WO2007102515A1 - フェニルチアゾール誘導体 - Google Patents

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WO2007102515A1
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Takeshi Kato
Takayuki Suzuki
Kenichi Onda
Masakazu Imamura
Keita Nakanishi
Takanori Koike
Mitsuaki Okumura
Naoki Ishibashi
Masanori Yokono
Ichiro Takase
Takahiro Hiramura
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Astellas Pharma Inc.
Daicel Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phenylthiazole derivative useful as a pharmaceutical, particularly a therapeutic agent for diabetes.
  • Diabetes is a group of diseases mainly having chronic hyperglycemia due to insufficient insulin action and accompanied by various characteristic metabolic abnormalities. Both genetic and environmental factors are involved in the onset of the disease, depending on the cause: (1) Type 1, (11) Type 2, (III) Other specific mechanisms / diseases, and (IV) Pregnancy Divided into 4 types: diabetes. Of these, type 1 is characterized by knee cell destruction as a pathogenic mechanism, and type 2 is associated with both insulin secretion decline and insulin sensitivity (insulin resistance).
  • Peroxisome proliferator-activated receptor PPAR Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • PPAR Peroxisome Proliferator Activated Receptor
  • PPAR is mainly expressed in the liver, heart, kidney, adrenal gland, gastrointestinal tract, and skeletal muscle
  • PPAR is mainly expressed in immune system organs, large intestine, small intestine, adrenal gland, and adipocytes
  • PPAR ⁇ is expressed universally.
  • RXR retinoid X receptor
  • PPRE specific DNA recognition sequence
  • PPAR y activator has been reported to improve insulin resistance, lower hyperglycemia and have a weak improvement effect on serum lipids in patients with type 2 diabetes.
  • Diabetes Care 24, 1226-1232 (2001); 24, 710-719 (2001); 23, 1605-16 11 (2000); J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 280-288 (2001)) .
  • Side effects such as fluid retention, blood dilution, weight gain, edema and cardiac hypertrophy have been reported (J. Medicinal Chemistry, 43, 527-550 (2000); Cell Metabolism, 2, 77-78) (2005)).
  • the activator of PPAR has a lipid lowering action and is used as a therapeutic agent for hyperlipidemia and the like (Clin. Chem. Lab. Med., 38, 3-11 (2000 )).
  • PPAR activators also induce UCP-2 (uncoupling protein-2), one of the uncoupling proteins that inhibits oxidative phosphorylation, the final step of the ATP production system, in the liver and small intestine ( Biochemical and Biophysical Research Communications, 257, 879-885 (1999); Biochimica et Biophysica Acta, 1530, 15-22 (2001)), and skeletal muscle also induces UCP-3 (uncoupling protein_3) From what is known (FASEB Journal, 15, 833-845 (2001)), anti-obesity action and insulin resistance improvement action by increasing energy consumption (Dia betes, 50, 411-417 (2001)) are expected.
  • UCP-2 uncoupling protein-2
  • UCP-3 uncoupling protein_3
  • PPAR 5 activator promotes apoprotein-dependent cholesterol export to macrophages, fibroblasts and intestinal cells, and increases high density lipoprotein in blood in obese rhesus monkeys.
  • Low density lipoprotein, fasting triglycerides and fasting insulin: ⁇ shows HDL-C increase in db / db mice (FEBS Letters, 473, 33 3-336 (2000)), and is considered to be effective as a blood lipid composition improving agent.
  • the PPA activator has an effect of promoting differentiation of mouse preadipocytes (J. Biol. Chem., 274, 21920-21925 (1999); 275, 38768-38773 (2000); 276, 3175-3182). (2001)), UCP-2 and UCP-3 expression promoting action of rat and human skeletal muscle cells (J. Biol.
  • Patent Documents 1 to 7 2-phenylthiazole / oxazole derivatives
  • Patent Documents 8 diphenyl ether derivatives
  • Patent Document 9 condensed tricyclic compounds
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or C alkyl.
  • Patent Document 2 reports the following compounds.
  • Q is 0, a single bond, 0 (CH 3) or C; W is 0, S, etc .; X is C H; Y and Z are S,
  • Patent Document 1 International Publication WO2002 / 059098 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication WO2003 / 072102 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication WO2002 / 067912 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication WO2004 / 026849 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication WO2003 / 074504 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication WO2002 / 062774 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication WO2003 / 072100 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication WO2005 / 054176 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication WO2004 / 048333 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a medicament having a PPAR activation action, particularly as a therapeutic agent for diabetes.
