RU2315596C1 - Фармацевтическая композиция, обладающая антацидным и репаративным действием, получение и применение - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиции для лечения заболеваний органов ЖКТ, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, включающей сукральфат в разовой дозе от 0,25 до 1,0 г или алюминия фосфат в разовой дозе от 3,8 до 16,0 г и пребиотик-фруктоолигосахарид (ФОС) в разовой дозе от 2,5 до 16,0 г, которую принимают 1-3 раза в сутки; а также к способу получения и применению указанной композиции. Фармацевтическая композиция способствует ускорению эпителизации язвенного дефекта вне зависимости от площади язвенного дефекта и кислотности желудочного содержимого. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл.

Description

Изобретение относится к фармакологии и гастроэнтерологии и может быть использовано для получения фармацевтической композиции, обладающей антацидным и репаративным действием, которая предназначена для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке, в частности гипо- и гиперацидным состоянием и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки.

К заболеваниям, сопровождающимся нарушением кислотообразования в желудке в виде гиперацидного состояния и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), относятся, в частности, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБЖиДПК), хронический гастродуоденит (ХГД), гастроэзофагальный рефлюкс (ГЭР) и др.

К заболеваниям, сопровождающимся гипоацидным состоянием, относится прежде всего хронический гипоацидный гастрит (ХГГ).

Однако самым распространенным заболеванием среди поражений органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тем не менее, остается ЯБЖиДПК, поскольку им страдает около 10% всего населения земного шара, что влечет за собой огромные экономические потери, которые складываются из затрат на нужды здравоохранения и на потерю рабочих часов, т.к. это заболевание поражает в основном дееспособное население (Сацукевич В.Н. и др. Факторы риска острых осложнений гастродуоденальных язв. М.: Либерея, 1999, 416 с.).

Кроме того, заболеваемость язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки имеет тенденцию к росту, поскольку 21 век характеризуется ухудшением экологии, урбанизацией, стремительными темпами жизни, что провоцирует появление стрессовых ситуаций как в быту, так и на работе, а нерегулярный прием пищи и несбалансированное питание дополняют стресс и провоцируют заболевание.

Поэтому лечение язвенной болезни в большинстве развитых стран мира в последние годы становится элементом единой фармакоэкономики: в этих странах обсуждаются и реализуются такие экономические программы, как страхование, возмещение убытков, медицинские программы управления, лечения кислотозависимых болезней.

При этом терапия язвенной болезни рассматривается с позиций выбора рациональных по экономическим затратам схем лечения и лекарственных средств, обеспечения быстрого купирования симптомов обострения заболевания и активного заживления язвы без нежелательных побочных проявлений, а также предупреждения развития обострений заболевания, что в свою очередь приводит к уменьшению доли нетрудоспособных больных и уменьшению величины такого показателя, как занятость больничной койки.

Для этого, в частности, разрабатываются специальные схемы лечения, индивидуализируется терапия для каждого пациента с учетом присущих для каждого конкретного случая этиологических факторов и патогенетических механизмов развития язвенной болезни.

Согласно современным представлениям о патогенезе ЯБЖиДПК одним из факторов развития этого заболевания является нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии и факторами защиты слизистой оболочки.

Поэтому наряду с диетотерапией медикаментозная терапия ЯБЖиДПК является одним из наиболее важных компонентов комплексного консервативного лечения указанного заболевания.

Существуют различные фармакологические средства, направленные на купирование обострений ЯБЖиДПК и противорецидивное лечение, которые условно можно разделить на следующие группы:

- местно действующие препараты, направленные на подавление агрессивных свойств желудочно-кишечного содержимого;

- препараты, повышающие защитные свойства слизистой оболочки;

- препараты, воздействующие на центральную нейрогуморальную регуляцию гастродуоденальной системы.

При этом многие лекарственные препараты могут одновременно воздействовать на различные патогенетические звенья язвообразования при ЯБЖиДПК.

К таким препаратам, в частности, относятся антациды, у которых обнаружена способность помимо нейтрализации соляной кислоты повышать защитные возможности слизистой оболочки, в том числе за счет стимуляции синтеза простагландинов и эпидермального фактора роста (NYREN О et al. "The epigastric disress syndrome". A possible disease entity identified by history and endoscopy in patients with nonulcer dyspepsia. J. Clin. Gastroenterol. 1987, Jun; Vol.9, №3, pp.303-309).

В настоящее время выделяют несколько групп антацидных препаратов, отличающихся активным началом: в частности, активным началом которых являются алюминиевые соли (сукральфат, гидроксид алюминия, фосфат алюминия), магниевые соли (карбонат магния, гидроксид магния), кальциевые соли (карбонат кальция) и натриевые соли (гидрокарбонат натрия).

Принципиальное значение для выбора тактики лечения больных с заболеваниями, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, имеет способность того или иного антацидного препарата к всасыванию.

Поэтому выделяют всасывающиеся антациды: натрия гидрокабонат, кальция карбонат, магния оксид, смесь Бурже, щелочные минеральные воды, которые оказывают быстрый, но непродолжительный эффект, и невсасывающиеся антациды: магния трисиликат, алюминия гидроксид, алюминия фосфат и др., которые обладают обволакивающим и адсорбирующим действием при отсутствии ощелачивающего действия на желудочный сок.

