WO2008047694A1 - Procédé de fabrication d'un composé benzothiazole - Google Patents

Procédé de fabrication d'un composé benzothiazole Download PDF

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WO2008047694A1
WO2008047694A1 PCT/JP2007/069911 JP2007069911W WO2008047694A1 WO 2008047694 A1 WO2008047694 A1 WO 2008047694A1 JP 2007069911 W JP2007069911 W JP 2007069911W WO 2008047694 A1 WO2008047694 A1 WO 2008047694A1
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group
reaction
halogen atom
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PCT/JP2007/069911
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Inventor
Tomoji Aotsuka
Kentarou Kumazawa
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/06—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols from sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/72—2-Mercaptobenzothiazole

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aminothiophenol compound (or a salt thereof) useful for synthesizing a series of compounds having an aldose reductase inhibitory action, and as an intermediate in the production of an aminothiophenol compound.
  • the present invention relates to a method for producing useful benzothiazole compounds (2-mercapto benzothiazole compounds, 2-hydrobenzothiazole compounds, etc.) and novel benzothiazole compounds.
  • Aldose reductase is an important enzyme in glucose metabolism, and attempts have been made to treat diabetes and / or diabetic complications by inhibiting this enzyme.
  • various compounds have been synthesized and developed as compounds having an aldose reductase inhibitory action.
  • a benzothiazole compound having a heterocyclic group or an ester bond-containing group at the 2-position hereinafter simply referred to as a 2-substituted group.
  • One of such compounds is sometimes referred to as an nzothiazole compound).
  • 2-Substituted benzothiazole compounds are drugs that are expected to reduce side effects because they have high aldose reductase inhibitory activity and high selectivity to receptors.
  • Examples of 2-substituted benzothiazole compounds include, for example, JP-A-8-208631 (Patent Document 1), a benzothiazole compound having a specific ester-containing group at the 2-position or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An aldose reductase inhibitor is disclosed which contains as an active ingredient.
  • Van Zandt et al., Journal of Medicinal Chemistry, 48 (9), 3141_3152 (2005) include various aldose reductase inhibitors, including zopolrestat.
  • Non-Patent Document 1 examines indole-N-acetates, including Lidorestat, for oral efficacy and selectivity for aldose reductase. Aozuka et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 42 (6), 1264_1271 (1994) ( Non-patent document 2) describes the synthesis of 4- (4-bromo-2fluorobenzyl) 1,4 monobenzothiazine 2 acetic acid derivatives useful as aldose reductase inhibitors.
  • JP-A-62-114988 Patent Document 2 describes that it is useful as a heterocyclic oxophthalajurate acetate containing a benzimidazole ring and the like, and an enzyme aldose reductase inhibitor. ing.
  • Non-Patent Document 1 includes N ethoxycarbonylmethyl-indololu-3-acetonitrile and 2 amino-3,4,6 trifluorothiophenol hydrochloride in 2,2,2-trifluoroethanol.
  • a method of synthesizing redistat by reacting and further hydrolyzing with an aqueous sodium hydroxide solution is described.
  • Non-Patent Document 2 1-cyanomethyl-1,4 monobenzothiazine compound and hydrochloride of 2-aminothiophenol compound are reacted in ethanol and further reacted with sodium hydroxide or hydrogen bromide to give 4 ( Substituted benzothiazole-2-ylmethyl) 1,4 benzothiazine 2-acetic acid derivatives are synthesized!
  • Non-Patent Documents 1 and 2 describe a method for synthesizing a hydrochloride salt of an aminothiophenol compound by the following reaction pathway.
  • Non-patent Document 3 describes a method for synthesizing 2-aminothiophenol by the following reaction route. /!
  • JP-A-7-188156 discloses a method for obtaining 2-aminothiophenol by hydrolyzing 2-mercaptobenzothiazole. It is necessary to carry out the reaction at high temperature and pressure in the presence of sodium hydroxide, which is industrially disadvantageous. Thus, it is difficult to efficiently produce a 2-aminothiophenol compound by the conventional method, which is disadvantageous from the viewpoint of industrial production. Therefore, it is desired to develop a method that can produce a 2-aminothiophenol compound in a simpler and stronger yield.
  • Patent Document 1 JP-A-8-208631 (Claims 1 and 18)
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 62-114988 (Claim 1, page 8, lower left column, 10 to 13)
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 7-188156
  • Non-patent literature l Van Zandt et al., Journal of Medicinal Chemistry, 48 (9), 3141_3152 (2005) (Page 3143, lower right column)
  • Non-Patent Document 2 Aozuka et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chemic al and Pharmaceutical Bulletin), 42 (6), 1264_1271 (1994) (left column of page 1264, second column, page 1265, chart 3)
  • Non-Patent Document 3 Journal of Medicinal Chemistry, 34, 108-122 (1991) (Page 111, Scheme IV)
  • an object of the present invention is to provide a method capable of producing a benzothiazole compound useful as a synthesis intermediate of a 2-aminothiophenol compound in a simple and high yield.
  • Another object of the present invention is to efficiently produce a 2-aminothiophenol compound, which is a raw material of a 2-substituted benzothiazole compound that is also useful as an aldose reductase inhibitor, under mild conditions. It is to provide a method that can.
  • Still another object of the present invention is to provide a novel benzothiazole compound useful as an intermediate for producing a 2-aminothiophenol compound.
  • X represents a halogen atom, a nitro group, an alkylsulfonyloxy group, or a haloalkylsulfonyloxy group.
  • I ⁇ to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, Anorekinore group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, ⁇ Li Lumpur group, or an Ararukiru group, among the groups I ⁇ to R 4, two adjacent groups of the aromatic ring or aliphatic bonded to each other (You may form a ring)
  • the benzothiazole compound (2-mercaptobenzothiazole compound) represented by the following formula (III) is produced, and this benzothiazole compound ( ⁇ ) is further subjected to a reaction with a reducing metal component to obtain the following formula (III)
  • the aromatic amine compound (I) in which X is a halogen atom may be reacted with a dithiocarbonic acid O-alkyl salt.
  • a compound in which at least one of I ⁇ to R 4 is a halogen atom may be used as the aromatic amine compound (I).
  • Two or three of Ri to R 4 are fluorine atoms, and the remainder is hydrogen.
  • a compound that is an atom may be used.
  • Aromatic amine As the compound 0), it is also preferable to use a compound in which R 2 is a hydrogen atom and R 3 and R 4 are fluorine atoms.
  • X 1 represents a halogen atom
  • X 2 to X 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom. At least one of X 2 to X 4 is a halogen atom
  • a 2-mercaptobenzothiazole compound represented by the formula (1) is produced, and at least one selected from the 2-mercaptobenzothiazole compound, a transition metal simple substance, a periodic group 14 metal simple substance, and a reduced form of these metals.
  • a benzothiazole compound (2-hydrobenzothiazole compound) represented by the following formula (IVa) is produced by reacting this benzothiazole compound (Ilia) with an inorganic base:
  • An aminothiophenol compound represented by the formula (1) or a salt thereof may be produced.
  • the present invention also includes a novel benzothiazole compound represented by the following formula.
  • Y represents a hydrogen atom or a mercapto group
  • ⁇ 2 to ⁇ 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom. At least one of ⁇ 2 to ⁇ 4 is a halogen atom.
  • All of ⁇ 2 to ⁇ 4 may be halogen atoms! /.
  • mercaptobenzothiazole compound (2-mercaptobenzothiazole compound), hydrobenzothiazole compound (2-hydrobenzothiazole compound), "benzothiazole compound” means thiazole It means a compound in which an aromatic ring containing at least a benzene ring skeleton in the ring is condensed via the benzene ring skeleton, and includes not only a compound in which a benzene ring is condensed to a thiazole ring, but also a naphthalene ring, 1, 2, 3, 4 tetrahydro The term also includes compounds in which a polycyclic aromatic ring containing a benzene ring skeleton such as a naphthalene ring is condensed with a thiazole ring via the benzene ring skeleton.
  • an aminothiophenol compound means a compound having at least a benzene ring having an amino group and a mercapto group as substituents, and an aromatic ring such as a benzene ring or cycloalkane in the skeleton of the benzene ring.
  • a compound in which an aliphatic ring is condensed is used in the sense that it also includes a 2-lined naphthonole, 2-aminolated 5, 6, 7, 8 tetrahydronaphthol and the like.
  • the number of steps up to the intermediate can be reduced, 2 aminothiophenol compounds, and further 2-aminothiophenol compounds as raw materials ( Alternatively, the number of steps up to the 2-substituted benzothiazole compound obtained as an aldose reductase inhibitor and the like can also be reduced, and these compounds can also be produced efficiently.
  • the 2-aminothiophenol compound can also be produced under mild conditions that do not require the use of high-concentration sodium hydroxide or the reaction at high temperature and pressure.
  • a novel benzothiazole compound useful also as a production intermediate of a 2-aminothiophenol compound can be provided.
  • an aromatic amine compound represented by the following formula (I) is reacted with a dithiocarbonic acid O-alkyl salt to give a benzothiazole compound (2-mercapto) represented by the following formula ( ⁇ ): Benzothiazole compound).
  • the benzothiazole compound (II) is further subjected to a reaction with a reducing metal component to produce a benzothiazole compound (2-hydrobenzothiazole compound) represented by the following formula (III).
  • a base an aminothiophenol compound represented by the following formula (IV) or a salt thereof can be produced.
  • the aminothiophenol compound (IV) may be converted to the corresponding salt by acid treatment or the like, if necessary.
  • Such an aminothiophenol compound or a salt thereof is a 2-substituted benzothiazole compound that is also useful as an aldose reductase inhibitor (for example, a functional group such as a heterocycle-containing group or an ester bond-containing group at the 2-position). It is useful as a raw material (or an intermediate) of benzothiazole compound).
  • X represents a halogen atom, a nitro group, an alkylsulfonyloxy group, or a haloalkylsulfonyloxy group.
  • I ⁇ to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, Anorekinore group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, ⁇ Li Lumpur group, or an Ararukiru group, among the groups I ⁇ to R 4, two adjacent groups of the aromatic ring or aliphatic bonded to each other (You may form a ring)
  • examples of the halogen atom represented by X or I ⁇ to R 4 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • alkylsulfonyloxy group represented by X examples include linear or branched chain aryloxysulfonyloxy groups such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and isopropylsulfonyloxy groups. (For example, C alkylsulfonyloxy group)
  • the alkylsulfonyloxy group is preferably C alkylsulfonyloxy group.
  • the haloalkylsulfonyloxy group is a haloalkylsulfonyloxy group corresponding to the alkylsulfonoxy group, such as fluoromethylsulfonyl group.
  • Mono, or polyfluoroalkylsulfonyloxy groups such as 2, 2, 2-trifluoroethylsulfonyloxy group, chloroalkylsulfonyloxy groups corresponding to these fluoroalkylsulfonyloxy groups, bromo Mono- or polyhaloalkylsulfonyloxy groups such as alkylsulfonyloxy and iodide arylsulfonylsulfonyl groups (eg Examples thereof include mono to trihaloalkylsulfonyloxy groups).
  • the haloalkylsulfonyloxy group is preferably a mono to trihalo C alkylsulfonyloxy group.
  • alkyl group represented by R 4 for example, methyl, Echiru, isopropyl, n- heptyl, straight-chain or branched-chain alkyl groups such as t-butyl group (for example, C alkyl
  • alkyl group for example, alkyl group
  • the mouth alkyl group includes a haloalkyl group corresponding to the alkyl group, for example, a mono- or polyfluoroalkyl group such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl group, and the like.
  • a mono- or polyfluoroalkyl group such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl group, and the like.
  • mono- or polyhaloalkyl groups for example, mono- to trihaloalkyl groups
  • the haloalkyl group is preferably a mono to trihalo C alkyl group, more preferably a mono to trifluoro C alkyl group.
  • alkoxy group may be a 1-6 1-4 alkyl group.
  • alkoxy group include linear or branched alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, and t-butoxy groups (for example, C alkoxy group), preferably C alkoxy groups (for example, C alkoxy group), etc. But
  • haloalkoxy group examples include a haloalkoxy group corresponding to the alkoxy group, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethyloxy, perfluoro Mono or polyhaloalkoxy groups such as ethoxy and fluoropropoxy groups, mono- or polyhaloalkoxy groups such as chloroalkoxy groups corresponding to these fluoroalkoxy groups, bromoalkoxy groups, and alkyloxy iodide groups (for example, mono Thruhalohaloalkoxy group) and the like.
  • the alkoxy group is preferably a mono to trihalo C alkoxy group, more preferably
  • the aryl group represented by 1 to! ⁇ 4 includes a substituent such as phenyl, tolyl, fluorophenyl, naphthyl group (for example, C alkyl group such as methyl group and / or fluorine atom).
  • the aralkyl group represented by I ⁇ ⁇ R 4 includes
  • aryl groups such as benzyl, 4-methylbenzyl, fluorobenzyl, phenethyl and the like, and optionally having a substituent (for example, a substituent on the aryl group)
  • the number of substituents on the aryl group may be, for example, about !! to 4, preferably about!
  • 6-10 arene rings) or aliphatic rings (cyclopentane ring, cyclohexane ring, etc.)
  • the benzene ring in the above formulas 0) to (IV) may be condensed with the above aromatic ring or aliphatic ring to form a condensed ring.
  • condensed rings include naphthalene rings
  • Indane ring 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene ring, indene ring, 1,4-dihydronaphthalene ring, 6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene ring, and the like.
  • the type of group I ⁇ to R 4 are, for example, Compound (I) with the compound (III) and de different and have Yogu compound ([pi) and the compound ( It may be different from IV). That is, a conventional reaction is appropriately performed during each reaction step to introduce a functional group (for example, the above-described groups to, for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, etc.). Alternatively, the functional group may be eliminated from the compound having a functional group as described above and converted to a hydrogen atom or the like.
  • a functional group for example, the above-described groups to, for example, a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, etc.
  • the functional group may be eliminated from the compound having a functional group as described above and converted to a hydrogen atom or the like.
