UA93849C2 - Фармацевтична композиція на основі гепатопротектора і пребіотика та її отримання - Google Patents

Abstract

Винахід належить до медицини, а саме до гепатології та фармакології. Винахід стосується фармацевтичної композиції на основі гепатопротектора і пребіотика для лікування й профілактики рецидивів захворювань печінки, обумовлених порушенням ліпідо-холестеринового обміну, вибраних із групи: жовчнокам'яна хвороба, переважно з холестериновими каменями, алкогольний і неалкогольний стеатогепатит, первинний біліарний цироз печінки, холестероз жовчного міхура, лікарське та токсичне ураження печінки. Винахід сприяє відновленню функцій печінки, запобіганню побічним діям гепатопротектора та рецидивам захворювання печінки за рахунок відновлення холестеринового обміну й біоценозу кишечника.

Description

При цьому хімічні формули УДХК і гідрофобної ХДХК ідентичні (Сг«НаОд).

Застосування УДХК для лікування, зокрема, захворювань печінки, призводить до дозозалежної зміни зазначеного вище співвідношення жовчних кислот: УДХК стає основним компонентом жовчі, тоді як вміст

ХДХК і інших ЖК знижується.

Більш низьке накопичення УДХК у жовчі спостерігається у хворих із захворюваннями печінки, що може бути пов'язане зі зниженням усмоктування внаслідок зменшення створення ендогенних міцел із жовчних кислот у дуоденальній жовчі або зі зменшенням секреції самих жовчних кислот.

УДХК і ЛХК виявляються у жовчі людини, як було зазначено вище, лише в дуже незначних кількостях (0,1 9 - 5 Ов).

Не дивлячись на добре усмоктування УДХК у кишечнику, її рівень у плазмі крові залишається порівняно низьким через швидкий печіночний кліренс, тому що в печінці відбувається ефективна кон'югація УДХК із гліцином, таурином, М-ацетилглюкозаїном, глюкуроновою кислотою й сульфатом.

Вплив УДХК на холестерин у жовчі є комплексним.

Знижується абсорбція холестерину в кишечнику, його синтез у печінці й секреція в жовч. Однак рівень холестерину в крові під впливом УДХК помітно не знижується.

УДХК і її кон'югати, що не всмокталися в тонкій кишці, у дистальних відділах тонкої кишки й товстій кишці метаболізуються індигенними бактеріями.

У кишечнику УДХК розщеплюється й дегідроксилується в літохолеву кислоту (ЛХК). ЛХК, що міститься в жовчі людини в дуже малих кількостях, утворюється в тонкому кишечнику під впливом мікрофлори в процесі утилізації багатьох жирів; з тонкого кишечника ЛХК попадає в товсту й пряму кишку, де вона частково абсорбується й потрапляє у печінку.

У печінці ЛХК зв'язується із сульфатними аніонами, далі із гліцином і таурином і в такий спосіб виділяється в жовч. Її похідні мало поглинаються в кишечнику й виділяються через випорожнення. Такий процес являє собою ефективний механізм для усунення токсичної ЛХК із тіла.

ХДХК обумовлює зниження активності 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктази - ферменту, що бере участь у синтезі холестерину, а також сприяє зменшенню усмоктування холестерину в кишечнику, що приводить до зміни співвідношення жовчних кислот і холестерину убік превалювання в загальному пулі жовчних кислот ХДХК.

Перераховані механізми визначають використання ХДХК при розчиненні жовчних каменів, що складаються переважно з холестерину.

Дезоксихолева кислота (ДХК) - жовчна кислота, що утворюється в людини в кишечнику під впливом ферментів кишкової мікрофлори, усмоктується в кров і секретується печінкою в складі жовчі.

Думають, що гідрофобна сіль ДХК може бути сполучною ланкою між порушеною моторикою кишечника й літогенністю жовчі. Основними жовчними кислотами в людини є ХК і ХДХК, первинні жовчні кислоти, що синтезуються в печінці з холестерину.

Вторинна ДХК утворюється в дистальних відділах тонкого кишечника й у товстій кишці під впливом ферментів кишкової мікрофлори, а саме бактеріальної 7-альфа-дегідроксилази, з холевої кислоти. ДХК частково абсорбується з кишечника й залучається в рециркуляцію жовчних кислот після кон'югації її в печінці з таурином або гліцином.

Збільшений час транзиту по кишечнику підсилює створення ДХК у результаті бактеріального метаболізму, а зменшення часу транзиту дає протилежний ефект.

У результаті кількість ДХК варіює в значних межах: від 10 до 30 95 від загального пула жовчних кислот.

Останнім часом доведено, що в пацієнтів з жовчнокам'яною хворобою збільшена кількість грам- позитивних анаеробних бактерій і збільшена їх 7-альфа-дегідроксилазна активність у сліпій кишці в порівнянні зі здоровими пацієнтами.

При цьому встановлений корелятивний зв'язок між уповільненим транзитом по кишечнику, збільшеною часткою ДХК, перенасиченням жовчі холестерином і утворенням конкрементів. Передбачається, що ДХК сприяє літогенності жовчі й утворенню конкрементів шляхом уповільнення часу транзиту по кишечнику, що, у свою чергу, збільшує усмоктування холестерину й за механізмом позитивного зворотного зв'язка сприяє утворенню самої ДХК.

Крім того, ДХК може підсилювати секрецію холестерину в жовч, впливаючи на каналокулярну мембрану гепатоциту, де холестерин перебуває в сфінгоміелінових доменах, а також підсилювати кристалізацію холестерину в жовчі, дестабілізуючи везикули з холестерином.

У міхуровій жовчі ЖК присутні головним чином у вигляді парних з'єднань - кон'югатів. У результаті кон'югування ЖК із амінокислотою гліцином утворюється глікохолева (ГХК) або глікохенодезоксихолева (ГХДХК) кислоти. При кон'югуванні ЖК із таурином (2-аміноетан-сульфокислотою С2Н?7ОзМ5), продуктом деградації амінокислоти цистеїну, утворюються таурохолева (ТХК) або тауродезоксихолева кислоти (ТДХК).

Кон'югування ЖК включає стадії утворення КоА - ефірів ЖК і з'єднання молекули ЖК із гліцином або таурином за допомогою оамідного зв'язку при участі лізосомного ферменту ацилтрансферази.

Співвідношення гліцинових і тауринових кон'югатів ЖК у жовчі, що становить у середньому 3:1, може змінюватися залежно від складу їжі й гормонального статусу організму.

Таким чином, порушення обміну жовчних кислот є одним із важливих патогенетичних факторів розвитку цілого ряду захворювань печінки.

Відомий спосіб лікування перерахованих вище захворювань печінки, що полягає у використанні у вигляді моно- або комплексної терапії препаратів УДХК (ВШ 2002123352 А від 27.03.2004).

Відомий також спосіб лікування захворювань печінки шляхом застосування в комплексній терапії препаратів ХДХК (Регистр лекарственньїх средств России. Знциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л.

Вьішковский. М.: «РЛО-2006», 2005, стр. 895-896).

Однак у зазначених способах лікування терапевтичний ефект розвивається тільки після тривалого часу (від декількох до 6-12 місяців) застосування лікарських засобів і часто вимагає, по суті, довічного їхнього приймання.

Це, значною мірою, пов'язане з тією обставиною, що використання препаратів ЖК у якості монотерапії не може повністю усунути такий важливий патогенетичний фактор, як дисбіоз кишечника й викликані останнім комплексні системні порушення метаболізму.

Як ліки з гепатопротекторними властивостями давно використовуються інші по будові й механізмам дії речовини, правомірність віднесення яких до істинних гепатопротекторів багатьма фахівцями заперечується.

