换句话说，该制剂可以以受控方式释放活性成分，以便与常规速释制剂的活性成分的吸收相比，在目标GI区域中提供明显增加的活性成分的吸收(例如，至少增加20％、40％、60％或80％)。在其他实施方案中，将该组合物配制成通过输注用于局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。在另一个实施方案中，将该组合物配制成用于口服或直肠给药。因此，在某些实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)化合物或其盐的缓释或控释制剂的用途，包括但不限于美国专利号6,565,883所公开的那些。例如，该组合物可以包括涂有两层膜的芯，第一内层膜是直接涂覆在该芯上的、包含醋酸纤维素的、对水或体液半渗透性的膜，第二外层膜是水或体液可渗透的、包含乙基纤维素的膜。

对于在特定吸收部位施用的药物制剂，能达到的药物水平分别是(1)药物从制剂中释放、(2)吸收和(3)消除的速率常数的结果。对于速释剂型，药物释放的速率常数远大于吸收速率常数。对于控释制剂，情况正好相反，使得药物从剂型中释放的速率成为药物向目标区域递送的限速步骤。如本文所用的术语“控制释放”旨在包括任何非速释制剂，包括但不限于缓释制剂、迟释制剂和脉冲释放制剂。

控释制剂可包含，例如包含药物的控释珠。常见类型的控释珠包含惰性芯，例如糖球，该惰性芯由含药内层和控制药物从内层释放的外膜层包覆。这种控释珠的一个实例描述于美国专利5,783,215中，其中每个珠包含(i)可溶或不溶性惰性材料的芯单元，(ii)芯单元上的第一层，其包含分散在亲水性聚合物中的活性成分，(iii)任选的覆盖第一层的第二亲水聚合物层，和(iv)有效控制活性成分释放的最外膜层。在上述和类似的控释珠中，在惰性芯和含有活性成分的层之间，以少量(例如1-3％)的水溶性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP))形式施用“密封包层”并不罕见。其目的通常是在药物-芯可能发生化学相互作用的情况下将药物与芯表面分离，和/或使惰性芯的表面平滑，使得表面积在批次之间更加一致，从而在施加药物层和控释膜层时改善包衣质量。

芯通常是水溶性或可溶胀材料，并且可以是通常用作芯的任何此类材料或制成珠或丸的任何其它药学上可接受的水溶性或水溶胀性材料。特别地，珠是蔗糖/淀粉球(糖球NF)、蔗糖晶体或通常由赋形剂(例如微晶纤维素和乳糖)组成的经挤出和干燥的球。

第一层或密封包层中的基本上不溶于水的材料通常是“GI不溶”或“GI部分不溶”成膜聚合物(胶乳或溶解在溶剂中)。作为实例，可以是乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE-30-D)和季铵基甲基丙烯酸酯共聚物A型和B型(Eudragit RL30D和RS30D)以及有机硅弹性体。通常，增塑剂与聚合物一起使用。示例性增塑剂包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸丁基酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、分馏椰子油(中链甘油三酯)。

含有活性成分的第二层可以含有活性成分(药物)，含有或不含作为粘合剂的聚合物。当使用粘合剂时，粘合剂通常是亲水的，但可以是水溶性的或水不溶性的。在含有活性药物的第二层中使用的示例性聚合物是亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、明胶、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素)、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯或任何其它药学上可接受的聚合物。

在一个具体实施方案中，该组合物是配制成用于结肠递送的控释制剂。例如，结肠递送系统公开于本发明的一些发明人的美国专利5,525,634和5,866,619中。

用于口服给药的液体剂型可以进一步含有佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、以及甜味剂、调味剂和芳香剂。

还可以使用例如常规的栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)将本发明的药物组合物配制成直肠给药组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。根据一些实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如本文定义的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)。根据一些实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。根据其他实施方案，药物组合物包含本发明的FABAC(或在其他实施方案中，本发明的FABAC的组合)作为唯一的活性成分。在一个具体实施方案中，该组合物包含Aramchol作为唯一的活性成分。例如但不限于，对人类个体口服给药的有效量可以是10-800mg、30-700mg、50-600mg、10-400mg或300-600mg的日剂量。