  • reaction step I the reaction between the aromatic amine compound (I) and a dithiocarbonate O alkyl salt (such as xanthate) produces an alkyl O group (that is, an alkoxy group) of the dithiocarbonate O alkyl salt (that is, an xanthate salt). (Ethoxy group, etc.) and the elimination of the salt-forming moiety, a ring-closing reaction occurs at the site of the amino group and the group X of the amine compound (I), and the Z atom in the dithiocarbonate O alkyl salt is located at the position of the group X. Is introduced to form a thiazole ring fused to the benzene ring. In this reaction, the aromatic amine compound (I) is stoichiometrically determined. Nzothiazole compound ( ⁇ ) is formed.
  • At least one of the groups I ⁇ to R 4 is a halogen atom (fluorine, chlorine atoms (especially fluorine atoms), etc.) It is preferable.
  • the remaining group (residue) is preferably selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • R 1 to R 4 are halogen atoms (fluorine atoms, etc.), the remainder is a hydrogen atom, or 2 or 3 of I ⁇ to R 4
  • a compound in which is a fluorine atom and the remainder is a hydrogen atom is used.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • examples include compounds in which R 3 and R 4 are fluorine atoms.
  • the group X is preferably a halogen atom (fluorine, chlorine atom, etc.), particularly preferably a fluorine atom.
  • a preferred aromatic amine compound can be represented, for example, by the following formula (la).
  • X 1 represents a halogen atom
  • X 2 to X 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom. At least one of X 2 to X 4 is a halogen atom
  • the groups X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are respectively the group X in the formula (I), Corresponding to R 3 and R 4.
  • halogen atom at two or all of halogen atoms of the Yogu groups X 2 to X 4 may be either a group X 2 to X 4 There may be.
  • the type of halogen atom of the group Xi ⁇ x 4 may be the same or may be different.
  • Halogen atom represented by groups Xi ⁇ x 4 is fluorine, that is the preferred tool, especially a fluorine atom such as a chlorine atom.
  • aromatic amine compound (I) corresponds to the example of the above compound
  • group X is another halogen atom such as chlorine atom, nitro group, alkyl group.
  • compounds that are sulfonyloxy groups or haloalkylsulfonyloxy groups are also included.
  • mono to tetrafluoroaroline having a fluorine atom at the 2-position particularly 2, 3, 5, 6 tetrafluoro in which all of xi to X 4 in the formula (la) are fluorine atoms.
  • oolorin is preferable.
  • the aromatic amine compounds (I) (and (la)) are usually used as a substrate in many cases, but if necessary, two or more of them may be used in combination.
  • aromatic amine compounds (I) and (la) those synthesized according to known or commonly used methods may be used, or commercially available products may be used.
  • 2, 3, 5, 6 tetrafluoroaurine has a CAS registration number of 700-17-4 and is commercially available.
  • Examples include dithiocarbonate O—C alkyl such as propyl, dithiocarbonate Oisopropyl, dithiocarbonate Onbutyl, dithiocarbonate Otbutyl.
  • the dithiocarbonate O alkyl salt is a salt of the dithiocarbonate O alkyl and a base, and may be, for example, a salt with an organic base such as amamine (alkylamine or the like).
  • an inorganic base water Metal hydroxide such as sodium oxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, iron hydroxide, aluminum hydroxide (alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, etc.) ); Salts with alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate] are often used.
  • Preferred dithiocarbonate O-alkyl salts are dithiocarbonate O-C alkyl salts, especially dithiocarbonates.
  • dithiocarbonate O-alkyl salts include dithiocarbonate O-alkyl metal salts such as dithiocarbonate O-ethyl potassium, dithiocarbonate O-ethyl sodium, and dithiocarbonate O-ethyl calcium (for example, dithiocarbonate).
  • dithiocarbonate O-alkyl metal salts such as dithiocarbonate O-ethyl potassium, dithiocarbonate O-ethyl sodium, and dithiocarbonate O-ethyl calcium (for example, dithiocarbonate).
  • Carbonic acid O-alkyl alkali metal salts, dithiocarbonic acid O-alkyl alkaline earth metal salts), and dithiocarbonic acid O-C alkyl metal salts such as dithiocarbonic acid O-ethyl metal salts.
  • dithiocarbonate o-alkyl alkali metal salts such as dithiocarbonate o-c alkyl alkali metal salts such as dithiocarbonate o-ethyl potassium
  • dithiocarbonate o-alkyl alkali metal salts such as dithiocarbonate o-c alkyl alkali metal salts such as dithiocarbonate o-ethyl potassium
  • dithiocarbonate o-alkyl salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio (molar ratio) between the aromatic amine compound (I) and the dithiocarbonic acid O-alkyl salt can be selected, for example, within a range of about 0.3 /; 1.5 / 1, and preferably 0.5. /; May be about 1/1.
  • dithiocarbonic acid o-alkyl salts may be used in excess relative to the aromatic amine compound (I) (for example, the ratio is about 0.5 /;! 0.9 / 1).
  • the reaction can usually be carried out in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent examples include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetate.
  • Amides such as amide (DMAA); Ethers such as tetrahydrofuran (THF); Hydrocarbons such as acetonitrile, becyclohexane, benzene and toluene; N-methylpyrrolidone (NMP) and the like.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio of the solvent can be appropriately selected within a range not inhibiting the reaction.
  • 1 part by weight of the aromatic amine compound for example: !! to 100 parts by weight, preferably about 550 parts by weight It may be.
  • the reaction can be carried out at a temperature lower than the reflux temperature of the aromatic amine compound and / or the solvent, and is usually carried out under heating (particularly under heating under reflux).
  • the reaction temperature is, for example, 100 ° C. + 300 C, preferably 0 250 C, more preferably room temperature (about 20 30 C Degree) ⁇ 200 ° C.
  • the reaction time varies depending on the substrate, the type of solvent, etc., and is not particularly limited.
  • the reaction time is in the range of 0.5 to 4 hours, preferably 1 to 3 hours, more preferably about 1 to 2 hours. You can select as appropriate.
  • the reaction may be carried out under a flow or atmosphere of an inert gas (helium gas, nitrogen gas, argon gas, etc.) that may be carried out in the air.
  • the reaction may be carried out at normal pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • the benzothiazol compound ( ⁇ ) corresponding to the aromatic amine compound (I) can be efficiently obtained in one step with high strength and high yield. it can.
  • the obtained benzothiazole compound (or 2-mercaptobenzothiazole compound) (II) is obtained by a conventional separation or purification (or isolation) method such as filtration, phase transfer, salting out, distillation, solvent removal, precipitation ( For example, precipitation by forming a salt, etc.), crystallization, recrystallization, decantation, extraction, drying, washing, chromatography, and combinations thereof may be used for separation or purification.
  • the benzothiazole compound ( ⁇ ) is a salt formed by adding an acid (such as an inorganic acid such as hydrochloric acid) to the reaction mixture, and thus precipitates and precipitates.
  • an acid such as an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • the salt may be precipitated once, followed by solid-liquid separation by filtration (such as suction filtration) or decantation, and the resulting solid content may be subjected to the next step.
  • Reaction step I and reaction step II may be performed as a series of continuous reactions (continuous steps). In such a continuous reaction, prior to reaction step II, it is advantageous to precipitate the salt of compound ( ⁇ ) and separate it into solid and liquid as described above. Reaction step I, precipitation, solid-liquid separation, And the reaction step II can be carried out continuously, which is advantageous.
  • the 2-carecaptobenzothiazole compound ( ⁇ ) may be subjected to reaction step II without being subjected to separation or purification treatment.
  • 2-mercaptobenzothiazole is reacted with a reducing metal component by reacting a benzothiazole compound represented by the above formula (II) (hereinafter sometimes referred to as 2-mercaptobenzothiazole compound).
  • a benzothiazole compound represented by the above formula (II) hereinafter sometimes referred to as 2-mercaptobenzothiazole compound.
  • Examples of the 2-mercaptobenzothiazole compound ( ⁇ ) as the substrate include compounds corresponding to the aromatic amine compound (I) or (la) exemplified in the above-mentioned reaction step I.
  • the 2-carecaptobenzozothiazole compound ( ⁇ ) is usually used alone, but if necessary, it can be used in combination of two or more! /.
  • Preferred examples of the 2-mercaptobenzobenzothiazol compound ( ⁇ ) include compounds represented by the following formula (Ila).
  • the compound (Ola) include, for example, 4 fluoro-2 mercaptobenzozoazole, 5 fluoro-2 mercaptobenzothiazole, 7 fluoro-2 mercaptobenzothiazonole, 4, 5 difluoro-2 mercaptobenzothiazonole, 4, 7 diphnoroleol 2 Mercaptobenzothiazole, 5, 7 Difluoro-2 Mercaptobenzozothiazole, 2 Mercapto4, 5, 7 Trifluorobenzothiazole, etc.
  • Fluoro 2-mercaptobenzothiazole Chloro corresponding to these fluoro 2-mercaptobenzozothiazole 2-Mercaptobenzothiazole, bromo-2-mercaptobenzothiazole, odo-2-mercaptobenzothiazole and the like.
  • the reducing metal component may be a metal component having reducing ability, for example, a metal simple substance [for example, alkaline earth metals such as metallic calcium and metallic magnesium; metallic iron, metallic copper, metallic zinc Transition metals such as aluminum; periodic table group 13 metals such as metallic aluminum; periodic table group 14 metals such as metallic tin; and reduced forms of these metals (such as reduced iron, etc.)], metal compounds [for example, Examples thereof include metal salts corresponding to simple metals (inorganic acid metal salts such as sulfates), hydrides of the simple metals, and the like. These metal components can be used alone or in combination of two or more.
  • a metal simple substance for example, alkaline earth metals such as metallic calcium and metallic magnesium; metallic iron, metallic copper, metallic zinc Transition metals such as aluminum; periodic table group 13 metals such as metallic aluminum; periodic table group 14 metals such as metallic tin; and reduced forms of these metals (such as reduced iron, etc.)
  • metal compounds for example, Examples thereof include metal salts corresponding
  • metal component simple metals (including reductants of metals), for example, transition metals alone, group 14 metals in the periodic table, etc. Is preferred.
  • the metal component is particularly preferably a simple metal such as reduced iron, metal tin, or metal zinc.
  • the metal component may be used in a state dissolved in a reaction solvent or the like, and may be used in a solid state in the reaction system.
  • the shape of the solid metal component is not particularly limited, and may be powder (such as powder), needle, bar, ribbon, plate, flake, or lump.
  • the metal component may preferably be in powder form.
  • the proportion of the metal component is, for example, 0.1 part per part by weight of the compound ( ⁇ ) (or (Ila)), for example,
  • an acid for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid (for example, C carboxylic acid) may be used.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid (for example, C carboxylic acid)
  • C carboxylic acid for example, C carboxylic acid
  • the acid may function as a catalyst.
  • the proportion of the acid is 0.05 to 20 parts by weight, preferably 0.;! To 15 parts by weight, more preferably 2 parts to 1 part by weight of the 2-mercaptobenzothiazole compound ( ⁇ ) (or (IIa)). 1 to 12 parts by weight (for example, 5 to 10 parts by weight).
  • the reaction may be carried out in the absence or presence of a solvent!
  • the acid catalyst may be used as a solvent.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the reaction solvent include solvents that are inert to the reaction, water, methanol, ethanol, ether glycols such as ethylene glycol; ethers such as diethylene ether, THF, cellosolve; esters such as ethyl acetate.
  • Hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; ketones such as benzophenone Amides such as DMF.
  • reaction solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction can be carried out under heating, and is usually carried out under heating under reflux in many cases.
  • the reaction temperature may be, for example, about 30 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, more preferably about 70 to 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the type of substrate, acid, solvent, and the like. For example, it can be appropriately selected from the range of about 0.5 to 4 hours, preferably about 1 to 3.5 hours, and more preferably about 1.5 to 3 hours.
  • the reaction may be carried out under a flow or atmosphere of an inert gas (such as helium gas, nitrogen gas, or argon gas) that may be carried out in the air.
  • an inert gas such as helium gas, nitrogen gas, or argon gas
  • the reaction may be carried out at normal pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • the benzothiazole compound (III) obtained by the reaction step II as described above is separated or purified by a conventional separation or purification (or isolation) method (such as the method exemplified in the above-mentioned reaction step I). May be.
  • the benzothiazole compound (III) may be subjected to the next step III without being subjected to separation or purification treatment.
  • a base is allowed to act on the benzothiazole compound (III) to open the thiazole ring, thereby producing a 2-aminothiophenol compound (IV).
  • 2-mercaptobenzozothiazole compound (II) exemplified in the above-mentioned reaction step II or Examples thereof include (IIa) and compounds corresponding to the aromatic amine compound 0) or (la) exemplified in the above-mentioned reaction step I.
  • the 2-hydrobenzothiazole compound (III) is usually used alone, but if necessary, two or more kinds may be used in combination.
  • Preferable 2-hydrobenzothiazole compound (III) includes, for example, a compound represented by the following formula (Ilia).
  • the compound (Ilia) include, for example, 4 fluorobenzothiazole, 5-fluor oral benzothiazole, 7-fluorobenzothiazole, 4,5-difluorobenzothiazo monole, 4 , 7-Difluorobenzothiazole, 5, 7-Difluorobenzothiazole, 4, Examples include 5,7-trifunoleo oral benzothiazonole and other funnelo oral benzothiazoles; black benzothiazole, bromobenzothiazonole, and iodine benzothiazole corresponding to these funoleo oral benzothiazoles.
  • the base that acts on the 2-hydrobenzothiazole compound (III) may be either a weak base or a strong base.
  • an inorganic base [ammonia; Oxides (alkali or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide; transition metal hydroxides such as copper hydroxide; aluminum hydroxide, etc. In the periodic table of Group 13 metal hydroxides).
  • These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio of the base is, for example, from 0.01 to 100 equivalents, preferably from 0.5 to 10 equivalents, more preferably from 1 to 3 equivalents per equivalent (lmol) of the 2-hydrobenzothiazole compound.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above-mentioned reaction step II can be used.
  • Preferred solvents are, for example, alcohols such as ethanol and ethylene glycol.
