WO2008138527A2 - Oximverbindungen und deren verwendung als antifoulingmittel - Google Patents

Oximverbindungen und deren verwendung als antifoulingmittel Download PDF

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WO2008138527A2
WO2008138527A2 PCT/EP2008/003664 EP2008003664W WO2008138527A2 WO 2008138527 A2 WO2008138527 A2 WO 2008138527A2 EP 2008003664 W EP2008003664 W EP 2008003664W WO 2008138527 A2 WO2008138527 A2 WO 2008138527A2
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Peter Proksch
Horst Weber
Rainer Ebel
Lars Bohlin
Martin Sjögren
Sofia Ortlepp
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Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
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    • A01N35/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical at least one of the bonds to hetero atoms is to nitrogen containing a carbon-to-nitrogen double bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/52—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing groups, e.g. carboxylic acid amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D5/00—Coating compositions, e.g. paints, varnishes or lacquers, characterised by their physical nature or the effects produced; Filling pastes
    • C09D5/16—Antifouling paints; Underwater paints
    • C09D5/1606—Antifouling paints; Underwater paints characterised by the anti-fouling agent
    • C09D5/1612—Non-macromolecular compounds
    • C09D5/1625—Non-macromolecular compounds organic

Definitions

  • the present invention is directed to novel halogenated aromatic oxime compounds as well as formulations containing these compounds and the use of the novel compounds and formulations as antifouling agents.
  • Biofouling excludes microfouling, i. by bacteria and
  • Organotin tri-n-butyltin oxide, TBTO
  • copper oxide and herbicide coatings have been used commercially to inhibit growth to date.
  • the barnacle larvae (Cypris larvae) look for a surface that they colonize in several and on which they undergo the metamorphosis to young barnacles.
  • the organisms that are commonly used for Cyprislarventests are either Baianus amphitrite Darwin 1854 or Baianus improvisus Darwin 1854.
  • heterocyclic substances such as pseudoceratidine (Tsukamoto et al., (1996) Pseudoceratidines: A novel antifouling spermidine derivative from the marine sponge Pseudoceratina purpurea, Tetrahedron Lett., 37: 1439-1440), bromotyrosine derivatives including ceratinamines (Tsukamoto et al (1996) Ceratinamine: An unprecedented antifouling cyanoformamide from the marine sponge Pseudoceratina purpurea J. Org. Chem.
  • non-halogenated antifouling compounds such as sesquiterpene axinyssimide, steroid halistonol sulfate, triterpene glycoside famoside and phakellin-derived alkaloid styoluanidine are also known (Fusetani, supra).
  • the aim of the present invention was therefore to provide novel compounds which exhibit antifouling activity and their use as antifouling agents.
  • the present invention is directed to novel compounds containing a halogenated aromatic group and an oxime group which act as antifouling agents.
  • the invention is therefore directed to a compound of formula I:
  • A is selected from O, S, NH and NOH;
  • X represents one to three substituents selected from F, Cl, Br and I;
  • n is an integer from 1 to 10;
  • R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-C 10 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 14 aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroalicyclic ring in the 1 to 3 ring atoms independently nitrogen , oxygen or sulfur, -C (O) R, -C (O) NRR ', -NRR', - S (O) 2 R, and -S (O) 2 NRR '; R 2 represents one to three substituents and is selected from H, substituted or unsubsti
  • R 6 and R 7 are independently selected from H, substituted or unsubstituted Ci-C] 0 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-C 10 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 4 aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroalicyclic ring in 1 to 3 ring atoms independently are nitrogen, oxygen or sulfur, alkylaryl, alkylheteroaryl, an unsubstituted or substituted 7- to 12-membered bicyclic alkyl or heterocyclic ring in which 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubsti
  • a in formula I is oxygen
  • R 6 or R 7 is an alkylaryl of the formula
  • the present invention relates to a compound of formula II:
  • X represents one to three substituents selected from F, Cl, Br and I; n is an integer from 1 to 10;
  • R is selected from H, substituted or unsubstituted C 1 is selected 1 0 -C alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 0 alkenyl, substituted or unsubstituted
  • Ci-Cio alkynyl substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C H aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in the 1 to 4 ring atoms independently nitrogen, oxygen or
  • Sulfur an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroalicyclic ring in the 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or
  • R represents one to three substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-C4-alkynyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkoxy, - CN, -NO 2 , -OR, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRR ', -NRR', -S (O) 2 R,
  • R 4 is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-Q O alkyl, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-Cio alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 Alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 -C 4 aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubstituted or substituted 5- to A 10-membered heteroalicyclic ring in which 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, alkylaryl, alkylheteroaryl, an unsubstituted or substituted 7- to
  • R and R ' are independently selected from H and unsubstituted C] -C 4 alkyl.
  • R 4 is an alkylaryl or alkylheteroaryl of the formula - (CH 2 ) q -R 8 , where q is an integer from 1 to 6 and wherein R 8 is selected from a substituted one or unsubstituted C 6 -C 4 aryl and a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula III:
  • X represents one to three substituents selected from F, Cl, Br and I; n and m are independently an integer from 1 to 10;
  • R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-C] 0 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-Cio alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-Cio alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 14 aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroalicyclic ring in which 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, -C (O) R, -C (O) NRR ', -NRR', - S (O) 2 R, and -S (O) 2 NRR ';
  • R 2 represents one to three substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-C4-alkynyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkoxy, -CN, -NO 2 , -OR, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRR ', -NRR', -S (O) 2 R, -S (O) 2 OR, and -S (O) 2 NRR ',
  • R 5 one to five substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-C4-alkynyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkoxy, Halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRJR ', -NRR', -S (O) 2 R, -S ( O) 2 OR, and -S (O) 2 NRR ', and
  • R and R ' are independently selected from H and unsubstituted C 1 -C 4 alkyl.
  • R 5 is one to four substituents independently selected from hydroxy, halo, C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy.
  • at least one R 5 is Br.
  • m is an integer from 2 to 4, for example 2.
  • n is, for example, an integer from 1 to 3, for example 1.
  • the present invention is directed to a compound of formula IV:
  • R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-Cio alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -Cg cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 4 Aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroalicyclic ring in the 1 to 3 ring atoms independently nitrogen, oxygen or sulfur, -C (O) R, -C (O) NRR ', -NRR', - S (O) 2 R, and -S (O) 2 NRR ';
  • R 2 one to three substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted Cj-C4 alkynyl, substituted or unsubstituted Ci-C 4 alkoxy, - CN, -NO 2 , -OR, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRR ', -NRR', -S (O) 2 R, -S (O) 2 OR , and -S (O) 2 NRR ',
  • R is one to five substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted CpC 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkoxy, halogen, -CN , -NO 2, -OR, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRR ', -NRR', - S (O) 2 R, -S (O) 2 OR, and -S (O) 2 NRR ', and
  • R and R ' are independently selected from H and unsubstituted C 1 -C 4 alkyl.
  • R 5 may represent a one to four substituents selected from hydroxy, halogen, Cj-C 4 alkyl, and C] -C4 alkoxy. In one embodiment, at least one R 5 is Br.
  • the invention discloses a compound of Formula V:
  • X 1 and X 2 are independently selected from F, Cl, Br and I; X 3 represents one to three substituents independently selected from F, Cl, Br and I; R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted Ci-Ci 0 alkyl, substituted or unsubstituted Ci-Cio alkenyl, substituted or unsubstituted Ci-Cio alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -Cj 4 Aryl, a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, an unsubstituted or substituted 5- to 10-membered heteroalicyclic ring in the 1 to 3 ring atoms independently nitrogen, oxygen or sulfur, -C (O) R, -C (O) NRR ', -NRR', - S (
  • R is one or two substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkynyl, substituted or unsubstituted
  • R 5 is one to four substituents and is selected from H, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 4 alkynyl, substituted or unsubstituted
  • R and R ' are independently selected from H and unsubstituted C 1 -C 4 alkyl.
  • At least one of X 1 , X 2 or X 3 may be Br.
  • R 1 in one of the compounds of the formulas IV is H, C (O) R or C 1 -C 4 -alkyl, for example H.
  • the present invention includes salts of the above compounds.
  • the invention also includes a composition containing one of the compounds of the invention.
  • a composition may be a lacquer or color composition and may contain adjuvants, carriers and additives in addition to the compounds of the invention, such as solvents, wetting agents, defoamers, flow control agents, surfactants, pigments, dyes, (synthetic) resins, plasticizers and / or polymers or combinations thereof.
  • the compounds may also be contained in a solution suitable for painting a surface of metal, wood, ceramic, plastic, glass, etc.
  • the present invention is also directed to the use of a compound according to any one of claims 1-20 as an antifouling agent. Furthermore, the invention also includes the use of the above-mentioned composition as antifouling agent.
  • FIG. 2 shows the effect of active natural products on the settlement of B. improvisus. The results are given in percent (+ - SE) of the settlement, percent (+ - SE) of living cypris larvae and percent (+ - SE) of dead cypris larvae. C stands for a control experiment.
  • Figure 3 shows the effect of synthesized oxime compounds on the settlement of B. improvisus. The results are given in percent (+ - SE) of the settlement, percent (+ - SE) of living cypris larvae and percent (+ - SE) of dead cypris larvae. C stands for a control experiment.
  • Alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon including straight-chain and branched-chain groups
  • the alkyl group has from 1 to 10 carbon atoms (when a numerical range, eg, "1-10" is given herein, it is meant that this group, in this case the
  • the alkyl may be a middle alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is one or more groups, for example, one or two groups independently selected from C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C H aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring in which 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, a 5-10 membered heteroalicyclic ring in which 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, hydroxy, Ci-Cio alkoxy, C 3 -Cg cycloalkoxy, aryloxy, mercapto, alkylthio, arylthio, Cyano, halogen, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-Tbiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amide, N-amide, C-carboxy, O-carboxy, nitro, silyl, sulfiny
  • a "cycloalkyl” group refers to monocyclic or polycyclic (multiple rings having common carbon atoms) groups of 3-8 carbon atoms in which the ring does not have a complete conjugated pi-electron system, eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclobutenyl
  • Examples of cycloalkyl groups include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, adamantane, cyclohexadiene, cycloheptane and cycloheptatriene
  • a cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent group is one or more, for example one or two groups independently selected from C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 14 ary
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined herein which consists of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example ethenyl, propenyl, butenyl or pentenyl and their structural isomers such as 1- or 2-propenyl , 1-, 2-, or 3-butenyl, etc.
  • Alkynyl refers to an alkyl group as defined herein which consists of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, e.g., ethynyl (acetylene), propynyl, butynyl, or petinyl and their structural isomers as described above.
  • Aryl refers to monocyclic or polycyclic (ie, rings that share adjacent carbon atoms) groups of 6 to 14 carbon ring atoms that possess a complete conjugated pi-electron system. Examples of aryl groups are phenyl, naphthalenyl and anthracenyl. The aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent group is one or more, for example one or two groups that are independently eye selects C J -C JO alkyl, C3 -CG cycloalkyl, C 6 -CJ 4 is aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring in wherein 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, a 5-10 membered heteroalicyclic ring in which 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, hydroxy, Ci-Ci 0 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkoxy, aryloxy , Mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, trihalomethyl, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amide, N-amide, C-carboxy, O-carboxy, nitro , Silyl,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic or fused aromatic ring (ie, rings sharing an adjacent ring atom pair) of 5 to 10 ring atoms, where one, two, three, or four ring atoms are nitrogen, oxygen, or sulfur and the balance
  • heteroaryl groups are pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl , 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzo-furyl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, Isobenzo
  • the heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent group is one or more, for example one or two, independently selected from C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 4 aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring in wherein 1 to 4 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, a 5-10 membered heteroalicyclic ring in which 1 to 3 ring atoms are independently nitrogen, oxygen or sulfur, hydroxy, Ci-Ci 0 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkoxy, aryloxy , Mercapto, alkylthio, arylthio, cyano, halogen, trihalomethyl, Carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amide, N-amide, C-carboxy, O-car
  • heteroalicyclic group refers to a monocyclic or fused ring of 5 to 10 ring atoms which contains neat, two or three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and -S (O) n wherein n is 0-2 and The ring may also have one or more double bonds, but the ring does not have a complete conjugated pi-electron system
  • heteroalicyclic groups are pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, tetrahydropyridazine, tetrahydrofuran, thiomorpholine, tetrahydropyridine
  • the heteroalicyclic ring may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent group is one or more, for example one or two, independently selected from C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 - Cj 4 aryl, a 5-10 membered heteroaryl ring in the 1
  • a "hydroxy” group refers to an -OH group.
  • alkoxy refers to an -O-unsubstituted and -O-substituted alkyl group wherein alkyl is as defined herein Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • a "cycloalkoxy” group refers to an -O-cycloalkyl group wherein cycloalkyl is as defined herein. An example is cyclopropyloxy.
  • aryloxy refers to an -O-aryl or -O-heteroaryl group wherein aryl and heteroaryl are as defined herein. Examples include phenoxy, napthyloxy, pyridyloxy, furanyloxy, etc.
  • a “mercapto” group refers to a -SH group.
  • alkylthio refers to both an -S-alkyl and an -S-cycloalkyl group, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined herein, examples include methylthio, ethylthio, etc.
  • arylthio refers to both an -S-aryl and an -S-heteroaryl group, wherein Aryl and heteroaryl are as defined herein, examples include phenylthio, naphthylthio, pyridylthio, furanylthio, etc.
  • a “sulfinyl” group refers to an -S (O) -R "group where R" is from
  • a “sulfonyl” group refers to a -S (O) 2 -R "group where R" is from
  • trihalomethyl refers to a -CX 3 group wherein X is a halogen as defined herein, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, dichlorofluoromethyl, etc.
  • R is selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (attached via a ring carbon atom) and a heteroalicyclic ring (attached via a ring carbon atom) as defined herein.
  • Exemplary groups are acetyl, propionyl, benzoyl, formyl, cyclopropylcarbonyl, pyridinylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, etc.
  • a “carboxylic acid” group refers to a C-carboxy group in which R "is hydrogen.
  • halo or halo group refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a "cyano" group refers to a -CN group.
  • a "nitro” group refers to a -NO 2 group.
  • amino group refers to an -NR 10 R 11 group, wherein R 10 and R 11 are independently hydrogen or unsubstituted lower alkyl, such as -NH 2 , dimethylamino, diethylamino, ethylamino, methylamino, etc.
  • R 10 is hydrogen or unsubstituted C 1 -C 4 alkyl
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with a heteroalicyclic
  • NR 10 R 1 ' may be, for example, aminocarbonyl
  • composition refers to a mixture of one or more of the compounds described herein or their salts with other chemical compounds, such as solvents, carriers, excipients, pigments, etc.
  • chemical compounds such as solvents, carriers, excipients, pigments, etc.
  • the purpose of such a composition is, for example, U.S. Patent Nos. 5,434,674 Application to a surface of CaI antifouling agent).
  • salt refers to one (1) acid addition salt formed by reacting a free base of the parent compound with an inorganic acid such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric and perchloric acid or the like or with an organic acid such as acetic acid, oxalic acid, malic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or the like; or (2) salts obtained by reacting an acidic proton in the parent compound with either a metal ion, e.g.
  • alkali metal ion such as sodium or potassium
  • a Alkaline alkali metal ion such as calcium or magnesium, or an aluminum ion is replaced, or with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethanine, N-methylglucamine and the like coordinated.
  • the present invention is directed to halogenated aromatic compounds containing an oxime function and their use as antifouling agents.
  • the compounds according to the invention are based on the surprising finding of the inventors that certain brominated tyrosine derivatives from sponges, especially compounds derived from bastadines, can serve as inhibitors for the settlement of cypris larvae.
  • Bastadines are derived from the amino acid tyrosine, brominated, oxim phenomenon-bearing depsipeptides, which may be either cyclic or linear. Bastadines have been reported to be cytotoxic in earlier studies (Miao et al., (1990) Cytotoxic metabolites from the sponge Ianthella basta collected in Papua New Guinea, J. Nat. Prod. 53: 1441-1446, Pordesimo and Schmitz (1990) New Oral Chems 55: 4704-4709; Jaspars et al.
  • bastadins have not yet been tested for antifouling activity.
  • the inventors of the present invention have surprisingly found that not only certain bastadins, but also their precursors, the hemibastadines can inhibit the removal of barnacle larvae.
  • the inventors were able to show that synthetic derivatives of the hemibastadines also have the desired antifouling activity, but in some cases surprisingly show reduced toxicity.
  • important structural determinants for the observed antifouling activity of the investigated compounds could be determined. It was found that in particular the oxime function is essential for the action of the compounds according to the invention.
  • the halogen substituents, ie the bromo substituents, on the aromatic ring also make an important contribution to the antifouling activity of the investigated compounds.
  • the compounds identified are halogenated aromatic compounds bearing an oxime group.
  • the compounds of the present invention therefore comprise the compounds of formulas I-V described above.
  • compounds of the formula I are those in which A is oxygen, n is 1, R 1 is H or C] -C 4 alkyl, X is two substituents in the ortho position to the OR 'radical are selected from Cl, Br or I, all are RH and amino, amino, an aminoalkylaryl or aminoalkylheteroaryl radical, wherein the aminoalkylaryl or aminoalkylheteroaryl radical is the formula -NH- (Ci-C 4 alkyl) -aryl / heteroaryl and the aryl or heteroaryl ring is 5-6 membered and may be substituted or unsubstituted and, if substituted, the substituents are selected from Cl, Br, I, hydroxy and C 1 -C 4 alkoxy.
  • the heteroaryl ring for example, 1-4 ring atoms may be nitrogen atoms.
  • n 1 and m is an integer from 1 to 4
  • R 1 is H or Ci-C 4 alkyl
  • X represents two substituents in position ortho to the OR 'group, selected from Cl, Br or I
  • all R 2 are H
  • R 5 is one to four substituents selected from Cl, Br, I, hydroxy and C 1 -C 4 alkoxy.
  • R 5 may be hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy in the para position and / or Cl, Br or I in the meta position (s) relative to the remainder of the compound.
  • X 3 represents one or two substituents in meta position to the rest of the compound selected from Cl, Br or I, all R 2 are H, and R 5 represents two or three substituents selected from H, C j- C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and hydroxy.
  • R 1 is H or C 1 -C 4 alkyl
  • X 1 and X 2 are Br
  • X 3 means two substituents in meta position to the rest of the compound selected from Cl, Br or I. are all R 2 are H
  • R5 is Cj-C 4 alkoxy or hydroxy in the para position relative to the remainder of the compound.
  • the compounds of formulas IV are not hemibastadine 1, 2 or 3 or verongamine.
  • the present invention also relates to the salts of the compounds of the formulas I-V which can be obtained by reacting a compound of the formula I-V with an acid or a base.
  • compositions containing one or more of the compounds of the invention can be used as antifouling agents and, for example, applied in liquid form to surfaces which are to be used under water and protected from growth.
  • the composition is advantageously liquid and may, for example, be in the form of a paint solution, a varnish or a paint which, in addition to the compounds of the invention, may also contain auxiliaries, vehicles and additives.
  • auxiliaries, carriers and additives may be, for example, solvents, wetting agents, defoamers, flow control additives, surfactants, pigments, dyes, (synthetic) resins, plasticizers and / or polymers or combinations thereof.
  • compositions as antifouling agent are provided.
  • the compounds or compositions of the present invention are used as anti-fouling agents, they may be applied to submerged surfaces, for example in the form of a protective paint.
