CN116490175A - 维生素直接递送以在暴露于抗生素后平衡肠道微生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将维生素组合物直接递送到肠道，以恢复由于暴露于抗生素而被破坏的肠道微生物群系细菌的平衡种群和代谢水平。维生素组合物可以包含维生素C作为唯一的活性剂；维生素C与维生素B2和/或B3的组合；或维生素C与维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B9的组合。

Description

维生素直接递送以在暴露于抗生素后平衡肠道微生物

本发明的简要说明

本发明涉及将维生素直接递送到肠道以恢复由于暴露于抗生素而被破坏的肠道微生物群系细菌的平衡种群和代谢水平。维生素组合物可以包含：维生素C作为唯一的活性剂；维生素C与维生素B2和/或维生素B3的组合；或维生素C与维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B9的组合。

背景技术

已经描述了将各种维生素和其他活性成分直接递送至肠道。参见例如US 9,433,583 B2，其涉及一种用于预防结直肠腺瘤性息肉和结直肠癌的包含维生素D和任选的其它维生素的结肠靶向单一剂型；以及WO2014/070014，其涉及核黄素(维生素B2)用于刺激普拉氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)群体的用途。

广谱抗生素，例如盘尼西林(penicillin)/头孢菌素(cephalosporine)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)和克林霉素(clindamycin)的使用，将改变肠道微生物群系的种群和代谢水平，这种情况称为微生物微生态失调。

微生物微生态失调会导致关键肠道营养物质的代谢改变，这些营养物质的积累会导致渗透性腹泻。此外，微生物微生态失调降低了定植抗性，并且易于随后感染致病菌(如艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、沙门氏菌(Salmonella spp.))。

与使用抗生素相关的常见副作用可能从轻微到极其严重的烦恼。可能包括：胃肠胀气、腹胀、抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea，AAD)、营养物质吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染和精神疾病(包括焦虑和抑郁)，发生在35％接受抗生素治疗的患者中。AAD本身可能严重到足以危及生命。

目前的治疗措施包括稳定肠道微生物群系，以抵御抗生素引起的微生态失调的威胁。一种方法是建议患者服用益生菌，以帮助重新平衡微生物群。然而，再平衡可能需要时间，理想的细菌并不总是和谐地定殖，或者病原菌可能会以更快的速度在肠道中繁殖。益生菌的剂量必须仔细计时——在抗生素剂量前后至少两小时才能有效，而且这种方案并不总是方便实施。此外，一些人对益生菌敏感，建议避免使用产生组胺的菌株，如罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、干酪乳杆菌(L.casei)和保加利亚乳杆菌(L.bulgaris)。

另一个建议是在饮食中加入膳食纤维或益生元，如低聚果糖(Fructooligosaccharide，FOS)。此外，可以减少单糖摄入量，而增加对消化耐受的淀粉的摄入量。这些食物包括未烘烤的腰果、生马铃薯淀粉、生的绿色芭蕉(bababa)和生的大蕉(plantain)。这些变化可以减少酵母菌(特别是白色念珠菌(Candida albans))感染的发生。然而，这对许多人来说也很难遵循，如果一个人已经患有肠易激综合征或克罗恩病，那么抗性淀粉实际上会加重病情。

希望有一种全天然、易于使用的组合物，有助于在暴露于抗生素后重新平衡微生物群系。

发明内容

已经发现，根据本发明，包含维生素C作为唯一活性成分的组合物当直接给药于暴露于抗生素的人的肠道时，可以预防和/或治疗微生物微生态失调，增加短链脂肪酸，降低氧化还原电位，并有利于肠道的多种菌群的重新繁殖，即增加微生物多样性。维生素C也可以与其他活性成分例如维生素B2和维生素B3组合使用。此外，维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和叶酸的组合(在下文中称为“维生素混合物”)也是有效的。