  • the reaction solvent used in Reaction Step II may be used as the reaction solvent in III by subjecting the reaction mixture used in Reaction Step II to Reaction Step III as it is.
  • the reaction can be carried out under heating, and is usually carried out under heating under reflux in many cases.
  • the reaction temperature may be, for example, about 0 to 300 ° C, preferably 30 to 200 ° C, more preferably 50 to about 120 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the type of substrate, base, solvent, etc. For example, 10 minutes to 3.5 hours, preferably 20 minutes to 2.5 hours, Preferably 0.5 ⁇
  • the reaction may be carried out in a flow or atmosphere of an inert gas (such as helium gas, nitrogen gas, or argon gas) that may be carried out in the air.
  • an inert gas such as helium gas, nitrogen gas, or argon gas
  • the reaction may be performed under normal pressure.
  • Examples of the 2-aminothiophenol compound (IV) include the 2-hydrobenzothiazole compound ( ⁇ ) or (nia) exemplified in the reaction step III, and further exemplified in the reaction step II.
  • Examples thereof include compounds corresponding to 2-mercaptobenzothiazole compound (() or (Ila) and aromatic amine compound (I) or (la) exemplified in the above-mentioned reaction step I.
  • Preferred examples of the 2-aminothiophenol compound (IV) include compounds represented by the following formula (IVa).
  • 2-aminothiophenol compound (IVa) examples include, for example, 6-fluoro-thioenol, 2-amino-4-fluorothioenol, 2-amino-3-fluorothioenol, 2-amino-4,6-difluorothioenol, 2-amino- Fluoro-2-aminothiophenols such as 3, 6 difunolethiophenol, 2-amino-3, 4 difluorothiophenol, 2-amino-3, 4, 6, 6 trifluorothioenol; compatible with these fluoro-2-aminothiophenols Chloro-2-aminothiophenol, buccal 2-aminothiophenol, iodine 2-aminothiophenol, and the like.
  • the aminothiophenol compound (IV) may be used by converting the amino group in the molecule into a salt form.
  • a salt of a 2-aminothiophenol compound can be produced, for example, by allowing an acid to act on the compound (IV).
  • the acid only needs to be able to form a salt of compound (IV).
  • carboxylic acids such as formic acid and acetic acid (organic carboxylic acids, etc.)
  • inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • these acids can be used alone or in combination of two or more. Of these acids, usually inorganic acids are often used.
  • the ratio of the acid is, for example, 0.5 to 3 equivalents, preferably 0.7 to 2 equivalents, more preferably 0.9 to 1 equivalent with respect to 1 equivalent of the amino group of the 2-aminothiophenol compound. ; 1. May be about 5 equivalents.
  • 2-aminothiophenol compound (IV) (compound) obtained by reaction step III as described above (IVa) and the salt of compound (IV) or (IVa) are separated or purified by a conventional separation or purification (or isolation) method (such as the method exemplified in the above-mentioned reaction step I). May be.
  • 2-aminothiophenol (IV) (including compound (IVa) and salt of compound (IV) or (IVa))) may be used without separation or purification treatment (for example, It may be used for the next step).
  • compound (IV) is converted into a salt with an acid, it is easier to separate or purify compound (IV).
  • the 2-aminothiophenol compound (IV) obtained by such a method is useful as a raw material (or intermediate) of a 2-substituted benzothiazole compound that is also useful as an aldose reductase inhibitor or the like.
  • the 2-aminothiophenol compound (IV) is an organic group bonded to the nitrile group by reacting with the nitrile compound R 5 — CN (V) (wherein R 5 represents an organic group). R 5 can be introduced into the benzothiazole compound skeleton.
  • a thiazole ring is formed by a ring-closing reaction between the nitrile group of the nitrile compound (V) and the amino group (or salt thereof) and mercapto group of the 2-aminothiophenol compound (IV) or a salt thereof.
  • the organic group R 5 that is formed and bonded to the nitrile group of the nitrile compound (V) is introduced into the 2-position of the thiazole ring, so that various organic groups (or functional groups) are located at the 2-position of the benzothiazole compound ) Can be produced.
  • Specific examples of the reaction process formula for the above reaction when the group R 5 of the nitrile compound is a 3-cyanomethyl-5-methylbenzyl group are shown below.
  • the 2-aminothiophenol compound (IV) in the above reaction step formula, the hydrochloride of the compound (IV) is described
  • the 1, 3— represented by the formula (Va) By heating di (cyanomethyl) 5 methylbenzene, a ring closure reaction occurs, and a thiazole ring is formed between the amino group and mercapto group of the 2-aminothiophenol compound and the nitrile group of the nitrile compound (V). By forming, 2- (3′-cyanomethyl-5′methylbenzyl) benzimidazole compound (VI) is obtained.
  • Reaction step IV is not limited to the case of using ethanol, and may be performed in the absence of a reaction solvent, but is usually performed in the presence of a reaction solvent in many cases.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and the exemplified reaction solvent can be used in the step of reaction step II.
  • the reaction solvents alcohols such as ethanol and ethylene glycol are often used.
  • the reaction mixture obtained in the reaction step III is subjected to a salt conversion treatment with the acid, if necessary, and then subjected to the reaction step IV as it is.
  • the reaction solvent in reaction step III may be used as it is as the reaction solvent in reaction step IV.
  • the proportion of the reaction solvent is, for example, 1 part by weight of the aminothiophenol compound (IV) as the substrate. In contrast, for example, ! to 100 parts by weight, preferably 5 to 50 parts by weight, and more preferably about 10 to 30 parts by weight.
  • the reaction temperature can be appropriately selected according to the type of aminothiophenol compound, nitrile compound, and reaction solvent that are substrates, for example, 100 to 250 ° C, preferably 120 to 200 ° C. More preferably, it may be about 140 to 190 ° C.
  • the reaction may be carried out by heating under reflux (at the reflux temperature of a solvent or the like).
  • the nitrile compound (V) is not limited to the 1,3-di (cyanomethyl) 5 -methylbenzene (Va), and various compounds can be used depending on the structure of the final product.
  • nitrile compounds include nitrile compounds having an organic group or a functional group such as a heterocyclic ring, an aromatic ring, and an ester bond.
  • the carboxyl group reacts with the amino group and / or mercapto group of the compound (IV). Therefore, as the compound (V), a compound having a group (such as a nitrile group or an ester bond (ester group)) that can be converted into a carboxyl group by post-treatment or the next step is often used.
  • nitrile compound (V) include, for example, a compound having a heterocycle [for example, a plurality of (for example, 2 to 4) compounds such as 1,3-di (cyanmethyl) 1,4 monobenzothiazine A benzothiazine having a nitryl group (such as a cyano C alkyl group such as cyanomethyl group); 1
  • Norekiyl group such as ethoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl group (C
  • Cano groups such as nomethyl-3-ethoxycarbonylmethyl-phthalazine (Cyano C alkyl groups such as Cyanomethyl group) and alkoxycarbonylalkyl groups (Ethoxy cananol) Bonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl, etc. (C alkoxy carbonyl
  • nitrile groups such as cyanomethyl groups
  • Indole having 1 -4 alkyl group 3-cyanomethyl- 1 ethoxycarbonylmethyl Cyan group such as indole (cyano alkyl group such as cyanomethyl group) and alkyl
  • India having a cooxycarbonylalkyl group (such as (C alkoxy carbonyl) C alkyl group such as ethoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl group)
  • a cooxycarbonylalkyl group such as (C alkoxy carbonyl) C alkyl group such as ethoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl group
  • Compound, etc. compounds having an aromatic ring [for example, multiple (eg, 2 to 4) nitrile groups (eg, cyanomethyl group, cyano-C alkyl group such as cyanomethyl group)
  • aromatic ring for example, multiple (eg, 2 to 4) nitrile groups (eg, cyanomethyl group, cyano-C alkyl group such as cyanomethyl group)
  • a cyano group such as rubenzene (cyano alkyl group such as cyanomethyl group) and alkyl
  • C having a cooxycarbonylalkyl group such as (C alkoxycarbonyl) C alkyl group such as ethoxycarbonylmethyl and t-butoxycarbonylmethyl groups
  • polysanoanolecan di- or tricyano-C alkanes such as dicyanobtan
  • alkoxycarbonylalkane nitrile ethoxycarbonyl pen
  • C alkoxy such as til group C alkoxycarbonyl; alkyl group; C such as methoxy group
  • nitrile compounds (V) can be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction time is not particularly limited and can be appropriately selected according to the type of the substrate and the solvent.
  • the reaction time is 10 minutes to 3.5 hours, preferably 20 minutes to 2.5 hours, and more preferably. It can be appropriately selected from the range of about 0.5 to 2 hours.
  • the reaction may be carried out under the flow or atmosphere of an inert gas (such as helium gas, nitrogen gas, or argon gas) that may be carried out in the air.
  • the reaction may be carried out at normal pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • Compound (VI) obtained by reaction step IV as described above is separated or purified by a conventional separation or purification (or isolation) method (such as the method exemplified in the above-mentioned reaction step I). May be.
  • Compound (VI) may be used without being subjected to separation or purification treatment (for example,
  • nitrile compound (V) a nitrile compound obtained by a known or commonly used method or a commercially available product may be used.
  • 1,3-di (cyanmethyl) -15-methylbenzene (Va) is, for example, from 1,3,5-trimethylbenzen, 1,3-di (bromomethyl).
  • JP-A No. 64-19067 JP-A No. 64-19067.
  • reaction step V the acid used for the conversion of a cyano group into a carboxyl group is
  • Organic acids such as formic acid and acetic acid
  • inorganic acids sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • an inorganic acid is usually used as the acid in many cases.
  • the amount of the acid used is, for example, 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.7 to 5 equivalents, more preferably 0.9 to 1 equivalent of the cyano group of the compound (VI). It may be about 3 equivalents.
  • Reaction step V may be performed in the absence of a reaction solvent or in the presence of a reaction solvent.
  • the reaction solvent include water, ethers (such as jetyl ether and THF), ketones (such as acetone and benzophenone), and hydrocarbons (such as benzene and toluene). These reaction solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the acid may be used as a reaction solvent, and the acid and the reaction solvent exemplified above may be used in combination as a reaction solvent.
  • the reaction solvent in the reaction step IV may be used as it is as the reaction solvent in the reaction step V.
  • Compound (VII) obtained by reaction step V as described above is separated or purified by a conventional separation or purification (or isolation) method (such as the method exemplified in the above-mentioned reaction step I). May be.
  • reaction step V the force given as an example of the reaction from the compound (VI) having a cyano group to the compound (VII) having a carboxyl group.
  • the compound (VI) has an ester bond such as an ethoxycarbonylmethyl group.
  • the compound (VII) having a carboxyl group can also be obtained by eliminating the alkyl group at the alkoxycarbonyl moiety by a conventional elimination reaction.
  • the elimination reaction is not particularly limited, and, for example, a base (the above-exemplified base, particularly an inorganic base such as sodium hydroxide), or a hydrogen halide (hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.) is added to the ester bond.
  • a base the above-exemplified base, particularly an inorganic base such as sodium hydroxide
  • a hydrogen halide hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.
  • reaction process formula Such a reaction can be described by the following reaction process formula. Each reaction is in accordance with the reaction from compound (IV) to compound (VII) through compound (VI).
  • the compound in which X 2 to X 4 are all fluorine atoms is 3-[(4, 5, 7 trifluorobenzothiazole-2-inole) methinole] indole-N-acetic acid, As a redestat, it is known to be useful as an aldose reductase inhibitor.
  • a compound of the formula (Vila) in which X 2 to X 4 are all fluorine atoms and the compound (V) in place of the compound (Va), 1, 3-di (cyanomethyl) -1, 4 — 1-[(4,5,7-Trifluorobenzothiazol-2-inole) methyl] 3 carboxy 1,4 monobenzothiazine is obtained by reacting with benzothiazine according to the above reaction scheme.
  • This compound is also known to be useful as an aldose reductase inhibitor.
  • the present invention includes a novel benzothiazole compound having an organic group R 5 at the 2-position and a 2-aminothiophenol compound which is a raw material (or intermediate) thereof. Nzothiazole compounds (2-hydrobenzothiazole compounds and 2-mercaptobenzothiazole compounds) are also included. Such a novel benzothiazole compound is useful as a raw material (or an intermediate) of the benzothiazole compound having the organic group R 5 at the 2-position and the 2-aminothiophenol compound, and can be represented by the following formula. it can.
  • At least one of ⁇ 2 to ⁇ 4 is a halogen atom.
  • examples of such compounds include fluorone 2-mercaptobenzozozonole, chloro-2-mercaptobenzothiozone, exemplified by the 2-mercaptobenzozoazole compound (Ila), and 2-methylcaptobenzozoazole, odoro 2 -Mercaptobenzothiazole; Fluorobenzothiazole, black benzothiazonole, bromobenzothiazonole, and eodobenzothiazonole exemplified in the section of 2-hydrobenzothiazole compound (Ilia).
  • a compound in which a plurality of x 2 to x 4 are halogen atoms is particularly preferable, and a compound in which all of x 2 to x 4 are halogen atoms is particularly preferable.
  • the halogen atom is a chlorine atom, a bromine atom, may be an iodine atom, x 2 ⁇ x 4 in particular x 2 ⁇ x one even without least of 4 but gestures et preferred to include a fluorine atom It is preferable that a plurality of them are fluorine atoms, and it is particularly preferable that all of x 2 to x 4 are fluorine atoms.
  • the present invention relates to a benzothiazole compound (2-mercaptobenzothiazole compound, 2) useful as a raw material or an intermediate in the production of a benzothiazole compound having an organic group at the 2-position, which is also known as an aldose reductase inhibitor or the like. It is useful for efficiently producing —hydrobenzothiazole compounds) and 2-aminothiophenol compounds obtained from these benzothiazole compounds.
  • the number of steps can be reduced as compared with the conventional method, so that the yield to the 2-aminothiophenol compound is high, and as a result, the yield to the benzothiazole compound having an organic group at the 2-position.
  • the rate can also be improved or improved.
  • the manufacturing process can be shortened, and the benzothiazole compound can be manufactured under mild conditions. Therefore, the manufacturing cost and the manufacturing efficiency can be improved as compared with the conventional method. Especially useful in industrial production is there.
