WO2008016175A1 - Agent activant de récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes - Google Patents

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WO2008016175A1
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alkyl group
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compound
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Shogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Masatoshi Ushioda
Rie Takahashi
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
Youichi Yamagishi
Toshitake Hirai
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Nippon Chemiphar Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an activator of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR).
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • Peroxisome proliferator-activated receptor peroxisomepro 1 iferatoractivatedr eceptor: P PAR
  • P PAR o There are three subtypes known so far, and they are called P PAR o !, PP AR ⁇ and PP AR ⁇ . It has been.
  • KR P— 29 7 (Ky orin) represented by Tesaglitazar (Astra Zeneca), Mu rag 1 itazar (BMS), non-TZD derivatives, Tesaglitazar (A stra Zeneca), etc. have been reported. These compounds have PPAR ⁇ as the main action and have been developed as antidiabetic drugs, and it has been reported that the activity of PPAR is not necessarily strong. As PP AR ⁇ selective agonist, phenoxyacetic acid type ⁇ ", C0 2 H
  • GW-50 1 51 6 (G S K) is known, and it has been reported that development is in progress as an agent for improving lipid metabolism.
  • Patent Document 1 Bio rg. Med. Chem. Lett., 1 3 (2 003) 1 5 1 7- 1 5 2 1: Non-Patent Document 3
  • Patent Document 1 includes the following formula:
  • Non-Patent Document 3 described that the P PAR ⁇ activity of the phenylpropionic acid type is about 30 times weaker than that of the phenoxyacetic acid type.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 3 do not describe the specific medicinal effects of the phenylglycine type.
  • the compounds of the present invention represented by the following general formulas (I), (II) and (III) have a clear structural difference from GW-50 1 5 1 6 etc. These compounds are not described. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formulas (I), (I I) and (III) having an activating action on a peroxisome proliferator-activated receptor.
  • W 1 and W 2 may be the same or different and each represents CH or a nitrogen atom
  • X represents NR 3 or CR 4 R 5 , wherein R 3 is an alkyl having 1 to 8 carbon atoms Group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 3 to 7 membered ring opening.
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkynole group having 1 to 8 carbon atoms,
  • Y represents one (CR 6 R 7 ) n , where R 6 and R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and n represents 1 to 4 Represents an integer,
  • Z represents a carboxyl group or a tetrazolyl group
  • A is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3- to 7-membered ring alkyl group, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkoxy having 1 to 8 carbon atoms.
  • D represents a nitrogen atom or CH
  • E represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 13 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom
  • ⁇ represents an integer of 1 to 4,
  • a 1 is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a halogen atom as a substituent.
  • B 1 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms
  • R 1 1 and R 12 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. . )
  • R 2 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom
  • q represents an integer of 1 to 4,
  • R 2 ° represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • B 2 represents an alkylene chain having 2 to 4 carbon atoms
  • an alkyl group of R 2 1 and R 2 2 are the same or different and have good hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom or halogen carbon atoms are replaced by an atom 1-8.
  • the present invention also relates to activation of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) containing a compound represented by the above general formula (I), (II) or (III) or a salt thereof as an active ingredient. It relates to the agent.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention also contains a compound represented by the above general formula (I), (II) or ( ⁇ ) or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • the present invention is also characterized in that a therapeutically effective amount is administered to a patient in need of the compound represented by the general formula (I), (II) or (III) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a method for activating PPAR.
  • the present invention is also characterized in that a therapeutically effective amount is administered to a patient in need of the compound represented by the above general formula (I), (II) or (III) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a method for treating and / or preventing diseases mediated by PPAR.
  • the disease mediated by PPAR may be hyperlipidemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hyperTGemia, hypoHDLemia, hyperlipidemia and / or non-HDL Hemopathy, Hyper VLDL, Lipoprotein Abnormal, Hypoapolipoprotein AI, Atherosclerosis, Atherosclerosis, Coronary Artery, Cerebrovascular Disorder, Peripheral Vascular Disorder, Metapolic 'Syndrome, Syndrome X, Obesity including visceral fat obesity, diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, diabetic complications, heart failure, myocardial infarction, cardiomyopathy, hypertension, fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis , Blood plug, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, demyelinating disease, multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, dermatitis, psoriasis, acne, skin aging, abnormal hair growth, inflammation, arthritis, asthma (V
  • the present invention also indicates that the disease mediated by PPAR is various dyslipidemias, metabolic syndrome, obesity including visceral fat obesity, atherosclerosis and related diseases or diabetes.
  • the treatment described in (Vii) above Treatment and / or prevention methods
  • the present invention also relates to the use of a compound represented by the above general formula (I), (I I) or (III) or a salt thereof for the treatment and / or prevention of a disease mediated by PPAR.
  • the disease mediated by PPAR may be hyperlipidemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hyperTG, hypoHDLemia, high LDL and / or non-HDL , High V LDL, lipoprotein abnormality, hypoapolipoprotein AI, atherosclerosis, arteriosclerotic disease, coronary artery disease, cerebrovascular disorder, peripheral vascular disorder, metapolic syndrome, syndrome X, obesity including visceral fat obesity, diabetes, high blood sugar, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, diabetic complications, heart failure, myocardial infarction, cardiomyopathy, hypertension, fatty liver, Nonalcoholic steatohepatitis, blood clot, Alheimer's disease, neurodegenerative disease, demyelinating disease, multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, dermatitis, psoriasis, acne, skin aging, abnormal hair growth, inflammation, arthritis Asthma, Regarding the use described in (X)
  • the present invention also provides that the disease mediated by PPAR is a variety of dyslipidemias, metapolitic syndromes, obesity including visceral fat obesity, atherosclerosis and related diseases or diabetes (X ).
  • the present invention relates to the invention of the P PAR is P PAR S (iv) ⁇ ( X ii). Best mode for carrying out dawn
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and the substitution that the hetero 5 or 6-membered ring of A or the benzene ring may have Base and B
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of the substituent that the alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms may have include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptyl group, and an i-butanol group. , T-butyl group, pentyl group or hexino group.
  • R 1 , R 2 , R 3 and A hetero 5- or 6-membered ring or a benzene ring which may have a alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms includes a bur group or an aryl group. Can be mentioned.
  • R 1 , R 2 and A hetero 5 or 6-membered ring or benzene ring which may have a alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms of the substituent includes propargyl group and the like
  • R 1 , R 2 and A hetero 5 or 6-membered ring or the substituent that the benzene ring may have and the carbon number of the substituent that the alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms of B may have
  • the alkoxy group of 1 to 8 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a ptoxy group, an i-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentynoleoxy group, and a hexyloxy group.
  • Examples of the halogen atom of the substituent that the alkylene chain of 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and B may have include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • R 1, R 2 , R 3 , and A hetero 5 or 6-membered ring or a benzene ring optionally substituted by a halogen atom of a substituent having 1 to 8 carbon atoms include 1 to Examples thereof include a methyl group substituted with a halogen atom such as three fluorine atoms, a chlorine atom or a bromine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group, preferably trifluoromethyl.
  • a halogen atom such as three fluorine atoms, a chlorine atom or a bromine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group, preferably trifluoromethyl.
  • R 1 , R 2 and A hetero 5 or 6-membered ring or 1 to 3 carbon atoms substituted with a halogen atom of the substituent which the benzene ring may have are 1 to 3 Examples thereof include a methoxy group substituted by a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a ptyloxy group or a t-ptyloxy group, preferably trifluoromethyl. Examples thereof include an oxy group, a chloromethylenooxy group, a 2-chloroethenoleoxy group, a 2-promochinenoleoxy group, and a 2-fluoroethyloxy group
  • Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 R 2 and R 3 include a acetyl group or a propionyl group.
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of the substituent which the 5- or 6-membered ring of R 1 , R 2 and A or the benzene ring may have include a phenyl group.
  • the hetero 5- or 6-membered ring which may be possessed by the hetero ring of R 1 , R 2 and A or the benzene ring may be a pyridyl group or the like.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 3 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, ptoxy group, i-butoxy group, t Examples include a methyl group substituted with a monobutoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, or the like, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a ptyl group, an i-butyl group, a t_butyl group, a pentyl group, or a hexyl group. .
  • a heterocycle of A 3 to 7-membered cycloalkyl of the substituent which the 5- or 6-membered ring or benzene ring may have and the substituent which the alkylene chain of B 1 to 8 carbon atoms may have Examples of the group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • R 3 and A hetero A 5- or 6-membered ring or a 1- to 8-carbon alkyl group substituted with a 3- to 7-membered ring alkyl group which may be substituted on the benzene ring includes A methyl group substituted with a cyclopropinole group, a cycloptyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc., an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, i—Butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the phenyl group of R 3 include a benzyl group and a phenethyl group.
  • Hetero of A or 5- or 6-membered ring which may have a benzene ring or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 5- or 6-membered ring includes a pyridylmethyl group, etc. It is done.
  • R 1 1 ! ⁇ 1 2 ! ⁇ 1 3 and A 1 hetero 5 or 6-membered ring or alkyl having 1 to 8 carbon atoms which the benzene ring may have Examples of the group, a halogen atom, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom include the hetero 5 or 6 member of I 1 , R 2 , R 3 and A in the general formula (I).
  • R 2 1 , R 2 2 and R 2 3 in the general formula (III) are alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, halogen atoms, and alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms substituted with halogen atoms.
  • Illustrative examples include those exemplified by the substituents that the 5-, 6-membered or benzene ring of R 1 , R 2 , R 3 and A in general formula (I) may have. The same can be mentioned.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group and hexyl group.
  • R 1 and R 2 in the general formula (I), R 1 1 ! ⁇ 1 2 in the general formula (II) and R 2 1 and R 2 2 in the general formula (III) Ben is replacing There may be 1 to 3 identical or different zen rings.
  • the following compounds are preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein W 1 and W 2 are both CH or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein X is CR 4 R 5 , or a compound described in (1) above or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein X is CH 2 , or a compound described in (1) above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein X is NR 3 , or a compound described in (1) above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) wherein X is N (an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms), or a compound described in (1) above or a pharmacologically thereof Acceptable salts are preferred.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein X is N (methyl group), or a compound described in (1) above or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) wherein Z is a carboxyl group, or a compound according to any one of the above (1) to (7) or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • the salts to be prepared are preferred.
  • A is substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a halogen atom.
  • the above general formula (1) is a thiazole or oxazole which may have an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a hetero 5 or 6 membered ring.
  • the compound represented by I), the compound according to any one of the above (1) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I), wherein A is thiazole or oxazole having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, or the above (1) to (8 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • A is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a carbon atom substituted with a halogen atom.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I), wherein A is a pyrazole having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, or the above (1) to (1)
  • the compound according to any one of (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) wherein B is an ethylene chain, or a compound according to any one of the above (1) to (12) or a pharmacological compound thereof
  • B is an ethylene chain
  • the salts that are acceptable are preferred.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I), wherein D is a nitrogen atom and E is an oxygen atom, or any one of the above (1) to (13) A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a carbon number 1
  • a hydrogen atom which is an azoalkoxy group of ⁇ 8, a halogen atom, an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an alkoxy group of 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • a compound described in any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound described in any one of (1) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or a carbon atom substituted with a halogen atom
  • the compound represented by the above general formula (I), which is an alkyl group of 1 to 8, or the compound described in any of the above (1) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) wherein m is 0, or the compound according to any one of the above (1) to (16) or a pharmacological compound thereof Salts that are acceptable are preferred.
  • the compound of the present invention is represented by the above general formula (II) in which the substitution position of N (R 1 3 ) ((CH 2 ) p -C0 2 H) is the 6-position of benzisoxazole. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (II) wherein R 13 is a methyl group, or a compound described in (18) above or a pharmacologically acceptable salt thereof. preferable.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (II) wherein p is 1, or the compound described in (18) or (19) above or a pharmacologically acceptable compound thereof. Are preferred.
  • a 1 is a thiazole, oxazole or benzene ring having a C 1-8 alkyl group as a substituent or a C 1-8 alkyl group substituted with a halogen atom.
  • the compound represented by the above general formula (II), the compound described in any one of the above (18) to (20), or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (II), wherein A 1 is thiazole or oxazole having a C 1-8 alkyl group as a substituent, or the above (18) To (20) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention includes R 1 2 force S, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • the compound represented by II), the compound according to any one of the above (18) to (24) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • the compound of the present invention includes the above general formula (II), wherein R 13 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, p is 1, and A 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent.
  • Thiazole having B 1 , B 1 is an ethylene chain
  • R 11 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom
  • R A compound which is 1 2 force S, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (III), wherein R 23 is a methyl group, or a compound described in (27) or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (III) wherein q is 1, or the compound described in (2 7) or (28) above or a pharmacologically acceptable compound thereof. Are preferred.
  • the compound of the present invention includes a compound represented by the above general formula (III), wherein B 2 is an ethylene chain, a compound described in the above (2 7) to (29), or a pharmacologically acceptable
  • B 2 is an ethylene chain
  • the salts to be prepared are preferred.
