WO2009096315A1

WO2009096315A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2009096315A1
Application number: PCT/JP2009/050987
Authority: WO
Inventors: Tomomi Okada; Shigeo Ota; Nobuo Tsutsumi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2008-01-31
Filing date: 2009-01-22
Publication date: 2009-08-06
Also published as: AU2009210117B2; EP2246059A1; KR20100110880A; KR101496499B1; MY163481A; TW200946145A; MX2010008456A; TWI424857B; EP2246059B1; JPWO2009096315A1; BRPI0906630A2; CA2713946C; CN101932329A; EP2246059A4; JP5738531B2; BRPI0906630B1; AU2009210117A1; RU2474418C2; US20100318042A1; RU2010136318A

Abstract

　伸縮性を有する支持体と、該支持体の少なくとも片面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記伸縮性を有する支持体は、捲縮加工が施されたポリエチレンテレフタレートのマルチフィラメント糸を２段以上有する両面メリヤス編みの織布からなり、前記粘着剤層は、該層の全質量基準で、２５～５０質量％の液状有機成分及び２５～５０質量％の熱可塑性エラストマーを含有し、前記液状有機成分として、サリチル酸メチルを前記基準で１０質量％以上含有しており、前記粘着剤層の貯蔵弾性率（Ｇ′）が１０ｒａｄ／ｓ、３７°Cにおいて３００００～７５０００Ｐａである、貼付剤。

Description

貼付剤

　本発明は、サリチル酸メチルを配合する貼付剤に関する。

　従来、外用消炎鎮痛剤には、粘着剤中に水分を実質的に含有しないパッチ剤又は含有するパップ剤にかかわらず、有効成分として、サリチル酸系化合物、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤や冷感剤としてのｌ－メントールが配合されたものが多く使用されてきた。

　一般に、外用消炎鎮痛作用を有するパップ剤は皮膚刺激が少なく、さらに効果を高めるための冷却効果に優れるが、皮膚との密着性の悪さから剥がれの問題があった。一方、実質的に水分を含有しないパッチ剤は、皮膚との密着性に優れるが、場合によっては剥がす際に痛みを伴う場合があった。なお、このような痛みを抑制する貼付剤としては、特許文献１に記載のものが提案されている。
特表２００１－５０８０５３号公報

　サリチル酸系化合物を含有するパッチ剤においては、水性のパップ剤に比べて膏体が薄いため、薬効成分であるサリチル酸メチルを多く配合する必要があるが、この場合サリチル酸メチル自体が可塑剤として作用するため、貼付の際の剥がれ（脱落）が生じたり、サリチル酸メチルの揮発によって粘着剤層の柔軟性が変化することがあり、継続的な貼付性の調節が難しくなるという問題点を有していた。

　特に、サリチル酸メチルを含有する貼付剤は四肢の関節部に貼付する場合が多く、関節部は伸び縮みの動作の他、ねじる動きも多くその影響で貼付剤が剥がれやすいという傾向が見られた。

　貼付剤は皮膚等に貼り付けて使用することから、適度な貼付性が求められるのはもちろんであるが、消炎鎮痛効果が発揮されることにより生じる刺激の持続性が特に重要となる。しかしながら、上記公報を始め従来公知の方法を適用して、優れた貼付性及び刺激の持続性を同時に備える貼付剤を達成することは容易ではなかった。

　そこで、本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、貼付性及び刺激の持続性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定の伸縮性を有する支持体上に、２５～５０質量％の液状成分（うちサリチル酸メチル１０質量％以上）および２５～５０質量％の熱可塑性エラストマーを含有する粘着剤層が形成されている貼付剤であって、該粘着剤層が特定の貯蔵弾性率を有するものが、継続的な貼付性が良好で、関節のねじる動きにも剥がれたりすることがなく、刺激の持続性に優れた貼付剤であることを見出し、本発明の完成に至った。

　すなわち、本発明は、伸縮性を有する支持体と、該支持体の少なくとも片面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記伸縮性を有する支持体は、捲縮加工が施されたポリエチレンテレフタレートのマルチフィラメント糸を２段以上有する両面メリヤス編みの織布からなり、前記粘着剤層は、該層の全質量基準で、２５～５０質量％の液状有機成分及び２５～５０質量％の熱可塑性エラストマーを含有し、前記液状有機成分として、サリチル酸メチルを前記基準で１０質量％以上含有しており、前記粘着剤層の貯蔵弾性率（Ｇ′）が１０ｒａｄ／ｓ、３７℃において３００００～７５０００Ｐａである、貼付剤を提供する。

