KR20220101131A - 장내 담즙산 프로필의 균형을 맞추기 위한 합성 조성물 - Google Patents
장내 담즙산 프로필의 균형을 맞추기 위한 합성 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간의 장내 담즙산 프로필의 균형을 맞추기 위한 방법 및 조성물, 특히 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간의 장내 담즙산 프로필의 균형을 맞추기 위한 방법 및 조성물, 특히 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
담즙산은 장에서 식이 지질 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수에 주요한 역할을 하는, 간에서 합성되는 스테롤산이다. 담즙산은 또한 위장 운동 기능, 감각 및 분비 기능, 장 장벽 투과성, 및 염증 반응 조절에 상당히 영향을 미친다. 담즙산은 또한 숙주 신호전달 기능을 갖는다. 그러므로, 담즙산 기능은 위장 건강 및 전체 건강에 중요하다. 담즙산 합성 및 대사에서의 기능장애는 간 질환, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 항생제-관련 질병, 비만과 같은 대사 질환, 및 심지어 심혈관 질환 및 호흡기 질환과 같은 많은 질환과 관련된다.
담즙산은 간에서 콜레스테롤로부터 1차 담즙산, 일반적으로 케노데옥시콜산(CDCA) 및 콜산(CA)으로 생성된다. 그 후에, 1차 담즙산은 글리신이나 타우린에 접합되어 포합 1차 담즙산, 글리코- 또는 타우로-케노데옥시콜산(GCDCA/TCDCA 및 글리콜- 또는 타우로-콜산 GCA/TCA)을 생성한다. 이들 포합 담즙산은 소관 막을 가로질러 이동하고 담즙중에서 담낭으로 운반되어 필요할 때까지 저장된다. 식품 섭취후 필요할 때, 이들은 십이지장으로 방출된다. 일단 장으로 방출되면, 이들은 소화 기능을 수행하고 장내 미생물균총에 의해 대사되기 시작한다. 대부분의 담즙산은 회장 말단에서 특이적 담즙산 수용체에 의해 능동적으로 흡수되고 문맥계를 통해 간으로 다시 재순환된다. 소량의 담즙산은 흡수되지 않고 결장으로 들어가며, 결장에서 담즙산은 미생믈 생체전환에 의해 2차 담즙산을 생성한다. 생체전환의 초기 단계는 탈접합으로. 상기 탈접합은 소장에서 시작된다. 탈접합은 락토바실러스, 비피도박테리아, 클로스트리디움(Clostridium) 및 박테로이데스(Bacteroides)의 구성원들을 포함하는 장내 세균에 의해 생성되는 담즙염 하이드롤라제(BSH)에 기인한다. 탈접합된 담즙산은 7-탈하이드록실화를 통해 2차 담즙산, 예를 들어, 데옥시콜산(DCA) 및 리토콜산(LCA)으로 대사될 수 있다. 2차 담즙산을 생성하는 능력을 갖는 세균은 라크노스피라세아(Lachnospiraceae)(XIVa 군집) 및 유박테리움(Eubacterium)에서 동정되었으며, 상기 세균 분류군 둘 다 피르미쿠테스(Firmicutes)에 속한다(문헌[Wahlstrom et al. Cell metabolism 24, 41 (2016)]). 1차 담즙산을 탈접합시키지 못하고, 2차 담즙산으로 대사되지 못하면, 결장내 1차 담즙산의 증가된 농도를 야기하게 된다. 1차 담즙산의 증가된 수준은 상기 언급한 질환 및 질병과 연관된다.
장내 미생물균총은 숙주에서 담즙산을 대사시킴으로써 담즙산 조성을 변화시키는 능력을 갖는다. 장내 미생물균총은 500 내지 1000개의 별개의 세균 종을 포함하는 약 1014개 세균 세포들의 다양한 군집이다. 장내 미생물균총은 인간 게놈의 적어도 100배의 유전자를 함유하며, 이들 유전자의 대부분은 생리적 기능을 부여한다. 상기 알려진 역할들은 비타민 합성, 식이 지질의 흡수 및 침착의 조절, 소화되지 않는 탄수화물의 흡수, 및 최적 영양소 대사를 위한 장 상피의 흡수 능력의 조절과 같은 대사 기능들을 포함한다. 보호 기능은 장 장벽 완전성의 유지를 포함한다. 인체 건강을 지키는데 중요한 장내 미생물균총의 많은 기능들로 인해, 최근의 연구는 장내 세균 집단의 불균형을 장내 및 장외 질환 둘 다와 연관지을 수 있었다. 장내 미생물균총의 병리학적 불균형은 장내 담즙산의 대사이상과 연관되었다.
담즙산은 또한 장내 미생물균총 및 면역 반응을 변화시키는 잠재력을 갖는다. 1차 및 2차 담즙산 둘 다 2개의 수용체, 즉 파네소이드 X 수용체(FXR) 및 원형질막-결합 G 단백질 연결 수용체(TGR5)를 통해 신호를 전달할 수 있다. 1차 담즙산은 파네소드이 X 수용체(FXR)에 우선적인 리간드인 반면, 2차 담즙산은 TGT5에 대한 리간드이다. FXR의 활성화는 원위부 소장에서 세균 과성장 및 전좌로부터 보호하고, 항균제(예를 들어, iNOS 및 IL-18)의 전사를 유도한다. TGR5는 NF-kB의 억제를 통해 대식세포 및 쿠퍼(Kupffer) 세포에서 리포폴리사카라이드에 의해 자극된 전염증성 사이토카인(IL-1α, IL-2β, IL-6, 및 TNFα)의 생성을 최소화할 수 있다.
장내 미생물균총이 담즙산에 미칠수 있는 영향으로 인해, 장내세균불균형은 비정상적 담즙산 변형을 야기하여, 장내 및 장외 질환의 진전을 야기할 수 있다. 예를 들어, 대사 질환에서, 무균 및 항생제 처리된 마우스를 이용한 연구는 세균의 부재가 주로 1차 포합 담즙산으로 이루어진 담즙산 풀을 야기하고, 이것은 파네소이드 X 수용체(FXR) 신호전달을 통해 다이어트로 인한 비만을 유도할 수 있음을 밝혔다(문헌[Fiorucci et al, Trends Mol. Med. 21, 702 (2015)]). 고지방 식이를 공급한 마우스에서, 장점막 장벽의 완전성은 2차 담즙산 비율의 감소에 의한 담즙산 프로필의 변경 후에 손상된다. 간 질환에서, 2차/1차 담즙산의 비는 대조군보다 간경변 환자에서 더 낮았다. 2차 담즙산은 모든 대조군에서 검출할 수 있었지만, 간경변 환자에서는 유의미하게 더 낮은 비율로 검출할 수 있었다. 또한, 담즙산 풀의 불균형은 핵심 장내 미생물균총 분류군의 존재량과 연관되었다(문헌[Kakiyama et al, J. Hepatol. 58, 949 (2013)]). 장 질환 환자에서는, 1차 담즙산의 2차 담즙산으로의 전환이 손상되고, 이. 콜라이(E. coli)가 유의미하게 증가하고 담즙산 변환에 관여되는 비피도박테리아 및 클로스트리움Clostrium) 군이 유의미하게 감소한다. 따라서, IBD 환자에서 변화된 담즙산 프로필은 IBD의 염증으로 이어질 수 있다(문헌[Duboc et al, Neurogastroenterol. Motil. 24, 513 (2012)]). 담즙산 불균형은 또한 장기간의 항생제 사용의 결과와 관련된다. 항생제사용 후에, 장내 미생물 조성의 변화 및 이어지는 담즙산 대사체의 변화는 클로스트리디움 디피실(C. difficile)에 대한 콜론형성 저항의 손실을 야기한다. 재발성 클로스트리디움 디피실 환자에서, 더 높은 농도의 1차 담즙산이 발견된 반면, 2차 담즙산은 거의 검출할 수 없었다(문헌[Weingarden et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 306, G310 (2014)]).
