TW200932742A - Activator for peroxisome proliferator activated receptor - Google Patents

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TW200932742A
TW200932742A TW097103733A TW97103733A TW200932742A TW 200932742 A TW200932742 A TW 200932742A TW 097103733 A TW097103733 A TW 097103733A TW 97103733 A TW97103733 A TW 97103733A TW 200932742 A TW200932742 A TW 200932742A
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Shogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Masatoshi Ushioda
Rie Takahashi
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
Youichi Yamagishi
Toshitake Hirai
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Nippon Chemiphar Co
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Description

200932742 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於過氧化物酶體增殖物活化性受體（ PPAR)之活化劑。 【先前技術】 過氧化物酶體增殖物活化性受體（peroxisome proliferator activated receptor，簡稱爲 PPAR)已知存在 大別爲3種亞型，分別稱爲ppar α、PPAR r及PPAR 5 (參照非專利文獻 1 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91， p73 3 5- 7359, 1 994 ) ° 又’就各種化合物已有PPAR各亞型之轉錄活化作用 ，血糖降低作用’脂質代謝改善作用等有關報告。 例如具有脂質代謝改善作用之選擇性之α激動劑之 GW-59073 5 ( GSK ) ，KRP-101 ( Kyorin )及 NS-220 ( 〇 Roche•日本新藥公司製品）等之報告存在（參照非專利文 獻 2 : J· Pharmacol. Exp. Ther·，309(3) : 970, Jun 2001 ) ο 又’已知不少顯示PPAR 7及PPAR α之雙重激動劑活 性之化學藥品之存在， 200932742
Muraglitazar (BMS)
Tesaglitazar (Astra Zeneca) OEt φ 例如以上式所示KRP-297 ( Kyorin)之噻唑烷二酮（ _ TZD) 衍生物，或上式所示 Muraglitazar (BMS)、
Tesaglitazar (AstraZeneca)等之非 TZD衍生物等之報告 。又，上述化合物以PPArR r作用爲主作用，乃爲糖尿病 治療藥而硏發，惟據報告其PPAR α之活性不一定強大。 又，PPAR <5選擇性激動劑之例如下列化學式所示之 200932742
GW-501516(GSK)之苯氧基乙酸型之化合物之報告’據 報告正在進行其做爲脂質代謝改進劑之硏發（參照專利文 獻 1 : WO 0 1 /603，非專利文獻 3 : Bioorg· Med. Chem· Lett·，1 3 (2003) 1 5 1 7- 1 52 1 )。 又，該專利文獻1中，也記載有下式所示苯基丙酸型
另一方面，本發明硏究者也發現下式所示苯駢異嚀嗤 衍生物具有PPAR ό轉錄活化作用而提出申請專利（參照 專利文獻 2: W0 03/033493)。 200932742
Η 然而，上述非專利文獻3中，記載有苯基丙酸型之 PPAR δ活性較之苯氧基乙酸型而言，低於30倍左右。 又，上述專利文獻1及非專利文獻3中，並無苯基甘 φ 胺酸型之具體藥效相關記載。 又，下述一般式（I) ， （ II)及（ΠΙ )所示本發明 化合物和上述GW-501516等在其化學構造上顯示互異， 另外，上述周知文獻中也無本發明化合物之記載。 【發明內容】 本發明之目的在提供下列一般式（I )，（ II )及（ III)所示具有過氧化物酶體增殖物活化性受體之活化作用 Q 之化合物。
. 本發明硏究者經銳意硏究結果，發現下列一般式（I )、（π )及（III )所示化合物具有優異之過氧化物酶體 增殖物活化性受體之活化作用，而終於完成了本發明。 本發明乃下列各項有關： (i )本發明乃下列一般式（I )所示化合物及其藥理 學上容許之鹽有關。 一般式（I ) 200932742 R2
(式中，W1及W2可爲相同或互異，分別示CH或氮 原子’ X示NR3或CR4R5，在此，R3示碳數爲1〜8之烷基 ;或以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基，以碳數爲1〜8 之烷氧基取代之碳數爲1〜8之烷基，以3〜7節環之環烷基 取代之碳數爲1~8之烷基，以苯基取代之碳數爲1〜8之烷 基，碳數爲2〜8之醯基，或碳數爲2〜8之烯基，R4及R5 可爲相同或互異，分別示氫原子或碳數爲1~8之烷基， Y示-(CR6R7 ) n-，式中R6及R7可爲相同或互異， 分別不氮原子或碳數爲1〜8之院基，而η不1~4之整數， Ζ示羧基或四唑基， Α示具有可選擇自以碳數爲1〜8之烷基，3〜7節環之 環烷基，碳數爲2〜8之烯基，碳數爲2~8之炔基，碳數爲 1〜8之烷氧基，3~7節環之環烷基所取代之碳數爲1〜8之 烷基，以鹵素原子取代之碳數爲1~8之烷基，以鹵素原子 取代之碳數爲1〜8之烷氧基，碳數爲6~ 10之芳基，5或6 節環之雜環基，芳烷基（芳基部分之碳數爲6〜10，伸烷基 部分之碳數爲1〜8)或5或6節環所取代之碳數爲1〜8之 烷基做爲其取代基，而選擇自唾唑、嚀唑、咪唑、吡唑、 噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶中之5或6節環之雜環或 苯環， -9 - 200932742 B示結合鍵，或可具有選擇自碳數爲1〜8之院基， 3~7節環之環烷基，碳數爲1~8之烷氧基或鹵素原子中爲 其取代基之碳數爲1〜8之伸烷基鏈，其中，當碳數爲2以 上之伸烷基鏈時，亦可具有雙鍵或三鍵結合， D示氮原子或CH， E示氧原子或硫原子， e R1及R2可爲相同或互異，不氫原子，碳數爲1〜8之 烷基，碳數爲2~8之烯基，碳數爲2〜8之炔基，碳數爲 1~8之烷氧基，鹵素原子’以鹵素原子取代之碳數爲1〜8 之烷基，以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷氧基、羥基、 硝基’碳數爲2〜8之醯基，碳數爲6〜10之芳基或5或6 節環之雜環，而m示0~3之整數）。 (i i )又’本發明爲下列一般式（Π )所示化合物或 其藥理學上容許之鹽有關。 一般式（II)
co2h (式中’R13示碳數爲1〜8之烷基或以鹵素原子取代 之碳數爲1〜8之烷基， P示1〜4之整數 A1示具有碳數爲1〜8之烷基，或以鹵素原子取代之碳 數爲1~8之烷基爲其取代基之噻唑、嚀唑、吡啶、嘧啶或 苯環， -10- 200932742 B1係示碳數2〜4之伸烷基鏈、 又，R11及R12可爲相同或互異，示氫原子，碳數爲 1〜8之烷基、鹵素原子、或以鹵素原子取代之碳數爲1〜8 之烷基）。 (iii )又，本發明爲下列一般式（III )所示化合物或 其藥理學上容許之鹽有關。 ❹ —般式（III R 20
22
—N—(CH2)q-C02H (式中，R23示碳數爲1~8之烷基，或以鹵素原子取 代之碳數爲1〜8之烷基， q示1〜4之整數， R2<)示碳數爲1〜8之烷基， B2示碳數爲2〜4之伸烷基鏈， 又，R21及R22可爲相同或互異，示氫原子，碳數爲 1~8之烷基，鹵素原子，或以鹵素原子取代之碳數爲1〜8 之院基）。 (iv) 又，本發明爲含有上述一般式（I) ，（II)或 (III)所示化合物或其鹽爲有效成分之過氧化物酶體增殖 物活化性受體（PPAR)之活化劑有關。 (v) 又，本發明爲含有上述一般式（I) ，（II)或 (ΙΠ )所示化合物或其鹽，以及製藥學上容許之賦形劑至 200932742 少一種之製藥組成物有關。 (vi)又，本發明乃對於需要上述一般式（I) ，（Π )或（III )所示化合物或其鹽之病患者投予治療學上有效 量爲其特徵之PPAR之活性化方法有關。 (vii )又’本發明乃對於需要上述—般式（I )、（ II )或（III )所示化合物或其鹽之病患者投予治療學上有 效量爲其特徵之由PPAR所媒介之疾病之治療及/或預防方 〇 法有關。 (viii )又’本發明乃PPAR所媒介之疾病係包括高 脂血症、脂質異常症、高膽固醇血症、高TG血症、低 HDL血症、高LDL及/或非-HDL血症、高VLDL血症、脂 蛋白異常症、低脫脂蛋白A-Ι血症、粥狀動脈硬化症、動 脈硬化性疾病、冠動脈性疾病、腦血管障礙、末梢血管障 礙、新陳代謝症候群、X症候群，包括內臟脂肪型肥胖之 肥胖症、糖尿病、高血糖、抗胰島素、耐糖功能異常、高 〇 胰島素血症、糖尿病性倂發症、心衰竭、心肌硬塞、心肌 . 症、高血壓、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿爾茲 海默氏症、神經變性疾病、脫髓鞘性疾病、多發性硬化症 、腎上腺腦白質失養、皮膚炎、乾癬、青春痘、皮虜老化 、發毛異常、炎症、關節炎、氣喘、過敏性腸症候群、潰 瘍性大腸炎、克隆氏病、胰藏炎及結腸癌、大腸癌、皮膚 癌、乳癌、攝護腺癌、卵巢癌及肺癌包括在內之癌症爲其 特徵之上述（Vii)項所記載之治療及/或預防方法有關。 (ix )又，本發明乃PPAR所媒介之疾病係各種脂質 -12- 200932742 異常症、新陳代謝症候群，包括內臟脂肪型肥胖在內之肥 胖症、粥狀動脈硬化症及其相關疾病或糖尿病爲其特徵之 上述（Vii)項所記載之治療及/或預防方法有關。 (X )又，本發明乃PPAR所媒介之疾病之治療及/或 預防爲目的之上述一般式（I )，（ II )及（III )所示化 合物或其鹽之利用有關。 ( xi)又，本發明乃PPAR所媒介之疾病係高脂血症 0 ，脂質異常症、高膽固醇血症、高TG血症、低HDL血症 、高LDL及/或非-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白異常 症、低脫脂蛋白A-I血症、粥狀動脈硬化症、動脈硬化性 疾病、冠動脈性疾病、腦血管障礙、末梢血管障礙、新陳 代謝症候群、X症候群，包括內臟脂肪型肥胖之肥胖症、 糖尿病、高血糖、抗胰島素、耐糖功能異常、高胰島素血 症、糖尿病性倂發症、心衰竭、心肌硬塞、心肌症、高血 壓、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿爾茲海默氏症 φ 、神經變性疾病、脫髓鞘性疾病、多發性硬化症、腎上腺 . 腦白質失養症、皮虜炎、乾癬、青春痘、皮膚老化、發毛 異常、炎症、關節炎、氣喘、過敏性腸症候群、潰瘍性大 腸炎、克隆氏病、胰臟炎及包括結腸癌、大腸癌、皮膚癌 、乳癌、攝護腺癌、卵巢癌及肺癌等之癌症之上述（X) 項所記載之利用有關。 (xii)又，本發明乃PPAR所媒介之疾病係各種脂質 異常症，新陳代謝症候群，包括內臟脂肪型肥胖之肥胖症 ，粥狀動脈硬化症以及其相關疾病或糖尿病之上述（X) -13- 200932742 項所載之利用有關。 (xiii )又，本發明乃PPAR係PPAR5之上述（iv) 〜（xii)項所記載之發明有關。 【實施方式】 實施發明之最佳途徑 本發明詳細說明如下。 ❿上述一般式（I )中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7 以及A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取代基及B之 碳數爲1〜8之伸烷基鏈可具有之取代基中之碳數爲1〜8之 烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三丁基、戊基或己基等。 R1 > R2 ' R3 S. A之5或6節環之雜環或苯環可具有 之取代基中之碳數爲2〜8之烯基，例如乙烯基或丙烯基等 〇 〇 R1、！^2及A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取 . 代基中之碳數爲2~8之炔基，例如丙炔基等。 R1、！^2及A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取 代基中’以及B之碳數爲1〜8之伸烷基鏈可具有之取代基 中碳數爲1〜8之烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基 '第三丁氧基、戊氧基或己 氧基等。 R1及R2及B之碳數爲1〜8之伸烷基鏈可具有之取代 基中之鹵素原子，例如氟、氯或溴原子等。 -14- 200932742 R1 ' R2 ' R3 S A之5或6節環之雜環或苯環可具有 之取代基中，以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基，例如 以1〜3個氟、氯或溴原子等之鹵素原子取代之甲基、乙基 、丙基、異丙基、丁基或第三丁基等，其中以三氟甲基、 氯甲基、2-氯乙基、2·溴乙基或2-氟乙基等爲較佳。 R1、！^及A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取 代基中，以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷氧基，例如以 φ 1〜3個氟、氯或溴原子等之鹵素原子取代之甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或第三丁氧基等，其中以 三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2·溴乙氧基或2-氟 乙氧基等爲較佳。 R1、R2及R3之碳數爲2~8之醯基，例如乙醯基或丙 醯基等。 R1、！?·2及A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取 代基之碳數爲6~10之芳基’例如苯基等。 Q R^R2及A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取 . 代基之5或6節環之雜環’例如吡啶基等。 R3之以碳數爲之烷氧基取代之碳數爲1~8之烷基 ，例如以甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基等取代之甲基' 乙基、丙基'異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或 己基等。 A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取代基中，以 及B之碳數爲卜8之伸烷基鏈可具有之取代基中，3〜7節 -15- 200932742 環之環烷基之例如環丙基、環丁基、環戊基、或環己等。 R3及Α之5或6節環之雜環或苯環可具有之取代基 中，以3〜7節環之環烷基取代之碳數爲1〜8之烷基，例如 以環丙基、環丁基、環戊基、環己基等取代之甲基 '乙基 、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基 等。 R3之以苯基取代之碳數爲1〜8之烷基，例如苯甲基、 φ 苯乙基等。 A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取代基之芳烷 基（芳基部分之碳數爲6〜10，伸烷基部分之碳數爲1〜8) ，例如苯甲基等。 A之5或6節環之雜環或苯環可具有之取代基中，以 5或6節環之雜環取代之碳數爲之烷基，例如吡啶基 甲基等。 上述一般式（II)中之R"、R12、W2及A1之5或6 φ 節環之雜環或苯環可具有之取代基之碳數爲1〜8之烷基、 . 鹵素原子，以鹵素原子取代之碳數爲1~8之烷基，例如上 述一般式（I)中之及A之5或6節環之雜環 * 或苯環可具有之取代基之例舉相同。 又’上述一般式（ΙΠ)中之R21、R22及R23之碳數爲 1〜8之烷基、鹵素原子、以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之 烷基，例如上述一般式（I)中之R^I^'R3及A之5或 6節環之雜環或苯環可具有之取代基之例舉相同。 又，上述一般式（III)中之R2Q之碳數爲1〜8之烷基 -16- 200932742 之例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三 丁基、戊基或己基等。 又就上述一般式（I)中之R1'!^’一般式（II)中 之Ru、R12及一般式（III)中之R21、R22而言，R1等所 取代之苯環等，可存在有1〜3個相同或互異之取代基。 又，本發明化合物以下列所示化合物爲佳。 (1 )本發明化合物以W1及W2皆示CH之上述一般 Q 式（I)所示化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (2 )本發明化合物以X示CR4R5之上述一般式（I) 所示化合物，或上述（1)項所記載之化合物或其藥理學 上容許之鹽爲佳。 (3 )本發明化合物以X示CH2之上述一般式（I )所 示物，或上述（1)項所記載之化合物或其藥理學上容許 之鹽爲佳。 (4 )本發明化合物以X示NR3之上述一般式（ϊ )所 φ 示化合物’或上述（1)項所記載之化合物或其藥理學上 . 容許之鹽爲佳。 f (5)本發明化合物以X示N(碳數爲1〜8之院基） 之上述一般式（I)所示化合物，或上述（1)項所記載之 化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (6) 本發明化合物以X示n (甲基）之上述一般式 (I )所示化合物’或上述（1 )項所記載之化合物或其藥 理學上容許之鹽爲佳。 (7) 本發明化合物以Y示CH2之上述一般式（！）所 -17 - 200932742 示化合物’或上述（1)〜（6)項中任意項所記載之化合 物，或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (8) 本發明化合物以Z示羧基之上述一般式（1)所 示化合物，或上述（1)〜（7)項中任意項所記載之化合 物，或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (9) 本發明化合物以A係可具選擇自碳數爲1〜8之 烷基’碳數爲2~8之烯基，碳數爲2〜8之炔基，具有鹵素 0 原子取代基之碳數爲卜8之烷基，碳數爲6〜10之芳基或 5或6節環之雜環基所構成群中爲其取代基之噻唑或嚀唑 之上述一般式（I)所示化合物，或上述（1)〜（8)項中 任意項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (10) 本發明化合物以A係具有碳數爲1〜8之烷基爲 其取代基之噻唑或Of唑之上述一般式（I)所示化合物， 或上述（1)〜（8)項中任意項所記載之化合物，或其藥 理學上容許之鹽爲佳。 ❹ （11)本發明化合物以A係可具選擇自碳數爲1~8之 . 烷基，碳數爲2〜8之烯基，碳數爲2~8之炔基，具有鹵素 原子爲取代基之碳數爲1〜8之烷基，碳數爲6〜10之芳基 ’或5或6節環之雜環基群中爲其取代基之吡唑之上述一 般式（Ϊ)所示化合物，或上述（1) ~(8)項中任意項所 記載之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (12)本發明化合物以a係具有碳數爲1〜8之烷基爲 其取代基之吡唑之上述一般式（I)所示化合物，或上述 (1)〜（8)項中任意項所記載之化合物，或其藥理學上 -18- 200932742 容許之鹽爲佳。 (13)本發明化合物以B係乙烯鏈之上述一般式（I )所示化合物，或上述（1 )〜（1 2 )項中任意項所記載之 化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (1 4 )本發明化合物以D係氮原子，E係氧原子之上 述一般式（I)所示化合物，或上述（1)〜（13)項中任 意項所記載之化合物，或其藥理學上容許之鹽爲佳。 〇 (15)本發明化合物以R1及R2示由氫原子，碳數爲 . 1〜8之烷基，碳數爲2〜8之烯基，碳數爲1~8之烷氧基、 鹵素原子、鹵素原子所取代之碳數1〜8的烷基、鹵素原子 所取代之碳數1〜8的烷氧基，且R1及R2可爲相同或互異 之上述一般式（I)所示化合物，或上述（1)〜（14)項 中任意項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (16) 本發明化合物以R1及R2乃係氫原子，碳數爲 1〜8之烷基，鹵素原子、或鹵素原子取代之碳數爲1〜8之 ® 烷基’且R1及R2可爲相同或互異之上述一般式（I)所示 * 化合物，或上述（1)〜（15)項中任意項所記載之化合物 , 或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (17) 本發明化合物以m示〇之上述一般式（I)所 示化合物’或上述（1 ) ~ ( 1 6 )項中任意項所記載之化合 物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (18) 本發明化合物以 N ( R13) ( ( CH2) p-C02H) 之取代位置係在苯駢異噚唑之6-位置之上述一般式（Π) 所示化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳》 -19- 200932742 (19) 本發明化合物以R13示甲基之上述一般式（Η )所示化合物，或上述（18)項所記載之化合物或其藥理 學上容許之鹽爲佳。 (20) 本發明化合物以ρ示1之上述一般式（π)所 示化合物，或上述（1 8 )或（1 9 )項所記載之化合物或其 藥理學上容許之鹽爲佳。 (21) 本發明化合物以Α1係具有碳數爲1〜8之烷基 φ 或鹵素原子取代基之碳數爲1~8之烷基之噻唑，噁唑或苯 環之上述一般式（II)所示化合物，或上述（18)〜（20 )項中任意項之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (22) 本發明化合物以A1係具有碳數爲1〜8之烷基 取代基之噻唑或噚唑之上述一般式（II)所示化合物，或 上述（1 8 )〜（20 )項中任意項所記載之化合物或其藥理 學上容許之鹽爲佳。 (23 )本發明化合物以B1示乙烯鏈之上述一般式（II Ο )所示化合物，或上述（1 8 )〜（22 )項中任意項所記載 . 之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 ^ ( 24 )本發明化合物以R11示碳數爲1〜8之烷基、鹵 素原子、或由鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基之上述一 般式（II)所示化合物，或上述（18)〜（23)項中任意 項所記載之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (25 )本發明化合物以R12示氫原子，碳數爲ι~8之 院基或由鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基之上述一般式 (11 )所示化合物，或上述（1 8 )〜（2 4 )項中任意項所 -20- 200932742 記載之化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (26) 本發明化合物以R13示碳數爲1〜8之烷基，p 示1，A1係具有碳數爲1〜8之烷基爲取代基之噻唑，B1示 乙烯鏈，R11示碳數爲1〜8之烷基，鹵素原子，或由鹵素 原子取代之碳數爲1〜8之烷基，R12示氫原子，碳數爲 1〜8之烷基，或由鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基所構 成上述一般式（II)所示化合物或其藥理學上容許之鹽爲 ❹ 佳。 (27) 本發明化合物以 N ( R23) ( ( CH2) ς-(：02Η) 之取代位置係苯駢異嚀唑之6-位置所構成上述一般式（ ΙΠ)所示化合物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (28) 本發明化合物以R23示甲基之上述一般式（III )所示化合物，或上述（27)項所記載之化合物或其藥理 學上容許之鹽爲佳。 (29 )本發明化合物以q示1之上述一般式（III )所 © 示化合物，或上述（27)或（28)項所記載之化合物或其 * 藥理學上所容許之鹽爲佳。 . (30)本發明化合物以B2示乙烯鏈之上述一般式（ 111 )所示化合物，或上述（27 ) ~ ( 29 )項所記載之化合 物或其藥理學上容許之鹽爲佳。 (31)本發明化合物以R21示碳數爲1〜8之烷基，鹵 素原子、或由鹵素原子取代之碳數爲丨〜8之烷基之上述一 般式（III )所示化合物，或上述（27 )〜（30 )項所記載 之化合物或其藥理學上所容許之鹽爲佳。 -21 - 200932742 ( 烷基或 (III ) 物或其 上 物可爲 ，尙有 ❹ 本 異構物 本 合成方 製 ❿ 32)本發明化合物以R22示氫原子，碳數爲1〜8之 由鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基之上述一般式 所示化合物，或上述（2 7 )〜（3 1 )所記載之化合 藥理學上所容許之鹽爲佳。 述一般式（I ) 、（ II )或（III )所示本發明化合 其藥理學上容許之鹽，例如鈉、鉀、鋰等鹸金屬鹽 賴胺酸、精胺酸、ΤΗ AM等之有機胺鹽。 發明化合物倘若有光學活性體、順式、反式之幾何 等存在時，皆包括本發明範圍內。 發明化合物中，以上述一般式（I )所示化合物之 法列舉如下。 法1 ( X = NR3之情形） -22- 200932742
Q3—(CRVjn——C02R(3)
(CH2)m—A——CH2—CH2 R2(Cr6r7),
C〇2R (h) 水解作用