本发明的药物组合物和试剂盒可任选地进一步包含其他活性成分，包括但不限于抗微生物剂(例如抗生素)、益生菌剂和益生元剂。在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物和试剂盒，其包含治疗有效量的式I的FABAC(例如，Aramchol或其药学上可接受的盐)，所述FABAC与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合。在另一个实施方案中，所述组合物包含多种抗生素剂、益生菌剂和/或益生元剂。

如本文所用，术语“抗微生物”是指抑制微生物生长或杀死微生物的化合物或元素。抗微生物剂包括但不限于化合物，例如天然或合成生产的抗生素。如本文所用，术语“抗生素”表示抑制细菌生长或杀死细菌的抗微生物剂。术语“抗菌”通常与术语抗生素同义使用。术语“抗微生物”表示具有抵抗一种或多种传染病的病原体的功效的、更大范围的化合物，包括例如抗菌剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂。

抗微生物剂可以通过已知的合成方法生产或从其天然来源中分离，并且各种抗微生物药物可商购获得。示例性抗生素剂包括但不限于硝基咪唑类、大环内酯类和β-内酰胺类。各种能够抑制核酸合成和/或破坏微生物DNA的硝基咪唑药物针对厌氧细菌和寄生虫感染而被开发，并且包括2,4-硝基咪唑和5-硝基咪唑(根据硝基官能团的位置分类)。5-硝基品种的药物包括例如甲硝唑(Flagyl)、替硝唑、尼莫唑、二甲硝咪唑、6-氨基PA824、奥硝唑、megazol和阿扎硝唑。基于2-硝基咪唑的药物包括例如苄硝唑。大环内酯类是具有较大的大环内酯环的一类天然产物，其上可以连接一种或多种脱氧糖，通常是克拉定糖和去糖胺。开发了具有蛋白质合成抑制活性的各种大环内酯类抗生素剂(例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素和泰利霉素)。多烯抗真菌剂例如两性霉素B和制霉菌素表现出抗真菌活性。β-内酰胺抗生素(或β-内酰胺类)是一类广谱抗生素，由所有在其分子结构中含有β-内酰胺环的抗生素组成。这包括青霉素衍生物(青霉烷类)、头孢菌素(头孢烯类)、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类。它们的活性包括抑制细菌细胞壁的肽聚糖层的合成。

如本文所用，术语“益生菌”是指对健康有益的活微生物剂。通常，该术语表示包含可摄取的活微生物培养物(例如细菌培养物)的组合物，其经过胃肠道后可存活并通过改善其肠微生物平衡而有益地影响宿主。示例性益生菌剂包括但不限于乳酸杆菌属菌种，例如干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌、以及其他产乳酸细菌，例如双歧杆菌属菌种。益生菌剂可以配制成用于口服给药，例如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、悬浮剂、小袋、锭剂、糖果、棒、糖浆和相应的给药形式，其可以是单位剂量的形式。益生菌组合物通常可包含每克干重的组合物10⁵-10¹³个菌落形成单位(cfu)，优选至少10⁶cfu、10⁷cfu、10⁸cfu或10⁹cfu。益生菌剂也可以通过其他肠内途径递送，例如通过灌肠、结肠镜、胃管或鼻十二指肠管。例如，益生菌剂可以是粪便微生物群移植物(FMT)，即含有细菌的粪便物质制剂(通常还含有天然抗菌剂)，直接引入受体的胃肠道。FMT通常这样制备，即通过从测试的健康供体收集粪便样品，将样品与盐水或其他溶液混合，过滤所得溶液，通过例如灌肠、口胃管或通过以含有冻干材料的胶囊形式口服将得到的FMT置于患者体内。

如本文所用，术语“益生元”是指抗消化的食物成分，其有益地影响摄取益生元的人和/或其他动物。在优选的实施方案中，益生元选择性地刺激肠道中有限数量的细菌类型的生长和/或活性，从而改善人和/或其他动物的健康。益生元的实例是抗性淀粉、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、聚葡萄糖、乳果糖、菊粉或可溶性纤维(例如车前子壳或金合欢纤维)。其他示例性益生菌剂是木质素、纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶和糊精。

在本发明的另一个实施方案中，该组合物或试剂盒可包含熊去氧胆酸或旨在改变肠-肝循环和胆固醇代谢的其他物质。在另一个实施方案中，该组合物或试剂盒不包含(或不与FABAC一起施用)熊去氧胆酸。在另一个实施方案中，该组合物或试剂盒不包括(或不与所述FABAC一起施用)包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖或鼠李糖聚糖单元的支链聚糖。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