담즙산 프로필의 불균형은 IBS 환자에서도 또한 관찰되었다. 예를 들어, 설사 위주형 IBS(IBS-D) 환자는 건강한 대조군에 비해 1차 담즙산의 유의미한 증가 및 상응하는 2차 담즙산의 감소를 갖는다. 이것은 브리스톨(Bristol) 대변 분류표로 측정시 더 높은 대변 횟수 및 더 낮은 대변 점조도와 상관되었다. 게다가, 에스케리키아 콜라이의 증가 및 클로스트리디움 렙툼(Clostridium leptum) 및 비피도박테리움의 감소와 함께 장내세균불균형도 또한 관찰되었다(문헌[Dior et al, Neurogastroenterol. Motil. 28, 1330 (2016)]). 또한, FXR 발현이 IBS 환자의 회장 말단에서 증가되고, CDCA로 장 세포를 자극시킨 결과 전염증성 사이토카인의 투과성 및 방출이 증가되었다. 이것은 담즙산 프로필의 불균형이 장 장벽 기능의 파괴에 관여될 수 있으며 IBS에서 소장 점막의 저등급 염증을 야기할 수 있음을 시사한다(문헌[Horikawa et al, Digestion 100, 286 (2019)]).
담즙산 프로필의 불균형은 담즙산 결합제를 사용하여, 화학적으로 합성된 담즙산을 투여함으로써, 및 식이요법에 의해 치료될 수 있다. 콜레스티라민(Colestyramine), 콜레스티폴(Colestipol) 및 콜레세벨람(Colesevelam)과 같은 담즙산 결합제를 사용하여 담즙산을 격리시키고 담즙산을 분변중에서 장관으로부터 제거되게 한다. 담즙산 결합제는 통상적으로 만성 설사를 치료하는데 사용된다. 그러나, 이들은 증상을 치료하고, 근본 원인은 해결하지 못한다. 더욱이, 모든 약물들처럼, 이들은 부작용을 갖는다. 우르소데옥시콜산(UDCA)과 같은 순수한, 화학적으로 합성된 2차 담즙산의 경구 투여가 콜레스테롤 결석을 갖는 환자에 사용된다. UDCA는 또한 원발성 담즙성 간경변 또는 경화성 담관염을 갖는 환자에서 간 기능을 개선하는데 승인되었다(문헌[Kim et al, Scientific reports 8:11874 (2018)]). 단일 사례 보고에서, 매일 UDCA 투여는 또한 클로스트리디움 디피실 회장낭염을 성공적으로 제거하고 그 재발을 예방하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Weingarden et al. 2015, J Clin Gastroenterol]). 동물 연구에서, UDCA, 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA), 또는 글리코우르소데옥시콜산(GUDCA)의 매일 경구 투여는 마우스에서 덱스트란 황산나트륨-유발 대장염의 중증도를 동일하게 저하시켰다(문헌[Van den Bossche et al, Appl. Environ. Microbiol. 83, e02766 (2017)]). 따라서, 합성된 2차 담즙산은 담즙산 프로필의 불균형을 갖는 특정 질환에 치료제로 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 또한 증상을 치료하고 근본 원인은 해결하지 못하며, 2차 담즙산의 어떤 혼합물이 어느 환자에 최적인지도 명확하지 않다. 또한, 심각한 부작용의 증가된 위험을 포함한 부작용들도 있다. 식이요법은 안전한 선택이지만, 환자들이 잦은 전문적 도움없이 식이요법을 관리하는 것은 매우 어렵다.
그러므로, 담즙산의 세균 대사를 해결함으로써 인간의 담즙산 프로필을 개선시키는 안전하고 효과적인 중재가 필요하다.
본 발명의 첫 번째 태양은 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 사용하기 위한 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)에 관한 것이다.
본 발명의 두 번째 태양은 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 사용하기 위한, 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)를 포함하는 합성 조성물에 관한 것이다.
상기 합성 조성물은 영양 또는 약학 조성물일 수 있다.
바람직하게, 합성 조성물은 0.5 g 내지 15 g의 양의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드; 보다 바람직하게는 1 g 내지 10 g를 함유한다. 예를 들어, 합성 조성물은 2 g 내지 7.5 g의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드를 함유할 수 있다.
합성 조성물은 비피도박테리아; 예를 들어, 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis) 및/또는 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)을 함유할 수 있다.
본 발명의 세 번째 태양은 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 사용하기 위한, 효과량의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드의 적어도 14개의 개별적 일일 용량을 포함하는 팩이다.
상기 팩의 개별적인 일일 용량은 바람직하게는 0.5 g 내지 15 g의 양의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드; 보다 바람직하게는 1 g 내지 10 g를 함유한다. 예를 들어, 상기 팩은 2 g 내지 7.5 g의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드를 함유할 수 있다. 또한, 상기 팩은 바람직하게는 적어도 약 21개의 개별적 일일 용량; 예를 들어, 약 28개의 일일 용량을 포함한다.
바람직하게, 상기 하나 이상의 모유 올리고사카라이드는 중성 모유 올리고사카라이드로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 하나 이상의 중성 모유 올리고사카라이드는 2'-FL, 3-FL, DFL 또는 LNFP-I와 같은 푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드, LNnT 또는 LNT와 같은 비-푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드, 또는 둘 다의 혼합물로부터 선택된다,
바람직하게, 상기 인간은 간 질환, 염증성 장 질환, 대사 장애, 과민성 장 증후군, 및 항생제 치료와 관련된 질병 중 하나 이상을 앓고 있다.
본 발명의 네 번째 태양은, 인간에게 효과량의 모유 올리고사카라이드를 경구 또는 장내 투여하는 것을 포함하는, 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는 방법이다.
바람직하게, 1차 담즙산의 감소 및/또는 2차 담즙산의 증가된 생성은 인간의 결장에서 일어난다.
상기 인간은 간 질환의 위험이 있거나 간 질환을 앓고 있을 수 있다. 예를 들어, 간 질환은 콜레스테롤 결석, 간경변, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 경화성 담관염일 수 있다.
상기 인간은 염증성 장 질환의 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염일 수 있다. 바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 염증성 장 질환의 돌발시에, 완화시에, 또는 둘 다에 투여된다. 바람직하게, 모유 올리고사카라이드의 양은 황산화된 담즙산을 감소시키기에 충분하다.
상기 인간은 대사 장애의 위험이 있거나 대사 장애를 앓고 있을 수 있다. 예를 들어, 대사 장애는 비만, 제2형 당뇨병 또는 X 증후군일 수 있다. 바람직하게, 모유 올리고사카라이드의 양은 1차 담즙산을 감소시키기에 충분하다.
상기 인간은 과민성 장 증후군(IBS)의 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 인간은 설사 위주형 IBS(IBS-D), 변비 위주형 IBS(IBS-C) 또는 혼합형 IBS(IBS-M)의 위험이 있거나 또는 이들을 앓고 있을 수 있다. 바람직하게, IBS-D 환자에서, 모유 올리고사카라이드의 양은 1차 담즙산을 감소시키고 2차 담즙산의 생성을 증가시키기에 효과적이다. 바람직하게, IBS-C 환자에서, 모유 올리고사카라이드의 양은 1차 담즙산을 감소시키기에 효과적이다.
상기 인간은 항생제 치료와 관련된 질병의 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 인간은 클로스트리디움 디피실 감염, 요로 감염 및 항생제 관련 설사의 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있을 수 있다.
상기 인간은 클로스트리디움 디피실 감염을 앓고 있는 환자일 수 있고, 상기 환자에게는 환자의 장내 데옥시콜산(DCA)의 농도를 증가시키는데 효과적인 양의 푸코실화 모유 올리고사카라이드가 투여된다. 데옥시콜산은 유리하게 클로스트리디움 디피실의 부산물을 저해한다. 푸코실화 모유 올리고사카라이드는 바람직하게는 2'-FL이다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 적어도 14일 동안, 보다 바람직하게는 적어도 21일 동안 투여된다. 예를 들어, 상기 모유 올리고사카라이드는 적어도 28 일 동안 투여될 수 있다.
바람직하게, 상기 하나 이상의 모유 올리고사카라이드는 중성 모유 올리고사카라이드로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 하나 이상의 중성 모유 올리고사카라이드는 2'-FL, 3-FL, DFL 또는 LNFP-I와 같은 푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드, LNnT 또는 LNT와 같은 비-푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드, 또는 둘 다의 혼합물로부터 선택된다,
바람직하게, 상기 인간에게는 하루에 0.5 g 내지 15 g의 양의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드; 보다 바람직하게는 하루에 1 g 내지 10 g가 투여된다. 예를 들어, 상기 인간에게는 하루에 2 g 내지 7.5 g가 투여된다.