　本発明の貼付剤は、上記の特定の支持体を用い、粘着剤層が、該層の全質量基準で２５～５０質量％の液状有機成分、該液状有機成分のうち該層の全質量基準で１０質量％以上のサリチル酸メチル、及び該層の全質量基準で２５～５０質量％の熱可塑性エラストマーを含有することにより、貼付性を良好に維持することができる。また、熱可塑性エラストマーの含有量がこの範囲であれば、粘着剤層の凝集力及び保型性が良好に維持でき、よって良好な貼付性を得ることができる。さらに、粘着剤層の貯蔵弾性率（Ｇ′）が１０ｒａｄ／ｓ、３７℃において３００００～７５０００Ｐａであることにより、薬物放出性や経皮吸収性が向上し、刺激の持続性が向上する。伸縮性を有する支持体が、捲縮加工が施されたポリエチレンテレフタレートのマルチフィラメント糸を２段以上有する両面メリヤス編みの織布であることにより、十分な伸縮性を有するため、本発明の貼付剤を局所、例えば肘、膝等の四肢に貼付した際に剥がれることや、脱落することが少なくなる。

　また、熱可塑性エラストマーは、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン及びシリコーンゴムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これらの熱可塑性エラストマーは、扱いやすく、また皮膚への不要な刺激が比較的少ないため、好ましく使用される。

　また、粘着剤層は、粘着付与剤として、ロジン系樹脂及び／又は石油系樹脂を含有することが好ましい。この場合、粘着剤層に適当なタックと柔軟性を与えることができる。

　粘着付与剤の含有量は、粘着剤層の全質量基準で１０～３０質量％であることが好ましい。この場合、粘着剤層の粘着力が適宜な範囲に維持され、貼付時の剥がれや剥離時の痛みを防止することが可能である。

　織布の目付けは、８０～１５０ｇ／ｍ^２であり、かつ、縦方向（長軸方向）モジュラスは、２～１２Ｎ／５ｃｍであり、横方向（短軸方向）モジュラスは、２～８Ｎ／５ｃｍであることが好ましい。目付けがこの範囲内である場合、粘着剤を編み布に塗布する際に粘着基剤が編み布の網目を通じて染み出すことがなく、かつ編み布と粘着基剤との投錨性を良好に維持することができ、貼付剤としての貼付性をより向上させることが可能である。各モジュラスがこの範囲内である場合、薬物放出性及び貼付性に優れた貼付剤とすることができる。

　貼付剤全体として、温度４０℃、相対湿度９０％で測定した透湿度は、１～３５０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒであることが好ましい。この場合、揮発性のサリチル酸メチル及び配合される可能性のあるｌ－メントールが揮発しづらく、粘着剤中に安定に保持できるため、貼付剤が貼付されたときに有効量の薬物が局所に経皮吸収されることが可能になるばかりでなく、揮発性物質の量の変化を最小限に抑えることが可能となり、持続的な貼付性を確保することができる。

　本発明によれば、良好な貼付性を備えるとともに、薬物放出性や経皮吸収性が向上し、刺激の持続性に優れた貼付剤が提供される。

図１は、本発明の貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図２は、マルチフィラメント糸を２段有する両面メリヤス編みの網目構成を示す模式図である。図３は、各貼付剤の貯蔵弾性率（Ｇ′）を示すグラフである。図４は、サリチル酸の血漿中濃度の時間的推移を示すグラフである。図５は、サリチル酸メチルの血漿中濃度の時間的推移を示すグラフである。図６は、ｌ－メントールの血漿中濃度の時間的推移を示すグラフである。

　以下、場合により図面を参照しつつ、本発明の貼付剤の好適な実施形態について説明する。なお、図面中、同一要素には同一符号を付すこととし、重複する説明は省略する。また、上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとする。更に、図面の寸法比率は図示の比率に限られるものではない。