  • the present invention relates to a phenylthiazole derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 the same or different from each other, -halogen, _R °, - ⁇ -R °, -S_R °, -R °. -O-R. , -CN,-(halogeno lower alkyl), or -0- (halogeno lower alkyl),
  • j an integer from 0 to 4,
  • R 2 and R 3 are the same or different from each other, -H or -R °, or R 2 and R 3 are in the form of-(CR n R 12 )-,
  • R 4 -H or -R °
  • R 5 -H, -R °, -halogen, -0-R °, -SR °,-(halogeno lower alkyl), -0- (halogeno lower alkyl) or phenyl,
  • R 6 -N (R 21 ) (R 22 ), or a group represented by the following formula (a) or (b)
  • R 21 and R 22 are the same or different from each other, -H, -R ° or -R °°-(optionally substituted heterocycle),
  • p an integer from 0 to 2
  • r an integer from 0 to 2
  • R 23 and R 24 the same or different from each other, -H, -R °, -0H, -R. . - ⁇ H, -R °° - ⁇ -R. Or- ⁇ -R °, or R 23 and R 24 become a body-(CH)-,
  • v integer from 0 to 4,
  • R 31 and R 32 the same or different from each other, -H, -halogen, -R °,-(halogeno lower alkyl), -OH, -R. 0 -OH,-R 0 . -O-R. ,-O-R. , -0_ (halogeno lower alkyl), -CO -R. ,-
  • R 31 and R 32 are in the same form, and 1 or 2 methylenes may be replaced by 0, S, NH or C 0-(CH)-, or oxo,
  • R 41 and R 42 the same or different from each other, _H, _R °, -R 00 -OH ⁇ _R. ° -0_R °, -CO _R. ,-
  • t integer from 2 to 6
  • R 33 -H, -R °,-(halogeno lower alkyl), -R °. -OH, -R. . -O- R °, -CO-R °, _C ⁇ - (No
  • R 25 and R 26 the same or different from each other,-H, _R °, -OH,-R °°-0H,-R °°-0-R °,-0- -(Halogeno lower alkyl), or -0- (halogeno lower alkyl),
  • k an integer from 0 to 2
  • n integer from 2 to 7
  • n an integer from i to 5 , provided that when n is 2 or more, R 5 may be the same or different from each other. The same applies below. )
  • the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a phenylthiazole derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient, particularly to a PPAR activator, or a prophylactic or therapeutic agent for diabetes. Also related.
  • the present invention also relates to the prevention or treatment of diabetes comprising administering to a patient an effective amount of a phenylthiazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also related to treatment methods.
  • the present invention relates to the general formula (I) for producing a preventive or therapeutic agent for diabetes. It also relates to the use of the represented phenylthiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also relates to compounds represented by the following general formulas G) and (ii), which are raw materials for producing phenylthiazole derivatives.
  • R 1 same or different from each other, -halogen, -R °, -0-R °, -CN,
  • j an integer from 0 to 4,
  • R 2 and R 3 are the same or different from each other, -H or -R °, or R 2 and R 3 are in the form of-(CR N R 12 )-,
  • R U , R 12 the same or different from each other, -H or -R °,
  • R 4 -H or -R °
  • R 6 group represented by the following general formula (e)
  • r an integer from 0 to 2
  • R 31 and R 32 the same or different from each other, -H, -halogen, -R °, -halogeno lower alkyl Honoré, -OH, - R 00 - OH , -R 00 -O- R 0, - O- R 0, -O- halogeno-lower alkyl, -CO -O-
  • R 41 and R 42 the same or different from each other, -H, -R °, -R °. -OH, -R. ° -0- R °, -CO -R °,-
  • t integer from 2 to 6
  • R 33 -H, -Halogeno lower alkyl, -R. 0 -OH, -R °° -0-R °, -CO -R. -CO-halogeno lower alkyl,-(optionally substituted heterocycle),-(optionally substituted aryl),-(optionally substituted cycloalkyl), -R °° -(Optionally substituted heterocycle), -R. . -(Optionally substituted aryl), -R. . -(Optionally substituted cycloalkyl),-R.
  • the compound of the present invention has PPAR activation activity, it has impaired glucose tolerance, diabetes (type 2 diabetes, gestational diabetes), diabetic complications (for example, diabetic gangrene, diabetic arthropathy, glycouria bone) Reduction, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic dermatopathy, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, diabetic hyperosmotic coma, mouth Xerostomia, hearing loss, macrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc., obesity, insulin resistance syndrome (eg, insulin receptor abnormality, Rabson-Mendenhall syndrome, lebriconism, Kobberling_Du dish igan syndrome, Seip syndrome) , Lawrence syndrome, Cushing syndrome, acromegaly, etc.), polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia (eg hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia), atheromatous Arteriosclerosis, arteriosclerotic disease (
  • rheumatoid arthritis osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, post-traumatic inflammation, swelling relief, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (non Alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver , Hepatitis B, hepatitis C), gastric mucosal damage, pneumonia, ulcerative colitis, etc.), hyperproliferative skin diseases (eg psoriasis, eczema, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis, keratinization disease) ), Anorexia, bulimia nervosa, viral diseases (eg AIDS, fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (eg Alheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa, cerebellar degeneration) It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for spinal dysp
  • alkyl and “alkylene” mean a linear or branched hydrocarbon chain.
  • “Lower alkyl” is preferably an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C).
  • a kill group more preferably C 1, and still more preferably methyl and ethyl.
  • Alkylene means a divalent group (C alkylene) formed by removing any one hydrogen atom of the above “lower alkyl”, preferably C alkylene, more preferably methylene,
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • Halogeno lower alkyl is preferably a C-alkyl substituted with one or more halogens.