  • the precipitate collected by filtration was washed with water (200 ml), and then water was removed by suction filtration to obtain 2 mercapto 4, 5, 7 trifluorobenzothiazol.
  • the filtrate was further washed with methylene chloride, and the methylene chloride phase was collected and further washed with water.
  • the obtained organic phase was dried using anhydrous magnesium sulfate, the solvent was further removed, and colorless powdery 4, 5, 7-trifluorobenzothiazole (yield 10 ⁇ Og, 2, 3, 5, 6 A yield of 88% from tetrafluoroaniline) was obtained. Since this compound has sublimation properties, care must be taken in reducing the pressure. To do.
  • Ethanol (150 ml) and 2N (2 mol / l) sodium hydroxide (50 ml) were added to 4, 5, 7 Trifnore benzozozonozore (9.5 g, 50 mmol) obtained in Example 1, and heated.
  • the reaction was performed for 100 minutes under reflux.
  • the resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure until the volume was reduced to about one-third, and the concentrate was diluted by adding water, and further concentrated hydrochloric acid (50 ml) was added to make it acidic.
  • This acidic mixture was extracted with methylene chloride (50 ml ⁇ 4 times), and the resulting organic phases were combined, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

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Description

明 細 書
ベンゾチアゾール化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する一連の化合物を合成する上で 有用なアミノチオフヱノール化合物（又はその塩）の製造方法、アミノチオフヱノール 化合物の製造における中間体として有用なベンゾチアゾール化合物（2—メルカプト ベンゾチアゾール化合物、 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物など）の製造方法、及 び新規べンゾチアゾール化合物に関する。
背景技術
[0002] アルドースリダクターゼは、グルコース代謝における重要な酵素であり、この酵素を 阻害することにより糖尿病及び/又は糖尿病性合併症を治療する試みが行われて いる。例えば、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する化合物として、種々の化合 物が合成及び開発されており、 2—位にヘテロ環含有基やエステル結合含有基を有 するベンゾチアゾール化合物（以下、単に 2—置換べンゾチアゾール化合物と称する 場合がある）もそのような化合物の一つである。
[0003] 2—置換べンゾチアゾール化合物は、アルドースリダクターゼ阻害活性が高ぐ受 容体への選択性も高いため、副作用の軽減が期待されている薬剤である。 2—置換 ベンゾチアゾール化合物としては、例えば、特開平 8— 208631号公報（特許文献 1) には、 2—位に特定のエステル含有基を有するベンゾチアゾール化合物又はその医 薬的に許容される塩を有効成分として含有するアルドースリダクターゼ阻害剤が開示 されている。また、 Van Zandtら、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry) , 48(9)，3141_3152 (2005) (非特許文献 1)には、ゾポルレス タツト（Zopolrestat)を始め、各種アルドースリダクターゼ阻害剤が臨床段階まで進ん でいることが記載されている。さらに、非特許文献 1では、リドレスタツト（Lidorestat)を 含むインドールー N—酢酸類について、経口による効能及びアルドースリダクターゼ に関する選択性に関して検討している。青塚ら、ケミカル アンド ファーマシューティ 力ノレ ブルティン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin) , 42(6)，1264_1271 (1994) ( 非特許文献 2)には、アルドースリダクターゼ阻害剤として有用な 4一（4ーブロモー 2 フルォロベンジル） 1 , 4一べンゾチアジン 2 酢酸誘導体の合成が記載され ている。また、特開昭 62— 114988号公報（特許文献 2)には、ベンゾイミダゾール環 などを含有する複素環式ォキソフタラジュル酢酸カ、酵素アルドースリダクターゼ阻 害剤として有用であることが記載されている。
[0004] また、上記のような 2 置換べンゾチアゾール化合物は、種々の方法により合成さ れている。例えば、上記非特許文献 1には、 N エトキシカルボ二ルメチルーインドー ルー 3 ァセトニトリルと 2 アミノー 3, 4, 6 トリフルォロチオフェノールの塩酸塩と を 2, 2, 2—トリフルォロエタノール中で反応させ、さらに水酸化ナトリウム水溶液で加 水分解することによりリドレスタツトを合成する方法が記載されている。また、上記非特 許文献 2では、 1ーシァノメチルー 1 , 4一べンゾチアジン化合物と、 2 アミノチォフエ ノール化合物の塩酸塩とをエタノール中で反応させ、さらに水酸化ナトリウム又は臭 化水素を作用させて、 4 （置換べンゾチアゾールー 2 ィルメチル） 1 , 4一べンゾ チアジン 2—酢酸誘導体を合成して!/、る。
[0005] また、上記のような方法において、アミノチオフヱノール化合物は、 2 置換べンゾ チアゾール化合物を製造する原料として有用であり、アミノチオフヱノール化合物も 種々の方法により合成することができる。例えば、上記非特許文献 1及び 2には、下 記反応経路により、アミノチォフエノール化合物の塩酸塩を合成する方法が記載され ている。
[0006] [化 1]
Figure imgf000003_0001
z=o, s
Figure imgf000003_0002
[0007] また、ジャーナノレ ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry ) , 34, 108-122 (1991) (非特許文献 3)には、下記の反応経路により 2—アミノチオフヱ ノールを合成する方法が記載されて!/、る。
[0008] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0009] し力、し、上記のような方法では、原料のテトラフルォロア二リン又は 2—二トロフエノー ルから 4工程（非特許文献 1及び 2の方法では、塩酸処理の前までで 4工程）必要で あり、全工程後の収率も 39〜62%と十分満足できるものではない。また、特開平 7— 188156号公報（特許文献 3)には、 2—メルカプトべンゾチアゾールを加水分解する ことにより、 2—アミノチォフエノールを得る方法が開示されている力 本方法は、高濃 度の水酸化ナトリウムの存在下、高温高圧で反応させる必要があり、工業的に不利で ある。このように、従来の方法では、 2—アミノチオフヱノール化合物を効率よく製造す ることは困難であり、工業生産的観点から見ても不利である。そのため、より簡便で、 し力、も高い収率で 2—アミノチオフヱノール化合物を製造できる方法の開発が望まれ ている。
特許文献 1 :特開平 8— 208631号公報 (請求項 1及び 18)
特許文献 2：特開昭 62— 114988号公報 (請求項 1、第 8頁左下欄 10〜； 13行） 特許文献 3：特開平 7 - 188156号公報
非特許文献 l : Van Zandtら、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry) , 48(9)，3141_3152 (2005) (第 3141頁右下欄、図 1、第 3142頁 右欄及びスキーム 2、第 3143頁右下欄）
非特許文献 2 :青塚ら、ケミカル アンド ファーマシューティカル ブルティン（Chemic al and Pharmaceutical Bulletin) , 42(6)，1264_1271 (1994) (第 1264頁左欄第 2パラグ ラフ、第 1265頁チャート 3)
非特許文献 3 :ジャーナル ォブ メディシナノレ ケミストリー（Journal of Medicinal Che mistry) , 34, 108-122 (1991) (第 111頁スキーム IV)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 従って、本発明の目的は、 2—アミノチォフエノール化合物の合成中間体として有 用なベンゾチアゾール化合物を簡便、かつ高!/、収率で製造できる方法を提供するこ とにある。
[0011] 本発明の他の目的は、アルドースリダクターゼ阻害剤などとしても有用な 2—置換 ベンゾチアゾール化合物の原料である 2—アミノチオフヱノール化合物を、温和な条 件下で、効率よく製造できる方法を提供することにある。
[0012] 本発明のさらに他の目的は、 2—アミノチォフエノール化合物の製造中間体として 有用な新規べンゾチアゾール化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、テトラフルォロアユリ ンなどの特定の芳香族ァミン化合物とジチォ炭酸 O アルキル塩 (キサントゲン酸塩 など）との反応、及びこの反応により得られるメルカプトべンゾチアゾール化合物と還 元性金属成分との反応を利用すると、 2 アミノチォフエノール化合物の合成中間体 であるべンゾチアゾール（2—ヒドロべンゾチアゾール）化合物（ひいては、 2—ァミノ チォフエノール化合物）を、従来の方法に比較して少ない工程数で効率よぐしかも 温和な条件下で製造できることを見!/、だし、本発明を完成した。
[0014] すなわち、本発明では、下記式 (I)
[0015] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0016] (式中、 Xはハロゲン原子、ニトロ基、アルキルスルホニルォキシ基、又はハロアルキ ルスルホニルォキシ基を示す。 I^〜R4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァリ ール基、又はァラルキル基を示し、基 I^〜R4のうち、隣接する 2つの基は互いに結合 して芳香族環又は脂肪族環を形成してもよレ、)
で表される芳香族ァミン化合物と、ジチォ炭酸 O—アルキル塩とを反応させて、下記 式 (Π)
[0017] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0018] (式中、 I^〜R4は前記に同じ）
で表されるベンゾチアゾール化合物（2—メルカプトべンゾチアゾール化合物）を生成 させ、このべンゾチアゾール化合物 (Π)を、さらに還元性金属成分との反応に供して、 下記式 (III)
[0019] [化 5]
Figure imgf000006_0002
[0020] (式中、 I^ R4は前記に同じ）
で表されるベンゾチアゾール化合物（2—ヒドロべンゾチアゾール化合物）を生成させ
[0021] 前記方法において、 Xがハロゲン原子である芳香族ァミン化合物 (I)と、ジチォ炭酸 O—アルキル塩とを反応させてもよい。前記芳香族ァミン化合物 (I)として、 I^〜R4の うち少なくとも 1つがハロゲン原子である化合物を用いてもよぐ Ri〜R4のうち 2又は 3 個がフッ素原子であり、残余が水素原子である化合物を用いてもよい。芳香族ァミン 化合物 0)として、 R2が水素原子であり、 R3及び R4がフッ素原子である化合物を 用いるのも好ましい。
[0022] ベンゾチアゾール化合物 (II) (2—メルカプトべンゾチアゾール化合物）と還元性金 属成分との反応において、前記金属成分として、遷移金属単体、周期表第 14属金 属単体、及びこれらの金属の還元体から選択された少なくとも一種の金属単体を用 いてもよい。
[0023] また、本発明には、前記反応により得られたベンゾチアゾール化合物 (III) (2—ヒドロ ベンゾチアゾール化合物）をさらに塩基と反応させて、下記式 (IV)
[0024] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[0025] (式中、 I^ R4は前記に同じ）
で表されるアミノチオフヱノール化合物又はその塩を製造する方法も包含される。ベ ンゾチアゾール化合物 (III) (2—ヒドロべンゾチアゾール化合物）と塩基との反応にお いて、前記塩基として、無機塩基を用いてもよい。また、下記式 (la)
[0026] [化 7]
Figure imgf000007_0002
[0027] (式中、 X1はハロゲン原子を示し、 X2〜X4はそれぞれ同一又は異なって水素原子又 はハロゲン原子を示す。 X2〜X4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である） で表される芳香族ァミン化合物と、ジチォ炭酸 O—アルキル塩とを反応させて、下記 式 (Ila)
[0028] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0029] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
で表される 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物を生成させ、この 2—メルカプトべ ンゾチアゾール化合物と、遷移金属単体、周期表第 14属金属単体、及びこれらの金 属の還元体から選択された少なくとも一種の金属単体とを反応させて、下記式 (Ilia)
[0030] [化 9]
Figure imgf000008_0002
[0031] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
で表されるベンゾチアゾール化合物（2—ヒドロべンゾチアゾール化合物）を生成させ 、このべンゾチアゾール化合物 (Ilia)と無機塩基とを反応させて、下記式 (IVa)
[0032] [化 10]
Figure imgf000008_0003
[0033] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
で表されるアミノチォフエノール化合物又はその塩を製造してもよい。
[0034] 本発明には、下記式で表される新規べンゾチアゾール化合物も含まれる。
[0035] [化 11]
Figure imgf000009_0001
[0036] (式中、 Yは水素原子又はメルカプト基を示し、 Χ2〜Χ4はそれぞれ同一又は異なって 水素原子又はハロゲン原子を示す。 χ2〜χ4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子であ る）