　図１は、本発明の貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図１において、貼付剤１は、支持体２と、支持体２上に配置された粘着剤層３と、粘着剤層３上に配置された剥離シート４とから構成されている。貼付剤１は、剥離シート４を剥がしてから、患者等の皮膚に粘着剤層３が密着するように貼付して用いられる。

　先ず、伸縮性を有する支持体２について説明する。

　本発明に用いる支持体２は、捲縮加工が施されたポリエチレンテレフタレートのマルチフィラメント糸を２段以上有する両面メリヤス編みの織布（編み布）である。図２に、マルチフィラメント糸を２段有する両面メリヤス編みの網目構成を示す模式図を示す。なお、図２では、網目構成を明確とするためにハッチングを入れており、糸種が異なることを意味しているのではない。

　支持体２としての編み布は、その目付け（単位あたりの質量）が８０～１５０ｇ／ｍ^２であることが好ましい。この範囲であれば、後述の粘着剤を編み布に塗布する際に、粘着基剤（粘着剤層３を構成する成分のうち粘着性を有する成分をいう。以下同様）が編み布の網目を通じて染み出すことがなく、かつ本発明における粘着基剤との投錨性をしっかり維持することができ、貼付の際、四肢関節をねじる動作を行ったとしても、しっかりと貼付状態が維持でき、剥離の際には糊残りを生じることもない。

　また支持体２は、ＪＩＳ　Ｌ１０１８の方法に従って測定した場合、縦方向（長軸方向）モジュラスが２～１２Ｎ／５ｃｍ、横方向（短軸方向）モジュラスが２～８Ｎ／５ｃｍであることが好ましい。なお、ここでいう縦方向とは、編布を製造する工程における流れ方向のことを指し、横方向とは、縦方向と直交する方向、すなわち幅方向のことを指す。縦方向又は横方向が２Ｎ／５ｃｍより低いモジュラスであると、粘着剤を塗布する際に編み布が伸びて網目に粘着剤が染み込み、貼付剤としての機能を低下させる傾向にあり、また、縦方向が１２Ｎ／５ｃｍより高いモジュラスである場合、又は横方向が８Ｎ／５ｃｍより高いモジュラスである場合、伸縮性が劣り、体の屈曲部へ適用した際に、皮膚のねじれによる部分剥離が生じる傾向がある。なお、モジュラスは室温（２５℃）の値である。

　次に、粘着剤層３について説明する。

　本発明における粘着剤層３は粘着剤からなり、この粘着剤は薬物であるサリチル酸メチルと粘着基剤とを必須成分として含有する。粘着剤層３における液状有機成分の含有量は、粘着剤層全質量基準で２５～５０質量％である。なお、液状有機成分とは室温（２５℃）で流動性のある有機物質をいう。このうちサリチル酸メチルの含有量は、粘着剤層全質量基準で１０質量％以上である。この濃度範囲にある本発明の貼付剤１は、上記の所定の支持体２を有することによって、貼付性を良好に維持することができる。サリチル酸メチルの含有量は、十分な薬物放出性及び経皮吸収性を保つことができることから、粘着剤層の全質量基準で１０～１５質量％であることが好ましく、１０～１２質量％であることがより好ましい。

　粘着剤層３は、上記有効成分の他、粘着基剤に含まれる熱可塑性エラストマーを粘着剤層３の全質量基準で２５～５０質量％含有する。熱可塑性エラストマーの含有量は、３０～４５質量％であることが好ましい。含有量が、２５質量％を下回る場合は、弾力性が弱くなる傾向にあり、また５０質量％を上回る場合には、保型性が劣る傾向にある。粘着基剤としては、熱可塑性エラストマー系粘着剤の他、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤（前２者を除く）、ポリウレタン系粘着剤、シリコーン系粘着剤、及びこれらの混合物からなる粘着剤が挙げられる。

　熱可塑性エラストマー系粘着剤は、熱可塑性エラストマーと粘着付与剤を含有するものが挙げられるが、熱可塑性エラストマー自身が粘着性を有する場合は粘着付与剤の使用は必須ではない。熱可塑性エラストマー系粘着剤に使用できる熱可塑性エラストマーとしては、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、ポリ酢酸ビニル、エチレン－酢酸ビニル共重合体、スチレン－イソプレンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、シリコーンゴム等が例示でき、これらから選択される１種又は２種以上を含有していても良い。これらのうち、凝集性、耐侯性、対老化性、耐薬品性の観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を用いた熱可塑性エラストマー系粘着剤が好ましい。