До них часто зараховують, зокрема, клас так званих есенціальних фосфоліпідів.

Фосфоліпіди, або фосфогліцериди, являють собою високо спеціалізовані ліпіди і є важливими фундаментальними компонентами клітинних мембран і мембран структурних елементів клітин, наприклад таких, як мітохондрії, і можуть бути названі "есенціальними" (незамінними) для росту, розвитку й належного функціонування всіх соматичних клітин. На додаток до їхньої ролі в будівництві клітинних мембран можна сказати, що фосфоліпіди - важливі складові ліпопротеїнів, "легеневих сурфактантів" і жовчі. Вони беруть участь у роботі нервової системи, у мембранних ферментативних реакціях, відіграють важливу роль у метаболізмі й окисних процесах. Входячи до складу ліпопротеїнів, фосфоліпіди впливають на концентрацію в крові рівня холестерину.

Фосфоліпіди, що знаходяться у тромбоцитах, беруть участь у процесі згортання крові, що в остаточному підсумку показує їхній вплив на захисну функцію крові й гемодинаміку в організмі ссавців і людини. Хімічна структура фосфоліпідів, їх дифільність, наявність заряджених груп визначає унікальність їхніх фізіологічних властивостей.

Головна функція фосфоліпідів - формування подвійного ліпідного шару в мембранах клітин. Структура й функція клітинних мембран має надзвичайне значення для здоров'я людини. Почуття загального нездужання, порушення функцій і різні хвороби можуть у багатьох випадках бути пояснені ушкодженням мембран або їхньою нестійкістю. Шляхом введення фосфоліпідів можна впливати на мембранні функції, пов'язані з мембранними білками, і виправляти їх, принаймні до деякої міри, а іноді - повністю коректувати порушену функцію.

Есенціальні фосфоліпіди, в основному, проникають у клітини печінки, проникають в мембрани гепатоцитів, нормалізують функції печінки, метаболізм ліпідів і білків, сприяють активації й захисту фосфоліпідзалежних ферментних систем, поліпшують детоксикаційну функцію печінки, відновлюють її клітинну структуру, поліпшують регенерацію й гальмують формування в ній сполучної тканини.

Препарат зменшує рівень енерговитрат у печінці, перетворює нейтральні жири й холестерин у форми, що легко метаболізуються, стабілізує фізико-хімічні властивості жовчі.

Есенціальні фосфоліпіди нормалізують переварювання в кишечнику не тільки жирів, але й твердої їжі опосередковано за рахунок відновлення структури клітин печінки, що приводить до нормалізації жовчоутворення й жовчовиділення (Гуревич К.Г. Зссенциальнье фосфолипидь! в лечении заболеваний печени. Качественная клиническая практика. 2002, Мо 4, стр. 108-111).

Інший представник групи речовин з гепатопротекторними властивостями - екстракт із рослини розторопша плямиста в якості основної діючої речовини в складі силімарину. Дія його - гепатопротекторна, регенеруюча, дезінтоксикаційна.

Нейтралізує вільні радикали в печінці, перешкоджає руйнуванню клітинних структур. Специфічно стимулює РЕНК-полімеразу й активує синтез структурних і функціональних білків і фосфоліпідів в ушкоджених гепатоцитах. Стабілізує клітинні мембрани, запобігає вихід внутрішньоклітинних компонентів (трансаміназ) і прискорює регенерацію клітин печінки. Гальмує проникнення в клітину деяких гепатотоксичних речовин (отрути блідої поганки).

Клінічна фармакологія: поліпшує загальний стан хворих із захворюваннями печінки, зменшує суб'єктивні скарги: слабкість, відчуття тяжкості в правому підребер'ї, втрата апетиту, блювота, шкірна сверблячка, нормалізує лабораторні показники: активність трансаміназ, гамма-глутамілтрансферази, лужної фосфатази, рівень білірубіну. При тривалому застосуванні збільшує тривалість життя хворих цирозом печінки.

Часто до препаратів гепатопротекторного ряду відносять також ряд амінокислот або їхніх похідних.

Найбільш відомим з них є адеметіонін (Регистр лекарственньх средств России. Знциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л. Вьішковский. М.: «РЛО-2006», 2005, стр. 51).

Цей препарат покриває дефіцит адеметіоніну й стимулює його вироблення в організмі, у першу чергу в печінці й мозку. Молекула 5-аденозил-і! -метіоніну (адеметіонін)у донує метальну групу в реакціях метилування фосфоліпідів клітинних мембран білків, гормонів, нейромедіаторів і ін. (трансметилування). Є попередником фізіологічних тіолових сполук - цистеїну, таурину, глютатіону (забезпечує окислювально- відновний механізм клітинної детоксикації), КоА і ін. у реакціях транссульфатування. Після декарбоксилування бере участь у процесах амінопропілування як попередник поліамінів - путресцину (стимулятор регенерації клітин і проліферації гепатоцитів), спермідину й сперміну, що входять у структуру рибосом.

Робить антихолестатичну дію, ефективний при внутрішньочасточковому варіанті холестазу (порушення синтезу й току жовчі). Антихолестатичний ефект обумовлений підвищенням рухливості й поляризації мембран гепатоцитів внаслідок стимуляції синтезу в них фосфатидилхоліну. Це поліпшує функцію асоційованих з мембранами гепатоцитів транспортних систем жовчних кислот (ЖК) і сприяє пасажу ЖК у жовчовідвідну систему. Стимулює детоксикацию ЖК - підвищує вміст у гепатоцитах кон'югованих і сульфатованих ЖК. Кон'югація з таурином підвищує розчинність ЖК і виведення їх із гепатоциту. Сульфатування забезпечує можливість елімінації нирками, полегшує проходження через мембрану гепатоциту й виведення з жовчю. Крім того, сульфатовані ЖК захищають мембрани клітин печінки від токсичної дії несульфатованих ЖК (у високих концентраціях присутні в гепатоцитах при внутріпечіночному холестазі).

У пацієнтів з дифузійними захворюваннями печінки (цироз, гепатит) із синдромом внутріпечіночного холестазу знижує виразність шкірної сверблячки й змін біохімічних показників, у тому числі рівня прямого білірубіну, активності ЩФ, амінотрансфераз і ін.

Терапія супроводжувалася зникненням астенічного синдрому в 5495 пацієнтів і зменшенням його інтенсивності в 46905 хворих. Антиастенічний, антихолестатичний і гепатопротективний ефекти зберігалися протягом З місяців після припинення лікування. Показана ефективність при гепатопатіях, обумовлених гепатотоксичними лікарськими засобами (парацетамол і ін.). У результаті лікування пацієнтів з опіоїдною наркоманією, що супроводжується ураженням печінки, відзначалася регресія клінічних проявів абстиненції, поліпшення функціонального стану печінки й процесів мікросомального окислювання, антидепресивна дія.

Застосування: внутріпечіночний холестаз, ураження печінки: токсичні, включаючи алкогольні, вірусні, лікарські (антибіотики, протипухлинні, протитуберкульозні, противірусні препарати, трициклічні антидепресанти, пероральні контрацептиви); циротичні й прециротичні стани; енцефалопатія, у т.ч. асоційована з печіночною недостатністю (алкогольна й ін.); депресивний і абстинентний синдром.

Крім впливу безпосередньо на тканину печінки, адеметіонін має низку додаткових фармакологічних ефектів, таких, як антидепресивна дія (розвивається в перший тиждень і стабілізується протягом другого тижня лікування). Також цей препарат емпірично застосовують при остеоартритах, що супроводжується зменшенням больового синдрому й стимуляцією синтезу протеогліканів і частковою регенерацією хрящової тканини.