前記式にお!/、て、 Χ2〜Χ4の全てがハロゲン原子であってもよ!/、。
[0037] なお、本明細書中、ベンゾチアゾール化合物、メルカプトべンゾチアゾール化合物（ 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物）、ヒドロべンゾチアゾール化合物（2—ヒドロ ベンゾチアゾール化合物）において、「ベンゾチアゾール化合物」とは、チアゾール環 に少なくともベンゼン環骨格を含む芳香環が前記ベンゼン環骨格を介して縮合した 化合物を意味し、ベンゼン環がチアゾール環に縮合した化合物のみならず、ナフタレ ン環、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロナフタレン環などのベンゼン環骨格を含む多環式芳香 環がベンゼン環骨格を介してチアゾール環に縮合した化合物も含む意味で用いる。 また、アミノチォフエノール化合物も同様に、ァミノ基とメルカプト基とを置換基として 有するベンゼン環を少なくとも骨格として有する化合物を意味し、前記ベンゼン環の 骨格にベンゼン環などの芳香環ゃシクロアルカンなどの脂肪族環が縮合した化合物 、 ί列え ( 、 2 アミノチ才ナフトーノレ、 2 アミノチ才 5, 6, 7, 8 テトラヒドロナフト ールなども含む意味で用いる。
発明の効果
[0038] 本発明では、特定の芳香族ァミン化合物とジチォ炭酸 Ο アルキル塩 (キサントゲ ン酸塩など）との反応及びこの反応により得られるメルカプトべンゾチアゾール化合物 と還元性金属成分との反応を組み合わせて利用するので、 2—アミノチオフエノーノレ 化合物の合成中間体であるべンゾチアゾール化合物を、従来の方法に比較して少 ない工程数で、簡便に、効率よく製造できる。そのため、前記べンゾチアゾール化合 物の収率を改善できる。また、上記中間体までの工程数を減じることができるため、 2 アミノチォフエノール化合物、さらにはこの 2—アミノチォフエノール化合物を原料（ 又は中間体）として得られ、アルドースリダクターゼ阻害剤などとしても有用な 2—置 換ベンゾチアゾール化合物までの工程数も低減することができ、これらの化合物も効 率よく製造できる。さらに、本発明では、高濃度の水酸化ナトリウムを使用したり、高温 高圧下で反応させる必要がなぐ温和な条件で、前記 2—アミノチォフエノール化合 物を製造することもできる。また、本発明では、 2—アミノチォフエノール化合物の製 造中間体としても有用な新規べンゾチアゾール化合物を提供することもできる。 発明の詳細な説明
[0039] 本発明では、下記式 (I)で表される芳香族ァミン化合物と、ジチォ炭酸 O—アルキル 塩とを反応させて、下記式 (Π)で表されるベンゾチアゾール化合物（2—メルカプトべ ンゾチアゾール化合物）を生成させる。さらに、このべンゾチアゾール化合物 (II)を、さ らに還元性金属成分との反応に供することにより、下記式 (III)で表されるベンゾチア ゾール化合物（2—ヒドロべンゾチアゾール化合物）を生成させることができる。また、 ベンゾチアゾール化合物 (III)をさらに塩基と反応させることにより、下記式 (IV)で表さ れるアミノチォフエノール化合物又はその塩を製造することができる。アミノチオフエノ ール化合物 (IV)は、必要により、酸処理等により対応する塩に変換してもよい。このよ うなアミノチォフエノール化合物又はその塩は、アルドースリダクターゼ阻害剤などと しても有用な 2—置換べンゾチアゾール化合物（例えば、 2—位にヘテロ環含有基や エステル結合含有基などの官能基を有するベンゾチアゾール化合物）の原料 (又は 中間体)として有用である。
[0040] [化 12]
Figure imgf000011_0001
(I)
Figure imgf000011_0002
[0041] (式中、 Xはハロゲン原子、ニトロ基、アルキルスルホニルォキシ基、又はハロアルキ ルスルホニルォキシ基を示す。 I^〜R4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァリ ール基、又はァラルキル基を示し、基 I^〜R4のうち、隣接する 2つの基は互いに結合 して芳香族環又は脂肪族環を形成してもよレ、)
上記各式 (I)〜(IV)において、 X又は I^〜R4で表されるハロゲン原子としては、フッ 素、塩素、臭素、及びヨウ素原子などが挙げられる。
[0042] Xで表されるアルキルスルホニルォキシ基としては、メチルスルホニルォキシ、ェチ ルスルホニルォキシ、イソプロピルスルホニルォキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状ァ ノレキルースルホニルォキシ基（例えば、 C アルキルスルホニルォキシ基）が例示
1 10
できる。アルキルスルホニルォキシ基は、好ましくは C アルキルスルホニルォキシ
1-6
基、さらに好ましくは C アルキルスルホニルォキシ基であってもよい。また、 Xで表
1-4
される前記ハロアルキルスルホニルォキシ基としては、前記アルキルスルホ二ルォキ シ基に対応するハロアルキルスルホニルォキシ基、例えば、フルォロメチルスルホニ
2, 2, 2—トリフルォロェチルスルホニルォキシ基などのモノ又はポリフルォロアルキ ルスルホニルォキシ基、これらのフルォロアルキルスルホニルォキシ基に対応するク ロロアルキルスルホニルォキシ基、ブロモアルキルスルホニルォキシ基及びヨウ化ァ ノレキルスルホニルォキシ基などのモノ又はポリハロアルキルスルホニルォキシ基（例 えば、モノ乃至トリハロアルキルスルホニルォキシ基）などが例示できる。ハロアルキ ルスルホニルォキシ基は、好ましくはモノ乃至トリハロ C アルキルスルホニルォキシ
1 -6
基、さらに好ましくはモノ乃至トリフルォロ C アルキルスルホニルォキシ基などであ
1 -4
つてもよい。
[0043] I^ R4で表されるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 n— プチル、 t ブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基 (例えば、 C アルキ
1 - 10 ル基）、好ましくは c アルキル基（例えば、 アルキル基）などが挙げられる。ノ、
1 - 6 c 1 -4
口アルキル基としては、前記アルキル基に対応するハロアルキル基、例えば、フルォ ロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基など のモノ又はポリフルォロアルキル基、これらのフルォロアルキル基に対応するクロロア ノレキル基、ブロモアルキル基及びヨウ化アルキル基などのモノ又はポリハロアルキル 基（例えば、モノ乃至トリハロアルキル基）などが挙げられる。ハロアルキル基は、好ま しくはモノ乃至トリハロ C アルキル基、さらに好ましくはモノ乃至トリフルォロ C ァ
1 -6 1 -4 ルキル基などであってもよい。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ シ、 n ブトキシ、 t ブトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基 (例えば、 C アルコキシ基）、好ましくは C アルコキシ基（例えば、 C アルコキシ基）などが
1 - 10 1 - 6 1 -4
挙げられる。ハロアルコキシ基としては、前記アルコキシ基に対応するハロアルコキシ 基、例えば、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、フルォロエト キシ、 2, 2, 2—トリフルォロェチルォキシ、パーフルォロエトキシ、フルォロプロポキ 基などのモノ又はポリフルォロアルコキシ基、これらのフルォロアルコキシ基に対応す るクロ口アルコキシ基、ブロモアルコキシ基、ヨウ化アルキルォキシ基などのモノ又は ポリハロアルコキシ基（例えば、モノ乃至トリハロアルコキシ基）などが挙げられる。ノ、 口アルコキシ基は、好ましくはモノ乃至トリハロ C アルコキシ基、さらに好ましくはモ
1 -6
ノ乃至トリフルォロ C アルコキシ基などであってもよ!/、。
1 -4
[0044] 1〜!^4で表されるァリール基としては、フエニル、トリル、フルオロフェニル、ナフチ ル基などの置換基 (例えば、メチル基などの C アルキル基及び/又はフッ素原子
1 -4
などの前記と同様のハロゲン原子など）を有して!/、てもよ!/、C ァリール基（好ましく
6- 14 はじ ァリール基）などが挙げられる。 I^〜R4で表されるァラルキル基としては、ベ
6— 10
ンジル、 4 メチルベンジル、フルォロベンジル、フエネチル基などの前記ァリール基 に対応し、かつ置換基（例えば、ァリール基上に置換基）を有していてもよい C ァ
6- 14 リール一直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基（好ましくは C ァリール C アル
1 -4 6- 10 1 - 2 キル基）などが挙げられる。前記ァリール基及びァラルキル基において、ァリール基 上の置換基（例えば、アルキル基、ハロゲン原子など）の個数は、例えば、；!〜 4個、 好ましくは;!〜 3個程度であってもよい。
[0045] 前記式 (I)〜(IV)において、基 I^ R4のうち、隣接する 2つの基（例えば、 R1及び R2 、 R2及び R3、又は R3及び R4)は、互いに結合して芳香族環 (ベンゼン環などの C
6- 10 ァレーン環など）又は脂肪族環 (シクロペンタン環、シクロへキサン環などの C シク
4- 8 ロアルカン環；シクロへキセン環などの C シクロアルケン環など）を形成してもよい。
4-8
すなわち、前記式 0)〜(IV)におけるベンゼン環には、上記芳香族環又は脂肪族環が 縮合して縮合環を形成してもよい。このような縮合環の具体例としては、ナフタレン環
、インダン環、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン環、インデン環、 1 , 4ージヒドロナフ タレン環、 6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾシクロヘプテン環などが挙げられる。
[0046] なお、上記反応工程 Ι〜ΠΙにおいて、基 I^〜R4の種類は、例えば、化合物 (I)と化合 物 (III)とで異なっていてもよぐ化合物 (Π)と化合物 (IV)とで異なっていてもよい。すな わち、各反応工程の間に適宜、慣用の反応を行って、官能基（前記基 〜 、例え ば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基など）を 導入してもよく、前記のような官能基を有する化合物から官能基を脱離させて水素原 子などに変換してもよい。
[0047] (反応工程 I)
反応工程 Iでは、芳香族ァミン化合物 (I)とジチォ炭酸 O アルキル塩 (キサントゲン 酸塩など）との反応により、ジチォ炭酸 O アルキル塩のアルキル O 基（すなわ ちアルコキシ基）（キサントゲン酸塩のエトキシ基など)及び塩形成部分の脱離を伴つ て、ァミン化合物 (I)のァミノ基及び基 Xの部位で閉環反応が起こり、基 Xの位置にジ チォ炭酸 O アルキル塩中のィォゥ原子が導入されて、ベンゼン環に縮合したチア ゾール環が形成される。この反応では、芳香族ァミン化合物 (I)から化学量論的にベ ンゾチアゾール化合物 (Π)が生成する。
[0048] 前記式 (I)の芳香族ァミン化合物において、基 I^〜R4のうち少なくとも 1つ（好ましく は 2〜3個）はハロゲン原子（フッ素、塩素原子（特にフッ素原子）など）であるのが好 ましい。また、残りの基（残余）は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ 基、及びハロアルコキシ基から選択するのが好ましい。このような化合物のうち、基 R1 〜R4のうち 2又は 3個がハロゲン原子（フッ素原子など）、残余が水素原子である化合 物、さらには I^〜R4のうち 2又は 3個がフッ素原子であり、残余が水素原子である化 合物などを用いる場合が多い。特に好ましい芳香族ァミン化合物 (I)としては、 R2が水 素原子であり、
Figure imgf000014_0001
R3及び R4がフッ素原子である化合物などが挙げられる。なお、芳 香族ァミン化合物 (I)において、基 Xは、好ましくはハロゲン原子（フッ素、塩素原子な ど）、特にフッ素原子が好ましい。
[0049] 好ましい芳香族ァミン化合物は、例えば、下記式 (la)で表すことができる。
[0050] [化 13]
Figure imgf000014_0002
[0051] (式中、 X1はハロゲン原子を示し、 X2〜X4はそれぞれ同一又は異なって水素原子又 はハロゲン原子を示す。 X2〜X4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である）
なお、式 (la)において、基 X1、 X2、 X3及び X4は、それぞれ順に、前記式 (I)における 基 X、
Figure imgf000014_0003
R3及び R4に対応する。前記式 (la)において、基 X2〜X4に関して、ハロゲン 原子は基 X2〜X4のいずれであってもよぐ基 X2〜X4のうちの 2つ又は全てがハロゲ ン原子であってもよい。なお、基 xi〜x4のハロゲン原子の種類は同一であってもよく 、それぞれ異なっていてもよい。基 xi〜x4で表されるハロゲン原子は、フッ素、塩素 原子などが好ましぐ特にフッ素原子であるのが好ましい。
[0052] 芳香族ァミン化合物 (I)及び (la)の具体例としては、基 X (又は基 X1)がフッ素原子で ある場合を例に挙げて説明すると、 2—フノレオロア二リン、 2, 3—ジフルォロア二リン、 3—クロ口一 2—フルォロア二リン、 2, 6—ジフルォロア二リン、 2, 5—ジフルォロア二 リン、 2, 4 ジフノレ才 n 二リン、 2, 4, 6 卜リフノレ才 π 二リン、 2, 5, 6 卜リフノレ才 π 二リン、 2, 3, 4, 6 テ卜ラフノレ才口 二リン、 2, 3, 4, 5, 6 ペンタフノレ才口 二 リンなどのモノ又はポリフルォロアユリン； 2 フルォロ 5 メチルァニリンなどのアル キル フルォロアユリン； 2 フルォロ 3 トリフルォロメチルァニリン、 2 フルォロ 5—トリフルォロメチルァ二リンなどのハロアルキル フルォロア二リン； 4 フエニル —2 フルォロア二リン、 5 フエ二ルー 2 フルォロア二リンなどのァリール一フルォ ロア二リン； 4一べンジルー 2 フルォロア二リン、 5 べンジルー 2 フルォロア二リン などのァラルキル フルォロア二リンなどが挙げられる。また、芳香族ァミン化合物 (I) (又は (la))には、上記化合物の例に対応し、かつ基 X(又は基 X1)が、塩素原子など の他のハロゲン原子、ニトロ基、アルキルスルホニルォキシ基、又はハロアルキルス ルホニルォキシ基である化合物なども含まれる。
[0053] これらの化合物のうち、特に、 2 位がフッ素原子であるモノ乃至テトラフルォロア二 リン、特に、式 (la)において xi〜X4の全てがフッ素原子である 2, 3, 5, 6 テトラフル ォロア二リンなどが好ましい。なお、上記芳香族ァミン化合物 (I) (及び (la))は、通常、 一種を基質として用いる場合が多いが、必要であれば、二種以上組み合わせて用い てもよい。
[0054] 芳香族ァミン化合物 (I)及び (la)としては、公知又は慣用の方法に準じて合成したも のを用いてもよぐ市販品を用いてもよい。例えば、 2, 3, 5, 6 テトラフルォロアユリ ンの CAS登録番号は 700 - 17— 4であり、市販品として入手可能である。
[0055] ジチォ炭酸 O アルキル塩を構成するジチォ炭酸 O アルキル (RO— C ( = S)— SH、式中、 Rはアルキル基を示す）としては、例えば、ジチォ炭酸 O メチル、ジチ ォ炭酸 O ェチル（キサントゲン酸， CH CH O— C ( = S)— SH)、ジチォ炭酸 O—
3 2
プロピル、ジチォ炭酸 O イソプロピル、ジチォ炭酸 O n ブチル、ジチォ炭酸 O t ブチルなどのジチォ炭酸 O— C アルキルが挙げられる。
1 -6
