CN101679427B - 7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用 - Google Patents

7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对应于式(I)的7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物：其中R1、R2、R3和R4如在说明书中所定义。其制备方法和其在治疗中的用途。

Description

7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制备和其在治疗学中的应用
本发明涉及7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物、它们的制备和它们的在治疗学中的应用。 
本发明的目的为对应于式(I)的化合物： 
Figure G200880020027XD00011
其中 
R 1 和R 2
(1)彼此独立地表示： 
.或氢原子， 
.或C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素原子和羟基和烷氧基的基团取代， 
.或任选地用一个或多个选自以下的基团取代的苯基：卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、-卤代烷氧基、-卤代烷基、-CN或-NRR’，其中R和R’如下所定义， 
.任选地在任一位置(包括在所述杂芳基的氮原子上)用一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素原子、C1-C4烷基和NRR’基团，其中R和R’如在下面所定义， 
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成： 
.或C4-C8环烷基， 
.或4-8个链节的饱和杂环基团，其包含选自N、O和S原子的杂原子， 
和所述杂环基团可以与苯基稠合； 
R 3 代表：
.或直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NRR’、-卤代烷基和-SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R’如在下文中定义， 
.或-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3，其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N、O和S原子的杂原子，其中所述杂环基团任选地用桥氧基取代， 
.或-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0、1、2或3，其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。 
R4表示氢原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基， 
R和R’彼此独立地代表氢原子、C1-C4烷基。 
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物、非对映异构物存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(在此包括它们的外消旋混合物)组成本发明的一部分。 
式(I)化合物可以以碱或用酸或碱(特别地可药用酸或碱)成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。这些盐有利地使用可药用酸或碱进行制备，但是其它酸或碱(例如用于纯化或分离式(I)化合物的酸或碱)的盐也构成本发明的一部分。 
根据本发明的化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式，即与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式存在。这种水合物和溶剂化物也形成为本发明的一部分。 
在本发明的上下文中，除非在本文中另作说明，否则： 
-烷基：包含1-7个碳原子(有利地1-4个碳原子)的饱和脂族基团，并且其为直链的，或当该烷基链包含至少3个碳原子时可以为直链、支链或部分环化的。作为实例，可以提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、亚甲基-环丙基、亚甲基-环己基、戊基、2，2-二甲基丙基、己基、庚基等等； 
-环烷基：包含3-8个碳原子的环状烷基，其中所有碳原子都包括在环中。可以提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基； 
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基为如上面所定义； 
-卤素原子理解为：氟、氯、溴或碘。 
-卤代烷基：其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基；举 例来说，可以提到-CF3； 
-卤代烷氧基：其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷氧基；举例来说，可以提到-OCF3； 
-芳基：单环芳基，如苯基； 
-杂芳基：包含5或6个链节的并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳基。例如可以提到吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基；和 
-杂环基：包含4-8个链节并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的环状烷基。例如可以提到哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻吩基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到如下定义的小类化合物： 
R1和R2
(3)彼此独立地代表： 
.或氢原子， 
.或C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基和环烷基任选地用一个或多个选自卤素原子和羟基和烷氧基的基团取代， 
.或任选地用一个或多个选自以下的基团取代的苯基：卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、-OCF3、-CF3、-CN、-NRR’基团，其中R和R’如在下面所定义， 
.或任选地在任一位置(包括在所述杂芳基的氮原子上)用一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基：卤素原子、C1-C4烷基和NRR’基团，其中R和R’如在下面所定义， 
(4)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成： 
.或C4-C8环烷基， 
.或4-8个链节的饱和杂环基团，其包含选自N、O和S原子的杂原子， 
和所述杂环基团可以与苯基稠合； 
R 3 代表：
.或直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NRR’、CF3和-SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R’ 如在下文中所定义， 
.或-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3和其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N、O和S原子的杂原子，其中所述杂环基团任选地用桥氧基取代， 
.或-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0、1、2或3和其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子； 
R 4 代表氢原子，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； 
R和R’彼此独立地代表氢原子或C1-C4烷基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到如下所定义的小类化合物： 
R1和R2
(1)彼此独立地代表： 
.或氢原子， 
.或C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和烷氧基的基团取代， 
.或任选地用一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基， 
.或杂芳基， 
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成： 
.或C4-C8环烷基， 
.或4-8个链节的饱和杂环基团，其包含选自N、O和S原子的杂原子， 
和所述杂环基团可以与苯基稠合； 
和/或 
R 3 代表：
.或直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NRR’、卤代烷基和SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R’如在下文中所定义， 
.或-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3和其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N和O原子的杂原子，其中所述杂环基团任选地用桥氧基取代， 
.或-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0或1并且其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子； 
和/或 
R 4 代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； 
和/或 
R和R’每个代表直链或支链C1-C4烷基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到如下定义的另一小类化合物： 
R 1 和R 2
(1)彼此独立地代表： 
.或氢原子， 
.或C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和烷氧基的基团取代， 
.或任选地用一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基， 
.或杂芳基 
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成： 
.或C4-C8环烷基， 
.包含氧杂原子的4-8个链节的饱和杂环基团， 
和所述杂环基团可以与苯基稠合； 
和/或 
R 3 代表：
.或者直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NRR’、卤代烷基和SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R’如在下文中所定义； 
.或者-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3，其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N和O原子的杂原子，其中所述杂环基团任选地用桥氧基取代， 
.或者-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0或1并且其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子； 
和/或 
R 4 代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基； 
和/或 
R和R’每个代表直链或支链的C1-C4烷基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到如下定义的第三小类化合物： 
R 1 和R 2
(1)彼此独立地代表： 
.或氢原子， 
.或C1-C7烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和烷氧基的基团取代， 
.或任选地用一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基， 
.或杂芳基 
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成C4-C8环烷基； 
和/或 
R 3 代表：
.或直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、卤代烷基和-SO2-(C1-C4)烷基； 
.或-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3和其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N、O原子的杂原子，其中所述杂环基团任选地用桥氧基取代， 
.或-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0或1并且其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子； 
和/或 
R 4 代表C1-C4烷基； 
和/或 
R和R’每个代表直链或支链C1-C4烷基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们， 
R 1 和R 2
(1)彼此独立地代表： 
.或氢原子， 
.或C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和烷氧基的基团取代， 