Однак застосування есенціальних фосфоліпідів у терапії захворювань печінки, як і для інших гепатопротекторів, звичайно не дає повного лікування й при відміні препаратів часто виникають рецидиви або загострення захворювань печінки, у тому числі через порушення біоценозу кишечника, що зберігається й носить впертий характер при багатьох захворюваннях органів шлунково-кишкового тракту й печінки.

В останні роки в гастроентерології все більше визнається концепція єдності всіх процесів, що відбуваються при патології шлунково-кишкового тракту. У рамках даної концепції одною з найважливіших складових цього нормального стану є нормалізація мікрофлори товстого кишечника.

Мікрофлора шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і печінка нерозривно взаємодіють у процесах детоксикації організму. Мікробіота в складі біоплівки першою вступає в контакт і в наступні метаболічні реакції з усіма субстанціями, що надходять в організм із їжею, водою або повітрям атмосфери. Мікробіота трансформує хімічні речовини в нетоксичні кінцеві продукти або в проміжні сполуки, які легко руйнуються в печінці й потім видаляються з організму.

В організмі існує два основних детоксикуючих органи - печінка, що здійснює захист організму за допомогою окисних реакцій, і мікрофлора травного тракту, що використовує для цих цілей гідролітичні відновні процеси. Порушення взаємодії цих систем призводить до взаємних функціональних і структурних змін у них самих і в організмі в цілому.

Тому ентерогепатичну циркуляцію різних органічних і неорганічних сполук можна без перебільшення зарахувати до кардинальних гомеостатичних механізмів. Зниження детоксикацийної функції мікрофлори

ШКТ при дисбіозі, що обумовлений різними патогенами (ліки, їжа, стрес і т.д.), збільшує навантаження на ферментативні системи печінки й за певних умов сприяє виникненню в ній метаболічних і структурних змін.

При дисбалансі мікроекології травного тракту збільшення пропорції потенційно патогенних грамнегативних бактерій веде до значного накопичення в просвіті кишечника ендотоксинів.

Останні, проникаючи через слизувату оболонку кишечника в місцеву систему кровообігу, а потім через ворітну вену в печінку, викликають ушкодження гепатоцитів або потенціюють несприятливі дії інших токсикантів. 9090 всіх ендотоксинів вивільняється факультативно анаеробними грам-негативними бактеріями.

Ендотоксини ушкоджують клітинні мембрани, порушують іонний транспорт, викликають фрагментацію нуклеїнових кислот, індукують утворення продуктів вільнорадикального окислювання, ініціюють апоптоз і т.д. (Грачева Н. М. и др. Хилак-Форте в комплексном лечениий больньїх остриіми кишечньіми инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Сопвійт теаісит. 2004. Мо 1. С. 31-34).

Отже, один з можливих шляхів відновлення порушень у комплексі взаємин мікробіота й печінки - боротьба з дисбіозом кишечника.

Так, відомий спосіб нормалізації мікрофлори кишечника за рахунок введення усередину (рег о5) пробіотиків - живих бактерій таких видів і типів, що у нормі колонізують товстий кишечник людини й інших ссавців (В.Ф. Демин и др. Опьїт Мо 3, т. 2, стр. 33-36).

Однак використання пробіотиків у вигляді монотерапії не дає стійких ефектів у силу «чужорідності» штамів бактерій, що вводяться ззовні, а також через досить швидку їхню елімінацію (3-5 діб) після припинення прийому лікарського засобу (Л3).

Такого недоліку позбавлені інші препарати, яких використовують для корекції порушень кишкової мікробіоти - пребіотики.

До пребіотиків належать, зокрема, багато олігосахаридів, які не утилізуються організмом людини в силу відсутності в кишечнику власних ферментів, які розщеплюють такі цукри. До неперетравлюваних олігосахаридів належать, зокрема: фруктоолігосахариди (ФОС), мальтоолігосахариди, галактоолігосахариди, інулін, лактулоза й деякі інші олігосахариди, які можуть бути використані в якості пребіотаків (Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продуктьї. Современное состояние вопроса. Вопрось! питания, 1999, Мо 2, стр. 33-39; 5поаї К еї аї. Ргебріоїїс даіасіооіїдозасспагідев гедисе адпегепсе ої Епіегораїподепіс ЕзсПепісніа соїї о їїззце сишге сеїІ5. ІпТесі Іттип. 2006 Зері. 18. Арвіг.).

ФОС за хімічною структурою являють собою олігофруктосахариди, у яких залишки р-, О0- фруктофуранози з'єднані між собою р-2, 1-глікозидними зв'язками й мають на одному кінці ланцюга залишок о-глюкози, з'єднаний із фруктозою зв'язком о-1,2. їх можна розглядати як похідні сахарози, до фруктозної частини якої приєднані від 1 до З фруктофуранозних залишків зв'язками р-2, 1. Основними компонентами ФОС є 1-кестоза (аг), ністоза (СЕз) і 1-фруктофуранозилністоза (Сл).

ФОС мають виражену пребіотичну дію - не засвоюються у верхніх відділах ШКТ, пригнічують ріст гнильної мікрофлори, сприяють нормалізації кров'яного тиску й рівня ліпідів у крові, поліпшують адсорбцію кальцію й магнію, підвищують імунітет, проявляють сприятливий ефект при запорах і гнійних процесах; запобігають раку товстого кишечника.

ФОС, як і всі пребіотики, не піддаються гідролізу ферментами ШКТ, не всмоктуються в тонкій кишці, і, потрапляючи в незмінному виді в товсту кишку, є селективним субстратом для росту нормальної мікрофлори.

Лактулоза являє собою дисахарид, що складається з галактози й фруктози (4-0-галактопіранозил-О- фруктоза). У природних умовах лактулоза в невеликій кількості може утворюватися при нагріванні молока до температур понад 1002С. Лактулоза добре розчиняється в воді й приблизно в 1,5-2 рази солодше лактози.

Пребіотичний ефект лактулози проявляється за рахунок збільшення об'єму вмісту товстої кишки, зниження рН, а також зниження вмісту аміаку в товстій кишці й підвищення вмісту коротколанцюжкових жирних кислот, зокрема пропіонової кислоти (200МС2УК 7 еї а. Рпузіоіодіса! еМесів ої Іасіцозе апа іпиїїп іп Тте саесит ої гаїв. АгоП Апіт Миїкг. - 2004. - Мої. 58(1). - Р. 89-98).

Відомий також вплив лактулози на кишкову мікрофлору за рахунок збільшення чисельності біфідобактерій з підвищенням активності мікробних р-галактозидаз (ВООСНМІС М еї аї. Ргозресіїме, гапдоті?ей РагаїІеІ-дгоир (Па! юю емаїнасе Ше ейМесів ої Іасішовзе апа роїуєїПуїепе діусоІ-4000 оп соЇопіс йога іп спгопіс ідіораціс сопвіїрайоп. Аїтепі. Рпаптасої. ТНег, - 2004. - Мої. 19(8). - Р.889-899).

Будучи пребіотиком, лактулоза у той же час дотепер застосовується в терапії головним чином або навіть винятково як м'який і ефективний проносний засіб. Проносний ефект лактулози безпосередньо пов'язаний із пребіотичним ефектом і обумовлений збільшенням об'єму вмісту товстої кишки (приблизно на 30 9о) у зв'язку з ростом чисельності бактеріальної популяції.

Наприклад, відомий спосіб нормалізації порушень стану мікрофлори кишечника, який включає використання пребіотиків, зокрема неперетравлюваного олігосахариду (лактулози, ФОС і ін.) (УР 2003- 155242 від 27.05.2003).

У літературі є дуже незначна кількість інформації про спроби застосування пребіотиків для лікування захворювань печінки.

