WO2009007535A2 - Derives de 7 -alkynyl-1.8-naphthyrid0nes, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to 7-alkynyl-1,8-naphthyridone derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • . is a C 1 -C 7 alkyl group, a -CO-C 1 -C 7 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, wherein said alkyl and cycloalkyl groups are optionally substituted by one or more groups selected from halogen atoms and hydroxy and alkoxy groups,
  • . is a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen from halogen atoms, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, -halogenoalkoxy, -halogenoalkyl, -CN, -NRR 'groups, where R and R 'are as defined below,
  • a heteroaryl group optionally substituted at any position, including a nitrogen atom of said heteroaryl, with one or more groups selected from halogen atoms, C1-C4 alkyl groups and -NRR 'groups where R and R 'are as defined below, (2) or R 1 and R 2 together with the carbon atom that carries them:
  • . is a C4-C8 cycloalkyl group
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclic group comprising a heteroatom selected from N, O and S 1 and said heterocyclic group fusible to a phenyl group;
  • R 3 represents:
  • . is a linear or branched C1-C7 alkyl group or a C3-alkyl group
  • alkyl group being optionally substituted by one or more groups selected from halogen atoms and hydroxy, alkoxy, -NRR ", -haloalkyl and -SO 2 - (Cl- C4) alkyl, where R and R 'are as defined below;
  • n O 1 1, 2 or 3 and wherein the heterocyclic group comprises between 4 and 8 members and comprises at least one heteroatom selected from N, O and S, where said heterocyclic group is optionally substituted by an oxo group,
  • heteroaryl group comprises 5 or 6 members and comprises one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur ;
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group
  • R and R ' represent independently of each other a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixture, including their racemic mixture, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salified by acids or bases, in particular pharmaceutically acceptable acids or bases. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids or bases, but the salts of other acids or bases which are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I), are also part of invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • an alkyl group a saturated aliphatic group comprising from 1 to 7 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) and being linear or, when the alkyl chain comprises at least 3 carbon atoms, which can be linear, branched or partially cyclized.
  • alkyl group a saturated aliphatic group comprising from 1 to 7 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) and being linear or, when the alkyl chain comprises at least 3 carbon atoms, which can be linear, branched or partially cyclized.
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising from 3 to 8 carbon atoms and of which all the carbon atoms are engaged in the cycle. There may be mentioned cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups;
  • alkoxy group a group -O-alkyl, where the alkyl group is as defined above;
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a haloalkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom; by way of example, mention may be made of -CF 3 ;
  • haloalkoxy group an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom; by way of example, mention may be made of -OCF 3 ; an aryl group: a monocyclic aromatic group, such as a phenyl group;
  • heteroaryl group an aromatic group comprising 5 or 6 members and comprising one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heteroaryl group an aromatic group comprising 5 or 6 members and comprising one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heterocyclic group a cyclic alkyl group comprising between 4 and 8 ring members and comprising one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heterocyclic group a cyclic alkyl group comprising between 4 and 8 ring members and comprising one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • piperidinyl, pyrrolidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and tetrahydrothienyl groups may be mentioned, for example, piperidinyl, pyrrolidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and tetrahydrothienyl groups.
  • . is a C 1 -C 7 alkyl group, a -CO-C 1 -C 7 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, wherein said alkyl and cycloalkyl groups are optionally substituted by one or more groups selected from halogen atoms and hydroxy and alkoxy groups,
  • . is a phenyl group optionally substituted with one or more groups chosen from halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NRR 'groups, where R and R 'are as defined below,
  • a heteroaryl group optionally substituted at any position, including a nitrogen atom of said heteroaryl, with one or more groups selected from halogen atoms, C1-C4 alkyl groups and -NRR 'groups where R and R 'are as defined below,
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom that carries them: . is a C4-C8 cycloalkyl group;
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclic group comprising a heteroatom selected from N, O and S atoms, and said heterocyclic group fusible to a phenyl group;
  • R 3 represents:
  • . is a linear or branched C1-C7 alkyl group or a C3-alkyl group
  • alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen atoms and hydroxy, alkoxy, -NRR ', -CF 3 and -SO 2 - (CI -C4) alkyl, where R and R 'are as defined below;
  • heterocyclic group comprises between 4 and 8 members and comprises at least one heteroatom selected from N, O and S, where said heterocyclic group is optionally substituted by an oxo group,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group
  • R and R ' represent independently of each other a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group.
  • . is a C 1 -C 7 alkyl group, a -CO-C 1 -C 7 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, wherein said alkyl group is optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy and alkoxy groups,
  • . is a phenyl group optionally substituted with one or more C1-C4 alkoxy groups
  • . is a C4-C8 cycloalkyl group
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclic group comprising a heteroatom selected from N, O and S atoms, and said heterocyclic group fusible to a phenyl group;
  • Ra represents:
  • . is a linear or branched C1-C7 alkyl group or a C3-alkyl group
  • alkyl group being optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy, alkoxy, -NRR ', haloalkyl and -SO 2 - (C 1 -C 4) alkyl, where R and R 'are as defined below;
  • R ⁇ represents a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group
  • R and R 'each represents a linear or branched C1-C4 alkyl group.
  • . is a C 1 -C 7 alkyl group, a -CO-C 1 -C 7 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, wherein said alkyl group is optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy and alkoxy groups,
  • . is a C4-C8 cycloalkyl group; . a 4- to 8-membered saturated heterocyclic group comprising an oxygen heteroatom, and said heterocyclic group fusible to a phenyl group;
  • R 3 represents:
  • . is a linear or branched C1-C7 alkyl group or a C3-C7 alkyl group of which at least 3 carbon atoms are cyclized, said alkyl group being optionally substituted with one or more groups chosen from hydroxyl, alkoxy, -NRR groups; ', haloalkyl and -SO 2 - (Cl -C 4) alkyl, wherein R and R 1 are as defined below;
  • heterocyclic group comprises between 4 and 8 members and comprises at least one heteroatom selected from N, O, where said group heterocyclic is optionally substituted by an oxo group,
  • R ⁇ represents a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group
  • R and R 'each represents a linear or branched C1-C4 alkyl group.
  • . is a C 1 -C 7 alkyl group, or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, wherein said alkyl group is optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy and alkoxy groups,
  • R ⁇ represents:
  • . is a linear or branched C1-C7 alkyl group or a C3-C7 alkyl group of which at least 3 carbon atoms are cyclized, said alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from hydroxy, alkoxy, haloalkyl and -SO 2 - (C 1 -C 4) alkyl;
  • R ⁇ represents a C1-C4 alkyl group
  • R 1 and R 'each represent a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group.
  • . is a C 1 -C 7 alkyl group, a -CO-C 1 -C 7 alkyl group or a C 3 -C 8 cycloalkyl group, wherein said alkyl group is optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy and alkoxy groups,
  • . is a phenyl group optionally substituted with one or more C1-C4 alkoxy groups
  • . is a C4-C8 cycloalkyl group
  • a 4- to 8-membered saturated heterocyclic group comprising a heteroatom selected from N, O and S atoms, and said heterocyclic group fusible to a phenyl group;
  • . is a linear or branched C1-C7 alkyl group or a C3-alkyl group
  • alkyl group being optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy, alkoxy, -NRR ', haloalkyl and -SO 2 - (C 1 -C 4) alkyl, where R and R 'are as defined below;
  • n 0, 1, 2 or 3 and wherein the heterocyclic group comprises between 4 and 8 members and comprises at least one heteroatom selected from N and O atoms, wherein said group heterocyclic is optionally substituted by an oxo group,
  • n 0 or 1 and wherein the heteroaryl group comprises 5 or 6 members and comprises one or more nitrogen heteroatoms.
  • R 3 represents a C 3 -C 7 alkyl group of which at least 3 carbon atoms are cyclized chosen from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and methylene-cyclopropyl groups.
  • a 2,6-dihalogenonicotinic acid of formula (II) in which the X groups represent halogen atoms (preferably chlorine or bromine), and which is either commercially available or is prepared according to the known methods of the person skilled in the art is monosubstituted at the 2-position by an amine of formula R 3 -NH 2 (where R 3 is as defined above in relation to the compounds of formula (I) which are subjects of the invention), at a temperature of between 20 ° C. and 150 ° C., in a protic solvent such as an alcohol or water and, optionally, in a sealed tube.
  • a protic solvent such as an alcohol or water
  • a 2-aminonicotinic derivative of formula (III) is obtained, which is converted into acid fluoride of formula (IV) by the action of cyanuryl fluoride at room temperature, in the presence of a base such as triethylamine or pyridine. and in an inert solvent such as dichloromethane, as described by G. OLAH et al. in Synthesis (1973), 487, or by other methods known to those skilled in the art, such as those described by MUKAIYAMA and TANAKA in Chem. Lett. (1976), 303 or by ISHIKAWA and SASAKI in Chem. Lett. (1976), 1407.
  • a ⁇ -keto-cyanoacetamide of formula (VI) is obtained, which is then cyclized to amino-pyridino [2,3-b] pyridinone of formula (VII) either by heating at a temperature between 90 and 125 ° C in a polar solvent such as n-butanol, dimethylsulfoxide or dimethylformamide (method A) or by treating at room temperature with a strong base such that potassium tert-butoxide in an aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran (method B).
  • a polar solvent such as n-butanol, dimethylsulfoxide or dimethylformamide
  • N-alkylcyanoacetamides of formula (V) are prepared by reacting cyanoacetic acid with an alkyl chloroformate (such as ethyl or isobutyl) in the presence of a base such as triethylamine, at a temperature of less than or equal to 0 0 C, then the mixed anhydride intermediate formed is reacted with an excess of amine of formula R 4 -NH 2 (where R 4 is as defined above in relation to the compounds of formula (I) which are the subject of the invention. invention).