.或任选地用一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基， 
或杂芳基 
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成： 
.或C4-C8环烷基， 
.或4-8个链节的饱和杂环基团，其包含选自N、O和S原子的杂原子， 
和所述杂环基团可以与苯基稠合； 
更特别地，在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们，R 1 和/或R 2 代表吡啶基、噻吩基、噻唑基或吡嗪基或咪唑基。 
更特别地，在本发明的目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成杂环基团，该杂环基团选自四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中所述杂环基团可以与苯基稠合。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们， 
R 3 代表：
.或者直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NRR’、卤代烷基和SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R’如在下文中定义， 
.或者-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3，其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N和O原子的杂原子，其中所述杂环基团任选地用桥氧基取代， 
.或者-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0或1，其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子。 
更特别地，在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们，R 3 代表其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和亚甲基-环丙基。 
更特别地，在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们，R 3 代表-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0、1、2或3，并且其中该杂环基团选自四氢吡喃基、四氢呋喃基和吡咯烷基。 
更特别地，在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们，R 3 代表-(CH2)n-杂芳基，其中n＝1和其中杂芳基代表吡啶基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们， R 4 代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。 
在本发明目的式(I)化合物中，可以提到一小类化合物，对于它们， R和R’每个代表直链或支链的C1-C4烷基。 
在本发明目的化合物中，特别地可以提到以下化合物： 
■2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-甲基戊-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-环戊基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-环丙基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■2-氨基-1-乙基-7-[(1-羟基环丁基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-(环丙基甲基)-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-环戊基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-异丙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-异丁基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■2-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-(四氢吡喃-4-基)-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-环己基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(1，3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(甲氧基甲基)戊-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-吡嗪-2-基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-环丙基-3-羟基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(2-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-环戊基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(4-乙氧基-3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-1-(反式-4-羟基环己基)-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-(环丙基甲基)-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-(环丙基甲基)-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-环戊基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-环戊基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-异丙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-异丙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-环己基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-环己基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-丙基-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(甲氧基甲基)戊-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(甲氧基甲基)戊-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(+)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。 
根据本发明，式(I)化合物可以根据在方案1中表示的方法进行制备。 
图1
Figure G200880020027XD00121
根据图1，可商业获得或根据本领域的技术人员已知的方法进行制备的式(II)的2，6-二卤代烟酸(其中X基团表示卤素原子，优选地氯或溴)在20℃-150℃的温度下，在质子溶剂(如醇或水)中，在2位用式R3-NH2的胺进行单基取代(其中R3如前面关于本发明目的式(I)化合物所定义)，该取代任选地在密封试管中进行。获得式(III)的2-氨基烟酸衍生物，在碱(如三乙胺或吡啶)存在下和在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在环境温度下使这种衍生物在氰尿酰氟的作用下被转化为式(IV)酰基氟，如由G.Olah等在Synthesis(1973)，487中所描述的，或用本领域的技术人员已知的其它方法(如由Mukaiyama和Tanaka在Chem.Lett.(1976)，303，或由Ishikawa和Sasaki在Chem.Lett.(1976)，1407中描述的那些)进行。随后使高活性但稳定的式(IV)酰基氟在强碱(如氢化钠)存在下，在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中，与式(V)的N-取代的氰基乙酰胺反应。 
如果使用氢化钠的两种等价物，在环境温度下过夜后，获得式(VI)β-céto-氰基乙酰胺，其随后通过在极性溶剂(如正丁醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中被加热至90-125℃的温度(方法A)或通过在环境温 度下在非质子溶剂(优选地四氢呋喃)中用强碱(如叔丁醇钾)处理(方法B)进行环化获得式(VII)氨基-吡啶并[2，3-b]吡啶烷酮。 
当在衍生物(IV)与衍生物(V)的缩合步骤中使用氢化钠的两种等价物，然后在环境温度下搅拌10-16小时后引入NaH的第三种等价物时，形成的脱质子化合物(VI)在相同温度下在原位进行环化以直接获得式(VII)氨基-吡啶并[2，3-b]吡啶酮，具有优良的收率(方法C)。 
在碱(如三乙胺)存在下，在小于或等于0℃的温度下，式(V)的N-烷基氰基乙酰胺通过使氰基乙酸与氯甲酸烷基酯(如氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯)反应进行制备，然后形成的中间体混合酐与过量的式R4-NH2胺反应(其中R4如前面关于为本发明目的式(I)化合物所定义)。 
为了获得为本发明目的式(I)的吡啶并[2，3-b]吡啶烷酮，使式(VII)卤化中间体根据本领域的技术人员已知的方法与式(VIII)的炔丙醇R1R2CH(OH)CCH的合适衍生物偶合，其中R1，R2如对于式(I)化合物所定义。例如，在PdCl2(PPh3)2、碘化亚铜、三乙胺和二甲基甲酰胺存在下，在80℃-120℃的温度下，使中间体(VII)与合适的式(VIII)炔进行Sonogashira偶合反应。该反应可以在密封试管中和在微波辐射下进行。 
必要时，在在流程1中表示的反应步骤期间，羧基或某些位于R1、R2和R3基团上的活性官能团可以用本领域的技术人员已知的保护基进行临时保护，所述保护基如描述在″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Green等，第2版(John Wiley & Sons Inc.，New York)。 
在图1中，起始化合物和所述反应剂，当它们的制备方法没有被描述时，可商业获得或描述在文献中或可以根据描述在其中的方法或本领域的技术人员已知的方法进行制备。 
根据本发明另一方面，本发明目的还为在图1中定义的式(VII)化合物。这些化合物用作在合成式(I)化合物中的中间体。 
以下实施例举例说明了符合本发明的一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅用于举例说明本发明。例示的化合物的编号对应于在下表中给出的编号，该表举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。 
使用以下缩写和经验式： 
CuI       碘化亚铜 
CH2Cl2    二氯甲烷 
CLHP     高效液相色谱法 
CL/SM    液相色谱/质谱 
DMF      二甲基甲酰胺 
DMSO     二甲基亚砜 
Et3N     三乙胺 
h        小时 
HCl      盐酸 
MHz      兆赫 
MeOH     甲醇 
MgSO4    硫酸镁 
NaCl     氯化钠 
NH4Cl    氯化铵 
NH4OH    氢氧化铵 
NaHCO3   碳酸氢钠 
Na2SO4   硫酸钠 
ppm      百万分之一 
THF      四氢呋喃 
实施例1：2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.2) 
1.12-(氨基乙基)-6-氯烟酸 
在环境温度搅拌18.0g(84.4毫摩尔)2，6-二氯烟酸在180ml在水中的70％乙胺溶液中的溶液72小时。然后在减压下蒸发过量胺然后加入10％乙酸水溶液直到产物沉淀。使米色固体脱水，用冷水冲洗并且在烘箱中干燥。获得10.5g期望产物。熔点：158-160℃。收率＝62％。 
1.2：2-(氨基乙基)-6-氯烟酰氟 
将2ml(24.8毫摩尔)吡啶和4.2ml(49.8毫摩尔)2，4，6-三氟-三嗪加入到5.0g(24.8毫摩尔)2-(氨基乙基)-6-氯烟酸在125ml二氯甲烷中的悬浮液中。在环境温度下，搅拌该反应混合物3小时然后过滤。固体用50ml二氯甲烷冲洗并且用60ml冰冻水洗涤两次。有机相在Na2SO4上干燥，并且在减压下蒸发溶剂。获得5.01g橙色油形式的产物。收率＝99％。 
1.3：N-甲基氰基乙酰胺 
将12.28ml(128.44毫摩尔)氯甲酸乙酯滴加到10.0g(116.38毫摩尔)99％氰基乙酸和16.3ml(116.9毫摩尔)三乙胺在100ml无水THF中的冷却至-30℃的溶液中，然后在-30℃搅拌1小时30分钟。随后滴加300ml用气态甲胺饱和的甲醇，然后在环境温度下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并且产物通过在硅胶上过滤，使用二氯甲烷∶醇(95∶5)混合物洗脱进行纯化。获得10.0g米色固体形式的产物。熔点＝99℃。收率＝87％。 
方法A(下面1.4和1.5部分). 