За опублікованими даними (Никитин И.Г. и др. Дюфалак (лактулоза) в лечении дисбиоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите. Клинические перспективьі гастрознтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, Мо 1, стр. 24-29; Савельев В.С. Липидньійй дистрессо-синдром в хирургии. Вестник

Российской военно-медицинской академии. 1999, Ме 1, стр. 36-39) їхнє застосування як монопрепаратів само по собі виявляється малоефективним при спробах лікування захворювань печінки, оскільки в цьому випадку не до кінця усуваються ушкодження клітин і, відповідно, функцій ураженої печіночної тканини.

Терапевтичний ефект від застосування тільки пребіотиків наступає через досить тривалий проміжок часу й у цьому випадку не досягається повне відновлення порушеного ліпідного, зокрема холестеринового, обміну. Більше того, у наведених дослідженнях лактулоза застосовувалася у високих дозах (порядку 30 мл концентрованого сиропу на людину), які відомі не стільки як пребіотичні, скільки як проносні.

У настільки високих дозах лактулоза звичайно використовується в гепатології переважно для ослаблення симптомів печіночної енцефалопатії, тобто в паліативному симптоматичному полегшенні стану в хворих із практично вже невиліковними станами (цирози в пізній стадії). У цих ситуаціях нормалізація мікрофлори кишечника не в змозі дати скільки-небудь довгостроковий ефект.

Тому в схемах терапії різних захворювань все більше застосування знаходять схеми комплексного застосування лікарських засобів різних груп, наприклад, імуномодуляторів і антибіотиків, жовчогінних засобів і т.п.

У цьому зв'язку відомий, зокрема, спосіб лікування хронічного некалькульозного холециститу із проявами дисбіозу за рахунок застосування комбінації гепатопротектора (глутаргіну) і еубіотика (біфіформу) (ОА 70018 від 15.09.2004).

Однак терапевтичний результат цієї комбінації носить короткочасний характер через відзначені вище обмеження, що пов'язані з застосуванням пробіотиків. Відомий, також, спосіб лікування захворювань печінки з холестатичним синдромом шляхом застосування комбінації гепатопротектора рослинного походження (екстракт, одержаний із 5ійрит тапапит) із пробіотичним штамом ІГІасіобасшив риїдагіпії і деякими іншими речовинами (ВО 1082500 від 30.04.2005).

Однак і в цьому випадку позитивний терапевтичний ефект є відносно короткочасним.

Відомий спосіб корекції ліпідного дистрес-синдрому Савельева шляхом комплексної терапії, що включає гепатопротектор рослинного походження - гепабене і метаболітний пробіотик хілак-форте (Петухов В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме. РМЖ, 2002, Мо 10, т. 4, стр. 158-160).

Однак у зазначеному аналогу не визначена ні схема лікування зазначеними засобами, ні їхні дози або співвідношення, а також не показана взаємодія використовуваних лікарських засобів.

Відомо, також, застосування для лікування захворювань печінки комбінованого препарату, що містить - у якості основного діючого початку - лужну сфінгоміеліназу, а як додаткові засоби різні речовини, у тому числі із класу пробіотиків (І асіобасіиз асідорпйшв, І асіорасійнв5 Бгемів, Гасіюбрасійше рисппегі, І асіорасіййв сазеї, І асіорасіїше саїепатюгте), пребіотиків і УДХК (ЕА 5166 від 30.12.2004).

У вищевказаному аналогу провідну роль грає сфінгоміеліназа (лізосомальний фермент), що використовується для профілактики й/або лікування різних захворювань, обраних із групи: порушення діяльності тонкого кишечника, злоякісні пухлини, порушення в роботі імунної системи, запалення й десквамація слизуватої оболонки тонкого кишечника, стани, пов'язані з порушеннями в синтезі холестеролу, порушення усмоктувальної здатності тонкого кишечника, алергійні захворювання тонкого кишечника.

При цьому як допоміжні речовини в зазначену фармацевтичну композицію включені: пробіотики (Іасіобасіїше асіаорпійше, Іасіобрасіїйие бБгемів, Іасіорасійв сазеій і ін), похідне жовчних кислот - урсодезоксихолева кислота й пребіотик - лактулоза.

Але в описі патенту не розкривається роль цих допоміжних речовин у лікуванні захворювань печінки і немає наукового обгрунтування їхнього включення в дану композицію.

Використання даної фармацевтичної композиції для лікування зазначених захворювань не позбавлено головного недоліку - короткочасності дії, яка обумовлена екзогенним пробіотичним штамом. При цьому присутні в композиції пребіотичні компоненти в значній мірі утилізуються зазначеним вище внесеним екзогенним штамом.

Крім того, включення до складу препарату дуже великої кількості компонентів з різним характером дії не дозволяє не тільки оцінити їхню роль і терапевтичний ефект, але й не виключає взаємного антагонізму таких ефектів, що збільшує ймовірність індивідуальних варіацій у реакції на введення настільки великої кількості препаратів.

Найближчим аналогом заявленого винаходу є поліпшуючий функції печінки агент або компонент, що функціонує як донор метального угруповання й що включає труднозасвоюваний олігосахарид, що містить галактозу, використовуваний як продукт функціонального харчування (ЮР 2003-155242 від 27.05.2003).

При цьому донор метального угруповання вибирають із групи амінокислот, що включає 5- аденозилметіонін, а олигосахарид, що містить галактозу, вибирають із групи, що включає, у тому числі, лактулозу або галактоолігосахарид.

Однак у згаданому вище патенті автори не розглядають взагалі пребіотичні ефекти композиції, а в пропонованому агенті роль олігосахаридів компонента (причому лише приблизно) авторами зведена до усунення індукуємої аміаком гепатоенцефалопатичної інтоксикації.

Таким чином, автори найближчого аналога не зв'язують дію сполук - донорів метальних угруповань, яка нормалізує ліпідний обмін, із нормалізацією стану мікробіоценозу кишечника, а в наведених прикладах взагалі не констатується цей стан.

Відсутність розуміння нерозривного взаємозв'язку стану мікробіоценозу кишечника й реакцій ліпідного обміну, участі представників нормальної мікрофлори в розриві порочного кола ентеропатогенної рециркуляції жовчних кислот не дозволяє правильно підбирати не тільки компонентний склад композицій залежно від ступеня порушень цих найважливіших складових метаболічного процесу, але й у потрібній мірі контролювати адекватність і ефективність проведеної терапії захворювань печінки.

Зводячи роль першого компонента композиції тільки до функції донора метального угруповання, автори невиправдано залишають без уваги інші механізми порушення ліпідного обміну, зокрема, холестеринового обміну, що грають найважливішу роль у розвитку багатьох захворювань печінки.

Відмінність заявленого способу від найближчого аналога полягає в нижченаведеному: - чітко визначені захворювання печінки, відмінні від найближчого аналога, для лікування яких розроблена дана фармацевтична композиція; - розроблена фармацевтична композиція, що включає гепатопротектор і пребіотак, обрані строго з обмеженого числа представників даних груп лікарських засобів; показана доцільність введення гепатопротектора й пребіотика одночасно в одній фармацевтичній композиції через їх синергічний вплив один на одного; - розроблене співвідношення гепатопротектора й пребіотика в заявленій фармацевтичній композиції.

Метою даного винаходу є досягнення істотних позитивних ефектів у вигляді прискорення нормалізації стану здоров'я й зниження виразності симптомів захворювання при комплексному лікуванні окремих захворювань печінки.

Досягнення зазначеної мети здійснюється шляхом застосування в терапії захворювань печінки комбінованого (комплексного) лікарського препарату, що містить суміш гепатопротектора й пребіотичної речовини, зокрема, олігосахаридів, що не перетравлюються у кишечнику.

