JP2023501111A - 腸管における胆汁酸プロファイルを均衡させるための合成組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒトの腸管における胆汁酸プロファイルを均衡させる、特に、一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させるための方法及び組成物に関する。【選択図】なし
Description
[発明の分野]
本発明は、ヒトの腸管における胆汁酸プロファイルを均衡させる、特に、一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させるための方法及び組成物に関する。
本発明は、ヒトの腸管における胆汁酸プロファイルを均衡させる、特に、一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させるための方法及び組成物に関する。
[発明の背景]
胆汁酸は、腸管における食餌性脂質及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収において主要な役割を果たす肝臓において合成されるステロール酸である。それらはまた、胃腸管運動機能、感覚機能及び分泌機能、腸管バリアの透過性並びに炎症反応の調節に著しい影響を及ぼす。それらはまた、宿主シグナル伝達機能を有する。したがって、胆汁酸が機能することは、胃腸管の健康及び全身の健康にとって重要である。胆汁酸の合成及び代謝における機能障害は、肝疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、抗生物質関連状態、肥満などの代謝疾患、並びに心血管疾患及び呼吸器疾患などの多くの疾患と関連する。
胆汁酸は、腸管における食餌性脂質及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収において主要な役割を果たす肝臓において合成されるステロール酸である。それらはまた、胃腸管運動機能、感覚機能及び分泌機能、腸管バリアの透過性並びに炎症反応の調節に著しい影響を及ぼす。それらはまた、宿主シグナル伝達機能を有する。したがって、胆汁酸が機能することは、胃腸管の健康及び全身の健康にとって重要である。胆汁酸の合成及び代謝における機能障害は、肝疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、抗生物質関連状態、肥満などの代謝疾患、並びに心血管疾患及び呼吸器疾患などの多くの疾患と関連する。
胆汁酸は、一次胆汁酸として肝臓においてコレステロールから生成され、一般的に、ケノデオキシコール酸(CDCA)及びコール酸(CA)である。その後、一次胆汁酸は、グリシン又はタウリンのいずれかに抱合されて、抱合一次胆汁酸グリコ-又はタウロ-ケノデオキシコール酸(GCDCA/TCDCA及びグリコール-又はタウロ-コール酸 GCA/TCA)を生成する。これらの抱合胆汁酸は、胆管側膜を越えて移動し、胆汁として胆嚢に運ばれ、必要になるまで貯蔵される。食物を摂取した後、必要なときに、それらは十二指腸に放出される。一旦腸管に放出されると、それらは、消化機能を果たし、腸管細菌叢によって代謝され始める。大部分の胆汁酸は、回腸終末部における特定の胆汁酸受容体によって活発に吸収され、門脈系を介して肝臓に戻って再利用される。少量の胆汁酸は吸収を回避し、結腸に入り、そこで微生物による生体内変換を経て、二次胆汁酸を形成する。生体内変換の最初の段階は、小腸において始まる脱抱合である。脱抱合は、乳酸桿菌(lactobacilli)、ビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)、クロストリジウム属(Clostridium)及びバクテロイデス属(Bacteroides)のメンバーを含む腸内細菌によって産生される胆汁酸塩ヒドロラーゼ(BSH)に起因する。脱抱合胆汁酸は、7-脱ヒドロキシル化によりデオキシコール酸(DCA)及びリトコール酸(LCA)などの二次胆汁酸に代謝され得る。二次胆汁酸を産生する能力を有する細菌は、ラクノスピラ科(Lachnospiraceae)(クラスターXIVa)及びユーバクテリウム属(Eubacterium)において同定されており、両方の細菌分類群は、ファーミキューテス門(Firmicutes)に属する(Wahlstroem et al.Cell metabolism 24,41(2016))。一次胆汁酸の脱抱合の失敗、及び二次胆汁酸への代謝の失敗は、結腸における一次胆汁酸の濃度の上昇を引き起こす。一次胆汁酸のレベルの上昇は、上記の疾患及び状態に関連付けられる。
腸管細菌叢は、胆汁酸を代謝することによって宿主における胆汁酸組成を変化させる能力を有する。腸管細菌叢は、500~1000種の異なる細菌種を含むおよそ1014個の細菌細胞の多様な集団である。腸内細菌叢は、ヒトゲノムの少なくとも100倍の遺伝子を含有し、その大部分が、生理機能を付与する。これらの認識される役割としては、ビタミン合成、食餌性脂質の取り込み及び堆積を制御すること、難消化性炭水化物を吸収すること、及び最適な栄養代謝のために腸上皮の吸収能力を調節することなどの代謝機能が挙げられる。保護的な機能としては、腸管バリアの完全性の維持が挙げられる。ヒトの健康を保つのに重要な腸内細菌叢の多数の機能のために、最近の研究は、腸内細菌集団における不均衡を腸管内及び腸管外の疾患の両方に関連付けることができている。腸内細菌叢における病理学的不均衡は、腸における胆汁酸の代謝不全に関連付けられている。
胆汁酸はまた、腸管細菌叢及び免疫応答を変化させる潜在力を有する。一次胆汁酸及び二次胆汁酸の両方は、2つの受容体であるファルネソイドX受容体(FXR)及び細胞膜結合Gタンパク質共役型受容体(TGR5)を通してシグナルを伝達することができる。一次胆汁酸は、ファルネソイドX受容体(FXR)に対して優先的なリガンドであるが、二次胆汁酸は、TGR5に対するリガンドである。FXRの活性化は、遠位側小腸における細菌の過剰増殖及び細菌移行から保護し、抗菌剤(例えば、iNOS及びIL-18)の転写を誘導する。TGR5は、NF-kBの阻害を介してマクロファージ及びクッパー細胞においてリポ多糖類によって刺激される炎症性サイトカイン(IL-1α、IL-2β、IL-6、及びTNFα)の産生を最小限に抑えることができる。
腸内細菌叢が胆汁酸に及ぼし得る影響に起因して、ディスバイオシスは、異常な胆汁酸修飾をもたらす可能性があり、腸管内及び腸管外の疾患の発症をもたらす。例えば、代謝疾患において、無菌及び抗生物質処理されたマウスを使用する研究は、細菌の欠如が、主に一次抱合胆汁酸からなる胆汁酸プールをもたらし、これは、ファルネソイドX受容体(FXR)シグナル伝達を介する食事性肥満を誘導する可能性があることを示している(Fiorucci et al,Trends Mol.Med.21,702(2015))。高脂肪食を給餌されたマウスにおいて、腸管粘膜バリアの完全性は、二次胆汁酸の比率の低下を伴う胆汁酸プロファイルの改変後に損なわれる。肝疾患において、二次/一次胆汁酸の比は、対照より肝硬変患者においてより低かった。二次胆汁酸は、全ての対照において検出可能であったが、肝硬変患者において著しく低い比率であった。加えて、胆汁酸プールの不均衡は、多くの重要な腸内細菌叢分類群に関連付けられた(Kakiyama et al,J.Hepatol.58,949(2013))。腸疾患患者において、一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換は損なわれ、E.コリ(E.coli)の著しい増加並びに胆汁酸転換に関与するビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)及びクロストリウム(Clostrium)群の著しい減少がある。したがって、IBD患者における胆汁酸プロファイルの変化は、IBDにおいて炎症を引き起こす可能性がある(Duboc et al,Neurogastroenterol.Motil.24,513(2012))。胆汁酸の不均衡はまた、長期間の抗生物質の使用の結果と関連付けられる。抗生物質の後、腸内細菌組成の変化及びその後の胆汁酸メタボロームの変化が、C.ディフィシル(C.difficile)に対するコロニー形成耐性の消失をもたらす。再発性のC.ディフィシル(C.difficile)患者において、より高い濃度の一次胆汁酸が見出されたが、二次胆汁酸は、ほぼ検出不能であった(Weingarden et al,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.306,G310(2014))。