  • R 2 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, or the general is an alkyl group of C port Gen carbon atoms are replaced by an atom 1-8
  • a compound represented by the formula (III), a compound described in the above (27) to (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • the compound of the present invention is represented by the above general formula (III), which is an R 2 2 hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. Or a compound described in the above (27) to (31) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I), (II) or (III) may be a pharmacologically acceptable salt, for example, alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium, Furthermore, organic amine salts such as lysine, arginine and THAM can be mentioned.
  • the compound of the present invention may contain an optically active substance, a cis or trans geometric isomer, etc., and any of them is included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (c) is represented by the general formula ( It can be obtained by reacting the compound represented by a) with the compound represented by the general formula (b) in a solvent that does not participate in the reaction such as THF in the presence of a base such as LDA.
  • the obtained compound represented by the general formula (c) and the compound represented by the general formula (d) are reacted in a solvent such as DMF in the presence of a base such as sodium hydride.
  • a base such as sodium hydride.
  • the compound can be obtained by the general formula (e).
  • the compound represented by the general formula (f) can be obtained.
  • the PPAR activation action of the compound of the present invention was measured as follows.
  • Receptor expression plasmid (p SG 5— GAL 4— h P PAR o; 0 ryor ⁇ L BD), luciferase expression plasmid (p UC 8— MH 1 00 X4— TK 1 L uc) / 3—galactosidase (p CMX— ⁇ -GAL) expression plasmid was introduced. After gene transfer using lipogenic reagent DMR IE-C, Lip 0fectamin 2000 (Invitrogen), the cells were cultured for 40 hours in the presence of the test compound. Luciferase activity in solubilized cells And / 3— Used for GAL activity measurement.
  • Example 7 As is apparent from Table 16, the compounds of the present invention described in Examples 1 to 5 exhibited an excellent PPAR ⁇ activating action. Furthermore, the compounds of the present invention described in Examples 1, 3, and 5 also showed an excellent PPAR ⁇ activation effect. It should be noted that the compounds of the present invention described in Examples 1 to 5 did not exhibit a P AR y activation action.
  • Example 6 As is clear from Table 18 as well, the compound of the present invention described in Example 6 had an excellent PPAR AR ⁇ activation action.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) of the present invention have an excellent PPAR ⁇ activation action, diabetes, hypoglycemic agent, obesity, syndrome X Metabolic disorders such as hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, heart failure, cardiomyopathy, nonalcoholic steatohepatitis, cardiovascular disease, bulimia, ischemic disease, lung It is expected as a preventive or therapeutic agent for malignant tumors such as cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, and ovarian cancer, Alzheimer's disease, and inflammatory diseases.
  • malignant tumors such as cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, and ovarian cancer, Alzheimer's disease, and inflammatory diseases.
  • the compound of the present invention having PPAR ⁇ activation action is expected as a therapeutic agent for hyperlipidemia and a therapeutic agent for arteriosclerosis.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.
  • tablets, granules, powders are used in the usual manner in the technical field of pharmaceutical preparations. It can be manufactured in dosage forms such as ⁇ 1 / Li I, capsule, suspension, injection, suppository.
  • usual excipients, disintegrating agents, binders, lubricants, dyes, diluents, etc. are used for these preparations.
  • Example Example 1 the binder include magnesium stearate and talc, and examples of the binder include hydroxypropylcellulose (HP C), gelatin, and polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • the dose of the compound of the present invention is approximately 0.1 mg / day; LO Omg, orally 1 mg / 2000 mg / day, but may vary depending on age, symptoms, etc. can do.
  • Example Example 1 the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
  • N-methinoreglicin ethenoreestenole (71 mg, 0.1 3 mmol) is suspended in ethanol (l mL) and water (0.5 mL) and mixed with lithium hydroxide monohydrate (ll mg , 0.27 mmo 1) was added and heated to reflux for 4 hours.
  • the PPAR activation effect of the test compound was measured as follows. ⁇ ⁇ 1 cell (ATCC ⁇ Am ericantyeculturecollection)) receptor expression plasmid (p SG 5—GAL 4—h P PAR o; oror ⁇ LBD), luciferase expression plasmid (p UC 8— MH 10 0 0 X 4 -TK-L uc) and jS monogalactosidase (p CMX- ⁇ -GAL) expression plasmid (K liewer, S. A. et. A 1., (1 9 9 2) Nature, 3 5 8: 7 7 1-7 7 4) was introduced.
  • Luciferase activity is corrected by
  • Test compounds are:
  • P PAR activity The relative value of the test compound when the control drug was 10.0% was calculated, and the concentration of the test compound showing the relative value of 50% was calculated as EC 5 Q (; zM).
  • PP AR activity relative value a of the control drug 1 0 0% test compound 1 0-7 when the M: GW- 5 9 0 7 3 5 1 0- 6 M

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Description

ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
技術分野
本発明はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （P PAR) の活性化剤に関す る。 背景技術
明
ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （p e r o x i s o m e p r o 1 i f e r a t o r a c t i v a t e d r田e c e p t o r : P PAR) f3>これまで 大きく分けて 3つのサブタイプの存在が知られており、 P PAR o!、 P P AR γ 及び P P AR δ と称せられている。 （P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U SA, 9 1 , 7 3 3 5 - 7 3 5 9 , 1 9 9 4 ：非特許文献 1 )
そして、 これまで種々の化合物について、 P PAR各サブタイプの転写活性化 作用、 さらには血糖降下、 脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。 たとえば、 脂質代謝改善作用を有する選択的なひ a g o n i s tとして GW - 5 9 0 7 3 5 (G S K) 、 KR P - 1 0 1 (キヨ一リン） 及び N S— 2 2 0 ( R o c h e -日本新薬） などが報告されている。 （ J . P h a r m a c o l . E X p . T h e r . , 3 0 9 ( 3 ) : 9 7 0 , J u n 2 0 0 1 :非特許文献 2 )
また、 P PAR yと P PAR o;の d u a 1 a g o n i s t活性を示す薬物も多 数知られており、 T Z D (チアゾリジンジオン) 誘導体の次式、
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Tesaglitazar (Astra Zeneca) で表される KR P— 2 9 7 (Ky o r i n) や非 T Z D誘導体の Mu r a g 1 i t a z a r ( B M S ) , T e s a g l i t a z a r (A s t r a Z e n e c a ) 等が報告されている。 尚、 これらの化合物は P PAR γの作用を主作用とし、 糖尿病治療薬として開発されおり、 P PARひの活性は必ずしも強くはないと報 告されている。 また、 P P AR δ選択的 a g o n i s tとしてはフエノキシ酢酸タイプの次式 Ό" 、C02H
で表される GW— 50 1 51 6 (G S K) が知られており、 現在、 脂質代謝改 善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。 （WO 0 1/603 ：特許文献 1、 B i o o r g. Me d. C h e m . L e t t . , 1 3 (2 003) 1 5 1 7- 1 5 2 1 ：非特許文献 3 )
またこの特許文献 1には、 次式
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
で表されるフエニルプロピオン酸タイプ及ぴフエ二ルグリシンタイプの化合物 も記載されている。
一方、 本発明者らも、 次式、
Figure imgf000006_0001
で表されるベンズィソキサゾール誘導体が P PAR Sの転写活性化作用を有す ることを見いだし特許出願している。 （WO 03ZO 3 3493 ：特許文献 2 ) ところで、 上記非特許文献 3には、 フエニルプロピオン酸タイプの P PAR δ 活性はフエノキシ酢酸タイプに比べ 30倍程度弱い旨の記載がある。
なお、 上記特許文献 1及び非特許文献 3には、 フエニルグリシンタイプの具体 的な薬効が記載されていない。 後記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （III) で表される本発明化合物は上記 GW — 50 1 5 1 6等とは、 構造上の明確な相違があり、 また上述した公知文献にも これらの化合物の記載はなされていない。 発明の開示
本発明の目的は、 ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する 下記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （III) で表される化合物を提供することにあ る。
本発明者らは鋭意研究を行った結果、 下記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （III
) で表される化合物が、 優れたペルォキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作 用を有することを見いだし、 本発明を完成した。 ( i ) 即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 W1 及ぴ W2 は同一又は異なっていても良く CH又は窒素原子を表し、 Xは NR3 又は CR4 R 5 を表し、 ここで、 R3 は炭素数 1〜 8のアルキル基 、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコ キシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシク口アルキル基 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 フエ-ル基で置換された炭素数 1〜'8 のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8のアルケニル基を表し 、 R4 及び R5 は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜8のアル キノレ基を表し、
Yは一 （CR6 R 7 ) n 一を表し、 ここで R6 及び R7 は同一又は異なってい ても良く水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして nは 1〜 4の整 数を表し、
Zはカルボキシル基又はテトラゾリル基を表し、
Aは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシク口アルキル基 、 炭素数 2〜8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1 ~8の アルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 ヘテロ 5若しくは 6員環、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキ レン部分の炭素数は 1〜8) 又はへテロ 5若しくは 6員環で置換された炭素数 1 〜 8のアルキル基から選ばれるものを有していてもよい、 チアゾール、 ォキサゾ ール、 イ ミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 ピリジン若 しくはピリミジンから選ばれるヘテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環を表し、 Bは結合手又は、 置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 3 ~ 7員環のシク 口アルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれる ものを有していてもよい炭素数 1〜8のアルキレン鎖を表し、 ここで、 炭素数が 2以上のアルキレン鎖の場合は、 二重結合又は三重結合を有していても良く、 Dは窒素原子又は C Hを表し、
Eは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R 1 及び R 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基、 炭素数 2〜8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のァ ルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 水酸基、 二 トロ基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロ 5若 しくは 6員環を表し、
そして、 mは 0〜 3の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
( i i ) また、 本発明は、 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1 3 は炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、
ρは 1〜 4の整数を表し、
A 1 は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換され た炭素数 1 ~ 8のアルキル基を有するチアゾール、 ォキサゾール、 ピリジン、 ピ リ ミジン又はベンゼン環を表し、
B 1 は炭素数 2〜4のアルキレン鎮を表し、
そして、 R1 1 及ぴ R1 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8 のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 また、 本発明は、 次の一般式 （III)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R2 3 は炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、
qは 1〜 4の整数を表し、
R2 ° は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
B 2 は炭素数 2 ~4のアルキレン鎖を表し、