[0056] ジチォ炭酸 O アルキル塩は、前記ジチォ炭酸 O アルキルと塩基との塩であり、 例えば、ァミン（アルキルァミンなど）などの有機塩基との塩であってもよいが、通常、 無機塩基 [水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化鉄、水酸化 アルミニウムなどの金属水酸化物（アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など )；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など] との塩を用いる場合が多い。
[0057] 好ましいジチォ炭酸 O—アルキル塩は、ジチォ炭酸 O— C アルキル塩、特にジ
1 -4
チォ炭酸 o—ェチル塩である。
[0058] ジチォ炭酸 O—アルキル塩の具体例としては、ジチォ炭酸 O—ェチルカリウム、ジ チォ炭酸 O—ェチルナトリウム、ジチォ炭酸 O—ェチルカルシウムなどのジチォ炭酸 O—アルキル金属塩（例えば、ジチォ炭酸 O—アルキルアルカリ金属塩、ジチォ炭酸 O—アルキルアルカリ土類金属塩）、特に、ジチォ炭酸 O—ェチル金属塩などのジチ ォ炭酸 O— C アルキル金属塩などが挙げられる。ジチォ炭酸 o—アルキル塩のう
1 -4
ち、特に、ジチォ炭酸 o—アルキルアルカリ金属塩 (ジチォ炭酸 o—ェチルカリウム などのジチォ炭酸 o—c アルキルアルカリ金属塩など）を用いる場合が多い。これ
1 -4
らのジチォ炭酸 o—アルキル塩は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0059] 芳香族ァミン化合物 (I)とジチォ炭酸 O—アルキル塩との割合 (モル比）は、例えば、 0. 3/； 1. 5/1程度の範囲から選択でき、好ましくは 0. 5/； 1/1程度であつ てもよい。なお、芳香族ァミン化合物 (I)に対して、ジチォ炭酸 o—アルキル塩を過剰（ 例えば、前記割合が 0. 5/；! 0. 9/1程度）に用いてもよい。
[0060] 反応は、通常、反応に対して不活性な溶媒中で行うことができ、このような溶媒とし ては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（D MAA)などのアミド類；テトラヒドロフラン（THF)などのエーテル類；ァセトニトリル、ベ シクロへキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類； N—メチルピロリドン（NMP) などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0061] 溶媒の割合は、反応を阻害しない範囲で適宜選択でき、例えば、芳香族ァミン化 合物 1重量部に対して、例えば、；!〜 100重量部、好ましくは 5 50重量部程度であ つてもよい。
[0062] 反応は、基質である芳香族ァミン化合物及び/又は溶媒の還流温度以下で行うこ とができ、通常、加熱下（特に加熱還流下）で行う場合が多い。反応温度は、例えば 100oC + 300 C、好ましくは 0 250 C、さらに好ましくは室温（20 30 C程 度）〜200°C程度であってもよレヽ。
[0063] 反応時間は、基質、溶媒の種類などに応じて異なり、特に制限されないが、例えば 、 0. 5〜4時間、好ましくは 1〜3時間、さらに好ましくは 1〜2時間程度の範囲から適 宜選択できる。
[0064] 反応は、大気中で行ってもよぐ不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス など）の流通又は雰囲気下で行ってもよい。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいず れで行ってもよい。
[0065] 上記のような反応工程 (I)により前記芳香族ァミン化合物 (I)に対応するべンゾチアゾ ール化合物 (Π)を 1 ステップで、し力、も高い収率で効率よく得ることができる。得られ たべンゾチアゾール化合物（又は 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物）（II)は、慣 用の分離又は精製（あるいは単離)方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除 去、析出（例えば、塩を形成させることによる析出など）、晶析、再結晶、デカンテーシ ヨン、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分 離又は精製してもよい。なお、前記べンゾチアゾール化合物 (Π)は、反応混合物中に 、酸 (塩酸などの無機酸など）を添加することにより形成された塩が析出、沈殿するた め、このような性質を利用して、反応混合物中にて、一旦、前記塩を析出させ、ろ過（ 吸引ろ過など)やデカンテーシヨンなどにより固液分離し、得られた固形分を次工程 に供してもよい。また、反応工程 I及び反応工程 IIは、一連の連続反応（連続工程）と して行ってもよい。このような連続反応では、反応工程 IIに先だって、上記のように化 合物 (Π)の塩を析出させ、固液分離させるのが有利であり、反応工程 I、析出、固液分 離、及び反応工程 IIと連続的に工程を進めることができ、有利である。また、 2—カレ カプトべンゾチアゾール化合物 (Π)は、分離又は精製処理を施すことなぐ反応工程 II に供してもよい。
[0066] (反応工程 Π)
反応工程 IIでは、前記式 (II)で表されるベンゾチアゾール化合物（以下、 2—メルカ ブトべンゾチアゾール化合物と称する場合がある）を還元性金属成分と反応させるこ とにより、 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物の 2—位のメルカプト基が脱離して、 前記式 (III)で表される 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物（2—位に水素原子を有する ベンゾチアゾール化合物）が生成する。
[0067] 基質である 2 メルカプトべンゾチアゾール化合物 (Π)としては、前記反応工程 Iの項 で例示した芳香族ァミン化合物 (I)又は (la)に対応する化合物が例示できる。 2—カレ カプトべンゾチアゾール化合物 (Π)は、通常、一種で使用する場合が多いが、必要で あれば二種以上組み合わせて用いてもよ!/、。好ましレ、2—メルカプトべンゾチアゾー ル化合物 (Π)としては、例えば、下記式 (Ila)で表わされる化合物などが挙げられる。
[0068] [化 14]
Figure imgf000018_0001
[0069] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
化合物 Ola)の具体例としては、例えば、 4 フルオロー 2 メルカプトべンゾチアゾ ール、 5 フルオロー 2 メルカプトべンゾチアゾール、 7 フルオロー 2 メルカプト ベンゾチアゾーノレ、 4, 5 ジフルオロー 2 メルカプトべンゾチアゾーノレ、 4, 7 ジフ ノレオロー 2 メルカプトべンゾチアゾール、 5, 7 ジフルオロー 2 メルカプトべンゾ チアゾーノレ、 2 メルカプト 4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールなどのフルォロ 2—メルカプトべンゾチアゾール；これらのフルォロ 2—メルカプトべンゾチアゾー ノレに対応するクロロー 2—メルカプトべンゾチアゾール、ブロモー 2—メルカプトべンゾ チアゾール、ョードー 2—メルカプトべンゾチアゾールなどが挙げられる。
[0070] 前記還元性金属成分としては、還元能を有する金属成分であればよぐ例えば、金 属単体 [例えば、金属カルシウム、金属マグネシウムなどのアルカリ土類金属；金属 鉄、金属銅、金属亜鉛などの遷移金属；金属アルミニウムなどの周期表第 13族金属 ；金属スズなどの周期表第 14族金属；及びこれらの金属の還元体 (例えば、還元鉄 など）など]、金属化合物 [例えば、前記金属単体に対応する金属塩 (硫酸塩などの 無機酸金属塩など）、前記金属単体の水素化物などが挙げられる。これらの金属成 分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの金属成分のうち、金属 単体 (金属の還元体を含む）、例えば、遷移金属単体、周期表第 14族金属単体など が好ましい。金属成分としては、特に、還元鉄、金属スズ、金属亜鉛などの金属単体 が好ましい。
[0071] 金属成分は、反応溶媒などに溶解した状態で用いてもよぐ固形状で反応系に共 存させてもよい。固形状の金属成分の形状は、特に制限されず、粉粒状 (粉末状など )、針状、棒状、リボン状、板状、フレーク状、塊状などであってもよい。金属成分は、 好ましくは粉末状であってもよい。
[0072] 金属成分の割合は、例えば、化合物 (Π) (又は (Ila)) 1重量部に対して、例えば、 0.
；!〜 10重量部、好ましくは 0. 5〜5重量部、さらに好ましくは 0. 7〜2重量部程度で ある。
[0073] 反応工程 IIでは、酸、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸 などの有機酸（例えば、 C カルボン酸など）を用いてもよい。これらの酸は単独で又
1 - 6
は二種以上組み合わせて使用できる。上記酸は、触媒として機能してもよい。酸の割 合は、 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物 (Π) (又は (IIa)) l重量部に対して、 0. 05 〜20重量部、好ましくは 0. ；!〜 15重量部、さらに好ましくは 1〜； 12重量部（例えば、 5〜； 10重量部）程度である。
[0074] 反応は、溶媒の非存在下又は存在下の!/、ずれで行ってもよ!/、。また、前記酸触媒 を溶媒として用いてもよい。反応は、通常、溶媒の存在下で行う場合が多い。反応溶 媒としては、例えば、反応に対して不活性な溶媒、水、メタノール、エタノール、ェチ レングリコールなどのアルコール類；ジエチレンエーテル、 THF、セロソルブなどのェ 一テル類；酢酸ェチルなどのエステル類；へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレ ェンなどの炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァ セトニトリル、ベンゾニトリルなどの二トリル類；ベンゾフエノンなどのケトン類； DMFな どのアミド類などが挙げられる。これらの反応溶媒は単独で又は二種以上組み合わ せて使用できる。
[0075] 反応は、加熱下で行うことができ、通常、加熱還流下で行う場合が多い。反応温度 は、例えば、 30〜200°C、好ましくは 50〜150°C、さらに好ましくは 70〜120°C程度 であってもよい。
[0076] 反応時間は、特に制限されず、基質、酸、溶媒の種類などに応じて、適宜選択でき 、例えば、 0. 5〜4時間、好ましくは 1〜3. 5時間、さらに好ましくは 1. 5〜3時間程 度の範囲から適宜選択できる。
[0077] 反応は、大気中で行ってもよぐ不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス など）の流通又は雰囲気下で行ってもよい。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいず れで fiつてもよい。
[0078] 上記のような反応工程 IIにより得られるベンゾチアゾール化合物 (III)は、慣用の分離 又は精製（あるいは単離)方法（前記反応工程 Iの項で例示の方法など）により、分離 又は精製してもよい。また、ベンゾチアゾール化合物 (III)は分離又は精製処理を施す ことなく、次工程 IIIに供してもよい。
[0079] (反応工程 ΠΙ)
反応工程 IIIでは、ベンゾチアゾール化合物 (III)に塩基を作用させて、チアゾール環 を開環させることにより、 2—アミノチォフエノール化合物 (IV)を生成させる。
[0080] 基質であるべンゾチアゾール化合物 (III) (以下、 2 ヒドロべンゾチアゾール化合物 と称する場合がある）としては、前記反応工程 IIの項で例示した 2—メルカプトべンゾ チアゾール化合物 (II)又は (IIa)、さらには前記反応工程 Iの項で例示した芳香族ァミン 化合物 0)又は (la)に対応する化合物が例示できる。 2—ヒドロべンゾチアゾール化合 物 (III)は、通常、一種で使用する場合が多いが、必要であれば二種以上組み合わせ て用いてもよい。好ましい 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物 (III)としては、例えば、下 記式 (Ilia)で表わされる化合物などが挙げられる。
[0081] [化 15]
Figure imgf000020_0001
[0082] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
化合物 (Ilia)の具体例としては、例えば、 4 フルォロベンゾチアゾール、 5—フルォ 口べンゾチアゾール、 7—フルォロベンゾチアゾーノレ、 4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ 一ノレ、 4, 7—ジフルォロベンゾチアゾール、 5, 7—ジフルォロベンゾチアゾール、 4, 5, 7—トリフノレオ口べンゾチアゾーノレなどのフノレオ口べンゾチアゾーノレ；これらのフノレ ォ口べンゾチアゾールに対応するクロ口べンゾチアゾール、ブロモベンゾチアゾーノレ 、ョードベンゾチアゾールなどが挙げられる。
[0083] 前記 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物 (III) (化合物 (Ilia)も含む）に作用させる塩基 としては、弱塩基及び強塩基のいずれであってもよぐ例えば、無機塩基 [アンモニア ；金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシゥ ム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物；水酸化銅な どの遷移金属水酸化物；水酸化アルミニウムなどの周期表第 13族金属の水酸化物 など）など]などが挙げられる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使 用できる。
[0084] 塩基の割合は、 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物 1当量（lmol)に対して、例えば 、 0. 01〜； 100当量、好ましくは 0. 5〜； 10当量、さらに好ましくは；!〜 3当量程度であ
[0085] 反応は、通常、溶媒の存在下で行われる場合が多!/、。反応溶媒としては、前記反 応工程 IIの項で例示した溶媒と同様の溶媒が使用できる。好ましレ、溶媒は、例えば、 エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類などである。また、上記反応工程 IIで用いた反応混合物をそのまま反応工程 IIIに供することにより、反応工程 IIの反応 溶媒を IIIにおける反応溶媒として用いてもよい。
[0086] 反応は、加熱下で行うことができ、通常、加熱還流下で行う場合が多い。反応温度 は、 列えば、、 0〜300°C、好ましくは 30〜200°C、さらに好ましくは 50〜； 120°C程度 であってもよい。
[0087] 反応時間は、特に制限されず、基質、塩基、溶媒の種類などに応じて、適宜選択で き、例えば、 10分〜 3. 5時間、好ましくは 20分〜 2. 5時間、さらに好ましくは 0. 5〜
2時間程度の範囲から適宜選択できる。
[0088] 反応は、大気中で行ってもよぐ不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス など）の流通又は雰囲気下で行ってもよい。反応は、常圧下で行ってもよい。