胆汁酸プロファイルにおける不均衡はまた、IBS患者において観察されている。例えば、下痢型IBS(IBS-D)患者は、健康な対照と比較して一次胆汁酸の著しい増加及び二次胆汁酸の対応する減少を有する。これは、ブリストル便チャートによって測定されるとおり、より高い排便回数及びより低い便硬度と相関した。加えて、ディスバイオシスもまた、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)の増加並びにクロストリジウム・レプツム(Clostridium leptum)及びビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)の減少とともに観察された(Dior et al,Neurogastroenterol.Motil.28,1330(2016))。また、FXR発現は、IBS患者の回腸終末部において上昇し、CDCAによる腸管細胞の刺激は、炎症性サイトカインの透過性及び放出を増大させた。このことは、胆汁酸プロファイルの不均衡が、腸管バリア機能の破壊に関与する可能性があり、且つIBSにおける小腸粘膜の低度の炎症を引き起こす可能性があることを示唆する(Horikawa et al,Digestion 100,286(2019))。
胆汁酸プロファイルの不均衡は、胆汁酸結合剤を使用し、化学的に合成された胆汁酸を投与することによって、及び食事によって治療され得る。コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラムなどの胆汁酸結合剤は、胆汁酸を隔離し、それらを腸管から糞便中に移動させるために使用される。それらは、慢性下痢を治療するために一般的に使用される。しかしながら、それらは、症状を治療し、根底にある原因に対処しない。さらに、全ての薬物のように、それらは副作用を有する。ウルソデオキシコール酸(UDCA)などの純粋な化学的に合成された二次胆汁酸の経口投与は、コレステロール胆石を有する患者のために使用される。UDCAはまた、原発性胆汁性肝硬変又は硬化性胆管炎を有する患者において肝機能を改善することが認められている(Kim et al,Scientific reports 8:11874(2018))。単一の症例報告において、毎日のUDCA投与はまた、C.ディフィシル(C.difficile)回腸嚢炎を順調に消失させ、その再発を予防することを示した(Weingarden et al.2015,J Clin Gastroenterol)。動物試験において、UDCA、タウロウルソデオキシコール酸(TUDCA)、又はグリコウルソデオキシコール酸(GUDCA)の毎日の経口投与は、マウスにおいてデキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸炎の重症度を同様に低下させた(Van den Bossche et al,Appl.Environ.Microbiol.83,e02766(2017))。したがって、合成された二次胆汁酸は、胆汁酸プロファイルの不均衡を伴うある種の疾患における治療として使用され得る。しかしながら、それらもまた、症状を治療し、根底にある原因に対処せず、二次胆汁酸のどの混合物が任意の患者に対して最良であるかは明白ではない。また、重篤な副作用のリスクの増大を含む副作用がある。食事は安全な選択肢であるが、患者が専門家による頻回の支援を伴わずに食事を管理することは極めて困難である。
したがって、胆汁酸の細菌代謝に対処することによってヒトにおける胆汁酸プロファイルを改善する安全で効果的な介入が必要とされている。
[発明の概要]
本発明の第1の態様は、ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のための1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)に関する。
本発明の第1の態様は、ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のための1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)に関する。
本発明の第2の態様は、ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のための合成組成物であって、1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)を含む合成組成物である。
合成組成物は、栄養組成物又は医薬組成物であり得る。
好ましくは、合成組成物は、0.5g~15gの1種以上のヒトミルクオリゴ糖;より好ましくは、1g~10gの量を含有する。例えば、合成組成物は、2g~7.5gの1種以上のヒトミルクオリゴ糖を含有し得る。
合成組成物は、ビフィドバクテリウム属(bifidobacteria);例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)を含有し得る。
本発明の第3の態様は、ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のためのパックであって、少なくとも14の個々の1日用量の有効量の1種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むパックである。
パックにおける個々の1日用量は、好ましくは、0.5g~15gの1種以上のヒトミルクオリゴ糖;より好ましくは、1g~10gの量を含有する。例えば、パックは、2g~7.5gの1種以上のヒトミルクオリゴ糖を含有し得る。さらに、パックは、好ましくは、少なくとも約21の個々の1日用量;例えば、約28の1日用量を含む。
好ましくは、1種以上のヒトミルクオリゴ糖は、中性ヒトミルクオリゴ糖から選択される。好ましくは、1種以上の中性ヒトミルクオリゴ糖は、2’-FL、3-FL、DFL又はLNFP-Iなどのフコシル化された中性ヒトミルクオリゴ糖、LNnT又はLNTなどのフコシル化されていない中性ヒトミルクオリゴ糖、又は両方の混合物から選択される。
好ましくは、ヒトは、肝疾患、炎症性腸疾患、代謝障害、過敏性腸症候群、及び抗生物質治療と関連する状態のうちの1つ以上に罹患している。
本発明の第4の態様は、ヒトの胃腸管における一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる方法であって、ヒトに有効量のヒトミルクオリゴ糖を経口又は経腸投与することを含む方法である。
好ましくは、一次胆汁酸の減少及び/又は二次胆汁酸の産生の増加は、ヒトの結腸において生じる。
ヒトは、肝疾患のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。例えば、肝疾患は、コレステロール胆石、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は硬化性胆管炎であり得る。
ヒトは、炎症性腸疾患のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。例えば、炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。好ましくは、ヒトミルクオリゴ糖は、炎症性腸疾患の急性増悪中、寛解中、又はその両方で投与される。好ましくは、ヒトミルクオリゴ糖の量は、硫酸化した胆汁酸を減少させるのに十分である。
ヒトは、代謝障害のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。例えば、代謝障害は、肥満、II型糖尿病又はシンドロームXであり得る。好ましくは、ヒトミルクオリゴ糖の量は、一次胆汁酸を減少させるのに十分である。
ヒトは、過敏性腸症候群(IBS)のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。例えば、ヒトは、下痢型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBC-C)又は混合型IBS(IBS-M)のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。好ましくは、IBS-D患者において、ヒトミルクオリゴ糖の量は、一次胆汁酸を減少させ且つ二次胆汁酸の産生を増加させるのに有効である。好ましくは、IBS-C患者において、ヒトミルクオリゴ糖の量は、一次胆汁酸を減少させるのに有効である。
ヒトは、抗生物質治療と関連する状態のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。例えば、ヒトは、C.ディフィシル(C.difficile)感染症、尿路感染症及び抗生物質関連下痢のリスクがある場合があるか又はそれに罹患している場合がある。
ヒトは、C.ディフィシル(C.difficile)感染症に罹患している患者である場合があり、患者に、患者の腸管におけるデオキシコール酸(DCA)の濃度を増大させるために有効量のフコシル化されたヒトミルクオリゴ糖が投与される。デオキシコール酸は、C.ディフィシル(C.difficile)の増殖を有利に阻害する。フコシル化されたヒトミルクオリゴ糖は、好ましくは、2’-FLである。
好ましくは、ヒトミルクオリゴ糖は、少なくとも14日間、より好ましくは少なくとも21日間投与される。例えば、ヒトミルクオリゴ糖は、少なくとも28日間投与され得る。