そして、 R2 1 及び R2 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8の アルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
( i v) また本発明は、 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （III) で表される 化合物又はその塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容 体 （P PAR) の活性化剤に関する。 (v) また本発明は、 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （ΙΠ) で表される化 合物又はその塩と少なく とも 1つの製薬学的に許容される賦形剤を含有する製薬 組成物に関する。
(v i ) また本発明は、 上記一般式 （ I ) 、 （I I ) 又は （III) で表される 化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴と する P PARの活性化方法に関する。
(v i i ) また本発明は、 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （III) で表され る化合物又はその塩を必要とする患者に治療学的な有効量を投与することを特徴 とする P PARに媒介される疾患の治療および/または予防方法に関する。
(v i i i ) また本発明は、 P PARに媒介される疾患が、 高脂血症、 脂質異 常症、 高コレステロール血症、 高 TG血症、 低 HDL血症、 高 LDL and/or non- HDL血 症、 高 VLDL血症、 リポタンパク異常症、 低ァポリポタンパク A-I血症、 ァテロー ム動脈硬化症、 動脈硬化性疾患、 冠動脈性疾患、 脳血管障害、 末梢血管障害、 メ タポリック 'シンドローム、 シンドローム X、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 糖尿 病、 高血糖、 インスリン抵抗性、 耐糖能異常、 高インスリン血症、 糖尿病性合併 症、 心不全、 心筋梗塞、 心筋症、 高血圧、 脂肪肝、 非アルコール性脂肪肝炎、 血 栓、 アルツハイマー病、 神経変性疾患、 脱髄性疾患、 多発性硬化症、 副腎白質ジ ス トロフィー、 皮膚炎、 乾癬、 にきび、 皮膚老化、 発毛異常、 炎症、 関節炎、 喘 息、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 膝炎並びに結腸癌、 大腸癌、 皮膚癌、 乳癌、 前立腺癌、 卵巣癌及び肺がんを含む癌であることを特徴とする前 記 （V i i ) に記載の治療および/または予防方法に関する。
( i x) また本発明は、 P PARに媒介される疾患が種々の脂質異常症、 メタ ボリック .シンドローム、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 ァテローム動脈硬化症お よびその関連疾患又は糖尿病であることを特徴とする前記 （V i i ) に記載の治 療および/または予防方法に関する
( X ) また本発明は、 P PARに媒介される疾患の治療および/または予防の ための上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （III) で表される化合物又はその塩の 使用に関する。
(x i ) また本発明は、 P PARに媒介される疾患が高脂血症、 脂質異常症、 高コレステロ一ノレ血症、 高 TG血症、 低 HDL血症、 高 LDL and/or non— HDL血症、 高 V LDL血症、 リポタンパク異常症、 低ァポリポタンパク A-I血症、 ァテローム動脈硬 化症、 動脈硬化性疾患、 冠動脈性疾患、 脳血管障害、 末梢血管障害、 メタポリ ッ ク 'シンドローム、 シンドローム X、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 糖尿病、 高血 糖、 インスリン抵抗性、 耐糖能異常、 高インスリ ン血症、 糖尿病性合併症、 心不 全、 心筋梗塞、 心筋症、 高血圧、 脂肪肝、 非アルコール性脂肪肝炎、 血栓、 アル ッハイマー病、 神経変性疾患、 脱髄性疾患、 多発性硬化症、 副腎白質ジス トロフ ィー、 皮膚炎、 乾癬、 にきび、 皮膚老化、 発毛異常、 炎症、 関節炎、 喘息、 過敏 性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 膝炎並びに結腸癌、 大腸癌、 皮膚癌、 乳癌、 前立腺癌、 卵巣癌及び肺がんを含む癌である前記 （X ) に記載の使用に関 する。
(x i i ) また本発明は、 P PARに媒介される疾患が種々の脂質異常症、 メ タポリック 'シンドローム、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 ァテローム動脈硬化症 およびその関連疾患又は糖尿病である前記 （X ) に記載の使用に関する。
(x i i i ) さらにまた本発明は、 P PARが P PAR Sである前記 （ i v) 〜 （X i i ) の発明に関する。 棻明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) において R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 、 並び に Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い置換基及び B の炭素数 1〜 8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数 1〜 8のアル キル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基 、 i 一プチノレ基、 t一プチル基、 ペンチル基又はへキシノレ基等が挙げられる。
R 1 、 R 2、 R 3 及ぴ Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していて も良い置換基の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビュル基又はァリル基等 が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い 置換基の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基等が挙げられる
R 1 、 R 2 並びに Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても 良い置換基及び Bの炭素数 1〜8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭 素数 1〜8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 プトキシ基、 i 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチノレオ キシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Bの炭素数 1〜 8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の ハロゲン原子と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子等が挙げられる。
R丄 、 R 2、 R 3 並びに Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有してい ても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては 、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置 換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基又は t 一 プチル基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2 —ク口ロェチノレ基、 2—プロモェチノレ基又は 2—フノレオ口ェチレ基等が挙げられ る。 R 1 、 R 2 並びに Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良 い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換され たメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキ シ基又は t—プチルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチルォキ シ基、 クロロメチノレオキシ基、 2—クロロェチノレオキ.シ基、 2—プロモェチノレオ キシ基又は 2—フルォロェチルォキシ基等が挙げられる。
R 1 R 2 及び R 3 の炭素数 2〜 8のァシル基としては、 ァセチル基又はプロピ ォニル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い 置換基の炭素数 6〜 1 0のァリール基としては、 フエニル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い 置換基のへテロ 5若しくは 6員環としては、 ピリジル基等が挙げられる。
R 3 の炭素数 1〜 8のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基とし ては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 プトキシ基 、 i一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等 で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一ブチル基、 t _プチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い置換基及び Bの 炭素数 1〜 8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の 3〜 7員環のシクロア ルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 又 はシク口へキシル基等が挙げられる。
R 3 及ぴ Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い置換基 の 3 ~ 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基として は、 シクロプロピノレ基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 等で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i —ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
R3 のフエニル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 ベンジル基 、 フエネチル基等が挙げられる。
Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のァラル キル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) としては、 ベンジル基が挙げられる。
Aのへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い置換基のへテロ 5若しくは 6員環で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 ピリジルメ チル基等が挙げられる。 上記一般式 （ I I ) 中の R 1 1 !^1 2 !^1 3 及び A1 のへテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環が有していても良い置換基の炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基の例示とし ては、 上記一般式 （ I ) 中の I 1 、 R2 、 R 3 及び Aのへテロ 5若しくは 6員環 又はベンゼン環が有していてもよい置換基で例示したものと同じものが挙げられ る。 また、 上記一般式 （III) 中の R2 1 、 R2 2 及び R2 3 の炭素数 1〜8のァ ルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1~8のアルキル基 の例示としては、 上記一般式 （ I ) 中の R 1 、 R2 、 R3 及び Aのへテロ 5若し くは 6員環又はベンゼン環が有していてもよい置換基で例示したものと同じもの が挙げられる。 また、 上記一般式 （III) 中の R2 。 の炭素数 1〜 8のアルキル基の例示として は、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i —プチル 基、 t —ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。 なお、 上記一般式 （ I ) 中の R 1 、 R 2 、 一般式 （ I I ) 中の R 1 1 !^ 1 2 及び一般式 （III) 中の R2 1 、 R 2 2 については、 Ri 等が置換しているベン ゼン環等に、 同一又は異なったものが 1 ~ 3個存在していても良い。 さらに、 本発明化合物としては、 次に示す化合物が好ましい。
(1) 本発明化合物としては、 W1 及び W2 が共に CHである上記一般式 （ I ) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(2) 本発明化合物としては、 Xが CR4 R 5 である上記一般式 （ I ) で表され る化合物、 又は上記 （1) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ま しい。
(3) 本発明化合物としては、 Xが CH2 である上記一般式 （ I ) で表される化 合物、 又は上記 （1) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい
(4) 本発明化合物としては、 Xが NR 3 である上記一般式 （ I ) で表される化 合物、 又は上記 （1) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい
(5) 本発明化合物としては、 Xが N (炭素数 1〜 8のアルキル基） である上記 一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩が好ましい。
(6) 本発明化合物としては、 Xが N (メチル基） である上記一般式 （ I ) で表 される化合物、 又は上記 （1) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が 好ましい。
(7) 本発明化合物としては、 Yが CH2 である上記一般式 （ I ) で表される化 合物、 又は上記 （1 ) 〜 （6) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩が好ましい。
(8) 本発明化合物としては、 Zがカルボキシル基である上記一般式 （ I ) で表 される化合物、 又は上記 （1) 〜 （7) の何れかに記載の化合物又はその薬理学 的に許容される塩が好ましい。
(9) 本発明化合物としては、 Aが置換基として炭素数 1 ~8のアルキル基、 炭 素数 2〜8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロ 5若 しくは 6員環から選ばれるものを有していてもよいチアゾール又はォキサゾール である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （8) の何れかに 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(1 0) 本発明化合物としては、 Aが置換基として炭素数 1 ~8のアルキル基を 有するチアゾール又はォキサゾールである上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1 ) 〜 （8) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される 塩が好ましい。
(1 1) 本発明化合物としては、 Aが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子で置 换された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロ 5 若しくは 6員環から選ばれるものを有していてもよいピラゾールである上記一般 式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （8) の何れかに記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(1 2) 本発明化合物としては、 Aが置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基を 有するピラゾールである上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （ 1 ) 〜
(8) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(1 3) 本発明化合物としては、 Bがエチレン鎖である上記一般式 （ I ) で表さ れる化合物、 又は上記 （1) 〜 （1 2) の何れかに記載の化合物又はその薬理学 的に許容される塩が好ましい。
( 1 4) 本発明化合物としては、 Dが窒素原子で、 Eが酸素原子である上記一般 式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （1 3) の何れかに記載の化合物 又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(1 5) 本発明化合物としては、 R1 及び R2 が同一又は異なっていても良く水 素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜8のァルケ-ル基、 炭素数 1〜 8のァソレコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基である上 記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は上記 （1) 〜 （ 1 4) の何れかに記載の 化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。 ( 1 6) 本発明化合物としては、 R1 及ぴ R2 が同一又は異なっていても良く水 素原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又は 上記 （1) 〜 （ 1 5) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩 が好ましい。
( 1 7) 本発明化合物としては、 mが 0である上記一般式 （ I ) で表される化合 物、 又は上記 （1) 〜 （1 6) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩が好ましい。
( 1 8) 本発明化合物としては、 N (R 1 3 ) ( (CH2 ) p -C02 H) の置 換位置がベンズイソキサゾールの 6位である上記一般式 （ I I ) で表される化合 物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
( 1 9) 本発明化合物としては、 R1 3 がメチル基である上記一般式 （ I I ) で 表される化合物、 又は上記 （1 8) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される 塩が好ましい。
(20) 本発明化合物としては、 pが 1である上記一般式 （ I I ) で表される化 合物、 又は上記 （1 8) 又は （1 9) 記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩が好ましい。
(2 1) 本発明化合物としては、 A1 が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基 、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を有するチアゾール 、 ォキサゾール又はベンゼン環である上記一般式 （ I I ) で表される化合物、 又 は上記 （1 8) 〜 （20) の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩が好ましい。
(2 2) 本発明化合物としては、 A1 が置換基として炭素数 1〜8のアルキル基 を有するチアゾール又はォキサゾールである上記一般式 （ I I ) で表される化合 物、 又は上記 （ 1 8) 〜 (20) の何れかに記載の化合物又はそ.の薬理学的に許 容される塩が好ましい。
(2 3) 本発明化合物としては、 B 1 がエチレン鎖である上記一般式 （ I I ) で 表される化合物、 又は上記 （ 1 8) 〜 （2 2) の何れかに記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩が好ましい (24) 本発明化合物としては、 R1 1 が炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン 原子、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基である上記一般 式 （ I I ) で表される化合物、 又は上記 （1 8) ~ (2 3) の何れかに記載の化 合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(25) 本発明化合物としては、 R1 2 力 S、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル 基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式 （