治疗用途

根据某些实施方案，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于促进胃肠道中有益微生物群的生长。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于抑制胃肠道中有害微生物群的生长。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于改善(例如增强)胃肠道中的微生物群生物多样性。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于在有需要的个体中治疗或预防出现生态失调症状。在一些实施方案中，生态失调的症状可包括但不限于腹胀、常规/频繁发作的腹泻、频繁大便、最近发病的/慢性腹泻或1-3个月的腹泻、糖耐受性差或不耐受、胃肠胀气、臭鸡蛋味打嗝、餐后腹胀和持续的疲劳。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

如本文所用，术语“胃肠”和“GI”是指人和其他动物的消化道中的胃和肠。然而，如同在本文中使用的那样，术语“胃肠道”(“GI”)是指从口腔到直肠的整个消化道。该术语包括从口腔延伸到肛门的管，其中通过肌肉的运动以及激素和酶的释放消化食物。胃肠道从口腔开始并继续延伸到食道、胃、小肠、大肠、直肠、最后是肛门。如本文所用，术语“胃肠道”和“GI”不旨在包括消化的辅助器官，例如肝脏、胆囊和胰腺。

如本文所用，胃肠疾病和病症，进一步统称为胃肠道疾病，表示主要影响胃肠道的疾病和障碍。通过本发明的组合物、方法和试剂盒治疗，预防或缓解的GI疾病与生态失调或肠道菌群平衡失调(作为疾病的病因学和/或病理学的一部分)相关。在各种实施方案中，这种生态失调或肠道菌群平衡失调可以由慢性炎症反应、自身免疫反应、感染(例如细菌、病毒或寄生虫感染)、肠切除和/或慢性腹泻引起或与之相关。

在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于在有需要的个体中治疗或预防与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于治疗和/或预防与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除相关的胃肠疾病和/或与慢性腹泻相关的病症。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物用于治疗和/或预防肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、胃肠炎、漏肠综合症和胃肠道淋巴瘤、或与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长相关的疾病。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合使用，用于治疗或预防生态失调或者与其相关的胃肠疾病。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

慢性炎性GI疾病包括但不限于IBS和IBD。自身免疫性GI疾病包括但不限于乳糜泻。与感染相关的GI疾病包括但不限于与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长相关的疾病。在一个实施方案中，感染或过度生长是致病细菌的感染或过度生长，包括但不限于耶尔森菌(Yersinia)、弧菌(Vibrio)、密螺旋体(Treponema)、链球菌(Streptococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、志贺氏菌(Shigella)、沙门氏菌(Salmonella)、立克次氏体(Rickettsia)、东方体(Orientia)、假单胞菌(Pseudomonas)、奈瑟氏球菌(Neisseria)、支原体(Mycoplasma)、分枝杆菌(Mycobacterium)、李斯特菌(Listeria)、钩端螺旋体(Legionella)、军团菌(Legionella)、克雷伯菌(Klebsiella)、螺杆菌(Helicobacter)、嗜血杆菌(Haemophilus)、弗朗西斯菌(Francisella)、埃希氏杆菌(Escherichia)、埃立克体(Ehrlichia)、肠球菌(Enterococcus)、柯克希拉菌(Coxiella)、棒状杆菌(Corynebacterium)、梭菌(Clostridium)、衣原体(Chlamydia)、嗜衣体(Chlamydophila)、弯曲杆菌(Campylobacter)、伯克霍尔德菌(Burkholderia)、布鲁氏菌(Brucella)、博莱氏菌(Borrelia)、博德特氏杆菌(Bordetella)或芽孢杆菌(Bacillus)。在另一个实施方案中，感染是耐药细菌的感染，例如抗生素抗性细菌，包括但不限于多重耐药细菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科(CRE)、广谱β-内酰胺抗性肠球菌(ESBL)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。