  • the compounds or compositions are preferably in liquid form and are applied, for example, as a drying or otherwise curing coating on a surface of a material such as metal, metal alloys, ceramic materials, wood, glass, plastic, etc.
  • a material such as metal, metal alloys, ceramic materials, wood, glass, plastic, etc.
  • the compounds of the present invention may also be chemically coupled to a surface, for example by means of a linker molecule.
  • Suitable linker molecules are known in the art and include, for example, silanes.
  • Isofistulin-3 (12) was from Aplysina aerophoba, the Psammapline (10, 11) from Aplysinella rhax, Ageliferin (13) from Agelas confiera and Sceptrin (14) and Debromsceptrin (15) from Agelas nakamurai.
  • Hymenidine (17) was from Stylissa carteri and 2-bromaldisin (18) was isolated from Axinella damicornis.
  • Norbrom-hemibastadine-1 (8) was synthesized in a three-step synthesis starting from the Phenylpyruvic acid (I), which was converted into the oxime (II) and converted into the ester (III). After mixing III with a threefold excess of tyramine, the powder mixture was heated in an open flask with stirring in an oil bath for 15 minutes without solvent. After dissolving the mixture in a 2-phase system of 0.1 N HCl, ether and EtOAc, the organic phase was separated and the water phase was extracted 3 times with EtOAc. The entire organic extract was washed with NaCl and dried (MgSO 4 ) and evaporated in vacuo to dryness. After chromatography on silica gel with toluene-ethyl acetate (1: 1), the product (8) was obtained as colorless crystals with a melting point of 179 ° C.
  • L-tyrosine-tyramide (9) was synthesized starting from L-tyrosine methyl ester, which was gently triturated with a double excess of tyramine in an open flask and melted for three hours at 150 0 C without a solvent. After cooling, the residue was dissolved in dilute HCl, adjusted to pH 8-9 with sodium carbonate and extracted with ethyl acetate. After concentrating and cooling, colorless crystals of 9 (87%) were separated and dried in vacuo. The melting point was 161 ° C.
  • the seawater for the controls contained 0.1% DMSO, whereas the treated samples contained 0.1% DMSO in which a certain amount of a specified natural product or synthetic analog had been dissolved.
  • the assay was performed using nauplii from Artemia salina.
  • the brine used corresponded to previously described brine (Meyer et al., (1982) Brine shrimp - a convenient general bioassay for active-plant constituents., Planta Med 45: 31-34).
  • the compounds were dissolved in 40 ⁇ l DMSO and added to 10 ml tubes. After addition of artificial seawater to the tubes, the final concentration of the test samples was 1, 10 or 100 ⁇ M, with the DMSO concentration being 0.8%.
  • Saline crab eggs Dohse Aquariding KG
  • Hemibastadine-1 (6) was chosen because of its simple structure compared to bastadins -3, -4, -9, or -16 [1 - 4] for the preparation of synthetic analogues and structure-activity relationship studies.
  • Hemibastadine-1 (6) and its 2,2'-dibromo derivative (7) were substantially comparable with respect to larval colonization suppression (Figure 3).
  • Oxazolidinones n.a. F 4 . 15 2.8, P> 0.05 kA Not analyzable (zero derivative (16) percent death)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige halogenierte aromatische Oximverbindungen sowie Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung der neuartigen Verbindungen und Zusammensetzungen als Antifoulingmittel.

Description

Neuartige Oximverbindungen und deren Verwendung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige halogenierte aromatische Oximverbindungen sowie Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung der neuartigen Verbindungen und Formulierungen als Antifoulingmittel.
Hintergrund der Erfindung
Das Woods Hole Oceanographic Institut prägte bereits 1952 den Begriff "Biofouling" für das Wachstum von tierischen und pflanzlichen Organismen auf künstlichen
Unterwasseroberflächen. Biofouling schließt Mikrofouling, d.h. durch Bakterien und
Diatomeen, und Makrofouling, d.h. durch Makroalgen und Wirbellose, ein und verursacht weltweit beträchtliche wirtschaftliche Verluste und Umweltschädigungen durch verringerte Geschwindigkeiten von Schiffen und erhöhten Treibstoffverbrauch (Cläre (1996) Natural product antifoulants: Status and potential. Biofouling 9:211-229; Wahl
(1989) Marine epibiosis. 1. Fouling and antifouling - some basic aspects. Mar. Ecol. Prog.
Ser. 58:175-189).
Zur Verhinderung des Aufwuchses werden bis heute kommerziell Organozinn- (Tri-n- Butylzinnoxid, TBTO), Kupferoxid- und Herbizidbeschichtungen verwendet. Diese
Beschichtungen sind jedoch toxisch für Unterwasserlebewesen (Alzieu et al. (1986) Tin contamination in Arcachon bay - effects on oyster shell anomalies. Mar. Pollut. Bull.
17:494-498; Alzieu et al. (1989) Monitoring and assessment of butyltins in atlantic coastal waters. Mar. Pollut. Bull. 20:22-26) und wurden kürzlich von der Internationalen Maritim Organisation (IMO) in einer Resolution, die eine schrittweise Verringerung der
Verwendung von Organozinnverbindungen bis 2003 und ein vollständiges Verbot bis 2008 fordert, verboten (IMO (2001) Resolution on early and effective application of the international Convention on the control of harmful antifouling Systems on ships. Resolution
A928(22) IMO).
Seepocken sind ein Beispiel für Makrofouling-Organismen mit ökonomischer Bedeutung, da sie Schiffsrümpfe, Kühlsysteme und ähnliche künstlich hergestellte Substrate besiedeln und darauf wachsen. Es werden zurzeit Versuche unternommen die Physiologie der Seepockenlarven, ihr Besiedelungsverhalten und ihre Fähigkeit zur Metamorphose zu verstehen (Fusetani (2004) Biofouling and antifouling. Nat. Prod. Rep. 21:94-104; Sjögren et al. (2004) Recruitment in the field of Baianus improvisus and Mytilus edulis in response to the antifouling cyclopeptides barettin and 8,9-dihydrobarettin from the marine sponge Geodia barretti. Biofouling 20:291-297; Dahlstrom et al. (2005) Evidence for different pharmacological targets for imidazoline Compounds inhibiting settlement of the barnacle Baianus improvisus. J. Exp. Zool. Part A 303A:551-562). Diese Untersuchungen sind nicht nur wichtig für das Verständnis der ökologischen Vorgänge, wie zum Beispiel des Wettstreits und der Reihenfolge von sesshaften marinen Wirbellosen, sondern auch für die Entwicklung umweltverträglicher, nicht-toxischer Antifoulingmittel. Bei dem Besiedelungsprozess sucht die Seepockenlarve (Cyprislarve) nach einer Oberfläche, die sie zu mehreren besiedeln, und auf der sie die Metamorphose zu jungen Seepocken vollziehen. Die Organismen, die üblicherweise für Cyprislarventests verwendet werden sind entweder Baianus amphitrite Darwin 1854 oder Baianus improvisus Darwin 1854.
Schwämme (phylum Porifera) sind sesshafte Weichtiere ohne Rückgrat und Schale (Armstrong and Quigley (1999) Alpha(2)-macroglobulin: an evolutionarily conserved arm of the innate immune system. Dev. Comp. Immunol. 23:375-390). Zur Verteidigung gegen Fouling-Organismen, Räuber und Nachbarn, mit denen sie um Platz konkurrieren, verlassen sich Schwämme auf bioaktive natürliche Produkte (Proksch et al. (2002) Drugs from the seas - current Status and microbiological implications. Appl. Microbiol. Biot. 59:125-134). Da Schwämme Filtrierer sind, wäre das Überwachsen mit Fouling- Organismen verheerend für ihre Überlebensaussichten, da die Einströmporen verstopft würden. Unter den Tausenden von natürlichen Produkten, die bisher aus Schwämmen isoliert wurden (Blunt et al. (2006) Marine natural products 23:26-78) finden sich häufig halogenierte Verbindungen. In der Vergangenheit wurde für zahlreiche bromierte Verbindungen aus Schwämmen gezeigt, dass sie Antifoulingaktivität gegen die Seepocke B. amphitrite besitzen. Unter diesen aktiven Verbindungen sind zum Beispiel heterozyklische Substanzen wie Pseudoceratidin (Tsukamoto et al. (1996) Pseudoceratidine: A new antifouling spermidine derivative from the marine sponge Pseudoceratina purpurea. Tetrahedron Lett. 37:1439-1440), Bromtyrosinderivate einschließlich Ceratinaminen (Tsukamoto et al. (1996) Ceratinamine: An unprecedented antifouling cyanoformamide from the marine sponge Pseudoceratina purpurea. J. Org. Chem. 61:2936-2937) and Ceratinamiden (Tsukamoto et al. (1996) Ceratinamides A and B: New antifouling dibromotyrosine derivatives from the marine sponge Pseudoceratina purpurea. Tetrahedron 52:8181-8186), sowie bromierte Peptide gegen B. improvisus (Sjögren et al. (2004) Antifouling activity of brominated cyclopeptides from the marine sponge Geodia barretti. J. Nat. Prod. 67:368-372).
Der größte Teil der Forschung konzentriert sich auf Verbindungen aus Organismen aus tropischen Gewässern, aber kürzlich wurde berichtet, dass auch Wirbellose aus kalten Gewässern bromierte Metabolite mit Antifoulingaktivität erzeugen (Sjögren et al. (2004) Antifouling activity of brominated cyclopeptides from the marine sponge Geodia barretti. J. Nat. Prod. 67:368-372). Obwohl bei Antifoulingsubstanzen die Halogenierung ein häufig beobachtetes Phänomen ist, sind auch nicht-halogenierte Antifoulingverbindungen, wie zum Beispiel das Sesquiterpen Axinyssimid, das Steroid Halistonolsulfat, das Triterpen Glycosidfamosid und das von Phakellin abgeleitete Alkaloid Styoluanidin, bekannt (Fusetani, supra).