Технічний результат, на досягнення якого спрямований даний винахід, полягає у відновленні функцій печінки в найкоротший термін і запобіганні рецидивів захворювання за рахунок відновлення холестеринового обміну й біоценозу кишечника, обумовлених синергічною взаємодією гепатопротектора й пребіотика, що обумовлює також попередження побічних дій гепатопротектора.

Як гепатопротектор в даному винаході використані: жовчні кислоти/солі жовчних кислот, обрані із групи: ГХК, ГХДХК, ТХК, ТДХК, УДХК, ХДХК і ессенціальні фосфоліпіди.

Наявність у заявленій фармацевтичній композиції гепатопротектора й пребіотика забезпечує виражений і стійкий терапевтичний ефект за рахунок синергічної дії гепатопротектора й пребіотика.

Синергічна дія гепатопротектора, наприклад УДХК, і пребіотика обумовлена тим, що УДХК нормалізує переварювання в кишечнику не тільки жирів, але й твердої їжі за рахунок збільшення синтезу жовчних кислот і самої УДХК у печінці, що сприяє нормалізації мікрофлори кишечника, а пребіотик, сам по собі, сприяє нормалізації мікрофлори за рахунок стимуляції росту резидентних штамів, що спричиняє прояв імуностимулюючих ефектів і інших ефектів нормофлори, і, як наслідок, поліпшення процесів травлення, поліпшення детоксикації екзогенних отрут власною мікрофлорою, що також знижує метаболічне навантаження на печінку, сприяє нормалізації обміну жирних кислот і холестерину, що робить, у свою чергу, стабілізуючий вплив на всі клітини організму, включаючи гепатоцити. Таким чином, поєднання жовчних кислот або солей жовчних кислот в одній фармацевтичній композиції з неперетравлюваними в тонкому кишечнику олігосахаридами, обраними із групи: лактулоза або ФОС, мальтоолігосахариди, галактоолігосахариди, інулін, дозволяє відновити роботу гепатоцитів і печінки в цілому за рахунок нормалізації біоценозу кишечника, що, у свою чергу, забезпечує стабілізацію досягнутого терапевтичного результату на тривалий час.

Як відомо, при захворюваннях печінки і при жовчнокам'яній хворобі з переважно холестериновими каменями у крові хворого спостерігається підвищений вміст токсичних продуктів, що надходять із товстої кишки в кров, особливо аміаку нітросполуки, що утворюється в процесі бактеріального розкладання білка в товстій кишці протеолітичною мікрофлорою, що збільшує токсичне навантаження на печінку.

Таким чином, відновлення мікрофлори в кишечнику опосередковано сприяє зменшенню токсичного навантаження на печінку й збілошенню УДХК у печінці, що, у свою чергу, сприяє відновленню складу жовчі, зокрема збільшенню жовчних кислот за рахунок зменшення синтезу холестерину печінкою, а це, у свою чергу, попереджає рецидиви захворювання, зокрема жовчнокам'яної хвороби з переважно холестериновими каменями.

Враховуючи вищевикладене, активні компоненти в представленій фармацевтичній композиції взаємно підсилюють наявні лікувальні властивості кожного з них.

Заявлена фармацевтична композиція може містити в собі як активний початок різні речовини з гепатопротекторними властивостями, зокрема, гепатопротектор, обраний із груп: амінокислоти або їхні похідні, активні гепатопротекторні речовини з екстрактів рослини розторопші плямистої (силімарин, силібінін), або ессенціальні фосфоліпіди або жовчні кислоти/солі жовчних кислот, обрані із групи: ХК,

ХДХК, ДХК, УДХК, ГДХК, ТУДХК, ТХК, ГХК у разовій дозі від 50 мг до 500 мг і пребіотик, обраний із групи неперетравлюваних ферментами тонкого кишечника людини олігосахаридів, таких як лактулоза або фруктоолігосахарид (ФОС) або мальтоолігосахариди або галактоолігосахариди або інулін, узятих в ефективній терапевтичній пребіотичній дозі кожний, галактоолігосахаридів, мальтоолігосахаридів або ксилоолігосахаридів, при співвідношенні гепатопротектора до пребіотику від 1:2 до 1:250.

Заявлена фармацевтична композиція може бути виконана у вигляді таблеток (покритих або непокритих оболонкою) або гранул, або глобул, або порошків, або капсул, або суспензій, або емульсій, або гелів.

При цьому заявлена фармацевтична композиція додатково може містити загальноприйняті у фармацевтичному виробництві допоміжні речовини, такі як мікрокристалічну целюлозу або лактозу, або крохмаль кукурудзяний, або крохмаль картопляний, або гідроксипропілметилцелюлозу, або карбоксиметилцелюлозу, або оксипропілметилцелюлозу, або оксипропілцелюлозу, або їхні фармацевтично прийнятні солі, або лудипрес, або кальцію стеарат, або магнію стеарат, або полісорбат, або полівінілпіролідон, або поліетиленгліколь, або тальк, або титану діоксид, або кремнію діоксид.

Заявлену композицію готовлять шляхом змішування компонентів, що входять до неї, як активних (гепатопротектор, обраний із групи: есенціальні фосфоліпіди або жовчні кислоти/солі жовчних кислот і пребіотик), так і допоміжних, обраних із групи: мікрокристалічна целюлоза або лактоза, або крохмаль кукурудзяний, або крохмаль картопляний, або гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або оксипропілметилцелюлоза, або оксипропілцелюлоза, або їх фармацевтично прийнятні солі, або лудипрес, або кальцію стеарат, або магнію стеарат, або полісорбат, або полівінілпіролідон, або полієтиленгліколь, або тальк, або титану діоксид, або кремнію діоксид.

Заявлену фармацевтичну композицію вводять перорально, запиваючи великою кількістю води протягом проміжку часу від 1,5 до З місяців.

Заявлена фармацевтична композиція може бути використана для лікування хворих із захворюваннями печінки, обраними із групи: жовчнокам'яна хвороба з переважно холестериновими каменями, алкогольний і неалкогольний стеатогепатит, первинний біліарний цироз печінки, холестероз жовчного міхура, лікарське й токсичне ураження печінки, й дозволяє за відносно короткі строки (від б до 12 тижнів) досягти тривалої ремісії захворювання.

При цьому терапевтична ефективність становить від 8995 до 9595.

Заявлена фармацевтична композиція не має протипоказань і може бути використана для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки, зазначеними вище, у тому числі на тлі важких супутніх захворювань (за винятком пізніх стадій цирозу печінки, злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту або інших органів), незалежно від віку пацієнта.

Заявлена композиція не має істотних побічних дій, тому що активні компоненти, що входять до складу фармкомпозиції, застосовуються в малій і середній разовій лікувальній дозі і протягом досить короткого проміжку часу.

Пропоновані варіанти композиції відрізняються низькою собівартістю й, отже, доступні для всіх категорій пацієнтів.

Лікування пацієнтів проводять амбулаторно й не вимагають при цьому дотримання ними постільного або напівпостільного режиму, що дозволяє пацієнтам вести звичайний спосіб життя.

Пропонована фармацевтична композиція може бути з успіхом використана не тільки для лікування, але й для профілактики загострень захворювань печінки, обраних із групи: жовчнокам'яна хвороба переважно з холестериновими каменями, алкогольний і неалкогольний стеатогепатит, первинний біліарний цироз печінки, холестероз жовчного міхура, лікарське й токсичне ураження печінки, за рахунок відновлення структури й функції як гепатоцитов, так і функції печінки в цілому, що обумовлено нормалізацією мікрофлори кишечника.

Вплив на організм пропонованої фармкомпозиції в певній дозі передбачає поступове й зростаюче посилення лікувального ефекту й підключення нових рівнів регуляції гомеостазу: субклітинного, внутрішньоклітинного, тканинного, органного, системного й організменного, за рахунок відновлення ліпідного обміну, зокрема холестеринового, обумовленого нормалізацією мікробіоценозу кишечника.