  • an alkyl chloroformate such as ethyl or isobutyl
  • a base such as triethylamine
  • the halogenated intermediate of formula (VII) is coupled according to the methods known to the man of the present invention. art with a suitable derivative of propargyl alcohol R 1 R 2 CH (OH) CCH of formula (VIII) wherein R 1 and R 2 are as defined for the compound of formula (I).
  • the intermediate (VII) is engaged in a Sonogashira coupling reaction with the appropriate alkyne of formula (VIII) in the presence of PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , triethylamine copper iodide and dimethylformamide, at a temperature between 80 ° C. and 120 ° C. This reaction can be carried out in a sealed tube and in a microwave.
  • the hydroxyl group or certain reactive functions located on the groups R 1 , R 2 and R 3 may be temporarily protected by protecting groups known to those skilled in the art and as described in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2 nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • the starting compounds and the reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or which are known to those skilled in the art.
  • the invention also relates to the compounds of formula (VII) defined in FIG. 1. These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • the sealed tube is placed in the microwave oven (EMC device, model
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica (solid deposition, elution with a cyclohexane: ethyl acetate gradient, 30:70 to 20:80). 2.49 g of the expected product are obtained in the form of a pale yellow solid.
  • the product can be recrystallized from ethanol to give white crystals.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica (solid deposition, gradient elution CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OHaq, 98/2 / 0.2 to 95/5 / 0.5). After trituration in ether, 0.425 g of expected product is obtained in the form of a yellow solid.
  • a new purification is carried out by chromatography on a silica column (elution with a cyclohexane: ethyl acetate gradient, 20:80 to 0: 100) and finally 0.068 g of the expected product is obtained in the form of a yellow solid.
  • the oily residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate gradient, 100: 0 to 80: 20 to obtain 1.9 g of ( ⁇ ) -2-cyclopropyl-1-methoxy-4. - (trimethylsilyl) but-3-yn-2-ol as an oil with a yield of 51%.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of formula (I) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of formula (I) according to the invention. In this table :
  • the asterisk "*" indicates, in the case where R 1 and R 2 together form a ring (heterocycle or cycloalkyl), the carbon of attachment of said ring to the adjacent carbon of the acetylenic bond, - Me and Et respectively represent groups methyl and ethyl,
  • the column PF indicates the melting point, at 0 C, of the compound
  • Solvent A H 2 O + 0.1% HCO 2 H
  • solvent B ACN + 0.1% HCO 2 H
  • flow rate 1 mL / min
  • Solvent A 2-propanol / TFA (1000/1); solvent B: heptane / 2-propanol (1000/30) Isocratic: 50% A + 50% B
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their inhibitory effect on the enzyme VEGFR-3.
  • VEGFR-3 tyrosine kinase activity by ELISA
  • the enzymatic activity of VEGFR-3 is evaluated on an ELISA test by measuring the phosphorylation intensity of the poly Glu-Tyr substrate.
  • the effect of the products is quantified by the concentration which decreases the total activity of the enzyme by 50% (IC50).
  • IC50 determination the product is diluted in DMSO with a concentration range ranging from 3 to 1000 nM.
  • 125 ⁇ l of the Glu-Tyr poly substrate (250 ⁇ g / ml in 1x PBS without Ca 2+, neither Mg 2+ nor sodium bicarbonate) are deposited in each well of an ELISA plate (for example a plate SIGMA Protein Tyrosine Kinase Assay Kit ELISA, Ref PTK-101).
  • the plate is then covered with an adhesive and incubated overnight at 37 ° C.
  • the wells are emptied by inversion, washed by adding 300 .mu.l of buffer solution (PBS + 0.05% Tween 20) and dried by further incubation of the plate for 2 h at 37.degree. A reaction mixture of 90 .mu.l is deposited on each well.
  • This mixture contains the 1X kinase buffer supplemented with 30 ⁇ M ATP and the inhibitor at the desired concentration. Then, 20 ⁇ l of VEGFR-3-TK (CeII signaling, Ref 7790), previously diluted in the kinase buffer without ATP, will be added (with the exception of negative control wells where 20 ⁇ l of buffer without enzyme will be added). The plates are then incubated with gentle shaking at room temperature for 30 min. After 3 rinses with the buffer solution (300 ⁇ l / well per wash), 100 ⁇ l of anti-Phospho tyrosine-HRP antibody (1 / 30,000). To each well is added and again the plates are incubated for 30 min at room temperature with gentle shaking.
  • VEGFR-3-TK CeII signaling, Ref 7790
  • the phosphorylation of the substrate is revealed by the addition of 100 ⁇ l per well of OPD substrate, 1 OPD pellet and 1 urea pellet in 20 ml of water (extemporaneous preparation and protected from light). After incubation for 7 minutes at room temperature and in the dark, the reaction is stopped by adding 100 ⁇ l H 2 SO 4 to 1.25 M (2.5 N) per well and the absorbance is read at 492 nm. . The total activity is evaluated by the difference in optical density obtained on samples incubated in the presence (stimulated) and absence (non-stimulated) of VEGFR-3.
  • the compounds in accordance with the invention have IC50 values of less than 10 ⁇ M, most of them less than 1 ⁇ M.
  • IC50 values of less than 10 ⁇ M, most of them less than 1 ⁇ M.
  • Table 2 the IC 50's of some compounds of Table 1 are shown in Table 2 below.
  • the compounds according to the invention have an inhibitory activity of the enzyme VEGFR-3; they can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular drugs which inhibit VEGFR-3.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or base, or a hydrate or a solvate as well as an enantiomer or a diastereoisomer including their mixture of the compound of formula (I).
  • Another aspect of the invention comprises an association between at least one compound according to the invention and at least one chemotherapy agent.
  • the compounds of the present invention can be used alone or in admixture with at least one chemotherapy agent that can be chosen from:
  • Combinations of the compounds of the invention with the chemotherapy agents mentioned above and / or radiation are another object of the present invention.
  • the chemotherapy agents mentioned above and / or the radiation can be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the treatment will be adapted by the practitioner according to the patient to be treated.
  • glioblastoma multiple myeloma, myelodysplastic syndromes, Kaposi's sarcomas, cutaneous angiosarcomas, solid tumors, lymphomas, melanomas, breast cancers, colorectal cancers, lung cancers including non-small cancers cells, pancreatic cancers, prostate cancers, renal cancers, head and neck cancers, liver cancer, ovarian cancers, respiratory and thoracic cancers, other tumors expressing VEGFR-3 or involving a angiogenesis or lymphangiogenesis,
  • non-oncological proliferative diseases and pathological angiogenesis related to VEGFR-3 such as: arthrosis, restenosis, psoriasis, hemangioma, lymphangioma, glaucoma, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, nephrosclerosis, thrombotic microangiopathic syndromes, cirrhosis of the liver, atherosclerosis, rejections of organ transplant, diseases of the eye involving a process of angiogenesis or lymphangiogenesis such as diabetic retinopathy or macular degeneration,
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its any salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment or prevention of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention conceme des derives de 7-aikynyl-1,8-naphtyridones de formule generale (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que definis dans Ia description. Procede de preparation et application en therapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 7 -ALKYNYL-1.8-NAPHTHYRIDONES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 7-alkynyl-1 ,8- naphtyridones, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où lesdits groupes alkyle et cycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -halogénoalcoxy, -halogénoalkyle, -CN, -NRR', où R et R' sont tels que définis ci-dessous,
. soit un groupe hétéroaryle éventuellement substitué en des positions quelconques, y compris sur un atome d'azote dudit hétéroaryle, par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4 et les groupes -NRR' où R et R' sont tels que définis ci-dessous, (2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S1 et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR", -halogénoalkyle et -SO2-(CI- C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = O1 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ;
RΛ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange y compris leur mélange racémique font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou de bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé comprenant de 1 à 7 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) et étant linéaire ou, quand la chaîne alkyle comprend au moins 3 atomes de carbone, pouvant être linéaire, ramifié ou partiellement cyclisé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, méthylène- cyclopropyle, méthylène-cyclohexyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, heptyle, etc ;
- un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant de 3 à 8 atomes de carbone et dont tous les atomes de carbones sont engagés dans le cycle. On peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ;
- un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ; à titre d'exemple, on peut citer -CF3 ;
- un groupe halogénoalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène ; à titre d'exemple, on peut citer -OCF3 ; - un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique, tel qu'un groupe phényle ;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique comprenant 5 ou 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. On peut citer par exemple les groupes pyridinyle, furanyle, thiényle, pyrimidyle, pyrazinyle et thiazolyle ; et
- un groupe hétérocyclique : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 4 et 8 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. On peut citer par exemple les groupes pipéridinyle, pyrrolidinyle, oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle et tétrahydrothiényle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés qui se définit comme suit :
R1JLRz
(3) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où lesdits groupes alkyle et cycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -OCF3, -CF3, -CN, -NRR', où R et R' sont tels que définis ci-dessous,
. soit un groupe hétéroaryle éventuellement substitué en des positions quelconques, y compris sur un atome d'azote dudit hétéroaryle, par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4 et les groupes -NRR' où R et R' sont tels que définis ci-dessous,
(4) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte: . soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', -CF3 et -SO2-(CI -C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH∑Vhétéroaryle, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ;
RΛ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés qui se définit comme suit :
Ri et R9 (1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
et/ou
Ra représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', halogénoalkyle et -SO2-(CI -C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo, . soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
et/ou
RΛ représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
et/ou
R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un autre sous-groupe de composés qui se définit comme suit :
R1JtR2
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4, ou
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ; . soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome d'oxygène, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
et/ou
R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3- C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', halogénoalkyle et -SO2-(CI -C4)alkyl, où R et R1 sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
et/ou
RΔ représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
et/ou
R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un troisième sous-groupe de composés qui se définit comme suit : (1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
et/ou
RΛ représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3- C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, halogénoalkyle et -SO2-(CI -C4)alkyl ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N1 O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
et/ou RΛ représente un groupe alkyle en C1-C4 ;
et/ou
i R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels RLet Rg
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels
Figure imgf000012_0001
un groupe pyridinyle, thiényle, thiazolyle ou pyrazinyle ou imidazolyle. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte un hétérocyclique choisi parmi un groupe tétrahydrofuranyle ou tétrahydropyranyle, ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous- groupe de composés pour lesquels R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', halogénoalkyle et -SO2-(CI -C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1, 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R3 représente un groupe alkyle en C3-C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés choisi parmi les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et méthylène- cyclopropyle.
Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R3 représente un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique est choisi parmi les groupes tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle ou pyrrolidinyle. Plus particulièrement, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés pour lesquels R* représente un groupe - (CH2)n-hétéroaryle, où n = 1 et où le groupe hétéroaryle représente un groupe pyridinyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous- groupe de composés pour lesquels RA représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous- groupe de composés pour lesquels R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
• 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -éthyl-7-[(1 -hydroxycyclopentyl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxybut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-
1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylpent-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • 2-amino-1 -éthyl-7-[(1-hydroxycyclobutyl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• 2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-4-méthoxy-3-(méthoxyméthyl)but-1-yn-1-yl]-N- méthy 1-4-0X0-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1 -(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-methoxy-3-méthylbut-1 - yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1 -éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1 -yn-1 -yl]-N-méthyl-4-oxo-
1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyιïdine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -(3- méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -isopropyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -isobutyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• 2-amino-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-(3-méthoxypropyl)-N-méthyl- 4-oxo-i ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-phénylbut-1 -yn-1 -yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -(tétrahydropyran-4-yl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 - yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
- (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(1,3-thiazol-2-yl)but-1-yn-1-yl]-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 -[3-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)propyl]-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 -propyl-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1- (tetrahydrofuran^-ylméthyO-i^-dihydro-i .δ-naphthyridine-S-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-(pyridin-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-pyrazin-2-ylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1 -éthyl-7-[3-hydroxy-3-(2-thiényl)but-1 -yn-1 -yl]-N-méthyl-4-oxo-
1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -cyclopentyl-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(4-éthoxy-3-hydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3- méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-1-[3-
(méthylsulfonyl)propyl]-4-oxo-1 ,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1 -(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 - yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1- yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (-)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-(3- méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide - (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -(3- méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-J^-amino-i-cyclopentyl-y-CS-hydroxy^-méthoxy-S-méthylbut-i-yn-i-yO-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (+)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-isopropyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-isopropyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1.δ-naphthyridine-S-carboxamide • (-)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-
4-oxo-i ,4-dihydro-1.δ-naphthyridine-S-carboxamide
• (+)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-propyl-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 -propyl-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-
1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N-méthyl- 4-oxo-i ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1-yn-1-yl]-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1 -éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1 -yn-1 -yl]-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide Conformément à l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé présenté dans le schéma 1.
Figure 1
NCV ,CO2H
R. 4-NH2
Figure imgf000018_0001
X = Cl1 Br
Figure imgf000018_0002
Selon la figure 1, un acide 2,6-dihalogénonicotinique de formule (II) où les groupes X représentent des atomes d'halogène (de préférence le chlore ou le brome), et qui est soit commercial, soit préparé selon les méthodes connues de l'Homme de l'art, est monosubstitué à la position 2 par une aminé de formule R3-NH2 (où R3 est tel que défini précédemment en rapport avec les composés de formule (I) objets de l'invention), à une température comprise entre 200C et 1500C, dans un solvant protique tel qu'un alcool ou l'eau et, éventuellement en tube scellé. On obtient un dérivé 2-aminonicotinique de formule (III), que l'on transforme en fluorure d'acide de formule (IV) par action du fluorure cyanuryle à température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine et dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, comme décrit par G. OLAH et coll. dans Synthesis (1973), 487, ou par d'autres méthodes connues de l'Homme de l'art, telles que celles décrites par MUKAIYAMA et TANAKA dans Chem. Lett. (1976), 303 ou par ISHIKAWA et SASAKI dans Chem. Lett. (1976), 1407. Les fluorures d'acyles de formule (IV), très réactifs mais stables, sont mis ensuite en réaction avec un cyanoacétamide N-substitué de formule (V) en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide. Si l'on emploie deux équivalents d'hydrure de sodium, après une nuit à température ambiante, on obtient un β-céto-cyanoacétamide de formule (Vl), qui est ensuite cyclisé en amino-pyridino[2,3-b]pyridinone de formule (VII) soit par chauffage à une température comprise entre 90 et 125°C dans un solvant polaire tel que le n- butanol, le diméthylsulfoxide ou le diméthylformamyde (méthode A) soit en traitant à température ambiante avec une base forte telle que le tert-butylate de potassium dans un solvant aprotique de préférence le tétrahydrofurane (méthode B).
Lorsque l'on emploie deux équivalents d'hydrure de sodium à l'étape de condensation du dérivé (IV) avec un dérivé (V), puis on introduit un troisième équivalent de NaH après une agitation d'entre 10 et 16 heures à température ambiante, le composé (Vl) déprotonné formé se cyclise in situ à cette même température avec de bons rendements pour fournir directement ramino-pyridino[2,3- bjpyridone de formule (VII) (méthode C).
Les N-alkylcyanoacétamides de formule (V) sont préparés en faisant réagir l'acide cyanoacétique avec un chloroformiate d'alkyle (tel qu'éthyle ou isobutyle) en présence d'une base telle que la triéthylamine, à une température inférieure ou égale à 00C, puis on fait réagir l'intermédiaire anhydride mixte formé avec un excès d'aminé de formule R4-NH2 (où R4 est tel que défini précédemment en rapport avec les composés de formule (I) objets de l'invention).
Pour l'obtention d'une pyridino[2,3-b]pyridinone de formule (I), objet de la présente invention, l'intermédiaire halogène de formule (VII) est couplé selon les méthodes connues de l'Homme de l'art avec un dérivé approprié d'alcool propargylique R1R2CH(OH)CCH de formule (VIII) où R1 et R2 sont tels que définis pour le composé de formule (I). Par exemple, l'intermédiaire (VII) est engagé dans une réaction de couplage de Sonogashira avec l'alcyne approprié de formule (VIII) en présence de PdCI2(PPh3)2, d'iodure de cuivre de triéthylamine et de diméthylformamide, à une température comprise entre 8O0C et 12O0C. Cette réaction peut être réalisée dans un tube scellé et sous micro-ondes.
Si nécessaire au cours des étapes réactionnelles présentées dans le schéma 1, le groupe hydroxyle ou certaines fonctions réactives situées sur les groupes R1, R2 et R3 peuvent être protégées temporairement par des groupements protecteurs connus de l'Homme de l'art et tels que décrits dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Dans la figure 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme de l'art.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (VII) définis dans la figure 1. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées :
CuI iodure de cuivre
CH2CI2 dichlorométhane CLHP chromatographié liquide haute performance
CL/SM chromatographié liquide/ spectrométrie de masse
DMF diméthylformamide
DMSO diméthyl sulfoxide
Et3N triéthylamine h heure(s)
HCI acide chlorhydrique
MHz MegaHertz
MeOH méthanol
MgSO4 sulfate de magnésium NaCI chlorure de sodium
NH4CI chlorure d'ammonium
NH4OH hydroxyde d'ammonium
NaHCO3 hydrogénocarbonate de sodium
Na2SO4 sulfate de sodium ppm partie par million
THF tétrahydrofurane • Exemple 1 : 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n°2)
1.1 : Acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique On agite à température ambiante pendant 72 heures une solution de 18,0 g
(84,4 mmoles) d'acide 2,6-dichloronicotinique dans 180 ml d'une solution d'éthylamine à 70 % dans l'eau. L'excès d'aminé est alors évaporé sous pression réduite, puis on additionne une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % jusqu'à la précipitation du produit. Le solide beige est essoré, rincé avec de l'eau froide et séché à l'étuve. On obtient 10,5 g du produit attendu. Point de fusion : 158-1600C. Rendement = 62 %.
1.2 : Fluorure d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique
A une suspension de 5,0 g (24,8 mmoles) d'acide 2-(aminoéthyl)-6- chloronicotinique dans 125 ml de dichlorométhane, on ajoute 2 ml (24,8 mmoles) de pyridine et 4,2 ml (49,8 mmoles) de 2,4,6-trifluoro-triazine. On agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante puis on filtre. Le solide est rincé avec 50 ml de dichlorométhane et le filtrat est lavé deux fois avec 60 ml d'eau glacée. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 5,01 g de produit sous forme d'huile orange. Rendement = 99 %.
1.3 : N-méthylcyanoacétamide
A une solution refroidie à -300C de 10,0 g (116,38 mmoles) d'acide cyanoacétique à 99 % et 16,3 ml (116,9 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 12,28 ml (128,44 mmoles) de chloroformate d'éthyle puis on agite à -300C pendant 1 heure et demie. On additionne ensuite goutte à goutte 300 ml de méthanol saturé en méthylamine gazeuse puis on agite à température ambiante pendant une nuit. On évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le produit par filtration sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5). On obtient 10,0 g de produit sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 99°C. Rendement = 87 %
Méthode A (points 1.4 et 1.5 ci-après).
1.4 : 3-[6-chloro-2-(éthylamino)-3-pyridinyl]-2-cyano-3-hydroxy-N-méthyl-2- propènamide
A une solution refroidie à 0-50C de 9,80 g (100 mmoles) de N-méthylcyano- acétamide dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites quantités 3,98 g (100 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale. Après la fin du dégagement d'hydrogène, on agite le mélange pendant 10 minutes à température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 0-50C. On additionne alors une solution de 10,09 g (49,8 mmoles) de fluorure d'acide 2-(aminoéthyl)-6- chloronicotinique dans 60 ml de diméthylformamide et on agite le milieu à température ambiante pendant une nuit. On additionne 2,85 ml (49,8 mmoles) d'acide acétique et on évapore les volatiles sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau et le produit est extrait deux fois avec un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5) puis une fois avec un mélange acétate d'éthyle : THF (2:1). Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO4 puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 19,0 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
1.5 : 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3- carboxamide
On chauffe pendant 48 heures à 11O0C une solution de 19,0 g du produit brut obtenu à l'issue de l'étape 7.4 (49,8 mmoles) dans 600 ml de n-butanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on triture le solide obtenu dans du méthanol. Le solide est ensuite essoré et séché à l'étuve. On obtient 7,9 g du produit attendu sous forme de solide jaune pâle. Point de fusion : 283-286°C. Rendement = 57 %.