Действие всасывающихся антацидов непродолжительно и характеризуется существенным риском.

Так, например, прием препаратов, содержащих карбонатную группу (NaHCO₃, СаСО₃, MgCO₃), может приводить к появлению отрыжки и метеоризма в связи с образованием углекислого газа в ходе нейтрализации свободной соляной кислоты.

Кроме того, для этих же препаратов характерен также феномен «отдачи», т.е. усиление секреции после окончания действия препарата, что может привести к развитию системного алкалоза (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, М.: ООО «РЛС 2002», стр.581).

Употребление карбоната кальция может обусловить появление гаперкальциемии и усилить диспептические явления, такие как боль в эпигастрии и метеоризм, или вызвать нарушение стула в виде диареи или запора (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, М.: ООО «РЛС 2002», стр.390).

При этом известно, что использование антацидов, содержащих магний, например магния гидроксид, может вызвать развитие токсических реакций в виде угнетения ЦНС, в частности, у пациентов с нарушениями функции почек, а применение магния карбоната может привести к диспепсии и диарее (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, М.: ООО «РЛС 2002», стр.496).

Поэтому специалисты предпочитают использовать невсасывающиеся антациды, поскольку несмотря на то что они медленнее нейтрализуют и адсорбируют соляную кислоту, они не оказывают столь выраженного системного влияния на организм.

Существенным является тот факт, что антациды не применяют для монотерапии болезней, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке, в частности, гиперацидным состоянием; они включаются в качестве составляющего компонента в схему комплексной терапии в сочетании с некоторыми другими лекарственными средствами.

Так, к препаратам, повышающим защитные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, относится, в частности солкосерил, который достаточно широко применяется в терапии ЯБЖиДПК (Василенко В.X. и др. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Медицина, 1981, стр.126-139).

Однако применение солкосерила ограничено из-за возможного возникновения различных аллергических реакций, поскольку он представляет собой стандартизированный депротеинизированный гемодиализат, выделенный из крови здоровых молочных телят (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник, М.: ООО «РЛС 2002», стр.771-772).

При этом лечение солкосерилом длительное, предусматривает обязательные повторные курсы лечения и требует в ходе лечения постоянного наблюдения квалифицированного медицинского персонала.

Кроме того, использование солкосерила для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке, в частности гиперацидным состоянием, не обеспечивает длительную ремиссию и не предупреждает возникновение рецидивов.

Все вышеизложенное не позволяет широко использовать сокосерил в терапии заболеваний органов ЖКТ, сопровождающихся, в частности, гиперацидным состоянием и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), например, ЯБЖиДПК.

Известно использование для лечения заболеваний, сопровождающихся, в частности, гиперацидным состоянием и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, препарата - «Алмагель А», который включает в себя гидроокись алюминия, окись магния, сорбит и анестезин, что обеспечивает его ощелачивающее, обволакивающее, адсорбирующее и обезболивающее действие (Фишзон-Рысс Ю.И. и др. Гастродуоденальные язвы. Л.: Медицина, 1978, стр.176-188).

Однако «Альмагель А» оказывает выраженный антацидный эффект только при обострении ЯБЖиДПК, обострении хронического гастродуоденита (ХГД) или хронического гастрита (ХГ) с нормальной или повышенной секреторной функцией (фаза обострения); и кроме того, прием «Алмагеля А» сопровождается выраженными побочными эффектами: со стороны органов ЖКТ возникают нарушение вкуса, тошнота, рвота, спазм, боль в эпигастральной области, запор; со стороны обмена веществ - гиперкальциурия, гипермагниемия, гиперфосфатемия; со стороны центральной нервной системы (ЦНС) - сонливость; со стороны опроно-двигательного аппарата - остеомаляция (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник, М.: ООО «РЛС 2002», стр.72).

Все вышеуказанные возможные побочные эффекты ограничивают применение «Алмагеля А» в клинике для лечения вышеуказанных заболеваний органов ЖКТ.

К невсасывающимся антацидам относится, в частности, препарат сукральфат, кислотонейтрализующее действие которого обусловлено наличием в его составе гидроксида алюминия.

Кроме того, сукральфат обладает адсорбирующим, обволакивающим, гастропротективным и противоязвенным действием, за счет того, что в кислой среде желудка он распадается на алюминий и сульфат сахарозы. При этом первый денатурирует белки слизи, а последний соединяется с ними и фиксируется на некротических массах язвенного поражения, образуя, таким образом, защитную пленку, которая является барьером для действия пепсина, соляной кислоты и забрасываемой желчи.

Указанные свойства сукральфата обусловливают его широкое использование в клинике, в частности для лечения и профилактики ЯБЖиДПК, повреждения слизистой оболочки органов ЖКТ, обусловленного стрессом или приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), гиперацидного гастрита (ГАГ), гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), что представлено в общедоступных источниках информации: Mossner J et al. Developments in the ingibition of gastric acid secretion. Abstr. Eur J Clin Invest. 2005 Aug. Vol.35, №8, pp.469-475; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник, М.: ООО «РЛС 2005», стр.821.