Das Ausmaß der Forschungsaktivität auf diesem Gebiet zeigt, dass immer noch ein hoher Bedarf für umweltverträgliche, nicht-toxische Verbindungen mit Antifoulingaktivität besteht, die langfristig die zurzeit verwendeten toxischen Verbindungen ersetzen können.
Ziel der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung von neuartigen Verbindungen, die Antifoulingaktivität zeigen, sowie deren Verwendung als Antifoulingmittel .
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige Verbindungen, die einen halogenierten aromatischen Rest und eine Oximgruppe enthalten und als Antifoulingmittel wirken.
In einem ersten Aspekt, richtet sich die Erfindung daher auf eine Verbindung der Formel I:
Figure imgf000006_0001
(I) wobei:
A ausgewählt wird aus O, S, NH und NOH; X ein bis drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C10 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C10 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-C14 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR'; R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', R3 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -OR6, -SR6, -C(O)R6 , -C(O)OR6 , -C(O)NR6R7, -NR6R7, - S(O)2R6, -S(O)2OR6, und -S(O)2N R6R7;
R6 und R7 unabhängig ausgewählt werden aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C]0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C10 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind; und R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl.
In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung, ist A in Formel I Sauerstoff.
In einer anderen bestimmten Ausführungsform der Erfindung, ist R6 oder R7 ein Alkylaryl der Formel
Figure imgf000007_0001
wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R" ein bis fünf Substituenten bedeutet, die aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci -C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OH, -C(O)H , -C(O)OH , -C(O)NH2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2OH, und -S(O)2NH2 ausgewählt werden.
In einem anderen Aspekt, betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel II:
Figure imgf000008_0001
(II) wobei:
X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C1-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem
Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-CH Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R,
-S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R4 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci -QO Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstiuierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -OR, -SR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', - S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR'; und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem C]-C4 Alkyl.
In einer Ausfuhrungsform der Erfindung ist in der Verbindung mit der Formel II R4 ein Alkylaryl oder Alkylheteroaryl der Formel -(CH2)q-R8, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und wobei R8 ausgewählt wird aus einem substituierten oder unsubstituierten C6-Ci4 Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel III:
Figure imgf000009_0001
(III) wobei:
X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n und m unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 10 sind;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C]0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-C14 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R5 ein bis fünf Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRJR.', -NRR', - S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl.
In einer bestimmten Ausfuhrungsform, ist in der Verbindung mit der Formel III R5 ein bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, Ci-C4 Alkyl und Ci-C4 Alkoxy. In einer weiteren Ausfuhrungsform, ist mindestens ein R5 Br. In noch einer weiteren Ausführungsforrn der Erfindung ist m eine ganze Zahl von 2 bis 4, beispielsweise 2.
m den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis III ist n beispielsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3, zum Beispiel 1.
In einem weiteren Aspekt, richtet sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel IV:
Figure imgf000010_0001
(IV) wobei: X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-Cg Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R ein bis fünf Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem CpC4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl.
In einer Verbindung der Formel IV kann R5 ein bis vier Substituenten bedeuten, die ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, Cj-C4 Alkyl und C]-C4 Alkoxy. In einer Ausführungsform ist mindestens ein R5 Br.
In noch einem weiteren Aspekt, offenbart die Erfindung eine Verbindung der Formel V:
Figure imgf000011_0001
(V) wobei:
X1 und X2 unabhängig ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; X3 ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Cj4 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R ein oder zwei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem
Cj-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R,
-S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R5 ein bis vier Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem
C1-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -
S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl.
In einer Verbindung der Formel V kann mindestens eins von X1, X2 oder X3 Br sein.
In einer bestimmten Ausfuhrungsform ist R1 in einer der Verbindungen der Formeln I-V H, C(O)R oder Ci -C4 Alkyl ist, beispielsweise H.
Beispielhafte Verbindungen der Formeln I-V sind:
Figure imgf000013_0001
In einem weiteren Aspekt, umfasst die vorliegende Erfindung Salze der oben genannten Verbindungen.
In einem anderen Aspekt, umfasst die Erfindung auch eine Zusammensetzung, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält. Eine solche Zusammensetzung kann eine Lackoder Farbzusammensetzung sein und neben den Verbindungen der Erfindungen auch Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise Lösemittel, Benetzungsmittel, Entschäumer, Verlaufsadditive (Fließmittel), Tenside, Pigmente, Farbstoffe, (Kunst-)Harze, Weichmacher und/oder Polymere oder Kombinationen davon. Alternativ können die Verbindungen auch in einer Lösung enthalten sein, die für den Anstrich einer Oberfläche aus Metall, Holz, Keramik, Kunststoff, Glas etc. geeignet ist.
Die vorliegende Erfindung richtet sich ebenfalls auch die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 als Antifoulingmittel. Des Weiteren beinhaltet die Erfindung auch die Verwendung der oben erwähnten Zusammensetzung als Antifoulingmittel.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Figur IA und IB zeigen die Strukturen der getesteten Verbindungen Figur 2 zeigt die Wirkung aktiver Naturprodukte auf die Ansiedlung von B. improvisus. Die Ergebnisse sind in Prozent (+- SE) der Ansiedlung, Prozent (+- SE) lebendiger Cyprislarven und Prozent (+- SE) toter Cyprislarven angegeben. C steht für ein Kontrollexperiment.
Figur 3 zeigt die Wirkung synthetisierter Oximverbindungen auf die Ansiedlung von B. improvisus. Die Ergebnisse sind in Prozent (+- SE) der Ansiedlung, Prozent (+- SE) lebendiger Cyprislarven und Prozent (+- SE) toter Cyprislarven angegeben. C steht für ein Kontrollexperiment.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Definitionen
Falls nicht anders vermerkt, haben die in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendeten Begriffe die unten angegebenen Bedeutungen.
„Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff einschließlich geradkettiger und verzweigtkettiger Gruppen. Vorzugsweise besitzt die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome (wenn ein numerischer Bereich z.B. "1-10" hierin angegeben wird, ist gemeint, dass diese Gruppe, in diesem Fall die Alkylgruppe, 1 Kohlenstoffatom, 2 Kohlenstoffatome, 3 Kohlenstoffatome etc. bis zu einschließlich 10 Kohlenstoffatome besitzen kann). Insbesondere kann es sich bei dem Alkyl um ein mittleres Alkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, oder ein Niederalkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl etc., handeln. Die Alkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist der Substituent eine oder mehrere Gruppen, zum Beispiel ein oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C3-C8 Cycloalkyl, C6-CH Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Cio Alkoxy, C3-Cg Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N- Carbamyl, O-Tbiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR10R11 wobei R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Ci-C4 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C6-C14 Aryl, Carbonyl, Acetyl, Sulfonyl oder Amino sind, oder R10 und R11, zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen fünf- oder sechs-gliedrigen heteroalicyclischen Ring bilden.
Eine „Cycloalkyl"-Gruppe bezieht sich auf monocyclische oder polycyclische (mehrere Ringe, die gemeinsame Kohlenstoffatome besitzen) Gruppen aus 3-8 Kohlenstoffatomen, in dem der Ring kein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem besitzt, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, etc. Beispiele von Cycloalkylgruppen sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Adamantan, Cyclohexadien, Cycloheptan und Cycloheptatrien. Eine Cycloalkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus Ci-Cio Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C6- C14 Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Cj-Cio Alkoxy, C3-Cg Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N- Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR10R11 wobei R10 und R11 wie oben definiert sind.
„Alkenyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung besteht, z. B. Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Pentenyl und deren strukturelle Isomere wie 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2-, oder 3-Butenyl, etc.
„Alkinyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, die aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung besteht, z. B. Ethinyl (Acetylen), Propinyl, Butinyl oder Petinyl und deren strukturelle Isomere wie oben beschrieben.
„Aryl" bezieht sich auf monocyclische oder polycyclische (d.h. Ringe, die benachbarte Kohlenstoffatompaare gemeinsam haben) Gruppen aus 6 bis 14 Kohlenstoffringatomen die ein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem besitzen. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Naphthalinyl und Anthracenyl. Die Arylgrappe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus CJ-CJO Alkyl, C3-Cg Cycloalkyl, C6-Cj4 Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Ci0 Alkoxy, C3-C8 Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, O- Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR10R11 wobei R10 und R11 wie oben definiert sind. In einer besonderen Ausführungsform wird/werden der/die Substituent(en) aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy oder Amino ausgewählt.
Eine „Heteroaryl"-Gruppe bezieht sich auf einen monocyclischen oder fusionierten (d.h. Ringe, die sich ein benachbartes Ringatompaar teilen) aromatischen Ring aus 5 bis 10 Ringatomen, wobei ein, zwei, drei oder vier Ringatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind und der Rest Kohlenstoff ist. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzo furyl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H- Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Napthyridinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5, 6, 7, 8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl. Die Heteroarylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus Ci-C10 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C6-Ci4 Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Ci0 Alkoxy, C3-C8 Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C- Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR10R11, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind. In einer besonderen Ausfuhrungsform wird/werden der/die Substituent(en) aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy oder Amino ausgewählt.
Eine „heteroalicyclische" Gruppe bezieht sich auf einen monocyclischen oder fusionierten Ring aus 5 bis 10 Ringatomen, de rein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und -S(O)n ausgewählt werden, wobei n 0-2 ist und der Rest der Ringatome Kohlenstoff ist. Der Ring kann ebenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen besitzen. Der Ring hat jedoch kein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem. Beispiele für heteroalicyclische Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin, Tetrahydropyridazin, Tetrahydrofuran, Thiomorpholin, Tetrahydropyridin, und ähnliche. Der heteroalicyclische Ring kann substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn er substituiert ist, ist die Substituentengruppe eine oder mehrere, beispielsweise ein oder zwei Gruppen, die unabhängig augewählt werden aus Ci-C1O Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C6- Cj4 Aryl, einem 5-10 gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem 5-10 gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Hydroxy, Ci-Cio Alkoxy, C3-Cg Cycloalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Trihalogenmethyl, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O- Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amid, N-Amid, C-Carboxy, O-Carboxy, Nitro, Silyl, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino und -NR10R11, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind. In einer besonderen Ausführungsform wird/werden der/die Substituent(en) aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Carboxy oder Amino ausgewählt.