1.4：3-[6-氯代-2-(乙基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羟基-N-甲基-2-丙烯酰胺 
将3.98g(100毫摩尔)在矿物油中的60％氢化钠按小份地加入到9.80g(100毫摩尔)N-甲基氰基-乙酰胺在100ml无水二甲基甲酰胺中的冷却至0-5℃的溶液中。在放出氢气结束后，在环境温度搅拌该混合物10分钟，然后再将其冷却至0-5℃。然后加入10.09g(49.8毫摩尔)2-(氨基乙基)-6-氯烟酰氟在60ml二甲基甲酰胺中的溶液并且在环境温度下搅拌该介质过夜。加入2.85ml(49.8毫摩尔)乙酸并在减压下蒸发挥发性物质。将残留物溶解于水中并且该产物用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)混合物萃取两次然后用乙酸乙酯∶THF(2∶1)混合物萃取一次。合并的有机相使用MgSO4进行干燥，然后在减压下蒸发溶剂。获得19.0g产物，该产物原样用于下面步骤中。 
1.5：2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
在110℃加热19.0g在步骤7.4结束时获得的粗产物(49.8毫摩尔)在600ml正丁醇中的溶液48小时。在减压下蒸发溶剂并在甲醇中研磨获得的固体。固体随后被脱水并且在烘箱中干燥。获得7.9g浅黄固体形式的期望产物。熔点：283-286℃。收率＝57％。 
方法C(下面1.6部分代替1.4和1.5部分). 
1.6：2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将0.394g(9.95毫摩尔)在矿物油中的60％氢化钠按小份加入到0.483g(4.93毫摩尔)N-甲基氰基乙酰胺在7ml无水二甲基甲酰胺中的冷却至0-5℃的溶液中。在该温度下继续搅拌10分钟，然后加入1.0g(4.93 毫摩尔)2-(氨基乙基)-6-氯烟酰氟在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度搅拌该介质过夜，然后按小份地再加入0.197g(4.93毫摩尔)60％氢化钠。在该温度下继续搅拌10分钟然后加入0.56ml(9.78毫摩尔)乙酸。随后加入60ml水并且使固体除水，用水冲洗然后在烘箱中干燥。获得1.30g期望产物。熔点：283-284℃。MH+＝281。收率＝94％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.45(d，1H)；8.10(s，1H宽)；7.40(d，1H)；4.40(q，2H)；2.80(d，3H)；1.25(t，3H). 
1.7：2-氨基-1-乙基-7-(3-甲基-3-三甲基硅烷氧基-丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
在2升三颈烧瓶中，将40.7g2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酰胺(0.145摩尔)和56.2ml[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]三甲基硅烷(0.290mol)依次引入到365ml二甲基甲酰胺和365ml三乙胺混合物中。用氩气鼓泡该反应混合物15分钟然后依次加入0.983gCuI(5.16毫摩尔)和5.1g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7.2毫摩尔)。在90℃加热该反应混合物15小时然后在降低真空(vide réduit)下浓缩。将残留物溶解在500ml乙酸乙酯/NaHCO3(V/V＝1/1)水溶液混合物并在硅藻土栓上过滤，用乙酸乙酯进行冲洗。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，然后将有机相合并，经硫酸钠进行干燥，过滤并且在真空下浓缩。反应粗产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上(用二氯甲烷∶乙基乙酸酯80∶20至50∶50的梯度，然后二氯甲烷∶甲醇95∶5至90∶10的梯度洗脱)进行纯化，得到36.2g期望产物(收率＝62.3％)以及7.4g在下一步中描述的脱甲硅基化产物(收率＝15.5％)。 
1.8：2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将15g 2-氨基-1-乙基-7-(3-甲基-3-三甲基硅烷氧基-丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(37.4毫摩尔)溶于815ml四氢呋喃中。将溶液冷却至0℃然后加入13.0g四丁基氟化铵三水合物(41.2毫摩尔)。在环境温度下搅拌该反应混合物15分钟。蒸发至干并且将残留物溶解在乙酸乙酯/四氢呋喃/水混合物中。水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空下浓缩。获得15g粗产物，其在高温条件下被溶解在1升甲醇中，然后加入6.75g活性炭并且 在70℃搅拌该混合物5小时。在硅藻土上过滤并在真空下蒸发后，获得11.9g白色固体形式的期望产物。 
熔点＝255℃。MH+＝329。收率＝82.9％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.40(d，1H)；8.00(s，1H，宽)；7.40(d，1H)；5.62(s，1H，宽)；4.4(q，2H)；2.75(d，3H)；1.45(s，6H)；1.20(t，3H). 
■实施例2：(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(3-羟基四氢呋喃-3-基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.7) 
2.1：(±)-3-乙炔基四氢-3-呋喃酚((±)-3-éthynyltétrahydro-3-furanol) 
将3-氧代四氢呋喃(4.97毫摩尔；如在Tetrahedron 1991，47，6975-6982中描述地进行制备)在20ml四氢呋喃中的溶液加入到20ml可商业获得的0.5M乙炔基溴化镁在四氢呋喃(10毫摩尔，Aldrich)中的预先冷却至0℃的溶液中。然后在环境温度下搅拌4小时并且加入NH4Cl饱和水溶液。用乙酸乙酯进行萃取，然后合并有机相，用NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过色谱分离法在二氧化硅柱上纯化后，获得319mg(2.79毫摩尔)黄色油形式的(±)-3-乙炔基四氢-3-呋喃酚，收率为57％。 
2.2：(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(3-羟基四氢呋喃-3-基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将0.3g(2.24毫摩尔)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺在17ml二甲基甲酰胺/三乙胺(V/V；2/1)混合物中的悬浮液放置于10ml微波管中。这种悬浮液用氩气鼓泡10分钟然后依次加入0.319g(2.79毫摩尔)(±)-3-乙炔基四氢-3-呋喃酚，0.043g CuI(0.23毫摩尔)和0.079g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.11毫摩尔)。 
将密封试管放置于微波中(CEM设备，Discover型)并且在压力下在90℃加热该混合物60分钟(P＝100W)然后冷却并且蒸发至干。用乙酸乙酯进行溶解，有机相依次用NaHCO3饱和水溶液然后NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得的残留物通过二氧化硅色谱分离法(用二氯甲烷∶甲醇98∶2至95∶5的梯度洗脱)进行纯化。获得0.412g浅黄固体形式的期望产物。 
熔点＝253℃。MH+＝357。收率＝52％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.45(d，1H)；8.00(s，1H，宽)；7.4(d，1H)；5.6(d，1H)；4.55-4.30(m，3H)；3.95-3.80(m，4H)；2.8(d，3H)；2.20(m，1H)；1.9-1.35(m，8H)；1.25(t，3H). 