Méthode C (point 1.6 ci-après au lieu de 1.4 et 1.5).
1.6 : 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3- carboxamide
A une solution refroidie à 0-5 0C de 0,483 g (4,93 mmoles) de N-méthylcyano- acétamide dans 7 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites quantités 0,394 g (9,95 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale. On poursuit l'agitation à cette température pendant dix minutes puis on additionne une solution de 1 ,0 g (4,93 mmoles) de fluorure d'acide 2-(aminoéthyl)-6-chloronicotinique dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le milieu pendant 1 nuit à température ambiante puis on rajoute par petites quantités 0,197 g (4,93 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On poursuit l'agitation à cette température pendant 10 minutes puis on additionne 0,56 ml (9,78 mmoles) d'acide acétique. On ajoute ensuite 60 ml d'eau et on essore le solide que l'on rince à l'eau puis on le sèche à l'étuve. On obtient 1,30 g du produit attendu. Point de fusion : 283-2840C. MH+= 281. Rendement = 94 %.
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz) : δ 11 ,75 (s, < 1H, très élargi); 11,00 (q, 1 H, élargi); 8;45 (d, 1 H); 8,10 (s, 1 H élargi); 7,40 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 2,80 (d, 3H); 1 ,25 (t, 3H).
1.7 : 2-amino-1-éthyl-7-(3-méthyl-3-triméthylsilanyloxy-but-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4- oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tricol de 2 I1 on introduit successivement 40,7 g de 2-amino-7-chloro-
1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxamide (0,145 mole) et 56,2 ml de [(1 ,1-diméthyl-2-propynyl)-oxy]triméthylsilane (0,290 mole) dans un mélange de 365 ml de diméthylformamide et 365 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon pendant 15 minutes dans le mélange réactionnel puis on ajoute successivement 0,983 g de CuI (5,16 mmoles) et 5,1 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (7,2 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 heures à 900C puis concentré sous vide réduit. Le résidu est repris dans 500 ml d'un mélange acétate d'éthyle/NaHCO3aq (VA/ = 1/1) et filtré sur un tampon de célite avec rinçage à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3 x 50 ml) puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le brut de réaction est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution avec un gradient dichlorométhane : acétate d'éthyle, 80 : 20 à 50 : 50 puis un gradient dichlorométhane : méthanol, 95 : 5 à 90 : 10) pour donner 36,2 g de produit attendu (rendement = 62,3%) ainsi que 7,4 g de produit désilylé décrit dans l'étape suivante (rendement = 15,5%).
1.8 : 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
On dissout 15 g de 2-amino-1-éthyl-7-(3-méthyl-3-triméthylsilanyloxy-but-1-yn- 1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide (37,4 mmoles) dans 815 ml de tétrahydrofurane. On refroidit la solution à 00C puis on ajoute 13,0 g de fluorure de tétrabutylammonium, trihydrate (41,2 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à température ambiante. On évapore à sec et on reprend le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofurane/eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis les phases organiques sont regroupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 15 g de produit brut qui sont solubilisés à chaud dans un 1 I de méthanol puis on ajoute 6,75 g de charbon activé et on agite le mélange à 700C pendant 5 heures. On filtre sur célite et après évaporation sous vide on obtient 11 ,9 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 2550C. MH+ = 329. Rendement = 82,9 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,75 (s, < 1H, très élargi); 11 ,00 (q, 1H, élargi); 8;40 (d, 1H); 8,00 (s, 1H élargi); 7,40 (d, 1H); 5,62 (s, 1H, élargi); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 1 ,45 (s, 6H); 1,20 (t, 3H).
" Exemple 2 : (±)-2-amino-1-éthyl-7-[(3-hydroxytétrahydrofuran-3- yl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n°7)
2.1 : (±)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol
Une solution de 3-oxotétrahydrofurane (4,97 mmoles ; préparation décrite dans Tetrahedron 1991, 47, 6975-6982) dans 20 ml de tétrahydrofurane est ajoutée à 20 ml d'une solution commerciale de bromure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane (10 mmoles, Aldrich) préalablement refroidie à 00C. On agite ensuite 4 heures à température ambiante et on ajoute une solution de NH4CUq saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de NaClaq saturée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on obtient 319 mg (2,79 mmoles) de (±)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 57%.
2.2 : (±)-2-amino-1 -éthyl-7-[(3-hydroxytétrahydrofuran-3-yl)éthynyl]-N-méthyl- 4-oxo-i ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 0,3 g (2,24 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-
[1 ,8]naphthyridine-3-carboxamide dans 17 ml d'un mélange diméthylformamide/triéthylamine (V/V ; 2/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,319 g (2,79 mmoles) de (±)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol, 0,043 g de CuI (0,23 mmole) et 0,079 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,11 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 9O0C pendant 60 minutes (P = 100W) puis refroidi et évaporé à sec. On reprend avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium ; filtrée et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 98 : 2 à 95 : 5). On obtient 0,412 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion = 253°C. MH+ = 357. Rendement = 52 %. RMN 1 H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,75 (s, < 1 H, très élargi); 11 ,00
(q, 1H1 élargi); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H élargi); 7,4 (d, 1 H); 5,6 (d, 1H); 4,55-4,30 (m, 3H); 3,95-3,80 (m, 4H); 2,8 (d, 3H); 2,20 (m, 1 H); 1 ,9-1,35 (m, 8 H); 1 ,25 (t, 3H).
• Exemple 3 : (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1- yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n°8)
3.1 : Préparation du (±)-1-méthoxy-2-méthyl-3-butyn-2-ol
Dans un tricol sous argon, on coule 1400 ml (0,7 mole) d'une solution commerciale de chlorure (ou bromure) d'éthynyl magnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On refroidit à 2°C avec un bain de glace et on ajoute lentement la solution de 30 g (0,327 mole) de méthoxyacétone dans 600 ml de tétrahydrofurane
(exothermique). On agite pendant 1 heure à 20C puis on verse sur un mélange glace/NH4Claq saturée. On extrait à l'éther puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide limité. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron de 38 g (rendement brut quantitatif) qui est utilisée sans purification ultérieure dans l'étape suivante.
3.2 : (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
Dans un tube pour micro-ondes de 80 ml, on place une suspension de 3 g
(10,69 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-
[1,8]naphthyridine-3-carboxamide dans 20 ml d'un mélange DMF/Et3N(V/V ; 1/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 1,83 g de (±)-1-méthoxy-2-méthyl-3-butyn-2-ol (16,03 mmoles), 0,081 g de CuI (0,43 mmole) et 0,375 g de bis(tιïphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,53 mmole).
On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle
Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 9O0C pendant 60 minutes (P = 100W) puis refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/THF puis lavé avec une solution aqueuse HCI 0,1 N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dépôt solide; élution avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 30 : 70 à 20 : 80). On obtient 2,49 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle.
Le produit peut-être recristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux blancs.
Point de fusion = 2110C. MH+ = 358. Rendement = 65 %.
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,75 (s, < 1 H, très élargi); 11 ,00 (q, 1 H, élargi); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H élargi); 7,4 (d, 1H); 5,8 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,5-3,3 (m+s, 5H); 2,8 (d, 3H); 1 ,45 (s, 3H); 1 ,2 (t, 3H).
B Exemple 4 : (±)-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1- éthyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n°10)
4.1 : (±)-1-cyclopentylprop-2-yn-1-ol
Une solution de 0,87 ml de cyclopentanecarboxaldehyde (8,15 mmoles ; Aldrich) dans 10 ml de tétrahydrofurane est ajouté à 18 ml d'une solution commerciale de bromure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane (10 mmoles, Aldrich) préalablement refroidie à 00C. On agite ensuite 2 heures à température ambiante et on ajoute une solution de NH4Claq saturée. On extrait à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de NaClaq saturée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 0,931 g de (±)1-cyclopentylprop-2-yn-1-ol sous forme d'une huile marron clair avec un rendement de 92%.
4.2 : (±)-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 1 g (3,56 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-
[1,8]naphthyridine-3-carboxamide dans 25 ml d'un mélange diméthylformamide/triéthylamine (V/V ; 2.5/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,931 g (7,5 mmoles) de (±)-1-cyclopentylprop-2-yn-1-ol, 0,068 g de CuI (0,36 mmole) et 0,125 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,18 mmole).
On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM1 modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 800C pendant 17 minutes (P = 50 W). On évapore à sec puis on reprend avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 98 : 2 à 95 : 5). On obtient 0,73 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle. Point de fusion = 253°C. MH+ = 369. Rendement = 56 %. RMN 1 H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,75 (s, < 1 H, très élargi); 11 ,00
(q, 1H, élargi); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H élargi), 7,45 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,95-3,80 (m, 4H); 2,8 (d, 3H); 2,35-2,10 (m, 2 H); 1 ,45 (s, 3H); 1 ,25 (t, 3H).
B Exemple 5 : (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)- N-méthyl-4-oxo-1 -(pyridin-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3- carboxamide (Composé n°47)
5.1 : acide 6-chloro-2-[(pyridin-2-ylméthyl)amino]nicotinique Dans un tube scellé de 80 ml contenant 40 ml de tert-butanol, on place 4 g d'acide 2,6-dicloronicotinique (20,83 mmoles, Aldrich) et 10,74 ml de 2- (aminométhyl)pyridine (104,17 mmoles). On chauffe à 100 0C pendant une nuit et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'eau et on acidifie en versant une solution aqueuse d'acide acétique à 10%. On isole le précipité par filtration et après séchage à l'étuve sous vide réduit, on obtient 4,35 g de produit attendu sous forme de poudre jaune (rendement = 79%).