虽然不希望受到理论的束缚，但人们认为维生素C可能通过多种方式发挥作用。首先，维生素C(以及维生素混合物的其他成分)可以支持细菌代谢，结果是增强短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acid，SCFA)的产生，从而有助于观察到的整体抗致病作用。此外，特别是具有直接和间接抗氧化性能的维生素C和维生素B2，可能会降低病原体的局部氧气供应，从而限制病原体的生长。此外，肠道氧化还原电位将降低，这将限制不需要的耐氧微生物的生长，并刺激有益的严格厌氧物种的生长。此外，特别是维生素C(但也间接通过增加SCFA的产生)可能会降低肠道的生理pH，这可能有助于生长抑制作用。

微生物微生态失调

因此，本发明的一个实施方案是预防或治疗与抗生素治疗相关的微生物微生态失调的方法，所述方法包括将包含维生素C的组合物直接给药至暴露于抗生素的人的大肠。本发明的另一个实施方案是预防或治疗与抗生素治疗相关的微生物微生态失调的方法，所述方法包括将包含维生素C、维生素B2和维生素B3的组合物直接给药至暴露于抗生素的人的大肠。本发明的另一个实施方案是预防或治疗与抗生素治疗相关的微生物微生态失调的方法，将包含维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B9的组合物(“维生素混合物”)直接给药至暴露于抗生素的人的大肠。

本发明的一个实施方案是直接递送的包含维生素C的组合物用于预防或治疗抗生素相关的微生物微生态失调症状的用途。在一些实施方案中，所使用的组合物包括维生素C、维生素B2和维生素B3。在一些实施方案中，维生素混合物用于预防或治疗远端肠道中与抗生素相关的微生物微生态失调。另一个实施方案是直接递送的维生素混合物用于预防或治疗远端肠道中与抗生素相关的微生物微生态失调的用途。另一个实施方案是直接递送的维生素混合物用于预防或治疗抗生素相关的微生物微生态失调的用途。

由于与抗生素相关的微生物微生态失调相关的症状包括：胃肠胀气、腹胀、抗生素相关的腹泻(AAD)、营养吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染、焦虑和抑郁，因此，本发明的另一个实施方案是通过将至少一种活性成分物直接递送到暴露于抗生素的人的大肠中以预防至少一种上述不良后果的方法，所述至少一种活性成分选自维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B9及其混合物。

因此，另一个实施方案是预防、降低风险或延缓疾病或不良状况发作的方法；治疗疾病或不良状况的方法；以及满足经历疾病或不良状况的人的营养需求的方法，其中所述疾病或不良病症与抗生素相关的微生物微生态失调有关。在一些实施方案中，所述疾病或不良状况选自：胃肠胀气、腹胀、抗生素相关性腹泻(AAD)、营养物质吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染、焦虑和抑郁。在一些实施方案中，活性成分是维生素C。在一些实施方案中，活性成分是维生素C、维生素B2和维生素B3；并且在一些实施方案中，活性成分是维生素混合物。

另一个实施方案是使用直接递送的维生素C的用途；直接递送的维生素C、维生素B2和维生素B3的用途；或直接递送的维生素混合物的用途，以预防或治疗与接触抗生素相关的微生物微生态失调。另一个实施方案是直接递送的活性成分用于预防或治疗与暴露于抗生素相关的微生物微生态失调的不良病症的用途，所述活性成分选自维生素C；维生素C、维生素B2和维生素B3；或维生素混合物。在一些实施方案中，所述不良状况选自：胃肠胀气、腹胀、抗生素相关性腹泻(AAD)、营养吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染、焦虑和抑郁。在一些实施方案中，所述治疗或预防是非治疗性的。

另一个实施方案，直接递送的活性成分用于制备用于预防或治疗微生物微生态失调的药物，所述活性成分选自维生素C；维生素C、维生素B2和维生素B3；或维生素混合物。在一些实施方案中，所述药物用于预防或治疗选自以下的不良状况：胃肠胀气、腹胀、抗生素相关性腹泻(AAD)、营养物质吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染、焦虑和抑郁。