■实施例3：(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.8) 
3.1：制备(±)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇 
将1400毫升(0.7摩尔)可商业获得的0.5M乙炔基氯化镁(乙炔基溴化镁)在四氢呋喃中的溶液倾倒在氩气下的三颈烧瓶中。用冰浴将溶液冷却至2℃并且慢慢地加入30g(0.327mol)甲氧基丙酮在600ml四氢呋喃中的溶液(放热的)。在2℃搅拌1小时然后倾倒在冰/NH4Cl饱和水溶液混合物上。用乙醚萃取，然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在受限真空下浓缩。获得38g棕色油形式的期望产物(定量的粗产物收率)，其不进行后面的纯化用于下一步中。 
3.2：(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将3g(10.69毫摩尔)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺在20ml DMF/Et3N混合物(V/V；1/1)的悬浮液放置于80ml微波管中。在这种悬浮液中用氩气鼓泡10分钟然后依次加入1.83g(±)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(16.03毫摩尔)，0.081g CuI(0.43毫摩尔)和0.375g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.53毫摩尔)。 
将密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)中并且在90℃在压力下加热该混合物60分钟(P＝100W)然后冷却并且蒸发至干。将残留物溶解在乙酸乙酯/THF混合物中然后用0.1N HCl水溶液洗涤。有机相经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空下浓缩。 
获得的残留物通过二氧化硅色谱分离法进行纯化(固体沉积物；用环己烷∶乙基乙酸酯30∶70至20∶80的梯度洗脱)。获得2.49g浅黄固体形式的期望产物。 
产物可以在乙醇中进行重结晶，以便得到白色晶体。 
熔点＝211℃。MH+＝358。收率＝65％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.45(d，1H)；8.00(s，1H，宽)；7.4(d，1H)；5.8(s，1H)；4.4(q，2H)；3.5-3.3(m+s，5H)；2.8(d，3H)；1.45(s，3H)；1.2(t，3H). 
■实施例4：(±)-2-氨基-7-(3-环戊基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.10) 
4.1：(±)-1-环戊基丙-2-炔-1-醇 
将0.87ml环环戊烷甲醛(8.15毫摩尔；Aldrich)在10ml四氢呋喃中的溶液加入到18ml可商业获得的预先冷却至0℃的在四氢呋喃(10毫摩尔，Aldrich)中的0.5M乙炔基溴化镁溶液中。然后在环境温度下搅拌2小时并且加入NH4Cl饱和水溶液。用乙酸乙酯进行萃取，然后合并有机相，用NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得0.931g浅棕色油形式的(±)-1-环戊基丙-2-炔-1-醇，收率为92％。 
4.2：(±)-2-氨基-7-(3-环戊基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将1g(3.56毫摩尔)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺在25ml二甲基甲酰胺/三乙胺(V/V；2.5/1)混合物中的悬浮液放置于10ml微波管中。在这种悬浮液中用氩气鼓泡10分钟然后依次加入0.931g(7.5毫摩尔)(±)-1-环戊基丙-2-炔-1-醇、0.068g CuI(0.36毫摩尔)和0.125g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.18毫摩尔)。 
将密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)中并且在压力下在80℃加热该混合物17分钟(P＝50W)。蒸发至干，然后将残留物溶解在乙酸乙酯中。有机相依次用NaHCO3饱和水溶液然后NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得的残留物通过二氧化硅色谱分离法(用二氯甲烷∶甲醇98∶2至95∶5的梯度洗脱)进行纯化。获得0.73g浅黄固体形式的期望产物。 
熔点＝253℃。MH+＝369。收率＝56％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.45(d，1H)；8.00(s，1H，宽)，7.45(d，1H)；6.05(s，1H)；4.4(q，2H)；3.95-3.80(m，4H)；2.8(d，3H)； 2.35-2.10(m，2H)；1.45(s，3H)；1.25(t，3H). 
■实施例5：(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.47) 
5.1：6-氯代-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]烟酸 
将4g 2，6-二氯烟酸(20.83毫摩尔，Aldrich)和10.74ml 2-(氨基甲基)吡啶(104.17毫摩尔)放置于包含40ml叔丁醇的80ml密封试管中。在100℃加热过夜并且蒸发至干。将残留物溶解在水中并且通过倒入10％乙酸水溶液进行酸化。通过过滤分离沉淀，并且在降低的真空下的烘箱中干燥后，获得4.35g黄色粉末形式的期望产物。(收率＝79％)。 
5.2：6-氯代-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]烟酰氟 
将2.27ml三乙胺(16.31毫摩尔)和1.65ml 2，4，6-三氟三嗪(19.57毫摩尔)依次加入至4.3g 6-氯代-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]烟酸(16.31毫摩尔)在90ml二氯甲烷中的悬浮液中。在环境温度下搅拌该混合物1小时然后加入二氯甲烷/冰冻水混合物。有机相用冰冷的NaHCO3水溶液洗涤3次然后经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。获得3.97g橙色固体形式的期望产物。收率＝92％。 
5.3：2-氨基-7-氯代-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
按小份地将1.12g(28.06毫摩尔)在矿物油中的60％氢化钠加入到冷却至0-5℃的1.31g(13.36毫摩尔)N-甲基氰基-乙酰胺(根据1.3进行制备)在20ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在该温度下继续搅拌十分钟然后加入3.55g(4.93毫摩尔)6-氯代-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]烟酰氟在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度下搅拌该介质过夜然后按小份地(par fracitons)加入0.561g(14.03毫摩尔)60％氢化钠。在该温度下继续搅拌1小时，然后将该反应混合物倾倒在冰上并且用10％乙酸水溶液酸化至pH5-6。通过过滤分离沉淀，并且在烘箱中干燥后，获得3.98g米色固体形式的期望产物。MH+＝344。收率＝87％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ9.20(s，＜1H，非常宽)；8.85(s，1H)；8.30(m，1H)；8.10-7.85(m，2H，宽)；7.80(d，1H)；7.75(s，1H，宽)；6.90(d，1H)；4.90(s，2H)；2.95(s，3H). 
5.4：(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺盐酸盐 
将1g 2-氨基-7-氯代-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(2.91毫摩尔)在20ml二甲基甲酰胺和5.7ml三乙胺的混合物中的悬浮液放置于80ml微波管中。在这种悬浮液中用氩气鼓泡然后依次加入0.498g(±)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(4.36毫摩尔)，0.055gCuI(0.29毫摩尔)和0.102g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.15毫摩尔)。 
将该密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)并且在压力下在80℃加热该混合物45分钟(P＝100W)然后冷却并且蒸发至干。将残留物溶解于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取(3次)，然后合并有机相，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空下浓缩。 
获得的残留物通过二氧化硅色谱分离法进行纯化(固体沉积物；用CH2Cl2/MeOH/NH4OH水溶液的98/2/0.2至95/5/0.5梯度洗脱)。在乙醚中研磨后，获得0.425g黄色固体形式的期望产物。 
熔点＝169℃。MH+＝422。收率＝35％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.65(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.50-8.35(m，2H)；8.00(s，1H，宽)；7.75(ddd，1H)；7.45-7.20(m，3H)；5.80(s，2H，宽)；5.70(s，1H)；3.45-3.25(m+s，5H)；2.80(d，3H)；1.40(s，3H). 