Однако антацидное действие сукральфата по времени составляет всего 6 часов, и, как все соединения алюминия, он тормозит эвакуацию содержимого из желудка и способен вызывать запоры (особенно при длительном применении), диарею или боли в животе.

Кроме того, его активность уменьшается при совместном использовании с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, используемых для снижения кислотности желудочного содержимого при гиперацидных состояниях, в частности, при комплексной терапии ЯБЖиДПК (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник, М.: ООО «РЛС 2005», стр.788).

Тем не менее, сукральфат обладает в отличие от других антацидов дополнительными полезными свойствами, в частности в процессе взаимодействия с соляной кислотой желудочного содержимого он образует на поврежденной слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки стабильные и нерастворимые соединения в виде защитного слоя, который препятствует воздействию соляной кислоты и пепсина на язвенные дефекты слизистой, а также индуцирует повышенный синтез простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, что определяет его высокую регенерационную активность как цитопротектора, но преимущественно при нормальной или незначительно повышенной кислотности желудочного содержимого.

Сукральфат способствует также повышению содержания цитохромов в тканях, что в свою очередь предотвращает рецидивы заболевания (Кислотозависимые состояния у детей. Под ред. В.А.Таболина. М., 1999, стр.35-36).

Известны олигосахариды, относящиеся к группе пребиотиков, из группы лекарственных средств или биологически активных добавок (БАД) к пище, стимулирующие рост и/или размножение одного вида или нескольких видов микроорганизмов нормофлоры кишечника.

К олигосахаридам относятся, в частности: фруктоолигосахариды (ФОС), мальтоолигосахариды (МОС), галактоолигосахариды (ГОС), инулин и другие олигосахариды, которые могут быть использованы в качестве пребиотиков.

ФОС по химической структуре представляют собой фруктоолигосахариды, в которых остатки β-, D-фруктофуранозы соединены между собой β-2, 1-гликозидными связями и имеют на одном конце цепи остаток α-глюкозы, соединенный с фруктозой связью α-1, 2. Их можно рассматривать как производные сахарозы, к фруктозной части которой присоединены от 1 до 3 фруктофуранозных остатков связями β-2, 1. Основными компонентами ФОС являются 1-кестоза (GF₂), нистоза (GF₃) и 1F-фруктофуранозилнистоза (GF₄).

ФОС обладают выраженным пребиотическим действием - не усваиваются в верхних отделах ЖКТ, подавляют рост гнилостной микрофлоры, способствуют нормализации кровяного давления и уровня липидов в крови, улучшают адсорбцию кальция и магния, повышают иммунитет, оказывают благотворный эффект при запорах и гнойных процессах.

ФОС, как и все пребиотики, не подвергаются гидролизу ферментами ЖКТ, не всасываются в тонкой кишке и, попадая в неизмененном виде в толстую кишку, являются селективным субстратом для роста нормальной микрофлоры.

При этом пребиотическими свойствами могут обладать и пищевые продукты, и фармацевтические препараты, и БАД, содержащие ФОС (Introducing the world's first health ingredient. Beghin Meiji. 1 July 2002, P.53).

Ближайшим аналогом заявленного изобретения является применение фармацевтической композиции, предназначенной, в том числе, для лечения заболеваний ЖКТ, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, включающей кроме всего прочего алюминийсодержащий антацид, выбранный из группы: алюминия гидроксид, алюминия силикат, алюминия гидросиликат и пребиотик - лактулозу (JP 2002-201135 от 16.07.2002).

Указанная в ближайшем аналоге фармацевтическая композиция способствует полному купированию гиперацидного состояния, но только при достаточно длительном ее использовании; оказывает мембраностабилизирующий и репаративный эффект, но в условиях повышенной кислотности.

При этом она обладает достаточно узким терапевтическим диапазоном воздействия, что связано с суточной дозой включенного в ее состав пребиотика - лактулозы, которая составляет, в частности, 20 г.

Известно, что лактулоза в дозе от 3,0 до 20,0 г способна вызывать выраженный слабительный эффект, в связи с чем этот пребиотик применяют в качестве слабительного лекарственного средства («Дюфалак», «Леволак», «Нормазе» и др.). Поэтому у пациентов, имеющих гипермоторику кишечника, например, в сочетании с ЯБЖиДПК, применять указанную в ближайшем аналоге фармацевтическую комбинацию с лактулозой нельзя.

Целью настоящего изобретения является создание высокоэффективной фармацевтической композиции для лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, не имеющей побочного действия и способствующей ускорению заживления язвенного дефекта независимо от кислотности желудочного содержимого, а также от формы, стадии и течения заболевания и, кроме того, способствующей предупреждению возникновения рецидивов заболеваний.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается кроме всего прочего в ускорении эпителизации язвенного дефекта независимо от площади поражения и кислотности желудочного содержимого, что способствует предупреждению рецидивов заболевания в 89-95% случаев; а также в восстановлении микрофлоры ЖКТ за счет целенаправленного увеличения количества бифидобактерий, что в свою очередь способствует восстановлению работоспособности и общего тонуса организма.

Указанный выше технический результат достигается путем создания принципиально новой фармацевтической композиции, предназначенной для применения у пациентов с заболеваниями органов ЖКТ, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, включающей в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид или его фармацевтически приемлемые соли и олигосахариды, в частности ФОС.