  • 1-6 means alkyl, more preferably halogeno C alkyl, still more preferably fluoro
  • Methinole difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and 3,3,3-trifluoropropyl, more preferably trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl And 2,2,2_trifluoroethyl.
  • Cycloalkyl is preferably C cycloalkyl, which may be bridged
  • cyclopropyl More preferred are cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl, and still more preferred are cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Aryl is a C aromatic hydrocarbon group, preferably phenyl, naphthyl and
  • Heterocycle refers to i) a monocyclic 4- to 8-membered, preferably 5- to 7-membered monocycle optionally having 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N Saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle, ii) a bicyclic heterocycle condensed with the heterocycle shown in i) above, provided that the condensed rings may be the same or different from each other, And m) means a monovalent group consisting of a heterocycle and a benzene ring or a bicyclic heterocycle condensed with a 5- to 7-membered cycloalkane or a ring selected from i) above.
  • the substituent in the “optionally substituted heterocycle” is preferably —R °, _OH, oxo, halogen, —OR 0 , —R °° OR °, —SR °, halogeno lower Alkyl, -0-halogeno lower alkyl, more preferably Oxo, halogen, -OR °.
  • the substituent in the "optionally substituted aryl" is preferably -0-, halogen, -R °° 0, Halogeno lower alkyl, -0-halogeno lower alkyl, more preferably -0-R °, halogen.
  • R 1 is preferably halogen, —R. Or -0-R. , -CN, more preferably F, Cl, C
  • j is preferably 0 to 3, more preferably 0 to 2.
  • R 2 and R 3 are preferably H, R °, or R 2 and R 3 are in the form of-(CR n R 12 )-, more preferably m or H or C Alkyl, more preferably H or methyl.
  • R 11 and R 12 are preferably H.
  • n is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
  • R 5 is preferably halogen, halogeno lower alkyl, —0-halogeno lower alkyl, phenyl, more preferably neurogeno C alkyl, and even more preferably trifluoromethyl.
  • n is 2 or more
  • R 5 has at least one halogeno lower alkyl and one halogen, preferably R °, _0_lower alkyl, -S-lower alkyl, halogeno lower alkyl, halogen.
  • R 5 is particularly preferably halogeno C alkyl or F.
  • R 6 is preferably a group represented by the following formula (c), (d), (f), or (g), (g),
  • R 31 and R 32 are preferably H, -halogen, halogeno lower alkyl,-( ⁇ ) -halogeno lower alkyl, -R 00 -OR °, -OR 00 -OR °,-(optionally substituted heterocycle)
  • 1 or 2 methylenes may be replaced by 0, S, NH or CO, _ (CH)-, or
  • 2 t is oxo, more preferably H, R °,-(optionally substituted heterocycle), -C alkylene- (
  • Rulylene- (optionally substituted cycloalkyl), or R 31 and R 32 are in the form of ⁇ -(CH), ⁇ -(CH), ⁇ -(CH)- ⁇ , ⁇ -(CH) - ⁇ or-(CH) - ⁇ - (CH)-, more preferably
  • R 31 and R 32 are in the form of ⁇ - (CH), ⁇ - (CH), ⁇ - (CH) - ⁇ , ⁇ - (CH) - ⁇ or-(C
  • R 33 is preferably H, R °, halogeno lower alkyl, -CO -CO- (Norogeno lower alkyl),-(optionally substituted heterocycle),-(optionally substituted aryl)
  • R 6 another more preferable embodiment is a group represented by the following formula (f) or (g).
  • R 6 another more preferable embodiment is a group represented by the following formula (f).
  • k is preferably 0.
  • (6) X is preferably 0.
  • Another preferred embodiment is the following compound.
  • R 1 is the same or different from each other, -halogen, -R °, -0-, -SR °, -R °° -0-R °, _CN,-(halogeno lower alkyl), or -0- (halogeno lower alkyl), R ° is -lower alkyl, j is an integer from 0 to 4, R 2 and R 3 are the same or different from each other, -H or -R . Or R 2 and R 3 become a body,-(CR "R 12 )-, X force S ⁇ , S or N (R 13 ) m
  • R U , R 12 and R 13 are the same or different from each other, —H or —R.
  • R 4 is —H or —R.
  • R 5 is -H, _R °, -0-R. , -S_R °,-(halogeno lower alkyl) or -0_ (halogeno lower alkyl), and
  • R 6 is -N (R 21 ) (R 22 ), or the following formula (a) or (b) Is the group shown,
  • R 21 and R 22 are the same or different from each other, —H, —R; Or -R °°-(optionally substituted heterocycle), R Q ° is -lower alkylene-, p is an integer of 0 to 2, and r is an integer of 0 to 2. And u is an integer from 0 to:!, R 23 and R 24 are the same or different from each other, -H, -OH, -R °° -OH, -R °° -0-R ° or -O-R.