Під час лікування, яке проводять амбулаторно, хворому рекомендують дотримання режиму, як мінімум, триразового харчування протягом усього строку лікування; не рекомендують прийом алкоголю, жирної й гострої їжі, інших лікарських препаратів; забороняють проводити голодування й виконувати важку фізичну роботу.

Остаточний діагноз установлюють на підставі додаткових видів обстежень (УЗД печінки або В-графія жовчовивідних шляхів) і лабораторних досліджень крові (біохімія: холестерин і його фракції, білірубін і його фракції, лужна фосфатаза, АЛТ, АСТ, СОЕ й ін.).

Нами обстежено 60 пацієнтів, при цьому у всіх пацієнтів виявлені клінічні симптоми ураження печінки того або іншого ступеня виразності: жовтяничність шкіри й склер, сверблячка шкірних покривів, неприємні відчуття або тяжкість в правому підребер'ї диспептичні явища: нудота, зниження апетиту, блювота, слабкість, млявість, зміна кольору сечі (більш темна) і випорожнень (послаблення або пронос).

Всі хворі раніше лікувалися як амбулаторно, так і стаціонарно, застосовуючи при цьому різні лікарські засоби. Більшість хворих (37 з 60) мали супутні захворювання: хронічний гастродуоденіт, захворювання серцево-судинної системи (ССС): гіпертонічну хворобу (ГХ), ішемічну хворобу серця (ІХС); захворювання легенів: пневмосклероз, бронхіальна астма (БА) і ін. Крім того, в 85905 пацієнтів виявлені супутні порушення стану мікробіоценозу товстого кишечника. Всім хворим експериментальних груп (50) було проведене лікування заявленою фармацевтичною композицією в розробленому режимі ведення: З рази на добу під час їжі протягом 1,5-3,0 місяців.

До кінця другого тижня у всіх 50 хворих, не дивлячись на характер ураження печінки, відновилася детоксикаційна й синтетична функції печінки на тлі відновлення біоценозу кишечника.

Всі хворі відзначили стихання неприємних відчуттів у правому підребер'ї й поліпшення загального самопочуття вже на 5 день. На початок другого тижня у всіх хворих суб'єктивно відзначене зникнення диспептичних розладів, відновлення апетиту, нормалізація сечі й випорожнень, зникнення сверблячки шкіри й первісне відновлення кольору шкірних покривів на тлі значного поліпшення загального стану й настрою; при цьому паралельно відзначалося стихання або зникнення симптомів супутньої патології. По біохімічних аналізах крові до кінця третього тижня відзначалася нормалізація всіх біохімічних показників, що характеризують роботу печінки й ліпідного обміну в тому числі.

Приклади здійснення способу: 1. Хворий И., 46 років.

При надходженні: скарги на ниючі болі в правому підребер'ї з іррадіацією в праве плече, що виникають через 3-4 години після вживання жирної їжі або після багатого прийому їжі або після фізичного навантаження, загальну слабкість, зниження апетиту, нудоту, періодично блювоту, почуття гіркоти в роті, послаблення випорожнення, іноді пронос, шкірна сверблячка, зміна кольору сечі (більш темна) і випорожнень (більш світлі).

З анамнезу: жовчнокам'яна хвороба протягом 10 років. Не оперований. Лікується амбулаторно, без особливого ефекту. Погіршення після фізичного навантаження.

Об'єктивно: підвищеного харчування, вага 75 кг, ріст. 167 см, шкірні покриви бліді, сліди розчосів на спині й животі. Іктеричність склер.

Живіт м'який хворобливий у точці Керра. Симптоми: Керра, Мюссі й Мерфі позитивні. Печінка по краю реберної дуги.

У легенях везикулярний подих. ЧДР 18 за 1 хв.

Границі серця в межах вікової норми. Тони помірковано приглушені, ритм правильний, ЧСС 78 в 1 хв,

АТ 140/85 мм рт. ст.

Симптом Пастернацького негативний по обидва боки.

Діагноз попередній: Хронічний калькульозний холецистит у фазі загострення.

Обстеження:

Загальний аналіз крові: НЬ 123 тіл; еритроцити (Ер) 4,1171012/л; кольоровий показник (КП) 0,89; лейкоцити 4,07109/л; паличкоядерні (П) лейкоцити (Л) 295; сегментоядерні лейкоцити (С) 4695; еозинофіли (Є) 595; лімфоцити (Л) 4595; моноцити (М) 295; СОЕ 40 мм/год.

Загальний аналіз сечі: відносна щільність 1016; білок і глюкоза не виявлені; лейкоцити 0-1-3 у п/зор.;

еритроцити 0 у п/зор.; амілаза сечі 16,2 мгс/л.

Копрограма: м'язові волокна - не розкреслені, небагато; жирні кислоти - помірна кількість; рослинна клітковина неперетравлена - багато; крохмаль; одиничні клітини.

Кал на дисбактеріоз: зменшення кількості біфідо й лактобактерій, відповідно: 105/г, 109/г, за рахунок збільшення грибів роду Сапаїйда.

Біохімія крові: - білірубін і його фракції: загальний білірубін (ЗБ) - 22,8 мкмоль/л (М 3,4 - 20,5 мкмоль/л); прямий білірубін (ПБ) - 3,8 мкмоль/л (М - 0,85 - 3,4 мкмоль/л), непрямий білірубін (НБ) - 11,7 мкмоль/л (М - 2,56 - 10,3 мкмоль/л); - тимолова проба (ТП) -121 ОД (М-4 ОД), АСТ - 79 ОД (М -60 ОД) АЛТ - 72 ОД (М - 50 ОД), тимолова проба (ТП) 1,7 ОД (М - 4 ОД), лужна фосфатаза (ЛФ) - 362 ОД (М - до 295 ОД), ХХК 15,3; цукор 3,5 ммоль/л, (М - 4,4 - 6,6 ммоль/л). - холестерин і його фракції: загальний холестерин (ЗХ) - 5,5 ммоль/л ( М - 3,65 - 5,2 ммоль/л), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛІПВЩ) - 0,8 ммоль/л (М - 0,9 - 1,9 ммоль/л), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХОСЛІПНЩ) - 3,2 ммоль/л (М - 1,91 - 2,6 ммоль/л), холестериновий коефіцієнт атерогенності (ХКА) 3,5 у.о. (М - до З у.0.), ХХК 15,3 (М - до 12). - білкові фракції: загальний білок 67 г/л (М 65-85 г/л); альбуміни 34 г/л (М - 36-50 г/л). - антиядерні антитіла: АМА титр 1:10; - коагулограма: ПТІ 24с - 7995; тромбіновий час 35 с; вільний гепарин 12 с; фібриноген 2,2 г/л; фібринолітична активність » 240 хв.

Копрограма: дисбактеріоз за рахунок зниження лакто й біфідобактерій: лактобактерії (105) (М»- 107/г), біфідобактерії (107) (М»- 109).

В-графія печінки й жовчовивідних шляхів - непрямі ознаки калькульозного холециститу, камені не контрастуються. Рекомендовано УЗД печінки й жовчного міхура.

УЗД печінки - хронічний холецистит, холестеринові камені: 0,9, 1,2, 1,5, 1,3 мм, краї рівні.

ЕКТ - ритм синусовий, ознаки помірної гіпертрофії лівого шлуночка. АТ 150/85 мм. рт. ст.; ЧСС 74 за 1 хв.

Діагноз остаточний: Порушення ліпідного обміну, гіперхолестеринемія. Хронічний калькульозний холецистит, (холестеринові камені), у фазі загострення.