При этом в качестве алюминийсодержащего антацида используют сукральфат или алюминия фосфат, а в качестве фармацевтически приемлемых солей алюминия могут быть использованы, например, алюмосиликаты, в частности алюминия силикат, алюминия гидросиликат.

1. Как указано выше, сукральфат как таковой обладает достаточно высокими репаративными свойствами, но только преимущественно при нормальной или умеренно повышенной кислотности желудочного содержимого и относительно слабыми антацидными свойствами в сравнении с другими антацидами, активным началом которых также являются соединения алюминия (Кислотозависимые состояния у детей. Под ред. В.А.Таболина. М., 1999, стр.35-36).

Олигосахариды, ФОС в частности, сами по себе не обладают ни репаративными, ни антацидными свойствами, однако концентрационный диапазон их терапевтического действия и ФОС, в частности, несоизмеримо широк по сравнению с таким представителем этого класса, как лактулоза, поскольку даже в суточной дозе 50 г олигосахариды (за исключением лактулозы) и ФОС, в частности, не оказывает послабляющего эффекта, при том что их бифидогенный эффект не ниже, чем у лактулозы, в связи с чем появляется возможность применять заявленную фармкомпозицию, в том числе и у пациентов с повышенной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или со склонностью к диарее.

Кроме того, расширенный терапевтический диапазон позволяет индивидуально выбирать дозы и схемы применения препарата таким образом, чтобы снизить побочное действие алюминийсодержащего антацида, например появление диареи или запоров.

Таким образом, соединение сукральфата с ФОС позволило получить принципиально новый фармацевтический препарат, обладающий антацидными и очень высокими репаративными свойствами, проявляющимися независимо от кислотности желудочного содержимого (гипо- и гиперацидные состояния) и площади поражения, который можно использовать, в том числе, и у пациентов с гипермоторикой ЖКТ, т.е. эффективность представленной фармацевтической композиции обусловлена синергидным действием входящих в нее компонентов, которые приобретают новые лечебные свойства.

2. Алюминия фосфат обладает выраженными антацидными свойствами за счет обволакивающего эффекта, что в свою очередь препятствует воздействию соляной кислоты желудочного сока и пепсина на язвенный дефект, однако препараты алюминия фосфата обладают лишь умеренными репаративными свойствами (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник, М.: ООО «РЛС 2002», стр.81).

Кроме того, пленка, созданная фосфатом алюминия, легко смывается водой, что значительно сокращает лечебный эффект последнего и требует дополнительного приема препарата, а это неизменно провоцирует такие осложнения, как стойкий запор и снижение моторики кишечника, что является побудительным мотивом пациентов для отказа от дальнейшего лечения с использованием данного препарата.

Соединение алюминия фосфата и ФОС в одной фармацевтической композиции также позволило получить принципиально новый фармацевтический препарат, обладающий высокими репаративными свойствами вне зависимости от кислотности желудочного содержимого (гипо - и гиперацидные состояния), площади очага изъязвления и моторики органов ЖКТ, т.е. эффективность представленной фармацевтической композиции обусловлена синергидным действием входящих в нее компонентов, которая приобретает новые лечебные свойства.

Алюмосиликаты обладают выраженными обволакивающими и антацидными свойствами, но вызывают при этом побочные эффекты, свойственные всем алюминийсодержащим антацидам, и дополнительно отложение солей в почках или суставах.

При этом соединение алюмосиликатов с олигосахаридами (за исключением лактулозы) позволяет нивелировать указанные выше побочные эффекты алюмосиликатов или значительно снизить их.

Таким образом, активные компоненты в представленной фармацевтической композиции взаимно усиливают имеющиеся лечебные свойства каждого их них (например, антацидные и репаративные), способствуют появлению новых лечебных свойств (активная репарация независимо от кислотности), способствуют потенцированию и пролонгированию действия фармацевтической композиции в целом в отличие от действия каждого из компонентов, что позволяет, используя небольшие курсовые дозы, получать выраженный лечебный эффект, а это в свою очередь снижает вероятность побочных явлений.

Заявленная фармацевтическая композиция включает в качестве алюминийсодержащего антацида сукральфат в разовой дозе от 0,25 до 1,0 г, или алюминия фосфат в разовой дозе от 3,8 до 16,0 г, или фармацевтически приемлемые соли алюминия в максимальной разовой дозе 16,0 и ФОС в разовой дозе от 2,0 до 50,0 г или другие олигосахариды, которые могут быть использованы в качестве пребиотиков, в максимальной разовой дозе 16,0 г.

При этом в качестве фармацевтически приемлемых солей алюминия используют алюмосиликаты.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток, или гранул, или глобул, или порошков, или капсул, или суспензий, или эмульсий, или гелей.

При этом фармацевтическая композиция дополнительно может содержать микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтеленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.

Заявленную фармацевтическую композицию вводят перорально.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения больных с нарушениями кислотообразования в желудке, выбранными из группы: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; хронический гиперацидный гастрит; хронический гипоацидный гастрит; хронический дуоденит, преимущественно бульбит ацидо-пептического генеза; хронический дуоденит, развивающийся на фоне дуоденостаза; хронический дуоденит, сочетающийся с атрофическим гастритом или энтеритом; гастродуоденит; гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, и позволяет за короткие сроки (от 3-7 дней до 2-2,5 недель) достичь полного рубцевания язвенного дефекта.