  • Y is -C (R 31 ) (R 32 ),-0_, _S-, _S (0)-, _S (O)-or -N (R 33 ), and R 31 and R 32 are the same Or different from each other, -H, -halogen, -R °
  • Optionally substituted heterocycle),-(optionally substituted aryl), -R Q °-(optionally substituted aryl),-(optionally substituted cycloalkyl),- R ⁇ - (optionally substituted cycloalkyl), or -N (R 41 ) (R 42 ), or R 31 and R 32 are isomers, and 1 or 2 methylenes are 0, May be replaced by S, NH or CO,-(CH)-, or oxo, R 41
  • R 42 are the same or different from each other, -H, -R °, -R °° -OH, -R °°-O-R °, -CO -R °, -CO
  • R 33 is -H, _R °,- (Halogeno lower alkyl), -R. . -OH,-R. . -0- R. , -CO _R. , -CO- (Halogeno lower al
  • R 25 and R 26 are the same or mutually
  • the compound of the present invention may have other tautomers and geometric isomers. In the present specification, only one form of these isomers may be described, but the present invention includes these isomers, and also includes a separated isomer or a mixture thereof.
  • the compound (I) of the present invention may have an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent, and may have other axial asymmetry.
  • the present invention includes all of these optical isomers and isolated ones.
  • the present invention includes a pharmacologically acceptable prodrug of compound (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, OH, COH, or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Shape prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, OH, COH, or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions.
  • Examples of the group to be formed include groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), No. 7 Molecular design 163-198. .
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent, and as long as the strong salt is a pharmaceutically acceptable salt, the compound of the present invention is used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid.
  • Acid lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aspartic acid, acid addition salts with organic acids such as gnoretamic acid, sodium, potassium, magnesium And inorganic bases such as calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, and ammonium salts. Furthermore, a salt may be formed in the molecule.
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, and substances having crystal polymorphs.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • an appropriate protecting group a group that can be easily converted into the functional group
  • Examples of such functional groups include amino groups, hydroxyl groups, and carboxy groups, and examples of protective groups thereof include those described by Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999).
  • the protecting group described in “Year)” can be cited, and these may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of compound (I) can be produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound (I).
  • the reaction can be carried out by applying a method known by those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • Raw material compounds in the production of the compounds of the present invention 'various reagents may form salts, hydrates or solvates, and all differ depending on the starting materials, the solvent used, etc., and inhibit the reaction. As long as it is not, it is not particularly limited.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on starting materials, reagents, etc., and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • L 1 represents a leaving group. The same applies hereinafter.
  • This production method is a method for producing the present compound (la) in which R 4 is lower alkyl (R °) by subjecting the ester compound (III) to an alkylich reaction.
  • Examples of the leaving group for L 1 include organic sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, halogen, and the like.
  • the Mitsunobu reaction can be applied using a compound in which L 1 is OH.
  • an aldehyde compound is used as (II) and a reductive alkylation reaction (for example, “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by the Chemical Society of Japan 20 ⁇ (1992) (The method described in (Maruzen) etc.).
  • the reaction can be carried out in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction under cooling to heating under reflux.
  • the reaction temperature can be appropriately set according to the compound.
  • Solvents are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, diglyme, 1,2-dimethoxyethane, 2-methoxyjetyl ether; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform; alcohols such as methanol and ethanol; N, N-dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA), Amide solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone (NMP); acetonitrile; ethyl acetate; dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like can be used alone or in admixture
  • the compounds (i) and (III) are used in an equimolar to excess amount depending on the reaction and the compound.
  • an organic base preferably diisopropylethanolamine, N-methylmorpholine, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine, triethinoreamine, Gin, collidine, morpholine, 2,6-lutidine
  • an inorganic base preferably sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • This production method is a method for producing the compound (la) of the present invention in which R 4 is lower alkyl (R Q ) by subjecting the amino compound (V) to an alkylich reaction.
  • the present compound (lb), which is a carboxylic acid form can be produced by subjecting the present compound (la), which is an ester obtained by the first and second production methods, as a raw material to a hydrolysis reaction.
  • a conventional method of hydrolysis reaction can be applied.
  • various deprotection reactions of carboxylic acid described in the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis” can be applied.
  • the raw material compound (Ila) in which L 1 is OH can be produced by the method of the following formula.
  • the OH of the starting material compound (Ila) can be converted into an organic sulfooxyloxy group or a halogen by a conventional method.
  • R represents a lower alkyl group, etc. The same shall apply hereinafter.
  • the starting compound (Ila) can be produced by subjecting an ester of the compound (XI) to a reduction reaction.
  • the reaction should be carried out using various reducing agents (eg sodium hydride, lithium aluminum hydride (LAH), diisobutylaluminum hydride, etc.) in a solvent inert to the reaction such as ethers. Can do.
  • Compound (XI) can be produced by subjecting compound (X) to an alkylation reaction in the same manner as in the second production method.
  • Compound (X) can be produced by subjecting compound (IX) to a halogenation reaction using a bromination reagent such as bromine or N-promosuccinimide. Chlorination may be performed instead of bromination.
  • Compound (IX) can be produced by subjecting thioamide compound (VII) and chloroacetylacetic acid (VIII) to a cyclization reaction.
  • the thioamide compound (VII) can be produced by treating the nitrile form (VI) with hydrogen sulfide sodium hydrosulfide sodium or the like.