　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ－１１０７、ＴＲ－１１１１、ＴＲ－１１１２、ＴＲ－１１１７（以上、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（以上、日本ゼオン（株））、ＪＳＲ　ＳＩＳ－５０００、ＪＳＲ　ＳＩＳ－５００２（以上、日本合成ゴム（株））、クレイトンＤ－ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ－１１０７ＣＵ（以上、シェル化学（株））、ソルプレン４２８（フィリップペトロリアム（株））等が挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。

　アクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、グリシジル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリルモノマーの少なくとも１種を、貼付剤の使用温度で粘着性を発揮するモノマー比で重合又は共重合させた粘着剤が挙げられる。ここで、（メタ）アクリルは、アクリル又はメタクリルを意味する。（メタ）アクリレートなど他の用法においても同様である。なお、共重合のためのモノマーは（メタ）アクリル系以外のモノマー（例えば、酢酸ビニル）を用いることができる。アクリル系粘着剤は通常それ自体粘着性を有しているため粘着付与剤の添加は必須ではないが、粘着付与剤を添加してタックや弾性率等を制御してもよい。

　アクリル系粘着剤は、高Ｔｇモノマー（単独重合したときにガラス転移点が室温より高いモノマー）と低Ｔｇモノマー（単独重合したときにガラス転移点が室温未満のモノマー）とを組み合わせた共重合体が好ましい。高Ｔｇモノマーとしては、極性で高接着性に貢献する（メタ）アクリル酸が好適であり、低Ｔｇモノマーとしては、アルキル基の炭素数が４～１２（好ましくは、４～８）の（メタ）アクリル酸エステル（アルキル基の水素原子が水酸基で置換されていてもよい）が好適である。

　ゴム系粘着剤としては、天然ゴム系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤が挙げられる。天然ゴム系粘着剤は、天然ゴムと粘着付与剤からなり、ポリイソブチレン系粘着剤は、各種分子量のポリイソブチレンからなり、必要により各種添加剤が添加されていてもよい。ポリイソブチレンからなる粘着剤は、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体との混合物として用いることが特に好ましい。

　ポリウレタン系粘着剤としては、脂肪族系ポリウレタン粘着剤、芳香族系ポリウレタン粘着剤が挙げられ、シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサンポリマー、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン等のシリコーン生ゴムとＭＱレジン（（ＣＨ_３）_２ＳｉＯ_１／２等の「Ｍ単位」とＳｉＯ_２等の「Ｑ単位」からなる３次元構造のシリコーンレジン）を含有する粘着剤が挙げられる。

　熱可塑性エラストマーや粘着付与剤等からなる粘着基剤の含有量は、粘着剤層３の凝集力や保型性の観点から、粘着剤層の全質量基準で３５～９０質量％であることが好ましく、４０～８５質量％であることがより好ましい。

　粘着基剤である熱可塑性エラストマー系粘着剤やゴム系粘着剤は、粘着性を発揮させるために通常粘着付与剤を含有する。粘着付与剤を添加なしでそれ自体粘着性である粘着基剤に対しても、粘着付与剤を添加することができる。このような粘着付与剤としては、ロジン系樹脂及び／又は石油系樹脂が好ましい。ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステル等）、水添ロジンエステル（水添ロジングリセリンエステル、水添ロジンペンタエリスリトールエステル等）が挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添ロジンエステルが好ましく、水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ、パインクリスタルＫＥ－１００、ＫＥ－３１１（以上、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、フォーラル１０５、ステベライトエステル７、ステベライトエステル１０（以上、理化ハーキュレス（株））等が挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。

　また、石油系樹脂としては、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３－ペンタジエン、１－ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２－ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体；１，３－ペンタジエン主体の樹脂等）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、α－メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体等）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び／又は１，３－ペンタジエンとの共重合体等）等が挙げられ、耐侯性、粘着基剤との相溶性の観点からＣ９系合成石油樹脂が好ましい。