Eine „Hydroxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -OH Gruppe.
Eine „Alkoxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -O-unsubstituierte und eine -O-substituierte Alkylgruppe, wobei Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, etc. ein. Eine „Cycloalkoxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -O-Cycloalkylgruppe, wobei Cycloalkyl wie hierin definiert ist. Ein Beispiel ist Cyclopropyloxy.
Eine „Aryloxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -O-Aryl oder eine -O-Heteroarylgruppe, wobei Aryl und Heteroaryl wie hierin definiert sind. Beispiele schließen Phenoxy, Napthyloxy, Pyridyloxy, Furanyloxy, etc. ein.
Eine „Mercapto"-Gruppe bezieht sich auf eine -SH Gruppe.
Eine „Alkylthio"-Gruppe bezieht sich sowohl auf eine -S-Alkyl als auch auf eine -S- Cycloalkylgruppe, wobei Alkyl und Cycloalkyl wie hierin definiert sind. Beispiele schließen Methylthio, Ethylthio, etc. ein.
Eine „Arylthio"-Gruppe bezieht sich sowohl auf eine -S-Aryl als auch eine -S- Heteroarylgruppe, wobei ArIy und Heteroaryl wie hierin definiert sind. Beispiel schließen Phenylthio, Napthylthio, Pyridylthio, Furanylthio, etc. ein.
Eine „Sulfinyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -S(O)-R" Gruppe, wobei R" aus
Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom) und einem heteroalicyclischen Ring (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom), wie hierin definiert, ausgewählt wird.
Eine „Sulfonyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -S(O)2-R" Gruppe, wobei R" aus
Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom) und einem heteroalicyclischen Ring (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom), wie hierin definiert, ausgewählt wird.
Eine „Trihalomethyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -CX3 Gruppe, wobei X ein Halogen ist, wie hierin definiert, zum Beispiel Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Dichlorofluormethyl, etc.
„Carbonyl" bezieht sich auf eine -C(=O)-R" Gruppe, wobei R" aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom) und einem heteroalicyclischen Ring (gebunden über ein Ringkohlenstoffatom), wie hierin definiert, ausgewählt wird. Beispielhafte Gruppen sind Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Formyl, Cyclopropylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, etc.
Eine „Thiocarbonyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -C(=S)-R" Gruppe, wobei R" wie oben definiert ist.
Die Begriffe „C-carboxy" und „Carboxy", die hierin austauschbar verwendet werden, beziehen sich auf eine -C(=O)O-R" Gruppe, wobei R" wie oben definiert ist, z.B. -COOH, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, etc.
Eine „O-carboxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -OC(=O)R" Gruppe, wobei R" wie oben definiert ist, z.B. Methyl carbonyloxy, Phenylcarbonyloxy, Benzylcarbonyloxy, etc.
Eine „AcetyP'-Gruppe bezieht sich auf eine -C(=O)CH3 Gruppe.
Eine „Carbonsäure"-Gruppe bezieht sich auf eine C-carboxy Gruppe, in der R" Wasserstoff ist.
Eine „Halo" oder „Halogen"-Gruppe bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Eine „Cyano"-Gruppe bezieht sich auf eine -CN Gruppe.
Eine „Nitro "-Gruppe bezieht sich auf eine -NO2 Gruppe.
Eine „O-Carbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -OCC=O)NR10R11 Gruppe, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind.
Eine „N-Carbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine R11OC (=0) NR10- Gruppe, wobei R10 und R1 ' wie oben definiert sind.
Eine „O-Thiocarbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -OCC=S)NR10R1 ' Gruppe, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind. Eine „N-Thiocarbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine R11OCC=S)NR10- Gruppe, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind.
Eine „Amino "-Gruppe bezieht sich auf eine -NR10R11 Gruppe, wobei R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder unsubstituiertes Niederalkyl sind, wie z.B. -NH2, Dimethylamino, Diethylamino, Ethylamino, Methylamino, etc.
Eine „C-Amid"-Gruppe bezieht sich auf eine -CC=O)NR10R11 Gruppe, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind. Zum Beispiel ist R10 Wasserstoff oder unsubstituiertes Ci-C4 Alkyl und R11 ist Wasserstoff, C1-C4 Alkyl optional substituiert mit einem heteroalicyclischen
Ring, Hydroxy oder Amino. CC=O)NR10R1 ' kann zum Beispiel Aminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Diethylaminoethylaminocarbonyl,
Ethylaminoethylaminocarbonyl, etc. sein.
Eine "N-Amid"-Gruppe bezieht sich auf eine R11CC=O)NR10- Gruppe, wobei R10 und R11 wie oben definiert sind, z.B. Acetylamino, etc.
Eine „Zusammensetzung" oder „Formulierung" bezieht sich auf eine Mischung von einer oder mehreren der hierin beschriebenen Verbindungen oder deren Salzen mit anderen chemischen Verbindungen, wie zum Beispiel Lösungsmitteln, Trägerstoffen, Bindemitteln, Pigmenten, etc. Der Zweck einer solchen Zusammensetzung ist beispielsweise die Auftragung auf eine Oberfläche CaIs Antifoulingmittel) zu ermöglichen.
Im Zusammenhang mit den hierin offenbarten Verbindungen, bezeichnet "Salz" ein (1) Säureadditionssalz das durch Umsetzen einer freien Base der Ursprungsverbindung mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure oder ähnlichen oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Malonsäure oder ähnlichen erhalten wird; oder (2) Salze die erhalten werden, indem ein saures Proton in der Ursprungsverbindung entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallion, wie beispielsweise Calcium oder Magnesium, oder ein Aluminiumion ersetzt wird, oder mit einer organischen Base, wie beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethanin, N-Methylglucamin und ähnlichen koordiniert.
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf halogenierte aromatische Verbindungen, die eine Oximfunktion beinhalten und deren Verwendung als Antifoulingmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen basieren auf der überraschenden Erkenntnis der Erfinder, dass bestimmte bromierte Tyrosinderivate aus Schwämmen, insbesondere von Bastadinen abgeleitete Verbindungen, als Inhibitoren für die Ansiedlung von Cyprislarven dienen können.
Bastadine sind von der Aminosäure Tyrosin abgeleitete, bromierte, oximgruppen-tragende Depsipeptide, die entweder cyclisch oder linear sein können. In früheren Studien wurde berichtet, dass Bastadine cytotoxisch sind (Miao et al. (1990) Cytotoxic metabolites from the sponge Ianthella basta collected in Papua-New-Guinea. J. Nat. Prod. 53:1441-1446; Pordesimo und Schmitz (1990) New bastadins from the Sponge Ianthella basta. J. Org. Chem. 55:4704-4709; Jaspars et al. (1994) The search for inosine 5'-phosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitors from marine sponges - evaluation of the bastadin alkaloids. Tetrahedron 50:7367-7374; Park et al. (1994) 2 more bastadins, 16 and 17, from an Indonesian sponge Ianthella basta. J. Nat. Prod. 57:407-410; Pettit et al. (1996) Isolation and structure of hemibastadinols 1-3 from the Papua New Guinea marine sponge Ianthella basta. J. Nat. Prod. 59:927-934), die Inosin-5'-Phosphatdehydrogenase hemmen (Jaspars et al. (1994) The search for inosine 5'-phosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitors from marine sponges - evaluation of the bastadin alkaloids. Tetrahedron 50:7367-7374) und Ryanodin-sensitive Calciumkanäle des sarkoplasmatischen Retikulums modulieren (Mack et al. (1994) Novel modulators of skeletal-muscle Fkbpl2 calcium- channel complex from Ianthella basta - role of Fkbpl2 in Channel gating. J. Biol. Chem. 269:23236-23249). Bisher wurden Bastadine jedoch noch nicht auf ihre Antifoulingaktivität hin untersucht. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben überraschenderweise gefunden, dass nicht nur bestimmte Bastadine, sondern auch deren Vorstufen, die Hemibastadine die Absiedlung von Seepockenlarven hemmen können. In weiteren Versuchen konnten die Erfinder zeigen, dass auch synthetische Derivate der Hemibastadine die gewünschte Antifoulingaktivität aufweisen, aber teilweise überraschenderweise eine reduzierte Toxizität zeigen. Des Weiteren konnten wichtige strukturelle Determinanten für die beobachtete Antifoulingaktivität der untersuchten Verbindungen bestimmt werden. Dabei zeigte sich, dass insbesondere die Oximfunktion für die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen essentiell ist. Des Weiteren stellte sich heraus, dass auch die Halogensubstituenten, d.h. die Brom-Substituenten, am aromatischen Ring einen wichtigen Beitrag zu der Antifoulingaktivität der untersuchten Verbindungen leisten.
Basierend auf diesen Erkenntnissen der Erfinder konnte eine neue Klasse von Verbindungen identifiziert werden, die Antifoulingaktivität besitzen. Bei den identifizierten Verbindungen handelt es sich um halogenierte aromatische Verbindungen, die eine Oximgruppe tragen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen daher die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln I-V.