  • thiamidation reaction using phosphorus pentasulfide, Lawesson reagent, etc. can be applied, and the corresponding benzamide can be used as a raw material compound as necessary.
  • the raw material compound (Ila) can also be produced by using the compound (X) and performing the alkylation reaction and the reduction reaction in the reverse order of the above-mentioned raw material production method 1.
  • L 3 represents the same leaving group as L 1, and so on.
  • the starting compound (IVa) having the leaving group L 3 can be produced by the above method. Each reaction can be carried out in the same manner as described in the raw material production method 1 above.
  • Compound (XVI) can be produced by subjecting compound (XV) to a conventional method for conversion reaction to an organic sulfodioxy group or halogen.
  • an organic sulfodioxy group is preferably halogen, and C1 is particularly preferable.
  • the compounds in which X is 0 can be produced by the method of the above formula.
  • the groups and conditions described in the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis can be appropriately selected according to the starting compound.
  • the S-alkylation reaction can be performed by the method described in, for example, J. Org. Chem., 2004, 69, 3236-3239.
  • oxidation reaction a conventional method of oxidation reaction from sulfanyl to sulfiel or sulfonyl can be applied.
  • peracid such as m-chlorobenzoic acid, OXONE (Aldrich, trade name), hydrogen peroxide, etc.
  • Any oxidizing agent can be used.
  • various reducing agents can be used, for example, LAH is preferred.
  • it can also be produced by a hydrolysis reaction (for example, an aqueous sodium hydroxide solution).
  • the starting compound (XVIII) can be produced, for example, by the method described in J. Org. Chem., 1993, 58 (21), 5855-5857.
  • the compound of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or crystalline polymorphic substance.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by stereochemically pure isomers by general optical resolution methods (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Can lead to. It can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • a preparation containing one or more of the compounds (I) or a salt thereof of the present invention as an active ingredient is usually used using a pharmaceutical carrier, excipient, etc. that are usually used in this field. It can be prepared by the method used.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intraarticular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal Any form of parenteral administration such as a skin liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, or an inhalant may be used.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with Bierpyrrolidone and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as carboxymethyl starch sodium, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. Also good. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or a film of gastric or enteric material.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and are generally used as inert dilutions. Contains agents such as purified water or ethanol. In addition to the inert diluent, the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. It is.
  • water-insoluble solvent include vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a battery retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods.
  • known excipients and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like can use a dry powder or a powder-containing capsule which can be used for single or multiple administrations.
  • a dry powder or a powder-containing capsule which can be used for single or multiple administrations.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using an appropriate propellant, for example, a suitable gas such as black mouth fluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like. All prior art documents cited in this specification are incorporated herein by reference.
  • tert-butyl-1-piperazinecarboxylate (22.5 g) in toluene solution (200 ml) was added to tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (4.6 g) and 1, 1'-binaphthalene-2, 2'-Diylbis (diphenylphosphine) (9.4 g) was added and stirred at room temperature.
  • 5-Bromo-2,3-dihydrone 1-benzofuran (20 g) and sodium tert-butoxide (14.5 g) were added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration through celite.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form: methanol) to obtain an oil.
  • the obtained oily product was dissolved in ethyl acetate to prepare a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (1 ml).
  • the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate). Purify to 2-methyl-2- ⁇ [4-( ⁇ 4-[(4-oxo-1-piberidinyl) methyl] -2- [4- (trifluoromethinole) phenyl] -1,3-thiazole -5 -Yl ⁇ methoxy) pheninole] sulfaninole ⁇ ethyl propionate was obtained.
  • Example 144 2- ⁇ [5-Fluoro-4-( ⁇ 2- [2-Fluoroguchi-4- (trifluoromethinole) phenyl] -4- (morpholine-4-ylmethyl) -1,3-thiazole-5- Yl ⁇ methoxy) -2-methylphenyl] sulfanyl ⁇ -2-sodium methylpropanoate (500 mg) was suspended in EtOH_THF (4: l) (25 ml), and sodium ethoxide (340 mg) was added to add 60 ° The mixture was stirred at C (external temperature) for 3 days.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained solid was dissolved in ethanol (5 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.27 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 min.
  • each Example compound shown in the table below was produced using the corresponding raw material.
  • the structures and physicochemical data of each Example compound are shown in Tables 15 to 70 below.
  • the pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following test.
  • CV-1 is 10% fetal bovine serum FBb (fetal bovme serum) 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 DMEM (Dulbeccos modified Eagles medium) did.
  • G8Luc reporter vector with 8 GAL binding sequences introduced upstream of PGV-B2 luciferase gene
  • pGAL-PPAR-LBD human and mouse PPAR a / y / ⁇ ligand binding site LBD (ligand binding domain )
  • yeast transcription factor Gal4 DNA deoxyribonucleic acid binding site expression vector
  • a compound solution diluted to an appropriate concentration was added and further cultured for about 18 hours.
  • the luciferin substrate was added to the cell lysate, and the luciferase activity of the reporter was measured.
  • For non-reactive controls use 0.5% DMSO solution, and for active controls use rosiglitazone, GW-9578 and GW-50151 6 which are selective PPAR y, a or ⁇ activators, respectively. It was.