　また、石油系樹脂としては、別の分類の観点から、脂環族系石油樹脂（脂環族系飽和炭化水素樹脂等の脂環族系炭化水素樹脂）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂等が挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系石油樹脂、脂環族系水添石油樹脂が好ましく、脂環族系水添石油樹脂が特に好ましい。このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコン－Ｐ７０、アルコンＰ－９０、アルコンＰ－１００、アルコンＰ－１１５、アルコンＰ－１２５（以上、荒川化学工業（株））、エスコレッツ８０００（エッソ石油化学（株））等が挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。

　なお、粘着剤層３は、上記のロジン系樹脂及び／又は石油系樹脂に加えて、テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等の他の種類の粘着付与剤をさらに含有していてもよい。

　上記粘着付与剤は、本発明の貼付剤１の粘着剤層全質量基準で１０～３０質量％が配合され、好ましくは１５～２５質量％で配合される。なお、上記の配合量が１０質量％未満では粘着物性の低下及び粘着時の剥がれが発生し易く、配合量が３０質量％を超えるとカブレや剥離時の痛みの発生を伴う恐れがある。

　本発明の貼付剤１における粘着剤層３には、上記薬物、粘着基剤及び粘着付与剤の他、吸収促進剤を含有してもよい。このような吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればよく、例えば、（１）炭素鎖数６～２０の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル（以上は、飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）；（２）芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、エーテル；及び（３）乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。

　具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ－６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、中でもオレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ｌ－メントール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましく、オレイン酸、オレイルアルコール、ｌ－メントールが好ましく用いられる。ｌ－メントールは、鎮痛作用を有するとともに、サリチル酸メチルの経皮吸収を促進する効果を有するため、粘着剤層全質量基準で１質量％以上のｌ－メントールを含有させることによって、局所における消炎鎮痛効果を向上させることができる。

　本発明の貼付剤１における粘着剤層３には、さらに可塑剤を含有させてもよい。このような可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましく用いられる。

　このような可塑剤は２種以上混合して使用しても良く、粘着剤層３を構成する組成物全体に基づく可塑剤の含有量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して粘着剤層の全質量に対し、５～７０質量％、より好ましくは１０～６０質量％、特に好ましくは１０～５０質量％の範囲内で適宜配合される。

　また、本発明の貼付剤１における粘着剤層３には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。このような抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。

　このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、貼付剤全質量に対し好ましくは０．０１～１０質量％、より好ましくは０．１～５質量％、更に好ましくは０．２～２質量％の範囲内で適宜配合される。

　また、本発明の貼付剤１は、支持体２及び粘着剤層３のほか、剥離シート４のように、使用時に剥がされる剥離被覆物がさらに積層されてもよい。このような貼付剤１は、製造、保存及び使用が容易になるため好適である。本発明に用いられる剥離被覆物としては、剥離処理（例えばシリコーン処理）を施した剥離紙、セロファン又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられる。

　次に、本発明の貼付剤１の製造方法について説明する。

　本発明の貼付剤１における製造方法としては、特に限定はされないが、いわゆる溶剤法、又はホットメルト法により製造され得る。溶剤法の場合は、まず上記薬物を含む粘着剤の各構成成分をそれぞれ所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、撹拌して均一な溶解物を得る。次に、この溶解物を支持体２上に展延後乾燥機により乾燥し有機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、或いは剥離被覆物に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体２に圧着転写させてもよい。

　ホットメルト法の場合、まず薬物以外の上記粘着剤を構成する諸成分をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で１５０～２００℃の温度条件にて加熱混合した後、薬物を添加し、さらに撹拌して均一な融解物を得る。この融解物を直接支持体２上に展延し、剥離被覆物で覆った後に所望の形状に切断するか、或いは一旦この融解物を剥離被覆物上に展延し、さらに支持体２上に被せて融解物を支持体２上に圧着転写させた後に所望の形状に切断してもよい。エネルギー効率がよく、作業者の健康や環境に対し好ましいという点でホットメルト法が好ましく用いられる。

　貼付剤１における粘着剤層３の厚み（後述する支持体２及び剥離被覆物の厚みは含まない）は５０～３００μｍであることが好ましく、より好ましくは８０～２００μｍである。なお、上記の厚みが５０μｍ未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、他方、上記の厚みが３００μｍを超えると凝集力や保型性が低下する傾向にある。