I I ) で表される化合物、 又は上記 （1 8) 〜 （24) の何れかに記載の化合物 又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(26) 本発明化合物としては、 上記一般式 （ I I ) で、 R1 3 が炭素数 1〜8 のアルキル基で、 pが 1で、 A1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基を有 するチアゾールで、 B1 がエチレン鎖で、 R1 1 が炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基で、 そ して R1 2 力 S、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩が 好ましい。
(2 7) 本発明化合物としては、 N (R2 3 ) ( (CH2 ) ¾ 一 C〇2 H) の置 換位置がベンズイソキサゾールの 6位である上記一般式 （III) で表される化合 物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
(28) 本発明化合物としては、 R2 3 がメチル基である上記一般式 （III) で 表される化合物、 又は上記 （2 7) 記載の化合物又はその薬理学的に許容される 塩が好ましい。
(2 9) 本発明化合物としては、 qが 1である上記一般式 （III) で表される化 合物、 又は上記 （2 7) 又は （28) 記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩が好ましい。
(3 0) 本発明化合物としては、 B 2 がエチレン鎖である上記一般式 （III) で 表される化合物、 又は上記 （2 7) 〜 （2 9) 記載の化合物又はその薬理学的に 許容される塩が好ましい。
(3 1) 本発明化合物としては、 R2 1 が炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン 原子、 又はハ口ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般 式 （III) で表される化合物、 又は上記 （27) 〜 （30) 記載の化合物又はそ の薬理学的に許容される塩が好ましい。
(3 2) 本発明化合物としては、 R2 2 力 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル 基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基である上記一般式 （ III) で表される化合物、 又は上記 （27) 〜 （3 1) 記載の化合物又はその薬 理学的に許容される塩が好ましい。 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （III) で表される本発明化合物は、 薬理学 的に許容される塩であってもよく、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム等 のアルカリ金属塩、 更にはリジン、 アルギニン、 THAMなどの有機アミン塩が 挙げられる。
また本発明化合物は、 光学活性体、 シス、 トランスの幾何異性体等が存在する場 合もあるが、 何れも本発明に含まれる。 次に上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物の合成方法を以下に示す。 製法 1 (X = NR3 の場合)
Figure imgf000020_0001
(a) (b)
Figure imgf000020_0002
(c)
Figure imgf000020_0003
(e)
脱ァセチル化
Figure imgf000020_0004
Figure imgf000020_0005
(h) 加水分解
Figure imgf000020_0006
(i) (式中、 Q1 ， Q2 及ぴ Q3 はハロゲン原子や OT s、 OM sなどの脱離基を表 し、 A cはァセチル基を表し、 Rは低級アルキル基を表し、 そして W1 、 W2 、 A、 D、 E、 R1 、 R2 、 R3 、 R6 、 R7 、 m、 及ぴ nは前記の通り） 一般式 （c) で表される化合物は、 一般式 （a ) で表される化合物と一般式 （ b) で表される化合物とを THF等の反応に関与しない溶媒中、 LDA等の塩基 の存在下、 反応させることにより得ることができる。
得られた一般式 （c) で表される化合物と一般式 （d) で表される化合物を D MF等の反応に関与しない溶媒中、 水素化ナトリ ゥム等の塩基の存在下で反応さ せることで、 一般式 （e) で化合物を得ることができる。 次いで、 一般式 （e) で表される化合物を塩酸一酢酸で脱ァセチル化することにより、 一般式 （ f ) で 表される化合物を得ることができる。
一般式 （ f ) で表される化合物と一般式 （g) で表される化合物とを DMF等 の反応に関与しない溶媒中、 ジィソプロピルァミン等の塩基の存在下で反応させ ることで、 一般式 （h) で表される化合物を得ることができる。 次いで、 一般式 (h) で表される化合物を水、 エタノール等の反応に関与しない溶媒中、 水酸化 リチウム等の存在下、 加水分解反応に付すことで本発明化合物である一般式（ i ) で表される本発明化合物を得ることができる。 製法 2 (X=CH。 の場合)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
β脱離反応
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
加水分解
Figure imgf000022_0005
( ) (式中、 A cはァセチル基を表し、 Rは低級アルキル基を表し、 そして W1 、 W 2 、 A、 B、 D、 E、 R1 , R2及び mは前記の通り） 上記一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （III) で表される本発明化合物は、 上記の 合成方法、 後記の実施例の他、 前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造 することもできる。 本発明化合物例を表 1〜 1 5に示す。
(1) 次の一般式 （1) 、
Figure imgf000023_0001
(式中、 X， R1 , R2 ， R3 , R4 及び nは表 1及ぴ 2記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
(2) 次の一般
Figure imgf000025_0001
(式中、 X， R1 , R2 , R3 , R4及び nは表 3及び 4記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0002
(3) 次の一般式 （3) 、
Figure imgf000026_0001
(式中、 X, R1 ， R2 , R3， R 及ぴ nは表 5記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000027_0002
(4) 次の一般式 （4) 、
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 , R2 ， R3 ， R4 及ぴ nは表 6記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000028_0002
(5) 次の一般式 （5) 、
Figure imgf000028_0001
(式中、 D、 E、 R 1 ， R 2 R3 及び R4 /R5 は表 7記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000029_0002
(6) 次の一般式 （6) 、
Figure imgf000029_0001
(式中、 D、 E、 R1 , R2 、 R3 及び R4 /R5 は表 8記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000030_0002
(7) 次の一般式 （7) 、
Figure imgf000030_0001
(式中、 W、 R1 , R2 、 R3 、 R4 、 及び 1は表 9記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000031_0002
(8) 次の一般式 （8) 、
Figure imgf000031_0001
(式中、 W、 R1 , R2、 R3、 R4、 k及び 1は表 1 0記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000032_0001
(9) 次の一般式 （9)
Figure imgf000033_0001
(式中、 X、 Y、 R 1 ， R2 、 R 3 及び ηは表 1 1 , 1 2記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0002
(1 0) 次の一般式 （1 0) 、
Figure imgf000034_0001
(式中、 X、 R1 , R2 、 R3 、 m及び nは表 1 3, 14記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
ΐ ^3 S c Z s¾一 9 c S z Z ov- つ - S z z θΜ-9 ngoes S z I - 9 S z z S z ε H sd。- S z z H •id S ε z H S ε z H ngoes S ε l H s
SH X
【 ε τ挲】 lL S90/L00Zdr/13d SI1910/800Z OAV
Figure imgf000036_0002
(1 1) 次の一般式 （1 1) 、
Figure imgf000036_0001
(式中、 X、 R1 , R2、 R 3 及び nは表 5記載のものを表す。 ） で表される本発明化合物。
Figure imgf000037_0001
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の P PAR活性化作用は、 以下のように測定した。
C V— 1細胞に受容体発現プラスミ ド （p S G 5— GAL 4— h P PAR o; 0 r y o r δ L BD) , ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （ p U C 8— MH 1 00 X4— TK一 L u c) 及び /3—ガラク トシダーゼ ( p CMX— β -GAL) 発現プラスミ ドを導入した。 リポフエクシヨン試薬 DMR I E— C， L i p 0 f e c t a m i n 2000 ( I n v i t r o g e n) を用いて遺伝子導入を行つ た後， 供試化合物存在下で 40時間培養した。 可溶化細胞をルシフユラーゼ活性 及び /3— GAL活性測定に用いた。 ルシフェラーゼ活性は /3— G A L活性で補正 し， GW— 5 9 0 7 3 5 (P PAR α 選択的 a g o n i s t ) , R o s i g l i t a z o n e (P PAR y 選択的 a g o n i s t) , GW— 5 0 1 5 1 6 (P PAR δ選択的 a g o n i s t ) で処理した細胞のルシフェラーゼ活 性値を 1 0 0 %として， 相対的なリガンド活性を算出した。 （実施例 7) 表 1 6から明らかなように実施例 1〜 5記載の本発明化合物は優れた P P A R δ活性化作用を示した。 さらに、 実施例 1、 3 , 5記載の本発明化合物は優れた P PAR α活性化作用をも示した。 なお、 実施例 1〜 5記載の本発明化合物は Ρ P AR y活性化作用を示さなかった。
実施例 Ίと同様な試験を行った結果、 表 1 7から明らかなように実施例 2及び 3記載の本発明化合物は、 P PAR δの活性化作用は強く、 一方、 P PAR y活 性化作用は弱かった。
同じく表 1 8から明らかなように実施例 6記載の本発明化合物は、 優れた P P AR δの活性化作用を有していた。
' 従って、 本発明の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （III) で表される化合物は、 優れた P PAR δ活性化作用を有することから、 糖尿病、 血糖降下剤、 肥満、 シ ンドローム X， 高コレステロール血症、 高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、 高脂 血症、 動脈硬化症、 心不全、 心筋症、 非アルコール性脂肪肝炎、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン、 大腸ガン、 卵巣ガン等の悪性 腫瘍、 アルツハイマー病、 炎症性疾患等の予防、 あるいは治療剤として期待され る。
また、 P PAR α活性化作用を有する本発明化合物は、 高脂血症治療剤、 動脈硬 化症治療剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。 製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 Γ 1 /リ I 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。 これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 ブドウ糖などが、 崩壌剤としては、 デンプン、 カルポキシメチルセル口 ースカルシウム （CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1日約 0. l mg〜 ； L O Omg , 経口投与で 1 日 l mg〜2000mgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 実施例 実施例 1
N— [ 3 - [ 2 - [4—へキシノレ一 2— (4—メチ /レフェニノレ） チアゾーノレ一 5 ーィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—イスレ] 一 N—メチノレ ダリシン
(1) N— [3— [2— [4—へキシル一 2— (4一メチルフエニル) チアゾー ノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ _ 6—ィノレ] ァセト アミ ド
N- (3, 5—ジメチルベンゾイソキサゾール一 6—ィル） ァセトアミ ド （3 5 0 m g、 1. 7 2 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （ 1 2mL) に懸濁させ 、 窒素雰囲気下、 一 7 8。Cにて 2Mの L DA ( 2. 1 5 mL、 4. 3 0 mm o 1 ) を 3 0分かけて滴下した。 同温で 2 0分撹拌後、 5—クロロメチルー 4一へキ シルー 2 — (4—メチルフエ-ル） チアゾール （6 3 4 m g、 2. 0 6 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （8 m L) を 3 0分かけて滴下した。 同条件下 で 1時間撹拌した後室温に戻し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル （ 1 : 1 , v /v ) 流分より表題化合物 （ 3 7 7 m g , 収率 4 6 %) を黄色結晶として得た。
NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z )
0. 8 7 ( 3 H, t， J = 7 H z )
1 . 2 ― 1 . 4 ( 6 H ， m) f
1 . 5一 1 . 7 ( 2 H m) t
2. 2 6 3 H、 s ) J
2. 3 1 3 H, s ) f
2. 3 8 3 H, s ) t
2. 5 9 2 H, t , J = 8 H z )
3. 2 ― 3 • 4 ( 4 H ， m)
7. 1 4 1 H, s )
7. 2 0 2 H, d， J = 8 H z )
7. 2 6 1 H , s ) J
7 · 7 6 2 H, d , J = 8 H z )
8 . 3 9 1 H, b r s )
( 2) N— [ 3 — [ 2— [4—へキシルー 2— （4一メチルフエニル） チアゾー ノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] —N— メチルァセトアミ ド 上記で得た N— 〔3 — [ 2— [4—へキシル— 2— (4—メチルフエニル） チア ゾーノレ一 5—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] ァ セトアミ ド （3 0 0 m g， 0. 6 3 mm o 1 ) を無水 DM F (4. 5 mL) に溶 解し、 氷冷下、 6 0 %水素化ナトリウム （3 O m g , 0. 7 6 mm o l ) を加え た。 同条件下で 1 0分間攪拌した後、 ヨウ化メチル （0. 0 8 mL， 1. 2 6 m m o 1 ) を加えた。 同条件で 2時間撹拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を分取し、 飽和食塩水及び水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル （1 : 1 , vZv) 流分より、 表題化合物 ( 2 1 4m g , 収率 6 9 %) を淡黄色油状物として得た。
H NMR (C D C 1 4 0 OMH z ) ： δ =
0. 8 8 ( 3 Η, t， J = 7 H z )
1. 2一 1 . 4 ( 6 H m)
1 . 6一 1 . 7 ( 2 H m) ，
1 . 7 5 ( 3 Η, s )
2. 2 6 ( 3 Η, s )
2. 3 8 ( 3 Η, s )
2. 6 1 ( 2 Η, t , J = 8 H z )
3. 2 1 ( 3 Η, s )
3. 2一 3 . 4 ( 4 H m)
7. 2 0 ( 2 Η, d , J = 8 H z )
7. 3 7 ( 1 Η, s )
7. 3 9 ( 1 Η, s )
7. 7 5 ( 2 Η, d， J = 8 H z )
( 3 ) 3— [ 2— [4一へキシノレ一 2— （4ーメチノレフエ二ノレ） チアゾーノレ一 5 ーィノレ] ェチル] 一 5—メチノレー 6—メチノレアミノべンゾイソキサゾ一ノレ 上記で得られた N— [3— [2— [4一へキシル— 2— （4一ヌチルフエニル） チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ ] 一 N—メチル一ァセトアミ ド （2 1 4mg, 0. 44 mm o 1 ) を 1 N—塩酸 (1 0mL) 及び酢酸 （5mL) に懸濁させ、 20時間加熱還流した。 室温まで 放冷後、 氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン：酢酸ェチル （3 ： 1， v/v) 流分より、 表題化合物 （1 0 Omg， 収率 5 1 %) を淡黄色油状物 として得た。
1 H NMR (CD C 1 ， 40 0 MH
0. 8 7 (3 H, t , J = H z) ，
1. 2一 1. 4 ( 6 Η , m)
1. 5一 1. 7 ( 2 Η ， m)
2. 1 6 (3 H, s )
2. 3 7 (3 H, s )
2. 6 2 (2 H, t， J = 8 H z) ，
2. 9 5 (3 H, s )
3. 1 3. 4 (4 H , m)
6. 6 1 ( 1 H, s )
7. 1 1 ( 1 H, s )
7. 2 0 (2 H, d， J = 8 H z) ，
7. 7 6 ( 2 H, d， J = 8 H z ) .
(4) N— [3— [2— [4—へキシノレ一 2— （ 4ーメチノレフエ二ノレ） チアゾー ノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソキサゾ ^ノレ一 6—イスレ] 一 N— メチノレーグリシン ェチノレエステノレ 上記で得られた 3— [2— [ 4—へキシルー 2一 (4一メチルフエニル) チアゾ 1 一ノレ一 5—イスレ] ェチ /レ] — 5—メチ 7レー 6—メチノレアミノべンゾイソキサゾ一 ル （ l O O m g , 0. 2 2 3 mm o 1 ) 及びジィソプロピルェチルァミン （ 0. 0 8 mL, 0. 4 5 mm o 1 ) を無水 DMF ( 2 m L) に懸濁させ、 2—プロモ 酢酸ェチル （0. 0 5 m L, 0. 4 5 mm o 1 ) を加えて 4 0時間加熱還流した 。 室温まで放冷し、 氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカ ゲノレ力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン：酢酸ェチノレ (6 : 1 , V / V ) 流分より、 表題化合物 （7 1 m g , 収率 6 0 %) を黄色結晶として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 > 4 0 0MH
0. 8 7 ( 3 H, t J = 7 H z ) ,
1. 2 6 ( 3 H， t J = 7 H z ) ，
1. 2一 1 . 4 ( 6 H m) ，
1. 5 ― 1 . 7 ( 2 H m)
2. 3 5 ( 3 H， s )
2. 3 8 ( 3 H' s ) ？
2. 6 3 ( 2 H, t J = 8 H z ) ，
2. 9 4 ( 3 H, s )
3. 2 ― 3. 4 (4 H m)
3. 7 8 ( 2 H, s )
4. 1 8 ( 2 H, q ί J = 7 H z ) ，
7. 2 0 ( 2 H, d J = 8 H z ) ，
7. 2 1 ( 1 H, s ) ，
7. 2 6 ( 1 H, s )
7. 7 6 ( 2 H, d ， J = 8 H z ) .