  • the reaction of 0.5% DMSO solution is defined as 0%, the reaction when the luciferase activation action by the compound is saturated is defined as 100%, and the compound concentration at which the reaction reaches 50% is defined as the EC value.
  • the compound of the present invention was found to have a PPAR ⁇ / transcription activation action.
  • the effects of the main compounds are shown in Table 1 below.
  • the compound of Example 15 exhibits an EC activity of 0.08 ⁇ and 0.04 ⁇ for PPAR and ⁇ , respectively, and the compound of Example 152 has a concentration of 0.08 for PPAR and ⁇ , respectively.
  • EC activity was 9 ⁇ 0.2 and 0.24 ⁇ .
  • KK-Ay / Ta mice male, 6 weeks old were purchased from CLEA Japan, and were allowed to freely feed (CMF, Oriental fermentation mother) and tap water for 2 weeks.
  • CMF freely feed
  • One mouse hematocrit tube was sampled from the tail vein under non-fasting conditions. After centrifugation, plasma was collected, and blood glucose level and plasma triglyceride concentration were quantified by enzymatic method using Gnorecose CII Test Koichi (Wako Pure Chemicals) and Detamina TG II M (Kyowa Medics), respectively.
  • Body weight was also measured at the time of blood collection, and groups of 6 animals were grouped so that body weight, blood glucose level, and plasma triglyceride concentration were almost equal.
  • test compound was a 0.5% methylcellulose suspension, and repeated oral gavage was performed once a day for 7 days under free feeding.
  • a 0.5% methylcellulose solution was similarly administered to the control group.
  • the day of grouping is defined as day 0, and on day 7, blood is measured after non-fasting as with grouping after measurement of body weight. None, blood glucose levels and plasma triglyceride levels were measured.
  • the compound of Example 15 reduced the blood glucose level by 50% and the triglyceride concentration by 82% by oral administration at 10 mg / kg, and the compound of Example 152 by oral administration at 3 mg / kg.
  • the blood glucose level was decreased by 34% and the triglyceride concentration was decreased by 75%.
  • Test Example 3 hERG current suppression test using HEK293 cell test system expressing hERG channel
  • test compound was dissolved in DMSO at a concentration 1000 times the evaluation concentration and diluted 1000 times with the perfusate to be used to prepare an observation perfusate (0.1% DMSO). A perfusate containing no test compound was used as a negative control.
  • the prepared perfusate was perfused into the HEK293 cell test system expressing the hERG channel, and the inhibition rate of tail current 10 minutes later was determined. Since the hERG current has a part (Rundown) that decreases with time, the inhibition rate due to the effect of the test compound was calculated using the following correction formula.
  • [Corrected inhibition rate] ([observation inhibition rate] — [inhibition rate of negative control group]) / (100— [inhibition rate of negative control group]) X 100
  • Example 152 had a corrected inhibition rate at 10 / i M concentration of 50.7%, a large deviation from the main action, a wide range, and a safe range.
  • the compound of the present invention has a good PPAR activation action, and has a hypoglycemic action and / or a triglyceride lowering action based on the action. It is clear that it is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes.
  • the compound of the present invention has PPAR activation activity, it has impaired glucose tolerance, diabetes (type 2 diabetes, gestational diabetes), diabetic complications (for example, diabetic gangrene, diabetic arthropathy, glycouria bone) Reduction, diabetic glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, diabetic dermatopathy, diabetic neuropathy, diabetic cataract, diabetic retinopathy, diabetic hyperosmotic coma, xerostomia, auditory Reduction, macrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder, etc.) obesity, insulin resistance syndrome group (eg, insulin receptor abnormality, Rabson-Mendenhall syndrome, lebriconism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome Giant disease, etc.), polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia (eg hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HDLemia, postprandial hyperlipidemia), atherosclerosis, arteriosclerotic disease (E.g.