(CH2)m一A—CH2—CH2
'-r—N—(CR6R7)n- R2 co2h 0) (式中 Q1、Q2及Q3分別示鹵素原子或OTs、OMs 200932742 等之脫離基，Ac示乙醯基，R示低級烷^ 、A、D、E、RJ、R2、R3、R6、R7、m 及 )° 一般式（C)所示化合物，由一般式 及一般式（b)所示化合物在四氫呋喃等 劑中，LDA等之鹸之存在下反應而製得。 所得一般式（c)所示化合物及一般5 φ 物在二甲基甲醯胺（DMF )等不影響反應 鈉等之鹼之存在下反應而製得一般式（e 其次，將一般式（e)所示化合物藉鹽酸-用，而製得一般式（f)所示化合物。 將一般式（f)所示化合物及一般式 在DMF等不影響反應之溶劑中，二異丙 反應而製成一般式（h)所示化合物。繼；; )所示化合物在水、乙醇等不影響反應之 0 鋰等之存在下進行水解反應而製得一般5 . 明化合物。 製法2 ( X = CH2之情形） 塞，又，W1、W2 η所示如同前述 (a )所示化合物 不影響反應之溶 ί ( d )所示化合 之溶劑中，氫化 )所示化合物。 乙酸脫乙醯化作 (g )所示化合物 胺等鹸之存在下 匕，將一般式（h 溶劑中，氫氧化 尤（i )所示本發 -24- 200932742
(k)
1)亞硝酸鈉溶液，48%氫溴酸 甲醇/^酮 2俩烯酸烷酯，氧化亞酮
(CH2)m—A—B— fh d、e R2
0) 錄離反應m 一
(CH2)m—A-B-F
E R2
co2r (m)
水解作用
(CH2)m—-A-B—fh d、e R2
(〇) 20 -25- 200932742 (式中，Ac示乙醯基，R示低級烷基，而W1、W2、 A、B、D、E、R1、R2及m所示如同前述）。 上述一般式（I ) 、 （ II )及（III )所示本發明化合 物’藉上述合成方法，下列實施例之外，尙可參照上述專 利文獻及周知文獻等而製造。 本發明化合物例舉示於表1〜1 5中。 (1 )下列一般式（1 )所示本發明化合物。
(式中’ X、R1、R2、R3、R4及η示表1及表2所記 載）。 【表1】 X R1 R2 R3 R4 n S 4-CF3 iPi H Me 2 S 4-CF3 secBu H Me 2 S 4-CF3 iBu H Me 2 S 4-CF3 Pr H Me 2 S 4-CF3 cyclopropyl H Me 2 S 4-CF3 iPr 5~Μθ Me 2 S 4-Me Hexyl 5~Me Me 2 S 4-CF3 secBu 5_Μθ Me 2 S 4-CF3 iBu 5~Ac Et 2 S 4-CF3 Me 5-Me CH2CH=CH2 3 S 4-OCF3 Et 7-Me Pr 4 -26- 200932742
(2 )下列一般式（2 )所示本發明化合物。
(式中，X、R1、R2 ' R3、R4及η示表3及表4所記 【表2】 X R1 . R2 R3 R4 n S 4-0CF3 Pr 7-Me cf3 2 0 2, 4-C1 iPr H Me 2 0 3, 4-C1 cyclopropyl 5-C1 CH2CH=CH2 3 0 2-0H, 4-C1 iPr H Me 1 0 2-OH, 4-C1 iPr 5, 7-Me Me 2 0 2-0H, 4-C1 secBu H Me 2 0 4-Ph Hexyl 5-Me Me 1 0 4-Me Octyl 5, 7-F Et 2 0 4-Et Pentyl 5-Cl cf3 2 0 4-Bu Bn 5-0Me Ac 2 0 4-CF3 cf3 5-CF3 cf3 2 載）。 -27- 200932742 【表3】 X R1 R2 R3 R4 n S 4-CF3 iPr H Me 3 S 4-CF3 secBu H Me 3 S 4-CF3 iBu H Me 3 S 4-CF3 Pr H Me 2 S 4-CF3 cyclopropyl H Me 2 S 4-CF3 iPr 4_Me Me 2 S 4-Me Hexyl 6-Me Me 2 S 4-CF3 secBu 6~Me Me 2 S 4-CF3 iBu 4~Ac Et 2 S 4_CF3 Me 4, 6-Me CH2CH=CH2 3 S 4-OCF3 Et 7-Me Pr 4 【表4】 X R1 R2 R3 R4 n s 4-OCF3 Pr 7-Me cf3 2 0 2, 4-Cl iPr H Me 2 0 3, 4-C1 cyclopropyl 4, 6-C1 CH2CH=CH2 3 0 2-OH, 4-Cl iPr H Me 1 0 2-0H, 4-Cl iPr 4, 7-Me Me 2 0 2-OH, 4-Cl secBu H Me 2 0 4-Ph Hexyl 6-Me Me 1 0 4 - Me Octyl 4,6-F Et 2 0 4-Et Pentyl 4-Cl cf3 2 .0 4~Bu Bn 4-OMe Ac 2 0 4-CF3 cf3 7-CF3 cf3 2 (3 )下列一般式（3 )所示本發明化合物。 -28- 200932742
(式中，X、R】、R2、R3、R4及η示表5所記載）。 【表5】 X R1 R2 R3 R4 n 0 2,4-Cl iPr 5-Me Me 2 0 2, 4-C1 iPr H Me 2 0 2-0H, 4-C1 iPr H Me 2 0 2-0H, 4-C1 Pr H Me 2 0 2-0H, 4-C1 secBu H cyclopropyl 3 0 2-0H, 4-C1 iBu H Me 3 0 4-Me Hexyl 5-Me Me 2 S 4-CF3 sec Bu 5 - Me Me 2 S 4-CF3 iBu 5—Ac Et 2 S 4-CF3 Me 5-Me CH2CH=CH2 3 S 4-OCFg Et 7-Me Pr 4 S 4-OCF3 Pr 7-Me cf3 2 0 4-Me Bn 5, 7-F Et 2 0 4-Et Pentyl 5-C1 cf3 2 0 4-Bu cyclopropyl 5-0Me Ac 2 0 4-CF3 cf3 5-CF3 cf3 2 (4 )下列一般式（4 )所示本發明化合物。 -29- 200932742
1 (式中，R1、R2、R3、R4及η示表6所記載）。 【表6】 R1 R2 R3 R4 n 4-CF3 iPr 5_Me Me 2 4-CF3 iPr H Me 2 4-CF3 secBu H Me 2 4-Me Hexyl 5_Me Me 2 4-Me iPr 5-Et Me 2 4-Me nBu 5-Me Me 3 3, 4*Me Hexyl 7-0Me Me 2 4-Me Allyl 5-Me Et 2 4-Me Allyl 5-Me Ac 2 4-Ph iPr 5-Me Me 2 2, 4-C1 secBu 4, 5-〇Me CH2CH=CH2 3 4-Me Allyl 5, 7-Me Me 2 2,4-F Me H Et 3 4-CF3 Hexyl 5-Me Pr 2 4-CF3 iPr 5-Allyl cyclopropyl 2 4-CF3 iPr 5-Allyl Me 2 (5 )下列一般式（5 )所示本發明化合物。 -30- 200932742
(式中，D、E、R1、R2、R3及R4/R5示表7所記載）
【表7】 D E R1 R2 R3 R4/R5 N 0 4-CF3 iPr H H/H N 0 4-CF3 iPr H Me/H N S 4-CF3 iPr H H/H CH 0 4-CF3 iPr 5-Me H/H CH S 4-CF3 iPr 5_Me Me/H CH 0 4 一 Me Hexyl 5 - Me Me/H CH 0 4-0CF3 secBu 7-Me .H/H CH S 4-Ph cyclopropyl 7-Me H/H (6 )下列一般式（6 )所示本發明化合物
(式中，D、E、R1、R2、R3 及 R4/R5 表 8 所記載）。 -31 - 200932742 【表8】
D E R1 R2 R3 R4/R5 N 0 4-CF3 iPr H H/H N 0 4-CF3 iPr H Me/H N S 4-CF3 iPr H H/H CH 0 4-CF3 iPr 4~Me H/H CH S 4-CF3 iPr 6-Me Me/H CH 0 4~Me Hexyl 4, 6-Me Me/H CH 0 4-OCF3 secBu 7-Me H/H CH S 4-Ph cyclopropyl 7-Me H/H (7 )下列一般式（7 )所示本發明化合物。 、(CH2)2.
co2h R\- ❿ (式中，W、R1、R2、R3、R4、k及1示表9所記載 -32- 200932742 【表9】 w R1 R2 R3 R4 k 1 CH 4-CF3 iPr 5-Me Me 1 1 CH 4-CF3 iPr 5-Me Me 2 1 CH 4 - Me iPr 5-F Me 0 2 N 5-CF3 Hexyl 5-Me Et 0 1 N 5-CF3 Hexyl 5-Cl Ac 1 1 N 5-CF3 Hexyl 5-Me ch2ch=ch2 0 2 N 5-CF3 iPr 5-CF3 ch2cf3 0 2 N 5-CF3 iPr 5-Me Me 0 1 N 5-CF3 Hexyl 5-Et Me 0 1 N 3, 5-Cl Bn 7-0Me Pr 0 2 N 5-OCF3 Bn 5-Et CH2CH=CH2 0 2 N 5-OCF3 Ph 5-Et Me 0 1 N 3**C1, 5-CF3 iPr 7-Me Me 0 1 N 3-Cl, 5-CF3 iPr 4-Me Me 0 1 N 5-CF3 secBu 4, 7-Me cyclopropyl 0 1 N 3-0H, 5-Cl Hexyl 4, 7-C1 Me 0 1 N 3-0H, 5-Cl Hexyl 5-F Et 0 1 N 3-0H,5-Cl Hexyl 7-Ac Pr 0 1 )下列一般式（8 )所示本發明化合物
,R2 、(CH2)2_
vC02H H， 式中，W、Rl、R2、R3、R4、k及】示表】〇所記載 -33- 200932742 【表1 ο】
W R1 R2 R3 R4 k 1 CH 2, 4-C1 iPr 5 - Me Me 1 1 CH 2, 4-C1 iPr H Me 2 1 CH 2-0Η, 4-C1 iPr 5-F Me 0 2 Ν 5-CF3 Hexyl 5-Me Et 0 1 Ν 5-CF3 Hexyl 5-C1 Ac 1 1 Ν 5-CF3 Hexyl 5 - Me ch2ch=ch2 0 2 Ν 5-CF3 iPr 5-CF3 Me 0 2 Ν· 5-CF3 iPr 5-Me Me 0 1 Ν 5-CF3 Hexyl 5-Et Me 0 1 Ν 3,5-C1 Bn 7-OMe Pr 0 2 Ν 5-OCF3 Bn 5-Et CH2CH=CH2 0 2 Ν 5-OCF3 Ph 5-Et Me 0 1 Ν 3-C1, 5-CF3 iPr 7-Me Me 0 1 Ν 3-C1, 5-CF3 iPr 4- Me Me 0 1 Ν 5-CF3 (CH2)0Bu 4, 7-Me Pr 0 1 Ν 3-OH, 5-C1 Hexyl 4, 7-C1 Me 0 1 Ν 3-OH, 5-C1 Hexyl 5-F Et 0 1 Ν 3-0H, 5-C1 Hexyl 7-Ac Pr 0 1 (9 )下列一般式（9 )所示本發明化合物。
(式中，乂、丫、111、112、113及11示表11、12所記載 -34- 200932742
【表1 1】 X Y R1 R2 R3 n S 0 4-CFa iPr H 2 S 0 4-CF3 secBu H 2 S 0 4-CF3 iBu H 2 S 0 4-CF3 Pr H 2 S 0 4-CF3 cyclopropyl H 2 S 0 4-CF3 iPr 5-Me 2 S 0 4-Me Hexyl 5~Me 2 S 0 4-CF3 secBu 5-Me 2 S 0 4-CF3 iBu 5~Ac 2 S 0 4-CF3 Me 5 - Me 3 S 0 4-OCF3 Et 7~Me 4 【表1 2】 X Y R1 R2 R3 n s 0 4-OCF3 Pr 7-Me 2 0 0 2, 4-C1 iPr H 2 0 0 3, 4-C1 Cyclopropyl 5-C1 3 0 0 2-OH, 4-C1 iPr H 1 0 s 2-OH, 4-C1 iPr 5, 7-Me 2 0 s 2-OH, 4-C1 secBu H 2 0 s 4-Ph Hexyl 5-Me 1 0 s 4 - Me Octyl 5, 7-F 2 0 s 4_Et Pentyl 5-C1 2 0 s 4-Bu Bn 5-OMe 2 0 s 4-CF3 cf3 5-CF3 2 (1 0 )下列一般式（1 0 )所示本發明化合物。 -35- 200932742
(式中’ X、R1、R2、R3、m及η示表13、14所記載