5.2 : fluorure de 6-chloro-2-[(pyridin-2-ylméthyl)amino]nicotinoyle
A une suspension de 4,3 g d'acide 6-chloro-2-[(pyridin-2- ylméthyl)amino]nicotinique (16,31 mmoles) dans 90 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 2,27 ml de triéthylamine (16,31 mmoles) et 1,65 ml de 2,4,6-trifluoro- triazine (19,57 mmoles). On agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute un mélange dichlorométhane/eau glacée. La phase organique est lavée 3 fois avec NaHCO3aq glacée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 3,97 g de produit attendu sous forme d'un solide orange. Rendement = 92 %.
5.3 : 2-amino-7-chloro-N-méthyl-4-oxo-1 -(pyridin-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1 ,8- naphthyridine-3-carboxamide A une solution refroidie à 0-5 0C de 1 ,31 g (13,36 mmoles) de N-méthylcyano- acétamide (préparé selon 1.3) dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par fractions 1 ,12 g (28.06 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale. On poursuit l'agitation à cette température pendant dix minutes puis on additionne une solution de 3,55 g (4,93 mmoles) de fluorure de 6-chloro-2-[(pyridin-2- ylméthyl)amino]nicotinoyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le milieu pendant 1 nuit à température ambiante puis on rajoute par fractions 0,561 g (14,03 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. On poursuit l'agitation à cette température pendant 1 heure minutes puis verse le mélange réactionnel sur de la glace et on acidifie jusqu'à pH 5-6 avec une solution aqueuse d'acide acétique à 10%. On isole le précipité par filtration et après séchage à l'étuve, on obtient 3,98 g du produit attendu sous forme d'un solide beige. MH+ = 344. Rendement = 87 %.
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 9,20 (s, < 1H, très élargi); 8.85 (s, 1 H); 8,30 (m, 1 H); 8,10-7,85 (m, 2H, élargi); 7,80 (d, 1H); 7,75 (s, 1H, élargi); 6,90 (d, 1H); 4,90 (s, 2H); 2,95 (s, 3H).
5.4 : Chlorhydrate de (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)- N-méthyl-4-oxo-1 -(pyridin-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
Dans un tube pour micro-ondes de 80 ml, on place une suspension de 1 g de 2-amino-7-chloro-N-méthyl-4-oxo-1-(pyridin-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1 ,8- naphthyridine-3-carboxamide (2,91 mmoles) dans un mélange de 20 ml de diméthylformamide et 5,7 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon dans cette suspension puis on ajoute successivement 0,498 g de (±)-1-methoxy-2-méthyl-3- butyn-2-ol (±)(4.36 mmoles), 0,055 g de CuI (0,29 mmole) et 0,102 g de bis(triphénylphosphine)palladium(ll)dichloride (0,15 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 800C pendant 45 minutes (P = 100W) puis refroidi et évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 fois), puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dépôt solide ; élution gradient CH2CI2/MeOH/NH4OHaq, 98/2/0,2 à 95/5/0,5). Après trituration dans l'éther, on obtient 0,425 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 169°C. MH+ = 422. Rendement = 35 %.
RMN 1H (DMSO-dβ, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,65 (s, < 1 H, très élargi); 11,00 (q, 1H, élargi); 8,50-8,35 (m, 2H); 8,00 (s, 1H, élargi); 7,75 (ddd, 1H); 7,45-7,20 (m, 3H); 5,80 (s, 2H, élargi); 5,70 (s, 1H); 3,45-3,25 (m+s, 5H); 2,80 (d, 3H); 1 ,40 (s, 3H).
B Exemple 6 : (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-pyrazin-2-ylbut-1-yn-1-yl)- N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n°48)
6.1 : (±)-2-pyrazin-2-ylbut-3-yn-2-ol Une solution de chlorure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane
(31,90 mmoles, Aldrich) est diluée avec 50 ml de tétrahydrofurane puis refroidie à 00C. On additionne ensuite en plusieurs fractions, 3 g de 1-pyrazin-2-yléthanone (24,56 mmoles, Lancaster) et on agite à 00C pendant 4 heures. On refroidit à nouveau avec un bain de glace et on ajoute lentement une solution de NH4CUq. On extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 70 : 30 à 50 : 50) et on obtient 2,9 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 80%).
6.2 : (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-pyrazin-2-ylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 1 g (3,56 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- [1,8]naphthyridine-3-carboxamide dans 25 ml d'un mélange DMF/Et3N (V/V ; 2.5/1). On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,792 g de (±)-2-pyrazin-2-ylbut-3-yn-2-ol (5,34 mmoles), 0,068 g de CuI (0,36 mmole) et 0,125 g de bis(tιïphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,18 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle
Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 800C pendant 2 x 45 minutes (P = 50 W). Après retour à l'ambiante, on évapore à sec puis on reprend avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium; filtrée et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (élution avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à 98 : 2). On obtient 0,2 g du produit attendu impur sous forme d'un solide marron. On effectue une nouvelle purification par chromatographie sur colonne de silice (élution avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 20 : 80 à 0 : 100) et on obtient finalement 0,068 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 271 0C. MH+ = 393. Rendement = 4.9 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,75 (s, < 1H, très élargi); 11,00 (q, 1H, élargi); 9,0 (s, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,40 (d, 1 H); 8,00 (s, 1H élargi); 7,40 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 1 ,80 (s, 3H); 1 ,20 (t, 3H).
• Exemple 7 : (±)-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1-yn-1- yl)-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
(Composé n°50) 7.1 : (±)-2-cyclopropyl-1-méthoxybut-3-yn-2-ol
7.1.1 : N-méthoxy-N-méthyl-2-méthoxyacétamide
A une solution de chlorhydrate de N-méthyl-O-méthylhydroxylamine dans 250 ml de dichlorométhane refroidie à O0C, on ajoute 35,96 ml de triéthylamine (258 mmoles) puis une solution de 14 g de chlorure de méthoxyacétyle (Aldrich, 129 mmoles) dans 250 ml de dichlorométhane. On agite pendant 3 heures en laissant remonter à température ambiante. On ajoute une solution de HCIaq 1 N puis la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 13,14 g de produit attendu sous forme d'une huile qui est utilisée sans purification ultérieure (rendement brut = 76%). 7.1.2 : 1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-one
Une solution de 14,75 ml de triméthylsilylacétylène (103,62 mmoles) dans 250 ml de tétrahydrofurane est refroidie à -7O0C puis on ajoute 64,76 ml d'une solution de n-BuLi 1 ,6 M (103,62 mmoles) dans l'hexane. On agite 25 minutes à - 700C puis on ajoute rapidement une solution de 13,14 g de N-méthoxy-N-méthyl-2- méthoxyacétamide (98,69 mmoles) dans 250 ml de tétrahydrofurane. Lors de l'addition, la température remonte jusqu'à -5O0C puis on retire le bain froid et on agite durant 2 heures à température ambiante. On ajoute une solution de HCIaq 1N puis on extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 13,4 g de 1-méthoxy- 4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-one sous forme d'une huile marron clair que l'on utilise sans purification ultérieure (rendement brut = 80%).
7.1.3 : (±)-2-cyclopropyl-1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-ol A une solution de 3 g de 1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-2-one
(17,62 mmoles) dans 160 ml d'éther, on ajoute 52,85 ml de bromure de cyclopropylmagnésium 0,5 M (26,43 mmoles, Aldrich). On agite à température ambiante pendant une nuit puis on refroidit le mélange avec un bain eau/glace et on ajoute une solution de NH4Claq et de l'acétate d'éthyle. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle, 100 : 0 à 80 : 20 pour obtenir 1 ,9 g de (±)-2-cyclopropyl-1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3- yn-2-ol sous forme d'huile avec un rendement de 51%.
7.1.4 : (±)-2-cyclopropyl-1-méthoxybut-3-yn-2-ol
A une solution de 1,67 g de (±)-2-cyclopropyl-1-méthoxy-4-(triméthylsilyl)but-3- yn-2-ol (7,86 mmoles) dans le méthanol, on ajoute 10,9 mg de carbonate de potassium (0,08 mmole) et on agite une nuit à température ambiante. On évapore le méthanol et on reprend avec un mélange acétate d'éthyle/eau. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 0,434 g de (±)-2-cyclopropyl-1- méthoxybut-3-yn-2-ol sous forme d'huile utilisée sans purification ultérieure (rendement brut = 40 %). 7.2 : (±)-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1-yn-1-yl)-1-éthyl- N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
Dans un tube pour micro-ondes de 10 ml, on place une suspension de 0,47 g (1,68 mmoles) de 2-amino-7-chloro-1-éthyl-N-méthyl4-oxo-1,4-dihydro- [1 ,8]naphthyridine-3-carboxamide dans un mélange de 8,4 ml de diméthylformamide et 3 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon dans cette suspension pendant 10 minutes puis on ajoute successivement 0,433 g de de (±)-2-cyclopropyl-1- méthoxybut-3-yn-2-ol (3,09 mmoles), 0,032 g de CuI (0,17 mmole) et 0,059 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (0,08 mmole). On place le tube scellé dans le four à micro-ondes (appareil CEM, modèle
Discover) et le mélange est chauffé sous pression à 800C pendant 30 minutes (P = 50 W) puis refroidi et évaporé à sec. On reprend avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec NaHCO3aq puis NaClaq saturées, séchée sur sulfate de sodium ; filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un gradient dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à 97 : 3. Après trituration dans l'éther et filtration, on obtient 0,316 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion = 208 0C. MH+ = 385. Rendement = 49 %.
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11,75 (s, < 1 H, très élargi); 11 ,00 (q, 1H, élargi); 8,45 (d, 1H); 8,00 (s, 1H élargi); 7,40 (d, 1H); 5,60 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,75 (d, 3H); 1 ,20 (t, 3H); 0,6-0,3 (m, 4H).