При этом терапевтическая эффективность составляет от 89 до 95%.

Ускорение заживления язвенного дефекта у больных указанных выше нозологических групп обусловлено синергидным взаимодействием входящих в фармкомпозицию ингредиентов и обусловлено, по нашему мнению, нижеследующими механизмами защитного процесса организма:

- увеличением прочности защитной желеподобной пленки, которая формируется компонентами разработанной композиции, благодаря чему снижается протеолитическая активность пепсина по отношению к поврежденной слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;

- биотрансформацией ФОС микрофлорой кишечника с образованием продуктов, стимулирующих образование в организме глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), который облегчает симптомы гастрита и ускоряет регенерацию поврежденных участков слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта;

- иммуномодулирующим действием ФОС, в том числе стимуляцией местных защитных реакций.

При этом ускорение заживления язвенного дефекта позволяет значительно сократить сроки лечения за счет сокращения сроков появления клинического эффекта, уменьшения или исчезновения болевого синдрома и диспептических явлений, а также восстановлением эвакуаторной функции кишечника.

Применение заявленной фармацевтической композиции демонстрирует ее высокую эффективность при всех формах язв (например, при ЯБЖиДПК или гипоацидном гастрите), на всех стадиях заболевания, а также полное заживление, в том числе длительно не рубцующихся язв, наличие которых приводит к временной или пожизненной инвалидизации или является показанием к резекции желудка.

Использование заявленной фармацевтической композиции у больных с заболеваниями, которые сопровождаются нарушением кислотообразования в желудке, в частности, с гиперацидным или гипоацидным состоянием, позволяет предупредить возникновение рецидивов и развитие таких тяжелых осложнений, как рубцовый стеноз, пенетрацию, кровотечение, малигнизацию язвы, и сохранить трудоспособность и качество жизни больного на долгие годы.

Фармацевтическая композиция не имеет противопоказаний и может быть использована для лечения больных с нарушениями кислотообразования в желудке, в частности с гипо- или гиперацидным состоянием, сопровождающимися в том числе тяжелыми сопутствующими заболеваниями, независимо от возраста.

Она не обладает побочными действиями, т.к. активные компоненты, входящие в состав фармкомпозиций, применяются в малых дозах и в течение короткого времени.

Предлагаемые композиции отличаются низкой себестоимостью и, следовательно, доступны для всех категорий пациентов.

Лечение пациентов проводят амбулаторно и не требуют при этом соблюдения ими строгой диеты, постельного или полупостельного режима, что позволяет пациентам вести обычный образ жизни.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть с успехом использована не только для лечения, но и для профилактики обострений заболеваний, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке, в частности, гипо- или гиперацидным состоянием и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки; она также позволяет восстановить равновесие между факторами агрессии желудочного сока и элементами защиты слизистой оболочки гастродуоденальной зоны за счет нормализации кислотообразования, восстановления слизистой оболочки в области язвенного дефекта, а также, восстановления нормальной микрофлоры кишечника.

Воздействие на организм предлагаемой фармкомпозиций в определенной дозе предусматривает постепенное и возрастающее усиление лечебного эффекта и подключение новых уровней регуляции гомеостаза: субклеточного, внутриклеточного, тканевого, органного, системного и организменного, за счет восстановления микробиоценоза кишечника.

Во время лечения, которое проводят амбулаторно, больному рекомендуют соблюдение режима трехразового питания в течение 14 дней; не рекомендуют прием алкоголя, жирной и острой пищи, других лекарственных препаратов; запрещают проводить голодание и выполнять тяжелую физическую работу.

Диагноз устанавливают на основании рентгеновских исследований или фиброгастростроскопии.

Нами обследовано 80 пациентов, при этом у всех пациентов имеют место клинические симптомы той или иной степени выраженности: боли различной интенсивности в эпигастральной или околопупочной области, связанные или не связанные с приемом пищи, диспептические явления: тошнота, рвота, изжога, отрыжка, снижение аппетита, различные нарушения стула: запор, понос, нерегулярную дефекацию.

Все больные ранее лечились как амбулаторно, так и в стационаре, применяя при этом различные лекарственные средства.

Большинство больных (43 из 80) имеют сопутствующие заболевания: хронический холецистит, заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС): гипертоническую болезнь (ГБ), ишемическую болезнь сердца (ИБС); заболевания легких: пневмосклероз, бронхиальную астму (БА) и др.

Всем больным опытных групп (40) было проведено лечение вновь полученной фармацевтической композицией в разработанном режиме ведения.

К исходу 1-2 недели (в зависимости от величины язвенного дефекта) язвы зарубцевались у всех 40 больных несмотря на различие в нарушениях кислотообразования в желудке (гипо- и гиперацидные состояния), при этом биоценоз кишечника восстановился также полностью у всех пациентов опытных групп.