【表1 3】 X R1 R2 R3 m n S 4-CF3 iPr H 1 3 S 4-CF3 secBu H 2 3 S 4-CF3 iBu H 2 3 S 4-CF3 Pr H 2 2 S 4-CF3 cyclopropyl H 3 2 S 4-CF3 iPr 4 一 Me 2 2 S 4-Me Hexyl 6-Me 1 2 S 4-CF3 secBu 6 - Me 2 2 S 4-CF3 iBu 4~Ac 2 2 S 4-CF3 Me 4, 6_Me 2 3 S 4-0CF3 Et 7-Me 1 4 -36- 200932742 【表1 4】 X R1 R2 R3 m n S 4-0CF3 Pr 7-Me 2 2 0 2, 4-C1 iPr H 1 2 0 3, 4-C1 cyclopropyl 4, 6-C1 2 3 0 2-0H, 4-C1 iPr H 1 1 0 2-OH,4-C1 iPr 4, 7-Me 1 2 0 2-0H, 4-C1 secBu H 2 2 0 4-Ph Hexyl 6-Me 2 . 1 0 4~Me Octyl 4, 6-F 2 2 0 4-Et Pentyl 4-C1 1 2 0 4-Bu Bn 4-OMe .1 2 0 4-CF3 cf3 7-CF3 1 2
(式中，X、R1、R2、R3及η示表15所記載）。 -37- 200932742 【表1 5】 X R1 R2 R3 n 0 2, 4-C1 iPr 5~Me 2 0 2, 4-C1 iPr H 2 0 2-0H,4-C1 iPr H 2 0 2-0H,4-C1 Pr H 2 0 2-OH, 4-C1 secBu H 3 0 2-0H,4-C1 iBu H 3 0 4*Me Hexyl 5-Me 2 S 4-cf3 secBu 5-Me S 4-CF3 iBu 5-Ac 2 S 4-CF3 Me 5-Me 3 S 4-0CF3 Et 7-Me 4 S 4-0CF3 Pr 7-Me 2. 0 4~Me Bn 5, 7-F 2 0 4-Et Pentyl 5-C1 2 0 4-Bu cyclopropyl 5-0Me 2 0 4-CF3 cf3 5-CF3 2 本發明之藥理效果說明如下。 本發明化合物之PPAR活化作用依照下述方法測定。 CV-1細胞中導入受體表達質粒（pSG5-GAL4-hPPARa或 T或<5 LBD)，蟲螢光素酶表達質粒（puC8-MH100x4-TK-Luc )及冷-半乳糖苷酶（PCMX- /3 -GAL )表達質粒。 藉脂質轉染試劑之 DMRIE-C，脂質轉染胺 2000 ( Invitrogen公司製品）進行基因導入之後，於供試化合物 之存在下培養40小時。使用可溶化細胞測定蟲螢光素酶 活性及/3 -GAL活性。蟲螢光素酶活性以沒-GAL活性校正 -38- 200932742 ，以 GW-590735 ( PPAR α 特異性激動劑），Rosiglitazone (PPARr特異性激動劑），GW-501516 ( PPAR5特異性 激動劑）處理過之細胞之蟲螢光素酶活性値做爲1 〇〇%， 計算相對性的配體活性（實施例7)。 由表16之試驗結果可知實施例1~5所記載之本發明 化合物顯示優異之PPAR ά活化作用。又，實施例1，3， 5所記載之本發明化合物亦顯示優異之PPAR α活化作用 H 。又，實施例所記載之本發明化合物不表現PPAR 7 活化作用。 按照實施例7相同方法進行試驗結果，如同表17所 示實施例2及3所記載之本發明化合物顯示強大之PPAR <5活化作用，相反地，表現微弱之PPAR r活化作用。 同樣地，由表18之結果可知實施例6所記載之本發 明化合物具有優異之PPAR 5活化作用。 因此，本發明之一般式（1 ) 、（ Π )及（III )所示 Q 化合物由於具有優異之PPAR <5活化作用，所以可期待其 . 做爲糖尿病、血糖降低劑、肥胖、X症候群、高膽固醇血 症、高脂蛋白血症等之新陳代謝異常症、高脂血症、動脈 硬化症、心衰竭、心肌症、非酒精性脂肪肝炎、循環系統 疾病、過食症、虛血性疾病、肺癌、乳癌、結腸癌、大腸 癌、卵巢癌等之惡性腫瘍、阿爾滋海默氏症、發炎性疾病 等之預防或治療劑用途。 又，具有PPAR α活化作用之本發明化合物可期待做 爲高脂血症治療劑、動脈硬化症治療劑用途。 -39- 200932742 本發明化合物可藉一般之經口投予或非經口投予等適 當投予方法投予人類而利用。 製劑化之際，可藉製劑技術領域中之一般方法製成錠 劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸濁劑、注射劑、栓劑等劑 型。 調製該製劑之際，可使用一般之賦形劑、崩解劑、結 合劑、潤滑劑、色素、稀釋劑等。該賦形劑之例如乳糖、 φ D·甘露糖醇 '結晶纖維素、葡萄糖等，該崩解劑之例如澱 粉 '羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca)等，該潤滑劑之例如硬 脂酸鎂、滑石等，該結合劑之例如羥丙基纖維素（HPC ) ，明膠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP )等。 投予劑量就一般成人而言有效成分之本發明化合物計 ’注射劑時1日約0.1~100mg’經口投予時1日1〜2000mg ，隨年齡、症狀等增減之。 本發明藉實施例更加詳細說明如下，惟本發明不偈限 〇 於該實施例範圍。 實施例 實施例1 >1-〔3-〔2-〔4-己基-2-(4-甲苯基）噻哩_5_基〕乙基 〕_5-甲基苯駢異of唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸 (1) N-〔 3·〔 2-〔 4 -己基-2- ( 4·甲苯基）噻哩_5-基 〕乙碁〕-5 -甲基苯駢異of唑-6-基〕乙醯胺 懸濁Ν·(3,5·二甲基苯駢異嗜唑_6·基）乙醯胺（ -40- 200932742 350mg’ l_72mmol)於無水四氫呋喃（〗2ml)中，氮氣氛 圍用中’於-78 °C下用30分鐘滴加2M之LDA (2.15ml， 4.30mmol)。同溫下攪拌20分鐘後，用30分鐘滴加含有 5·氯甲基-4-己基-2- (4-甲苯基）噻唑（ 634mg，2.06 mmol )之無水四氫呋喃溶液（8ml )。相同條件下攪拌1小時 之後’恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，使用乙酸乙 酯萃取。分離有機層，用飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 〇 鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘留物施予矽膠管柱 層析處理，從己烷：乙酸乙酯（1: 1，v/v)餾分中精製 得標題化合物（377mg，收率爲46%)。 NMR ( CDC13，400MHz) ： 5 = 0.87 ( 3H > t’ J = 7Hz ) ’ 1_2-1·4(6Η，m)， 1 .5-1 ·7 ( 2H，m ) ，2‘26 ( 3H，s )， 2.3 1 ( 3H > s ) ，2.38(3H，s) ’ 2·59 ( 2H，t，J = 8Hz ) ， 3 · 2 - 3 · 4 ( 4H，m )， ❹ 7.14 ( 1H > s ) ，7.20(2H，d’J = 8Hz) ’ 7.26 ( 1H ’ s ) ，7.76 ( 2 H ’ d ’ J = 8Hz ) ’ 8.39 ( 1H - br s )。 (2) N-〔 3-〔2-〔4-己基-2-(4-甲苯基）噻唑-5-基 〕乙基〕_5-甲基苯駢異嗜唑·6_基〕-N-甲基乙醯胺 前項所得十〔3-〔2-〔4-己基-2-(4-甲苯基）唾唑· 5_基〕乙基〕甲基苯耕異喝哩-6-基〕乙醯胺（ 3 00mg， 0.63mm〇l)溶解於無水DMF(4-5ml)中’冰冷下’力口入 200932742 6 0%氫化鈉（30mg，0.76mmol )。在相同條件下，攪拌l〇 分鐘之後’添加碘化甲院（〇.〇8ml，1.26mmol)。在相同 條件下攪拌2小時後，加入水用乙酸乙酯萃取之。分離有 機層，用飽和食鹽水及水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓下蒸餾去除溶劑。所得殘留物用矽膠管柱層析處理，從 己烷：乙酸乙酯（1 : 1，v/v )餾分，獲得標題化合物之 淡黃色油狀物（214mg，收率爲69%)。 ❹ !H NMR ( CDC13 > 400MHz) ： <5 = 0.88(3H，t，J = 7Hz) ，1.2-1.4(6H，m)， 1.6-1.7 (2H，m)，1.75 (3H，s) ，2.26(3H，s) ’ 2_38 ( 3H，s) ，2.61 ( 2H，t，J = 8Hz)， 3.21 ( 3H，s) ，3.2-3.4 ( 4H，m )， 7.20 ( 2H，d，J = 8Hz) ，7.37 ( 1H，s)， 7.39 (lH，s) ，7.75(2H，d，J=8Hz)。 〇 (3) 3-〔2-〔4-己基-2-( 4-甲苯基）噻唑-5-基〕乙 基〕-5-甲基-6-甲胺基苯駢異嗶唑 懸濁前項所得N-〔 3-〔2-〔4-己基-2-(4-甲苯基）噻 唑·5·基〕乙基〕_5·甲基苯駢異噚唑·6_基〕-N_甲基-乙醯 胺（214mg，0.44mmol)於 1N 鹽酸（10ml)及乙酸（5ml )中，加熱迴流20小時。放置冷卻至室溫後，加入冰水 ，再用乙酸乙酯萃取之。分離有機層，用飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘留 物用矽膠管柱層析處理，從己烷：乙酸乙酯（3 : 1 v/v ) -42- 200932742 餾分中獲得標題化合物之淡黃色油狀物（lOOmg，收率爲 5 1%)。 】H NMR ( CDC13，400MHz) : 6 = 0.87 ( 3H，t，J = 7Hz ) ，1.2-1 ·4 ( 6H，m )， 1 .5-1 .7 ( 2H，m ) ，2.1 6 ( 3H，s )， 2.37 (3H，s) ，2_62(2H，t，J = 8Hz)， 2.95 ( 3H > s ) ，3 · 1-3.4 ( 4H，m )， ❿ 6.61 ( 1H，s ) ，7.1 1 ( 1H，s )， 7.20 ( 2H，d，J = 8Hz) ，7.76 ( 2H > d，J = 8Hz)。 (4) N-〔 3-〔 2-〔 4-己基-2- ( 4 -甲苯基）噻唑-5-基 〕乙基〕-5-甲基苯駢異of唑-6-基〕·Ν-甲基-甘胺酸乙酯 懸濁前項所得3-〔 2-〔 4·己基-2- ( 4-甲苯基）噻唑_ 5-基〕乙基〕·5·甲基·6·甲胺基苯駢異of唑（lOOmg， 0.223mmol)及二異丙基乙胺（0.08ml，0.45mmol)於無 ❹ 水 DMF ( 2ml )中，加入 2 -溴乙酸乙酯（0.0 5 m 1，0.4 5 . mmol )，加熱迴流40小時。放置冷卻至室溫，加入冰水 用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水洗淨後，以無水硫酸 轟 鈉乾燥，蒸餾去除溶劑。所得殘留物用矽膠管柱層析處理 ，從己烷：乙酸乙酯（6: 1，v/v)餾分中獲得標題化合 物之黃色結晶（71mg，收率爲60%)。 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) ： <5 = 0.87 ( 3H，t，J = 7Hz ) ，1.26 ( 3H，t，J = 7Hz )， 1.2-1.4 ( 6H，m) ，1.5-1.7 (2H，m)， -43- 200932742 2.35(3H，s) ，2.38(3H，s)， 2.63 ( 2H，t，J = 8Hz) ，2.94 ( 3 H 5 s )， 3.2-3.4 ( 4H > m ) ，3.78 ( 2H，s )， 4.18(2H’q’J = 7Hz) ，7.20(2H，d，J = 8Hz)， 7.21 ( 1H，s ) ，7.26 ( 1H，s ), 7.76 ( 2H，d，J = 8Hz )。 (5) N-〔 3*〔 2·〔 4-己基-2- ( 4 -甲苯基）噻唑-5-基 0 〕乙基〕-5-甲基苯駢異嗜唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸 懸濁前項所得Ν·〔 3-〔2-〔4 -己基-2- (4-甲苯基）噻 唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕-Ν-甲基甘胺酸 乙酯（71mg，0.13mmol)於乙醇（iml)及水（〇.5mI)之 混合液中’加入氫氧化鋰一水合物（llmg，0.27mmol)， 加熱迴流4小時。放置冷卻至室溫後，加入冰水及1N鹽 酸成爲酸性，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。所 得殘渣由乙酸乙酯-己烷中再結晶後，減壓乾燥而得標題 . 化合物之淡黃色結晶（44mg，收率爲65%)。