( 5 ) N- [ 3 — [ 2— [4一へキシル一 2— （4ーメチノレフヱ二ノレ） チアゾー ノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチ /レベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] — N— メチノレグリシン 上記で得た N— [3— [2— [4—へキシルー 2— （4—メチルフエニル） チ ァゾ一/レー 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ] 一 6—ィノレ ] — N—メチノレグリシン ェチノレエステノレ （ 7 1 m g， 0. 1 3mmo l ) をェ タノール （ l mL) 及び水 （0. 5mL) 混液に懸濁させ、 水酸化リチウム一水 和物 （l l mg, 0. 2 7mmo 1 ) を加え、 4時間加熱還流した。 室温まで放 冷後、 氷水及び 1 N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分 取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し た。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶したのち減圧乾燥して、 表題 化合物 （44m g, 収率 6 5%) を淡黄色結晶として得た。 融点 1 40 1 4 2°C
F AB ― MS ( mZ e) : 5 0 6 (M +
1 H NMR (CD C 1 3 . 0 OMH
0. 8 7 (3 H ， t ， J = 7 H 2 ) ，
1. 2一 1. 4 ( 6 H, m) ，
1. 5 ― 1. 7 (2 H, m) ，
2. 3 7 (3 H , s ) ，
2. 3 8 (3 H > s ) ,
2. 6 1 (2 H , t ， J = 8 H z ) ，
2. 9 2 (3 H , s ) ，
3. 2一 3. 4 (4 H, m) ,
3. 8 0 (2 H , s ) ，
7. 2 0 (2 H , d ， J = 8 H z ) ，
7. 2 6 ( 1 H , s ) ，
7. 2 8 (1 H , s ) ，
7. 7 6 (2 H , d , J = 8 H z ) .
I R (KB r , c m— 1 ) ： 3 8 5 5 , 3 74 5 , 3 6 2 9, 29 2 7 , 28 6 0 , 2 5 0 7 , 2 3 4 5 , 1 7 2 6 , 1 6 2 2， 1 5 4 7 , 1 5 1 8 , 1 4 5 8
， 1 4 5 2 , 1 3 7 3 , 1 3 3 0 , 1 2 4 2 , 1 2 0 3， 1 1 0 9， 1 0 5 9 ,
9 7 8 , 9 4 3， 8 6 4， 8 1 6 , 8 1 4
実施例 2
N— [ 3— [ 2— [4一イソプロピル一 2— 「4一 （ト リフルォロメチル） フエ 二ノレ！ _チアゾーノレー 5—ィノレ"!ェチノレ Ί ベンゾィソキサゾーノレ一 6—イノ — N ーメチルグリシン
( 1 ) N— [ 3 — [ 2— [4—イソプロピル一 2 - [4一 (トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5 —ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ ] ァセトアミ ド
5—クロロメチノレー 4—イソプロピノレ一 2— [4一 (トリフノレオロメチノレ） フエ 二ノレ] チアゾーノレ及び N— ( 3—メチノレベンズイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ） ァセ トアミ ドを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様の手法を用いて、 表題化合物を得た。 微黄色アモルファス
収率 2 0 %
1 H NMR ( CD C 1 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 2 4 ( 6 H , d J = 7 H z ) ,
2. 2 3 ( 3 H , s ) ϊ
3. 0 ― 3. 1 ( 1 H m) J
3. 2 ― 3. 4 (4 H m) ，
7. 2 0 ( 1 H , d d J = 2 H z , J = 9 H z )
7. 3 6 ( 1 H , d J = 2 H z ) ,
7. 4 4 ( 1 H , d ) J = 9 H z ) ,
7. 6 4 ( 2 H ， d ί J = 8 H z ) , 99 (2H, d， J = 8 H z )
07 ( 1 H, b r s ) .
(2) N— [3— [ 2 - [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ ] —N—メチルァセ トアミ ド 上記で得られた N— [3— [2— [4一イソプロピル一 2— [4一 （トリフルォ ロメチノレ） フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一 レー 6—ィル] ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (2) と同様の手法で表題化合物を粗 体で得た。
(3) 3— [2— [4一イソプロピル一 2— [4— （ト リフルォロメチル） フエ 二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィル] ェチル] 一 6ーメチノレアミノベンゾィ ソキサゾ一 ル 上記で得られた N— [ 3一 [ 2一 [4一イ ソプロピル一 2一 [4一 （ト リフル ォロメチゾレ） フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ 一 6—ィル] —N—メチルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (3) と同様の手法で 表題化合物を得た。 微褐色結晶
収率 65 % (2工程収率）
1 H NMR (CD C 13 ， 40 OMH z ) ： δ =
1. 25 ( 6 Η, d, J = 7 H z ) ，
2. 90 ( 3 H, s ) ，
3. 0 - 3. 1 ( 1 H, m) ，
3. 2 - 3. 4 (4 H, m) ,
4. 1 8 ( 1 H, b r s ) , 6. 54 ( 1 H d d , J = 2 H z J = 9 H z )
6. 58 ( 1 H d , J = 2 H z )
7. 24 ( 1 H d, J = 9 H z )
7. 64 ( 2 H d， J = 8 H z )
7 - 99 ( 2 H d , J = 8 H z )
(4) N- [3— [2— [4一イソプロピル一 2— [4一 （トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ ] 一 N—メチノレグリシン ェチノレエステノレ 上記で得られた 3— [2— [4 _イソプロピル一 2一 [4— (トリフルォロメチ ル） フエ二ノレ] チアゾールー 5—ィル] ェチノレ] 一 6—メチノレべンゾイソキサゾ ールを用い、 実施例 1 (4) と同様の手法で表題化合物を得た。 褐色ァモノレフ了ス
1 Η NMR (CD C 13 ， 40 OA [ z ) ： δ =
1. 2 4 (3 H, t , J = 7 H z) ,
1. 2 6 (6 H， d， J = 7 Hz) ，
3. 0一 3. 1 ( 1 H ， m)
3. 1 5 (3 H, s)
3. 2 ― 3. 4 (4 H ， m)
4. 1 3 (2 H， s )
4. 1 9 (2 H, q , J = 7 H z) ,
6. 6 ― 6. 8 ( 2 H , m)
7. 3 3 ( 1 H， d， J = 9 H z) ,
7. 6 4 (2 H， d, J = 8 H z) ,
8. 0 0 (2 H, d, J = 8 Hz) .
(5 ) N— [ 3一 [2— [4一イソプロピル一 2— [4一 （トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ _ 6—ィノレ ] 一 N—メチルダリシン 上記で得られた N— [3— [2— [4—イソプロピル一 2— [4一 （トリフルォ ロメチノレ） フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィル] —N_メチルグリシン ェチルエステルを用い、 実施例 1 (5) と同 様の手法で表題化合物を得た。 微黄色結晶
収率 2 3°/。 ( 2工程)
F AB ― MS ( m/ e) ： 5 0 4 (M +
1 H NMR (CD C 1 3 > 4 0 OMH
1. 2 5 (6 H , d ， J = 7 H z ) ,
3. 0 ― 3. 1 (1 H, m) ，
3. 1 6 (3 H , s ) ，
3. 2 ― 3. 4 (4 H, m) ，
4. 2 0 (2 H , s ) ，
6. 6 ― 6. 8 (2 H, m) ，
7. 3 5 (1 H ， d ， J = 9 H z ) ,
7. 6 4 (2 H , d , J = 8 H z ) ，
8. 0 0 (2 H ， d ， J = 8 H z ) -
I R (KB r , c ra~ 1 ) 2 9 6 9 2 9 3 1 28 7 3 , 1 7 3 7, 1 7 2
0， 1 6 2 5 ， 1 5 8 9， 1 5 1 9 1 4 7 5, 1 4 5 7 , 1 42 5 , 1 3 7 8
， 1 3 26 ϊ 1 280 , 1 2 3 8 1 2 34， 1 1 8 7 ， 1 1 6 2, 1 1 0 8 ，
1 0 8 5， 1 0 64, 1 0 4 1 ， 1 0 1 4 , 1 0 0 6, 9 7 9, 9 5 6， 8 8 7 実施例 3
N— [3〜 「2— [4—イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチル） フ ェニノレ] チアゾーノレ一 5—ィル] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィル] 一 N—メチルグリシン
( 1 ) N— [ 3一 [ 2 - [4—イソプロピル一 2一 [4― (トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾールー 5—イスレ] ェチル] 一 5—メチルベンゾイソキサゾ一 ルー 6—ィル] ァセトアミ ド
5—クロロメチルー 4—イソプロピル一 2— [4— （トリフルォロメチル） フエ エル] チアゾール及ぴ N— （3 , 5一ジメチルベンゾィソキサゾーノレ一 6—ィノレ ) ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様の手法を用いて、 表題化合物を得 た。 微黄色結晶
収率 3 4 %
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 2 5 (6 Η, d， J = 7 H z )
2. 2 6 ( 3 Η, s )
2. 3 2 ( 3 Η, s )
3. 0一 3. 2 ( 1 H m) ,
3. 2 ― 3. 4 (4 H m) ，
7. 1 2 ( 1 Η, s )
7. 2 6 ( 1 Η, s )
7. 6 5 ( 2 Η, d , J = 8 H z )
7. 9 9 ( 2 Η, d , J = 8 H z )
8. 4 0 ( 1 Η, b r s ) イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチノレ ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ〕 ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ル— 6—ィル] 一 N—メチルァセトアミ ド 上記で得られた N— [ 3— [ 2— [ 4—イソプロピル一 2
ロメチル） フエュル] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一
キサゾ一ルー 6—ィル] ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (
題化合物を得た。 褐色ァモルファス
収率 8 3 %
1 H NMR (C D C 1 3 ， 0 OMH
1 . 2 2 ( 3 H' d， J = 7 H z ) '
1. 2 4 ( 3 H, d , J = 7 H z ) ，
1. 7 6 ( 3 H, s )
2. 2 7 ( 3 H, s )
3. 0一 3. 2 ( 1 H m) ，
3. 2 1 ( 3 H, s )
3. 3一 3. 5 (4 H m) ,
7. 3 8 ( 1 H， s )
7. 4 0 ( 1 H, s )
7. 6 5 ( 2 H， d , J = 8 H z ) ,
8. 0 0 ( 2 H, d , J = 8 H z ) .
( 3 ) 3— [ 2 — [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチル） フエ ニル] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレー 6—メチノレアミノべンゾ ィソキサゾーノレ 上記で得られた N— [ 3 - [ 2一 [4—イソプロピル一 2一 [4一 （トリフルォ ロメチル） フエニル] チアゾ^"ノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソ キサゾ一ルー 6—ィル] —N—メチルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (3) と同 様の手法で表題化合物を得た。 無色油状物
収率 6 6 %
1 H NMR (CD C 1 3 > 40 OMH
1. 2 5 (6 H， d, J = 7 H z) ，
2. 1 7 (3 H, d, J = 5 H z) ,
2. 9 6 (3 H, s ) ，
3. 0 ― 3. 2 (1 H， m) J
3. 2一 3. 4 (4 H， m)
3. 9 ― 4. 1 ( 1 H, b r s) ,
6. 6 1 ( 1 H, s) ,
7. 1 1 (1 H, s) ，
7. 6 4 (2 H, d, J = 8 H z) ,
8 · 0 0 (2 H, d, J = 8 H z) .