慢性腹泻，定义为粪便稠度降低超过四周，可能由各种疾病(包括但不限于IBD和IBS)、感染或消化问题引起。

克罗恩病的特征在于小肠和/或大肠的溃疡，但是可以影响从口腔到肛门的任何地方的消化系统。各种术语用于描述克罗恩病，并且倾向于反映受影响的胃肠道部分。例如，仅涉及大肠(结肠)的被称为克罗恩氏结肠炎或肉芽肿性结肠炎，而仅涉及小肠的被称为克罗恩氏肠炎。小肠末端部分即回肠中的疾病被称为克罗恩氏回肠炎。当涉及小肠和大肠时，该疾病被称为克罗恩氏小肠结肠炎或回肠结肠炎。溃疡性结肠炎是与克罗恩病相关的疾病，其仅涉及结肠，并且这些疾病通常被称为炎性肠病(IBD)。

肠易激综合征(IBS)是一种常见疾病，对生活质量有明显影响，占医疗保健成本的很大一部分。该疾病的特征在于下腹痛、腹胀、腹泻、便秘或便秘与腹泻交替。改变的肠动力、内脏痛觉过敏、食物过敏、细菌过度生长、心身因素、与肌间神经系统相关的压力都被认为是IBS发病机制的一部分。胃肠道炎症也可能与肠易激综合征以及压力有关。

短肠综合征(SBS)是由缺乏功能性小肠引起的吸收不良症。SBS发生在工作肠道小于2米的个体中，导致肠功能衰竭(肠功能降低，使得营养物、水和电解质不能被充分吸收)。主要症状是腹泻，可导致脱水、营养不良和体重减轻。其他症状可能包括腹胀、胃灼热、感觉疲倦、乳糖不耐症和恶臭粪便。

乳糜泻是一种在遗传易感人群中表现的、由对谷蛋白不耐受引起的自身免疫性疾病，导致粘膜炎症和绒毛萎缩，从而导致吸收不良。症状通常包括腹泻和腹部不适。诊断通过小肠活组织检查进行，其显示特征性的但不是特有的绒毛萎缩的病理变化，该病理变化通过严格的无麸质膳食来解决。

小肠细菌过度生长(SIBO)，也称为小肠细菌过度生长综合症，是一种小肠细菌过度生长的疾病(细菌计数>10⁵/mL)。SIBO可以由肠解剖结构的改变(例如由于手术或部分阻塞)或GI动力或由于缺乏胃酸分泌而引起。这种情况可导致维生素缺乏、脂肪吸收不良和营养不良。最常见的症状是腹部不适、腹泻、腹胀和过度胃肠胀气。

胃肠炎，是胃内壁和小肠和大肠的炎症。尽管在摄入药物和化学毒素(例如金属或植物物质)后可能发生胃肠炎，但大多数病例都是传染性的。症状包括厌食、恶心、呕吐、腹泻和腹部不适。治疗是根据症状进行的，对于某些寄生虫和细菌感染需要特定的抗微生物治疗。

肠道通透性增加(细胞间紧密连接的异常过度开放)允许微生物、微生物产物和外来抗原进入粘膜和血流，随后可能发生免疫和/或炎症反应。这种反应，统称为“漏肠综合症”，可能导致慢性炎症，并与其他胃肠道病变(例如乳糜泻、克罗恩病和IBS)的发生有关。胃肠道淋巴瘤包括但不限于原发性胃肠道淋巴瘤(通常为非霍奇金类型)，例如胃中的粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，末端回肠、空肠和结肠中的套细胞淋巴瘤以及空肠中的肠病相关T细胞淋巴瘤和十二指肠中的滤泡性淋巴瘤。

在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物包含至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂，或与它们组合使用。示例性抗生素剂包括但不限于硝基咪唑，大环内酯和β-内酰胺抗生素。示例性的益生菌剂包括但不限于乳果糖、木质素、纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶、抗性淀粉、糊精、车前子、菊粉、低聚果糖和聚葡萄糖。示例性益生菌剂包括但不限于各种乳杆菌属菌种或粪便微生物群移植物(FMT)。在其他实施方案中，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物与一种据报道与生态失调的发生有关的特别的膳食组合使用，包括但不限于肠内或胃肠外液体制剂，或者与用于控制生态失调的处方膳食组合使用。根据示例性实施方案，本发明的组合物、方法、试剂盒和药物与富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要素膳食、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食和胃肠外外周静脉膳食组合使用。液体肠内膳食是指通过特定的管(例如鼻胃管)将全液体营养剂直接引入胃或小肠中。胃肠外膳食(胃肠外营养)是指将液体营养输送到静脉中。当膳食被用作营养的唯一来源时，它分别被称为全液体肠内膳食或全胃肠外膳食。要素膳食包含易吸收形式的液体营养素(例如，氮以游离氨基酸的形式而不是全蛋白或部分蛋白的形式提供)。它通常由氨基酸、脂肪、糖、维生素和矿物质组成。要素膳食可以口服或使用胃饲管或静脉内饲喂。富含纤维膳食通常是指专门的富含纤维的肠内制剂(例如，能全力(Nutrison multifibre)，含有1.5g/100mL的比例为1:1的可溶性纤维和不可溶性纤维)，但在一些实施方案中也可以指处方口服膳食，包括每日摄入例如30克或更多纤维。果糖减少的膳食可以是，例如，低可发酵的低聚糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAP)膳食，或没有添加果糖的肠内营养制剂。