好ましくは、1種以上のヒトミルクオリゴ糖は、中性ヒトミルクオリゴ糖から選択される。好ましくは、1種以上の中性ヒトミルクオリゴ糖は、2’-FL、3-FL、DFL又はLNFP-Iなどのフコシル化された中性ヒトミルクオリゴ糖、LNnT又はLNTなどのフコシル化されていない中性ヒトミルクオリゴ糖、又は両方の混合物から選択される。
好ましくは、ヒトに、1日当たり0.5g~15gの1種以上のヒトミルクオリゴ糖;より好ましくは1日当たり1g~10gの量が投与される。例えば、ヒトに、1日当たり2g~7.5gが投与され得る。
ヒトに、最初により高い用量、続いてより低い用量が投与され得る。より高い用量は、好ましくは、1日当たり約3g~約10g(例えば、1日当たり約4g~約7.5g)であり、より低い用量は、好ましくは、1日当たり約2g~約7.5g(例えば、1日当たり約2g~約5g)である。
ヒトに、1種以上のヒトミルクオリゴ糖に加えてビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)が投与され得る。ビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)は、例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)であり得る。
ヒトは、好ましくは、乳幼児ではないヒトである。
[発明の詳細な説明]
現在、驚くべきことに、ヒトへの1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)の投与は、一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させることによってヒトの胃腸管における胆汁酸プロファイルを均衡させることが見出された。ヒトミルクオリゴ糖は、ビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)及びラクノスピラ科(Lachnospiraceae)(クラスターXIVa)などの胆汁酸変換細菌の増殖を優先的に促進することにより腸管細菌叢の組成又は機能を少なくとも部分的に修復することによってこれを達成すると考えられる。転帰として、胆汁酸プロファイルを含む腸管環境を形成し、維持するより有益な腸管細菌集団が得られた。特に、一次胆汁酸の減少は、第1段階において、例えば、一次胆汁酸を脱抱合する胆汁酸塩ヒドロラーゼ(BSH)を産生する腸管細菌叢によって促進される。その後、脱抱合胆汁酸は、様々な機構を介して腸管細菌叢によって代謝される。二次胆汁酸の産生は、例えば、7α-脱ヒドロキシル化を促進する腸管細菌叢によって促進される。
現在、驚くべきことに、ヒトへの1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)の投与は、一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させることによってヒトの胃腸管における胆汁酸プロファイルを均衡させることが見出された。ヒトミルクオリゴ糖は、ビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)及びラクノスピラ科(Lachnospiraceae)(クラスターXIVa)などの胆汁酸変換細菌の増殖を優先的に促進することにより腸管細菌叢の組成又は機能を少なくとも部分的に修復することによってこれを達成すると考えられる。転帰として、胆汁酸プロファイルを含む腸管環境を形成し、維持するより有益な腸管細菌集団が得られた。特に、一次胆汁酸の減少は、第1段階において、例えば、一次胆汁酸を脱抱合する胆汁酸塩ヒドロラーゼ(BSH)を産生する腸管細菌叢によって促進される。その後、脱抱合胆汁酸は、様々な機構を介して腸管細菌叢によって代謝される。二次胆汁酸の産生は、例えば、7α-脱ヒドロキシル化を促進する腸管細菌叢によって促進される。
本明細書では、以下の用語は以下の意味を有する。
「B.アドレセンティス(B.adolescentis)系統発生群のビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)」は、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・カテヌラツム(Bifidobacterium catenulatum)、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・カシワノヘンス(Bifidobacterium kashiwanohense)、ビフィドバクテリウム・デンタム(Bifidobacterium dentum)及びビフィドバクテリウム・スターコリス(Bifidobacterium stercoris)からなる群から選択される細菌を意味する(Duranti et al,Appl.Environ.Microbiol.79,336(2013)、Bottacini et al,Microbial.Cell Fact.13:S4(2014))。好ましくは、B.アドレセンティス(B.adolescentis)系統発生群のビフィドバクテリウム属(Bifidobacterum)は、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)及び/又はビフィドバクテリウム・シュードカテニュレイタム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)である。
「経腸投与」は、胃腸管(胃を含む)において組成物の堆積をもたらすヒトへの組成物の送達のための任意の従来の形態を意味する。経腸投与の方法は、経鼻胃管又は空腸管、経口、舌下及び直腸を通して食物を摂取することを含む。
「有効量」は、ヒトにおいて所望の治療転帰をもたらす十分な量のHMOを提供する組成物の量を意味する。有効量は、所望の治療転帰を達成する1つ以上の用量において投与され得る。
「ヒトミルクオリゴ糖」又は「HMO」は、ヒトの母乳において見出される複合糖質を意味する。(Urashima et al.:Milk Oligosaccharides.Nova Science Publisher(2011);Chen Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.72,113(2015))。HMOは、1つ以上のβ-N-アセチル-ラクトサミニル及び/又は1つ以上のβ-ラクト-N-ビオシル単位によって伸長され得る還元末端でラクトース単位を含むコア構造を有し、そのコア構造は、αL-フコピラノシル及び/又はα-N-アセチル-ノイラミニル(シアリル)部分によって置換され得る。この点に関して、非酸性(又は中性)HMOは、シアリル残基を欠き、酸性HMOは、それらの構造において少なくとも1つのシアリル残基を有する。非酸性(又は中性)HMOは、フコシル化されてもよいし、フコシル化されなくてもよい。そのような中性非フコシル化HMOの例としては、ラクト-N-テトラオース(LNT)、ラクト-N-ネオテトラオース(LNnT)、ラクト-N-ネオヘキサオース(LNnH)、パラ-ラクト-N-ネオヘキサオース(pLNnH)、パラ-ラクト-N-ヘキサオース(pLNH)及びラクト-N-ヘキサオース(LNH)が挙げられる。中性フコシル化HMOの例としては、2’-フコシルラクトース(2’-FL)、ラクト-N-フコペンタオースI(LNFP-I)、ラクト-N-ジフコヘキサオースI(LNDFH-I)、3-フコシルラクトース(3-FL)、ジフコシルラクトース(DFL)、ラクト-N-フコペンタオースII(LNFP-II)、ラクト-N-フコペンタオースIII(LNFP-III)、ラクト-N-ジフコヘキサオースIII(LNDFH-III)、フコシル-ラクト-N-ヘキサオースII(FLNH-II)、ラクト-N-フコペンタオースV(LNFP-V)、ラクト-N-ジフコヘキサオースII(LNDFH-II)、フコシル-ラクト-N-ヘキサオースI(FLNH-I)、フコシル-パラ-ラクト-N-ヘキサオースI(FpLNH-I)、フコシル-パラ-ラクト-N-ネオヘキサオースII(FpLNnHII)及びフコシル-ラクト-N-ネオヘキサオース(FLNnH)が挙げられる。酸性HMOの例としては、3’-シアリルラクトース(3’-SL)、6’-シアリルラクトース(6’-SL)、3-フコシル-3’-シアリルラクトース(FSL)、LST a、フコシル-LST a(FLST a)、LST b、フコシル-LST b(FLST b)、LST c、フコシル-LST c(FLSTc)、シアリル-LNH(SLNH)、シアリル-ラクト-N-ヘキサオース(SLNH)、シアリル-ラクト-N-ネオヘキサオースI(SLNH-I)、シアリル-ラクト-N-ネオヘキサオースII(SLNH-II)及びジシアリル-ラクト-N-テトラオース(DSLNT)が挙げられる。
「過敏性腸症候群」及び「IBS」は、通常いずれかの明白な構造的な異常がない、腹痛、腹部不快感、腹部膨満、疲労並びにゆるい便通又は便通の増加のパターン、下痢及び便秘などの便通パターンの変化を含む1つ以上の慢性症状によって特徴付けられるヒト、特に、成人の腸機能障害の一群を意味する。少なくとも3つの型のIBSがあり、それはどの症状:(1)下痢型(IBS-D);(2)便秘型(IBS-C);及び(3)糞便パターンの変化を伴うIBS(IBS-M)が優勢であるかに依存する。感染後IBS(IBS-PI)などのIBSの様々な臨床上のサブタイプもある。