Beispielhafte Verbindungen der Formel I sind solche in denen A Sauerstoff ist, n 1 oder 2 ist, R1 H, Ci-C4 Alkyl oder (C=O)R ist, wobei R CrC4 Alkyl ist, X ein oder zwei Substituenten in ortho-Position zu dem OR1 -Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, R2 zwei oder drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, Ci-C4 Alkyl, Cj-C4 Alkoxy und Hydroxy und R3 H, Amino, einen Aminoalkylaryl oder Aminoalkylheteroaryl-Rest bedeutet, wobei der Aminoalkylaryl- oder Aminoalkylheteroarylrest die Formel -NH-(Ci-C4 Alkyl)- Aryl/Heteroaryl besitzt und der Aryl oder Heteroarylring substituiert oder unsubstituiert sein kann und, falls substituiert, die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, C(O)R, C(O)OR, Ci-C4 Alkoxy und Ci -C4- Alkyl, wobei R H oder Ci -C4- Alkyl ist.
Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel I sind solche, in denen A Sauerstoff ist, n 1 ist, R1 H oder C]-C4 Alkyl ist, X zwei Substituenten in ortho-Position zu dem OR'-Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R H sind und R H, Amino, einen Aminoalkylaryl oder Aminoalkylheteroaryl-Rest bedeutet, wobei der Aminoalkylaryl- oder Aminoalkylheteroarylrest die Formel -NH-(Ci-C4 Alkyl)-Aryl/Heteroaryl besitzt und der Aryl oder Heteroarylring 5-6 gliedrig ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann und, falls substituiert, die Substituenten ausgewählt werden aus Cl, Br, I, Hydroxy und Ci-C4 Alkoxy. In dem Heteroarylring können beispielsweise 1-4 Ringatome Stickstoffatome sein.
Beispielhafte Verbindungen der Formel III sind solche in denen n 1 oder 2 und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R1 H, CrC4 Alkyl oder (C=O)R ist, wobei R CrC4 Alkyl ist, X ein oder zwei Substituenten in ortho-Position zu dem OR1 -Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, R2 zwei oder drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, Cj-C4 Alkyl, Cj-C4 Alkoxy und Hydroxy und R5 ein bis vier Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, C(O)R, C(O)OR, Cj-C4 Alkoxy und C J-C4- Alkyl, wobei R H oder Ci -C4- Alkyl ist.
Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel III sind solche in denen n 1 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R1 H oder Ci-C4 Alkyl ist, X zwei Substituenten in ortho- Position zu dem OR'-Rest bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R2 H sind und R5 ein bis vier Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus Cl, Br, I, Hydroxy und Ci-C4 Alkoxy. Insbesondere kann R5 Hydroxy oder Ci-C4 Alkoxy in der para Position und/oder Cl, Br oder I in der/den meta Position(en) bezogen auf den Rest der Verbindung sein.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel V sind solche in denen R1 H, Ci-C4 Alkyl oder (C=O)R ist, wobei R Ci-C4 Alkyl ist, X1 und X2 unabhängig Cl, Br oder I sind, X3 ein oder zwei Substituenten in meta Position zu dem Rest der Verbindung bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R2 H sind, und R5 zwei oder drei Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, Cj-C4 Alkyl, Ci-C4 Alkoxy und Hydroxy.
In weiteren Beispielen für Verbindungen der Formel V ist R1 H oder Ci-C4 Alkyl, X1 und X2 sind Br, X3 bedeutet zwei Substituenten in meta Position zu dem Rest der Verbindung bedeutet, die aus Cl, Br oder I ausgewählt werden, alle R2 H sind, und R5 ist Cj-C4 Alkoxy oder Hydroxy in der para Position bezogen auf den Rest der Verbindung. In besonderen Ausführungsformen der Erfindung sind die Verbindungen der Formeln I-V nicht Hemibastadin 1 , 2 oder 3 oder Verongamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Salze der Verbindungen der Formeln I-V, die sich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I-V mit einer Säure oder einer Base erhalten lassen.
Zusammensetzungen Die Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Solche Zusammensetzungen können als Antifoulingmittel eingesetzt werden und, beispielsweise in flüssiger Form auf Oberflächen aufgebracht werden, die unter Wasser eingesetzt und vor Aufwuchs geschützt werden sollen. Für einen solchen Zweck ist die Zusammensetzung vorteilhafter Weise flüssig und kann beispielsweise in Form einer Anstrichlösung, eines Lacks oder einer Farbe vorliegen, die neben den Verbindungen der Erfindungen auch Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe enthalten kann. Solche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe können je nach Einsatzweise beispielsweise Lösemittel, Benetzungsmittel, Entschäumer, Verlaufsadditive (Fließmittel), Tenside, Pigmente, Farbstoffe, (Kunst-)Harze, Weichmacher und/oder Polymere oder Kombinationen davon sein.
Verwendung
Ein weiterer Aspekt ist die Verwendung der oben erwähnten Verbindungen und
Zusammensetzungen als Antifoulingmittel.
Sofern die Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Antifoulingmittel eingesetzt werden, können diese auf unter Wasser eingesetzte Oberflächen, beispielsweise in Form eines Schutzanstrichs aufgebracht werden. Für diese Verwendung sind die Verbindungen bzw. Zusammensetzungen vorzugsweise in flüssiger Form und werden beispielsweise als trocknender oder anderweitig aushärtender Überzug auf eine Oberfläche eines Materials wie beispielsweise Metall, Metalllegierungen, keramische Materialien, Holz, Glas, Kunststoff etc. aufgebracht. Durch Präsentation der Verbindungen der Erfindung an der Oberfläche und/oder langsame Freisetzung kann so die Besiedelung durch Seepocken und andere Fouling-Organismen verhindert oder verringert werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch chemisch an eine Oberfläche gekoppelt werden, beispielsweise mittels eines Linkermoleküls. Geeignete Linkermoleküle sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise Silane.
Die Erfindungen, die hierin veranschaulichend beschrieben werden, können in geeigneter Art und Weise auch ohne Elemente und Einschränkungen, die hierin nicht ausdrücklich offenbart werden, ausgeführt werden. Daher sollen zum Beispiel die Ausdrücke "umfasst", "einschließlich", "enthält", etc. nicht einschränkend verstanden werden. Zudem werden die hierin verwendeten Ausdrücke und Begriffe beschreibend und nicht beschränkend verwendet und es ist nicht beabsichtigt, dass die Verwendung dieser Begriffe Äquivalente der hierin gezeigten und beschriebenen Merkmale ausschließt, sondern es ist beabsichtigt, dass innerhalb des Umfangs der beanspruchten Erfindung verschiedene Modifikationen möglich sind. Es ist daher selbstverständlich, dass, obwohl die vorliegende Erfindung spezifisch anhand bestimmter Ausführungsfoimen und optionaler Merkmale beschrieben wird, von dem Fachmann auf Modifikationen und Variationen der hierin beschriebenen Erfindungen zurückgegriffen werden kann, und dass solche Modifikationen und Variationen unter den Umfang der Erfindung fallen.
Die Erfindung wird hierin breit und generisch beschrieben. Jede engere Ausführungsform oder subgenerische Gruppe, die unter die genetische Offenbarung fällt, bildet daher ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Weitere Ausführungsformen finden sich in den folgenden Patentansprüchen und nicht beschränkenden Beispielen. Zusätzlich wird der Fachmann erkennen, dass wenn Merkmale oder Aspekte der Erfindung in Form von Markush-Gruppen beschrieben sind, die Erfindung für jedes einzelne Mitglied der Markush-Gruppe beschrieben ist. Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen genauer erläutert. Die Beispiele dienen jedoch nur dem Zweck der Veranschaulichung und es ist nicht beabsichtigt, dass der Umfang der Erfindung darauf begrenzt ist.
Material und Methoden
Alle von Schwämmen abgeleiteten natürlichen Produkte, die in den folgenden Beispielen analysiert wurden (1 — 5 und 10 — 18), wurden strukturell über Massenspektrometrie sowie ein- und zweidimensionale NMR Spektroskopie (1H, 13C, COSY, HMBC) charakterisiert. Die Bastadine (1-4) wurden aus Ianthella basta isoliert und and Aplysamine-2 (5) sowie das Oxazolidinonderivat (16) stammten aus Pseudoceratina purpurea. Isofistularin-3 (12) stammte aus Aplysina aerophoba, die Psammapline (10, 11) aus Aplysinella rhax, Ageliferin (13) aus Agelas confiera und Sceptrin (14) sowie Debromsceptrin (15) aus Agelas nakamurai. Hymenidin (17) stammte aus Stylissa carteri und 2-Bromaldisin (18) wurde aus Axinella damicornis isoliert.
Beispiel 1: Chemische Synthese von Heπύbastadin-1-Derivaten und Tyrosintyramid
Figure imgf000026_0001
Schema 1. Synthese von Hemibastadin-1 Analoga, a) NH2OH / NaOH / 60° C / 3 h; b) CH3I / DBU / DMF / 0 ° C / 3 h; c) Tyramin / 13O 0 C / 15 min; d) Br2 / Ether / CH2CI2 / 25 ° C / 24 h.
Norbrom-Hemibastadin-1 (8) wurde in einer Drei-Schritt-Synthese ausgehend von der Phenylbrenztraubensäure (I), die in das Oxim (II) umgewandelt und in den Ester (III) überführt wurde. Nach dem Mischen von III mit einem dreifachen Überschuss von Tyramin wurde das Pulvergemisch in einem offenen Kolben unter Rühren in einem Ölbad für 15 Minuten ohne Lösemittel erhitzt. Nach dem Lösen des Gemisches in einem 2- Phasensystem aus 0.1 N HCl, Ether und EtOAc, wurde die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase noch 3x mit EtOAc extrahiert. Der gesamte organische Extrakt wurde mit NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO4) und in vacuo bis zur Trockenheit eingedampft. Nach einer Chromatographie auf Kieselgel mit ToluolrEthylacetat (1 :1) wurde das Produkt (8) als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 179° C erhalten.