融點：140~142°C FAB-MS ( m/e ) ： 506 ( M+l ) NMR ( CDC13，400MHz ) : δ = 0.87 ( 3H，t，J = 7Hz) ，1.2-1.4 ( 6H，m )， 1 .5-1 .7 ( 2H，m ) ，2.37 ( 3H，s )， 2.38 ( 3H，s) ，2.61 ( 2H，t，J = 8Hz)， 2.92 ( 3H，s ) ，3.2-3.4 ( 4H，m )， -44 * 200932742 3.80 ( 2H，s) ，7.20 ( 2H，d，J = 8Hz )， 7.26 ( 1H，s ) ，7.28 ( 1H > s )， 7.76 ( 2H，d，J = 8Hz )。 IR ( KBr ， cnT】）：3855 > 3745 ， 3629 ， 2927 ， 2860 ，2507 ， 2345 * 1726 ， 1622 ， 1547 ， 1518 ， 1458 ， 1452 ， 1 3 73，1 3 3 0，1 242，1 203，1109，1 059，9 78，943，864 ，816， 814。 ❹ 實施例2 N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕噻 啤-5-基〕乙基〕苯駢異喝唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸 (1) )1^-〔3-〔2-〔4-異丙基_2-〔4_(;三氟甲基） 苯基〕噻唑-5-基〕乙基〕苯駢異嘩唑-6-基〕乙醯胺 按照實施例1(1)相同方法，使用5 -氯甲基-4_異丙 基-2·〔4·(三氟甲基）苯基〕噻唑及N_(3_甲基苯駢異 Ο 嗜哩-6-基）乙醯胺製得標題化合物。 * 微黃色無定形 , 收率爲2 0 % NMR ( CDC13 > 400MHz ) ： δ = 1·24 ( 6Η ’ d ’ J = 7Hz) ’ 2.23 ( 3Η，s)， 3-0-3.1 ( 1Η - m) * 3.2-3.4 ( 4H > m)， 7·20 ( 1H，dd，J = 2Hz，J = 9Hz )， 7.36 ( 1H ’ d ’ J = 2Hz)，7·44 ( 1H，d，J = 9Hz)， 7.64 ( 2H ’ d，J = 8Hz) ’ 7.99 ( 2H，d，J = 8Hz)， -45 - 200932742 8.07 ( 1 Η，brs)。 (2)>1-〔3-〔2-〔4-異丙基_2-〔4-(三氟甲基）苯 基〕噻唑-5-基〕乙基〕苯駢異嚀唑-6•基〕-N_甲基乙醯胺 按照實施例1(2)相同方法，使用前項所得N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻哇-5-基〕乙 基〕苯駢異嚶唑-6-基〕乙醯胺，製成標題化合物之粗製物 ❹ • (3) 3-〔2-〔4-異丙基-2·〔4-(三氟甲基）苯基〕 噻唑_5_基〕乙基〕-6-甲胺基苯駢異嗶唑 按照實施例1(3)相同方法，使用前項所得N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2·〔4-(三氟甲基）苯基〕唾唑-5-基〕乙 基〕苯駢異噚唑-6-基〕-N-甲基乙醯胺，製成標題化合物 〇 微褐色結晶 © 收率爲65 % (2步驟計之收率） * 'H NMR ( CDC13 * 400ΜΗζ) ： δ = . 1.25 ( 6Η，d，J = 7Hz) ，2.90 ( 3H，s) ’ 3.0-3.1 ( 1H，m) ，3.2-3.4 (4H，m) ’ 4.18 ( 1H « brs)，6 · 5 4 ( 1 H，d d，J = 2 Hz ’ J = 9 H z )， 6.58 ( 1H，d，J = 2Hz ) ’ 7 · 2 4 ( 1 H ’ d ’ J = 9 H z ) ’ 7.64 ( 2H，d ’ J = 8Hz ) ’ 7 · 9 9 ( 2 H，d ’ J = 8 H z )。 (4) N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯 -46- 200932742 基〕噻唑-1-基〕乙基〕苯駢異嚀唑-6-基〕-N 乙酯 按照實施例〗（4)相同方法，使用前項拜 4·異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻哩- 5-6-甲基苯駢異唑，製得標題化合物。 褐色無定形 *H NMR ( CDC13 > 400MHz) : δ =
❹ 1.24 ( 3 Η * t，J = 7Hz ) ’ 1.26 ( 6H，d，J 3.0-3.1 ( 1H，m) ，3.15 (3H，s)， 3.2-3.4 ( 4H，m) ，4.13 ( ，s )，
4.1 9 ( 2H ’ q，J = 7Hz ) ，6.6 - 6.8 ( 2 H，m 7 _ 3 3 ( 1H，d，J = 9Hz ) ，7.64 ( 2H，d，J 8.00 ( 2H - d，J = SHz )。 -甲基甘胺酸 f 得 3 -〔 2 -〔 基〕乙基〕- =7Hz)， =8Hz)， 氟甲基）苯 •甲基甘胺酸 所得N- 〔 3-唑-5-基〕乙 製得標題化 -47- 1 N-〔 3-〔 2-〔 4 -異丙基-2-〔 4-(三 Ο 基〕噻唑-1-基〕乙基〕苯駢異嚀唑-6-基〕-Ν· - 按照實施例1 ( 5 )相同方法，使用前項 〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻 基〕苯駢異噁唑-6-基〕-Ν-甲基甘胺酸乙酯， 合物。 微黃色結晶 收率爲23% ( 2步驟計） FAB-MS ( m/e ) : 504 ( M+1 ) 1H NMR ( CDC13，400MHz ) : <5 = 200932742 I .25 ( 6H，d，J = 7Hz )， 3.0-3.1 ( 1H > m ) > 3.16 ( 3H > s )， 3.2-3.4 ( 4H，m ) ，4·20 ( 2H，s )， 6.6-6.8 ( 2H，m) ，7.35 ( 1H，d，J = 9Hz)， 7.64 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，8.00 ( 2H，d，J = 8Hz ) 〇 IR ( KBr，cm.1 ) : 2969，293 1，2 873，1 737，1720 ，1625 ， 1589 ， 1519 ， 1475 ， 1457 ， 1425 ， 1378 ， 1326 ， 1 280，1 23 8，1 234，1187，1162，1108，1 085，1064， 1041 ， 1014， 1006， 979， 956， 887° 實施例3 N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕噻 唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚯唑_6_基〕-N-甲基甘胺酸 (1 ) N-〔 3-〔 2-〔 4-異丙基_2·〔 4·(三氟甲基）苯 基〕噻唑_5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑_6 _基〕乙醯胺 G 按照實施例1 ( 1 )相同方法，使用5-氯甲基-4-異丙 . 基- 2·〔4·(三氟甲基）苯基〕噻哩及N-(3,5-二甲基苯駢 、 異噁唑-6-基）乙醯胺，製得標題化合物。 微黃色結晶 收率爲34% 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) ： δ = 1.25 ( 6Η ’ d，J = 7Hz)，2.26 ( 3Η，s)， 2.32 ( 3H ’ s) ’ 3.0-3.2 ( 1H，m)， 3.2-3.4 ( 4H > m) · 7. 1 2 ( i h . s )， -48- 200932742 7.26 (lH，s) ，7.65(2H，d，J = 8Hz)， 7.99 ( 2H，d，J = 8Hz) ，8.40 ( 1H，brs )。 (2) N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯 基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異喝唑-6-基〕-N-甲基 乙醯胺 按照實施例1 ( 2 )相同方法，使用前項所得N-〔 3 -〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻唑-5-基〕乙 0 基〕-5-甲基苯駢異of唑-6-基〕乙醯胺，製成標題化合物 〇 褐色無定形 收率爲8 3 % 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) ： δ = 1.22 ( 3Η > d，J = 7Hz ) ，1.24 ( 3H > d，J = 7Hz )， 1.76 ( 3H，s ) ，2.27 ( 3H > s )， 3.0-3.2 ( 1H，m ) ，3.21 ( 3H，s )， ❹ 3.3-3.5 ( 4H > m ) ，7.38(lH，s)， 7.40 ( 1H，s) ，7.65 ( 2H，d，J=8Hz )， 8.00 ( 2H，d，J = 8Hz )。 (3) 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕 噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基-6-甲胺基苯駢異嚀唑 按照實施例1 ( 3 )相同方法，使用前項所得N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻唑-5-基〕乙 基〕-5-甲基苯駢異nf唑-6-基〕-N-甲基乙醯胺，製得標題 -49- 200932742 化合物。 無色油狀物 收率爲6 6 % 'H NMR ( CDC13 > 400MHz) ： <5 = 1.25 ( 6H，d，J = 7Hz ) ，2.17 ( 3H，d，J = 5Hz )， 2.96 ( 3H，s ) ，3.0-3.2 ( 1 H，m )， 3.2-3.4 ( 4H，m) ，3.9-4.1 ( 1H，br s)，
6.6 1 ( 1 H - s ) ，7_ll(lH，s)， 7.64 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，8.00 ( 2H，d，J = 8Hz )。 (4) N-〔 3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯 基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕-N-甲基 甘胺酸乙酯 按照實施例1 ( 4 )相同方法，使用前項所得3-〔 2-〔 4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕唾唑-5-基〕乙基〕-〇 5-甲基-6-甲胺基苯駢異Df唑，製得標題化合物之粗製物。 . 微褐色油狀物 'H NMR ( CDC13 > 400MHz) ： <5 = 1.2- 1.3 ( 9H > m ) ，2.37 ( 3H，s )， 2.94 ( 3H，s ) > 3.0-3.2 ( 1 H > m )， 3.2- 3.4 ( 4H，m ) ，3.78 ( 2H，s )， 4.12(2H，q，J = 7Hz) > 7.2 1 ( 1H - s )， 7.24 ( 1H，s) ，7.64 ( 2H，d，J = 8Hz )， 8.00 ( 2H，d，J = 8Hz )。 -50- 200932742 (5)心〔3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(=_由_ 〜躐甲基）苯 基〕 甘胺 〔2-基〕 φ 標題 1.25 ❹ 〕乙 哩-4 噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6_其 楚J -N-甲基 酸 按照實施例1 ( 5 )相同方法，使用前項所得n 「3 〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕噻嗤_5 -5-甲基苯駢異of唑-6-基〕·Ν-甲基甘胺酸乙醋製严 化合物。 微黃色油狀物 收率爲17% ( 2步驟計） FAB-MS ( m/e ) : 5 1 8 ( M+1 ) JH NMR ( CDCla * 400ΜΗζ) ： δ = (6Η，d，J = 7Hz ) ，2.36(3H，s)， 2.92 ( 3H > s ) ，3.02 ( 1H > dq > J = 7Hz · J = 7Hz)， 3.2-3.5 ( 4H，m ) ，3.81 ( 2H，s )， 7.25 ( 1H，s ) ，7.27 ( 1H，s )， 7.64 ( 2H，d，J = 8Hz ) ’ 7.99 ( 2H > d，J = 8Hz) 〇 實施例4 N-〔 3-〔 2-〔 2- ( 2,4 -二氯苯基）-5 -異丙基嚀唑-4-基 基〕-5-甲基苯駢異嗶唑_6·基〕-N-甲基甘胺酸 (1)1^1-〔3-〔2-〔2-(2,4-二氯苯基）-5-異丙基嚀 -基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嗜唑-6-基〕乙醯胺 按照實施例1 ( 1 )相同方法，使用4-氯甲基-2-( -51 - 200932742 2,4-二氯苯基）-5-異丙基嚀唑及^(3,5-二甲基苯駢異111 唑-6-基）乙醯胺，製得標題化合物。 白色結晶 收率爲45% NMR ( CDCI3，400MHz ) ： δ = 1 .10 ( 6Η，d，J = 7z)， 2.24 ( 3H，br s ) ，2.26 ( 3H，s )，