「細菌叢」、「ミクロフローラ」及び「ミクロビオーム」は、通常、身体の器官又は部分、具体的には、ヒトの胃腸管器官に生息する生きている微生物の集団を意味する。胃腸管細菌叢の最も支配的なメンバーとしては、ファーミキューテス門(Firmicutes)、バクテロイデス門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、プロテオバクテリア門(Proteobacteria)、シネルギステス門(Synergistetes)、ベルコミクロビウム門(Verrucomicrobia)、フソバクテリウム門(Fusobacteria)、及びユリアーキオータ門(Euryarchaeota);属レベルで、バクテロイデス属(Bacteroides)、フィーカリバクテリウム属(Faecalibacterium)、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、ロゼブリア属(Roseburia)、アリスティペス属(Alistipes)、コリンセラ属(Collinsella)、ブラウティア属(Blautia)、コプロコッカス属(Coprococcus)、ルミノコッカス属(Ruminococcus)、ユーバクテリウム属(Eubacterium)及びドレア属(Dorea);種レベルで、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、アリスティペス・ピュトレディニス(Alistipes putredinis)、パラバクテロイデス・メルダエ(Parabacteroides merdae)、ルミノコッカス・ブローミイ(Ruminococcus bromii)、ドレア・ロンギカテナ(Dorea longicatena)、バクテロイデス・カカエ(Bacteroides caccae)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、ユーバクテリウム・ハリイ(Eubacterium hallii)、ルミノコッカス・トルキース(Ruminococcus torques)、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィ(Faecalibacterium prausnitzii)、ルミノコッカス・ラクタリス(Ruminococcus lactaris)、コリンゼラ・アエロファシエンス(Collinsella aerofaciens)、ドレア・フォルミシゲネランス(Dorea formicigenerans)、バクテロイデス・ブルガータス(Bacteroides vulgatus)及びロゼブリア・インテスティナリス(Roseburia intestinalis)の微生物が挙げられる。胃腸管細菌叢としては、胃腸管の上皮を覆う粘膜層に位置するか又は付着される粘膜関連細菌叢、及び胃腸管の管腔に見出される管腔関連細菌叢が挙げられる。
「細菌叢の調節」は、細菌叢に対する影響、例えば、ビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium)、及び/又は酪酸産生細菌の常在の腸管存在量の増加をもたらす影響の改変又は制御を発揮することを意味する。別の例において、影響は、ルミノコッカス・グナバス(Ruminococcus gnavus)及び/又はプロテオバクテリア門(Proteobacteria)の腸管存在量の減少をもたらし得る。「プロテオバクテリア門(Proteobacteria)」は、グラム陰性細菌の門であり、エシェリキア属(Escherichia)、サルモネラ属(Salmonella)、ビブリオ属(Vibrio)、ヘリコバクター属(Helicobacter)、エルシニア属(Yersinia)及び多くの他の注目すべき属などの多種多様の病原性細菌を含む。
「乳幼児ではないヒト」又は「乳幼児ではない」は、3歳以上のヒトを意味する。乳幼児ではないヒトは、小児、ティーンエージャー、成人又は高齢者であり得る。
「経口投与」は、口を通したヒトへの組成物の送達のための任意の従来の形態を意味する。したがって、経口投与は、経腸投与の形態である。
「予防的治療」又は「予防」は、疾患の発症又は再発のリスクを減少させるために与えられる治療又はそのために取られる行為を意味する。
「細菌の相対的存在量」は、ヒトの胃腸管の細菌叢における他の細菌に対する当該細菌の存在量を意味する。
「細菌の相対増殖」は、ヒトの胃腸管の細菌叢における他の細菌に対するある細菌の増殖を意味する。
「二次予防」は、高リスク患者における当該状態の発症の予防、又は既に当該状態を有する患者における症状の再発の予防若しくは減少を意味する。「高リスク」患者は、当該状態を発症しやすい個体;例えば、当該状態の家族歴を有する人である。
「合成組成物」は、人工的に調製される組成物を意味し、好ましくは、例えば、化学反応、酵素反応又は組換えによって、エクスビボで化学的に及び/又は生物学的に生成される少なくとも1つの化合物を含有する組成物を意味する。合成組成物は通常、1種以上のHMOを含む。また、いくつかの実施形態では、合成組成物は、HMOの有効性に有害な影響を及ぼさない1つ以上の栄養的に又は薬学的に活性な成分を含み得る。本発明の合成組成物のいくつかの非限定的な実施形態が下に記載される。
「療法」は、疾患又は病態の症状を減少させるか又は消失させるために与えられる治療又はそのために取られる行為を意味する。
「治療する」は、治療されている人における転帰を改善するか若しくは安定化するか又は根底にある栄養上の必要性に対処する目的を有して医学的状態又は疾患に対処することを意味する。したがって、治療することは、治療されている人の栄養上の必要性に対処することによる医学的状態又は疾患の食事又は栄養上の管理を含む。「治療すること」及び「治療」は、文法的に対応する意味を有する。
HMOは、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はヤギ種を含むが、これらに限定されない哺乳動物によって分泌される乳汁からよく知られる手順によって単離され得るか又は濃縮され得る。HMOはまた、細菌発酵、酵素的プロセス、化学合成、又はこれらの技術の組み合わせを使用するよく知られるプロセスによって生成され得る。例として、化学反応を使用して、LNnTを、国際公開第2011/100980号パンフレット及び国際公開第2013/044928号パンフレットに記載されるとおりに合成することができ、LNTを、国際公開第2012/155916号パンフレット及び国際公開第2013/044928号パンフレットに記載されるとおりに合成することができ、LNT及びLNnTの混合物を、国際公開第2013/091660号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、2’-FLを、国際公開第2010/115934号パンフレット及び国際公開第2010/115935号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、3-FLを、国際公開第2013/139344号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、6’-SL及びその塩を、国際公開第2010/100979号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、シアル酸付加オリゴ糖を、国際公開第2012/113404号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、ヒトミルクオリゴ糖の混合物を、国際公開第2012/113405号パンフレットに記載されるとおりに作製することができる。酵素的生成の例として、シアル酸付加オリゴ糖を、国際公開第2012/007588号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、フコシル化オリゴ糖を、国際公開第2012/127410号パンフレットに記載されるとおりに作製することができ、ヒトミルクオリゴ糖の有利に多様化されたブレンドを、国際公開第2012/156897号パンフレット及び国際公開第2012/156898号パンフレットに記載されるとおりに作製することができる。遺伝子改変のE.コリ(E.coli)を使用してフコース又はシアル酸によって任意選択により置換されたコア(非フコシル化中性)ヒトミルクオリゴ糖を作製する方法を記載する生物工学的方法は、国際公開第01/04341号パンフレット及び国際公開第2007/101862号パンフレットに見出され得る。