상기 인간은 초기에 더 높은 용량이 투여된 후 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 상기 더 높은 용량은 바람직하게는 하루에 약 3 g 내지 약 10 g(예를 들어, 하루에 약 4 g 내지 약 7.5 g)이고, 더 낮은 용량은 바람직하게는 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g(예를 들어, 하루에 약 2 g 내지 약 5 g)이다.
상기 인간에게는 하나 이상의 모유 올리고사카라이드 이외에 비피도박테리아를 투여할 수 있다. 상기 비피도박테리아는, 에를 들어, 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 인판티스 및/또는 비피도박테리움 비피덤일 수 있다.
인간은 바람직하게는 비-유아 인간이다.
도 1은 시험관내 장 시스템에서 항생제 투여후 1차 담즙산(mM)에 대한 모유 올리고사카라이드의 영향을 예시한다.
현재, 놀랍게도, 인간에게 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)를 투여하면 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시킴으로써 인간의 위장관에서 담즙산 프로필의 균형을 맞추는 것으로 밝혀졌다. 모유 올리고사카라이드는 비피도박테리아 및 라크노스피라세아(XIVa 군집)와 같은 담즙산 변환균의 성장을 우선적으로 촉진시키는 것을 통해 장내 미생물균총의 조성 또는 기능을 적어도 부분적으로 회복시킴으로써 상기 작용을 달성하는 것으로 생각된다. 결과적으로, 담즙산 프로필을 포함한 장내 환경을 형성하고 유지하는 보다 유리한 장내 미생물 군집이 수득된다. 특히, 1차 담즙산의 감소는, 예를 들어, 1차 담즙산을 탈접합시키는 담즙염 하이드롤라제(BSH)를 생성하는 장내 미생물균총에 의해, 첫 번째 단계에서 촉진된다. 그 후에, 상기 탈접합된 담즙산은 장내 미생물균총에 의해 다양한 메카니즘을 통해 대사된다. 2차 담즙산의 생성은, 예를 들어, 7α-탈하이드록실화를 촉진하는 장내 미생물균총에 의해 촉진된다.
본 명세서에서, 하기의 용어들은 하기의 의미들을 갖는다:
"비피도박테리움 아돌레센티스 계통발생군의 비피도박테리움"은 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 안굴라툼(Bifidobacterium angulatum), 비피도박테리움 카테눌라툼(Bifidobacterium catenulatum), 비피도박테리움 슈도카테눌라툼(Bifidobacterium pseudocatenulatum), 비피도박테리움 카시와노헨스(Bifidobacterium kashiwanohense), 비피도박테리움 덴툼(Bifidobacterium dentum) 및 비피도박테리움 스테르코리스(Bifidobacterium stercoris)로 이루어진 군에서 선택된 세균을 의미한다(문헌[Duranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013)], 문헌[Bottacini et al. Microbial Cell Fact. 13:S4 (2014)]). 바람직하게, 비피도박테리움 아돌레센티스 계통발생군의 비피도박테리움은 비피도박테리움 아돌레센티스 및/또는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼이다.
"장내 투여"는 위장관(위 포함)에 조성물의 침착을 야기하는, 인간에게 조성물을 전달하기 위한 임의의 통상적인 형태를 의미한다. 장내 투여 방법은 코-위관 또는 공장관, 구강, 설하 및 직장을 통한 공급을 포함한다.
"효과량"은 인간에서 목적하는 치료 결과를 나타내기에 충분한 양으로 HMO를 제공하는 조성물의 양을 의미한다. 효과량은 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
"모유 올리고사카라이드" 또는 "HMO"는 모유에서 발견되는 복합 탄수화물을 의미한다(문헌[Urashima et al.: Milk Oligosaccharides. Nova Science Publisher (2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)]). HMO는, 하나 이상의 β-N-아세틸-락토스아미닐 및/또는 하나 이상의 β-락토-N-비오실 단위에 의해 연장될 수 있는 환원 말단에 락토스 단위를 포함하는 코어 구조를 가지며, 상기 코어 구조는 L-푸코피라노실 및/또는 α-N-아세틸-뉴라미닐(시알릴) 잔기로 치환될 수 있다. 이와 관련하여, 비-산성(또는 중성) HMO는 시알릴 잔기가 없으며, 산성 HMO는 그 구조에 적어도 하나의 시알릴 잔기를 갖는다. 비-산성(또는 중성) HMO는 푸코실화되거나 비-푸코실화될 수 있다. 상기 중성 비-푸코실화 HMO의 예로는 락토-N-테트라오스(LNT), 락토-N-네오테트라오스(LNnT), 락토-N-네오헥사오스(LNnH), 파라-락토-N-네오헥사오스(pLNnH), 파라-락토-N-헥사오스(pLNH) 및 락토-N-헥사오스(LNH)가 포함된다. 중성 푸코실화 HMO의 예로는 2'-푸코실락토스(2'-FL), 락토-N-푸코펜타오스 I(LNFP-I), 락토-N-다이푸코헥사오스 I(LNDFH-I), 3-푸코실락토스(3-FL), 다이푸코실락토스(DFL), 락토-N-푸코펜타오스 II(LNFP-II), 락토-N-푸코펜타오스 III(LNFP-III), 락토-N-다이푸코헥사오스 III(LNDFH-III), 푸코실-락토-N-헥사오스 II(FLNH-II), 락토-N-푸코펜타오스 V(LNFP-V), 락토-N-다이푸코헥사오스 II(LNDFH-II), 푸코실-락토-N-헥사오스 I(FLNH-I), 푸코실-파라-락토-N-헥사오스 I(FpLNH-I), 푸코실-파라-락토-N-네오헥사오스 II(FpLNnH II) 및 푸코실-락토-N-네오헥사오스(FLNnH)가 포함된다. 산성 HMO의 예로는 3'-시알릴락토스(3'-SL), 6'-시알릴락토스(6'-SL), 3-푸코실-3'-시알릴락토스(FSL), LST a, 푸코실-LST a (FLST a), LST b, 푸코실-LST b(FLST b), LST c, 푸코실-LST c(FLST c), 시알릴-LNH(SLNH), 시알릴-락토-N-헥사오스(SLNH), 시알릴-락토-N-네오헥사오스 I(SLNH-I), 시알릴-락토-N-네오헥사오스 II(SLNH-II) 및 다이시알릴-락토-N-테트라오스(DSLNT)가 포함된다.
"과민성 장 증후군" 및 "IBS"는, 전형적으로 어떤 뚜렷한 구조적 이상 없이, 복통, 복부 불편감, 복부 팽만, 피로, 및 묽거나 보다 잦은 배변, 설사 및 변비의 펴턴과 같은 배변 패턴의 변화를 포함한 하나 이상의 만성 증상을 특징으로 하는, 인간, 특히 성인의 일군의 기능성 장 장애를 의미한다. 어떤 증상이 우세한지에 따라서 적어도 3가지 형태의 IBS가 존재한다: (1) 설사-위주형(IBS-D); (2) 변비-위주형(IBS-C); 및 (3) 교대형 대변 패턴을 갖는 IBS(IBS-M). 또한, 감염후 IBS(IBS-PI)와 같은 IBS의 다양한 임상 아형들도 존재한다.