2.92 ( 1H > m ) ，3.05 ( 2H > t，J = 7Hz )， 3.33(2H，t，J = 7Hz) ，7.16(lH，brs)， 7.28 ( 1H > s ) ，7.32 ( 1H，dd，J = 2.9Hz )， 7.5 1 ( 1H，d，J = 2Hz ) ，7.9 1 ( 1 H，d，J = 9 H z )， 8.34 ( 1H，br s )。 (2) N-〔 3-〔2-〔 2-(2，4-二氯苯基）-5-異丙基 of 唑-4-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異唑-6-基〕-N-甲基乙醯胺 〇 按照實施例1 ( 2 )相同方法，使用前項所得N-〔 3_ . 〔2-〔2-(2,4-二氯苯基）-5-異丙基噚唑-4-基〕乙基〕- 5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕乙醯胺，製得標題化合物。 » 無色無定形 收率爲97% 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) ： <5 = 1.09 ( 3H > d，J = 7Hz ) ，1.11 (3H，d，J = 7Hz )， 1.75 ( 3H，s ) ，2.21 ( 3H，s )， 2.8-3.0 (lH，m) ，3.0-3.1 (2H，m)， -52- 200932742 3· 1 9 ( 3H，s ) > 3.3-3.5 ( 3Η > m )， 7.3-7.4 ( 2H > m ) ，7.42 ( 1 H，s )， 7.52 ( 1H，d，J-2Hz) ，7.92 ( 1H，d，J = 9Hz )。 (3) 3-〔2-〔 2-(2，4-二氯苯基）-5-異丙基噚唑-4-基〕乙基〕_5·甲基-6-甲胺基苯駢異of唑 按照實施例1 ( 3 )相同方法，使用前項所得N-〔 3 -〔2-〔2-(2,4-二氯苯基）-5-異丙基〇§唑-4-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異愕唑-6-基〕-N-甲基乙醯胺，製得標題化合 物。 褐色油狀物 收率爲43% 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) : <5 = 1.10 (3H，d > J = 7Hz) ，1.11 (3H，d，J = 7Hz )， 2.1 0 ( 3H，s ) ，2.8-3.0 ( 4H，m )， ❹ 2.9-3.1 ( 2H，m ) ，3.2-3.3(2H，m)， . 6.57 ( 1H，s ) 7.10 ( 1H，s )， 7.32 ( 1H，dd，J= 1 ,8Hz )， 十 7.5 1 ( 1H，d，J=lHz) ，7.92 ( 1H，d，J = 8Hz)。 -53- 200932742 2-(2,4-二氯苯基）-5-異丙基愕唑-4-基〕乙基〕-5-甲基-6-甲胺基苯駢異嚀唑，製得標題化合物。 黃色油狀物 收率爲4 0 % NMR ( CDC13 ' 400ΜΗζ) ： δ = 1.10 ( 6Η > d，J = 7Hz) ，1.25 ( 3H，t，J = 7Hz )， 2.28 ( 3H > s ) ，2.8-3 ·0 ( 1 H，m )，
2.93 ( 3H，s ) ，3.0-3.1 ( 2H > m )-3 _2-3.4 ( 2H，m ) ，3.76 ( 2H，s )， 4.17(2H，q，J = 7Hz) ，7.17(lH，s)， 7.23 ( 1H，s) ，7.33 ( 1H，dd，J = 2.8Hz)， 7.5 1 ( 1H，d，J = 2Hz ) ，7.92 ( 1H，d，J = 8Hz )。 (5)心〔3-〔2-〔2-(2,4-二氯苯基）-5-異丙基噚 唑-4-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異of唑-6·基〕-N-甲基甘胺酸 〇 按照實施例1 ( 5 )相同方法，使用前項所得N-〔 3- . 〔2-〔2- (2，4-二氯苯基）-5-異丙基噚唑-4-基〕乙基〕- 5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸乙酯，製得標題 化合物。 白色結晶 收率爲5 3 % FAB-MS ( m/e ) ： 5 02 ( M+1 ) 'H NMR ( CDCI3 ' 400MHz) : 5 = 1_10 ( 6H，d，J = 7Hz) ，2.30 ( 3H，s)， -54- 200932742 2.90 ( 3H > s ) > 2.9-3.0 ( 1 Η > m )， 3.0-3.1 (2H，m) ，3.2-3.4 (2H，m)， 3.78(2H，s) ，7.22(lH，s) ，7.28(lH，s)， 7.33 ( 1H，dd，J = 2，8Hz)， 7.5 1 ( 1H，d，J = 2Hz ) ，7.91 ( 1H，d，J = 8Hz )。 .實施例5 .0 N-〔3-〔2-〔1-異丙基-3-〔 4-(三氟甲基）苯基〕- 1H-吡唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕-N-甲基 甘胺酸 (1)心〔3-〔2-〔1-異丙基-3-〔4-(三氟甲基）苯 基〕-1H-吡唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕乙 醯胺 按照實施例1(0相同方法，使用5-氯甲基異丙 基-3-〔4-(三氟甲基）苯基〕-1H-吡唑及N-(3,5-二甲基 〇 苯駢異噚唑-6-基）乙醯胺，製得標題化合物。 . 微黃色無定形 收率爲6 1 % 1H NMR ( CDC13，400MHz ) : δ = 1_47 ( 6Η，d，J = 7Hz ) ，2.27 ( 3H，br s)， 2.32 ( 3H，s ) ，3.2-3.4 ( 4H，m )， 4.3-4.5 ( 1H，m ) ，6.44 ( 1H，s )， 7.11 ( 1 H，s) ，7.24 ( 1 H，s)， 7.61 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，7.89 ( 2H，d，J = 8Hz)， -55- 200932742 8.42 ( 1 Η，br s )。 (2) 〜〔3-〔2-〔1-異丙基_3_〔4_(三氟甲基）苯 基〕-1H -吡哩-5-基〕乙基〕·5 -甲基苯駢異嗜唑-6•基〕_Ν· 甲基乙醯胺 按照實施例1 ( 2 )相同方法，使用前項所得Ν·〔 3 -〔2-〔 1-異丙基-3-〔 4-(三氟甲基）苯基〕_1Η•吡唑-5_基 〇 〕乙基〕甲基苯駢異噚哩-6-基〕乙醯胺，製得標題化 合物。 * 淡黃色無定形 收率爲定量 *H NMR ( CDC13 > 400MHz) ： δ = 1.48 ( 3Η，d ’ J = 7Hz)，1.49 ( 3Η，d，J = 7Hz)， 1.76(3H，s) ’2.27 (3H’S)，3.21 (3H，s)， 3.2 - 3 · 4 ( 4 H，m )，4 · 4 - 4 · 5 ( i h，m )， © 6.46 ( 1H，s) ’ 7.39 ( 1H，s)，7.40 ( 1H，s)， • 7 61 ( 2H ’ d ’ J = 8Hz )，7.88 ( 2H，d，J = 8Hz )。 (3) 3-〔2-〔l-異丙基_3_〔4_ (三氟甲基）苯基〕· 1H -吡唑-5-基〕乙基〕-5 -甲基-6·甲胺基苯駢異嘴唑 按照實施例1 ( 3 )相同方法，使用前項所得ν -〔 3 -〔2-〔 1-異丙基-3-〔 4-(三氟甲基）苯基〕_1Η•吡唑_5_基 〕乙基〕-5_甲基苯駢異噁唑_6_基〕_Ν_甲基乙醯胺，製得 標題化合物。 -56- 200932742 淡黃色結晶 收率爲8 0 % *H NMR ( CDC13 5 400ΜΗζ) ： δ = 1.48 ( 6Η，d，J = 7Hz ) ，2.16 ( 3H，s)， 2.96 ( 3H，s) ，3.1-3.3 ( 4H，m )， 4.4-4.5 ( 1H，m) ，6.46 ( 1H，s)， 6.61 ( 1H - s ) ，7.1 0 ( 1H，s )， -❹ 7.61 ( 2H，d，J = 8Hz) ，7.89 ( 2H，d，J = 8Hz)。 (4)心〔3-〔2-〔1-異丙基-3-〔4-(三氟甲基）苯 基〕-1H-吡唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異nf唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸乙酯 按照實施例1 ( 4 )相同方法，使用前項所得3 -〔 2·〔 1-異丙基-3-〔4·(三氟甲基）苯基〕-1H-吡唑-5-基〕乙基 〕-5-甲基-6·甲胺基苯駢異嚀唑，製得標題化合物。 © 黃色結晶 • 收率爲44% *H NMR ( CDCI3 5 400MHz) ： <5 = 1.26 ( 3H，t，J = 7Hz ) ，1.48 ( 6H ’ d，J = 7Hz )， 2.35 ( 3H，s ) ，2.95 ( 3H，s )， 3.1 -3.4 ( 4H > m ) ，3.79 ( 2H，s )， 4.18 ( 2H，q，J = 7Hz) · 4.4-4.5 ( 1H > m )， 6.45 ( 1 H - s ) > 7.2 1 ( 1 H > s ) ，7.24(lH，s)， 7.61 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，7·89 ( 2H，d，J = 8Hz)。 -57- 200932742 (5) N-〔 3-〔2-〔1-異丙基-3-〔 4-(三氟甲基）苯 基〕-1H-吡唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異of唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸 按照實施例1 ( 5 )相同方法，使用前項所得N·〔 3-〔2-〔 1-異丙基-3-〔 4-(三氟甲基）苯基〕-1H-吡唑-5-基 〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕-N-甲基甘胺酸乙酯， 製得標題化合物。 _ 淡黃色結晶 融點：1 3 1〜1 3 3 °C 收率爲74% FAB-MS ( m/e ) ： 501 ( M+1 ) 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) ： δ = 1.48 ( 6H，d，J = 7Hz ) ，2.37 ( 3H，s)， 2.93 ( 3H，s ) ,3.2-3.4 ( 4H，m )，3.82 ( 2H，s )， G 4.4-4.5 ( 1 H > m )，6.45(lH，s)， . 7.26(lH，s) ，7.27(lH，s)， 7.6 1 ( 2H > d，J = 8Hz ) ，7.89 ( 2H > d，J = 8Hz )。 IR ( KBr，cm'1 ) ： 2978，2877，257 1，1716，1620 ，1552 ， 1518 ， 1456 ， 1439 ， 1375 ， 1327- 1259 ， 1242 ， 1213 ， 1209 ， 1163 ， 1113 ， 1072 ， 1068 ， 1059 ， 1016 ， 962， 845， 827， 791。 實施例6 58- 200932742 3-〔3-〔2·〔4·異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕噻 唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嗜唑-6-基〕丙酸 (1)心〔3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯 基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕乙醯胺 按照實施例1 (〗）相同方法，使用5-氯甲基-4-異丙 基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻唑及Ν-(3,5-二甲基苯駢 異噚唑-6-基）乙醯胺，製得標題化合物。 Q 微黃色結晶 收率爲34% 1 H NMR ( CDC13，400MHz ) ： <5 = 1.25 ( 6H > d，J = 7Hz) ，2.26 ( 3H，s)， 2.32 ( 3H > s ) ，3.0-3.2 (lH，m)， 3.2-3.4 ( 4H，m ) ，7.1 2 ( 1 H，s )， 7.26 ( 1H，s) ，7.65 ( 2H > d，J = 8Hz )， 7.99 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，8.40 ( 1H - br s )。 ❹ . (2) 6-胺基-3-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基） 苯基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異唑 按照實施例1 ( 3 )相同方法製得標題化合物。 