HMOは、単一のHMOであり得るか又は本発明の目的に適した任意のHMOの混合物であり得る。一実施形態では、混合物は、中性HMO、好ましくは少なくとも第1の中性HMO及び少なくとも第2の中性HMOを含む。第1の中性HMOは、フコシル化された中性HMOであり、第2の中性HMOは、コアHMO(フコシル化されていない中性HMOとも称される)である。特に、HMOの混合物は、2’-FL、3-FL、DFL、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、FLNH-I、FLNH-II、FLNnH、FpLNH-I及びF-pLNnH IIからなるリストから選択されるフコシル化HMO、並びにLNT、LNnT、LNH、LNnH、pLNH及びpLNnHからなるリストから選択されるコアHMOを含有し得る。より好ましくは、中性HMOの混合物は、2’-FL、3-FL、DFL及びLNFP-Iからなるリストから選択されるフコシル化HMO、並びにLNT及びLNnTからなるリストから選択されるコアHMOを含有するか、それらからなるか又はそれらから本質的になり;有利には、混合物は、2’-FL並びにLNnT及びLNTの少なくとも1つ;又は2’-FL及びDFLの少なくとも1つ並びにLNnT及びLNTの少なくとも1つ;又は2’-FL、DFL並びにLNnT及びLNTの少なくとも1つを含むか、それらからなるか又はそれらから本質的になる。
他の実施形態では、混合物は、少なくとも第1の(酸性)HMO及び少なくとも第2の(中性)HMOを含み、第1の(酸性)HMOは、3’-SL、6’-SL及びFSLからなるリストから選択され、第2の(中性)HMOは、2’-FL、3-FL、DFL、LNFP-I、LNT及びLNnTからなるリストから選択される。有利には、混合物は、2’-FL及び6’-SL;又は6’-SL並びに2’-FL及びDFLの少なくとも1つ;又は2’-FL、6’-SL並びにLNnT及びLNTの少なくとも1つ;又は2’-FL、DFL、6’-SL並びにLNnT及び/若しくはLNTの少なくとも1つを含む。
合成組成物は、栄養組成物の形態であり得る。例えば、栄養組成物は、食品組成物、再水和溶液、医療食又は特別な医学的目的のための食品、栄養補助食品などであり得る。栄養組成物は、タンパク質、脂質及び/又は消化できる炭水化物の供給源を含有してもよく、粉末又は液体形態で存在してもよい。組成物は、唯一の栄養源になるように又は栄養補助食品として設計され得る。
好適なタンパク質供給源としては、ミルクタンパク質、ダイズタンパク質、コメタンパク質、エンドウマメタンパク質及びカラスムギタンパク質、又はその混合物が挙げられる。ミルクタンパク質は、ミルクタンパク質濃縮物、ミルクタンパク質単離物、ホエイタンパク質若しくはカゼイン、又はその両方の混合物の形態であり得る。タンパク質は、完全なタンパク質又は部分的に加水分解されたか若しくは広範に加水分解されたかのいずれかの加水分解されたタンパク質であり得る。加水分解されたタンパク質は、炎症を起こした又は易感染性のGI管を有するヒトにとって重要であり得るより容易な消化の利点を提供する。タンパク質はまた、遊離アミノ酸の形態で提供され得る。タンパク質は、栄養組成物のエネルギーの約5%~約30%、通常、約10%~20%を含み得る。
タンパク質供給源は、グルタミン、スレオニン、システイン、セリン、プロリン、又はこれらのアミノ酸の組み合わせの供給源であり得る。グルタミン供給源は、グルタミンジペプチド及び/又はグルタミンに富むタンパク質であり得る。グルタミンは、エネルギー源としての腸細胞によるグルタミンの使用に起因して含まれ得る。スレオニン、セリン及びプロリンは、ムチンの産生に重要なアミノ酸である。ムチンは、胃腸管を覆い、腸管バリア機能及び粘膜治癒を改善することができる。システインは、身体の抗酸化防御に重要なグルタチオンの主要な前駆体である。
好適な消化できる炭水化物としては、マルトデキストリン、加水分解された又は修飾されたデンプン又はトウモロコシデンプン、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、高フルクトースコーンシロップ、コメ由来炭水化物、エンドウマメ由来炭水化物、ジャガイモ由来炭水化物、タピオカ、スクロース、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、ハチミツ、糖アルコール(例えば、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール)、又はその混合物が挙げられる。好ましくは、組成物は、添加されたラクトース又は他のFODMAP炭水化物が減少しているか又はそれを含まない。一般に、消化できる炭水化物は、栄養組成物のエネルギーの約35%~約55%を提供する。特に好適な消化できる炭水化物は、低デキストロース当量(DE)のマルトデキストリンである。
好適な脂質としては、中鎖トリグリセリド(MCT)及び長鎖トリグリセリド(LCT)が挙げられる。好ましくは、脂質は、MCT及びLCTの混合物である。例えば、MCTは、脂質の約30重量%~約70重量%、より具体的には約50重量%~約60重量%を含み得る。MCTは、炎症を起こした又は易感染性のGI管を有するヒトにとって重要であり得るより容易な消化の利点を提供する。一般に、脂質は、栄養組成物のエネルギーの約35%~約50%を提供する。脂質は、必須脂肪酸(オメガ-3及びオメガ-6脂肪酸)を含有し得る。好ましくは、これらの多価不飽和脂肪酸は、脂質供給源の総エネルギーの約30%未満を提供する。
長鎖トリグリセリドの好適な供給源は、ナタネ油、ヒマワリ種子油、パーム油、ダイズ油、乳脂肪、トウモロコシ油、高オレイン酸油、及びダイズレシチンである。分画されたココナッツ油は、中鎖トリグリセリドの好適な供給源である。栄養組成物の脂質プロファイルは、好ましくは、約4:1~約10:1の多価不飽和脂肪酸オメガ-6(n-6)とオメガ-3(n-3)比を有するように設計される。例えば、n-6とn-3の脂肪酸の比は、約6:1~約9:1(重量)であり得る。
栄養組成物はまた、ビタミン及びミネラルを含み得る。栄養組成物が、栄養の唯一の供給源であることが意図される場合、それは、好ましくは、完全なビタミン及びミネラルのプロファイルを含む。ビタミンの例としては、ビタミンA,B-複合体(B1、B2、B6及びB12など)、C、D、E及びK、ナイアシン並びにパントテン酸、葉酸及びビオチンなどの酸ビタミンが挙げられる。ミネラルの例としては、カルシウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、ヨウ素、銅、リン、マンガン、カリウム、クロム、モリブデン、セレン、ニッケル、錫、ケイ素、バナジウム及びホウ素が挙げられる。
栄養組成物はまた、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、及びベータ-カロテンなどのカロテノイドを含み得る。含まれるカロテノイドの総量は、約0.001μg/ml~約10μg/mlで変動し得る。ルテインは、約0.001μg/ml~約10μg/ml、好ましくは、約0.044μg/ml~約5μg/mlのルテインの量で含まれ得る。リコピンは、約0.001μg/ml~約10μg/ml、好ましくは、約0.0185μg/ml~約5μg/mlのリコピンの量で含まれ得る。ベータ-カロテンは、約0.001μg/ml~約10μg/ml、例えば、約0.034μg/ml~約5μg/mlのベータ-カロテンを含み得る。
栄養組成物はまた、好ましくは、低減された濃度のナトリウム;例えば、約300mg/l~約400mg/lを含有する。残りの電解質は、腎機能に対して過度の腎溶質負荷をもたらすことなく必要性を満たす濃度設定において存在し得る。例えば、カリウムは、好ましくは、約1180~約1300mg/lの範囲で存在し;塩素イオンは、好ましくは、約680~約800mg/lの範囲で存在する。
栄養組成物はまた、保存剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、繊維及びプレバイオティクス(例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖)、プロバイオティクス(例えば、B.アニマリス亜種ラクティス(B.animalis subsp.lactis) BB-12、B.ラクティス(B.lactis) HN019、B.ラクティス(B.lactis) Bi07、B.インファンティス(B.infantis) ATCC 15697、L.ラムノサス(L.rhamnosus) GG、L.ラムノサス(L.rhamnosus) HNOOl、L.アシドフィルス(L.acidophilus) LA-5、L.アシドフィルス(L.acidophilus) NCFM、L.ファーメンタム(L.fermentum) CECT5716、B.ロングム(B.longum) BB536、B.ロングム(B.longum) AH1205、B.ロングム(B.longum) AH1206、B.ブレベ(B.breve) M-16V、L.ロイテリ(L.reuteri) ATCC 55730、L.ロイテリ(L.reuteri) ATCC PTA-6485、L.ロイテリ(L.reuteri) DSM 17938)、トコフェロール、カロテノイド、アスコルビン酸塩/ビタミンC、パルミチン酸アスコルビル、ポリフェノール、グルタチオン、及びスーパーオキシドジスムターゼ(メロン)を含む抗酸化/抗炎症化合物、他の生理活性因子(例えば、成長ホルモン、サイトカイン、TFG-β)、着色剤、香料、並びに安定剤、潤滑剤などの様々な他の従来の成分を含有し得る。