根据具体的实施方案，本发明的组合物，例如与FMT组合，局部给药到胃肠道的特定部位。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

通过本发明的组合物、方法、药物包和药剂治疗的个体，在本文中也称为有需要的个体，是哺乳动物，优选人。在某些实施方案中，个体已被诊断为患有生态失调。在某些其他实施方案中，个体处于罹患生态失调的风险中。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

用于诊断生态失调的各种方法是本领域已知的，包括但不限于呼吸测试方法、小肠培养技术和不依赖于培养的技术，例如高通量下一代测序。例如，可以使用综合消化粪便分析(CDSA，胃肠功能的非侵入性评估，包括消化、吸收、细菌平衡、酵母和寄生虫的分析)，或GA-map生态失调测试(遗传分析AS，奥斯陆，挪威，基于使用靶向细菌16S rRNA基因可变区的探针的DNA纹印测试)。

在各种实施方案中，具有罹患生态失调风险的个体正在接受使用选自抗微生物剂、胃肠外营养剂或免疫抑制剂的至少一种药剂的治疗方案，其中每种可能性代表本发明的单独实施方案。免疫抑制剂是抑制或阻止免疫系统活性的药物，包括但不限于糖皮质激素、细胞抑制剂、抗体和作用于免疫亲和素的药物。

建议用FABAC治疗的已知适应症包括美国专利6,384,024、6,395,722、6,589,946、7,501,403、8,110,564和8,975,246中公开的那些，如本文所详细描述的。相比之下，本发明令人惊讶地公开了FABAC可以在控制生态失调方面提供治疗和/或预防益处。本文首次公开了包含FABAC或Aramchol的治疗方案特别有利于患有生态失调或与其相关的病症的患者。因此，本发明的方法有利地包括在施用本发明的FABAC之前鉴定个体患有生态失调(或相关病症)的步骤。在某些实施方案中，个体不同时患有其他病症(例如糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性肝炎、或如上所述的FABAC治疗的其他已知适应症)。在一个具体实施方案中，所述个体未患肝病。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

提供以下实施例是为了更全面地说明本发明的一些实施方案。然而，它们不应被解释为限制本发明的广泛范围。

实施例1通过Aramchol局部治疗炎性肠病

在轻度乙醚吸入麻醉下，通过1mL二硝基苯磺酸(DNBS)(20mg/mL，在30％v/v乙醇中)的结肠内给药，在体重250g的雄性大鼠中诱导结肠炎。通过柔性穿孔的Foley导管在20秒内缓慢滴注溶液，然后立即取出导管。将大鼠以倒置的体位再放置40秒。处理对照组使用相同的程序用盐水代替Aramchol。

治疗组：

第1组在诱导结肠炎前1小时直肠内给予Aramchol(30mg/kg、50mg/kg或80mg/kg)，然后在12、24、36、48和60小时后直肠内给予Aramchol。

第2组以盐水以代替Aramchol。

第3组以盐水以代替DNBS。

第4组在结肠炎诱导后1小时直肠内给予200μg的类固醇药物布地奈德(1mL水醇溶液中)，然后在12、24、36、48和60小时后直肠内给予布地奈德(总共1.2mg布地奈德)。

第5组以1mL盐水代替布地奈德。

第6组以盐水代替DNBS。

通过腹膜内注射给予氯胺酮(100mg/kg体重)麻醉大鼠，并通过纵向腹部切口暴露结肠。取出结肠的远端10cm，切开并用冰冷的盐水冲洗。通过穿刺胸壁进行麻醉大鼠的安乐死。