"미생물균총", "미생물상" 및 "미생물군집"은 전형적으로 인간의 신체 기관 또는 부위, 특히 위장 기관에 존재하는 살아있는 미생물들의 군집을 의미한다. 위장내 미생물균총의 가장 우세한 구성원으로는 피르미쿠테스(Firmicutes), 박테로이데테스(Bacteroidetes), 액티노박테리아(Actinobacteria), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 시너지스테테스(Synergistetes), 베루코마이크로비아(Verrucomicrobia), 푸소박테리아(Fusobacteria), 및 유리아르케오타(Euryarchaeota)의 문; 속의 수준에서 박테로이데스(Bacteroides), 페칼리박테리움(Faecalibacterium), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 로제부리아(Roseburia), 알리스티페스(Alistipes), 콜린셀라(Collinsella), 블라우티(Blautia), 코프로코커스(Coprococcus), 루미노코커스(Ruminococcus), 유박테리움(Eubacterium) 및 도레아(Dorea); 종의 수준에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 알리스티페스 푸트레디니스(Alistipes putredinis), 파라박테로이데스 메르데(Parabacteroides merdae), 루미노코커스 브로미(Ruminococcus bromii), 도레아 롱기카테나(Dorea longicatena), 박테로이데스 카카에(Bacteroides caccae), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 유박테리움 할리(Eubacterium hallii), 루미노코커스 토르퉤스(Ruminococcus torques), 페칼리벡타레움 프라우스니치(Faecalibacterium prausnitzii), 루미노코커스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 콜린셀라 에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus) 및 로제부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis)의 미생물들이 포함된다. 위장내 미생물균총은, 위장관 상피를 덮고 있는 점막층에 위치하거나 점막층에 부착되어 있는 점막-연관 미생물균총, 및 위장관의 내강에서 발견되는 내강-연관 미생물균총을 포함한다.
"미생물균총의 조절"은 미생물균총에 대한 영향, 예를 들면, 비피도박테리움, 및/또는 다른 부티레이트 생성균의 고유 장내 존재량의 증가를 야기하는 영향의 변경 또는 제어를 행사하는 것을 의미한다. 또 다른 예로, 상기 영향은 루미노코커스 그나부스 및/또는 프로테오박테리아의 장내 존재량의 감소를 야기할 수 있다. "프로테오박테리아"는 그램-음성균의 한 문이며, 매우 다양한 병원균들, 예를 들어, 에스케리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 비브리오(Vibrio), 헬리코박터(Helicobacter), 예르시니아(Yersinia) 및 많은 다른 주목할 만한 속들을 포함한다.
"비-유아 인간" 또는 "비-유아"는 3 세 이상의 연령을 가진 인간을 의미한다. 비-유아 인간은 아동, 십대, 성인 또는 노인일 수 있다.
"경구 투여"는 조성물을 입을 통해 인간에게 전달하기 위한 임의의 통상적인 형태를 의미한다. 따라서, 경구 투여는 장내 투여의 한 형태이다.
"예방적 치료" 또는 "예방"은 질환의 개시 또는 재발 위험성을 감소시키기 위해 주어진 치료 또는 취해진 조치를 의미한다.
"세균의 상대적 존재량"은 인간의 위장관의 미생물균총 중 다른 세균에 대한 그 세균의 존재량을 의미한다.
"세균의 상대적 성장"은 인간의 위장관의 미생물균총 중 다른 세균에 대한 세균의 성장을 의미한다.
"2차 예방"은 고-위험 환자에서 질병의 개시의 예방, 또는 이미 질병을 가진 환자에서 증상 재발의 예방 또는 경감을 의미한다. "고-위험" 환자는 질병을 진전시킬 성향이 있는 개인; 예를 들어, 그 질병의 가족력을 갖는 사람이다.
"합성 조성물"은 인공적으로 제조된 조성물을 의미하고, 바람직하게는, 예를 들어, 화학 반응, 효소 반응 또는 재조합에 의해, 생체외에서 화학적으로 및/또는 생물학적으로 생성되는 화합물을 적어도 하나 함유하는 조성물을 의미한다. 합성 조성물은 전형적으로 하나 이상의 HMO를 포함한다. 또한, 일부 실시태양에서, 합성 조성물은 HMO의 효능에 불리하게 영향을 미치지 않는, 영양적으로 또는 약학적으로 활성인 성분들을 하나 이상 포함할 수 있다. 본 발명의 합성 조성물의 일부 비-제한 실시태양을 하기에서 설명한다.
"치료법"은 질환 또는 병적 상태의 증상을 감소시키거나 없애기 위해 주어진 치료 또는 취해진 조치를 의미한다.
"치료하다"는 치료받는 사람에서 결과를 개선 또는 안정시키거나, 또는 근본적인 영양적 필요를 해결하는 목적하에 질병 또는 질환을 해결하는 것을 의미한다. 그러므로, 치료하다는 치료받는 사람의 영약적 필요를 해결함으로써 질병 또는 질환의 식이 또는 영양 관리를 포함한다. "치료하는" 및 "치료"는 문자적으로 상응하는 의미를 갖는다.
HMO는 인간, 소, 양, 돼지 또는 염소 종을 포함하나 이로 제한되지 않는 포유동물이 분비한 젖(들)로부터 공지된 공정들에 의해 단리되거나 농축될 수 있다. HMO는 또한 미생물 발효, 효소 공정, 화학적 합성, 또는 이들 기법들의 조합을 이용하여 공지된 공정들에 의해 생산할 수 있다. 예로서, 화학반응을 이용하여 LNnT를 WO 2011/100980 호 및 WO 2013/044928 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, LNT는 WO 2012/155916 호 및 WO 2013/044928 호에 기재된 바와 같이 합성할 수 있고, LNT와 LNnT의 혼합물을 WO 2013/091660 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 2'-FL을 WO 2010/115934 호 및 WO 2010/115935 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 3-FL은 WO 2013/139344 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 6'-SL 및 그의 염을 WO 2010/100979 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 시알릴화 올리고사카라이드를 WO 2012/113404 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 모유 올리고사카라이드들의 혼합물을 WO 2012/113405 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 효소적 생산의 예로서, 시알릴화 올리고사카라이드를 WO 2012/007588 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 푸코실화 올리고사카라이드를 WO 2012/127410 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 모유 올리고사카라이드들의 유리하게 다양화된 블렌드들을 WO 2012/156897 호 및 WO 2012/156898 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 유전자 변형된 이. 콜라이(E. coli)를 사용하여 푸코스 또는 살리실산으로 선택적으로 치환된 코어(비-푸코실화 중성) 모유 올리고사카라이드를 제조하는 방법을 설명하고 있는 생물공학적 방법들은 WO 01/04341 호 및 WO 2007/101862 호에서 확인할 수 있다.
HMO는 단일 HMO이거나 또는 본 발명의 목적에 적합한 임의의 HMO들의 혼합물일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 혼합물은 중성 HMO, 바람직하게는 적어도 제1 중성 HMO 및 적어도 제2의 중성 HMO를 포함한다. 상기 제1 중성 HMO는 푸코실화 중성 HMO이고 제2의 중성 HMO는 코어 HMO(비-푸코실화 중성 HMO로도 지칭됨)이다. 특히, HMO의 혼합물은 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP-I, LNFP-II, LNFP-III, LNFP-V, LNDFH-I, LNDFH-II, LNDFH-III, FLNH-I, FLNH-II, FLNnH, FpLNH-I 및 F-pLNnH II로 이루어진 목록에서 선택된 푸코실화 HMO, 및 LNT, LNnT, LNH, LNnH, pLNH 및 pLNnH로 이루어진 목록에서 선택된 코어 HMO를 함유할 수 있다. 보다 바람직하게, 중성 HMO의 혼합물은 2'-FL, 3-FL, DFL 및 LNFP-I로 이루어진 목록에서 선택된 푸코실화 HMO, 및 LNT 및 LNnT로 이루어진 목록에서 선택된 코어 HMO를 함유하거나, 이들로 이루어지거나 또는 필수적으로 이들로 이루어지고; 유리하게는, 상기 혼합물은 2'-FL, 및 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 또는 2'-FL 및 DFL 중 적어도 하나, 및 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 또는 2'-FL, DFL, 및 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 또는 필수적으로 이들로 이루어진다.
다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 적어도 제1 (산성) HMO 및 적어도 제2 (중성) HMO를 포함하고, 이때 상기 제1 (산성) HMO는 3'-SL, 6'-SL 및 FSL로 이루어진 목록에서 선택되고, 제2 (중성) HMO는 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP-I, LNT 및 LNnT로 이루어진 목록에서 선택된다. 유리하게는, 상기 혼합물은 2'-FL 및 6'-SL; 또는 6'-SL, 및 2'-FL 및 DFL 중 적어도 하나; 또는 2'-FL, 6'-SL, 및 LNnT 및 LNT 중 적어도 하나; 또는 2'-FL, DFL, 6'-SL, 및 LNnT 및/또는 LNT 중 적어도 하나를 포함한다.