• Exemple 8 : (±)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn- 1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide (Composé n°53)
8.1 : (±)-2-méthylbut-3-yne-1 ,2-diol
Une solution commerciale de chlorure d'éthynylmagnésium 0,5 M dans le tétrahydrofurane est diluée avec 200 ml de tétrahydrofurane puis refroidie à 0 0C. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyacétone dans 200 ml de tétrahydrofurane et on agite à température ambiante pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel puis on ajoute une solution de NH4Claq. On extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide (environ 200 mbar). On obtient finalement 20 g de produit attendu sous forme d'une huile marron qui est utilisée sans purification ultérieure (rendement brut quantitatif).
8.2 : Acide 2-(aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique Dans un tube scellé contenant 40 ml de tert-butanol, on place 15 g d'acide 2,6- dicloronicotinique (70,31 mmoles, Aldrich) et 34,7 ml de cyclopentylamine (351,56 mmoles). On chauffe à 100 0C pendant une nuit et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'eau et on acidifie en versant une solution aqueuse d'acide acétique à 10% puis on extrait au choloroforme. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu solide est trituré dans un mélange éther/pentane pour donner 5 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 29,5%).
8.3 : Fluorure d'acide 2-(aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique A une suspension de 1,0 g (4,15 mmoles) d'acide 2-(aminocyclopentyl)-6- chloronicotinique dans 12 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,34 ml (4,15 mmoles) de pyridine et 0,53 ml (6,23 mmoles) de 2,4,6-trifluoro-triazine. On agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante puis on dilue avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée 2 fois avec une solution de NaHCO3aq glacée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient 1 g de produit sous forme d'huile marron qui est engagé immédiatement dans l'étape suivante. Rendement brut quantitatif.
Méthode A (points 8.4 ci-après).
8.4 : 3-[6-chloro-2-(cyclopentylamino)-3-pyridinyl]-2-cyano-3-hydroxy-N- méthyl-2-propènamide + 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- 1,8-naphthyridine-3-carboxamide. A une solution refroidie à 0-50C de 0,427 g (4,36 mmoles) de N-méthylcyano- acétamide (préparation décrite en 1.3) dans 10 ml de DMF anhydre, on ajoute par petites quantités 0,349 g (8,72 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale. Après la fin du dégagement d'hydrogène, on agite le mélange pendant 10 minutes à température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à 0-50C. On additionne alors une solution de 1,0 g (4,15 mmoles) de fluorure d'acide 2- (aminocyclopentyl)-6-chloronicotinique dans 10 ml de DMF et on agite le milieu à température ordinaire pendant 1 heure. On additionne 0,174 mg (4,35 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans de l'huile minérale et on agite à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HCIaq 0,1 N et on isole le précipité par filtration. Après rinçage à l'eau et séchage à l'étuve on obtient un solide verdâtre de 1 ,2 g constitué d'un mélange 2/1 de 3-[6-chloro-2-(cyclopentylamino)-3-pyridinyl]-2-cyano-3-hydroxy-N-méthyl-2- propènamide et de 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8- naphthyridine-3-carboxamide.
Méthode B (point 8.5 ci-après).
8.5 : 2-amino-7-chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8- naphthyridine-3-carboxamide A une solution de 1 ,2 g du mélange décrit en 8.4 (3,74 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute une solution commerciale de tert-butylate de potassium 1 ,0 M dans le tétrahydrofurane (7,48 mmoles ; Aldrich). On agite 15 minutes à température ambiante puis on ajoute une solution aqueuse de HCIaq 0,1 N et on extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Après trituration dans l'éther et séchage à l'étuve on obtient 0,53 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 44%). Point de fusion = 256-2580C. MH+ = 321.
8.6 : (±)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- methyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
Dans un tricol de 500 ml, on introduit successivement 15 g de 2-amino-7- chloro-1-cyclopentyl-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1 ,8]naphthyridine-3-carboxamide (53,44 mmoles) et 11,11 g de (±)-2-methylbut-3-yne-1 ,2-diol (83,39 mmoles) dans un mélange de 267 ml de diméthylformamide et 104 ml de triéthylamine. On fait barboter de l'argon pendant 15 minutes dans le mélange réactionnel puis on ajoute successivement 1,02 g de CuI (5,34 mmoles) et 1,87 g de bis(triphénylphosphine) palladium(ll)dichloride (2,67 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 100 0C puis concentré sous vide réduit. Le résidu est repris dans un mélange chloroforme/eau et on filtre l'insoluble. On obtient 20 g d'un solide que l'on purifie par chromatographie sur silice (dépôt solide après solubilisation dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol puis élution avec un gradient dichlorométhane/méthanol, 99 : 1 à 80 :20) pour donner 7,5 g de produit attendu sous forme d'un solide beige.
Point de fusion = 210.50C. MH+ = 385. Rendement = 42 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz, δ en ppm) : δ 11 ,6 (s, < 1 H1 très élargi); 11 ,05
(q, 1H, élargi); 8,40 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 5,5 (s, 1H); 5,15 (m, 1 H); 5,0 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 2,3-2,1 (m, 4H); 2,05-1,8 (m, 2H); 1,75-1,5 (m, 2H); 1 ,4 (s, 3H).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule (I) selon l'invention. Dans ce tableau :
- l'astérisque « * » indique, dans le cas où Ri et R2 forment ensemble un cycle (hétérocycle ou cycloalkyle), le carbone d'attache dudit cycle au carbone adjacent de la liaison acétylénique, - Me et Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle,
- dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate,
- la colonne PF indique le point de fusion, en 0C, du composé, et
- dans la colonne CL/SM, sont indiqués successivement, la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée (A, B ou C) et détaillée ci-dessous, le temps de rétention du composé exprimé en minute, et le pic
MH+ identifié par spectrométrie de masse. . Méthode A :
Colonne : Kromasil, 50x2,1 mm, 3,5 μm Solvant A : H2O/ACN/TFA (1000/30/0.5); solvant B : ACN/TFA (1000/0.5); débit = 0,5 rtiL/mn
Gradient : 100/0 (0 min) to 0/100 (12 min) to 0/100 (15 min)
Détection : 220 nM
Ionisation : ESI+ . Méthode B :
Colonne : Gemini, 50x3 mm, 3μm
Solvant A : H2O + 0.1% HCO2H; solvant B : ACN + 0.1% HCO2H; débit = 1 mL/mn
Gradient : 95/5 (0 min) to 0/100 (5,5 min) to 0/100 (7,5 min)
Détection : 220 nM Ionisation : ESI+ . Méthode C :
Colonne : Kromasil, 50x2,1 mm, 3,5 μm
Solvant A : CH3CO2NH4 5 mM; solvant B : ACN; débit = 0,5 mL/mn Gradient : 100/0 (0 min) to 0/100 (13 min) to 0/100 (16 min) Détection : 220 nM Ionisation : ESI+
- dans la colonne CL chirale, sont indiqués successivement pour les composés optiquement purs (pureté énantiomérique > 95%), la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée (D ou E) et détaillée ci- dessous, le temps de rétention du composé exprimé en minute. . méthode D :
Colonne : Chiralpak AD-H, 250x4,6 mm, 5 μM
Solvant A : 2-propanol/TFA (1000/1); solvant B : heptane/2-propanol (1000/30) Isocratique : 50% A + 50% B
Débit : 0.8 ml_/mn
Détection : 220 nM
. méthode E :
Colonne : Chiralpak AD-H1 250x4,6 mm, 5 μM Solvant A : 2-propanol/TFA (1000/1); solvant B : heptane/2-propanol (1000/30)
Isocratique : 20% A + 80% B
Débit : 0,8 mL/mn
Détection : 220 nM
- dans la colonne chiralité, « / » représente un composé achiral, (±) représente un composé sous forme de mélange racémique, (-) représente un composé sous forme de l'énantiomère lévogyre optiquement pur (pureté énantiomérique > 95%) et (+) représente un composé sous forme de l'énantiomère dextrogyre optiquement pur (pureté énantiomérique > 95%). Dans le cas d'un composé optiquement pur, la valeur du pouvoir rotatoire mesuré à 2O0C est indiquée avec entre parenthèses, la concentration c du composé et le solvant utilisé.
Pour obtenir les énantiomères optiquement purs, le mélange racémique correspondant est soumis à une chromatographie préparative sur phase stationnaire chirale (colonne Chiralpak AD-H, 250x21 mm, 5 mm) en utilisant comme phase mobile : soit CO2/2-propanol(70%/30%), avec un débit de 60 mUmn sous une pression de 100 bar soit un mélange isohexane/éthanol(70/30) avec 0,3% de TFA et un débit de 120 mL/min Après élution et évaporation, on isole chaque énantiomère dont la pureté chimique et la pureté énantiomérique sont déterminées par les méthodes analytiques connues de l'Homme de l'art.
Tableau 1
Figure imgf000038_0001
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Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme VEGFR-3.