Лікування: застосування заявленою композицією, активними початками якої є гепатопротектор - УДХК і лактулоза в співвідношенні 1:2 (разова доза УДХК становить 325 мг), усередину З рази на день під час їжі протягом 1,5 місяців на тлі дієти Мо 5.

Повторне обстеження через 1,5 місяця:

На УЗД одиничні камені з розмірами 1 і2 мм.

За даними лабораторного обстеження - патології не виявлено.

Рекомендовано: продовжити терапію до З місяців.

Через З місяці - на УЗД ознаки хронічного холециститу, конкрементів немає. Висновок: хронічний холецистит у фазі ремісії. 2. Хворий Б. 45 років.

При надходженні: скарги на зниження апетиту, слабкість, нудоту, періодично блювоту, болі ниючого характеру в правому підребер'ї після багатої або жирної їжі.

В анамнезі хронічний алкоголізм. Первинний біліарний цироз печінки. Лікується нерегулярно.

Об'єктивно: зниженого харчування. Шкіра суха, гаряча на дотик. Шкірні покриви блідо-жовтого кольору, іктеричність склер.

Над легенями легеневий звук з коробковим відтінком. Подих ослаблений, розсіяні сухі хрипи над всією поверхнею легенів. ЧУДР 20 в 1 хв.

Границі серця розширені вліво на 1,0 см. Тони приглушені. Ритм правильний, акцент І тону над аортою.

Живіт м'який, правий край печінки виступає з-під краю реберної дуги на 2,0 см, край щільний.

Селезінка не збільшена.

Симптом Пастернацького сумнівний.

Діагноз попередній: Первинний біліарний цироз печінки?

Обстеження:

Загальний аналіз крові: НЬ 117 г/л; еритроцити (Ер) 3,571012/л; кольоровий показник (КП) 0,9; лейкоцити 4,0109/л; паличкоядерні (П) - 1795, лейкоцити (Л) 695; сегментоядерні лейкоцити (С) 3695; еозинофіли (Е) 595; лімфоцити (Л) 3595; моноцити (М) 195; СОЕ 40 мм/година.

Загальний аналіз сечі: відносна щільність 1012; білок і глюкоза не виявлені; лейкоцити 0-2-3 у п/зор.; еритроцити 0-2 у п/зор.; амілаза сечі 14,7 мгс/л.

Копрограма: м'язові волокна не розкреслені - небагато; жирні кислоти - помірна кількість; рослинна клітковина.

Біохімія крові: - білірубін і його фракції: загальний білірубін (ЗБ) - 28,4 мкмоль/л (М 3,4 - 20,5 мкмоль/л); прямий білірубін (ПБ) - 4,8 мкмоль/л (М - 0,85 - 3,4 мкмоль/л), непрямий білірубін (НБ) -15,0 мкмоль/л (М - 2,56 - 10,3 мкмоль/л); - тимолова проба (ТП) - 16,1 ОД (М -4 ОД), АСТ - 90 ОД (М - 60 ОД), АЛТ - 74 ОД (М - 50 ОД), лужна фосфатаза (ЛФ) - 700 ОД (М - до 295 ОД), цукор 6,6 ммоль/л, (М - 4,4 - 6,6 ммоль/л). - холестерин і його фракції: загальний холестерин (ЗХ) - 5,9 ммоль/л (М - 3,65 - 5,2 ммоль/л),

холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛІПВЩ) - 10,8 ммоль/л ( М - 0,9 - 1,9 ммоль/л), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХОСЛІПНЩ) - 3,6 ммоль/л (М - 1,91 - 2,6 ммоль/л), холестериновий коефіцієнт атерогенності (ХКА) 3,9 у.о. (М - до З у.0.), ХХК 16,3 (ІМ - до 12); (норма до 50); - білкові фракції: загальний білок 63 г/л (М 65-85 г/л); альбуміни 34 г/л (М - 36-50 г/л). - антитіла: АМА у титрі 1:45 - коагулограма: ПТІ 24с - 7995; тромбіновий час 31 с; вільний гепарин 11 с; фібриноген 2,0 г/л; фібринолітична активність » 221 хв.

Кал на дисбактеріоз: зниження лакто- і біфідобактерій: лактобактерії (104), біфідобактерії (106).

В-графія печінки й жовчовивідних шляхів - збільшення розмірів печінки за рахунок правої частки на 2,5 см, краї чіткі, непрямі ознаки біліарного цирозу печінки. Рекомендовано УЗД печінки й жовчного міхура.

УЗД печінки - ознаки незначної жирової інфільтрації печінки й холестерозу жовчного міхура.

Підшлункова залоза не збільшена. Внутрішньо- і позапечінкові жовчні протоки не розширені. Ознак портальної гіпертонії не виявлено.

Біопсія печінки: Розширені портальні тракти інфільтровані лімфоцитами, плазматичними клітинами, макрофагами й еозинофільними лейкоцитами. Серед клітин інфільтратів портальних трактів зустрічаються сформовані лімфоїдні фолікули. Інфільтрати виявляються в стінках деяких внутрішньочасточкових жовчних проток. Місцями цілісність базальної мембрани жовчних протоків порушена. Біля уражених жовчних протоків є гранулеми, побудовані з епітеліоїдних і гігантських багатоядерних клітин.

Висновок: біліарний цироз печінки.

ЕКГ - ритм синусовий, ознаки помірної гіпертрофії лівого шлуночка. АТ 150/85 мм. рт. ст.; ЧСС 76 за 1 хв.

Діагноз остаточний: Порушення ліпідного обміну, гіперхолестеринемія. Первинний біліарний цироз печінки.

Лікування: застосування заявленої композиції, активними початками якої є гепатопротектор - ХДХК і

ФОС у співвідношенні 1:250, (разова доза ХДХК становить 250 мг) усередину З рази на день під час їжі протягом 1,5 місяців на тлі дієти Мо 5.

Повторне обстеження через 1,5 місяця:

На УЗД позитивна динаміка: зменшення жирової інфільтрації печінки. В аналізах крові: зменшення гіперхолестеринемії ЗХ - 4,6 ммоль/л, ХСЛІПВЩ - 1,2 ммоль/л, ХХК - 13,2; ЗБ - 21,5 мкмоль/л, АМА 1:30; загальний білок - 72 г/л, альбуміни - 3495, цукор крові 5,3 ммоль/л, лужна фосфатаза - 301 ОД, АСТ - 70

ОД, АЛІ -62ОД, ТП -81 ОД.

В аналізі калу на дисбактеріоз: лактобактерії 105, біфідобактерії - 107.

Рекомендовано: продовжити терапію до З місяців.

Через З місяці - АМА 1:15, біфідобактерії 109/г, лактобактерії 107/м.

Висновок: первинний біліарний цироз печінки 1 ст. (значна позитивна динаміка).

З. Хвора Ф., 50 років.

При надходженні: скарги на виражену загальну слабкість, почуття тяжкості й ниючі болі в правій верхній частині живота, що виникають без видимих причин, зниження апетиту, нудоту, періодично блювоту, почуття гіркоти в роті, послаблення випорожнення, іноді пронос, шкірна сверблячка, зміна кольору сечі (більш темна) і випорожнень (більш світлі).

З анамнезу: Страждає цукровим діабетом ІІ типу протягом 15 років, приймає цукрознижуючий препарат букарбан. Перебуває на диспансерному спостереженні в ендокринолога й дільничного терапевта. Регулярно проходить стаціонарне лікування в умовах ендокринологічного відділення, але без особливого ефекту. Останнє погіршення зв'язує з вірусною інфекцією (затяжний плин; ускладнення: гострий бронхіт, приймала антибактеріальні препарати - цефалоспорини).