■实施例6：(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-吡嗪-2-基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.48) 
6.1：(±)-2-吡嗪-2-基丁-3-炔-2-醇 
0.5M乙炔基氯化镁在四氢呋喃(31.90毫摩尔Aldrich)中的溶液用50ml四氢呋喃进行稀释然后冷却至0℃。然后分多次加入3g 1-吡嗪-2-基乙酮(24.56毫摩尔，Lancaster)并在0℃搅拌该混合物4小时。用冰浴再次冷却该混合物并且慢慢地加入NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯萃取两次，然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在受限真空下浓缩。获得的油质残留物通过二氧化硅色谱分离法(用环己烷∶乙基乙酸酯，70∶30至50∶50梯度洗脱)进行纯化，获得2.9g黄色油形式的期望产物(收率＝80％)。 
6.2：(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-吡嗪-2-基丁-1-炔-1-基)-N-甲基 -4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将1g(3.56毫摩尔)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺在25ml DMF/Et3N(V/V；2.5/1)混合物中的悬浮液放置于10ml微波管中。在这种悬浮液中用氩气鼓泡10分钟然后依次加入0.792g(±)-2-吡嗪-2-基丁-3-炔-2-醇(5.34毫摩尔)，0.068g CuI(0.36毫摩尔)和0.125g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.18毫摩尔)。 
将该密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)并且在压力下在80℃加热该混合物2×45分钟(P＝50W)。在返回到环境温度后，蒸发至干然后残留物用乙酸乙酯进行溶解。有机相依次用NaHCO3饱和水溶液然后NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得的残留物通过二氧化硅色谱分离法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至98∶2的梯度洗脱)进行纯化。获得0.2g褐色固体形式的不纯的期望产物。通过色谱分离法在二氧化硅柱上(用环己烷∶乙基乙酸酯，20∶80至0∶100梯度洗脱)进行进一步的纯化，最后获得0.068g黄色固体形式的期望产物。 
熔点＝271℃。MH+＝393。收率＝4.9％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；9.0(s，1H)；8.65(m，1H)；8.40(d，1H)；8.00(s，1H，宽)；7.40(d，1H)；6.85(s，1H)；4.4(q，2H)；2.75(d，3H)；1.80(s，3H)；1.20(t，3H)。 
■实施例7：(±)-2-氨基-7-(3-环丙基-3-羟基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.50) 
7.1：(±)-2-环丙基-1-甲氧基丁-3-炔-2-醇 
7.1.1：N-甲氧基-N-甲基-2-甲氧基乙酰胺 
将35.96ml三乙胺(258毫摩尔)，然后14g甲氧基乙酰氯(Aldrich，129毫摩尔)在250ml二氯甲烷中的溶液加入到N-甲基-O-甲基羟基胺盐酸盐在250ml冷却至0℃的二氯甲烷中的溶液中。搅拌该混合物3小时同时使它返回至环境温度。加入1N的HCl水溶液然后有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得13.14g油形式的期望产物，其不经随后的纯化进行使用(粗产物收率＝76％)。 
7.1.2：1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮 
使14.75ml三甲基甲硅烷基乙炔(103.62毫摩尔)在250ml四氢呋喃中的溶液冷却至-70℃然后加入64.76ml 1.6M正-BuLi(103.62毫摩尔)在己烷中的溶液。在-70℃搅拌25分钟然后快速加入13.14g N-甲氧基-N-甲基-2-甲氧基乙酰胺(98.69毫摩尔)在250ml四氢呋喃中的溶液。在加入期间，温度升到-50℃，然后除去冷浴(bain froid)并且在环境温度下搅拌该混合物2小时。加入1N HCl水溶液然后用乙酸乙酯萃取4次。合并有机相，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空下浓缩。获得13.4g浅棕色油形式的1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮，其不经随后的纯化进行使用(粗产物收率＝80％)。 
7.1.3：(±)-2-环丙基-1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇 
将52.85ml 0.5M环丙基溴化镁(26.43毫摩尔，Aldrich)加入到3g 1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(17.62毫摩尔)在160ml乙醚中的溶液中。在环境温度下搅拌该混合物过夜，然后用水/冰浴进行冷却并且加入NH4Cl水溶液和乙酸乙酯。混合物用乙酸乙酯萃取3次，然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。油质残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上进行纯化，其中用环己烷∶乙基乙酸酯100∶0至80∶20的梯度进行洗脱，获得1.9g油形式的(±)-2-环丙基-1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇，收率为51％。 
7.1.4：(±)-2-环丙基-1-甲氧基丁-3-炔-2-醇 
将10.9mg碳酸钾(0.08毫摩尔)加入到1.67g(±)-2-环丙基-1-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-醇(7.86毫摩尔)在甲醇中的溶液中，并在环境温度下搅拌该混合物过夜。蒸发出甲醇，并且用乙酸乙酯/水混合物进行溶解。用乙酸乙酯萃取3次，然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得0.434g油形式的(±)-2-环丙基-1-甲氧基丁-3-炔-2-醇，其不经随后的纯化进行使用(粗产物收率＝40％)。 
7.2：(±)-2-氨基-7-(3-环丙基-3-羟基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将0.47g(1.68毫摩尔)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺在8.4ml二甲基甲酰胺和3ml三乙胺混合物中的悬浮液放置于10ml微波管中。在这种悬浮液中用氩气鼓泡10分钟然后依次加入0.433g(±)-2-环丙基-1-甲氧基丁-3-炔-2-醇(3.09毫摩尔)，0.032gCuI(0.17毫摩尔)和0.059g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.08毫摩尔)。 
将密封试管放置于微波炉(CEM设备，Discover型)中，并在压力下在80℃加热该混合物30分钟(P＝50W)然后冷却并且蒸发至干。残留物用乙酸乙酯进行再溶解，有机相依次用NaHCO3饱和水溶液然后NaCl饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得的残留物通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用二氯甲烷∶甲醇100∶0至97∶3的梯度进行洗脱。在乙醚中研磨并过滤后，获得0.316g浅黄色固体形式的期望产物。 
熔点＝208℃。MH+＝385。收率＝49％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.75(s，＜1H，非常宽)；11.00(q，1H，宽)；8.45(d，1H)；8.00(s，1H，宽)；7.40(d，1H)；5.60(s，1H)；4.4(q，2H)；3.50(s，2H)；3.40(s，3H)；2.75(d，3H)；1.20(t，3H)；0.6-0.3(m，4H). 