Mesure de l'activité tyrosine kinase du VEGFR-3 par ELISA L'activité enzymatique de VEGFR-3 est évaluée sur un test ELISA par mesure de l'intensité de phosphorylation du substrat poly Glu-Tyr. L'effet des produits est quantifié par la concentration qui diminue l'activité totale de l'enzyme de 50% (IC50). Pour la détermination des IC50, le produit est dilué dans du DMSO avec une gamme de concentration qui s'étale de 3 à 1000 nM. La veille de la manipulation, 125 μl du substrat poly Glu-Tyr (250 μg/ml en PBS 1x sans Ca2+ ni Mg2+ ni sodium bicarbonate), sont déposés dans chaque puit d'une plaque ELISA (par exemple une plaque ELISA du kit SIGMA Protein Tyrosine Kinase Assay, Réf. PTK-101). La plaque est ensuite recouverte par un adhésif et incubée une nuit à 37°C. Le lendemain, les puits sont vidés par retournement, lavés par ajout de 300 μl de solution tampon (PBS + 0.05% Tween 20) et séchés par une nouvelle incubation de la plaque pendant 2h à 37°C. Un mélange réactionnel de 90 μl est déposé sur chaque puits. Ce mélange contient le tampon kinase 1X additionné de 30 μM d'ATP et de l'inhibiteur à la concentration souhaitée. Ensuite, 20 μl de VEGFR-3-TK (CeII signaling, Réf. 7790), préalablement diluée dans le tampon kinase sans ATP, seront additionnés (à l'exception des puits contrôle négatif où 20 μl de tampon sans enzyme seront rajoutés). Les plaques sont ensuite incubées sous agitation douce à température ambiante pendant 30 min. Après 3 rinçages avec la solution tampon (300μl / puits par lavage), 100 μl d'anticorps anti-Phospho tyrosine-HRP (1 / 30 000). Sont ajoutés à chaque puits et de nouveau les plaques sont Incubées pendant 30 min à température ambiante sous agitation douce. Après 3 lavages en solution tampon (300μl / puits par lavage), la phosphorylation du substrat est révélée par l'addition de 100 μl par puits de substrat OPD, 1 pastille OPD et 1 pastille urée dans 20 ml d'eau (préparation extemporanée et à l'abri de la lumière). Après incubation de 7 minutes à température ambiante et à l'abri de la lumière la réaction est arrêtée par ajout de 100 μl H2SO4 à 1,25 M (2,5N) par puit et l'absorbance est lue à 492 nm. L'activité totale est évaluée par la différence de densité optique obtenue sur des échantillons incubés en présence (stimulé) et en absence (non-stimulé) de VEGFR-3.
Les composés conformes à l'invention présentent des CI50 inférieures à 10 μM, pour la plupart inférieures à 1 μM. A titre d'exemples, les CI50 de quelques composés du tableau 1 sont indiquées dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 2
Figure imgf000048_0001
II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de l'enzyme VEGFR-3 ; ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de VEGFR-3.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat ainsi qu'un énantiomère ou un diastéréoisomère y compris leur mélange du composé de formule (I).
Un autre aspect de l'invention comprend une association entre au moins un composé selon l'invention et au moins un agent de chimiothérapie.
En effet, les composés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec au moins un agent de chimiothérapie pouvant être choisi parmi :
• les agents alkylants,
• les agents intercalants,
• les agents antimicrotubules,
• les agents antimitotiques,
• les agents antimétabolites,
• les agents anti-prolifératifs, • les agents antibiotiques,
• les agents immunomodulateurs,
• les agents anti-inflammatoires,
• les inhibiteurs de kinases, • les agents anti-angiogèniques,
• les agents antivasculaires,
• les hormones oestrogéniques et androgéniques, et les prodrogues des agents ou dérivés mentionnés ci-dessus.
II est également possible de combiner les composés selon l'invention avec un traitement par radiations.
Les combinaisons des composés de l'invention avec les agents de chimiothérapie cités ci-dessus et/ou les radiations sont un autre objet de la présente invention.
Les agents de chimiothérapie cités ci-dessus et/ou les radiations peuvent être administrés simultanément, séparément ou séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et/ou la prévention :
- des cancers et de leurs métastases, tels que : glioblastomes, myélomes multiples, syndromes myélodysplasiques, sarcomes de Kaposi, angiosarcomes cutanés, tumeurs solides, lymphomes, mélanomes, cancers du sein, cancers colorectaux, cancers des poumons y compris les cancers non à petites cellules, cancers du pancréas, cancers de la prostate, cancers rénaux, cancers de la tête et du cou, cancer du foie, cancers des ovaires, cancers de l'appareil respiratoire et thoracique, autres tumeurs exprimant VEGFR-3 ou impliquant un processus d'angiogenèse ou de lymphangiogenèse,
- des maladies prolifératives non oncologiques et des angiogenèses pathologiques liées au VEGFR-3, telles que : arthroses, resténoses, psoriasis, hémangiomes, lymphangiomes, glaucomes, glomérulonéphrites, néphropathies diabétiques, néphroscléroses, syndromes microangiopathiques thrombotiques, cirrhoses du foie, athéroscléroses, rejets de greffe d'organe, des maladies de l'œil impliquant un processus d'angiogénèse ou de lymphangiogenèse telles que la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire,
- ou encore dans le traitement et la prévention de l'inflammation (chronique ou non), de l'infection par les microorganismes et des maladies auto-immunes, telle que la polyarthrite rhumatoïde,
- ou encore dans le traitement de maladies rares telles que la lymphangioléiomyomatose.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement ou la prévention des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000052_0001
dans laquelle :
RLet R?
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où lesdits groupes alkyle et cycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, halogénoalcoxy, halogénoalkyle, -CN1 -NRR', où R et R' sont tels que définis ci-dessous,
. soit un groupe hétéroaryle éventuellement substitué en des positions quelconques, y compris sur un atome d'azote dudit hétéroaryle, par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C1-C4 et les groupes -NRR' où R et R' sont tels que définis ci-dessous,
(2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N1 O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', halogénoalkyle et -SO2-(CI- C4)alkyl, où R et R1 sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N1 O et S, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ;
R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
R et R' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que (1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', halogénoalkyle et -SO2-(CI -C4)aikyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
RA représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié.
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
R1JiLB2
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome d'oxygène, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
R3 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR', halogénoalkyle et -SO2-(C1-C4)alkyl, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O, où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ;
R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié,
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
R1JeJMR2
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
Ra représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, halogénoalkyle et -SO2-(C1-C4)alkyl ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = 0, 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O1 où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
RΛ représente un groupe alkyle en C1-C4 ;
R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que RLet R?
(1) représentent indépendamment l'un de l'autre:
. soit un atome d'hydrogène,
. soit un groupe alkyle en C1-C7, un groupe -CO-alkyle en C1-C7 ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, où ledit groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy et alcoxy,
. soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy en C1-C4,
. soit un groupe hétéroaryle,
(2) ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte:
. soit un groupe cycloalkyle en C4-C8 ;
. soit un groupe hétérocyclique saturé de 4 à 8 chaînons comprenant un hétéroatome choisi parmi les atomes N, O et S, et ledit groupe hétérocyclique pouvant être fusionné avec un groupe phényle ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente :
. soit un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou ramifié ou un groupe alkyle en C3-
C7 dont au moins 3 atomes de carbone sont cyclisés, ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, -NRR' et halogénoalkyle, où R et R' sont tels que définis ci-après ;
. soit un groupe -(CH2)n-hétérocyclique, où n = O1 1 , 2 ou 3 et où le groupe hétérocyclique comprend entre 4 et 8 chaînons et comprend au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes N et O1 où ledit groupe hétérocyclique est éventuellement substitué par un groupe oxo,
. soit un groupe -(CH2)n-hétéroaryle, où n = 0 ou 1 et où le groupe hétéroaryle comprend 5 ou 6 chaînons et comprend un ou plusieurs hétéroatomes d'azote ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcoxy en C1-C4 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R et R' représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leur mélange.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
• 2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[(1-hydroxycyclopentyl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxybut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro- 1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-méthylpent-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-
1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-cyclopentyl-3-hydroxyprop-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• 2-amino-1 -éthyl-7-[(1 -hydroxycyclobutyl)éthynyl]-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide " (±)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N-méthyl-4-oxo-
1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• 2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-4-méthoxy-3-(méthoxyméthyl)but-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide m (±)-2-amino-1-(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-methoxy-3-méthylbut-1- yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1-yn-1-yl]-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide - (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl]-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl]-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -(3- méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-isopropyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-isobutyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• 2-amino-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-(3-méthoxypropyl)-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
» (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1 -(tétrahydropyran-4-yl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 - yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide m (±)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(1 ,3-thiazol-2-yl)but-1-yn-1-yl]-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-propyl-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-(2l2,2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide - (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 -
(tetrahydrofuran-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 -(pyιïdin-2-ylméthyl)-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-pyrazin-2-ylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4- oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(3-cyclopropyl-3-hydroxy-4-méthoxybut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(2-thiényl)but-1 -yn-1 -yl]-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide - (±)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(2-méthoxyphényl)but-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl- 4-oxo-i ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-7-(4-éthoxy-3-hydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (±)-2-amino-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3- méthylbut-1-yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
(±)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-1 -[3- (méthylsulfonyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide • (-)-2-amino-1 -(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 - yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-(cyclopropylméthyl)-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1- yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -éthyl-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (-)-2-amino-7-(3,4-dihydroxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-éthyl-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide - (+)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-3-phénylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4- dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-(3- méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-1 -(3- méthoxypropyl)-N-méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1 -cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-cyclopentyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide • (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-isopropyl-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-1-isopropyl-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1-cyclohexyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide ' (+)-2-amino-1-éthyl-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N- méthy l-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-propyl-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1-yn-1-yl)-N-méthyl-4-oxo- 1 -propyl-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxaπnide
• (-)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-(2l2,2-trifluoroéthyl)-1I4-dihydro-1)8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-7-(3-hydroxy-4-méthoxy-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl)-N-méthyl-4-oxo- 1-(2l2l2-trifluoroéthyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide • (+)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1-yn-1-yl]-N- méthyl-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1 -éthyl-7-[3-hydroxy-3-(méthoxyméthyl)pent-1 -yn-1 -yl]-N-méthyl- 4-oxo-1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (+)-2-amino-1 -éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1 -yn-1 -yl]-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
• (-)-2-amino-1-éthyl-7-[3-hydroxy-3-(3-thiényl)but-1-yn-1-yl]-N-méthyl-4-oxo- 1 ,4-dihydro-1 ,8-naphthyridine-3-carboxamide
10. Composé de formule (VII)
Figure imgf000063_0001
(VU) dans laquelle X est un atome d'halogène et R3 et R4 sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
(VII)
Figure imgf000063_0002
(VII) dans laquelle X est un atome d'halogène et R3 et R4 sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes avec un composé de formule (VIII)
Figure imgf000063_0003
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis dans l'une des revendications précédentes.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un énantiomère, undiastéréoisomère ou leur mélange du composé de formule (I).