합성 조성물은 영양 조성물의 형태일 수 있다. 예를 들어, 영양 조성물은 식품 조성물, 재수화 용액, 의료 식품 또는 특수 의료 목적용 식품, 영양 보충제 등일 수 있다. 영양 조성물은 단백질, 지질 및/또는 소화가능한 탄수화물의 공급원을 함유할 수 있으며, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 조성물은 유일한 영양 공급원이도록 또는 영양 보충제로서 설계될 수 있다.
적합한 단백질 공급원은 우유 단백질, 대두 단백질, 쌀 단백질, 완두 단백질 및 귀리 단백질, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 우유 단백질은 우유 단백질 농축물, 우유 단백질 단리물, 유청 단백질 또는 카제인, 또는 둘 다의 혼합물의 형태일 수 있다. 상기 단백질은 전체 단백질이거나, 또는 부분적으로 가수분해되든 광범위하게 가수분해되든 가수분해된 단백질일 수 있다. 가수분해된 단백질은 더 용이한 소화의 이점을 제공하는데, 이것은 염증이 생겼거나 손상된 위장관을 가진 인간에게 중요할 수 있다. 단백질은 또한 유리 아미노산의 형태로 제공될 수 있다. 단백질은 영양 조성물 에너지의 약 5% 내지 약 30%, 정상적으로는 약 10% 내지 20%를 차지할 수 있다.
단백질 공급원은 글루타민, 트레오닌, 시스테인, 세린, 프롤린 또는 이들 아미노산들의 혼합물의 공급원일 수 있다. 글루타민 공급원은 글루타민 다이펩티드 및/또는 글루타민 풍부 단백질일 수 있다. 글루타민은 에너지원으로서 장세포에 의한 글루타민의 사용으로 인해 포함될 수 있다. 트레오닌, 세린 및 프롤린은 뮤신 생성에 중요한 아미노산들이다. 뮤신은 위장관을 코팅하고, 장 장벽 기능 및 점막 치유를 개선할 수 있다. 시스테인은 신체의 항산화 방어에 핵심인 글루타티온의 주요한 전구체이다.
적합한 소화가능한 탄수화물로는 말토덱스티린, 가수분해되거나 변형된 전분 또는 옥수수 전분, 글루코스 중합체, 옥수수 시럽, 옥수수 시럽 고형분, 고-프럭토스 옥수수 시럽, 쌀-유래 탄수화물, 완두콩-유래 탄수화물, 감자-유래 탄수화물, 타피오카, 슈크로스, 글루코스, 프럭토스, 슈크로스, 락토스, 꿀, 당 알콜(예를 들면, 말티톨, 에리트리톨, 솔비톨), 또는 그의 혼합물이 포함된다. 바람직하게, 상기 조성물은 첨가된 락토스 또는 기타 FODMAP 탄수화물이 감소되거나 없다. 일반적으로, 소화가능한 탄수화물은 영양 조성물의 에너지의 약 35% 내지 약 55%를 제공한다. 특히 적합한 소화가능한 탄수화물은 저-덱스트로스 당량(DE)의 말토덱스트린이다.
적합한 지질은 중쇄 트라이글리세리드(MCT) 및 장쇄 트라이글리세리드(LCT)를 포함한다. 바람직하게, 지질은 MCT와 LCT의 혼합물이다. 예를 들어, MCT는 지질의 약 30% 내지 약 70 중량%, 보다 특히는 약 50% 내지 약 60 중량%를 차지할 수 있다. MCT는 보다 용이한 소화의 이점을 제공하는데, 이것은 염증이 생겼거나 손상된 위장관을 가진 인간에게 중요할 수 있다. 일반적으로, 지질은 영양 조성물의 에너지의 약 35% 내지 약 50%를 제공한다. 지질은 필수 지방산(오메가-3 및 오메가-6 지방산)을 함유할 수 있다. 바람직하게, 상기 다중불포화 지방산들은 지질 공급원의 총 에너지의 약 30% 미만을 제공한다.
적합한 장쇄 트라이글리세리드 공급원은 유채씨유, 해바라기씨유, 팜유, 대두유, 유지방, 옥수수유, 고올레산 오일 및 대두 레시틴이다. 분별증류 코코넛유가 중쇄 트라이글리세리드의 적합한 공급원이다. 상기 영양 조성물의 지질 프로필은 바람직하게는 약 4:1 내지 약 10:1의 다중불포화 지방산 오메가-6(n-6) 대 오메가-3(n-3) 비를 갖도록 설계된다. 예를 들어, n-6 대 n-3 지방산 비는 약 6:1 내지 약 9:1(중량 기준)일 수 있다.
영양 조성물은 또한 비타민 및 미네랄을 포함할 수 있다. 영양 조성물이 영양의 유일한 공급원이 되는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는 완전한 비타민 및 미네랄 프로필을 포함한다. 비타민의 예로는 비타민 A, B-복합체(예를 들어, B1, B2, B6 및 B12), C, D, E 및 K, 니아신, 및 산 비타만들, 예를 들어, 판토텐산, 엽산 및 비오틴이 포함된다. 미네랄의 예로는 칼슘, 철, 아연, 마그네슘, 요오드, 구리, 인, 망간, 칼륨, 크롬, 몰리브덴, 셀레늄, 니켈, 주석, 규소, 바나듐 및 붕소가 포함된다.
영양 조성물은 또한 루테인, 리코펜, 제아잔틴 및 베타-카로틴과 같은 카로티노이드를 포함할 수 있다. 포함된 카르티노이드의 총량은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 pg/ml로 달라질 수 있다. 루테인은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 바람직하게는 약 0.044 μg/ml 내지 약 5 μg/ml의 루테인의 양으로 포함될 수 있다. 리코펜은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 바람직하게는 약 0.0185 μg/ml 내지 약 5 μg/ml의 리코펜의 양으로 포함될 수 있다. 베타-카로틴은 약 0.001 μg/ml 내지 약 10 mg/ml, 예를 들어, 약 0.034 μg/ml 내지 약 5 μg/ml의 베타-카로틴으로 이루어질 수 있다.
영양 조성물은 바람직하게는 또한 감소된 농도의 나트륨; 예를 들어, 약 300 mg/l 내지 약 400 mg/l의 나트륨을 함유한다. 남은 전해질들은 신장 기능에 과도한 신장 용질 부담을 제공하지 않으면서 필요를 충족시키도록 설정된 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 칼륨은 바람직하게는 약 1180 내지 약 1300 mg/l의 범위로 존재하며; 염화물은 바람직하게는 약 680 내지 약 800 mg/l의 범위로 존재한다.
영양 조성물은 또한 다양한 다른 통상적인 성분들, 예를 들면, 방부제, 유화제, 증점제, 완충제, 섬유소 및 프리바이오틱스(예를 들어, 프럭토올리고사카라이드, 갈락토올리고사카라이드), 프로바이오틱스(예를 들어, 비피도박테리움 애니멀리스(B. animalis) 아종 락티스 BB-12, 비피도박테리움 락티스 HN019, 비피도박테리움 락티스 Bi07, 비피도박테리움 인판티스 ATCC 15697, 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus) GG, 락토바실러스 람노서스 HNOOl, 락토바실러스 아시도필러스 LA-5, 락토바실러스 아시도필러스 NCFM, 락토바실러스 퍼멘툼 CECT5716, 비피도박테리움 롱검 BB536, 비피도박테리움 롱검 AH1205, 비피도박테리움 롱검 AH1206, 비피도박테리움 브레브 M-16V, 락토바실러스 류테리(L. reuteri) ATCC 55730, 락토바실러스 류테리 ATCC PTA-6485, 락토바실러스 류테리 DSM 17938), 토코페롤, 카로티노이드, 아스콜베이트/비타민 C, 아스코빌 팔미테이트, 폴리페놀, 글루타티온 및 초산화 디스뮤타제(멜론)를 포함한 항산화/소염 화합물, 다른 생체활성 인자들(예를 들어, 성장 호르몬, 사이토카인, TFG-β), 착색제, 향료 및 안정화제, 윤활제 등을 함유할 수 있다.
영양 조성물은 가용성 분말, 액체 농축물 또는 즉석-사용 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 코-위관을 통해 또는 경구로 필요한 인간에게 공급될 수 있다. 다양한 향료, 섬유소 및 다른 첨가제들도 또한 존재할 수 있다.