■实施例8：(±)-2-氨基-1-环戊基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.53) 
8.1：(±)-2-甲基丁-3-炔-1，2-二醇 
可商业获得的0.5M乙炔基氯化镁在四氢呋喃中的溶液用200ml四氢呋喃进行稀释然后冷却至0℃。然后加入羟丙酮在200ml四氢呋喃中的溶液并且在环境温度下搅拌3小时。冷却该反应混合物然后加入NH4Cl水溶液。用乙酸乙酯萃取3次，然后合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空(大约200毫巴)下浓缩。最后，获得20g棕色油形式的期望产物，其不经随后的纯化进行使用(定量的粗产物收率)。 
8.2：2-(氨基环戊基)-6-氯烟酸 
将15g 2，6-二氯烟酸(70.31毫摩尔，Aldrich)和34.7ml环戊胺(351.56毫摩尔)放置于包含40ml叔丁醇的密封试管中。在100℃加热该混合物过夜并且蒸发至干。将残留物溶解于水中，并通过倾倒10％乙酸水溶液中进行酸化，然后用氯仿萃取。合并有机相，经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空下浓缩。固体残余物在乙醚/戊烷混合物中进行研磨，得到5g灰白色固体形式的期望产物(收率＝29.5％)。 
8.3：2-(氨基环戊基)-6-氯酰氟 
将0.34ml(4.15毫摩尔)吡啶和0.53ml(6.23毫摩尔)2，4，6-三氟-三嗪加入到1.0g(4.15毫摩尔)2-(氨基环戊基)-6-氯烟酸在12ml二氯甲烷中的悬 浮液中。在环境温度下搅拌该混合物2小时然后用二氯甲烷稀释。有机相用冰冷却的NaHCO3水溶液洗涤两次然后经Na2SO4进行干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得1g棕色油形式的产物，其直接用于下一步中。定量的粗产物收率。 
方法A(在下文中8.4部分)。 
8.4：3-[6-氯代-2-(环戊基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羟基-N-甲基-2-丙烯酰胺+2-氨基-7-氯代-1-环戊基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将0.349g(8.72毫摩尔)氢化钠(在矿物油中，60％)按小量地加入到0.427g(4.36毫摩尔)N-甲基氰基-乙酰胺(在1.3中描述的进行制备)在10ml无水DMF中的冷却至0-5℃的溶液中。不再有氢气放出后，在环境温度下搅拌该混合物10分钟，然后再冷却至0-5℃。然后加入1.0g(4.15毫摩尔)2-(氨基环戊基)-6-氯烟酰氟在10ml DMF中的溶液并在常温下搅拌该介质1小时。加入0.174mg(4.35毫摩尔)在矿物油中的60％氢化钠，在环境温度下搅拌该混合物过夜。将反应混合物倾倒在冰/0.1N HCl水溶液混合物上并且通过过滤分离沉淀。在用水冲洗和在烘箱中干燥后，获得1.2g浅绿色固体，其由3-[6-氯代-2-(环戊基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羟基-N-甲基-2-丙烯酰胺和2-氨基-7-氯代-1-环戊基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺的2/1混合物构成。 
方法B(在下文中8.5部分)。 
8.5：2-氨基-7-氯代-1-环戊基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
将可商业获得的1.0M叔丁醇钾在四氢呋喃(7.48毫摩尔；Aldrich)中的溶液加入到1.2g在8.4中描述混合物(3.74毫摩尔)在40ml无水四氢呋喃中的溶液中。在环境温度下搅拌该混合物15分钟然后加入0.1NHCl水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。有机相经硫酸钠进行干燥，过滤并在真空下浓缩。在乙醚中研磨和在烘箱中干燥后，获得0.53g黄色固体形式的期望产物(收率＝44％)。熔点＝256-258℃。MH+＝321。 
8.6：(±)-2-氨基-1-环戊基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺 
在500ml三颈烧瓶中，将15g 2-氨基-7-氯代-1-环戊基-N-甲基-4-氧 代-1，4-二氢[1，8]-萘啶-3-甲酰胺(53.44毫摩尔)和11.11g(±)-2-甲基丁-3-炔-1，2-二醇(83.39毫摩尔)依次引入到267ml二甲基甲酰胺和104ml三乙胺中。在该反应混合物中用氩气鼓泡15分钟，然后依次加入1.02g CuI(5.34毫摩尔)和1.87g双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.67毫摩尔)。在100℃加热该反应混合物30分钟然后在降低的真空下浓缩。将残留物溶解在氯仿/水混合物中并且滤出不可溶物质。获得20g固体，其通过二氧化硅色谱分离法进行纯化(在四氢呋喃甲醇混合物中溶解然后用二氯甲烷/甲醇99∶1至80∶20梯度洗脱后的固体沉积物)，得到7.5g米色固体形式的期望产物。 
熔点＝210.5℃。MH+＝385。收率＝42％。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δ(ppm))：δ11.6(s，＜1H，非常宽)；11.05(q，1H，宽)；8.40(d，1H)；7.35(d，1H)；5.5(s，1H)；5.15(m，1H)；5.0(t，1H)；3.45(m，2H)；2.80(d，3H)；2.3-2.1(m，4H)；2.05-1.8(m，2H)；1.75-1.5(m，2H)；1.4(s，3H). 