Об'єктивно: Підвищеного харчування: ожиріння З ступені, індекс маси тіла (ЕМТ) 34, шкірні покриви бліді, зі слідами розчосів на животі й внутрішній поверхні стегон. Іктеричність склер.

Живіт значно збільшений у розмірах, м'який, хворобливий у точці Керра. Печінка виступає з-під краю реберної дуги на 2,5 см, край щільний. Селезінка не збільшена.

У легенях везикулярний ослаблений подих (через жирову клітковину). ЧДР 22 в 1 хв.

Границі серця розширені: вправо на 1,0 см, уліво на 1,5 см. Тони приглушені, ритм правильний, м'який систолічний шум над верхівкою серця. ЧСС 76 в 1 хв, АТ 160/85 мм рт. ст.

Симптом Пастернацького сумнівний по обидва боки.

Діагноз попередній: Жировий гепатоз (7) Цукровий діабет ІІ типу, ожиріння З ст.

Обстеження:

Загальний аналіз крові: НЬ 121 г/л; еритроцити (Ер) - 4,151012/л; кольоровий показник (КТТ) - 0,89; лейкоцити - 3,8"105/л; паличкоядерні (П) лейкоцити (Л) - 795; сегментоядерні лейкоцити (С) - 4096; еозинофіли (Е) - 595; лімфоцити (Л) 4595; моноцити (М) 395; СОЕ 39 мм/година. Глюкоза крові - 6,8 ммоль/л.

Загальний аналіз сечі: відносна щільність 1016; білок сліди; лейкоцити 3-5 у п/зор.; еритроцити 0 у п/зор.; амілаза сечі 16,2 мгс/л.

Копрограма: м'язові волокна - не розверчені, небагато; жирні кислоти - помірна кількість; рослинна клітковина неперетравлена - багато; крохмаль; одиничні клітини.

Кал на дисбактеріоз: зменшення кількості біфідо й лактобактерій, 105/г, 106/г (відповідно) за рахунок збільшення грибів роду Сапаїйда.

Біохімія крові: - білірубін і його фракції: загальний білірубін (ЗБ) - 27,0 мкмоль/л (М 3,4 - 20,5 мкмоль/л); прямий білірубін (ПБ) - 3,6 мкмоль/л (М - 0,85 - 3,4 мкмоль/л), непрямий білірубін (НБ) - 11,2 мкмоль/л (М - 2,56 - 10,3 мкмоль/л); - тимолова проба (ТП) -8,0 ОД (М -4 ОД), АСТ - 69 ОД (М - 60 ОД) АЛТ - 76 ОД (М - 50 ОД), тимолова проба (ТП) 1,7 ОД (М - 4 ОД), лужна фосфатаза (ЛФ) - 346 ОД (М - до 295 ОД), ХХК 15,3; цукор 6,9 ммоль/л, (М - 4,4 - 6,6 ммоль/л). - холестерин і його фракції: загальний холестерин (ЗХ) - 5,9 ммоль/л (М - 3,65 - 5,2 ммоль/л), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛІПВЩ) - 0,8 ммоль/л (М - 0,9 - 1,9 ммоль/л), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХОСЛІПНЩ) - 3,6 ммоль/л (М - 1,91 - 2,6 ммоль/л), холестериновий коефіцієнт атерогенності (ХКА) 3,8 у.о. (М - до З у.0.), ХХК 16,3 (М - до 12); - тригліцериди: 1,94 ммоль/л (М - 0,45 - 1,82 ммоль/л) - білкові фракції: загальний білок 67 г/л (М 65-85 г/л); альбуміни 38 г/л (М - 36-50 г/л). - коагулограма: ПТІ 24с - 7995; тромбіновий час 35 с; вільний гепарин 12 с; фібриноген 2,2 г/л; фібринолітична активність » 240 хв.

Копрограма: дисбактеріоз за рахунок зниження лакто й біфідобактерій: лактобактерії (1073 (М»- 107/г), біфідобактерії (109) (М»- 109/г).

В-графія печінки й жовчовивідних шляхів: - рівномірне збільшення печінки, конкрементів немає.

Рекомендовано УЗД печінки й жовчних шляхів.

УЗД печінки - гепатомегалія 2 ст. Підшлункова залоза не збільшена.

Внутрішньо- і позапечінкові жовчні протоки не розширені. Ознаки портальної гіпертензії.

Езофагогастродуоденоскопія: розширення вен стравоходу в/3.

ЕКГ - ритм синусовий, ознаки помірної гіпертрофії лівого шлуночка, неповна блокада правої ніжки пучка, АТ 160/85 мм. рт. ст.; ЧСС 74 в 1 хв.

Діагноз остаточний: Порушення ліпідного обміну, тригліцеридемія. Жировий гепатоз. Цукровий діабет

ІЇ типу. Ожиріння З ст.

Лікування: застосування заявленої композиції активними початками якої є гепатопротектор - есенціальні фосфоліпіди й ФОС у співвідношенні 1:50 (разова доза есенціальних фосфоліпідів становить мг), усередину З рази на день під час їжі протягом 1,5 місяців на тлі дієти Ме 5.

Повторне обстеження через 1,5 місяця:

Хвора відзначає зменшення сверблячки шкірних покривів, підвищилася активність, сверблячка практично не турбує, відзначає зниження ваги на 5 кг. На УЗД: відзначається зменшення розмірів печінки.

Висновок: жировий гепатоз, гепатомегалиія 1 ст.

За даними лабораторного обстеження: зменшився вміст тригліцеридів - 1,82 ммоль/л і загального холестерину - 5,0 ммоль/л, нормалізувався цукор крові - 4,9 ммоль/л.

В аналізах калу відзначається значне збільшення лакто й біфідобактерій - 106/г і 108/г (відповідно), грибків типу Сапаїда не виявлено. Рекомендовано: продовжити терапію до З місяців.

Через З місяці - на УЗД ознаки помірної гепатомегалії. В аналізах крові без особливостей. Відновилася мікрофлора кишечника: лактобактерії 107/г, біфідобактерії 109/г.

Висновок: жировий гепатоз, ознаки помірної гепатомегалії. Цукровий діабет І! ст., компенсація.

Ожиріння З ст.

Приклад 4

Перевірка гострої токсичності композицій

Композиція УДХК і лактулози в співвідношенні 1:2 (група 1), УДХК і ФОС у співвідношенні 1:50 (група 2), есенціальних фосфоліпідів (лецитин) і галактолігосахаридів у співвідношенні 1:30 (група 3), адеметіоніну й лактулози в співвідношенні 1:50 (група 4) уводилася безпородним білим мишам масою тіла 15-20 г через рот. Контрольній групі (група 6) уводили рівну кількість суспензії крохмалю. За тваринами спостерігали 4 доби й фіксували загальний стан (зовнішній вигляд, рухливість (активність), регулярність прийому їжі й води, вигляд і характер екскрементів).

Таблиця кількість уведеного й й : (група) (живі/загиблі) вигляд я ь екскрементів препарату (г 6 ЇЇ щфщ«е2 5 ЮюЮЩщ| 60 | м | мМ | м | м

За результатами дослідження гостра токсичність кожної композиції в умовах експерименту не проявляється, всі суміші відносяться до класу низькотоксичних речовин (величини ЛДзо перевищують 100 г/кг маси тіла).

Таким чином, заявлена фармацевтична композиція, що включає як активні початки гепатопротектор і пребіотик, обраний з не перетравлюваних у кишечнику олігосахаридів, може бути рекомендована для застосування в клінічних умовах для лікування й профілактики захворювань печінки, обраних із групи: жовчнокам'яна хвороба, жировий гепатоз і неалкогольний стеатогепатит, первинний біліарний цироз печінки, холестероз жовчного міхура, лікарське й токсичне ураження печінки.