附图说明

图1：示出体外发酵实验的实验装置。

图2：在抗生素治疗的情况下，与空白对照相比，维生素(“维生素混合物”)、FO和维生素混合物加FOS的组合对短链脂肪酸产生的影响：(A)数据表示为稳定期(stabilizationperiod,STAB)、抗生素期(antibiotic period，AB)和治疗期(3w)期间丙酸酯(盐)(propionate)产量(mM)的平均值和STDEV(n＝2)。*表示相对于STAB的统计学显著差异，p<0.05；#表明相对于对照组的统计学显著差异，p<0.05。(B)数据表示为稳定期(STAB)、抗生素期(AB)、治疗期(3w)期间丁酸酯(盐)(butyrate)产量(mM)的平均值和STDEV(n＝2)。*表示相对于STAB的统计学显著差异，p<0.05；#表明相对于对照组的统计学显著差异，p<0.05；§表示相对于FOS和FOS+维生素混合物的统计学显著差异，p<0.05。

图3：维生素(“维生素混合物”)、FOS和维生素混合物加FOS的组合，与空白对照相比，对结肠氧化还原电位(mV)的影响(n＝1)。STAB：稳定期，AB：抗生素期，3w：治疗期。

图4：维生素(“维生素混合物”)、FOS和维生素混合物加FOS的组合，FOS空白对照相比，对结肠中Simpson多样性指数的影响。数据表示为稳定期(STAB)、抗生素期(AB)、治疗期(3w)(n＝2)期间多样性指数的平均值和STDEV表示与对照组的差异，p＜0.1。

定义：如通篇所使用的，适用以下定义：

术语“维生素混合物”意指维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素9的组合。

术语“维生素B2”，可与“核黄素”互换使用，包括核黄素及其酯，特别是核黄素-5'-磷酸酯和其他药学上可接受的形式。

术语“维生素C”，可与“抗坏血酸”互换使用，还包括其药学上可接受的盐(例如抗坏血酸钠和抗坏血酸钙)及其药学上可接受的酯(特别是棕榈酸抗坏血酸酯)和其他药学上可接受的形式。

术语“维生素B3”，可与“烟酰胺”和“烟酸””互换使用，还包括烟酸和其他药学上可接受的形式。

术语“维生素B5”，可与“泛酸”互换使用，还包括辅酶A、磷酸泛酰巯基乙胺、泛酰巯基乙胺和其他药学上可接受的形式。

术语“维生素B6”，可与“吡哆醇”互换使用，还包括磷酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛和其他药学上可接受的形式。

术语“维生素B9”，可与“叶酸”互换使用，还包括叶酸盐、5-甲基-四氢叶酸盐、单谷氨酸叶酸盐、聚谷氨酸叶酸盐和其他药学上可接受的形式。

“直接递送”或“直接递送的”意指维生素或维生素组合以使得维生素不被胃和/或小肠吸收的方式施用；更确切地说，维生素存在于远端肠道，优选地大肠中，在大肠中微生物群系可以获得所述维生素。维生素不是人的通常每日营养需求(通常通过饮食和常规维生素补充获得)的一部分，并且是过量施用的。对于人类使用，优选的方法是通过延迟释放直到到达大肠肠道的形式。替代地，包括的一种施用足够大的剂量使得所递送的维生素的仅部分在近端小肠中被吸收而作为有效剂量的其余部分是大肠肠道可用的方法；尽管不是优选的，但是这种递送方法也可用于人类。

“预防”可包括降低不良病症发生的风险、减少不良病症的症状、减轻不良病症的严重性和延长不良病症发生的时间。

“暴露于抗生素”是指一个人在接受本发明直接递送的维生素之前两周内接受了抗生素；或者将在接受本发明的直接递送的维生素的两周内接受抗生素。

本发明的另一个实施方案是一种用于暴露于抗生素的人的医疗食品，所述医疗食品满足人的营养需求，并且包括选自如的活性成分：维生素C；维生素C、维生素B2和维生素B3的组合以及维生素混合物；并且所述活性成分配制为用于直接递送。

因此，本发明的另一个方面是一种维生素组合制剂，其包含活性成分和赋形剂，所述活性成分选自：维生素C；维生素C、维生素B2和维生素B3的组合以及维生素混合物；并且所述制剂的特征在于，所述活性成分直接递送到大肠中的肠道微生物群系，并且用于解决经历微生物微生态失调的患者的营养需求。