栄養組成物は、可溶性粉末、液体濃縮物、又は使用準備済の製剤として製剤化され得る。組成物は、経鼻胃管を介して又は経口により必要なヒトに供給され得る。様々な香料、繊維及び他の添加剤も存在し得る。
栄養組成物は、固体又は液体形態で栄養組成物を調製するための任意の一般的に使用される製造技術によって調製され得る。例えば、組成物は、様々な供給溶液を合わせることによって調製され得る。脂肪中タンパク質型供給溶液は、脂質供給源を加熱し、混合し、続いて乳化剤(例えば、レシチン)、脂溶性ビタミン、及びタンパク質供給源の少なくとも一部を加熱し、撹拌しながら加えることによって調製され得る。次に、炭水化物供給溶液は、ミネラル、微量及び極微量ミネラル、増粘剤又は懸濁剤を加熱し、撹拌しながら水に加えることによって調製される。得られる溶液を、加熱及び撹拌を続けながら10分間保持した後、炭水化物(例えば、HMO及び消化できる炭水化物供給源)を加える。次に、得られる供給溶液を、加熱し、撹拌しながら混ぜ合わせ、pHを6.6~7.0に調整した後、組成物を、高温の短時間のプロセシングにかけ、その間、組成物を加熱処理し、乳化し、均質化し、続いて冷却する。水溶液ビタミン及びアスコルビン酸を加え、必要があればpHを所望の範囲に調整し、香料を加え、水を加えて、所望の全体の固体レベルを実現する。
液体生成物のために、次に、得られる溶液を、無菌的に包装して、無菌的に包装された栄養組成物を形成することができる。この形態において、栄養組成物は、供給準備済みであるか又は濃縮された液体形態であり得る。或いは、組成物は、噴霧乾燥され、加工され、再構成可能な粉末として包装され得る。
栄養生成物が、供給準備済みの栄養液体である場合、液体の重量による液体中のHMOの総濃度は、約0.2%~約1.0%、例えば、約0.3%~約0.7%を含む約0.1%~約1.5%であることが好ましい場合がある。栄養生成物が、濃縮された栄養液体である場合、液体の重量による液体中のHMOの総濃度は、約0.4%~約2.0%、例えば、約0.6%~約1.5%を含む約0.2%~約3.0%であることが好ましい場合がある。
別の実施形態では、栄養組成物は、単位剤形において存在する。単位剤形は、許容される食品グレードの担体、例えば、リン酸緩衝食塩水溶液、水中のエタノール、水及び油/水又は水/油エマルションなどのエマルションの混合物、並びに様々な湿潤剤又は賦形剤を含有し得る。単位剤形はまた、ヒトに投与されるときに有害な、アレルギー性の又は他の点で望まれない反応をもたらさない他の材料を含有し得る。担体及び他の材料は、溶媒、分散剤、被覆剤、吸収促進剤、制御放出剤、並びにデンプン、顆粒剤、結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤などの1つ以上の不活性賦形剤を含み得る。好ましくは、担体及び他の材料は、FODMAPが低いか又はFODMAPを含有しない。
本発明の単位剤形は、例えば、既定量の混合物を含有する錠剤、カプセル、若しくは小丸薬として、又は既定濃度の混合物を含有する粉末若しくは顆粒又は既定濃度の混合物を含有する水性又は非水性液体中のゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ボーラス、煉薬、若しくはスラリーとして経口的に投与され得る。経口投与される組成物は、1つ以上の結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、香味料、及び保水剤を含み得る。錠剤などの経口投与される組成物は、任意選択によりコーティングされてもよく、HMOの持続放出、遅延放出又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。
本発明の単位剤形はまた、経鼻胃管又は直接的な注入によってGI管又は胃に投与され得る。
本発明の単位剤形はまた、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、及び抗炎症剤などの治療剤を含み得る。ヒトに関するそのような組成物の適切な投与量は、ヒトの状態、免疫状態、体重及び年齢などの要因に基づいて従来の様式で決定され得る。いくつかの場合、投与量は、ヒトの母乳における組成のHMOに関して見出されるものと同様の濃度になる。必要となる量は、一般に、1日当たり約0.5g~約15g、ある特定の実施形態では、1日当たり約1g~約10g、例えば、1日当たり約2g~約7.5gの範囲であろう。適切な用量レジメンは、当業者に知られる方法によって決定され得る。
さらなる実施形態では、HMOは、医薬組成物として製剤化され得る。医薬組成物は、薬学的に許容される担体、例えば、リン酸緩衝食塩水溶液、水中のエタノール、水及び油/水又は水/油エマルションなどのエマルションの混合物、並びに様々な湿潤剤又は賦形剤を含有し得る。医薬組成物はまた、ヒトに投与されるときに有害な、アレルギー性の又は他の点で望まれない反応をもたらさない他の材料を含有し得る。担体及び他の材料は、溶媒、分散剤、被覆剤、吸収促進剤、制御放出剤、並びにデンプン、顆粒剤、結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤などの1つ以上の不活性賦形剤を含み得る。好ましくは、担体及び他の材料は、FODMAPが低いか又はFODMAPを含有しない。
医薬組成物は、例えば、既定量を含有する錠剤、カプセル、若しくは小丸薬として、又は既定濃度を含有する粉末若しくは顆粒又は既定濃度を含有する水性又は非水性液体中のゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、ボーラス、煉薬、若しくはスラリーとして経口的に投与され得る。経口投与される組成物は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、香味料、及び保水剤を含み得る。錠剤などの経口投与される組成物は、任意選択によりコーティングされてもよく、その中で混合物の持続放出、遅延放出又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。
医薬組成物はまた、肛門坐剤、エアロゾルチューブ、経鼻胃管又は直接的な注入によってGI管又は胃に投与され得る。
医薬組成物また、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、及び抗炎症剤などの治療剤を含み得る。ヒトに関するこれらの組成物の適切な投与量は、状態、免疫状態、体重及び年齢などの要因に基づいて従来の様式で決定され得る。いくつかの場合、投与量は、ヒトの母乳におけるHMOに関して見出されるものと同様の濃度になる。必要となる量は、一般に、1日当たり約0.5g~約15g、ある特定の実施形態では、1日当たり約1g~約10g、例えば、1日当たり約2g~約7.5gの範囲であろう。適切な用量レジメンは、従来の方法によって決定され得る。
ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させるために投与される必要があるHMOの量は、根底にある状態、任意の他の医学的状態又は疾患のリスク及び重症度、年齢、組成物の形態、並びに投与されている他の医薬などの要因に依存して変動することになる。さらに、その量は、HMOが直接的な効果(用量が比較的高い可能性があるとき)を発揮するように使用されているかどうか又はHMOが二次予防/維持(用量が比較的低い可能性があるとき)として使用されているかどうかに依存して変動し得る。しかしながら、必要となる量は、医師によって容易に設定することができ、一般に、1日当たり約0.5g~約15g、ある特定の実施形態では、1日当たり約1g~約10g、例えば、1日当たり約2g~約7.5gの範囲であろう。適切な用量は、例えば、体重及び/又は状態、治療されているか又は予防されている根底にある状態、他の病気及び/又は疾患の重症度、副作用の発生率及び/又は重症度並びに投与の様式を含むいくつかの要因に基づいて決定され得る。適切な用量範囲は、当業者に知られる方法によって決定され得る。初期の治療期の間、用量は、比較的高くてもよい(例えば、1日当たり3g~15g、好ましくは、1日当たり4g~7.5g)。維持期の間、用量は、減少されてもよい(例えば、1日当たり1g~10g、好ましくは、1日当たり2g~7.5g、より好ましくは、1日当たり約2g~約5g)。
[実施例]
本明細書に記載される実施例は、例証のためのものであり、限定とみなされるべきではない。
本明細書に記載される実施例は、例証のためのものであり、限定とみなされるべきではない。
[実施例1-インビトロ腸管モデル]
インビトロ腸管系は、C.ディフィシル(C.difficile)で感染されたヒトにおいて結腸領域を刺激するために使用される。系は、65歳を超える健康な個体からの新鮮な糞便試料を接種される。系は、系を安定化させるための準備期間として2週間維持される。系は、供給溶液及び胆汁酸(一次タウロコール酸及びグリココール酸)を毎日供給される。その後、2種の異なる介入が、4週間並行して実施される。