按照是否存在(1)水肿、(2)充血以及(3)粘膜溃疡的数量和面积对新鲜组织进行评分。如果存在，则取所有溃疡的总面积。然后将它们吸干，称重并立即在液氮中冷冻。在分析当天，将结肠标本加热至4℃，在10体积的0.02M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中均质化(Polytron，Kinematica GmbH，德国)，并在-74℃下储存用于炎症标志物的生化分析。

在其他实验中，通过口服强饲法给予Aramchol(30mg/kg、50mg/kg或80mg/kg)或载体，并如上所述诱导和评价结肠炎。

在克罗恩氏回肠炎(Crohn's ileits)模型的其他实验中，通过鼻胃管或鼻空肠管给药，将DNBS和Aramchol(30mg/kg、50mg/kg或80mg/kg)或载体靶向小肠的特定组成部分。然后如上所述收集和评估所靶向的肠段。

对具体实施方案的前述描述将充分揭示本发明的一般性，其他人可通过应用当前知识，无需过度的实验且在不脱离一般构思的情况下，直接进行修改和/或使其适合于这些具体实施方案的各种应用，因此，这些调整和修改应当并且旨在包含在所公开的实施方案的等同方案的含义和范围内。应理解，本文采用的措辞或术语是出于描述的目的而非限制目的。用于执行各种公开的功能的装置、材料和步骤可以采用各种替代形式而不背离本发明。

Claims (77)

1.一种用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I的脂肪酸胆汁酸缀合物(FABAC)：

W-X–G_(I)

其中G代表胆汁酸或其胆汁盐基；W代表具有6-22个碳原子的一个或两个脂肪酸基；X代表选自杂原子、直接C-C键和C＝C键的键合部分。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述键合部分选自NH、P、S、O以及直接C-C键或C＝C键；所述一个或两个脂肪酸基中的每一个是选自花生酸、硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸的脂肪酸的基团；所述胆汁酸选自：胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及它们的衍生物。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中所述生态失调是胃肠道(GI)的生态失调。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其用于促进胃肠道中有益微生物群的生长。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其用于抑制胃肠道中有害微生物群的生长。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其用于改变胃肠道中的微生物群生物多样性。

8.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其中所述生态失调与胃肠疾病或病症有关。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述生态失调与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述疾病或病症与耐药细菌的感染有关。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述个体是人。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述个体表现出生态失调。

15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述个体有罹患生态失调的风险。

16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述个体正在接受使用抗微生物剂、胃肠外营养剂或免疫抑制剂中的至少一种的治疗方案。

17.一种用于在有需要的个体中预防和/或治疗与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式I的FABAC。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述生态失调与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述疾病或病症选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。

21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述疾病或病症与耐药细菌的感染有关。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含FABAC作为唯一的活性成分。

24.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合。

25.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其与粪便微生物群移植物(FMT)组合。

26.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成用于口服给药。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中将所述组合物配制成控释制剂，所述控释制剂使得能够进行所述FABAC的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。

28.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于通过输注进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。

29.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中将所述组合物配制用于直肠给药。

30.根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物与选自富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要素膳食、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食和胃肠外周围静脉膳食的膳食组合使用。

31.一种药物组合物，其包含与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合的治疗有效量的如权利要求1所定义的式I的FABAC。

32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述抗生素剂选自硝基咪唑类、大环内酯类和β-内酰胺类。

33.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述益生菌剂包括干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)和鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosu)中的至少一种。

34.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述益生菌剂是粪便微生物群移植物(FMT)。

35.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述益生元剂选自乳果糖、木质素、纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶、抗性淀粉、糊精、车前子、菊粉、低聚果糖和聚葡萄糖。

36.根据权利要求31-35中任一项所述的药物组合物，其中所述FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。

37.根据权利要求31-36中任一项所述的药物组合物，其配制成控释制剂，所述控释制剂使得能够进行所述FABAC的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。

38.根据权利要求31-36中任一项所述的药物组合物，将其配制成用于口服给药或直肠给药。

39.根据权利要求31-36中任一项所述的药物组合物，将其配制用于通过输注进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送。

40.权利要求31-39中任一项所述的药物组合物在制备用于在有需要的个体中预防和/或治疗生态失调或与其相关的胃肠疾病的药物中的用途。

41.根据权利要求40所述的用途，其中所述疾病选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤，或所述疾病与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。