[0089] 2—アミノチォフエノール化合物 (IV)としては、前記反応工程 IIIの項で例示した 2— ヒドロべンゾチアゾール化合物 (ΙΠ)又は (nia)、さらには、前記反応工程 IIの項で例示し た 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物 (Π)又は (Ila)及び前記反応工程 Iの項で例 示した芳香族ァミン化合物 (I)又は (la)に対応する化合物が例示できる。
[0090] 好ましい 2 アミノチォフエノール化合物 (IV)としては、例えば、下記式 (IVa)で表わ される化合物などが挙げられる。
[0091] [化 16]
Figure imgf000022_0001
[0092] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
2 アミノチオフヱノール化合物 (IVa)の具体例としては、例えば、 6 フルオローチ オフエノール、 2 アミノー 4 フルォロチオフエノール、 2 アミノー 3 フルォロチォ フエノール、 2 アミノー 4, 6 ジフルォロチオフエノール、 2 アミノー 3, 6 ジフノレ ォロチォフエノール、 2 アミノー 3, 4 ジフルォロチオフエノール、 2 アミノー 3, 4 , 6 トリフルォロチオフエノールなどのフルォロ 2 アミノチォフエノール；これらの フルォロ 2—アミノチォフエノールに対応するクロロー 2—アミノチォフエノール、ブ 口モー 2—アミノチォフエノール、ョード 2—アミノチォフエノールなどが挙げられる。
[0093] 2 アミノチオフヱノール化合物 (IV)は、分子中のアミノ基を塩の形態に変換させて 用いてもよい。このような 2—アミノチオフヱノール化合物の塩は、例えば、前記化合 物 (IV)に酸を作用させることにより生成できる。酸としては、化合物 (IV)の塩を形成で きればよく、例えば、ギ酸、酢酸などのカルボン酸（有機カルボン酸など）の他、無機 酸 (塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）などが挙げられる。これらの酸は単独で又は二種 以上組み合わせて使用できる。これらの酸のうち、通常、無機酸を用いる場合が多い
〇
[0094] 酸の割合は、 2—アミノチオフヱノール化合物のアミノ基 1当量に対して、例えば、 0 . 5〜3当量、好ましくは 0. 7〜2当量、さらに好ましくは 0. 9〜； 1. 5当量程度であつ てもよい。
[0095] 上記のような反応工程 IIIにより得られる 2 アミノチォフエノール化合物 (IV) (化合物 (IVa),及び化合物 (IV)又は (IVa)の塩も含む）は、慣用の分離又は精製（あるいは単 離)方法（前記反応工程 Iの項で例示の方法など）により、分離又は精製してもよい。 また、 2—アミノチオフヱノール (IV) (化合物 (IVa)、及び化合物 (IV)又は (IVa)の塩も含 む）は分離又は精製処理を施すことなぐ使用してもよい（例えば、次工程などに供し てもよい)。なお、酸により化合物 (IV)を塩に変換すると、より容易に化合物 (IV)を分離 又は精製すること力でさる。
[0096] このような方法により得られる 2—アミノチォフエノール化合物 (IV)は、アルドースリダ クターゼ阻害剤などとしても有用な 2—置換べンゾチアゾール化合物の原料 (又は中 間体)として有用である。
[0097] 2—アミノチォフエノール化合物 (IV)は、二トリル化合物 R5— CN (V) (式中、 R5は有 機基を示す）と反応させることにより二トリル基に結合した有機基 R5をべンゾチアゾー ル化合物の骨格に導入することができる。
[0098] すなわち、二トリル化合物 (V)の二トリル基と、 2—アミノチォフエノール化合物 (IV)又 はその塩のアミノ基（又はその塩)及びメルカプト基との閉環反応により、チアゾール 環が形成され、二トリル化合物 (V)の二トリル基に結合した有機基 R5がチアゾール環 の 2位に導入されることにより、ベンゾチアゾール化合物の 2—位に種々の有機基（又 は官能基）が導入された 2—置換べンゾチアゾール化合物を製造できる。以下に、二 トリル化合物の基 R5が 3—シァノメチルー 5—メチルベンジル基である場合の上記反 応の反応工程式の具体例を示す。
[0099] [化 17]
Figure imgf000024_0001
(VII)
[0100] (式中、 I^〜R4は前記に同じ）
(反応工程 IV)
反応工程 IVにおいては、前記 2—アミノチォフエノール化合物 (IV) (上記反応工程 式では、化合物 (IV)の塩酸塩を記載している）と前記式 (Va)で表される 1 , 3—ジ (シァ ノメチル） 5 メチルベンゼンとを、加熱することにより、閉環反応が起こり、 2 アミ ノチオフヱノール化合物のアミノ基及びメルカプト基と、二トリル化合物 (V)の二トリル基 との間でチアゾール環が形成されることにより、 2— (3'ーシァノメチルー 5' メチル ベンジル)ベンゾイミダール化合物 (VI)が得られる。
[0101] 反応工程 IVは、エタノールを用いる場合に限らず、反応溶媒の非存在下で行って もよいが、通常、反応溶媒の存在下で行う場合が多い。反応溶媒は、反応に不活性 な限り特に制限されず、前記反応工程 IIの工程で例示の反応溶媒が使用できる。反 応溶媒のうち、特にエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類を用いる場合 が多い。なお、前記反応工程 IIIから連続して反応を行う場合には、反応工程 IIIで得 られる反応混合物を、必要により、前記酸で塩変換処理を行った後、そのまま反応ェ 程 IVに供することにより、反応工程 IIIの反応溶媒をそのまま反応工程 IVの反応溶媒 として用いてもよい。
[0102] 反応溶媒の割合は、例えば、基質であるアミノチォフエノール化合物 (IV)1重量部 に対して、例えば、；!〜 100重量部、好ましくは 5〜50重量部、さらに好ましくは 10〜 30重量部程度であってもよ!/、。
[0103] 反応温度は、基質であるアミノチォフエノール化合物、二トリル化合物、及び反応溶 媒の種類などに応じて、適宜選択でき、例えば、 100〜250°C、好ましくは 120〜20 0°C、さらに好ましくは 140〜190°C程度であってもよい。また、還流下 (溶媒などの 還流温度で）で加熱することにより反応を行ってもよい。
[0104] 二トリル化合物 (V)としては、前記 1 , 3—ジ（シァノメチル） 5—メチルベンゼン (Va) に限らず、最終生成物の構造に応じて、種々の化合物が使用できる。このような二トリ ル化合物としては、例えば、ヘテロ環、芳香族環、エステル結合などの有機基又は官 能基を有する二トリル化合物などが挙げられる。なお、最終生成物がカルボキシル基 を有する化合物である場合、二トリル化合物 (V)としてカルボキシル基を有する二トリル 化合物を用いると、カルボキシル基が化合物 (IV)のァミノ基及び/又はメルカプト基と 反応する場合があるので、化合物 (V)としては、後処理又は次工程によりカルボキシ ル基に変換可能な基 (二トリル基、エステル結合 (エステル基）など）を有する化合物 を用いる場合が多い。
[0105] 二トリル化合物 (V)の具体例としては、例えば、ヘテロ環を有する化合物 [例えば、 1 , 3—ジ（シァノメチル） 1 , 4一べンゾチアジンなどの複数（例えば、 2〜4個）のニト リル基（シァノメチル基などのシァノ C アルキル基など）を有するベンゾチアジン； 1
1 -4
ーシァノメチルー 3—エトキシカルボ二ルメチルー 1 , 4一べンゾチアジン、 1 シァノ メチルー 3—エトキシカルボ二ルメチルー 1 , 4一べンゾチアジン 2—オン、 1ーシァ ノメチルー 2 チォ 3 エトキシカルボ二ルメチルー 1 , 4 ベンゾチアジンなどのシ ァノ基（シァノメチル基などのシァノ C アルキル基など）とアルコキシカルボニルァ
1 -4
ノレキル基（エトキシカルボニルメチル、 t—ブトキシカルボニルメチル基などの（C ァ
1 -4 ルコキシ—カルボニル）—C アルキル基など）とを有するベンゾチアジン化合物； 1
1 -4
, 3 ジ（シァノメチル） フタラジンー4 オンなどの複数（例えば、 2〜4個）の二トリ ル基（シァノメチル基などのシァノ C アルキル基など）を有するフタラジン； 1ーシァ
1 -4
ノメチルー 3—エトキシカルボ二ルメチルーフタラジンなどのシァノ基（シァノメチル基 などのシァノ C アルキル基など）とアルコキシカルボニルアルキル基（エトキシカノレ ボニルメチル、 t ブトキシカルボニルメチル基などの（C アルコキシ カルボニル
1 -4
) -C アルキル基など）とを有するフタラジン化合物； 1 , 3—ジ（シァノメチル)インド
1 -4
ールなどの複数（例えば、 2〜4個）の二トリル基（シァノメチル基などのシァノ C ァ
1 -4 ルキル基など）を有するインドール； 3—シァノメチルー 1 エトキシカルボニルメチル インドールなどのシァノ基（シァノメチル基などのシァノ C アルキル基など）とアル
1 -4
コキシカルボニルアルキル基（エトキシカルボニルメチル、 t ブトキシカルボ二ルメチ ル基などの（C アルコキシ カルボニル） C アルキル基など）とを有するインド
1 -4 1 -4
ール化合物など]、芳香族環を有する化合物 [例えば、ジシァノメチルベンゼンなど の複数（例えば、 2〜4個）の二トリル基（シァノメチル基などのシァノ C アルキル基
1 -4
など）を有する C ァレーン化合物； 1ーシァノメチルー 3—エトキシカルボ二ルメチ
6— 10
ルベンゼンなどのシァノ基（シァノメチル基などのシァノ C アルキル基など）とアル
1 -4
コキシカルボニルアルキル基（エトキシカルボニルメチル、 t ブトキシカルボ二ルメチ ル基などの（C アルコキシ カルボニル） C アルキル基など）とを有する C
1 -4 1 -4 6— 10 ァレーン化合物など]、ポリシァノアノレカン (ジシァノブタンなどのジ乃至トリシアノー C アルカンなど）、アルコキシカルボニルアルカン二トリル（エトキシカルボ二ルペン
1 10
タン二トリルなどの（C アルコキシ カルボニル） C アルカン二トリルなど）など
1 -4 2— 10
力 S挙げられる。なお、これらの二トリル化合物のうち、ベンゼン環の骨格を有する化合 物は、ベンゼン環上に置換基 (フッ素原子などのハロゲン原子;メチル基などの C
1 - 6 アルキル基；トリフルォロメチル基などのハロ C アルキル基；エトキシカルボニルメ
1 -4
チル基などの C アルコキシ カルボ二ルー C アルキル基；メトキシ基などの C
1 -4 1 -4 1 -4 アルコキシ基；フエノキシ基などの C ァリールォキシ基など）を有して！/、てもよ！/、。
6- 10
これらの二トリル化合物 (V)は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0106] アミノチォフエノール化合物 (IV)と二トリル化合物 (V) (化合物 (Va)を含む）の割合 (モ ル比）は、例えば、化合物 (IV)/化合物 (V) = 0. 5/；!〜 10/1、好ましくは 0. 7/1 〜5/1、さらに好ましくは 0. 9/；!〜 3/1程度であってもよい。
[0107] 反応時間は、特に制限されず、基質、溶媒の種類などに応じて、適宜選択でき、例 えば、 10分〜 3. 5時間、好ましくは 20分〜 2. 5時間、さらに好ましくは 0. 5〜2時間 程度の範囲から適宜選択できる。 [0108] 反応は、大気中で行ってもよぐ不活性ガス（ヘリウムガス、窒素ガス、アルゴンガス など）の流通又は雰囲気下で行ってもよい。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいず れで fiつてもよい。
[0109] 上記のような反応工程 IVにより得られる化合物 (VI)は、慣用の分離又は精製（ある いは単離)方法（前記反応工程 Iの項で例示の方法など）により、分離又は精製しても よい。また、化合物 (VI)は分離又は精製処理を施すことなぐ使用してもよい（例えば
、次工程などに供してもよい）。
[0110] なお、上記二トリル化合物 (V)としては、公知又は慣用の方法により得られる二トリル 化合物を用いてもよぐ市販品を用いてもよい。なお、二トリル化合物 (V)のうち、 1 , 3 —ジ（シァノメチル）一 5—メチルベンゼン (Va)は、例えば、 1 , 3, 5—トリメチルベンゼ ンから、 1 , 3—ジ（ブロモメチル）ー5—メチルベンゼンを経て、製造できる。この反応 の詳細については、例えば、特開昭 64— 19067号公報などを参照できる。
[0111] また、前記二トリル化合物 (V)のうち、 3—シァノメチルー 1 エトキシカルボ二ルメチ ルーインドールは、 3—シァノメチルインドールを、水素化ナトリウムの存在下、ェチル ブロモアセテートと反応させることにより得ること力 Sできる。この反応の詳細は、例えば 、ジャーナノレ ォブ メディシナノレ ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry) , 48( 9),3141-3152 (2005) (スキーム 2)などを参照できる。また、その他の二トリル化合物 (V )の製造方法についても、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（Journal of Me dicinal Chemistry) , 48(9)，3141-3152 (2005)、ケミカル アンド ファーマシューティカ ル ブルティン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin) , 42(6)，1264_1271 (1994)、特 開平 8— 208631号公報、及びこれらの文献に引用されている文献などを参照できる
[0112] (反応工程 V)
反応工程 IVにより得られた化合物 (VI)が、分子中にシァノ基 ( CN)を有する場合
、反応工程 Vにおいて化合物 (VI)に酸を作用させることにより、シァノ基をさらにカル ボキシル基に変換することができる。
[0113] 反応工程 Vにおいて、シァノ基からカルボキシル基への変換に使用する酸としては
、有機酸（ギ酸、酢酸などのカルボン酸など）、無機酸 (硫酸、塩酸、硝酸、リン酸など )などが挙げられる。反応工程 Vでは、前記酸として、通常、無機酸を使用する場合が 多い。
[0114] 酸の使用量は、例えば、化合物 (VI)のシァノ基 1当量に対して、 0. 5〜； 10当量、好 ましくは 0. 7〜5当量、さらに好ましくは 0. 9〜3当量程度であってもよい。
[0115] 反応工程 Vは、反応溶媒の非存在下で行ってもよぐ反応溶媒の存在下で行っても よい。反応溶媒としては、例えば、水、エーテル類（ジェチルエーテル、 THFなど）、 ケトン類（アセトン、ベンゾフエノンなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）などが 挙げられる。これらの反応溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。 また、反応工程 Vでは、前記酸を反応溶媒として用いてもよぐ酸と前記例示の反応 溶媒とを組み合わせて反応溶媒として用いてもよい。さらに、反応工程 IVからの反応 混合物をそのまま用いることにより、反応工程 IVにおける反応溶媒をそのまま反応ェ 程 Vにおける反応溶媒として使用してもよい。
[0116] 上記のような反応工程 Vにより得られる化合物 (VII)は、慣用の分離又は精製（ある いは単離)方法（前記反応工程 Iの項で例示の方法など）により、分離又は精製しても よい。
[0117] なお、反応工程 Vでは、シァノ基を有する化合物 (VI)からカルボキシル基を有する 化合物 (VII)への反応の例を挙げた力 化合物 (VI)がエトキシカルボニルメチル基な ど、エステル結合（アルコキシカルボニルアルキル基など）を有する場合、アルコキシ カルボニル部位のアルキル基を、慣用の脱離反応により脱離させることにより、カル ボキシル基を有する化合物 (VII)を得ることもできる。脱離反応は、特に制限されず、 例えば、塩基（前記例示の塩基、特に、水酸化ナトリウムなどの無機塩基など）、又は ハロゲン化水素 (塩化水素、臭化水素など）などを、前記エステル結合を有する化合 物 (VI)に作用させることにより fiうことカでさる。