・介入:7日間の2’-FL及びLNnT(重量比4:1)と抗生物質(バンコマイシン)の毎日の添加の後、次の3週間(休薬期間)の抗生物質を伴わない2’-FL及びLNnT(重量比4:1)の毎日の添加。
・対照:7日間の抗生物質(バンコマイシン)に続いて、次の3週間(休薬期間)は介入しない。
インビトロ腸管系は、C.ディフィシル(C.difficile)で感染されたヒトにおいて結腸領域を刺激するために使用される。系は、65歳を超える健康な個体からの新鮮な糞便試料を接種される。系は、系を安定化させるための準備期間として2週間維持される。系は、供給溶液及び胆汁酸(一次タウロコール酸及びグリココール酸)を毎日供給される。その後、2種の異なる介入が、4週間並行して実施される。
・介入:7日間の2’-FL及びLNnT(重量比4:1)と抗生物質(バンコマイシン)の毎日の添加の後、次の3週間(休薬期間)の抗生物質を伴わない2’-FL及びLNnT(重量比4:1)の毎日の添加。
・対照:7日間の抗生物質(バンコマイシン)に続いて、次の3週間(休薬期間)は介入しない。
抗生物質処理及び休薬期間の間、介入及び対照の両方が、胆汁酸を含む毎日の同じ飼料を受容する。3つの時点(準備期間の最後、抗生物質処理の最後、及び休薬期間の最後)で、細菌叢集団及び胆汁酸が、それぞれ16S配列決定及びHPLC-UV法を使用して測定される。
介入及び対照の両方において、抗生物質処理は、結腸細菌叢において実質的なディスバイオシスをもたらす。次に、これは、胆汁酸代謝の障害及び高濃度の一次胆汁酸を有する胆汁酸プロファイルをもたらす。休薬期間の最後に、介入系の細菌叢は修復され、結腸胆汁酸代謝が復旧される。図1に示されるとおり、一次胆汁酸(コール酸(CA)及びグリコ-デオキシコール酸(GCDCA))の減少は、介入系において生じる。対照群に関して、細菌叢の修復は不完全であり、一次胆汁酸濃度は高いままである。
[実施例2-インビトロ腸管モデル]
インビトロ腸管系は、介入が、7日間の2’-FLと抗生物質(バンコマイシン)の毎日の添加の後に3週間(休薬期間)の2’-FL単独の毎日の添加であることを除いて、実施例1の場合のように維持される。対照は、実施例1のとおりである。
・対照:7日間の抗生物質(バンコマイシン)に続いて、次の3週間(休薬期間)は介入しない。
インビトロ腸管系は、介入が、7日間の2’-FLと抗生物質(バンコマイシン)の毎日の添加の後に3週間(休薬期間)の2’-FL単独の毎日の添加であることを除いて、実施例1の場合のように維持される。対照は、実施例1のとおりである。
・対照:7日間の抗生物質(バンコマイシン)に続いて、次の3週間(休薬期間)は介入しない。
介入及び対照の両方において、抗生物質処理は、結腸細菌叢において実質的なディスバイオシスをもたらす。次に、これは、胆汁酸代謝の障害及び高濃度の一次胆汁酸を有する胆汁酸プロファイルをもたらす。休薬期間の最後に、介入系の細菌叢は修復され、結腸胆汁酸代謝が復旧される。実施例1の場合のように、一次胆汁酸(コール酸(CA)及びグリコ-デオキシコール酸(GCDCA))の減少は、介入系において生じる。さらに、二次胆汁酸の測定は、二次胆汁酸デオキシコール酸(DCA)の存在を示す。対照群に関して、細菌叢の修復は不完全であり、一次胆汁酸濃度は高いままであり、どの二次胆汁酸も同定されない。
[実施例3-ヒト治験]
合計60名の男性及び女性のIBS患者が、試験に参加するために採用される。1~2週間のスクリーニング来院及び導入期間の後、患者が選択される。患者は、それぞれ20名の患者の3つの群に無作為化され、2つの群は、治療製品を摂取し、1つの群はプラセボ製品を摂取する。治療群は、4:1の重量比の2’-FL及びLNnTの5グラムの組み合わせ、又は4:1の重量比の2’-FL及びLNnTの10グラムの組み合わせのいずれかを受容する。プラセボ群は、5グラムのグルコースを受容する。両方の製品は、単位投与量の容器中において粉末形態で存在する。
合計60名の男性及び女性のIBS患者が、試験に参加するために採用される。1~2週間のスクリーニング来院及び導入期間の後、患者が選択される。患者は、それぞれ20名の患者の3つの群に無作為化され、2つの群は、治療製品を摂取し、1つの群はプラセボ製品を摂取する。治療群は、4:1の重量比の2’-FL及びLNnTの5グラムの組み合わせ、又は4:1の重量比の2’-FL及びLNnTの10グラムの組み合わせのいずれかを受容する。プラセボ群は、5グラムのグルコースを受容する。両方の製品は、単位投与量の容器中において粉末形態で存在する。
患者は、18~60歳の年齢であり、IBSに関するRome IV診断基準に従ってIBS-D、IBS-C又はIBS-Mの定義を満たし、2週間の導入期間中に>174のグローバルIBS-SSSスコアを有する場合、参加するのに適格である。採用された全ての患者は、試験手順を理解し、それを遵守することができ且つその意思がある。患者は、特定のラクトース不耐症及びセリアック病において、症状を引き起こし得るか又は治験アウトカムを妨害し得る任意の既知の胃腸疾患を有する場合;スクリーニング来院の1ヶ月前に臨床試験に参加していた場合;試験参加に関して臨床的に関連するスクリーニング試験において異常な結果を有する場合;悪性腫瘍、糖尿病、重度の冠疾患、腎疾患、神経疾患、若しくは重度の精神疾患などの重度の疾患又は試験の結果を混乱させる可能性のある任意の状態に罹患している場合;試験前の1ヶ月間に高用量の生菌の栄養補助食品(ヨーグルトは許容される)を使用した場合;試験の1ヶ月前に抗生物質薬物を摂取した場合;試験の2週間前の症状評価を妨害する可能性のある任意の薬物を定期的に摂取した場合;10年間を超えてIBSと診断され、治療された場合;及び妊娠又は授乳中の場合、除外される。
スクリーニング来院(来院1)時に、臨床及び病歴並びに併用の薬物療法が登録される。IBS診断基準が評価されることになり、IBS-SSS質問票のパート2が完成させられる。
糞便試料キットは、2回目の来院の直前の7日間に記入されることになるブリストル便形状スケール(BSFS)及び排便日誌(BMD)とともに配布される。患者は、来院2の直前の3日間の食事を記載するように求められ、試験中の日常の食事を変えないように注意を喚起される。
2回目の来院(来院2)時に、適格性の判定基準が確認され、適格な対象が、試験の3つのアームに無作為化される。身体検査がなされ、複数の質問票(GSRS-IBS、IBS-SSS、HADS、NRS-11、VSI、IBS-QOL及びPHQ-15スケール)が回答される。質問票は電子的に記載される。電子的なシステムを使用できないか又は使用したくない対象は、紙上で質問票に記入する。臨床症状及び質問票からのデータに基づいて、患者は、以下の3つの群;下痢型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)又は混合型(IBS-M)の1つに特徴付けられる。これは、患者の各亜群から介入群への割り当てを可能にする。患者は、それらの通常の薬物療法におけるいずれかの有害事象及びいずれかの変化について尋ねられる。BSFS及びBMDが回収され、介入期間に毎日記載されることになる新たなフォームが配布される。糞便試料が回収され、新たな試料のための用具が配布される。血液試料が、通例の臨床化学及び血液学及びバイオマーカー分析のために回収され、唾液試料が、FUT2分泌細胞状態を分析するために回収される。食事の記録が回収され、新たなフォームが配布される。次に、無作為化された患者は、無作為化される群に応じて、プラセボ製品又は治療製品の1つの4週間の供給品が与えられる。患者及び臨床スタッフは、どの製品が受容されるかについて伏せられる。患者は、朝食を摂る朝に介入製品を摂取するように指示される。
4週間後の3回目の来院(来院3)時に、身体検査が実施され、いくつかの質問票(GSRS-IBS、IBS-SSS、HADS、NRS-11、VSI、IBS-QOL及びPHQ-15スケール)が回答される。質問票は電子的に記載される。電子的なシステムを使用できないか又は使用したくない対象は、紙上で質問票に記入する。糞便試料が回収され、BSFS及びBMDが回収され、服薬遵守を確認するために食事及び服薬遵守日誌が回収される。血液試料が、通例の臨床化学及び血液学及びバイオマーカー分析のために回収される。患者は、それらの通常の薬物療法におけるいずれかの有害事象及びいずれかの変化について尋ねられる。