　また、粘着剤層３の塗布量（塗膏量）としては、支持体２上に８０～２１０ｇ／ｍ²の塗膏量となるように粘着剤層３を形成することが好ましい。より好ましくは１００～２００ｇ／ｍ²、さらに好ましくは１２０～１８０ｇ／ｍ²である。

　なお、前記製造方法における各基剤成分、薬物、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたに過ぎず、貼付剤１の製造方法はこの配合順序の方法に限定されるものではない。

　次に、本発明における粘着剤層３の貯蔵弾性率（Ｇ′）について説明する。

　有用な粘着剤層３は、好ましくは１０ｒａｄ／ｓ（３７℃）において３００００～７５０００Ｐａの範囲であり、より好ましくは３２０００～７００００Ｐａの範囲であり、さらに好ましくは３５０００～６５０００Ｐａの範囲の貯蔵弾性率（Ｇ′）を有する。この範囲にすることで、良好貼付性と支持体２へのしみだしを抑えた貼付剤にすることができる。貯蔵弾性率が３００００Ｐａ未満の場合は、膏体残りが生じる等貼付性が適切でなく、７５０００Ｐａを超える場合は、薬物放出性や経皮吸収性が低下し、刺激の持続性が維持できない。

　次に、本発明の貼付剤１の透湿度について説明する。

　透湿度は、ＪＩＳ　Ｚ　２０８に規定する方法に従って、温度４０℃、相対湿度９０％の条件で測定した場合、１～３５０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒであることが好ましい。良好な経皮吸収性及び持続的な貼付性がより発揮できる観点から、透湿度は、１～２００ｇ／ｍ^２・２４ｈであることがより好ましく、１～１００ｇ／ｍ^２・２４ｈであることがさらに好ましい。

　なお、本発明の貼付剤１の透湿度は、膏体の厚みや貼付剤製造時の圧着度によって左右されるが、当業者であれば、透湿度を上記範囲になるように適宜に調節し得る。

　さらに、本発明の貼付剤１における、サリチル酸メチル、その代謝物であり消炎鎮痛作用を発揮する物質であるサリチル酸、及び粘着剤層の全質量の１質量％以上配合される場合のｌ－メントールの血漿中のＡＵＣ_０－２４（血中濃度時間曲線下面積）とＣ_ｍａｘ（最大血中濃度）とについて説明する。なお、ここでの薬物及び代謝物の血中濃度の測定は、例えばＦＤＡ（米国食品医薬品局）のガイドライン（Gaidance for Industry = Bioanalytical Method Validation）に準拠して行われる。

　サリチル酸メチルが粘着剤層の全質量の１０％以上配合された本発明の貼付剤１の場合、貼付剤１の塗膏量が５０～３００ｇ／ｍ^２であり、かつ２８０ｃｍ^２の面積で人に８時間経皮投与されたとき、サリチル酸メチルの血漿中のＡＵＣ_０－２４が６～６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬとなり、サリチル酸の血漿中のＡＵＣ_０－２４が２９００～２４０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬとなり、ｌ－メントールの血漿中のＡＵＣ_０－２４が１３～２２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬとなるようにすることが可能になり、局所における消炎鎮痛効果を十分に向上させることができる。上記の貼付条件下、サリチル酸メチル、サリチル酸及びｌ－メントールのＡＵＣ_０－２４は、それぞれ８～３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、４０００～８０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、２５～８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることが好ましい。

　また、本発明の貼付剤１は、上記の貼付条件下、サリチル酸メチルの血漿中のＣ_ｍａｘが２～１２５ｎｇ／ｍＬとなり、サリチル酸の血漿中のＣ_ｍａｘが４５０～２７００ｎｇ／ｍＬとなり、ｌ－メントールの血漿中のＣ_ｍａｘが２～３０ｎｇ／ｍＬとなるようにすることが可能になり、局所における消炎鎮痛効果を十分に向上させることができる。この時のサリチル酸メチル、サリチル酸及びｌ－メントールのＣ_ｍａｘは、それぞれ５～２０ｎｇ／ｍＬ、７５０～１４００ｎｇ／ｍＬ、５～１５ｎｇ／ｍＬであることが好ましい。