영양 조성물은, 영양 조성물을 고체 또는 액체 형태로 제조하기 위한 임의의 통상적으로 사용되는 제조 기법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 다양한 공급 용액들을 혼합하여 제조할 수 있다. 지방중-단백질 공급 용액은 액체 공급원을 가열하고 혼합한 다음, 가열 및 교반하면서 유화제(예를 들어, 레시틴), 지용성 비타민 및 적어도 일부의 단백질 공급원을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 미네랄, 미량 및 극미량 미네랄, 증점제 또는 현탁제를 가열 및 교반하면서 물에 첨가함으로써 탄수화물 공급 용액을 제조한다. 생성된 용액은 탄수화물(예를 들어, HMO 및 소화가능한 탄수화물 공급원)을 첨가하기 전에 가열 및 교반을 지속하면서 10 분 동안 유지한다. 이어서, 생성된 공급 용액들을 가열 및 교반하면서 함께 블렌딩하고, pH를 6.6 내지 7.0으로 조정한 후에, 조성물을 고온의 단시간 가공에 적용하며, 상기 가공 동안 조성물은 열처리, 유화 및 균질화된 다음 냉각된다. 수용성 비타민 및 아스콜브산을 첨가하고, pH를 필요한 경우 목적하는 범위로 조정하고, 향료를 첨가하고, 목적하는 총 고체 수준을 달성하도록 물을 첨가한다.
액체 제품의 경우, 생성된 용액을 이어서 무균으로 패킹하여 무균 포장된 영양 조성물을 제조한다. 상기 형태에서, 영양 조성물은 즉석-공급식 또는 농축된 액체 형태일 수 있다. 또는, 상기 조성물은 분무 건조시키고, 재구성가능한 분말로 가공 및 포장할 수 있다.
상기 영양 제품이 즉석-공급식 영양 액체인 경우, 액체중 HMO의 총 농도는, 액체 중량 기준으로, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 예를 들어, 약 0.3% 내지 약 0.7%를 포함하여 약 0.1% 내지 약 1.5%인 것이 바람직할 수 있다. 영양 제품이 농축된 영양 액체인 경우, 액체중 HMO의 총 농도는, 액체 중량 기준으로, 약 0.4% 내지 약 2.0%, 예를 들어, 약 0.6% 내지 약 1.5%를 포함하여 약 0.2% 내지 약 3.0%인 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 영양 조성물은 단위 투여형이다. 단위 투여형은 허용되는 식품-등급 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 용액, 수중 에탄올의 혼합물, 물, 및 수중유적형 또는 유중수적형 유화액과 같은 유화액 뿐 아니라, 다양한 습윤제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 또한 인간에게 투여시 이상 반응, 알레르기 반응 또는 기타 원치않는 반응을 유발하지 않는 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 담체 및 다른 물질은 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진제, 방출 조절제, 및 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 전분, 과립화제, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 바람직하게, 담체 및 다른 물질들은 포드맵(FODMAP)이 적거나 포드맵을 함유하지 않는다.
본 발명의 단위 투여형은 경구로, 예를 들어, 미리 결정된 양의 혼합물을 함유하는 정제, 캡슐 또는 펠릿으로, 또는 미리 결정된 농도의 혼합물을 함유하는 분말 또는 과립으로, 또는 미리 결정된 농도의 혼합물을 함유하는, 수성 또는 비-수성 액체 중의 겔, 페이스트, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 볼루스, 연질약 또는 슬러리로 투여될 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 하나 이상의 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 향미제 및 보습제를 포함할 수 있다. 정제와 같은 경구 투여되는 조성물은 선택적으로 코팅될 수 있고, HMO의 방출을 지속하거나 지연시키거나 조절하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 단위 투여형은 또한 코-위관에 의해 또는 위장관 또는 위 내로의 집적적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 단위 투여형은 또한 항생제, 프로바이오틱스, 진통제 및 소염제와 같은 치료제를 포함할 수 있다. 인간에게 상기 조성물의 적절한 투여량은 인간의 건강상태, 면역 상태, 체중 및 연령과 같은 요인들에 기반하여 통상적인 방식으로 결정할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 투여량은 모유중 상기 조성물의 HMO에 대해 확인되는 것과 유사한 농도일 것이다. 필요량은 일반적으로 하루에 약 0.5 g 내지 약 15 g, 특정한 실시태양에서 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 예를 들어, 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g의 범위일 것이다. 적절한 복용법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법들에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, HMO는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 용액, 수중 에탄올의 혼합물, 물, 및 수중유적형 또는 유중수적형 유화액과 같은 유화액 뿐 아니라 다양한 습윤제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 또한 인간에게 투여시 이상 반응, 알레르기 반응 또는 기타 원치않는 반응을 유발하지 않는 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 담체 및 다른 물질은 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진제, 방출 조절제, 및 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 전분, 과립화제, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함할 수 있다. 바람직하게, 담체 및 다른 물질들은 포드맵이 적거나 포드맵을 함유하지 않는다.
약학 조성물은 경구로, 예를 들어, 미리 결정된 양을 함유하는 정제, 캡슐 또는 펠릿으로, 또는 미리 결정된 농도를 함유하는 분말 또는 과립으로, 또는 미리 결정된 농도를 함유하는, 수성 또는 비-수성 액체 중의 겔, 페이스트, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 볼루스, 연질약 또는 슬러리로 투여될 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 향미제 및 보습제를 포함할 수 있다. 정제와 같은 경구 투여되는 조성물은 선택적으로 코팅될 수 있고, 그중의 혼합물의 방출을 지속하거나 지연시키거나 조절하도록 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 또한 직장 좌약, 에어로졸 튜브, 코-위관, 또는 위장관 또는 위 내로의 집적적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
약학 조성물은 또한 항생제, 프로바이오틱스, 진통제 및 소염제와 같은 치료제를 포함할 수 있다. 인간에게 상기 조성물의 적절한 투여량은 건강상태, 면역 상태, 체중 및 연령과 같은 요인들에 기반하여 통상적인 방식으로 결정할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 투여량은 모유내 HMO에 대해 확인되는 것과 유사한 농도일 것이다. 필요량은 일반적으로 하루에 약 0.5 g 내지 약 15 g, 특정한 실시태양에서 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 예를 들어, 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g의 범위일 것이다. 적절한 복용법은 통상적인 방법들에 의해 결정될 수 있다.
인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키기 위해 투여되는데 필요한 HMO의 양은 기저 질병의 위험 및 중증도, 임의의 다른 질병 또는 질환, 연령, 조성물의 형태, 및 투여되는 다른 약제들과 같은 요인들에 따라 달라질 것이다. 또한, 상기 양은 HMO를 직접적인 효과를 전달하기 위해 사용하는지(용량이 더 높을 수 있는 경우) 여부 또는 HMO를 2차 예방/유지로 사용하는지(용량이 더 낮을 수 있는 경우) 여부에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 상기 필요량은 의사에 의해 용이하게 설정될 수 있으며, 일반적으로 하루에 약 0.5 g 내지 약 15 g, 특정한 실시태양에서 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 예를 들어, 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g의 범위일 것이다. 적절한 용량은, 예를 들어, 체중 및/또는 건강상태, 치료되거나 예방되는 기저 질병의 중증도, 다른 병 및/또는 질환, 부작용의 발생률 및/또는 중증도, 및 투여 방식을 포함한 여러 요인들에 기반하여 결정할 수 있다. 적절한 용량 범위는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 초기 치료 단계 동안, 투여량은 더 높을 수 있다(예를 들어, 하루에 3 g 내지 15 g, 바람직하게는 하루에 4 g 내지 7.5 g). 유지 단계 동안, 투여량은 감소될 수 있다(예를 들어, 하루에 1 g 내지 10 g, 바람직하게는 하루에 2 g 내지 7.5 g, 보다 바람직하게는 하루에 약 2 g 내지 약 5 g).