  • diabetes

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Abstract

　発明者等は、PPAR活性化作用を有する化合物について鋭意検討した結果、カルボキシメチルスルファニルフェニル基又はその等価体を有する2-フェニルチアゾール誘導体がPPARγ活性化作用を有することを見出し、更にPPARα及び／又はPPARδ活性化作用も有する化合物も存在することを確認し、本発明を完成した。

Description

明 細 書
フエ二ルチアゾーノレ誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に糖尿病治療剤として有用な新規なフエ二ルチアゾール誘導 体に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病は、インスリン作用の不足による慢性高血糖を主徴とし、種々の特徴的な代 謝異常を伴う疾患群である。その発症には遺伝因子と環境因子がともに関与し、成 因により、 （1) 1型、 (11) 2型、 (III)その他の特定の機序 ·疾患によるもの、及び (IV)妊 娠糖尿病、の 4種に分類される。このうち、 1型は発症機構として膝 細胞破壊を特 徴とし、 2型はインスリン分泌低下とインスリン感受性の低下 (インスリン抵抗性）の両 者が発症にかかわつている。
[0003] 2型糖尿病治療剤として、 PPAR γ活性化剤であるロシグリタゾンゃピオグリタゾンが 臨床で使用されている。ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 PPAR (Peroxisome P roliferator Activated Receptor)は脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルォ キシソームを増加させる作用を仲介するタンパク質としてクローニングされた受容体 であり（Nature, 347, 645-649 (1990))、エストロゲン、甲状腺ホルモン及び脂溶性ビタ ミン等をリガンドとする核内受容体と同族の転写因子である。これまでに PPARひ、 PP AR δ及び PPAR γの 3種のサブタイプが同定されている。 PPARひは肝臓、心臓、腎 臓、副腎、消化管、骨格筋に、 PPAR は免疫系臓器、大腸、小腸、副腎、脂肪細胞 に主に発現しており、 PPAR δは普遍的に発現しているが、特に腸、腎臓、心臓で多 レ、ことが知られている。いずれの PPARもレチノイド Xレセプター（RXR)と安定なヘテロ 二量体を形成して標的遺伝子の特異的 DNA認識配列（PPRE)に結合し制御を行う。
[0004] PPAR y活性化剤は、 2型糖尿病患者にぉレ、てインスリン抵抗性を改善し、高血糖 を低下させるとともに、血清脂質に対しても弱い改善作用を有することが報告されて いる（Diabetes Care, 24, 1226-1232 (2001) ;同 24, 710-719 (2001) ;同 23, 1605-16 11 (2000) ;J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 86， 280-288 (2001))。しかし一 方で、体液貯留、血液希釈、体重増加、浮腫及び心肥大などの副作用を有すること が報告されている（J. Medicinal Chemistry, 43, 527-550 (2000) ; Cell Metabolism, 2， 77-78 (2005))。そのため、臨床においては、体液貯留と浮腫を伴ううつ血性心不全 発症のリスクが高まることが特に懸念されている（Drugs, 60， 333-343 (2000) ; Diabete s Care, 23, :557 (2000) ; Heart Dis" 2, 326-333 (2000))。
[0005] 一方、 PPARひの活性化剤は脂質低下作用を有することから、高脂血症等の治療 薬として使用されている（Clin. Chem. Lab. Med., 38, 3-11 (2000))。また、 PPARひ活 性化剤は、肝臓と小腸で ATP産生系の最終段階である酸化的リン酸化を阻害する脱 共役タンパクのひとつである UCP-2 (uncoupling protein-2)を誘導する作用（Biochem ical and Biophysical Research Communications, 257, 879-885 (1999)； Biochimica et Biophysica Acta, 1530, 15-22 (2001))、並びに、骨格筋においても UCP-3 (uncoupli ng protein_3)を誘導する作用が知られていることから（FASEB Journal, 15， 833-845 ( 2001))、エネルギー消費の亢進による抗肥満作用やインスリン抵抗性改善作用（Dia betes, 50, 411-417 (2001))が期待される。
[0006] また、 PPAR 5活性化剤はマクロファージ、線維芽細胞、腸管細胞にぉレ、てアポ Α-Ι 依存的なコレステロール搬出を促進し、肥満ァカゲザルにおいて血中の高密度リポ タンパクを上昇させ、低密度リポタンパク、空腹時トリグリセリドおよび空腹時インスリン 低下させること:^ (Proceedings of the National Academy of Sciences, 98, 5306-531 1 (2001))、 db/dbマウスにおいて HDL-C増加作用を示すこと（FEBS Letters, 473, 33 3-336 (2000))が報告されており、血中脂質組成改善薬として有効であると考えられる 。即ち、動脈硬化進展抑制又は治療薬、並びに、メタボリックシンドロームのリスク要 因を軽減し虚血性心疾患等の発症を予防する薬剤として期待される。また更に、 PPA 活性化剤は、マウス前駆脂肪細胞の分化促進作用（J. Biol. Chem., 274, 21920- 21925 (1999) ;同 275, 38768-38773 (2000) ;同 276， 3175-3182 (2001))、ラット及び ヒト骨格筋細胞の UCP-2及び UCP-3発現促進作用（J. Biol. Chem., 276, 10853-108 60 (2001) ; Endocrinology, 142, 4189-4194 (2001))が報告されており、ァテローム硬 化症治療剤（国際公開第 92/10468号パンフレット)や糖尿病治療剤 ·抗肥満薬（ 国際公開第 97/28115号パンフレット）としての可能性が示されている。 [0007] 以上のことから、 PPAR y活性化作用に加え、 PPAR a及び/又は PPAR 5活性化 作用を有する化合物は、 PPAR y活性化に基づく血糖降下作用が増強されるとともに 、既存の薬剤の副作用の軽減が期待されることから、良好な糖尿病又は糖尿病関連 疾患の治療剤となりうると考えられる。