Все больные отметили стихание болей уже на второй день, а их полное исчезновение на третий день. На второй-третий день у всех больных отмечено исчезновение диспептических расстройств, восстановление аппетита, нормализация стула, исчезновение сухости во рту, отрыжки и ощущения тяжести в желудке на фоне значительного улучшения общего состояния и настроения; при этом параллельно отмечалось стихание или исчезновение симптомов сопутствующей патологии.

Примеры осуществления способа.

Пример 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - сукральфат в максимальной разовой дозе 1,0 г в сочетании с ФОС, взятым в дозе 2,5 г.

Указанную фармацевтическую композицию в виде монотерапии больные принимают за 1 час до еды или через 1,5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Пациентов делят на четыре группы по 10 человек, 3 из которых составляют группы сравнения.

Группы пациентов сравнимы по возрасту, длительности и фазе заболевания органов ЖКТ: все имеют обострение основного заболевания, нарушение кислотообразующей функции желудка в виде гипо- или гиперацидного состояния (подтвержденного лабораторными методами) с осложнением в виде язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки разного диаметра (подтверждено фиброгастроскопией).

1 группа (контрольная) получает плацебо, 2-я (контрольная) - сукральфат, 3-я (контрольная) - сукральфат и лактулозу, 4-я - (опытная) получает заявленную фармацевтическую композицию, включающую сукральфат и ФОС (сравнительные данные представлены в таблице 1).

Таблица 1 Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей сукральфат и ФОС
Параметры обследования	1 группа Плацебо	2 группа Сукральфат	3 группа Сукральфат + лактулоза)	4 группа Сукральфат + ФОС
рН желудочного сока	1,9±0,4	4,3+0,6*	4,2±0,5*	4,6+0,7*
Площадь изъязвления слизистой желудка и/или 12-п кишки (в % от группы плацебо)	100,0±12	60,0±8,0*	58,0±6,0*	42,0±7,0*#!
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	7,7±0,5	7,9±0,7	8,6±0,4	9,6±0,4*#!
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стъюдента),
# - статистически значимое отличие от группы сукральфат (р<0,05, критерий Стъюдента),
! - статистически значимое отличие от группы сукральфат + лактулоза (р<0,05, критерий Съюдента).

Анализируя сравнительные данные лечения пациентов, страдающих заболеваниям органов ЖКТ, которые сопровождаются нарушением кислотообразующей функции желудка и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или ДПК, представленные в табл.1, очевидно, что монотерапия сукральфатом вызывает увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка и/или ДПК.

Добавление к сукральфату лактулозы или ФОС в сопоставимых дозах (2,5 г) способствует возникновению качественно различных эффектов, представленных ниже.

Так, при добавлении к сукральфату лактулозы наблюдают лишь статистически незначимую тенденцию к увеличению числа бифидобактерий по сравнению с монотерапией сукральфатом, при этом репаративный эффект даже ниже, чем при проведении монотерпии сукральфатом.

При добавлении же к сукральфату ФОС отмечают статистически значимый по сравнению с монотерпией сукральфатом репаративный эффект и увеличение титра бифидобактерий в кишечном содержимом.

Пример 2. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - сукральфат - в максимальной разовой дозе 1,0 г в сочетании с ФОС, взятым также в максимальной разовой дозе 16,0 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1, 5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Таблица 2 Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей сукральфат и ФОС
Параметры обследования	Плацебо	Сукральфат	Сукральфат + ФОС
рН желудочного сока	2,2±0,5	3,9±0,7*	4,6±0,7*
Площадь изъязвлений слизистой оболочки желудка (в % от группы плацебо)	100±16	64±9*	24±6*#
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	7,3±0,6	7,5±0,8	10,3±0,6*#
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы сукральфат (р<0,05, критерий Стьюдента)

Как видно из табл.2, монотерапия сукральфатом вызывает увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка.

Применение сукральфата в сочетании с ФОС статистически значимо усиливает терапевтический эффект сукральфата на изъязвления слизистой оболочки желудка, а также вызывает статистически значимое увеличение числа бифидобактерий в толстом кишечнике.

Использование ФОС в максимальной разовой дозе 16,0 г имеет более выраженный терапевтический эффект по сравнению с его применением в дозе 2,5 г. (см. табл.1).

Пример 3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминиевую соль в виде геля алюминия фосфата в разовой дозе 3,8 г в сочетании с ФОС, взятым в дозе 2,5 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1,5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Пациентов делят на четыре группы по 10 человек, 3 из которых составляют группы сравнения.

Группы пациентов сравнимы по возрасту, длительности и фазе заболевания органов ЖКТ: все имеют обострение основного заболевания, нарушение кислотообразующей функции желудка в виде гипо- или гиперацидного состояния (подтвержденного лабораторными методами) с осложнением в виде язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки разного диаметра (подтверждено фиброгастроскопией).

1 группа (контрольная) получает плацебо, 2-я (контрольная) получает монотерпию фосфатом алюминия, 3-я (контрольная) - алюминия фосфат и лактулозу, 4-я - (опытная) получает заявленную фармацевтическую композицию, включающую алюминия фосфат и ФОС (сравнительные результаты лечения представлены в таблице 3).