微黃色結晶 收率爲9 4 % lU NMR ( CDC13 5 400MHz) : δ = 1.25 ( 6Η，d，J = 7Hz) ，2.21 ( 3H，s)， 3.0-3.2 (lH，m) ，3.2-3.4 (4H，m)， -59- 200932742 4.01(2H，brs) « 6.75 ( 1Η * s ) ，7.14(lH，s)， 7.64 ( 2H，d，J = 8Hz) ，8.00 ( 2H，d，J = 8Hz ) » (3) 2-氯-3-〔3-〔2·〔4·異丙基-2·〔 4-(三氟甲基 )苯基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6·基〕丙 酸甲酯 溶解前項所得6·胺基-3-〔2-〔4·異丙基-2-〔4-(三 .0 氟甲基）苯基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異噁唑（ 445mg，〇.892mmol)於丙酮（3ml)-水（1ml)之混合液 中，冷卻外溫至〇°C。滴加濃鹽酸（0.27ml)後，加入溶 解於水（0.2ml)之亞硝酸鈉（94mg，1.20mmol)並攪拌 30分鐘。放置至室溫後，加入丙烯酸甲酯（0.7ml， 7.8 1 mmol )及氧化亞銅（14mg)，在45 °C之外溫下強烈 攪拌30分鐘。 放置冷卻至室溫後，反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 〇 液，以乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水，水洗淨後 . 以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑後，所得殘渣 • 用矽膠管柱層析法處理，從己烷：乙酸乙酯（5: 1，v/v )餾分中獲得標題化合物之褐色油狀物（21 Omg，收率爲 3 8%)。 H NMR ( CDC13，400MHz) ： <5 = 1.23 ( 6H，d，J = 7Hz ) ，2.41 ( 3H，s)， 2.9-3.1 ( 1H * m ) ，3.2-3.5 (5H，m)， 3.52(lH，dd，J = 7，14Hz) ，3.77(3H，s)， -60- 200932742 4.47( lH，t，J = 7Hz) ，7_30(lH，s)， 7.40 ( 1H，s) ，7.65 ( 2H，d，J = 8Hz )， 8.00 ( 2H，d，J = 8Hz )。 醋 4 - C 唑 噻
2 t基 3-乙 基甲 苯酸 )0 基丙 甲 3 氟基 三6- I /IV 唑 (4-sf - 異 -2駢 基苯 丙基 異甲 4 - .0 溶解前項所得2-氯-3-〔3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三 氟甲基）苯基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5·甲基苯駢異嚀唑-6· 基〕丙酸甲醋（195mg，0.354mmol)於甲醇（10ml)中 之後，加入0.5N甲醇鈉（0.71ml )。加熱迴流12小時之 後，放置冷卻至室溫，加入冰水及1N鹽酸。用乙酸乙酯 萃取後，將有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥之。減壓下蒸餾去除溶劑後，所得殘留物以矽膠管柱 層析法處理，從己烷：乙酸乙酯（4: 1，v/v)餾分中獲 Q 得標題化合物之淡褐色結晶（120mg，收率爲66%)。 NMR ( CDC13，400MHz) ： δ = , 1.24 ( 6Η，d，J = 7Hz ) ，2.48 ( 3Η，s)， 2.9-3.1 ( 1H > 3.84 ( 3H，s ) 7.32 ( 1H，s ) 7.71 ( 1H，s ) )，3.2-3 ·5 ( 4H，m )， 6.45 ( 1 Η > d，J= 1 6Hz )， 7.65 ( 2H，d，J = 8Hz )， 7.99 ( 2H，d，J = 8Hz )， 01 ( 1H，d，J=16Hz) -61 - 200932742 (5) 3-〔2-〔2-〔4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基 〕噻唑-5·基〕乙基〕-5-甲基苯駢異of唑-6-基〕丙烯酸 按照實施例1 ( 5 )相同方法獲得標題化合物。 微黃色粉末 收率爲62% 1H NMR ( CDC13，400MHz ) : δ = 1.24 ( 6Η，d > J = 7Hz ) ，2.50 ( 3H，s)， _© 3.0-3.1 (lH>m) > 3.3-3.5 (4H>m) * 6.47(lH，d，J = 16Hz) ，7.34(lH，s)， 7.65 ( 2H，d，J = 8Hz ) ，7.75 ( 1H，s) ’ 8 ·00 ( 2H，d ’ J = 8Hz ) ，8.0 9 ( 1 H，d，J= 1 6 Hz )。 (6) 3-〔3-〔2-〔4·異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基 〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嗜唑-6-基〕丙酸 混合前項所得3·〔 〔3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟 G 甲基）苯基〕噻唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異of唑-6-基 - 〕丙酸（25mg，0.05mmol)，乙醇（2.5ml)及肼 1 水合 . 物（50mg，lmmol)，加熱迴流3小時。放置冷卻至室溫 後’加入1N鹽酸。用乙酸乙酯萃取後，分離有機層，以 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸餾去除 溶劑。所得殘渣以乙酸乙酯-己烷再結晶處理之後，減壓 乾燥而得標題化合物之黃色結晶（14mg，收率爲56%)。 FAB-MS ( m/e ) ： 503 ( M+1 ) 'Η NMR ( CDC13 > 400MHz) ： δ = -62- 200932742 1.24 ( 6H，d，J = 7Hz ) ，2.39 ( 3H，s)， 2.71 ( 2H > t > J = 8Hz ) ，3.0-3 _ 1 ( 3H，m )， 3.2-3.4 ( 4H » m ) ，7.29 ( 1 H，s )， 7.38 ( 1H，s) ，7.65 ( 2H，d，J = 8Hz )， 7.99 ( 2H，d，j = 8Hz) 0 實施例7藥理試驗 .❹ I ·試驗方法 PPAR活化作用之測定 轉染（transfection) 依照下述方法測定試驗化合物之PPAR活化作用。導 入受體表達質粒（pSG5-GAL4-hPPARa或r或^LBD)， 蟲螢光素酶表達質粒（p U C 8 - Μ Η 1 0 0 X 4 - T K - L u c )及泠·半 乳糖苷酶（pCMX-^Q-GAL)表達質粒（Kliewer，S. A.等 人 Al·， （ 1992 ) Nature，358 : 77 1 -774 )於 CV-1 細胞（ 〇 ATCC ( American type culture collection))。使用脂質 . 轉染試劑之DMRIE-C，脂質轉染胺2000 ( Invitrogen公司 子 製品）進行導入基因之後，供試化合物之存在下培養40 小時。使用可溶化細胞供蟲螢光素酶活性及点-GAL活性 測定之用。蟲螢光素酶活性以yS -GAL活性校正，再以 GW-590735 ( PPAR α 特異性激動劑），Rosiglitazone ( PPAR r特異性激動劑），GW-501516 ( PPAR0特異性激 動劑）處理過之細胞之蟲螢光素酶活性値做爲100%，計 算得相對性的配體活性。 -63- 200932742 II.試驗結果 〔表 1 6〕 _ 試驗化合物 PPAR活性 a r δ 實施例1 10 9% ΙΑ 5 0% 實施例2 ΙΑ ΙΑ 7 9% 實施例3 9 9% ΙΑ 9 6% 實施例4 ΙΑ ΙΑ 53% 實施例5 7 0% ΙΑ 7 1 % IA示不活化 PPAR活性：以對照藥劑爲1〇〇%時之試驗化合物爲 1 (γ7μ下之相對値 a GW-590735 1 0'6M γ · Rosiglitazone 1 0'5M <5 : GW-501516 10·7Μ φ 由表16中之結果可知實施例1~5所記載之本發明化 • 合物顯示優異之PPAR 5活化作用。又’實施例1，3，5 所記載之化合物顯示優異之PPAR α活化作用。又，實施 例1〜5所記載之本發明化合物不表現PPAR r活化作用。 實施例8藥理試驗 I.試驗方法 按照實施例7所記載相同方法測定PPAR活化作用。 其結果示於表17中。 -64- 200932742 試驗化合物使用下列一般式所示化合物。
(式中，R及R3之意義如同表1 7所記載） 〇 II.試驗結果 試驗化合物 PPAR 活性（EC50) R R3 a r <5 比較化合物 Me Η 9.7 9.5 0.06 1 實施例2 Η Me 2.9 >10 0.009 實施例3 Me Me 0.023 >10 0.007 * 〔表 17〕 PPAR活性：計算對照藥物爲100%時之試驗化合物之 Q 相對値，該相對値示50%之試驗化合物之濃度做爲EC50 ( . // Μ )而得。
a ： GW-590735 1 0_6M T ： Rosiglitazone 10'5M δ ： GW-501 516 10*7M 比較化合物：專利文獻2中之實施例8所記載化合物 由表17中之結果可知實施例2及3所記載之本發明 化合物較之比較化合物，PPAR ό之活化作用強而PPAR r 活化作用弱。 -65- 200932742 實施例9藥理試驗 I.試驗方法 按照實施例7所記載相同方法，就實施例6所記載之 化合物測定其PPAR 5活化作用。其結果示於表〗8。 II.試驗結果 〔表 18〕 試驗化合物 PPAR活性 a r δ 實施例6 ΙΑ ΙΑ 92% 〇 IA :不活性 PPAR活性：以對照藥物爲100%時之試驗化合物爲 1 (Γ7 Μ之相對値。
α : GW-590735 1 0_6Μ 7 : Rosiglitazone 1 〇'sM δ ： GW-501516 1〇-7Μ 由表18中之結果可知實施例6所記載之本發明化合 物顯示具有優異之PPAR δ活化作用。 -66-

Claims (1)

  1. 200932742 十、申請專利範圍 1. 一種下列一般式（I)所示化合物及其藥理學上容 許之鹽
    (式中，W1及W2可爲相同或互異，分別示CH或氮 原子，X示NR3或CR4R5，在此，R3示碳數爲之烷基 ’以鹵素原子取代之碳數爲1~8之烷基，以碳數爲1〜8之 烷氧基取代之碳數爲1〜8之烷基，以3〜7節環之環烷基取 代之碳數爲1〜8之烷基，以苯基取代之碳數爲卜8之烷基 ，碳數爲2〜8之醯基或碳數爲2〜8之烯基，R4及R5可爲 相同或互異’分別示氫原子或碳數爲1〜8之烷基， Y示-(CR6R7 ) n- ’式中R6及R7可爲相同或互異， 分別示氫原子或碳數爲1〜8之烷基，而η示1〜4之整數， Ζ示羧基或四唑基， Α示具有可選擇自以碳數爲1~8之烷基，3~7節環之 環烷基’碳數爲2~8之烯基，碳數爲2〜8之炔基，碳數爲 1〜8之烷氧基，3〜7節環之環烷基所取代之碳數爲卜8之 烷基’以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基，以鹵素原子 取代之碳數爲卜8之烷氧基，碳數爲6〜10之芳基，5〜6 節環之雜環基’芳烷基（芳基部分之碳數爲6~10，而伸烷 基部分之碳數爲1〜8)或以5或6節環之雜環所取代之碳 數爲1~8之烷基等爲取代基之噻唑、嚀唑、咪唑、吡唑、 -67- 200932742 噻吩、呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶等所選出之5或6節環之 雜環或苯環’ B示結合鍵或可具有碳數爲1〜8之烷基’ 3~7節環之環院基，碳數爲1〜8之院氧基或鹵素原子中等 爲取代基之碳數爲1〜8之伸烷基鏈，其中，當碳數爲2以 上之伸烷基鏈時，亦可具有雙鍵結合或三鍵結合， D示氮原子或CH， E不氧原子或硫原子， ，❹ R1及R2可爲相同或互異，示氫原子，碳數爲1〜8之 烷基，碳數爲2~8之烯基，碳數爲2〜8之炔基，碳數爲 1〜8之烷氧基，鹵素原子，以鹵素原子取代之碳數爲1〜8 之烷基，以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷氧基、羥基、 硝基，碳數爲2~8之醯基，碳數爲6〜10之芳基或5或6 節環之雜環，而m示0〜3之整數）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容 許之鹽，其中W1及W2皆示CH者。 Q 3.如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥 . 理學上容許之鹽，其中X示cr4r5者。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥 理學上容許之鹽，其中X示CH2者。 5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥 理學上容許之鹽，其中X示NR3者。 6·如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥 理學上容許之鹽，其中X示N(碳數爲1〜8之烷基）者。 7.如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其藥 -68- 200932742 理學上容許之鹽’其中X不N (甲基）者。 8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合 物或其藥理學上容許之鹽’其中¥示CH2者。 9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合 物或其藥理學上容許之鹽’其中Z示羧基者。 10. 如申請專利範圍第I項至第9項中任一項之化合 物或其藥理學上容許之鹽，其中’ A示可具選擇自碳數爲 ,φ 卜8之烷基，碳數爲2~8之烯基，碳數爲2〜8之炔基，以 鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基，碳數爲6〜10之芳基 或5或6節環之雜環基爲其取代基之噻唑或嚀哩者。 11. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合 物或其藥理學上容許之鹽’其中Α示具有碳數爲丨〜8之院 基爲其取代基之噻唑或谔唑者。 12·如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合 物或其藥理學上容許之鹽，其中A示可具選擇自碳數爲 Ο 1〜8之烷基，碳數爲2〜8之烯基，碳數爲2〜8之炔基，以 • 鹵素原子取代之碳數爲1~8之烷基，碳數爲6〜1〇之芳基 . ’或5或6節環之雜環基爲其取代基之吡唑者。 13.如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合 物或其藥理學上容許之鹽，其中A示具有碳數爲卜8之垸 基爲其取代基之吡唑者。 1 4.如申請專利範圍第1項至第1 3項中任—項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，其中B係乙烯鏈者。 1 5 .如申請專利範圍第〗項至第1 4項中任一項之化 -69-