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou un énantiomère, un diastéréoisomère, leur mélange de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Association d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 avec au moins un agent de chimiothérapie choisi parmi : • les agents alkylants,
• les agents intercalants,
• les agents antimicrotubules,
• les agents antimitotiques,
• les agents antimétabolites, • les agents anti-prolifératifs,
• les agents antibiotiques,
• les agents immunomodulateurs,
• les agents anti-inflammatoires,
• les inhibiteurs de kinases, • les agents anti-angiogèniques,
• les agents antivasculaires,
• les hormones oestrogéniques et androgéniques.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toute maladie dans laquelle le VEGFR-3 est impliqué.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers et de leurs métastases.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 16 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des glioblastomes, myélomes multiples, syndromes myélodysplasiques, sarcomes de Kaposi, angiosarcomes cutanés, tumeurs solides, lymphomes, mélanomes, cancers du sein, cancers colorectaux, cancers des poumons y compris les cancers non à petites cellules, cancers du pancréas, cancers de la prostate, cancers rénaux, cancers de la tête et du cou, cancer du foie, cancers des ovaires, cancers de l'appareil respiratoire et thoracique, autres tumeurs exprimant VEGFR-3 ou impliquant un processus d' angiogénèse ou de lymphangiogénèse.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies prolifératives non oncologiques et des angiogenèses pathologiques liées au VEGFR-3.
19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 18 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies parmi arthroses, resténoses, psoriasis, hémangiomes, lymphangiomes, glaucomes, glomérulonéphrites, néphropathies diabétiques, néphroscléroses, syndromes microangiopathiques thrombotiques, cirrhoses du foie, athéroscléroses, rejets de greffe d'organe, maladies de l'œil impliquant un processus d'angiogénèse ou de lymphangiogénèse.
20. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'inflammation chronique ou non, de l'infection par les microorganismes et des maladies auto-immunes, telle que la polyarthrite rhumatoïde.
21. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies rares telles que la lymphangioleiomyomatose.
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DK08826268.8T DK2158201T3 (da) 2007-06-13 2008-06-11 Derivater af 7-alkynyl-1,8-naphthyridon, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf i terapi
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JP2010511680A JP5343072B2 (ja) 2007-06-13 2008-06-11 ７−アルキニル−１，８−ナフチリドン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｏｎｅ）の誘導体、それらの調製方法および治療におけるそれらの使用
EA201070009A EA016939B1 (ru) 2007-06-13 2008-06-11 Производные 7-алкинил-1,8-нафтиридонов, их получение и их применение в терапии
AU2008274099A AU2008274099B2 (en) 2007-06-13 2008-06-11 Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics
SI200830273T SI2158201T1 (sl) 2007-06-13 2008-06-11 Derivati 7-alkinil-1,8-naftiridonov, njihova priprava in njihova terapevatska uporaba
KR1020097025888A KR101517636B1 (ko) 2007-06-13 2008-06-11 ７-알키닐-１,８-나프티리돈의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
AT08826268T ATE505469T1 (de) 2007-06-13 2008-06-11 7-alkynyl-1,8-naphthyridon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für therapeutika
CN200880020027XA CN101679427B (zh) 2007-06-13 2008-06-11 7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用
BRPI0814035-9A BRPI0814035B1 (pt) 2007-06-13 2008-06-11 Derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, processo para sua preparação, composição farmacêutica, bem como seus usos
DE602008006188T DE602008006188D1 (de) 2007-06-13 2008-06-11 7-alkynyl-1,8-naphthyridon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für therapeutika
CA2690337A CA2690337C (fr) 2007-06-13 2008-06-11 Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2009013515A MX2009013515A (es) 2007-06-13 2008-06-11 Derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
EP08826268A EP2158201B1 (fr) 2007-06-13 2008-06-11 Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
PL08826268T PL2158201T3 (pl) 2007-06-13 2008-06-11 Pochodne 7-alkinylo-1,8-naftyrydonów, sposoby ich wytwarzania i zastosowania terapeutycznego
TNP2009000483A TN2009000483A1 (fr) 2007-06-13 2009-11-18 Derives de 7-alkynyl-1-8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
US12/631,122 US8470847B2 (en) 2007-06-13 2009-12-04 Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics
EC2009009791A ECSP099791A (es) 2007-06-13 2009-12-09 Derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, su preparación y su aplicación en terapéutica
IL202640A IL202640A (en) 2007-06-13 2009-12-09 7-alkynyl-1, 8-naphthyridone derivatives, a method and their use in their preparation in medicine
HK10108139.3A HK1141790A1 (fr) 2007-06-13 2010-08-26
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2524915A1 (fr) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi Dérivés de 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinase du récepteur VEGF
CN102791709A (zh) * 2010-01-07 2012-11-21 赛诺菲 芳基磺酰胺吡啶-吡啶酮衍生物、其制备和其治疗用途
JP2013516447A (ja) * 2010-01-08 2013-05-13 サノフイ 心血管病を治療するためのＣａＭＫＩＩキナーゼ阻害剤としての５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
WO2014012942A1 (fr) * 2012-07-17 2014-01-23 Sanofi Utilisation d'inhibiteurs de vegfr-3 destinés au traitement du carcinome hépatocellulaire

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2917413B1 (fr) 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933700B1 (fr) 2008-07-08 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2952934B1 (fr) 2009-11-23 2012-06-22 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2965263A1 (fr) 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5748210B2 (ja) * 2011-05-26 2015-07-15 日本化薬株式会社 複素環化合物の製造方法
CN108558869B (zh) * 2018-05-10 2019-04-09 西安培华学院 用于治疗肝癌的化合物及其制剂
CN110981869A (zh) * 2019-12-10 2020-04-10 天津科技大学 一种1,8-双氮杂色酮的合成方法及其在抗糖尿病药物中的应用
CN116509854A (zh) * 2023-04-26 2023-08-01 浙江省中医院、浙江中医药大学附属第一医院（浙江省东方医院） 一种萘啶酮衍生物的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004775A1 (fr) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones et leur utilisation therapeutique
EP0978516A1 (fr) 1998-01-29 2000-02-09 Suntory Limited Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv
WO2002094823A1 (fr) 2001-05-24 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. Inhibiteurs de 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070254877A1 (en) 2004-06-02 2007-11-01 Takada Pharmaceutical Company Limited Indole Derivative and Use for Treatment of Cancer
FR2917413B1 (fr) * 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004775A1 (fr) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones et leur utilisation therapeutique
EP0978516A1 (fr) 1998-01-29 2000-02-09 Suntory Limited Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv
WO2002094823A1 (fr) 2001-05-24 2002-11-28 Merck Frosst Canada & Co. Inhibiteurs de 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102791709A (zh) * 2010-01-07 2012-11-21 赛诺菲 芳基磺酰胺吡啶-吡啶酮衍生物、其制备和其治疗用途
JP2013516446A (ja) * 2010-01-07 2013-05-13 サノフイ アリールスルホンアミドピリジン−ピリジノン誘導体、該誘導体の調製、および該誘導体の治療用途
JP2013516447A (ja) * 2010-01-08 2013-05-13 サノフイ 心血管病を治療するためのＣａＭＫＩＩキナーゼ阻害剤としての５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
EA023580B1 (ru) * 2011-05-20 2016-06-30 Санофи Производные 2-амино-3-(имидазол-2-ил)пиридин-4-она и их применение в качестве ингибиторов киназы рецептора vegf
WO2012159959A1 (fr) 2011-05-20 2012-11-29 Sanofi Dérivés de 2-amino-3-(inidazol-2-yl)-pyridine-4-one et utilisation de ceux-ci comme inhibiteurs de kinases associées au récepteur du vegf
KR102005121B1 (ko) 2011-05-20 2019-07-29 사노피 2-아미노-3-(이미다졸-2-일)-피리딘-4-온 유도체 및 vegf 수용체 키나제 억제제로서의 그의 용도
KR20140025465A (ko) * 2011-05-20 2014-03-04 사노피 2-아미노-3-(이미다졸-2-일)-피리딘-4-온 유도체 및 vegf 수용체 키나제 억제제로서의 그의 용도
JP2014513707A (ja) * 2011-05-20 2014-06-05 サノフイ ２−アミノ−３−（イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−オン誘導体及びｖｅｇｆ受容体キナーゼ阻害剤としてのその使用
EP2524915A1 (fr) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi Dérivés de 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de kinase du récepteur VEGF
US9675606B2 (en) 2011-05-20 2017-06-13 Sanofi 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
US9126972B2 (en) 2011-05-20 2015-09-08 Sanofi 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
AU2012261077B2 (en) * 2011-05-20 2016-05-05 Sanofi 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
KR20150036401A (ko) * 2012-07-17 2015-04-07 사노피 Vegfr-3 저해제의 간세포암 치료를 위한 용도
US9376432B2 (en) 2012-07-17 2016-06-28 Sanofi Use of VEGFR-3 inhibitors for treating hepatocellular carcinoma
JP2015522598A (ja) * 2012-07-17 2015-08-06 サノフイ 肝細胞癌を処置するためのｖｅｇｆｒ−３阻害剤の使用
EA027982B1 (ru) * 2012-07-17 2017-09-29 Санофи Применение ингибиторов vegfr-3 для лечения гепатоклеточной карциномы
WO2014012942A1 (fr) * 2012-07-17 2014-01-23 Sanofi Utilisation d'inhibiteurs de vegfr-3 destinés au traitement du carcinome hépatocellulaire
KR102068860B1 (ko) 2012-07-17 2020-01-21 사노피 Vegfr-3 저해제의 간세포암 치료를 위한 용도

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ATE505469T1 (de) 2011-04-15

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