細菌叢プロファイルを評価するために、DNAが、96ウェル PowerSoil DNA単離キット(MO-BIO)を使用して糞便試料から抽出される。プレート当たり最低1個の試料ウェルを空のままにして、PCR中の陰性対照として取り扱う。PCRは、結合されるIlluminaアダプターを伴うフォワードプライマーS-D-Bact-0341-b-S-17及びリバースプライマーS-D-Bact-0785-a-A-21によりなされる(Klindworth et al.Nucleic Acids Res.41,e1(2013))。これらは、汎用の細菌16S rDNAプライマーであり、V3-V4領域を標的化する。以下のPCRプログラムが使用される:98℃で30秒間、25×(98℃で10秒間、55℃で20秒間、72℃で20秒間)、72℃で5分間。増幅は、1%アガロースゲル上で産物を流すことによって検証される。バーコードが、以下のPCRプログラムによるNextera Indexキット V2(Illumina)を使用するネステッドPCRにおいて加えられる:98℃で30秒間、8×(98℃で10秒間、55℃で20秒間、72℃で20秒間)、72℃で5分間。プライマーの結合は、1%アガロースゲル上で産物を流すことによって検証される。ネステッドPCRからの産物は、SequalPrep正規化プレートキットを使用して正規化され、プールされる。プールされたライブラリーは、蒸発により濃縮され、プールされたライブラリーのDNA濃度は、Qubit高感度アッセイキット(Thermo Fisher Scientific)を使用してQubit蛍光光度計上で測定される。配列決定は、2×300bpのペアードエンド配列決定のためのMiSeq試薬キットV3(Illumina)を使用してMiSeqデスクトップシークエンサー上でなされる。USEARCHの64ビットバージョンが、配列データのバイオインフォマティクス分析のために使用される。
来院2と来院3の間に、全ての患者は、介入に耐容性を示し、群間で耐容能の差がない。全ての患者は、胃腸管症状を改善する。来院3時に、治療製品を受容する患者は、プラセボ群と比較してビフィドバクテリウム属(bifidobacteria)レベルの上昇を有する。さらに、治療製品を受容する患者は、糞便中において一次胆汁酸の濃度の低減及び二次胆汁酸の濃度の増大を有する。
[実施例4-カプセル組成物]
カプセルは、充填機を使用して約1gのHMOを000ゼラチンカプセルに充填することによって作製される。次に、カプセルは閉じられる。HMOは、流動性の粉末形態において存在する。
カプセルは、充填機を使用して約1gのHMOを000ゼラチンカプセルに充填することによって作製される。次に、カプセルは閉じられる。HMOは、流動性の粉末形態において存在する。
[実施例5-栄養組成物]
HMO 2’-FL及びLNnTは、4:1の質量比でロータリーブレンダーに導入される。0.25w%量の二酸化ケイ素が、ブレンダーに導入され、混合物が10分間ブレンドされる。次に、混合物は、流動層中で塊にされ、5グラムのスティックパックに充填され、パックは密封される。
HMO 2’-FL及びLNnTは、4:1の質量比でロータリーブレンダーに導入される。0.25w%量の二酸化ケイ素が、ブレンダーに導入され、混合物が10分間ブレンドされる。次に、混合物は、流動層中で塊にされ、5グラムのスティックパックに充填され、パックは密封される。
Claims (24)
- ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のための1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)。
- ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のための合成組成物であって、1種以上のヒトミルクオリゴ糖(HMO)を含む合成組成物。
- 0.5g~15gの前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖;より好ましくは、1g~10gの量を含有する、請求項2に記載の合成組成物。
- ビフィドバクテリウム属(bifidobacteria);例えば、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)及び/又はビフィドバクテリウム・ビフィドゥム(Bifidobacterium bifidum)を含有する、請求項2又は請求項3に記載の合成組成物。
- ヒトの胃腸管において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させる際の使用のためのパックであって、少なくとも14の個々の1日用量の有効量の1種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むパック。
- 前記個々の1日用量が、0.5g~15gの前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖;より好ましくは、1g~10gの量を含有する、請求項5に記載のパック。
- 少なくとも約21の個々の1日用量、例えば、少なくとも約28の1日用量を含む、請求項5又は請求項6に記載のパック。
- 前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖が、2’-FL、3-FL、DFL又はLNFP-Iなどのフコシル化された中性ヒトミルクオリゴ糖;LNnT又はLNTなどのフコシル化されていない中性ヒトミルクオリゴ糖;又は両方の混合物から選択される中性ヒトミルクオリゴ糖である、請求項2~4のいずれか一項に記載の合成組成物又は請求項5~7のいずれか一項に記載のパック。
- 前記ヒトが、肝疾患、炎症性腸疾患、代謝障害、過敏性腸症候群、及び抗生物質治療と関連する状態のうちの1つ以上に罹患している、請求項2~4及び8のいずれか一項に記載の合成組成物又は請求項5~8のいずれか一項に記載のパック。
- ヒトの胃腸管における一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させるための方法であって、前記ヒトに有効量のヒトミルクオリゴ糖を経口又は経腸投与することを含む方法。
- 前記ヒトの結腸において一次胆汁酸を減少させ且つ/又は二次胆汁酸の産生を増加させるための請求項10に記載の方法。
- 前記ヒトが、コレステロール胆石、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は硬化性胆管炎などの肝疾患又は状態のリスクがあるか又はそれに罹患している、請求項10又は請求項11に記載の方法。
- 前記ヒトが、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患のリスクがあるか又はそれに罹患している、請求項10又は請求項11に記載の方法。
- 前記ヒトミルクオリゴ糖が、前記炎症性腸疾患の急性増悪中、寛解中、又はその両方で投与される、請求項13に記載の方法。
- 肥満、II型糖尿病又はシンドロームXなどの代謝障害のリスクがあるか又はそれに罹患している、請求項10又は請求項11に記載の方法。
- 前記ヒトが、過敏性腸症候群(IBS)のリスクがあるか又はそれに罹患している、請求項10又は請求項11に記載の方法。
- 前記ヒトが、下痢型IBS(IBS-D)のリスクがあるか又はそれに罹患しており、前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖の量が、一次胆汁酸を減少させ且つ二次胆汁酸の産生を増加させるのに有効である、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒトが、便秘型IBS(IBC-C)又は混合型IBS(IBS-M)のリスクがあるか又はそれに罹患しており、前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖の量が、一次胆汁酸を減少させるのに有効である、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒトが、C.ディフィシル(C.difficile)感染症、尿路感染症及び抗生物質関連下痢などの抗生物質治療と関連する状態のリスクがあるか又はそれに罹患している、請求項10又は請求項11に記載の方法。
- 前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖が、2’-FL、3-FL、DFL又はLNFP-Iなどのフコシル化された中性ヒトミルクオリゴ糖;LNnT又はLNTなどのフコシル化されていない中性ヒトミルクオリゴ糖;又は両方の混合物から選択される中性ヒトミルクオリゴ糖である、請求項10~19のいずれか一項に記載の方法。
- C.ディフィシル(C.difficile)感染症に罹患している患者の腸管におけるデオキシコール酸(DCA)の濃度を増大させる方法であって、前記患者に有効量のフコシル化されたヒトミルクオリゴ糖を経口又は経腸投与することを含む方法。
- 前記ヒトミルクオリゴ糖が、少なくとも14日間、より好ましくは少なくとも21日間投与される、請求項10~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトに、1日当たり0.5g~15gの前記1種以上のヒトミルクオリゴ糖;より好ましくは1日当たり1g~10gの量が投与される、請求項10~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトに、最初により高い用量、好ましくは、1日当たり約3g~約10g、続いてより低い用量、好ましくは、1日当たり約2g~約7.5gが投与される、請求項23に記載の方法。
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