　本発明の貼付剤１によれば、上記範囲内のＡＵＣ_０－２４及びＣ_ｍａｘを得ることができる。ＡＵＣ_０－２４及びＣ_ｍａｘは、貼付剤１の面積、膏体の厚み及び被験者の個人差によって左右されるが、当業者であれば、本発明の貼付剤１を使用することによって上記パラメータを所定の数値範囲内になるように適宜に調節し得る。また、本発明の貼付剤１を７０ｃｍ^２又はその他の面積にて８時間貼付した場合は、ＡＵＣ_０－２４及びＣ_ｍａｘは投与面積の減少に応じて小さくなることは明らかである。また、上記のパラメータは、貼付剤１を適用することにより得られた値である。

　以下、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

　下記表１の成分（質量％）のうち粘着剤層を構成する諸成分（薬物以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で１５０～２００℃にて加熱混合し、薬物を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。次に、溶解物を剥離被覆物上に展延し、更に支持体として両面メリヤス編みのポリエチレンテレフタレート（表２参照）に被せて溶解物を圧着転写させた後、７×１０ｃｍになるように四角く切断し、貼付剤を製造した。

（貯蔵弾性率の測定）
　各温度及び周波数に対する貯蔵弾性率（Ｇ′）を得るため、動的粘弾性測定装置(ARES：Advanced Rheometric Expansion System)を用いた。この装置はOrchestratorソフトウェアバージョン６．５．８で制御した。約２ｍｍの隙間で分離された直径８ｍｍの平行なプレートを用いた。測定ポイント数は各オーダーにおいて１０ポイント測定し、各ポイントで３秒間放置、測定温度は３７℃とした。周波数は１０ｒａｄ／ｓで一定に保ち、試験の歪は０．１～３０％で測定した。以上の測定条件を設定した後、歪依存的測定を開始した。この歪のデータからソフトウェアにより貯蔵弾性率（Ｇ′）を計算した。結果を表３及び図３に示す。

（ヒトによる刺激性試験）
　実施例１～３、比較例１、２について、以下の手法により官能性の評価を行った。６人の被験者(健常人・男性)の腕のひじ部又は足のひざ部の左右に６時間貼付し、刺激の持続性及び剥離後の膏体残りについて評価した。刺激の持続性については、刺激の強さを「適当」又は「弱い」により評価し、膏体残りについては、膏体の有無により評価した。結果を表４及び５に示す。

　比較例１及び２は、何れも刺激の持続性が弱く、かつ比較例１においては膏体残りが発生する傾向にある。一方、貯蔵弾性率（Ｇ′）が３００００～７５０００Ｐａの実施例１～３により刺激の持続性と貼付性に優れた貼付剤を得ることができる。なお、実施例１～３については、６時間の貼付性は良好でカブレも生じなかった。

（透湿度の測定）
　実施例１の貼付剤の透湿度は、カップ法（ＪＩＳ　Ｚ０２０８）に従い、温度４０℃、相対湿度９０％で測定した。

　試験片としては、実施例１に従って製造した貼付剤を直径約７０ｍｍの円型に打ち抜いたもの（ｎ＝３）を使用し、吸湿剤としては、無水塩化カルシウム（粒度は標準ふるい２３８０μｍを通過し５９０μｍにとどまるもの）を使用し、カップは、Ｙ．Ｓ．ＳテスターＮｏ．３５２５（安田機械製作所）を使用した。

　まず、吸湿剤を入れたガラス皿をカップに入れ、水平に保ったカップ台にのせた。貼付剤の支持体が上になるように、試験片をカップと同心になるような位置にのせ、ガイドをカップ台の溝に合わせて被せた。ガイドに合わせて試験片がカップの上縁に密着するまでリングを押し込み、その上におもりをのせ、その後リングが移動しないように注意してガイドを垂直に引き上げて取り除いた。次に、カップを水平に回転させながら、溶融した封ろう剤をカップの周縁の溝に流し込み、試験片の縁を封かんし、封ろう剤が固化してからおもり及びカップ台を取り除き、試験体とした（ｎ＝３）。

　カップの初期質量を測定した後、試験体を温度４０℃、相対湿度９０％の試験条件に保った恒温恒湿装置中に放置し、２４時間後取り出した。試験体を３０分間デシケーターに保管し、秤量する操作を２回繰り返してカップの質量を測定した。この質量から初期質量を引いた値を質量増加量とし、１ｍ^２当たりに換算した質量増加量を透湿度（ｇ／ｍ^２・２４ｈ）とした。