    200932742 合物或其藥理學上容許之鹽’其中D係氮原子 子者。 16.如申請專利範圍第1項至第15項中 合物或其藥理學上容許之鹽，其中R1及R2可 異，示氫原子，碳數爲1〜8之烷基，碳數爲2-碳數爲1〜8之烷氧基，鹵素原子’以鹵素原子 爲1〜8之烷基，或以鹵素原子取代之碳數爲卜 17. 如申請專利範圍第1項至第15項中 合物或其藥理學上容許之鹽，其中R1及R2可 異，示氫原子，碳數爲1〜8之焼基’鹵素原子 原子取代之碳數爲1〜8之烷基。 18. 如申請專利範圍第1項至第17項中 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，m示0者 19. 一種下列一般式（II)所示化合物或 容許之鹽
    (式中，R13示碳數爲1~8之烷基或以鹵 之碳數爲1〜8之院基， p示1〜4之整數， A1示具有碳數爲1〜8之烷基，或以鹵素原 數爲1〜8之烷基爲其取代基之噻唑、噚唑、啦 ，E係氧原 任一項之化 爲相同或互 -8之烯基， 取代之碳數 1之烷氧基 任一項之化 爲相同或互 、或以鹵素 任一項之化 〇 其藥理學上 ——co2h 素原子取代 子取代之碳 啶、嘧啶或 -70- 200932742 苯環， B1示碳數爲2~4之伸烷基鏈， 又，R11及R12可爲相同或互異，示氫原子，碳數爲 1〜8之烷基、鹵素原子、或以鹵素原子取代之碳數爲1~8 之烷基）。 20. 如申請專利範圍第1 9項之化合物或其藥理學上 容許之鹽，其中，N(R13) ( (CH2) p-C02H)之取代位 0 置係苯駢異唑之6-位置者。 21. 如申請專利範圍第19項或第20項之化合物或其 藥理學上容許之鹽，其中，R13示甲基者。 2 2.如申請專利範圍第19項至第21項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，p示1者。 2 3.如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，A1示具有碳數爲〗〜8 之烷基，或以鹵素原子取代之碳數1〜8之烷基爲其取代基 〇 之噻唑，nf唑或苯環。 - 24.如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之化 # 合物或其藥理學上容許之鹽，Α1示具有碳數爲1~8之烷基 爲其取代基之噻唑或嚀唑。 2 5.如申請專利範圍第19項至第24項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，B1示乙烯鏈者。 2 6.如申請專利範圍第19項至第25項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽’ R11示碳數爲1~8之烷基、 鹵素原子、或以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基。 -71 - 200932742 27.如申請專利範圍第19項至第26項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，R12示氫原子，碳數爲H 之烷基，或以鹵素原子取代之碳數爲1~8之烷基。 2 8 ·—種如申請專利範圍第1 9項之一般式（II )所示 化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R13示碳數爲1〜8 之烷基， P示1，
    # A1係具有碳數爲1〜8之烷基爲其取代基之噻唑， B1示乙烯鏈， R11示碳數爲1〜8之烷基，鹵素原子，或以鹵素原子 取代之碳數爲1〜8之烷基， 又R12示氫原子，碳數爲1〜8之烷基，或以鹵素原子 取代之碳數爲1〜8之烷基。 29.—種以下列一般式（in)所示化合物或其藥理學
    R22 ——N——(CH2)q——C〇2H R23 (式中，R23示碳數爲1〜8之烷基，或以鹵素原子取 代之碳數爲1〜8之烷基， q示1〜4之整數， R2(*示碳數爲1 ~8之烷基， B2示碳數爲2〜4之伸烷基鏈， 又’ R21及R22可爲相同或互異，分別示氫原子，碳 -72- 200932742 數爲1〜8之烷基，鹵素原子或以鹵素原子取代之碳數爲 1〜8之烷基）。 30.如申請專利範圍第29項之化合物或其藥理學上 容許之鹽，其中，N ( R23 ) ( ( CH2 ) q-CC^H )之取代位 置係苯駢異曙唑之6·位置者。 3 1 ·如申請專利範圍第29項或第30項之化合物或其 藥理學上容許之鹽，其中，R2 3示甲基者。 〇 32.如申請專利範圍第29項至第31項中任一項之化 . 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，q示1者。 33. 如申請專利範圍第29項至第32項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，B2示乙烯鏈者。 34. 如申請專利範圍第29項至第33項中任一項之化 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R21示碳數爲1〜8之 烷基，鹵素原子、或以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基 〇 〇 35·如申請專利範圍第29項至第34項中任一項之化 . 合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R22示氫原子，碳數 • 爲1〜8之烷基，或以鹵素原子取代之碳數爲1〜8之烷基。 36. —種過氧化物酶體增殖活化性受體（下文中簡稱 爲PPAR )之活化劑，其特徵爲含有如申請專利範圍第1 項至第35項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽爲有 效成分者。 37. 如申請專利範圍第36項之活化劑，其中，PPAR 係PPAR δ者 -73- 200932742 38. —種製藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圔 第1項至第35項中任一項之化合物或其鹽以及至少一種 製藥學上容許之賦形劑。 39. —種PPAR之活化方法，其特徵爲投予治療學上 有效量於以如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之 化合物或其鹽爲需要之病患者之方法。 40. 如申請專利範圍第39項之活化方法，其中， 〇 PPAR 係 PPAR5 者。 、 41. 一種PPAR所媒介之疾病之治療及/或預防方法， 其特徵爲投予治療學上有效量於以如申請專利範圍第〗項 至第35項中任一項之化合物或其鹽爲需要之病患者之方 法。 42.如申請專利範圍第41項之治療及/或預防方法， 其中，該由PPAR所媒介之疾病係高脂血症、脂質異常症 、高膽固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL及/ 〇 或非HDL血症 '高VLDL血症、脂蛋白異常症、低脫脂 . 蛋白A-Ι血症、粥狀動脈硬化症、動脈硬化性疾病、冠動 胃 脈性疾病、腦血管障礙、末梢血管障礙、新陳代謝症候群 、X症候群，包括內臟脂肪型肥胖在內之肥胖、糖尿病、 高血糖、抗胰島素、耐糖功能異常、高胰島素血症、糖尿 病性倂發症、心衰竭、心肌硬塞、心肌症、高血壓、脂肪 肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿爾茲海默氏症、神經變 性疾病、脫髓鞘性疾病、多發性硬化症、腎上腺腦白質失 養症、皮虜炎、乾癬、青春痘、皮膚老化、發毛異常、炎 -74 - 200932742 症、關節炎、氣喘、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、克 隆氏病、胰藏炎及結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、攝護 腺癌、卵巢癌及肺癌包括在內之癌症等。 43.如申請專利範圍第41項之治療及/或預防方法， 其中，PPAR所媒介之疾病係各種脂質異常症、新陳代謝 症候群，包括內臟脂肪型肥胖在內之肥胖、粥狀動脈硬化 症及其相關疾病或糖尿病爲其特徵。 .3 44.如申請專利範圍第41項至第43項中任一項之治 療及/或預防方法，其中，PPAR係PPAR<5者。 * 45. —種如申請專利範圍第1項至第35項中任一項 之化合物或其鹽之使用，其特徵爲PPAR所媒介之治療及/ 或預防之用途。 4 6.如申請專利範圍第45之使用，其中，PPAR所媒 介之疾病係高脂血症，脂質異常症、高膽固醇血症、高 TG血症、低HDL血症、高LDL及/或非HDL血症 '高 〇 VLDL血症、脂蛋白異常症、低脫脂蛋白A]血症、粥狀 • 動脈硬化症、動脈硬化性疾病、冠動脈性疾病、腦血管障 w 礙、末梢血管障礙、新陳代謝症候群、X症候群，包括內 臟脂肪型肥胖在內之肥胖、糖尿病、高血糖、抗胰島素、 耐糖功能異常、高胰島素血症、糖尿病性倂發症、心衰竭 、心肌硬塞、心肌症、高血壓、脂肪肝、非酒精性脂肪肝 炎、血栓、阿爾茲海默氏症' 神經變性疾病、脫髓鞘性疾 病、多發性硬化症、腎上腺腦白質失養症、皮膚炎、乾癬 、青春痘、皮膚老化、發毛異常、炎症、關節炎、氣喘、 -75- 200932742 過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、胰臟炎及結 腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、攝護腺癌、卵巢癌及肺癌 包括在內之各種癌症。 47.如申請專利範圍第45項之使用，其中，該PPAR 所媒介之疾病係各種之脂質異常症，新陳代謝症候群，包 括內臟脂肪型肥胖在內之肥胖，粥狀動脈硬化症及其相關 疾病或糖尿病。 k J) 48.如申請專利範圍第45項至第47項中任一項之使 用，其中，PPAR係PPAR δ者。 49.—種選擇自下列之化合物及其鹽： Ν-〔 3-〔2-〔4-己基- 2-(4-甲苯基）噻唑-5-基〕乙基 〕_5_甲基苯駢異噁唑_6_基〕-Ν-甲基甘胺酸， Ν-〔 3-〔 2-〔 4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕噻 唑基〕乙基〕苯駢異噚唑-6-基〕-Ν-甲基甘胺酸， Ν-〔 3-〔 2-〔 4-異丙基-2-〔 4-(三氟甲基）苯基〕噻 G 唑-5-基〕-乙基〕-5-甲基苯駢異嗜唑-6-基〕甲基甘胺 4 酸， Τ' Α 1^-〔3-〔2-〔2-(2,4-二氯苯基）-5-異丙基嗶唑-4-基 Ψ 〕乙基〕-5-甲基苯駢異嘌唑-6-基〕·Ν-甲基甘胺酸， 1〔3-〔2-〔1-異丙基-3-〔4-(三氟甲基）苯基〕-1Η-吡唑·5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異唑-6-基〕-Ν-甲基 甘胺酸，以及 3-〔3-〔2-〔4-異丙基-2-〔4-(三氟甲基）苯基〕噻 唑-5-基〕乙基〕-5-甲基苯駢異嚀唑-6-基〕丙酸。 -76- 200932742 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（II)
    co2h -4-
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