在下面表中举例说明根据本发明的一些式(I)化合物的化学结构和物理性质。在该表中： 
-星号“*”表示(在R1和R2一起形成环(杂环或环烷基)情况下)通过其使所述环与炔键的相邻碳连接的碳， 
-Me和Et分别地表示甲基和乙基， 
-在″盐″栏中，″-″表示游离碱形式的化合物，而″HCl″表示盐酸盐形式的化合物， 
-PF栏表示该化合物的熔点(℃)和 
-在CL/SM栏，依次表示，在下面详细描述的所使用的高效液相色谱分析法(A、B或C)，该化合物的保留时间(分钟)和通过质谱鉴定的MH+峰值。 
.方法A： 
柱：Kromasil，50×2.1mm，3.5μm 
溶剂A：H2O/ACN/TFA(1000/30/0.5)；溶剂B：ACN/TFA(1000/0.5)；流速＝0.5ml/分钟 
梯度：100/0(0分钟)至0/100(12分钟)至0/100(15分钟) 
检测：220nM 
离子化：ESI+ 
.方法B： 
柱：Gemini，50×3mm，3μm 
溶剂A：H2O+0.1％HCO2H；溶剂B：ACN+0.1％HCO2H；流速＝1ml/分钟 
梯度：95/5(0分钟)至0/100(5.5分钟)至0/100(7.5分钟) 
检测：220nM 
离子化：ESI+ 
.方法C： 
柱：Kromasil，50×2.1mm，3.5μm 
溶剂A：CH3CO2NH4 5mM；溶剂B：ACN；流速＝0.5ml/分钟 
梯度：100/0(0分钟)至0/100(13分钟)至0/100(16分钟) 
检测：220nM 
离子化：ESI+ 
-在手性CL栏中，对于旋光纯的化合物(对映异构纯度＞95％)，以下依次表示并且在下面详述的所使用的高效液相色谱分析方法(D或E)，和化合物的保留时间(分钟)。 
.方法D： 
柱：Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μM 
溶剂A：2-丙醇/TFA(1000/1)；溶剂B：庚烷/2-丙醇(1000/30) 
恒溶剂：50％A+50％B 
流速：0.8ml/分钟 
检测：220nM 
.方法E： 
柱：Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μM 
溶剂A：2-丙醇/TFA(1000/1)；溶剂B：庚烷/2-丙醇(1000/30) 
恒溶剂：20％A+80％B 
流速：0.8ml/分钟 
检测：220nM 
-在手性栏中，″/″是非手性化合物，(±)是外消旋混合物形式的化合物，(-)是旋光纯的左旋对映异构物(对映异构纯度＞95％)和(+)旋光纯的右旋对映异构物形式的化合物(对映异构纯度＞95％)。在旋光纯的化合物情况下，旋光性的值在20℃测量(其中在括号内，该化合物的浓度c和使 用的溶剂)。 
为了获得旋光纯的对映异构物，使相应的外消旋混合物经受使用手性静止相的制备色谱分离(Chiralpak AD-H柱，250×21mm，5mm)，其使用以下作为流动相： 
.或CO2/2-丙醇(70％/30％)，流速为60ml/分钟在100bar压力下 
.或具有0.3％TFA的异己烷/乙醇(70/30)混合物，流速为120ml/分钟。 
在洗脱和蒸发后，分离每种对映异构物，每种的化学纯度和对映异构纯度通过本领域的技术人员已知的分析法进行测定。 
表
Figure G200880020027XD00281
Figure DEST_PATH_GSB00000852899700011
Figure G200880020027XD00301
Figure G200880020027XD00321
Figure G200880020027XD00331
Figure G200880020027XD00341
Figure G200880020027XD00351
Figure G200880020027XD00371
根据本发明的化合物作为药理学试验的对象，该试验可以测定它们对VEGFR-3酶的抑制效果。 
通过ELISA测量VEGFR-3的酪氨酸激酶活性
VEGFR-3的酶活性使用ELISA试验通过测量聚Glu-Tyr底物的磷酸化的强度进行评价。该产物的效果通过降低酶总活性50％的浓度(IC50)进行定量。对于IC50值的测定，将产品稀释在DMSO中，具有3-1000nM的浓度范围。在该操作的前一天，将125μl聚Glu-Tyr底物(250μg/ml在1xPBS中不含Ca2+或Mg2+或碳酸氢钠)放置在ELISA板(例如，SIGMAProtein Tyrosine Kinase Assay工具箱的ELISA板，Ref.PTK-101)的每个孔中。该板随后用粘性膜覆盖并且在37℃温育过夜。第二天，通过翻转将所述孔倒空，通过加入300μl缓冲溶液(PBS+0.05％Tween20)洗涤并且通过在37℃再温育该板2小时进行干燥。将90微升反应混合物放置在每个孔中。这种混合物包含1X激酶缓冲液，在该缓冲液中已经加入30μM ATP和期望浓度的抑制剂。随后加入20μl预先稀释在激酶缓冲液中的无ATP的VEGFR-3-TK(Cell Signaling，Ref.7790)(除负对照孔(puits 
Figure G200880020027XD00372
négatif)之外，在该孔中加入20μl无酶的缓冲液)。在环境温度下该板随后在温和搅拌同时进行温育30分钟。在用缓冲溶液(每次洗涤300μl/孔)进行3次冲洗后，将100μl抗磷酸酪氨酸抗体-HRP(1/30000)加入到每个孔中并且在环境温度下在温和搅拌同时再进行温育30分钟。在缓冲溶液(每次洗涤300μl/孔)中洗涤3次后，底物的磷酸化通过加入 每孔100μl OPD底物，1OPD片剂和1脲片剂(在20ml水中)(在避光下临时制备)进行显示。在环境温度下和在避光下温育7分钟后，该反应通过加入每孔100μl 1.25M(2.5N)H2SO4进行停止并且在492nm读取吸光度。总活性通过对在VEGFR-3存在下(刺激的)和没有VEGFR-3(非刺激的)时进行温育的样品获得的光密度的差值进行评价。 
根据本发明的化合物显示低于10μM的IC50值，大部分低于1μM。举例来说，表1的某些化合物的IC50值显示在下面表2中。 
表2
  化合物的编号  (表1)   Cl50(nM)
  2   23
  3   46
  11   37
  12   21
  16   257
  24   6
  37   34
  46   40
  47   65
  60   43
  62   14
  70   5
  72   23
  80   2
  81   38
因此明显的是，根据本发明的化合物具有对VEGFR-3酶的抑制活性；它们因此能用于制备药物，特别地VEGFR-3的抑制药物。 
因此，根据它的另一方面，本发明的目的是药物，其包含式(I)化合物，或后者与可药用酸或碱的加成盐，或水合物或溶剂化物，以及对映异构物或非对映异构物(在这里包含式(I)化合物的混合物)。 
本发明的另一方面包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种化疗剂的组合。 
特别地，本发明的化合物可以单独地或作为与至少一种化疗剂的混合物进行使用，所述化疗剂可以选自： 
·烷化剂， 
·插入剂， 
·抗菌剂， 
·抗有丝分裂剂， 
·抗代谢剂， 
·抗增殖剂， 
·抗生素， 
·免疫调节剂， 
·消炎剂， 
·激酶抑制剂， 
·抗血管生成剂， 
·抗血管剂(antivasculaires)， 
·雌性激素和雄性激素， 
和上述剂或衍生物的前体药物。 
还可以将根据本发明的化合物与辐射治疗相结合。 
本发明的化合物与上述的化疗剂和/或辐射的组合是本发明的另一目的。 
上述的化疗剂和/或辐射可以同时地、分开地或顺序地给药。治疗将由开业医生根据待治疗的患者进行调节。 
这些药物可以用于治疗使用，特别地用于治疗和/或预防： 
-癌症和其转移，如：恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、卡波济氏肉瘤、皮肤血管肉瘤、实体肿瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、包括非小细胞癌(cancers non àpetites cellules)在内，胰腺癌、前列腺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌(cancers de l’appareil respiratoire et thoracique)，或其它的表达VEGFR-3的肿瘤或涉及血管发生或淋巴管生成过程的肿瘤。 
-与VEGFR-3有关的非肿瘤增殖疾病和病理学血管发生，如关节病、再狭窄、牛皮癣、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性肾炎、糖尿病肾病、肾硬化、血栓性微血管病综合征(syndromesmicroangiopathiques thrombotiques)、肝硬化、动脉粥样硬化、器官移植排斥、涉及血管发生或淋巴管生成过程的眼病，如糖尿病性视网膜病或黄斑变性。 
-还或用于治疗和预防由于微生物感染和自身免疫疾病产生的炎症(慢性的或非慢性的)，如类风湿性多关节炎。 
-还或用于治疗罕见的疾病，如淋巴管肌瘤病。 
根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。 
根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的赋形剂中进行选择。 
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或它的任选的盐、溶剂化物或水合物可以以单位给药形式以与传统的药物赋形剂的混合物形式向动物和人类而给药以治疗或预防上述障碍或疾病。 
适当的单位给药形式包括通过口服途径，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，根据本发明的化合物可以以乳膏、凝胶、软膏或洗液进行使用。 
举例来说，片剂形式的根据本发明的化合物的单位给药形式可以包含以下组分： 
根据本发明的化合物   50.0mg 
甘露醇               223.75mg 
交联羧甲基纤维素钠   6.0mg 
玉米淀粉             15.0mg 
羟丙基甲基纤维素     2.25mg 
硬脂酸镁             3.0mg 
根据本发明另一方面，其还涉及治疗如上所指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物，或它的可药用盐或它的水合物或它的溶剂化物中的一种。 

Claims (23)

1.式(I)的化合物：
Figure FSB00000957613300011
其中
R 1 和R 2
(1)彼此独立地表示：
.或者氢原子，
.或者C1-C7烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基和环烷基任选地被一个或多个选自羟基和C1-C4烷氧基的基团取代，
.或者任选地用一个或多个选自以下的基团取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羟基，
.或者包含5或6个链节的并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳基，
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成：
.C4-C8环烷基，
R 3 代表：
.或者直链或支链的C1-C7烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下基团取代：羟基或C1-C4烷氧基，
.或者-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0或1，且其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N、O和S原子的杂原子，