　その結果、実施例１の貼付剤の透湿度は、５～１２０ｇ／ｍ^２・２４ｈであった。

（血漿中濃度の測定）
　実施例１の貼付剤２８０ｃｍ^２（サリチル酸メチル：３３６ｍｇ；ｌ－メントール：１００ｍｇ）となるように７人の被験者（健常人・男性）に８時間貼付し、経時的に採血を実施した。採血は貼付開始時から、０、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１８、及び２４時間後にそれぞれ行われ、１回の採血量は７ｍＬであった。

　サリチル酸メチル、サリチル酸メチルの代謝物であるサリチル酸、及びｌ－メントールの血漿中濃度をそれぞれ測定した。測定は、サリチル酸について液体クロマトグラムマススペクトル法にて、サリチル酸メチル及びｌ－メントールについてガスクロマトグラムマススペクトル法にて行われた。それぞれの測定法は、事前に測定の信頼性を確認（バリデート）した。なお、貼付中の血漿中濃度としては、実際の測定値から、貼付前の内因性の濃度（貼付開始後０時間の測定値）を差し引いた値を使用した。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４は、これらの血漿中濃度の測定値の時間的推移より算出した。

　サリチル酸、サリチル酸メチル及びｌ－メントールの血漿中濃度の時間的推移を図４～図６に示す。また、それぞれの薬物についての動態パラメータ（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４の平均値、最大値、最小値）を表６に示す。なお、図中における平均値は、７人の被験者の平均値であり、標準偏差（ＳＤ）を用いて表している。なお、この血中濃度の測定は、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）のガイドライン（Gaidance for Industry = Bioanalytical Method Validation）に準拠して行った。

　上記で得られた血漿中の各パラメータを、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２００４；４４：１１５１－１１５７で測定したサリチル酸メチル及びｌ－メントールの血漿中濃度から０時間の値を差し引いた値と比較する場合、本発明の貼付剤２８０ｃｍ^２（サリチル酸メチル：３３６ｍｇ；ｌ－メントール：１００ｍｇ）を貼付した場合のサリチル酸メチル及びｌ－メントールのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－２４は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２００４；４４：１１５１－１１５７の貼付剤８枚（サリチル酸メチル、７４．８８ｍｇ×８＝５９９ｍｇ；ｌ－メントール、３７．４４×８＝２９９．５ｍｇ）を貼付したときの値に近かった。このことから、本発明の貼付剤によれば、各有効成分の十分な血漿中濃度が得られることが分かった。本発明の貼付剤によって、局所における有効成分の経皮吸収も十分であると考えられ、本発明の貼付剤は局所における消炎鎮痛効果を向上させると考えられる。

Claims

　伸縮性を有する支持体と、該支持体の少なくとも片面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、
　前記伸縮性を有する支持体は、捲縮加工が施されたポリエチレンテレフタレートのマルチフィラメント糸を２段以上有する両面メリヤス編みの織布からなり、
　前記粘着剤層は、該層の全質量基準で、２５～５０質量％の液状有機成分及び２５～５０質量％の熱可塑性エラストマーを含有し、前記液状有機成分として、サリチル酸メチルを前記基準で１０質量％以上含有しており、
　前記粘着剤層の貯蔵弾性率（Ｇ′）が１０ｒａｄ／ｓ、３７℃において３００００～７５０００Ｐａである、貼付剤。
　前記熱可塑性エラストマーは、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－イソプレンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン及びシリコーンゴムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１記載の貼付剤。
　前記粘着剤層は、粘着付与剤として、ロジン系樹脂及び／又は石油系樹脂を含有する、請求項１又は２記載の貼付剤。
　前記粘着付与剤の含有量は、前記粘着剤層の全質量基準で１０～３０質量％である、請求項３記載の貼付剤。
　前記織布の目付けは、８０～１５０ｇ／ｍ^２であり、且つ、縦方向（長軸方向）モジュラスは、２～１２Ｎ／５ｃｍであり、横方向（短軸方向）モジュラスは、２～８Ｎ／５ｃｍである、請求項１～４のいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記貼付剤全体として、温度４０℃、相対湿度９０％で測定した透湿度は、１～３５０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒである、請求項１～５のいずれか一項に記載の貼付剤。