抗生素可以是任何抗生素，包括那些称为广谱抗生素的抗生素。实例包括但不限于盘尼西林/头孢菌素、氟喹诺酮和克林霉素。

由于已知抗生素会长时间段影响肠道微生物群系的组成，因此维生素组合物可在抗生素施用前至多两周施用，与抗生素同时施用；或在抗生素施用后1周、2周、4周内或至多90天内施用。“暴露于抗生素”的人是目前正在接受抗生素治疗的人，将在接受本发明的维生素的直接递送后2周内接受抗生素治疗的人，或者已经在施用本发明的维生素后1周、2周、4周内或至多90天内接受抗生素治疗的人。

附加活性成分

本发明的维生素可以作为唯一活性成分，或者可以与其他活性成分，例如常规药物疗法、益生元、益生菌等组合使用。

剂量：

本文中所用的剂量旨在作为对为了一般营养目的而摄入的活性成分的补充。相反，它们在肠道微生物的属、物种和菌株水平上对整个肠道微生物群系环境起作用。活性剂并非主要旨在被动物(包括人类)直接代谢，而是它们主要旨在被结肠的细菌群体利用。因此，除了通常的饮食之外，下面报告的量也将被动物消耗，但是它们由于延迟释放而不是动物直接可用的。

优选地，维生素B2可以某种量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.01g/L，优选地至少0.1g/L，更优选地0.125g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.1g/L至约0.5g/L或约0.1g/L至约0.2g/L，优选地约0.125g/L。每天的具体剂量范围可高达200mg/天，优选地5-100mg/天，更优选地10-50mg/天。

优选地，维生素C可以某种量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.05g/L，优选地至少0.1g/L，最优选地至少2g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.05g/L至约1.5g/L，更优选地约0.5g/L至约1g/L，最优选地约0.8g/L至约0.9g/L。每日具体剂量范围可高达2000mg/天，优选地100-2000mg/天；更优选地200-1000mg/天。

优选地，维生素B5可以某种量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.01g/L，优选地至少0.02g/L，最优选地至少0.04g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.005g/L至约0.04g/L，更优选地约0.015g/L至约0.025g/L。每天的具体剂量范围可高达50mg/天，优选地1-50mg/天；更优选地5-25mg/天。

优选地，维生素B3可以某种量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.01g/L，优选地至少0.02g/L，最优选地至少0.04g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.005g/L至约0.04g/L，更优选地约0.015g/L至约0.025g/L。每天的具体剂量范围可高达50mg/天，优选地1-50mg/天；更优选地5-25mg/天。

优选地，维生素B6可以某种量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.003g/l，优选地至少0.007g/l，最优选地至少0.01g/L。结肠中优选的局部浓度范围为约0.003g/l至约0.05g/l，更优选地约0.008g/l至约0.03g/l，最优选地约0.01g/l至约0.02g/l。每天的具体剂量范围可高达20mg/天，优选地0.5-20mg/天，更优选地1.7-9mg/天。

优选地，维生素B9可以某种量施用，使得其在结肠中的局部浓度为至少0.001g/l，优选地至少0.002g/l，最优选地至少0.003g/l。结肠中优选的局部浓度范围为约0.001g/l至约0.01g/l，更优选地约0.003g/l至约0.008g/l，最优选地约0.005g/l至约0.007g/l。每天的具体剂量范围可高达5mg/天，优选地0.1-5mg/天，更优选地0.4-2mg/天。

制剂

合适的制剂可包括足够高的剂量，使得所述维生素组合的一部分被正常吸收，但其余部分是肠道中的肠道微生物群系以有效量可用的。其他制剂包括非口服途径，例如经由栓剂或注射剂。优选的制剂是延迟释放口服制剂。

如本文所用，“延迟释放”是指活性剂的释放时间晚于施用后立即释放。优选地，“延迟释放”意指活性剂在口服施用时以相对于速释制剂延迟的方式递送至大肠，优选地结肠。

“肠溶层”是包围芯的层，其中所述芯包含活性剂并且所述层赋予对胃液的抗性。“肠溶壳”是包围或包封活性剂的壳或基质，其中所述壳赋予对胃液的抗性。或者，可以使用基于基质的递送系统。基于基质的系统没有离散的包衣材料层，但是活性剂或多或少均匀地分布在基质内。进一步，还有将活性剂包埋在例如纤维基质(酶触发的)中并且在顶部有肠溶包衣的结肠释放体系。