42.一种用于治疗或预防生态失调或与其相关的胃肠疾病的试剂盒，其包含与至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂组合的Aramchol或其药学上可接受的盐以及其使用说明书。

43.根据权利要求42所述的试剂盒，其中所述抗生素剂选自硝基咪唑、大环内酯类和β-内酰胺类，所述益生元剂选自乳果糖、木质素、纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、果胶、树胶、抗性淀粉、糊精、车前子、菊粉、低聚果糖和聚葡萄糖，所述益生菌剂包含至少一种乳酸杆菌或FMT。

44.根据权利要求42所述的试剂盒，其中所述疾病选自自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤，或与细菌、病毒或寄生虫感染或过度生长有关。

45.根据权利要求42或43所述的试剂盒，其还包含至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂。

46.一种用于在有需要的个体中治疗或预防生态失调的方法，其包括向所述个体施用一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式I的FABAC。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述键合部分选自NH、P、S、O以及直接C-C或C＝C键；所述一个或两个脂肪酸基中的每一个是选自花生酸、硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和油酸的脂肪酸的基团；所述胆汁酸选自：胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸及它们的衍生物。

48.根据权利要求46所述的方法，其中FABAC是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐。

49.根据权利要求46所述的方法，其中所述生态失调是胃肠道(GI)的生态失调。

50.根据权利要求49所述的方法，其用于促进胃肠道中有益菌群的生长，抑制胃肠道中有害菌群的生长和/或改变胃肠道中的菌群生物多样性。

51.根据权利要求46所述的方法，其中所述生态失调与胃肠疾病或病症有关。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述生态失调与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或病症选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。

54.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述疾病或病症与耐药细菌的感染有关。

56.根据权利要求46所述的方法，其中所述个体是人。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述个体表现出生态失调或有罹患生态失调的风险。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述个体正在接受使用抗微生物剂、胃肠外营养剂或免疫抑制剂中的至少一种的治疗方案。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述组合物包含FABAC作为唯一的活性成分。

60.根据权利要求56所述的方法，其中所述组合物包含与至少一种抗生素、益生菌或益生元剂组合的FABAC。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述组合物包含与FMT组合的FABAC。

62.根据权利要求46所述的方法，其中将所述组合物配制用于口服给药。

63.根据权利要求46所述的方法，其中将所述组合物配制成控释制剂，所述控释制剂使得能够进行所述FABAC的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送，或所述组合物通过输注进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送给药。

64.根据权利要求46所述的方法，其中将所述组合物配制用于直肠给药。

65.根据权利要求46所述的方法，其包括将所述FABAC与选自富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要素膳食、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食和胃肠外周围静脉膳食的膳食联合施用。

66.一种用于在有需要的个体中预防和/或治疗与肠道菌群平衡失调相关的胃肠疾病的方法，其包括向所述个体施用一种包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式I的FABAC的药物组合物。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述FABAC是Aramchol或其药学上可接受的盐。

68.根据权利要求66所述的方法，其中所述生态失调与慢性炎性疾病、自身免疫疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病症有关。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述疾病或病症选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、肠胃炎、漏肠综合症和胃淋巴瘤。

70.根据权利要求68所述的方法，其中所述疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫的感染或过度生长有关。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述疾病或病症与耐药细菌的感染有关。

72.根据权利要求66所述的方法，其中所述组合物包含FABAC作为唯一的活性成分。

73.根据权利要求66所述的方法，其中所述组合物包含FABAC以及至少一种抗生素剂、益生菌剂或益生元剂。

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述组合物包含FABAC以及FMT。

75.根据权利要求66所述的方法，其中将所述组合物配制用于口服给药，或其中将所述组合物配制用于直肠给药。

76.根据权利要求66所述的方法，其中将所述组合物配制成控释制剂，所述控释制剂使得能够进行所述FABAC的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送，或所述组合物通过输注进行局部的空肠递送、十二指肠递送、回肠递送或结肠递送给药。

77.根据权利要求66所述的方法，其包括联合施用所述FABAC以及选自富含纤维膳食、果糖减少的膳食、要素膳食、全液体肠内膳食、全胃肠外膳食和胃肠外周围静脉膳食的膳食。