Die folgende Umsetzung von (8) mit verschiedenen Mengen an Brom (zwei bzw. vier Äquivalente) in Ether/Methylenchlorid bei Raumtemperatur führte zu einer Mischung bromierter Produkte (6 und 7), die durch Flash Chromatographie (Keiselgel; Methyl enchlorid/Ether 100+5) getrennt werden konnte (Siehe Schema 1)
L-Tyrosin-Tyramid (9) wurde ausgehend vom L-Tyrosinmethylester synthetisiert, der vorsichtig mit einem doppelten Überschuss an Tyramin in einem offenen Kolben trituriert und bei 1500C ohne Lösungsmittel für drei Stunden geschmolzen wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in verdünntem HCl aufgelöst, mit Natriumcarbonat auf pH 8-9 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Konzentrieren und Abkühlen wurden farblose Kristalle von 9 (87%) abgetrennt und in vacuo getrocknet. Der Schmelzpunkt betrug 161° C.
Die Verbindungen 6-9 wurden mittels MS, IR und 1H NMR charakterisiert.
Analytische Daten:
6: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-J6) 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz, H-7), 3.28 (2H, m, H-8), 3.67
(2H, s, H-7'), 6.82 (IH, d, J=8.2 Hz, H-6), 6.83 (IH, d, J=8.2 Hz, H-6'), 6.95 (IH, dd,
J-1.9, 8.2 Hz, H-5), 6.98 (IH, dd, J=1.9, 8.2 Hz, H-5'), 7.72, (2H, s, H-3, H-3'), 7.91 (IH, t, 5.8, NH-9), 9.97 (IH, s, OH), 10.01 (IH, s, OH), 11.77 (IH, s, NOH). ESIMS m/z
(%):470 (16), [M+H-H]' 472 (100), 473 (33), 517 (18), 519 (14), 939 (4), 941 (15), [2M-
H] 943 (23), 945 (16). 7: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-J6) 2.66 (2H, t, J=6.9 Hz, H-7), 3.31 (2H, m, H-8), 3.68 (2H, s, H-7'), 7.33 (2H, s, H-6, H-6') 7.32 (2H, s, H-2, H-2'), 8.00 (IH, t, J=5.8 Hz, NH- 9), 9.73 (IH, s, OH) 9.65 (IH, s, OH), 11.90 (IH, s, NOH). ESIMS m/z (%): [M+H]+ 630 (100), 627 (18), 629 (75), 632 (80), 635 (30), [2M+H]+ 1259 (100), 1252 (2), 1253 (9), 1255 (34), 1257 (83), 1261 (78), 1263 (43), 1265 (12), 1266 (2).
8: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-J6) 2.61 (2H, t, J=6.9 Hz, H-7), 3.28 (2H, m, H-8), 3.67 (2H, s, H-7'), 6.59-6.69 (4H, m, H-2, H-6, H-2', H-6'), 6.91-7.01 (4H, m, H-3, H-3', H-5, H-5'), 7.82 (IH, t, J=5.6 Hz, NH-9), 9.17 (2H, s, OH) 11.67 (IH, s, NOH). MS 70 eV, m/z (%): M+ 314 (2), 163 (16), 134 (10), 133 (40), 132 (17), 107 (100), 78 (31), 77 (38), 51 (25).
9: 1H-NMR (200 MHz, Pyridine-J5) 2.2 (2H, s, NH2-8'), 2.85 (2H, t, J=7.0, H-7), 3.00 (IH, dd J=8.2, 13.5 Hz, H-7'A), 3.39 (IH, dd, J=4.7, 13.5 Hz, H-7'B), 3.70 (2H, m, H-8), 3.84 (2H, dd, J=4.7, 8.2 Hz, H-8'), 7.2 (8H, m, H-Ar), 8.4 (IH, t, J=5.6 Hz, NH-9), 1 1.5 (2H, s, OH). MS 70 eV, m/z (%): [M-2H] 298 (2), [M-H2O] 283 (5), 194 (18), [M-C7H7O] 193 (36), 164 (13), [M-C8HI 0NO] 136 (100), 121 (33), 120 (23), [M- C10H13N2O2] 107 (41), 91 (20), 77 (19), 51 (19).
Beispiel 2: Antifouling Assay.
Cyprislarven von Barnacle improvisus Darwin in Laborkultur wie zuvor beschrieben (Bemtsson et al. (2000) Analysis of behavioural rejection of micro-textured surfaces and implications for recruitment by the barnacle Baianus improvisus. J. Exp. Mar. Biol. Ecol. 251:59-83) aufgezogen. Die Experimente zum Bewerten der Wirkung der jeweiligen Substanz auf die Ansiedlung der Larven und die Sterblichkeit von B. improvisus wurden unter Verwendung von Polystyrol Petrischalen durchgeführt (48 mm Durchmesser, Nunc AS, Dänemark, No 2440045). Zu jeder Petrischale wurden 10 ml gefiltertes (Filterporengröße 0,2 μm) Meerwasser gegeben. Das Meerwasser für die Kontrollen enthielt 0.1% DMSO, wohingegen die behandelten Proben 0.1% DMSO in dem eine bestimmte Menge eines festgelegten natürlichen Produkts oder eines synthetischen Analogs aufgelöst worden war enthielten. Cyprislarven (n = 16) wurden zu jeder Schale zugegeben und jedes Experiment vierfach durchgeführt (n = 4). Die Schalen wurden für 3- 4 Tage bei Raumtemperatur (ca. 20°C) unter normalen Lichtbedingungen (Tag/Nacht( gehalten, gefolgt von der Untersuchung der Cyprislarven unter einem Stereomikroskop auf angesiedelte und umgewandelte, schwimmende und tote Individuen. Alle Substanzen wurden mit Konzentrationen von 0.1, 1, und 10 μM und in einigen Fällen sogar 100 μM getestet.
Beispiel 3: Salinenkrebs Assay
Der Assay wurde unter Verwendung von Nauplien von Artemia salina durchgeführt. Die verwendete Salzlauge entsprach zuvor beschriebener Salzlauge (Meyer et al. (1982) Brine shrimp - a convenient general bioassay for active-plant constituents. Planta Med 45:31- 34). Die Verbindungen wurden in 40 μl DMSO aufgelöst und zu 10 mL Röhrchen zugegeben. Nach der Zugabe von künstlichem Meerwasser zu den Röhrchen betrug die Endkonzentration des Testproben 1, 10 oder 100 μM wobei die DMSO Konzentration 0.8% betrug. Salinenkrebseier (Dohse Aquaristik KG) wurden in einem kleinen mit künstlichem Meerwasser, das mit 33 g/L Meersalz (Wiegandt GmbH) und Leitungswasser hergestellt wurde, gefüllten Tank ausgebrütet. Nach zwei Tagen wurden 20 Nauplien mit einer Pipette entnommen und in jedes Teströhrchen überführt. Die Röhrchen wurden unter Licht gehalten und nach 24 Stunden die überlebenden Salinenkrebslarven gezählt. Lösemittelkontrollen mit 0.8 % DMSO in Meerwasser wurden parallel zu den Proben durchgerührt. Der Salinenkrebs Assay ist ein etabliertes Modell für die Bewertung der Cytotoxizität von Verbindungen (Carballo et al. (2002) A comparison between two brine shrimp assays to detect in vitro cytotoxicity in marine natural products. BMC Biotech 2:17- 21)
Statistische Analyse der Daten Es werden die Mittelwerte ± Standardabweichung (SE) angegeben. Die Wirkung der verschiedenen Substanzen auf die Ansiedlung der Cyprislarven wurde unter Verwendung der 1 -Faktoren Varianzanalyse (ANOVA) mit den Dosierungen als festem Faktor berechnet. Die minimale Dosis die verglichen zu der Kontrolle zu einem signifikanten Unterschied führte wurde unter Verwendung des Student-Newman-Keuls (SNK) Tests bestimmt. Alle Daten wurden einem Cochran's Homoscedastizitäts-Test unterzogen. In Fällen in denen die Daten signifikante Heterogenität zeigten, wurden erfolgreich logarithmische Transformationen durchgeführt. Der Signifikanzgrad wurde auf p < 0.05 gesetzt. Ergebnisse
Es wurden insgesamt 18 verschiedene halogenierte Verbindungen, die entweder natürlich in unterschiedlichen marinen Schwämmen auftreten (Figur 1 : 1 - 6 und 10 - 18) oder synthetische Produkte sind (Figur 1 : 7 [8-9 denen Brom fehlt]) auf Antifoulingaktivität unter Verwendung von Larven von B. improvisus untersucht. Die Wirkungen der
Substanzen auf die Ansiedlung der Larven und deren Mortalität, einschließlich F- Werten,
P-Werten und Freiheitsgrade sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Die inhibitorischen Mirύmumkonzentrationen für Cyprislarvenansiedlung und Toxizität werden in den Tabellen angegeben.
Vier der in den Beispielen analysierten natürlichen Produkte, nämlich die Bastadine-3 (4), -4 (1) und -9 (2) sowie Aplysamin-2 (5) führten bei Konzentrationen von 1 oder 10 μM zu einer signifikanten Inhibition der Ansiedlung der Larven, ohne die Mortalität der Larven zu erhöhen (Figur 2). Bastadin-16 (3), Hemibastadin-1 (6) und Psammaplin A (10) inhibierten auf vergleichbare Weise bei einer Konzentration von 10 μM die Ansiedlung der Larven aber verursachten zusätzlich eine signifikante Steigerung der Mortalität der Cyprislarven (Figuren 2 und 3). Es zeigte sich, dass alle anderen analysierten natürlichen Produkte mit Ausnahme von Isofistularin-3 (16), das bei nur 1 μM für die Cyprislarven toxisch war aber die Ansiedlung der überlebenden B. improvisus Larven nicht inhibierte (Daten nicht gezeigt), in diesem Bioassay inaktiv waren. Interessanterweise zeigte sich, dass Psammaplin A Sulfat (11) die Ansiedlung nicht behinderte aber bei 10 μM leicht toxisch für die Cyprislarven war.