在针对人类的优选实施方案中，本发明的制剂是用于口服施用的固体剂型。制剂可以是胶囊剂、丸剂、珠粒、球体、微型球体、片剂、微型片剂或颗粒剂的形式，任选地包被有防止活性剂在小肠之前，优选地结肠之前释放的延迟释放包衣或壳体。

用于在口服施用时活性剂的延迟释放，特别是在回肠或大肠中的靶向释放的包衣、壳体或基质材料是本领域中已知的。它们可以细分为在高于特定pH时崩解的包衣材料、在胃肠道中达特定停留时间后崩解的包衣材料和由于肠道的特定区域的微生物菌群所特有的酶促触发剂而崩解的包衣材料。来自不同类别的包衣或壳体材料通常组合使用。用于靶向大肠的这三种不同类别的包衣或壳体材料已经在例如Bansal等人(Polim.Med.2014,44,2,109-118)中进行了综述。在本发明的一个实施方案中，延迟释放包衣包含至少一种选自以下的组分：依赖于pH而崩解的包衣材料、依赖于时间而崩解的包衣材料、由于肠道环境中(例如回肠和大肠的肠道环境中)的酶促触发剂而崩解的包衣材料，以及它们的组合。

依赖于pH而崩解的包衣材料包括聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、偏苯三甲酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯HP-50、HP-55或HP-55S、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1(L100-55、/>L30D-55)、聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1(/>L-100、L12.5)、聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:2(/>S-100、/>S12,5和/>FS30D)。

依赖于时间而崩解的包衣材料包括RL、/>RS和乙基纤维素。

由于大肠环境中的酶促触发剂而崩解的包衣材料包括硫酸软骨素、果胶、瓜尔胶、壳聚糖、菊粉、乳果糖、棉子糖、水苏糖、藻酸盐、葡聚糖、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖、环糊精、支链淀粉、角叉菜胶、硬葡聚糖、几丁质、凝胶多糖、果聚糖、支链淀粉、淀粉、直链淀粉、抗性淀粉和由偶氮键分解细菌降解的偶氮化合物。

在一个实施方案中，所述制剂包含肠溶胶囊，所述肠溶胶囊填充有包含活性剂的组合物。肠溶胶囊赋予对胃的酸性环境的抵抗力。例如，软胶囊制剂可以在溶液中递送活性剂，但仍提供固体剂型的优点。软胶囊特别适用于不易溶于水的疏水性活性剂。维生素K和ω-3脂肪酸优选地配制成软胶囊。

在另一个实施方案中，制剂是片剂，所述片剂包含(i)包含活性剂的芯，和(ii)延迟释放包衣，例如肠溶包衣。这种制剂可能是硬胶囊。

活性剂的释放可能被延迟直到小肠。在另一实施方式中，活性剂的释放被延迟直到远端小肠。在又一实施方式中，活性剂的释放被延迟直到包括结肠在内的大肠。

给出以下非限制性实施例以更好地说明本发明。

实施例

实施例1

实验设置

体外发酵研究(图1)

使用健康成人供体的微生物群，在发酵配置中存在或不存在抗生素干预的情况下，评估了评估维生素组合(维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素9)(称为“维生素混合物”)、公认的益生元低聚果糖(Fructooligosaccharide“FOS”)、维生素混合物和FOS的组合以及空白对照的性质。

实际上，在接种成人粪便微生物菌群后，这些反应器模拟横结肠(pH 6.15-6.4；保留时间＝32h；体积800mL)。

本研究的发酵实验由以下三个阶段组成：

-稳定化期：在用合适的粪便样本接种结肠反应器后，两周的稳定化期允许微生物群落取决于局部环境条件在不同的反应器中区分。在此时段期间，向SHIME提供基础营养基质，以支持最初存在于粪便接种物中的肠道微生物菌群的最大多样性。在此时段结束时对样本的分析允许确定不同反应器中的基线微生物群落组成和活性。