(4) N- [3— [2— [4一イソプロピル一 2— [4一 （トリフノレオロメチル ) フエニル] チアゾール一 5—ィル] ェチル] — 5—メチルベンゾイソキサゾ一 ノレ _ 6—ィノレ] —N—メチノレグリシン ェチノレエステノレ 上記で得られた 3— [2— [4—イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチ ノレ） フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィル] ェチノレ] 一 5—メチノレ一 6—メチノレアミ ノベンゾイソキサゾールを用い、 実施例 1 (4) と同様の手法で表題化合物を粗 体で得た。 微褐色油状物
1 H NMR (CD C 1 3 . 40 OMH z ) ： δ =
1. 2 - 1. 3 ( 9 H, m) , W 200
2. 3 7 ( 3 H, s ) ，
2. 9 4 ( 3 H, s )
3. 0 ― 3 2 ( 1 H m) ,
3. 2一 3 4 (4 H ， m) ,
3. 7 8 ( 2 H, s )
4. 1 2 ( 2 H, q， J = 7 H z )
7. 2 1 ( 1 H, s )
7. 2 4 ( 1 H, s )
7. 6 4 ( 2 H, d , J = 8 H z )
8. 0 0 ( 2 H, d， J = 8 H z )
( 5 ) N— [ 3一 [ 2一 [4—ィソプロピル一 2 - [4一 (トリフノレオロメチル ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ノレ一 6—ィノレ] 一 N—メチノレグリシン 上記で得られた N— [ 3— [ 2 - [4一イソプロピル一 2— [ (4 - (トリフル ォロメチノレ） フエ二ノレ] チアゾ一/レー 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾィ ソキサゾールー 6—ィル] 一 N—メチノレグリシン ェチルエステノレを用い、 実施 例 1 ( 5 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 微黄色油状物
収率 1 Ί。/。 ( 2工程）
FA B -MS (m/ e ) : 5 1 8 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) : δ =
1. 2 5 ( 6 H, d， J = 7 H z ) ,
2. 3 6 ( 3 H, s ) ，
2. 9 2 ( 3 H， s ) ，
3. 0 2 ( 1 H' d q， J = 7 H z , J = 7 H z )
3. 2— 3. 5 (4 H, m) , 3. 8 1 ( 2 H, s )
7. 2 5 ( 1 H， s )
7. 2 7 ( 1 H, s ) ί
7. 6 4 ( 2 H, d， J = 8 H z )
7. 9 9 ( 2 H, J = 8 H z )
実施例 4
N— [ 3 - [ 2— [ 2 - ( 2 , 4—ジクロ口フエ-ル) 一 5 —イソプロピルォキ サゾールー 4一ィルュ ェチル] — 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] 一 N—メチノレグリ シン
( 1 ) N— [ 3— [ 2— [ 2— （2 , 4—ジクロ口フエニル） 一 5—イソプロピ ノレォキサゾーノレ一 4ーィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6— ィル] ァセトアミ ド
4一クロロメチノレ一 2— （2， 4ージクロ口フエ-ノレ） 一 5—イソプロピノレオキ サゾール及び N— ( 3 , 5—ジメチルベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル） ァセト アミ ドを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様の手法を用いて、 表題化合物を得た。 白色結晶
収率 4 5 %
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0 MH
1. 1 0 ( 6 H, d , J = 7 H z ) ,
2. 2 4 ( 3 H, b r s ) ，
2. 2 6 ( 3 H, s ) ，
2. 9 2 ( 1 H, m) ，
3. 0 5 ( 2 H' t , J = 7 H z ) ,
3. 3 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H b r s ) ,
7. 28 ( 1 H s) ，
7. 3 2 ( 1 H d d, 1 = 2, 9 H z )
7. 5 1 ( 1 H d , J = 2 H z ) ,
7. 9 1 ( 1 H d， J = 9 H z ) ,
8. 34 ( 1 H b r s ) .
(2) N— [3— [ 2 - [2— （2, 4—ジクロロフエニル） _ 5—イソプロピ ノレォキサゾーノレ一 4—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6一 ィル] 一 N—メチルァセトアミ ド 上記で得られた N— [3— [2— [ 2― (2， 4ージクロ口フエニル) — 5—ィ ソプロピルォキサゾールー 4—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチルベンゾィソキサゾ一 ルー 6—ィル] ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (2) と同様の手法で表題化合物 を得た。 無色ァモノレファス
収率 9 7 %
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) δ =
1. 0 9 ( 3 Η, d， J = 7 H
1. 1 1 ( 3 Η, d， J = 7 H
1. 7 5 ( 3 Η, s)
2. 2 1 ( 3 Η, s )
2. 8 ― 3 0 ( 1 H m) ,
3. 0 ― 3 1 ( 2 H m) ,
3. 1 9 ( 3 Η, s )
3. 3 ― 3 5 ( 2 H m) ，
7. 3 ― 7 4 ( 2 H m) ，
7. 4 2 ( 1 Η, s ) 5 2 ( 1 H, d， J = 2 H z )
9 2 ( 1 H, d, J = 9 H z )
(3) 3— [2— [2— （2, 4—ジクロ口フエニル） 一 5—イソプロピルォキ サゾール一 4一ィル] ェチル] 一 5—メチルー 6—メチルァミノべンゾイソキサ ゾーノレ 上記で得られた N— [3— [2— [2— (2， 4ージクロ口フエニル) 一 5—ィ ソプロピノレオキサゾール一 4—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ルー 6—ィル] 一 N—メチルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (3) と同様の手法 で表題化合物を得た。 茶色油状物
収率 4 3 %
1 H NMR (C D C 1 . 40 OMH z ) ： δ =
1. 1 0 (3 Η, d, J = 7 H z ) ，
1. 1 1 (3 Η、 d， J = 7 H z) ，
2. 1 0 (3 Η, s)
2. 8 ― 3. 0 (4 H m)
2. 9一 3. 1 ( 2 H m)
3. 2 3. 3 ( 2 H m) ，
6. 5 7 ( 1 Η, s)
7. 1 0 (1 Η, s)
7. 3 2 (1 Η, d d J = 1 ， 8 H
7. 5 1 (1 Η, d， J = 1 H z) ，
7 · 9 2 (1 Η， d, J = 8 H z) ·
(4) N— [3— [2— [2 - (2, 4—ジクロロフエニル） 一 5—イソプロピ ルォキサゾーノレ一 4 _ィル] ェチル] 一 5—メチルベンゾイソキサゾ一ルー 6— ィル] 一 N—メチノレグリシン ェチノレエステノレ 上記で得られた 3— [ 2— [ 2— （2， 4ージクロ口フエニル） 一 5—イソプロ ピルォキサゾールー 4ーィル] ェチル] 一 5—メチノレー 6—メチルァミノべンゾ イソキサゾールを用い、 実施例 1 (4 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 黄色油状物
収率 4 0 % .
1 H NMR (C D C 1 3 . 0
1. 1 0 ( 6 H, d J = 7 H z
1. 2 5 ( 3 H， t , J = 7 H z
2. 2 8 ( 3 H， s )
2. 8一 3 • 0 ( 1 H m) ,
2. 9 3 ( 3 H, S )
3. 0一 3 1 ( 2 H m) ,
3. 2一 3 4 ( 2 H m) ,
3. 7 6 ( 2 H, s )
4. 1 7 ( 2 H, q J = 7 H z
7. 1 7 ( 1 H， s )
7. 2 3 ( 1 H， s )
7. 3 3 ( 1 H' d d J = 2 ,
7. 5 1 ( 1 H, d ， J = 2 H z
7. 9 2 ( 1 H， d J = 8 z
( 5 ) N— [ 3 — [ 2— [ 2— ( 2， 4ージクロ口フエニル） 一 5—イソプロピ ノレォキサゾーノレ一 4ーィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6 — ィル] — N—メチルダリシン 上記で得られた N— [ 3— [ 2一 [ 2— ( 2， 4—ジクロ口フエニル) 一 5—ィ ソプロピノレオキサゾ一ノレ一 4—ィノレ] ェチル] 一 5—メチルベンゾィ ソキサゾー ルー 6—ィル] 一 N—メチルグリシン ェチルエステルを用い、 実施例 1 ( 5 ) と同様の手法で表題化合物を得た。
白色結晶
収率 5 3 %
F AB一 MS ( m./ e ) : 5 0 2 (M+ 1 )
1 H NMR (CD C 1 3 , 0 OMH z )
1. 1 0 (6 H , d , J = 7 H z ) ,
2. 3 0 (3 H , s )
2. 9 0 ( 3 H ， s )
2. 9 ― 3. 0 ( 1 H m) ，
3. 0 ― 3. 1 ( 2 H m) ,
3. 2一 3 · 4 ( 2 H m) ，
3. 7 8 ( 2 H ， s )
7. 2 2 ( 1 H , s )
7. 2 8 ( 1 H ， s )
7. 3 3 ( 1 H ， d d J = 2， 8 H z ) ，
7. 5 1 ( 1 H ， d , J = 2 H z ) ，
7. 9 1 ( 1 H ， d， J = 8 H z ) .
実施例 5
N— C 3 - [ 2— 〔 1一イソプロピノレー 3— [4— （ト リフルォロメチノレ） フエ ニノ ] ： 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ； 1 ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ 一ノレ一 6—ィノレ] 一 N—メチノレグリ シン
( 1 ) N— [ 3— [ 2一 [ 1 一イソプロピル一 3— [4一 (トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] 一 1 H—ピラゾールー 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチルベンゾイソ キサゾール— 6—ィル] ァセ トアミ ド 5—クロロメチノレ一 1—イソプロピノレー 3— [4 - (ト リフゾレオロメチノレ） フエ 二ノレ] — 1 H—ピラゾール及ぴ N— （3， 5—ジメチルベンズイソキサゾール一 6—ィル） ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (1) と同様の手法を用いて、 表題化 合物を得た。 微黄色アモルファス
収率 6 1 %
Figure imgf000058_0001
1. 4 7 (6 H， d J = 7H z) ,
2. 2 7 (3 H, b r s ) ,
2. 3 2 (3 H， s )
3 · 2 ― 3. 4 (4 H m) ，
4. 3 —一 4. 5 (1 H m) ,
6. 4 4 (1 H, s )
7. 1 1 (1 H， s )
7. 2 4 (1 H， s )
7. 6 1 (2 H， d J = 8 H z ) ,
7. 8 9 (2 H, d ， J = 8 H z ) ,
8. 4 2 (1 H， b r s) .
(2) N- [3— [2— [1—イソプロピル一 3— [4 - (ト リ フルォロメチル ) フエニル] — 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソ キサゾ一ルー 6—ィル] 一 N—メチルァセ トアミ ド 上記で得られた N— [3 - [2 - [ 1ーィソプロピル一 3― [4一 （トリフゾレオ ロメチノレ） フエ二ノレ] — 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチ /レ] 一 5—メチノレべ ンゾイソキサゾ一ルー 6—ィル] ァセ トアミ ドを用い、 実施例 1 (2) と同様の 手法で表題化合物を得た。 淡黄色アモルファス
定量的収率
1 H NMR (CD C 1 3 ' 4 0 OMH
1. 4 8 ( 3 H， d , J = 7 H z ) ，
1. 4 9 ( 3 H, d， J ： 7 H z ) ,
1. 7 6 ( 3 H, s )
2. 2 7 ( 3 H, s )
3. 2 1 ( 3 H, s )
3. 2 ― 3. 4 (4 H m) ，
4. 4 ― 4. 5 ( 1 H m) i
6. 4 6 ( 1 H, s )
7. 3 9 ( 1 H, s )
7. 4 0 ( 1 H, s )
7. 6 1 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ，
7. 8 8 ( 2 H, d , J = 8 H z ) .
( 3 ) 3— [ 2 - [ 1 —イソプロピル一 3 _ [4— （トリフルォロメチル） フエ ニル] — 1 H—ビラゾールー 5—ィル] ェチル] — 5—メチル一 6—メチノレアミ ノベンゾィソキサゾーノレ 上記で得られた N— [ 3— [ 2— [ 1一イソプロピル一 3— [4— (トリフルォ ロメチノレ） フエェノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 5 —ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべ ンゾイソキサゾール一 6 _ィル] 一 N—メチルァセトアミ ドを用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 淡黄色結晶
収率 8 0 %
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH z ) δ = 1. 48 (6 H, d, J = 7 H z)
2. 1 6 (3 H, s)
2. 9 6 (3 Χ， s)
3. 1一 3 · 3 (4 Η m) ，
4. 4一 4. 5 ( 1 Η m) ，
6. 4 6 (1 Η, s)
6. 6 1 (1 Η, s)
7. 1 0 (1 Η, s)
7. 6 1 (2 Η, d， J = 8 H z)
7. 8 9 (2 Η, , J = 8 H z)
(4) N— [3— [2— [1一イソプロピル一 3— [4一 （トリフルォロメチル ) フエ-ノレ] 一 1 H—ピラゾ一ノ !· ^一 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソ キサゾール'一 6一ィル] 一 N—メチノレグリシン ェチノレエステノレ 上記で得られた 3— [2— [ 1一イソプロピル一 3 -- [4一 （ ト リ フルォロメチ ル） フエ二ノレ] 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ェチル] 一 5—メチルー 6—メ チルァミノべンゾイソキサゾールを用い、 実施例 1 (4) と同様の手法で表題化 合物を得た。 黄色結晶
収率 44 %
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH
1. 2 6 (3 H, t , J = 7 H z ) ，
1. 4 8 ( 6 H， d, J = 7 H z ) ，
2. 3 5 (3 H, s) ，
2. 9 5 ( 3 H, s) ,
3. 1 ― 3. 4 (4H, m) ，
3. 7 9 ( 2 H, s) , 4. 1 8 ( 2 H q, J
4. 4 - 4. 5 ( 1 H，
6. 4 5 ( 1 H s ) ，
7. 2 1 ( 1 H
Ί · 2 4 ( 1 H
7. 6 1 ( 2 H 8 H z ) ,
7. 8 9 ( 2 H 8 H z ) .