.或者-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0或1，其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；
R4表示氢原子或C1-C4烷基，
为碱或者与酸的加成盐形式，以及它的对映异构物、非对映异构物，以及它们的混合物。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于
R 1 和R 2
(1)彼此独立地代表：
.或者氢原子，
.或者C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和C1-C4烷氧基的基团取代，
.或者任选地用一个或多个选自C1-C4烷氧基的基团取代的苯基，
.或者包含5或6个链节的并且包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳基，
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成：
.C4-C8环烷基，
R 3 代表：
.或者直链或支链的C1-C4烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基，
.或者-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0或1和其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自N和O原子的杂原子，
.或者-(CH2)n-杂芳基，其中n＝0或1和其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子；
R 4 代表C1-C4烷基；
为碱或者与酸的加成盐形式，以及它的对映异构物、非对映异构物，以及它们的混合物。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于
R 1 和R 2
(1)彼此独立地代表：
.或者氢原子，
.或者C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和C1-C4烷氧基的基团取代，
.或者任选地用一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基，
.或者5-或6-元杂芳基，其选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基，
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成：
.C4-C8环烷基，
R 3 代表：
.或者直链或支链的C1-C4烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基；
.或者-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0或1，其中该杂环基团包含4-8个链节并且包含至少一个选自O原子的杂原子，
.或者-(CH2)n-杂芳基，其中n＝1并且其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子；
R 4 代表C1-C4烷基；
为碱或者与酸的加成盐形式，以及它的对映异构物、非对映异构物，以及它们的混合物。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于
R1和R2
(1)彼此独立地代表：
.或者氢原子，
.或者C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中所述烷基任选地用一个或多个选自羟基和C1-C4烷氧基的基团取代，
.或者任选地用一个或多个C1-C4烷氧基取代的苯基，
.或者5-或6-元杂芳基，其选自噻吩基，
(2)或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成：
.C4-C8环烷基，
为碱或者与酸的加成盐形式，以及它的对映异构物、非对映异构物，以及它们的混合物。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于
R 3 代表：
.或者直链或支链的C1-C4烷基或其至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基，所述烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代：C1-C4烷氧基，其中所述至少3个碳原子进行环化的C3-C7烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和亚甲基-环丙基，
.或者-(CH2)n-杂环基团，其中n＝0或1，其中该杂环基团选自四氢吡喃基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
.或-(CH2)n-杂芳基，其中n＝1，其中该杂芳基包含5或6个链节并且包含一个或多个氮杂原子且为吡啶基；
为碱或者与酸的加成盐形式，以及它的对映异构物、非对映异构物，以及它们的混合物。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于R 4 代表甲基；
为碱或者与酸的加成盐形式，以及它的对映异构物、非对映异构物，以及它们的混合物。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于其选自：
■2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(1-羟基环戊基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-7-(3-环丙基-3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■2-氨基-1-乙基-7-[(1-羟基环丁基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-1-(四氢吡喃-4-基)-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(±)-2-氨基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(+)-2-氨基-7-(3，4-二羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-3-苯基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(-)-2-氨基-1-环己基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羟基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(+)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺
■(-)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羟基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。
8.式(VII)化合物
Figure FSB00000957613300051
其中X为卤素原子和R3和R4如在前面权利要求任一项中所定义。
9.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物的制备方法，特征在于使式(VII)化合物
Figure FSB00000957613300052
其中X为卤素原子和R3和R4如在前面权利要求任一项中所定义，与(VIII)的化合物反应
Figure FSB00000957613300061
其中R1和R2如在前面权利要求任一项中所定义。
10.药物，特征在于其包含根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物或者这种化合物与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的对映异构物、非对映异构物或它们的混合物。
11.药物组合物，特征在于其包含根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物或者可药用盐，或这种化合物的对映异构物或者非对映异构物、它们的混合物，以及至少一种可药用的赋形剂。
12.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物与至少一种化疗剂的组合产品，所述化疗剂选自：
●烷化剂，
●插入剂，
●抗菌剂，
●抗有丝分裂剂，
●抗代谢剂，
●抗增殖剂，
●抗生素，
●免疫调节剂，
●消炎剂，
●激酶抑制剂，
●抗血管生成剂，
●抗血管剂，
●雌性激素和雄性激素。
13.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗所有其中涉及VEGFR-3的疾病。
14.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防癌症和其转移。
15.根据权利要求14的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防恶性胶质瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌，或其它的表达VEGFR-3的肿瘤或涉及血管发生或淋巴管生成过程的肿瘤。
16.根据权利要求14的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防实体肿瘤。
17.根据权利要求14的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防卡波济氏肉瘤、皮肤血管肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤和肺癌。
18.根据权利要求17的用途，其中所述肺癌为非小细胞癌。
19.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防与VEGFR-3有关的非肿瘤增殖疾病和病理学血管发生。
20.根据权利要求19的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防选自以下的疾病：关节病、再狭窄、牛皮癣、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性肾炎、糖尿病肾病、肾硬化、血栓性微血管病综合征、肝硬化、动脉粥样硬化、器官移植排斥、涉及血管发生或淋巴管生成过程的眼疾病。
21.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防由于微生物感染和自身免疫疾病产生的慢性的或者非慢性的炎症。
22.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防由于类风湿性多关节炎产生的慢性的或者非慢性的炎症。
23.根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防淋巴管肌瘤病。
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