-抗生素期：在这四天的时段中，在SHIME的组(1)至(4)

中开始抗生素治疗，并将克林霉素以33.9ppm的终浓度投配至结肠反应器持续3天的时段。在第4天，样品分析允许确定抗生素治疗后不同反应器中的基线微生物群落组成和活动。

-治疗期：在此三周时段期间，SHIME反应器在标称条件下运行，但是饮食中补充有测试产品。在此时段中从结肠反应器中取出的样本允许研究对驻留微生物群落组成和活性的特定影响。对于空白对照条件，将标准SHIME营养基质进一步投加到模型中。对这些反应器的样本的分析允许确定不同反应器中的标称微生物群落组成和活性，所述组成和活性将被用作评估治疗效应的参考。

维生素混合物治疗包括两周的低剂量治疗和一周的高剂量治疗(表1)。

表1：体外实验中测试产品的不同化合物的用量。

结果

对SCFA产量的影响(图2)：

-与稳定期相比，抗生素治疗显著降低了所有治疗组的丙酸酯(盐)和丁酸酯(盐)水平。

o与对照组相比，用维生素混合物治疗3周后丙酸酯(盐)水平显著升高(p<0.05)。FOS和FOS+维生素混合物也观察到类似的效果。

o与对照组(p<0.05)、FOS(p<0.05)和FOS+维生素混合物相比，用维生素混合物处理也能使丁酸酯(盐)水平完全恢复，丁酸酯(盐)水平显著高于对照组(p<0.05)

对氧化还原电位的影响(图3)：

-与稳定期相比，抗生素治疗增加了所有治疗组的氧化还原电位。

-与对照组和FOS相比，维生素混合物治疗导致低氧化还原电位的完全恢复。在对照组中，低氧化还原电位没有完全恢复，而在FOS组中，氧化还原电位在3周时甚至进一步增加。

-FOS和维生素混合物联合治疗也导致低氧化还原电位的完全恢复，类似于单独使用维生素混合物。

对微生物多样性的影响(图4)：

-与稳定期相比，抗生素治疗降低了所有治疗组的微生物多样性。

-用维生素混合物治疗导致微生物多样性完全恢复，而对照组没有这种情况。单独使用FOS和FOS+维生素混合物也观察到类似的效果。

-3周后，与对照组相比，维生素混合物治疗导致更高的微生物多样性(p＝0.08)。

不同供体的SCFA产量、氧化还原电位和细菌多样性结果。

Claims (10)

1.一种预防或治疗与抗生素治疗相关的微生物微生态失调症状的方法，所述方法包括将包含维生素C的组合物直接给药至暴露于抗生素的人的大肠。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物进一步包含维生素B2和维生素B3。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述组合物包含含有维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B9的组合物(“维生素混合物”)。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述症状选自胃肠胀气、腹胀、抗生素相关性腹泻(AAD)、营养物质吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染、焦虑和抑郁。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下至少一项：

增强短链脂肪酸(SCFA)的产生；

减少氧气对病原体的局部供应；

降低肠道氧化还原电位；

降低肠道中的生理pH；或

增加微生物多样性。

6.包含维生素C的组合物用于预防或治疗微生物微生态失调症状的用途，其特征在于，所述组合物直接递送至暴露于抗生素的人的大肠。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述组合物的进一步特征在于，包含维生素B2和维生素B3。

8.根据权利要求6或7所述的用途，其中，所述组合物包含维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B9(“维生素混合物”)。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的用途，其中，所述症状选自：胃肠胀气、腹胀、抗生素相关性腹泻(AAD)、营养物质吸收不良、胃酸反流、肠易激综合征、痤疮、自身免疫性疾病、酵母菌感染、焦虑和抑郁。

10.根据权利要求6-9中任一项所述的用途，其特征在于以下至少一项：

增强短链脂肪酸(SCFA)的产生；

减少氧气对病原体的局部供应；

降低肠道氧化还原电位；

降低肠道中的生理pH；或

增加微生物多样性。