( 5) N— [ 3一 [ 2― [ 1 一イソプロピル一 3一 [4― (トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソ キサゾール一 6—ィル] —N—メチルグリシン 上記で得られた N— [ 3— [ 2— [ 1一イソプロピル一 3一 [4 - (トリフルォ ロメチノレ） フエ二ノレ] 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべ ンゾィソキサゾールー 6—ィル] 一 N—メチルグリシン ェチルエステゾレを用レ、 、 実施例 1 ( 5 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 淡黄色結晶
融点 1 3 1— 1 3 3°C
収率 7 4 %
F AB一 MS ( e ) ： 5 0 1 (M +
1 H NMR (CD C 1 3 ， 0 OMH
1. 4 8 ( 6 H 、 d , J = 7 H z ) ,
2. 3 7 (3 H , s ) ，
2. 9 3 ( 3 H , s ) ，
3. 2一 3. 4 (4 H, m) ,
3. 8 2 ( 2 H ， s ) ，
4. 4 ― 4. 5 ( 1 H, m) ，
6. 4 5 ( 1 H , s ) ， 7. 2 6 ( 1 H, s ) ，
7. 2 7 ( 1 H， s ) ，
7. 6 1 ( 2 H, d， J = 8 H z )
7. 8 9 (2 H， d , J = 8 H z )
I R (KB r , c m— 1 ) ： 2 9 7 8 , 2 8 7 7 , 2 5 7 1 , 1 7 1 6 , 1 6 2
0， 1 5 5 2 , 1 5 1 8 , 1 4 5 6 , 1 4 3 9， 1 3 7 5 , 1 3 2 7 , 1 2 5 9
， 1 2 4 2, 1 2 1 3 ， 1 2 0 9 , 1 1 6 3 ， 1 1 1 3， 1 0 7 2 , 1 0 6 8 ,
1 0 5 9 , 1 0 1 6 , 9 6 2 , 8 4 5 , 8 2 7 , 7 9 1 実施例 6
3— [ 3— [ 2— [4 —イソプロピル一 2一 [4 - (ト リフルォロメチノレ) フエ ニル] チアゾールー 5ーィル Ί ェチル] ： 5ーメチノレべンゾィソキサゾーゾレー 6 一ィル] プロピオン酸
( 1 ) N— [ 3— [2— [4—イソプロピル一 2— L4一 (ト リフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾールー 5—ィル] ェチル] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ルー 6—ィル] ァセ トアミ ド
5—クロロメチノレー 4一イソプロピノレー 2— L 4 - (ト リフルォロメチル） フ ェュノレ] チアゾール及び V_ (3 , 5—ジメチノレべンゾィソキサゾ一ノレ一 6—ィ ル） ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 微黄色結晶
収率 3 4 %
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) ： δ =
1. 2 5 ( 6 H, d , /= 7 H z ) ,
2. 2 6 ( 3 H， s ) ,
2. 3 2 ( 3 H， s ) , 3. 0— 3. 2 ( 1 H， m) ，
3. 2— 3. 4 (4H ， m) ,
7. 1 2 ( 1 H, s ) ，
7. 2 6 ( 1 H， s )
7. 6 5 ( 2 H, d， /= 8 H z )
7. 9 9 ( 2 H, d， /= 8 H z )
8. 4 0 ( 1 H， b r s ) .
(2) 6—ァミノ一 3— [ 2— [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロ メチノレ） フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソキ サゾール
実施例 1 ( 3) と同様の手法で表題化合物を得た。
微黄色結晶
収率 9 4 %
NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH
1. 2 5 (6 H, d， /= 7 H z ) ，
2. 2 1 (3 H, s ) ，
3. 0一 3. 2 ( 1 H, m)
3. 2一 3. 4 (4 H, m) J
4. 0 1 ( 2 H, b r s ) ,
6. 7 5 ( 1 H, s ) ，
7. 1 4 ( 1 H, s ) ，
7. 6 4 ( 2 H, d , ゾ = 8 H z ) ，
8. 0 0 ( 2 H, d， J= 8 H z ) .
( 3) 2—クロロー 3— [ 3— [2 - [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフ ルォロメチノレ） フエ二ノレ] チアゾール一 5—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレべンゾ イソキサゾ一ルー 6—ィル] プロピオン酸メチル 上記で得た 6—アミノー 3— [2 - [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフ /レオロメチノレ） フエ二ノレ] チアゾールー 5—ィル] ェチル] 一 5—メチノレべンゾ ィソキサゾール （44 5 m g、 0. 8 9 2 mm o 1 ) をァセトン （ 3 m L) —水
( 1 mL) に溶解し、 外温を 0°Cまで冷却した。 濃塩酸 （0. 2 7m L) を滴下 後、 水 （0. 2mL) に溶解した亜硝酸ナトリウム （9 4mg、 1. 2 0 mm o
1 ) を加え 3 0分間撹拌した。 室温まで放置後、 アクリル酸メチル （0. 7mL 、 7. 8 1 mm o 1 ) と酸化第一銅 （ 1 4 m g ) を加え 4 5 °C (外温） で 3 0分 間激しく撹拌した。
室温まで放冷後、 反応溶液に水および飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を飽和食塩水、 水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去後、 得られた残渣ををシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキ サン ：酢酸ェチル （5 ： 1、 v/v) 流分より表題化合物 （ 2 1 0 m g、 収率 3 8 %) を褐色油状物として得た。
NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z
1. 2 3 (6 H, d , /= 7 H z ) ,
2. 4 1 (3 H, s ) ，
2. 9一 3. 1 ( 1 H， m) ,
3. 2一 3. 5 (5 H, m) ,
3. 5 2 ( 1 H， d d , /= 7, 1 4 H
3. 7 7 ( 3 H， s ) ，
4. 4 7 ( 1 H, t , f= 7 H z ) ,
7. 3 0 ( 1 H, s ) ，
7. 4 0 ( 1 H, s ) ，
7. 6 5 (2 H, d , ゾ = 8 H z ) ，
8. 0 0 ( 2 H, d， /= 8 H z ) . (4) 3— [3— [2— [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5一メチルベンゾィソキサゾー ル一 6—ィノレ] アクリル酸メチル
上記で得られた 2 _クロ口 — 3— [3— [ 2 - [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフノレオロメチル） フエニル] チアゾールー 5—ィル] ェチノレ] 一 5—メ チノレべンゾイソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ] プロピオン酸メチル ( 1 9 5 m g , 0. 3 54 mm o 1 ) をメタノール （1 OmL) に溶解した後、 0. 5 Nナトリウム メ トキシド （0. 7 1mL) を加えた。 1 2時間加熱還流した後、 室温まで放冷 し氷水おょぴ 1 N塩酸を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付しへキサン：酢酸ェチル （4 ： 1， v v) 流分より、 表題化合物 （1 20mg， 収率 6 6%) を淡褐色結晶と して得た。
NMR (CD C 1 a, 400 MH z
1. 24 (6 H, d， 7= 7H z) ，
2. 48 (3 H, s )
2. 9一 3. 1 ( 1 H, m) ,
3. 2一 3. 5 (4 H ， m) ，
3. 84 (3 H， s )
6. 4 5 ( 1 H， d, ゾ = 1 6 H z ) ，
7. 3 2 ( 1 H, s )
7. 6 5 (2 H, d, /= 8 H z ) ,
7. 7 1 ( 1 H, s )
7. 9 9 (2 H, d, /= 8 H z ) ，
8. 0 1 (1 H, d, / = 1 6 H z ) .
(5) 3— [3— [ 2 - [4—イソプロピル _ 2— [4一 （トリフノレオロメチル ) フエニル] チアゾールー 5—ィル] ェチル] 一 5—メチルベンゾィソキサゾー ルー 6—ィル] アタリル酸
実施例 1 ( 5 ) と同様の手法で表題化合物を得た。 微黄色粉末
収率 6 2 %
1 H NMR (CD C 1 。， 4 0 0 MH z ) ： δ =
1 . 2 4 ( 6 Η, d， /= 7 H z ) ，
2 · 5 0 ( 3 Η, s ) J
3. 0 ― 3. 1 ( 1 H, m) ，
3. 3 ― 3. 5 (4 H ， m) J
6 · 4 7 ( 1 Η, d , /= 1 6 H z )
7. 3 4 ( 1 Η, s ) J
7. 6 5 ( 2 Η, d , 7= 8 H z ) ，
7. 7 5 ( 1 Η, s )
8. 0 0 ( 2 Η, d， /= 8 H z ) ，
8. 0 9 ( 1 Η, d， 7= 1 6 H z )
( 6 ) 3 - [ 3 - [ 2— [4一イソプロピル一 2— [4 - (トリフルォロメチル ) フエニル] チアゾーノレ _ 5—ィノレ] ェチノレ] — 5—メチノレべンゾイソキサゾ一 ルー 6—ィル] プロピオン酸
上記で得られた 3— [ 3— [ 2 - [4—イソプロピル一 2— [4 - (トリフ ノレォロメチル) フエ二ノレ] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾ ィソキサゾーノレ一 6一ィル] プロピオン酸 ( 2 5 m g , 0. 0 5 mm o 1 ) 、 ェ タノール （ 2. 5 m L) 、 及びヒ ドラジン一水和物 （ 5 0 m g、 1 mm o 1 ) を 混合し、 3時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 1 N塩酸を加えた。 酢酸ェチル で抽出後、 有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し たのち減圧乾燥して、 表題化合物 （1 4 m g， 収率 5 6 %) を黄色結晶として得 FAB— MS ( m/ e ) ： 5 0 3 (M+ 1
1 H NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z )
1. 2 4 (6 H , d , /- 7 H z ) ，
2. 3 9 ( 3 H ， s ) ,
2. 7 1 (2 H ， t , /= 8 H z ) ，
3. 0 - 3. 1 (3 H、 m) ，
3. 2— 3. 4 (4 H， m) ，
7. 2 9 ( 1 H ， s ) ,
7. 3 8 ( 1 H ， s ) ,
7. 6 5 ( 2 H , d , /= 8 H z ) ，
7. 9 9 ( 2 H ， d , /= 8 H z ) . 実施例 7 薬理実験
I . 試験方法
P PAR活性化作用の測定
トランスフエクショ ン
試験化合物の P PAR活性化作用を以下のように測定した。 〇 ー 1細胞 （A T C C {Am e r i c a n t y e c u l t u r e c o l l e c t i o n ) ) に受容体発現プラスミ ド （p S G 5—GAL 4— h P PAR o; o r o r δ L B D) , ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （p UC 8— MH 1 0 0 X 4 -TK- L u c ) 及び jS一ガラク トシダーゼ (p CMX- β -GA L) 発現プラ ス ミ ド （K l i e w e r , S . A. e t . A 1 . , ( 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 : 7 7 1 - 7 7 4) を導入した。 リポフエクション試薬 DMR I E— C , L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n ) を用いて遺伝子導入を行った後， 供試化合物存在下で 4 0時間培養した。 可溶 化細胞をルシフェラーゼ活性及び ]3— G A L活性測定に用いた。 ルシフェラーゼ 活性は |3— GA L活性で補正し， GW— 5 9 0 7 3 5 (P PAR a 選択的 a g o n i s t ) , R o s i g l i t a z o n e (P PAR γ 選択的 a g o n i s t ) ， GW- 5 0 1 5 1 6 (P PAR δ選択的 a g o n i s t) で処理 した細胞のルシフヱラーゼ活性値を 1 0 0 %として， 相対的なリガンド活性を算 出した。
I I . 試験結果
【表 1 6】
Figure imgf000068_0001
I A : I n a c t i v e
P PAR活性：対照薬を 1 00 %とした時の試験化合物 1 0— 7 Mでの相対値 a ： GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— 6 M
y : R o s i g l i t a z o n e 1 0 ~ 5 M
δ ： GW- 50 1 5 1 6 1 0~ 7 M 表 1 6から明らかなように実施例 1〜 5記載の本発明化合物は優れた P PAR δ活性化作用を示した。 さらに、 実施例 1、 3， 5記載の化合物は優れた P P A R α活性化作用をも示した。 なお、 実施例 1〜 5記載の本発明化合物は P PAR γ活性化作用を示さなかった。 実施例 8 薬理実験
I . 試験方法
実施例 7に記載の方法と同様な方法で、 P PARの活性化作用を測定した。 そ の結果を表 1 7に示す。
試験化合物は、 次の一
Figure imgf000069_0001
(式中、 R及び R3 は表 1 7記載のとおり） 記載のものを使用した。
I I . 試験結 ¾
【表 1 7】
Figure imgf000069_0002
P PAR活性：対照薬を 1 0.0%とした時の試験化合物の相対値を計算し、 そ の相対値が 5 0 %を示す試験化合物の濃度を EC5 Q (;zM) として算出した。
a ： GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— 6 M
γ ： R o s i g l i t a z o n e 1 0 ~ J M
δ ： GW— 5 0 1 5 1 6 1 0 " 7 M 比較化合物：特許文献 2の実施例 8記載化合物 表 1 7から明らかなように実施例 2及び 3記載の本発明化合物は、 比較化合物 に比べ、 P P AR Sの活性化作用は強く、 一方、 P PAR y活性化作用は弱かつ た 実施例 9 薬理実験
I . 試験方法
実施例 7に記載の方法と同様な方法で、 実施例 6記載の化合物に関し、 P P A R δの活性化作用を測定した。 その結果を表 1 8に示す。
I I . 試験結果
【表 1 8】
Figure imgf000070_0001
I A ： I n a c t i v e
P P AR活性：対照薬を 1 0 0 %とした時の試験化合物 1 0— 7 Mでの相対値 a ： GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— 6 M
γ R o s i g l i t a z o n e 1 0 ~ ° M
δ ： GW- 5 0 1 5 1 6 1 0— 7 M 表 1 8から明らかなように実施例 6記載の本発明化合物は、 優れた P P AR δ 活性化作用を有している。

Claims

求 の 範
1 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000071_0001
(式中、 W1 及び W2 は同一又は異なっていても良く CH又は窒素原子を表し、 Xは NR3 又は CR4 R 5 を表し、 ここで、 R3 は炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキ シ基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で 置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 フエニル基で置換された炭素数 1〜8の アルキル基、 炭素数 2〜 8のァシル基又は炭素数 2〜 8のアルケニル基を表し、 R4 及び R5 は同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキ ノレ基を表し、
Yは一 （CR6 RT ) „ 一を表し、 ここで R6 及び R7 は同一又は異なっていて も良く水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして nは 1〜 4の整数 を表し、
Zはカルボキシル基又はテトラゾリル基を表し、