Hemibastadin-1 (6) wurde aufgrund seiner im Vergleich zu den Bastadinen -3, -4, -9 oder - 16 [1 - 4] einfachen Struktur für die Herstellung synthetischer Analoga und Untersuchungen zur Struktur- Aktivitätsbeziehung ausgewählt. Es wurden drei synthetische Congenere, nämlich Norbrom-Hemibastadin-1 (8), 2,2'-Dibrom-Hemibastadin-l (7) und Tyrosin-tyramid (9), hergestellt und auf ihre Wirkung auf die Ansiedlung und Mortalität von Larven untersucht (Figur 3). Hemibastadin-1 (6) und sein 2,2'-Dibrom-Derivat (7) waren im Wesentlichen vergleichbar mit Bezug auf die Unterdrückung der Larvenansiedlung (Figur 3). Allerdings verursachte nur das natürliche Produkt Hemibastadin-1 (6) eine signifikante Larvenmortalität bei dieser Konzentration, wohingegen für das synthetische Analog (7) keine Toxizität beobachtet wurde (Figur 3). Im Vergleich zu den Verbindungen 6 und 7 war das zweite synthetische Analog Norbrom-hemibastadin-1 (8) beträchtlich weniger aktiv und verursachte nur bei einer Dosis von 100 μM eine Inhibition der Larvenansiedlung (Figur 3). Bei dieser Konzentration war das Norbrom-Derivat (8) auch toxisch für die Cyprislarven und ähnelt somit dem Aktivitätsprofϊl der Stammverbindung Hemibastadin-1 (6), wenn auch bei höheren Konzentrationen. Tyrosin-tyramid (9) dem die Bromatome und die Oximfunktion fehlt, das aber anstelle dessen einen Aminosubstituenten besitzt, war selbst bei einer Dosis von 100 μM vollständig inaktiv und zeigten keine Wirkung auf Larvenansiedlung oder Überlebensrate (Figur 3). Keine der synthetisierten Verbindungen verursachte verglichen zu den Kontrollen eine erhöhte Sterblichkeit der Salinenkrebsnauplien.
Tabelle 1. Die ihibierende Wirkung von aus Schwämmen gewonnenen bromierten sekundären Metaboliten auf die Siedlung von Baianus improvisus
Inhibition der Siedlung Toxizität
Verbindung MIC Statistische Toxizität MIC (μM) Statistische (μM) Testergebnisse Testergebinisse
(ANOVA) (ANOVA)
Aktive und toxische Verbindungen
Bastadin-16 (3) 10 F, 18 6.9 , P < 0.05 10 18 13. 1 , P = 0.002
Psammaplin A (10) 10 F5 18 ~ 10. 9, P < 0.05 10 F4 15 ~ 3.2 , P = 0.041
Aktive Verbindungen ohne Toxiziät
Bastadin-4 (1) 10 F 4. 15 ~ 5.2, P < 0.05 k.A. F5 18 = 0.7, P > 0.05
Bastadin-9 (2) 1.0 F 1, 18 ~ 6.4, P < 0.05 k.A. F51 18 = 1.0, P > 0.05
Bastadin-3 (4) 10 F 5, 18 = 7.9, P < 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null Prozent Tote)
Aplysamine-2 (5) 10 F 5, 18 = 19.7 , P < 0.05 k.A. F4- 15 = 1.0, P > 0.05
Inaktive Verbindungen
Psammaplin A k.A. F3, 12 3.2, P > 0.05 10 Signifikant bei 10 μM sulphate (11) lsofιstularin (12) k.A. LlT
F5, 18 = 1.3, P > 0.05 1.0 Signifikant bei 1 μM aber bei keiner anderen Kontzentration
Ageliferin (13) k.A. F5, 18 = 0.75, P > 0.05 k.A. F5 18 = 2.76, P > 0.051
Sceptrin (14) k.A. F3, 12 = 2.9, P > 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null Prozent Tote)
Debromo- k.A. F4. 15 = 2.3, P > 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null sceptrin (15) Prozent Tote)
Oxazolidinone k.A. F4. 15 = 2.8, P > 0.05 k.A. Nicht analysierbar (null derivative (16) Prozent Tote)
Hymenidine (17) k.A. F5, 18 = 0.7, P > 0.05 k.A. F5, 18= 0.4, P > 0.05
2-Bromoaldisin (18) k.A. p — r3, 12 ~ 0.9, P > 0.05 k.A. F5 18=0.6, P > 0.05 k.A. = keine Aktivität, 1 Data log-transformiert Tabelle 2. Die inhibierende Wirkung synthetisierter Hemibastadin-1 Analoga auf die Siedlung von Baianus improvisus.
Toxizität
Inhibition der Siedlung
Verbindung MIC Statistische ToxizitätMIC Statistische (μM) Testergebnisse (μM) Testergebinisse (ANOVA) (ANOVA)
Aktive und toxische Verbindungen
Hemibastadin-1 (6) 10 F5 18=8.6,P<0.05 1 F518= 1225, P < 0.05
Norbromo- 100 F518=15.6,P<0.05 100 F518=13.5, P < 0.05 hemibastadin-1 (8)
Aktive Verbindungen ohne Toxiziät
5,5'-Dibromo- 10 F5 18 = 8.2, P < 0.05 k.A. F5 18= 1.6, P =2.8 hemibastadin-1 (7)
Inaktive Verbindungen
Tyrosin-tyramid (9) k.A. F5 18= 3.9, P =0.04 k.A. F5 18= 0.8, P= 0.5 k.A. = keine Aktivität

Claims

Patentansprüche
1. Eine Verbindung der Formel I:
Figure imgf000034_0001
(I) wobei:
A ausgewählt wird aus O, S, NH und NOH;
X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist; R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C10 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem
Ci-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R,
-S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-Ci0 Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -OR6, -SR6, -C(O)R6 , -C(O)OR6 , -C(O)NR6R7, -NR6R7, - S(O)2R6, -S(O)2OR6, und -S(O)2N R6R7; R6 und R7 unabhängig ausgewählt werden aus H, substituiertem oder unsubstituiertem CrCio Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C1O Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C10 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-CH Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind; und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C4AIlCyI oder ein Salz davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 , wobei A O ist.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R6 oder R7 ein Alkylaryl der Formel
Figure imgf000035_0001
ist, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R" ein bis fünf Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem CpC4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OH, -C(O)H , -C(O)OH , -C(O)NH2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2OH, und -S(O)2NH2.
4. Eine Verbindung der Formel II:
Figure imgf000036_0001
(H) wobei: X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C10 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-Cs Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR'; R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', R4 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-Cio Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Cu Aryl, einem substituiertem oder unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, einem unsubstituierten oder substituierten 7- bis 12-gliedrigen bicyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstiuierten oder substituierten 10- bis 16-gliedrigen tricyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Ring, in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -OR, -SR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', - S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR'; und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem C1-C4 Alkyl; oder ein Salz davon.
5. Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei R4 ein Alkylaryl oder Alkylheteroaryl der Formel -(CH2)q-R8 ist, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und wobei R8 ausgewählt wird aus einem substituierten oder unsubstituierten C6-C14 Aryl und einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind.
6. Eine Verbindung der Formel III:
Figure imgf000037_0001
(III) wobei:
X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; n und m unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 10 sind;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Cj4 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R,
-S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R5 ein bis fünf Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -
S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem C)-C4 Alkyl; oder ein Salz davon.
7. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R5 ein bis vier Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, Ci-C4 Alkyl und Cj-C4 Alkoxy.
8. Die Verbindung nach Anspruch 7, wobei mindestens ein R5 Br ist.
9. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 6-8, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.
10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei m 2 ist.
11. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
12. Die Verbindung nach Anspruch 1 1, wobei n 1 ist.
13. Eine Verbindung der Formel IV:
Figure imgf000039_0001
(IV) wobei:
X ein bis drei Substituenten bedeutet die ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I; R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Ci0 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-Cio Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-Ci4 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R2 ein bis drei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem
C1-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR' ,
R5 ein bis fünf Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem
Ci-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', - S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem C]-C4 Alkyl; oder ein Salz davon.
14. Die Verbindung nach Anspruch 13, wobei R5 ein bis vier Substituenten bedeutet, die ausgewählt werden aus Hydroxy, Halogen, Cj-C4 Alkyl und C\-C4 Alkoxy.
15. Die Verbindung nach Anspruch 14, wobei mindestens ein R5 Br ist.
16. Eine Verbindung der Formel V:
Figure imgf000040_0001
(V) wobei:
X1 und X2 unabhängig ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I;
X3 ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt werden aus F, Cl, Br und I;
R1 ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C10 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-CiO Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C10 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8 Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C6-C14 Aryl, einem substituierten oder unsubstituierten 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylring in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, einem unsubstituierten oder substituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring in dem 1 bis 3 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, -C(O)R, -C(O)NRJR.', -NRR', - S(O)2R und -S(O)2NRR';
R2 ein oder zwei Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ci-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkoxy, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', -S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR',
R ein bis vier Substituenten bedeutet und ausgewählt wird aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cj-C4 Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C4 Alkoxy, Halogen, -CN, -NO2, -OR, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NRR', -NRR', S(O)2R, -S(O)2OR, und -S(O)2NRR', und
R und R' unabhängig ausgewählt werden aus H und unsubstituiertem Ci-C4 Alkyl; oder ein Salz davon.
17. Die Verbindung nach Anspruch 16, wobei mindestens eins von X1, X2 oder X3 Br ist.
18. Die Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei R1 H, C(O)R oder C1- C4 Alkyl ist.
19. Die Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R1 H ist.
20. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1-19, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus:
Figure imgf000041_0001
21. Eine Lack- oder Farbzusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20.
22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-20 als Antifoulingmittel .
23. Verwendung einer Lack oder Farbzusammensetzung nach Anspruch 21 als Antifoulingmittel.
24. Antifoulingmittel nach einem der Ansprüche 1 -20 »
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