[0118] 好まし!/、態様では、前記化合物 (IV)として前記化合物 (IVa)を用いるのが好まし!/、。
このような反応は、下記反応工程式で記載することができる。なお、各反応は、前記 化合物 (IV)から化合物 (VI)を経て、前記化合物 (VII)に至る反応に準じる。
[0119] [化 18]
Figure imgf000029_0001
(IVa) (Va) (Via)
Figure imgf000029_0002
(Vila)
[0120] (式中、 X2〜X4は前記に同じ）
上記の式 (Vila)において、 X2〜X4がいずれもフッ素原子である化合物は、 3— [ (4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールー 2 ィノレ）メチノレ]インドールー N—酢酸であり 、リドレスタツトとして、アルドースリダクターゼ阻害剤として有用であることが知られて いる。また、 X2〜X4がいずれもフッ素原子である式 (Vila)の化合物と、前記化合物 (Va )に代えて、化合物 (V)のうち、 1 , 3—ジ (シァノメチル）— 1 , 4—ベンゾチアジンとを用 い、上記反応工程式に準じて反応を行うと、 1 - [ (4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチア ゾールー 2 ィノレ）メチル ] 3 カルボキシ 1 , 4一べンゾチアジンが得られ、この 化合物もアルドースリダクターゼ阻害剤として有用であることが知られている。
[0121] 本発明には、このような 2—位に有機基 R5を有するベンゾチアゾール化合物、及び その原料 (又は中間体）である 2—アミノチォフエノール化合物を製造するのに有用な 新規べンゾチアゾール化合物（2—ヒドロべンゾチアゾール化合物、及び 2—メルカプ トベンゾチアゾール化合物）も含まれる。このような新規べンゾチアゾール化合物は、 前記 2—位に有機基 R5を有するベンゾチアゾール化合物及び 2—アミノチオフエノー ル化合物の原料 (又は中間体）として有用であり、下記式で表すことができる。
[0122] [化 19]
Figure imgf000030_0001
[0123] (式中、 Yは水素原子又はメルカプト基を示し、 Χ2〜Χ4は前記に同じ）
なお、この式では、 χ2〜χ4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である。このような化 合物としては、前記 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物 (Ila)の項で例示したフル オロー 2—メルカプトべンゾチアゾーノレ、クロロー 2—メルカプトべンゾチアゾーノレ、ブ 口モー 2—メルカプトべンゾチアゾール、ョードー 2—メルカプトべンゾチアゾール；前 記 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物 (Ilia)の項で例示したフルォロベンゾチアゾール 、クロ口べンゾチアゾーノレ、ブロモベンゾチアゾーノレ、ョードベンゾチアゾーノレなどが 挙げられる。これらのうち、特に、 x2〜x4のうち複数個がハロゲン原子である化合物、 特に、 x2〜x4の全てがハロゲン原子である化合物などが好ましい。前記ハロゲン原 子は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などであってもよいが、特に x2〜x4のうち少 なくとも 1つがフッ素原子を含むのが好ましぐさらに x2〜x4のうち複数個がフッ素原 子であるのが好ましぐ特に x2〜x4の全てがフッ素原子であるのが好ましい。
産業上の利用可能性
[0124] 本発明は、アルドースリダクターゼ阻害剤などとしても知られる 2—位に有機基を有 するベンゾチアゾール化合物の製造における原料又は中間体として有用なベンゾチ ァゾール化合物（2—メルカプトべンゾチアゾール化合物、 2—ヒドロべンゾチアゾー ル化合物）、及びこのべンゾチアゾール化合物から得られる 2—アミノチオフヱノール 化合物を効率よく製造するのに有用である。特に、本発明では、従来の方法に比べ て、工程数を低減できるので、 2—アミノチォフエノール化合物までの収率も高ぐひ いては、 2—位に有機基を有するベンゾチアゾール化合物までの収率を向上又は改 善することもできる。また、本発明の方法では、製造工程の短縮も可能であることに加 え、温和な条件で前記べンゾチアゾール化合物を製造できることから、従来の方法に 比べて、製造コスト及び製造効率も改善でき、工業的な製造において、特に有用で ある。
実施例
[0125] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する力 本発明はこれらの実 施例によって限定されるものではない。
[0126] 実施例 1
(1)反応工程 1 : 2 メルカプト—4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールの製造
2, 3, 5, 6 テトラフルォロア二リン（10· Og, 60. 6mmol)及びジチォ炭酸 O ェ チノレカリウム（キサントゲン酸カリウム， 29. 15g, 131. 8mmol)を、 DMF (lOOml) に添加して、加熱し、還流下、 2時間反応させた。得られた反応混合物を、室温まで 冷却し、反応混合物に水（400ml)を加えて希釈した。この希釈物に、さらに濃塩酸（ 20ml)を添加し、析出した沈殿物を濾取した。濾取した沈殿物を水洗（200ml)した 後、吸引濾過により水分を除き、 2 メルカプト 4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾ ールを得た。なお、生成物の薄層クロマトグラフィー (TLC)における Rf値は、展開溶 媒（CH C1 ： CH OH (容積比） = 9 : 1)を用いたとき、 0. 51であった。
2 2 3
[0127] 得られた 2 メルカプト 4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールの1 H— NMRは 以下の通りである。
'H-NMR CCDCl )： δ 6. 69 - 6. 79 (1H, m) , 12. 36 (1Η, br)。
3
[0128] (2)反応工程 II : 4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールの製造
上記 (1)の工程で得られた生成物（全量）を用いて、 4, 5, 7 トリフルォ口べンゾチ ァゾールを製造した。すなわち、前記 2 メルカプト 4, 5, 7 トリフルォロベンゾチ ァゾールに、酢酸（120ml)、エタノール（30ml)、水（30ml)及び還元鉄（13. 4g)を 加えて、油浴上（油浴温度 120°C)で加熱し、還流下、還流開始から 2時間半かけて 反応を行った。得られた反応混合物を、水（400ml)で希釈し、さらに塩化メチレン（2 00ml)を加えて混合し、セライト（珪藻土）上で吸引濾過した。濾過物をさらに塩化メ チレンで洗浄し、塩化メチレン相を集めて、さらに水洗した。得られた有機相を、無水 硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、さらに溶媒を除去し、無色粉末の 4, 5, 7—トリ フルォロベンゾチアゾール（収量 10· Og, 2, 3, 5, 6 テトラフルォロア二リンからの 収率 88%)を得た。なお、この化合物は、昇華性を有するため、減圧には注意を要 する。また、 4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールの TLCにおける Rf値は、展開溶 媒（へキサン：酢酸ェチル（容積比） = 85 : 15)を用いたとき、 0. 33であった。
[0129] 得られた 4, 5, 7 トリフルォロベンゾチアゾールの物性は以下の通りである。
'H-NMR CCDCl )： δ 7. 08 - 7. 17 (1H, m)、 9. 06 (1H, s)
3
MS m/z : 190 [M+ l] + , 179
融点： 120〜； 124°C。
[0130] 実施例 2 (反応工程 ΠΙ : 2 アミノー 3, 4, 6 トリフルォロチオフェノール塩酸塩の 製造）
実施列 1で得られた 4, 5, 7 トリフノレ才口べンゾチアゾーノレ（9· 5g, 50mmol)に、 エタノール（150ml)及び 2規定（2mol/l)水酸化ナトリウム（50ml)を加え、加熱し、 還流下で 100分間反応を行った。得られた反応液を、約 3分の 1の容積になるまで減 圧濃縮し、この濃縮物に水を添加して希釈し、さらに濃塩酸（50ml)を添加して酸性 にした。この酸性混合物に、塩化メチレンを用いて抽出処理を行い（50ml X 4回）、 得られた有機相を合わせて、水洗し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。得 られた有機相を容積が約 4分の 1になるまで減圧濃縮し、この濃縮物に 10重量％塩 化水素 メタノール溶液 (40ml)を加えて混合し、さらに溶媒を除去して淡黄色粉末 の 2 アミノー 3, 4, 6 トリフノレ才ロチ才フエノーノレ塩酸塩（10. 4g,収率 950/0 (全ェ 程収率 84%) )を得た。なお、この化合物も昇華性を有していた。 2 アミノー 3, 4, 6 —トリフルォロチオフエノール塩酸塩の TLCにおける Rf値は、展開溶媒 (へキサン： 酢酸ェチル（容積比） = 7 : 3)を用いたとき、 0. 61であった。
[0131] 得られた 2 アミノー 3, 4, 6 トリフルォロチオフェノール塩酸塩の物性は以下の 通りである。
'H-NMR CCDCl— D 0)： δ 6. 31— 6. 42 (1H, m)
3 2
融点： 125〜； 126°C。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)
Figure imgf000033_0001
(式中、 Xはハロゲン原子、ニトロ基、アルキルスルホニルォキシ基、又はハロアルキ ルスルホニルォキシ基を示す。 I^〜R4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァリ ール基、又はァラルキル基を示し、基 I^〜R4のうち、隣接する 2つの基は互いに結合 して芳香族環又は脂肪族環を形成してもよレ、)
で表される芳香族ァミン化合物と、ジチォ炭酸 O—アルキル塩とを反応させて、下記 式 (Π)
[化 2]
Figure imgf000033_0002
(式中、 Ri〜R4は前記に同じ）
で表される 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物を生成させ、この 2—メルカプトべ ンゾチアゾール化合物 (Π)を、さらに還元性金属成分との反応に供して、下記式 (III) [化 3]
Figure imgf000033_0003
(式中、 Ri〜R4は前記に同じ）
で表される 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物を生成させるベンゾチアゾール化合物 の製造方法。
[2] Xがハロゲン原子である芳香族ァミン化合物 (I)と、ジチォ炭酸 O—アルキル塩とを 反応させる請求項 1記載の製造方法。
[3] 芳香族ァミン化合物 (I)として、 I^〜R4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である化 合物を用いる請求項 1又は 2記載の製造方法。
[4] 芳香族ァミン化合物 (I)として、 I^〜R4のうち 2又は 3個がフッ素原子であり、残余が 水素原子である化合物を用いる請求項 1〜3のいずれかの項に記載の製造方法。
[5] 芳香族ァミン化合物 (I)として、 R2が水素原子であり、
Figure imgf000034_0001
R3及び R4がフッ素原子で ある化合物を用いる請求項;!〜 4の!/、ずれかの項に記載の製造方法。
[6] 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物 (Π)と還元性金属成分との反応において、前 記金属成分として、遷移金属単体、周期表第 14属金属単体、及びこれらの金属の 還元体から選択された少なくとも一種の金属単体を用いる請求項;!〜 5のいずれかの 項に記載の製造方法。
[7] 下記式 (I)
[化 4]
Figure imgf000034_0002
(式中、 Xはハロゲン原子、ニトロ基、アルキルスルホニルォキシ基、又はハロアルキ ルスルホニルォキシ基を示す。 I^〜R4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、ァノレキノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァリ ール基、又はァラルキル基を示し、基 I^〜R4のうち、隣接する 2つの基は互いに結合 して芳香族環又は脂肪族環を形成してもよレ、)
で表される芳香族ァミン化合物と、ジチォ炭酸 O—アルキル塩とを反応させて、下記 式 (Π) [化 5]
Figure imgf000035_0001
(式中、 Ri〜R4は前記に同じ）
で表される 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物を生成させ、この 2- ンゾチアゾール化合物 (Π)をさらに還元性金属成分との反応に供して、下記式 (III) [化 6]
Figure imgf000035_0002
(式中、 Ri〜R4は前記に同じ）
で表される 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物を生成させ、この 2—ヒドロべンゾチアゾ ール化合物 (III)をさらに塩基と反応させて、下記式 (IV)
[化 7]
Figure imgf000035_0003
(式中、 Ri〜R4は前記に同じ）
で表されるアミノチオフヱノール化合物又はその塩を製造する方法。
[8] 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物 (III)と塩基との反応において、前記塩基として、 無機塩基を用いる請求項 7記載の製造方法。
[9] 下記式 (la)
[化 8]
Figure imgf000036_0001
(式中、 x1はハロゲン原子を示し、 x2〜x4はそれぞれ同一又は異なって水素原子又 はハロゲン原子を示す。 x2〜x4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である） で表される芳香族ァミン化合物と、ジチォ炭酸 o—アルキル塩とを反応させて、下記 式 Ola)
[化 9コ
(Ha)
Figure imgf000036_0002
(式中、 x2〜x4は前記に同じ）
で表される 2—メルカプトべンゾチアゾール化合物を生成させ、この 2—メルカプトべ ンゾチアゾール化合物と、遷移金属単体、周期表第 14属金属単体、及びこれらの金 属の還元体から選択された少なくとも一種の金属単体とを反応させて、下記式 (Ilia)
[化 10]
Figure imgf000036_0003
(式中、 x2〜x4は前記に同じ）
で表される 2—ヒドロべンゾチアゾール化合物を生成させ、この 2—ヒドロべンゾチアゾ ール化合物 (Ilia)と無機塩基とを反応させて、下記式 (IVa)
[化 11]
Figure imgf000037_0001
(式中、 x2〜x4は前記に同じ）
で表されるアミノチォフエノール化合物又はその塩を製造する請求項 7記載の製造方 法。
[10] 下記式で表される新規べンゾチアゾール化合物。
[化 12]
Figure imgf000037_0002
(式中、 Yは水素原子又はメルカプト基を示し、 χώ〜χ4はそれぞれ同一又は異なって 水素原子又はハロゲン原子を示す。 χ2〜χ4のうち少なくとも 1つがハロゲン原子であ る）
χ2〜χ4の全てがハロゲン原子である請求項 10記載のベンゾチアゾール化合物。
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