Aは置換基と して炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2~ 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキ-ル基、 炭素数 1〜8のァ ルコキシ基、 3〜7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8のアルキ ル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 ヘテロ 5 若しくは 6員環、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜： L 0で、 アルキレ ン部分の炭素数は 1〜 8) 又はへテロ 5若しくは 6員環で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基から選ばれるものを有していてもよい、 チアゾール、 ォキサゾー ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チォフェン、 フラン、 ピロ一ノレ、 ピリジン若し くはピリミジンから選ばれるヘテロ 5若しくは 6員環又はベンゼン環を表し、 Bは結合手又は、 置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜7員環のシクロ アルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるも のを有していてもよい炭素数 1〜8のアルキレン鎖を表し、 ここで、 炭素数が 2 以上のアルキレン鎖の場合は、 二重結合又は三重結合を有していても良く、 Dは窒素原子又は C Hを表し、
Eは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R 1 及び R 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル 基、 炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、 炭素数2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 水酸基、 ニト 口基、 炭素数 2〜 8のァシル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基又はへテロ 5若し くは 6員環を表し、
そして、 mは 0〜3の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2 W 1 及び W 2 が共に C Hである請求の範囲 1に記載の化合物又はその薬理学 的に許容される塩。
3 Xが C R 4 R 5 である請求の範囲 1又は 2に記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩。
4 Xが C H 2 である請求の範囲 1又は 2に記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩。
5 Xが N R 3 である請求の範囲 1又は 2に記載の化合物又はその薬理学的に許 容される塩。
6 Xが N (炭素数 1〜 8のアルキル基） である請求の範囲 1又は 2に記載の化 合物又はその薬理学的に許容される塩。
7 Xが N (メチル基） である請求の範囲 1又は 2に記載の化合物又はその薬理 学的に許容される塩。
8 Yが C H 2 である請求の範囲 1〜 7の何れかの項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容される塩。
9 Zがカルボキシル基である請求の範囲 1〜 8の何れかの項に記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
1 0 Aが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜8のアルケニル 基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロ 5若しくは 6員環から選ばれ るものを有していてもよいチアゾール又はォキサゾールである請求の範囲 1〜 9 の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
1 1 Aが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基を有するチアゾール又はォキ サゾールである請求の範囲 1〜 9の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩。
1 2 Aが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル 基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のァ ルキル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基又はへテロ 5若しくは 6員環から選ばれ るものを有していてもよいピラゾールである請求の範囲 1 ~ 9の何れかの項に記 載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
1 3 Aが置換基として炭素数 1〜8のアルキル基を有するピラゾールである請 求の範囲 1〜 9の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
1 4 Bがエチレン鎖である請求の範囲 1〜 1 3の何れかの項に記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
1 5 Dが窒素原子で、 Eが酸素原子である請求の範囲 1〜 1 4の何れかの項に 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
1 6 R 1 及び R 2 が同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜 8のァ ノレキル基、 炭素数 2〜 8のァノレケニル基、 炭素数 1〜 8のァノレコキシ基、 ノヽロゲ ン原子、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 又はハロゲン原 子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基である請求の範囲 1〜 1 5の何れか の項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
1 7 R 1 及び R 2 が同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜8のァ ルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァノレキ ル基である請求の範囲 1〜 1 5の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に 許容される塩。
1 8 mが 0である請求の範囲 1〜 1 7の何れかの項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容される塩。
1 9 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000074_0001
(式中、 R1 3 は炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、
pは 1〜 4の整数を表し、
A1 は置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基を有するチアゾール、 ォキサゾール、 ピリジン、 ピリ ミジン又はベンゼン環を表し、
B 1 は炭素数 2〜4のアルキレン鎖を表し、
そして、 R1 1 及び R1 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8の アルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
20 N (R 1 3 ) ( (CH2 ) p -C02 H) の置換位置がベンズィソキサゾ ールの 6位である請求の範囲 1 9に記載の化合物又はその薬理学的に許容される
2 1 R1 3 がメチル基である請求の範囲 1 9又は 20に記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
22 pが 1である請求の範囲 1 9 ~ 2 1の何れかの項に記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩。 2 3 A 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基を有するチアゾール、 ォキサゾール又はべンゼ ン環である請求の範囲 1 9〜2 2の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩。
2 4 A 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基を有するチアゾール又はォ キサゾールである請求の範囲 1 9〜2 2の何れかの項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容される塩。
2 5 B 1 がエチレン鎖である請求の範囲 1 9〜 2 4の何れかの項に記載の化合 物又はその薬理学的に許容される塩。
2 6 R 1 1 が炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で 置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基である請求の範囲 1 9〜 2 5の何れかの項 に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2 7 R 1 2 力 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲 1 9〜 2 6の何れかの項に記 載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2 8 請求の範囲 1 9の一般式 （ I I ) において、
R 1 3 が炭素数 1〜 8のアルキル基で、
pが 1で、
A 1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基を有するチアゾールで、 B 1 がエチレン鎖で、
R 1 1 が炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基で、
そして R 1 2 力、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩
2 9 次の一般式 （I I I)
Figure imgf000076_0001
(式中、 R 2 3 は炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキノレ基を表し、
qは 1〜 4の整数を表し、
R 2 。 は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
B 2 は炭素数 2〜 4のアルキレン鎖を表し、
そして、 R 2 1 及び R 2 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8の アルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
3 0 N ( R 2 3 ) ( ( C H 2 ) 4 — C〇2 H) の置換位置がベンズイソキサゾ ールの 6位である請求の範囲 2 9に記載の化合物又はその薬理学的に許容される
3 1 R 2 3 がメチル基である請求の範囲 2 9又は 3 0に記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
3 2 qが 1である請求の範囲 2 9〜 3 1の何れかの項に記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
3 3 B 2 がエチレン鎖である請求の範囲 2 9〜 3 2の何れかの項に記載の化合 物又はその薬理学的に許容される塩。
3 4 R 2 1 が炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子、 又はハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲 2 9〜 3 3の何れかの項 に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
3 5 R 2 2 が水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基である請求の範囲 2 9〜 3 4の何れかの項に記载 の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 3 6 請求の範囲 1〜 3 5の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （以下 、 P PARと略す。 ） の活性化剤。
3 7 P PARが P PAR 5である請求の範囲 36記載の活性化剤。
3 8 請求の範囲 1〜3 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩と少なく とも
1つの製薬学的に許容される賦形剤を含有する製薬組成物。
3 9 請求の範囲 1 ~3 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩を必要とする 患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とする P PARの活性化方法。 40 P PARが P PAR Sである請求項 3 9記載の活性化方法。
4 1 請求の範囲 1〜3 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩を必要とする 患者に治療学的な有効量を投与することを特徴とする P PARに媒介される疾患 の治療および/または予防方法。
4 2 P PARに媒介される疾患が、 高脂血症、 脂質異常症、 高コレステロール 血症、 高 TG血症、 低 HDL血症、 高 LDL and/or non- HDL血症、 高 VLDL血症、 リポタ ンパク異常症、 低ァポリポタンパク A-I血症、 ァテローム動脈硬化症、 動脈硬化 性疾患、 冠動脈性疾患、 脳血管障害、 末梢血管障害、 メタポリック 。 シンドロー ム、 シンドローム X、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 糖尿病、 高血糖、 インスリ ン 抵抗性、 耐糖能異常、 高インスリ ン血症、 糖尿病性合併症、 心不全、 心筋梗塞、 心筋症、 高血圧、 脂肪肝、 非アルコール性脂肪肝炎、 血栓、 アルツハイマー病、 神経変性疾患、 脱髄性疾患、 多発性硬化症、 副腎白質ジス トロフィー、 皮膚炎、 乾癬、 にきび、 皮膚老化、 発毛異常、 炎症、 関節炎、 喘息、 過敏性腸症候群、 潰 瘍性大腸炎、 クローン病、 膝炎並びに結腸癌、 大腸癌、 皮膚癌、 乳癌、 前立腺癌 、 卵巣癌及び肺がんを含む癌であることを特徴とする請求の範囲 4 1に記載の治 療および/または予防方法。
43 P PARに媒介される疾患が種々の脂質異常症、 メタポリック ' シンドロ ーム、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 ァテローム動脈硬化症およびその関連疾患又 は糖尿病であることを特徴とする請求の範囲 4 1に記載の治療および/または予 防方法。
44 P PARが P PAR Sである請求の範囲 4 1〜4 3記載の治療および/ま たは予防方法。
4 5 P PARに媒介される疾患の治療および/または予防のための請求の範囲 1〜 3 5の何れかの項に記載の化合物又はその塩の使用。
4 6 P PARに媒介される疾患が高脂血症、 脂質異常症、 高コレステロール血 症、 高 TG血症、 低 HDL血症、 高 LDL and/or non- HDL血症、 高 VLDL血症、 リポタン パク異常症、 低ァポリポタンパク A-I血症、 ァテローム動脈硬化症、 動脈硬化性 疾患、 冠動脈性疾患、 脳血管障害、 末梢血管障害、 メタポリック ·シンドローム 、 シンドローム X、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 糖尿病、 高血糖、 インスリン抵 抗性、 耐糖能異常、 高ィンスリン血症、 糖尿病性合併症、 心不全、 心筋梗塞、 心 筋症、 高血圧、 脂肪肝、 非アルコール性脂肪肝炎、 血栓、 アルツハイマー病、 神 経変性疾患、 脱髄性疾患、 多発性硬化症、 副腎白質ジス トロフィー、 皮膚炎、 乾 癬、 にきび、 皮膚老化、 発毛異常、 炎症、 関節炎、 喘息、 過敏性腸症候群、 潰瘍 性大腸炎、 クローン病、 膝炎並びに結腸癌、 大腸癌、 皮膚癌、 乳癌、 前立腺癌、 卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求の範囲 4 5に記載の使用。
4 7 P PARに媒介される疾患が種々の脂質異常症、 メタボリック ' シンドロ ーム、 内臓脂肪型肥満を含む肥満、 ァテローム動脈硬化症およびその関連疾患又 は糖尿病である請求の範囲 4 5に記載の使用。
4 8 P PARが P PAR Sである請求の範囲 4 5〜4 7記載の使用。
4 9 N— [ 3— [ 2— [ 4—へキシル一 2 - (4—メチルフエニル) チアゾー ノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6—ィノレ] 一 N— メチルダリシン、
N— [ 3— [ 2— [ 4一イソプロピル一 2 - [4— (トリフルォロメチル） フ ェニル] チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] ベンゾィソキサゾーノレ一 6—イスレ] 一 N—メチルグリシン、
N- [3— [ 2— [4—イソプロピル一 2— [4— (トリフルォロメチノレフェ ニル） チアゾーノレ一 5—ィノレ] ェチル] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6 —ィル] —N—メチノレグリシン、
N— [ 3— [ 2— [ 2— ( 2， 4—ジクロロフエニル） 一 5—イソプロピルォ キサゾ一ノレ一 4—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾィソキサゾーノレ一 6—ィノレ ] 一 N—メチルグリシン、
N - [ 3 - [ 2一 [ 1—イソプロピル一 3— [ 4― (トリフルォロメチル） フ ェニル] 一 1 H—ピラゾーノレ一 5 _ィル] ェチル] 一 5一メチルベンゾィソキサ ゾーノレ一 6 —ィノレ] —N—メチノレグリシン
及ぴ 3— [ 3 - [ 2— [ 4一イソプロピル一 2 _ [ 4 - (トリフルォロメチル） フエニル] チアゾーノレ一 5—ィル] ェチノレ] 一 5—メチノレべンゾイソキサゾ一ノレ 一 6—ィル] プロピオン酸
から選ばれる化合物又はその塩。
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