Таблица 3 Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей алюминия фосфат и ФОС.
Параметры обследования	1 группа плацебо	2 группа Алюминия фосфат	3 группа Алюминия фосфат + лактулоза	4 группа Алюминия фосфат + ФОС
рН желудочного сока	2,1±0,5	4,1±0,7	4,0±0,6*	4,2±0,8*
Площадь изъязвления слизистой желудка и/или 12-п кишки (в % от группы плацебо)	100,0±12	68,0+11,0*	65,0±8,0*	51,0±9,0*!
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	7,4±0,6	7,6±0,8	8,4±0,5*	9,4±0,5*#!
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы алюминия фосфат (р<0,05, критерий Стьюдента),
! - статистически значимое отличие от группы алюминия фосфат + лактулоза (р<0,05, критерий Стьюдента).

Пример 4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - алюминия фосфат - в разовой дозе 3,8 г в сочетании с ФОС, взятым в максимальной разовой дозе 16,0 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1, 5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Таблица 4 Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей алюминия фосфат и ФОС
Параметры обследования	Плацебо	Алюминия фосфат	Алюминия фосфат + ФОС
рН желудочного сока	2,1±0,6	3,8±0,5*	4,3±0,6*
Площадь изъязвлений слизистой оболочки желудка (в % от группы плацебо)	100±14	66±8*	25±7*#
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	7,1±0,5	7,4±0,7	10,7±0,8*#
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы алюминия сульфата (р<0,05, критерий Стьюдента)

Как видно из таблицы 4, монотерапия алюминия фосфатом вызывает увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка.

Применение алюминия фосфата в сочетании с ФОС статистически значимо усиливает терапевтический эффект алюминия фосфата на изъязвления слизистой оболочки желудка, а также вызывает статистически значимое увеличение числа бифидобактерий в кишечнике.

Использование ФОС в разовой дозе 16,0 г имеет более выраженный терапевтический эффект по сравнению с его применением в дозе 2,5 г (см. таблицу 2).

При этом ни у одного пациента не отмечают побочного действия заявленной фармацевтической композиции в виде диареи, запора или метеоризма.

Пример 5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - сукральфат - в разовой дозе 2,5 г в сочетании с ФОС, взятым в разовой дозе 2,5 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1, 5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Таблица 5 Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей сукральфат и ФОС минимальных дозах
Параметры обследования	Плацебо	Сукральфат	Сукральфат + ФОС
рН желудочного сока	1,8±0,5	3,2±0,6*	3,5±0,5*
Площадь изъязвлений слизистой оболочки желудка (в % от группы плацебо)	100±8	75±7*	60±6*#
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	6,8±0,8	6,5±0,7	8,9±0,8*#
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы сукральфат (р<0,05, критерий Стьюдента)

Как видно из таблицы 5, монотерапия сукральфатом в данной дозе вызывает умеренное увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка. Применение сукральфата в сочетании с ФОС в минимальных дозах по 2,5 г статистически значимо усиливает терапевтический эффект сукральфата, который оценивают по площади изъязвлений слизистой оболочки желудка, и, кроме того, вызывает статистически значимое увеличение числа бифидобактерий в кишечном содержимом.

Пример 6. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - сукральфат - в минимальной разовой дозе 0,25 г в сочетании с фрукоолигосаридом, взятым в максимальной разовой дозе 16,0 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1,5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Таблица 6 Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей сукральфат в минимальной разовой дозе и ФОС максимальной разовой дозе
Параметры обследования	Плацебо	Сукральфат	Сукральфат + ФОС
рН желудочного сока	1,7±0,8	3,3±0,6*	3,0±0,5*
Площадь изъязвлений слизистой оболочки желудка (в % от группы плацебо)	100±10	81±7*	61±9*#
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	6,5±0,8	6,7±0,5	10,5±0,6*#
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы сукральфат (р<0,05, критерий Стьюдента)

Как видно из таблицы 6, монотерапия сукральфатом в минимальной разовой дозе 0,25 г вызывает увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка.

Применение сукральфата в данной дозе в сочетании с ФОС статистически значимо усиливает терапевтический эффект сукральфата на изъязвления слизистой оболочки желудка, который оценивают по площади поражений, а также вызывает статистически значимое увеличение числа бифидобактерий.

Использование ФОС в максимальной разовой дозе 16,0 г имеет более выраженный терапевтический эффект по сравнению с его применением в дозе 2,5 г (см. таблицу 5).

При этом ни у одного пациента не отмечают побочного действия заявленной фармацевтической композиции в виде диареи, метеоризма или запоров.

Пример 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - алюминия фосфат - в максимальной разовой дозе 16,0 г в сочетании с ФОС, взятым в минимальной разовой дозе 2,5 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1,5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Таблица 7. Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей алюминия фосфат в минимальной разовой дозе и ФОС максимальной разовой дозе
Параметры обследования	Плацебо	Алюминия фосфат	Алюминия фосфат + ФОС
рН желудочного сока	1,9±0,9	4,5±0,7*	4,7±0,8*
Площадь изъязвлений слизистой оболочки желудка (в % от группы плацебо)	100±9	54±7*	41±5*#
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	6,9±0,7	6,7±0,5	8,4±0,5*#
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы алюминия сульфата (р<0,05, критерий Стьюдента)

Как видно из таблицы 7, монотерапия алюминия фосфатом вызывает увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка. Применение алюминия фосфата в сочетании с ФОС статистически значимо усиливает терапевтический эффект алюминия фосфата на изъязвления слизистой оболочки желудка, а также вызывает статистически значимое увеличение числа бифидобактерий в кишечном содержимом.