실시예
본원에 기재된 실시예는 예시의 목적을 위한 것일뿐이며, 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예 1 - 시험관내 장 모델
클로스트리디움 디피실에 감염된 인간에서의 결장 부위를 시뮬레이션하기 위해 시험관내 장 시스템을 사용하였다. 상기 시스템에 >65세 연령의 건강한 개인으로부터 수득한 새로운 분변 샘플을 접종하였다. 상기 시스템은 시스템을 안정화시키기 위한 설정 기간으로 2주 동안 실행하였다. 상기 시스템에 공급 용액 및 담즙산(주로 타우로콜산 및 글리코콜산)을 매일 공급하였다. 그 후에, 2가지 상이한 중재를 4 주 동안 병행하여 실행하였다.
* 중재: 7일 동안 2'-FL 및 LNnT(4:1 중량비)와 항생제(반코마이신(Vancomycin))를 매일 첨가한 후, 다음 3주 동안(휴약 기간) 항생제 없이 2'-FL 및 LNnT(4:1 중량비) 첨가.
* 대조군: 7일 동안 항생제(반코마이신)에 이어, 다음 3주 동안(휴약 기간) 중재 없음.
항생제 치료 및 휴약 기간 동안, 중재 및 대조군 둘 다 담즙산을 포함하는 동일한 일일 공급물을 받았다. 3개의 시점(설정 기간 끝, 항생제 치료 끝 및 휴약 기간 끝)에서, 미생물균총 군집 및 담즙산을 각각 16S 서열분석 및 HPLC-UV 방법을 이용하여 측정하였다.
중재 및 대조군 둘 다에서, 항생제 치료는 결장 미생물균총에 실질적인 장내세균불균형을 야기하였다. 이것은 이어서 손상된 담즙산 대사 및 고농도의 1차 담즙산을 갖는 담즙산 프로필을 야기하였다. 휴약 기간의 끝에, 중재 시스템의 미생물균총이 회복되었고, 결장 담즙산 대사는 복구되었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 1차 담즙산(콜산(CA) 및 글리코-케노데옥시콜산(GCDCA))의 감소가 중재 시스템에서 일어났다. 대조군의 경우, 미생물균총의 회복은 불완전하였고 1차 담즙산 농도는 여전히 높았다.
실시예 2 - 시험관내 장 모델
시험관내 장 시스템을, 중재가 7일 동안 2'-FL과 항생제(반코마이신)를 매일 첨가한 후 다음 3주 동안(휴약 기간) 2'-FL만 첨가하는 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 실행하였다. 대조군은 실시예 1에서와 같았다.
* 대조군: 7일 동안 항생제(반코마이신)에 이어, 다음 3주 동안(휴약 기간) 중재 없음.
중재 및 대조군 둘 다에서, 항생제 치료는 결장 미생물균총에 실질적인 장내세균불균형을 야기하였다. 이것은 이어서 손상된 담즙산 대사 및 고농도의 1차 담즙산을 갖는 담즙산 프로필을 야기하였다. 휴약 기간의 끝에, 중재 시스템의 미생물균총이 회복되었고, 결장 담즙산 대사는 복구되었다. 실시예 1에서와 같이, 1차 담즙산(콜산(CA) 및 글리코-케노데옥시콜산(GCDCA))의 감소가 중재 시스템에서 일어났다. 또한, 2차 담즙산의 측정은 2차 담즙산 데옥시콜산(DCA)의 존재를 나타내었다. 대조군의 경우, 미생물균총의 회복은 불완전하였고, 1차 담즙산 농도는 여전히 높았으며, 2차 담즙산은 확인되지 않았다.
실시예 3 - 인간 시험
총 60명의 남성 및 여성 IBS 환자가 연구에 참여하기 위해 모집되었다. 심사 방문 및 1 내지 2주의 도입 기간 후에, 환자들을 선별하였다. 환자들은 각각 20명의 환자로 3개 그룹으로 무작위배정하였으며, 이때 2개 그룹은 치료 제품을 섭취하였고 1개 그룹은 위약 제품을 섭취하였다. 치료 그룹은 4:1 중량비의 2'-FL 및 LNnT의 혼합물 5 그램, 또는 4:1 중량비의 2'-FL 및 LNnT의 혼합물 10 그램을 수용하였다. 위약 그룹은 5 그램의 글루코스를 수용하였다. 두 제품 모두 단위 투여 용기내의 분말 형태였다.
환자들은, 18 내지 60 세의 연령이고, IBS에 대한 로마(Rome) IV 기준에 따른 IBS-D, IBS-C 또는 IBS-M의 정의를 충족시키고, 2주의 도입 기간 동안 >174의 글로벌 IBS-SSS 점수를 갖는 경우 참여할 자격이 되었다. 모집된 모든 환자는 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있으며 기꺼이 받아들였다. 환자들은, 이들이 증상을 야기하거나 시험 결과를 방해할 수 있는 임의의 알고있는 위장 질환(들), 특히 락토스 불내증 및 셀리악병을 갖는 경우; 환자들이 심사 방문 1개월 전에 임상 연구에 참여했던 경우; 환자들이 염구 참여와 임상적으로 관련된 선별 검사에서 비정상적인 결과를 갖는 경우; 환자들이 악성종양, 당뇨병, 중증 관상동맥 질환, 신장 질환, 신경계 질환, 또는 중증 정신 질환, 또는 연구 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 질병을 앓고 있는 경우; 연구전 1개월 동안 고용량 프로바이오틱 보충제(요거트 허용)를 사용한 경우; 연구 1개월 전에 항생제 약물을 섭취한 경우; 연구 2주전에 증상 평가를 방해할 수 있는 임의의 약제를 정기적으로 섭취한 경우; 10년이 넘는 동안 IBS로 진단되고 치료받은 경우; 및 임신 또는 수유중인 경우에, 배제되었다.
심사 방문(방문 1)시, 임상 및 병력 및 병용 약제를 등록하였다. IBS 진단 기준을 평가하고, IBS-SSS 설문지의 파트 2를 완료하였다.
분변 샘플 키트를, 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale)(BSFS) 및 두번째 방문 직전 7일 동안 작성되어야 하는 배변 일지(Bowel Movement Diary)(BMD)와 함께 배포하였다. 환자들에게 방문 2 직전 3일 동안 그들의 식단을 등록하도록 요청하였으며 연구 동안 그들의 평상시 식단을 변경하지 않도록 상기시켰다.
두번째 방문(방문 2)에서는, 적격성 기준을 점검하였고, 적격 대상자는 시험의 3개 부문으로 무작위배정되었다. 신체 검사를 수행하였고, 여러 설문지(GSRS-IBS, IBS-SSS, HADS, NRS-11, VSI, IBS-QOL 및 PHQ-15 척도)에 답을 하였다. 설문지들은 전자적으로 작성되었다. 전자 시스템을 사용할 수 없거나 사용하지 않으려는 사람들은 설문지를 종이에 작성하였다. 임상 증상 및 설문지의 데이터에 기반하여, 환자들을 다음 3개 그룹 중 하나로 규정하였다: 설사 위주형(IBS-D), 변비 위주형(IBS-C) 또는 혼합형(IBS-M). 이를 통해 각 하위그룹의 환자들을 중재 그룹으로 할당할 수 있었다. 환자들에게 임의의 이상 반응 및 평상시 복용약제의 임의의 변경에 대해 질문하였다. BSFS 및 BMD를 수집하고, 중재 기간 동안 매일 작성해야 하는 새로운 형식을 배포하였다. 분변 샘플들을 수집하고, 새로운 샘플을 위한 장비를 배포하였다. 일상적인 임상 화학 및 혈액학 및 바이오마커 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하고, 타액 샘플을 수집하여 FUT2 분비형 상태를 분석하였다. 식단 기록들을 수집하고, 새로운 형식을 배포하였다. 이어서, 무작위배정된 환자들에게 그들이 무작위배정된 그룹에 따라서 4주 위약 제품 공급물 또는 치료 제품들 중 하나를 제공하였다. 환자 및 임상 스태프들은 어느 제품을 받았는지 알 수 없었다. 환자들에게는 아침에 아침식사와 함께 중재 제품을 섭취하도록 지시하였다.