При этом ни у одного пациента не отмечают побочного действия заявленной фармацевтической композиции в виде диареи или запоров.

Пример 8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала алюминийсодержащий антацид - алюминия фосфат и ФОС, взятые в максимальных разовых дозах 16,0 г.

Указанную фармацевтическую композицию больные в качестве монотерапии принимают за 1 час до еды или через 1,5 часа после еды 3 раза в сутки в течение 2-х недель.

Таблица 8. Сравнительные данные лечения больных контрольных и опытной групп с использованием фармацевтической композиции, включающей алюминия фосфат и ФОС в максимальных разовых дозах
	Плацебо	Алюминия фосфат	Алюминия фосфат + ФОС
рН желудочного сока	1,6±1,2	4,6±0,8*	4,5±0,6*
Площадь изъязвлений слизистой оболочки желудка (в % от группы плацебо)	100±12	52±8*	23±6*#
Число колонийобразующих единиц бифидобактерий (logN/г)	6,3±0,8	6,1±0,6	10,2±0,7*#
Примечание:
* - статистически значимое отличие от группы плацебо (р<0,05, критерий Стьюдента),
# - статистически значимое отличие от группы алюминия сульфата (р<0,05, критерий Стьюдента)

Как видно из таблицы 8 монотерапия алюминия фосфатом вызывает увеличение рН желудочного сока и уменьшение площади изъязвлений слизистой оболочки желудка.

Применение алюминия сульфата в сочетании с ФОС статистически значимо усиливает терапевтический эффект алюминия фосфата на изъязвления слизистой оболочки желудка, а также вызывает статистически значимое увеличение числа бифидобактерий в кишечном содержимом.

Использование ФОС в максимальной разовой дозе 16,0 г имеет более выраженный терапевтический эффект по сравнению с его применением в дозе 2,5 г (см. таблицу 7).

При этом ни у одного пациента не отмечают побочного действия заявленной фармацевтической композиции в виде диареи.

Сроки наблюдения у всех пациентов контрольных групп составили от 3 месяцев до 1,5 лет. За этот период ни у одного пациента не возникло рецидива заболевания.

Все пациенты в настоящее время чувствуют себя удовлетворительно, работоспособны, ведут обычный образ жизни.

Заявленная фармацевтическая композиция может применяться также и у детей, в связи с чем кратность приема (от 1 до 3 раз) и дозировка может меняться в зависимости от возраста пациентов и тяжести состояния.

Таким образом, на основании представленных сравнительных данных лечения больных, страдающих заболеваниями органов ЖКТ, которые сопровождаются нарушением кислотообразующей функции желудка и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или ДПК, следует, что наиболее выраженный терапевтический эффект наблюдается у больных, получающих заявленную фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного действующего начала алюминийсодержащий антацид в сочетании с олигосахарами, ФОС в частности.

Представленная фармацевтическая композиция может найти применение в медицине для профилактики и лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке, в частности для лечения и профилактики обострений ЯБЖиДПК.

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний органов ЖКТ, сопровождающихся нарушением кислотообразования в желудке и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, включающая алюминийсодержащий антацид и пребиотик в эффективном количестве, отличающаяся тем, что в качестве алюминийсодержащего антацида содержит сукральфат в разовой дозе от 0,25 до 1,0 г, или алюминия фосфат в разовой дозе от 3,8 до 16,0 г, а в качестве пребиотика - фруктоолигосахарид (ФОС) в разовой дозе от 2,5 до 16,0 г, которую принимают 1-3 раза в сутки.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.

3. Применение фармацевтической композиции по п.1 для лечения и профилактики заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся нарушением кислотообразующей функции желудка и/или изъязвлением слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки, выбранных из группы язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; хронический гиперацидный гастрит; хронический гипоацидный гастрит; хронический дуоденит, преимущественно бульбит ацидопептического генеза; хронический дуоденит, развивающийся на фоне дуоденостаза; хронический дуоденит, сочетающийся с атрофическим гастритом или энтеритом; гастродуоденит; гастро-эзофагальная рефлюксная болезнь.

4. Применение фармацевтической композиции по п.3 в виде гелей перорально.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 путем смешивания алюминийсодержащего антацида сукральфата или алюминия фосфата с фруктоолигосахаридом.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, дополнительно включающий смешивание с микрокристаллической целлюлозой, или лактозой, или крахмалом кукурузным, или крахмалом картофельным, или гидроксипропилметилцеллюлозой, или карбоксиметилцеллюлозой, или оксипропилметилцеллюлозой, или оксипропилцеллюлозой, или с их фармацевтически приемлемыми солями, или лудипрессом, или кальция стеаратом, или магния стеаратом, или полисорбатом, или поливинилпирролидоном, или полиэтиленгликолем, или тальком, или титана диоксидом, или кремния диоксидом.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6 в виде геля.