4주후 세번째 방문(방문 3)에서는, 신체 검사를 수행하였고, 다수의 설문지(GSRS-IBS, IBS-SSS, HADS, NRS-11, VSI, IBS-QOL 및 PHQ-15 척도)에 답을 하였다. 설문지들은 전자적으로 작성되었다. 전자 시스템을 사용할 수 없거나 사용하지 않으려는 사람들은 설문지를 종이에 작성하였다. 분변 샘플들을 수집하고, BSFS 및 BMD를 수집하고, 음식 및 준수 일지를 수집하여 준수사항을 점검하였다. 일상적인 임상 화학 및 혈액학 및 바이오마커 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 환자들에게 임의의 이상 반응 및 평상시 복용약제의 임의의 변경에 대해 질문하였다.
미생물균총 프로필을 평가하기 위해, 96-웰 파워소일(PowerSoil) DNA 단리 키트(MO-BIO)를 사용하여 분변 샘플로부터 DNA를 추출하였다. 플레이트 당 최소 1개의 샘플-웰을 빈채로 유지시켜 PCR 동안 음성 대조군으로 사용하였다. 일루미나 (Illumina) 어댑터가 결합된 정방향 프라이머 S-D-Bact-0341-b-S-17 및 역방향 프라이머 S-D-Bact-0785-a-A-21을 사용하여 PCR을 수행하였다(문헌[Klindworth et al. Nucleic Acids Res. 41, e1 (2013)]). 상기 프라이머들은 V3-V4 영역을 표적으로 하는 범용 세균 16S rDNA 프라이머들이다. 다음의 PCR 프로그램을 이용하였다: 98 ℃에서 30 초, 25x (98 ℃에서 10 초, 55 ℃에서 20 초, 72 ℃에서 20 초), 72 ℃에서 5 분. 생성물을 1% 아가로스 겔 상에서 주행시켜 증폭을 확인하였다. 하기의 PCR 프로그램으로, 넥스테라(Nextera) 인덱스 키트 V2(일루미나)를 사용하여 중첩된 PCR에 바코드를 부가하였다: 98 ℃에서 30 초, 8x (98 ℃에서 10 초, 55 ℃에서 20 초, 72 ℃에서 20 초), 72 ℃에서 5 분. 생성물을 1% 아가로스 겔 상에서 주행시켜 프라이머의 결합을 확인하였다. 중첩 PCR의 생성물들을 시퀄프레프(SequalPrep) 표준화 플레이트 키트를 사용하여 표준화시키고 취합하였다. 취합된 라이브러리들을 증발시켜 농축하고 취합된 라이브러리의 DNA 농도를 큐빗(Qubit) 형광계 상에서 큐빗 고민감도 분석 키트(서모피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))를 사용하여 측정하였다. 2 x 300 bp의 짝형성-말단 서열분석을 위해 MiSeq 시약 키트 V3(일루미나)을 사용하여 MiSeq 데스크탑 서열분석기에서 서열분석을 수행하였다. USEARCH의 64-비트 버전을 서열 데이터의 생체전환 분석에 사용하였다.
방문 2와 방문 3 사이에, 모든 환자는 그룹들 간에 내성의 차이없이 중재를 허용하였다. 모든 환자들은 위장 증상이 개선되었다. 치료 제품을 받은 환자들은 방문 3에서 위약 그룹에 비해 비피도박테리아 수준이 증가되었다. 치료 제품을 받은 추가의 환자들은 분변에서 1차 담즘산의 농도가 감소되었고 2차 담즙산의 농도가 증가되었다.
실시예 4 - 캡슐 조성물
약 1 g의 HMO를 충전기를 사용하여 000 젤라틴 캡슐내에 충전시켜 캡슐을 제조하였다. 이어서, 상기 캡슐을 닫았다. HMO는 자유롭게 흐르는 분말 형태였다.
실시예 5 - 영양 조성물
HMO 2'-FL 및 LNnT를 회전 블렌더에 4:1 질량비로 도입하였다. 0.25 wt%의 양의 이산화규소를 상기 블렌더에 도입하고, 혼합물을 10 분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 상기 혼합물을 유동층에서 응집시키고 5 그램 스틱 팩에 충전시키고 상기 팩을 밀봉하였다.
Claims (24)
- 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 사용하기 위한 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO).
- 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)를 포함하는, 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 사용하기 위한 합성 조성물.
- 제2항에 있어서,
0.5 g 내지 15 g, 보다 바람직하게는 1 g 내지 10 g의 양의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드를 함유하는 합성 조성물. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
비피도박테리아, 예를 들어, 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 인판티스 및/또는 비피도박테리움 비피덤을 함유하는 합성 조성물. - 효과량의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드의 14개 이상의 개별적 일일 용량을 포함하는, 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 사용하기 위한 팩.
- 제5항에 있어서,
개별적 일일 용량이 0.5 g 내지 15 g, 보다 바람직하게는 1 g 내지 10 g의 양의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드를 함유하는, 팩. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
약 21개 이상의 개별적 일일 용량, 예를 들어, 약 28개 이상의 일일 용량을 포함하는 팩. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 모유 올리고사카라이드가 2'-FL, 3-FL, DFL 또는 LNFP-I와 같은 푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드; LNnT 또는 LNT와 같은 비-푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드; 및 둘 다의 혼합물로부터 선택된 중성 모유 올리고사카라이드인, 합성 조성물 또는 팩. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
인간이 간 질환, 염증성 장 질환, 대사 장애, 과민성 장 증후군, 및 항생제 치료와 관련된 질병 중 하나 이상을 앓고 있는, 합성 조성물 또는 팩. - 인간에게 효과량의 모유 올리고사카라이드를 경구 또는 장내 투여하는 것을 포함하는, 인간의 위장관에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키기 위한 방법.
- 제10항에 있어서,
인간의 결장에서 1차 담즙산을 감소시키고/시키거나 2차 담즙산의 생성을 증가시키기 위한 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
인간이 콜레스테롤 결석, 간경변, 비-알콜성 지방간염(NASH), 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 경화성 담관염과 같은 간 질환 또는 질병의 위험이 있거나 이를 앓고 있는, 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
인간이 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환의 위험이 있거나 이를 앓고 있는, 방법. - 제13항에 있어서,
모유 올리고사카라이드를 염증성 장 질환의 돌발시에, 완화시에, 또는 둘 다에 투여하는, 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
인간이 비만, 제2형 당뇨병 또는 X 증후군과 같은 대사 장애의 위험이 있거나 이를 앓고 있는, 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
인간이 과민성 장 증후군(IBS)의 위험이 있거나 이를 앓고 있는, 방법. - 제16항에 있어서,
인간이 설사 위주형 IBS(IBS-D)의 위험이 있거나 이를 앓고 있고, 하나 이상의 모유 올리고사카라이드의 양이 1차 담즙산을 감소시키고 2차 담즙산의 생성을 증가시키는데 효과적인, 방법. - 제16항에 있어서,
인간이 변비 위주형 IBS(IBS-C) 또는 혼합형 IBS(IBS-M)의 위험이 있거나 이를 앓고 있고, 하나 이상의 모유 올리고사카라이드의 양이 1차 담즙산을 감소시키는데 효과적인, 방법. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
인간이 클로스트리디움 디피실 감염, 요로 감염 및 항생제 관련 설사와 같은 항생제 치료와 관련된 질병의 위험이 있거나 이를 앓고 있는, 방법. - 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 모유 올리고사카라이드가 2'-FL, 3-FL, DFL 또는 LNFP-I와 같은 푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드; LNnT 또는 LNT와 같은 비-푸코실화 중성 모유 올리고사카라이드; 및 둘 다의 혼합물로부터 선택된 중성 모유 올리고사카라이드인, 방법. - 환자에게 효과량의 푸코실화 모유 올리고사카라이드를 경구 또는 장내 투여하는 것을 포함하는, 클로스트리디움 디피실 감염을 앓고 있는 환자의 장내 데옥시콜산(DCA)의 농도를 증가시키는 방법.
- 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
모유 올리고사카라이드가 14일 이상 동안, 보다 바람직하게는 21일 이상 동안 투여되는, 방법. - 제10항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에게 하루에 0.5 g 내지 15 g, 보다 바람직하게는 하루에 1 g 내지 10 g의 양의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드를 투여하는 방법. - 제23항에 있어서,
인간에게 초기에 보다 고용량, 바람직하게는 하루에 약 3 g 내지 약 10 g에 이어서, 보다 저용량, 바람직하게는 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g를 투여하는 방법.
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