[0008] PPAR 活性化作用に加え、 PPAR a及び Z又は PPAR δ活性化作用を有する化合 物としては、 2 -フエ二ルチアゾール /ォキサゾール誘導体（特許文献 1〜7)、ジフヱ二 ルエーテル誘導体 (特許文献 8)、縮合三環系化合物 (特許文献 9)などが報告され ており、例えば、特許文献 1には下記化合物が開示されている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 Yは S又は 0、 ΧΊま 0、 S又は CH、 R1及び R2は独立して水素又は C アルキル
1-3 をそれぞれ示す。詳細は当該広報参照。 )
[0009] また、特許文献 2には下記化合物が報告されている。
Figure imgf000005_0002
(式中、 Qは 0、単結合、 0 (CH )又は Cを; Wは 0、 S等を； Xは C H を； Y及び Zは S、
2 q m 2m
N及び Oから選択され、少なくとも一方は S又は Oをそれぞれ示す。詳細は当該公報 参照。）
[0010] 特許文献 1：国際公開 WO2002/059098号パンフレット
特許文献 2：国際公開 WO2003/072102号パンフレット
特許文献 3：国際公開 WO2002/067912号パンフレット
特許文献 4：国際公開 WO2004/026849号パンフレット
特許文献 5：国際公開 WO2003/074504号パンフレット 特許文献 6：国際公開 WO2002/062774号パンフレット
特許文献 7：国際公開 WO2003/072100号パンフレット
特許文献 8：国際公開 WO2005/054176号パンフレット
特許文献 9：国際公開 WO2004/048333号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明の課題は、 PPAR活性化作用を有する医薬、特に糖尿病治療剤として有用 な、新規な化合物の提供である。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者等は、 PPAR活性化作用を有する化合物について鋭意検討した結果、力 ルボキシメチルスルファユルフェニル基又はその等価体を有する 2 -フエ二ルチアゾー ノレ誘導体が PPAR y活性化作用を有することを見出し、更に PPAR a及び Z又は PPA R δ活性化作用も有する化合物も存在することを確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式 (I)で示されるフエ二ルチアゾール誘導体又はその塩に関 する。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :同一又は互いに異なって、 -ハロゲン、 _R°、 -〇- R°、 - S_R°、 - R°。- O- R。、 - CN、 -( ハロゲノ低級アルキル)、又は- 0 -(ハロゲノ低級アルキル)、
R。：-低級アルキル、
j: 0〜4の整数、
R2及び R3 :同一又は互いに異なって、 -H又は- R°、或いは R2と R3がー体となって、 -( CRnR12) -、
m
X :〇、 S又 fま N(R13)、 R"、 R12及び R13 :それぞれ、同一又は互いに異なって、 _H又は- 、
R4: -H又は- R°、
R5 : -H、 -R°、 -ハロゲン、 -0-R°、 -S-R°、 - (ハロゲノ低級アルキル)、 -0- (ハロゲノ低 級アルキル)又はフエニル、
R6 : -N(R21)(R22)、又は下記式 (a)、又は (b)で示される基
Figure imgf000007_0001
R21及び R22 :同一又は互いに異なって、 - H、 -R°又は- R°°- (置換されていてもよいへ テロ環)、
R。。： -低級アルキレン-、
p : 0〜2の整数、
r: 0〜2の整数、
u : 0〜：!の整数、
R23及び R24:同一又は互いに異なって、 -H、 - R°、 - 0H、 -R。。-〇H、 - R°°-〇-R。又は- 〇-R°、或いは、 R23と R24がー体となって- (CH ) -、
2 v
v : 0〜4の整数、
Y: - C(R31)(R32)-、 -O-、 - S -、 - S(O)-、 - S(O) -又は- N(R33)-、
2
R31及び R32 :同一又は互いに異なって、 - H、 -ハロゲン、 -R°、 - (ハロゲノ低級アルキ ル)、 - OH、 - R。0- OH、 - R0。- O- R。、 - O- R。、 -0_ (ハロゲノ低級アルキル)、 -CO -R。、 -
2
0-R°°-0-R°, - (置換されていてもよいへテロ環)、 -R°°- (置換されていてもよいへテロ 環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 -R°°- (置換されていてもよいァリール)、 - (置換 されていてもよいシクロアルキル)、 _R°°- (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は -N(R41)(R42)、或いは R31と R32がー体となって、 1又は 2個のメチレンが 0、 S、 NH又は C 0で置き換わっていてもょレヽ -(CH ) -、又はォキソ、
2 t
R41及び R42 :同一又は互いに異なって、 _H、 _R°、 - R00- OHヽ _R。°-0_R°、 -CO _R。、 -
2
C〇-R°、 -S(O) - R°、 -C〇- (ノヽロゲノ低級アルキル)、 -(置換されていてもよいへテロ環) 、 -R - (置換されていてもよいへテロ環)、 -CO- (置換されていてもよいへテロ環)、 - S( 0) - (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 -R∞- (置換
2
されていてもよいァリール)、 -co- (置換されていてもよいァリール)、 -s(o) - (置換され
2 ていてもよいァリール)、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - R∞ -(置換されてい てもよぃシクロアルキル)、 -CO- (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は _S(〇） -(
2 置換されていてもよいシクロアルキル)、
t : 2〜6の整数、
R33 : - H、 - R°、 -(ハロゲノ低級アルキル)、 - R°。- OH、 -R。。- O- R°、 -CO - R°、 _C〇- (ノヽ
2
ロゲノ低級アルキル)、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 -(置換されていてもよいァリ 一ル)、 -(置換されていてもよいシクロアルキル)、 -RQ°- (置換されていてもよいへテロ 環)、 -R°° -(置換されていてもよいァリール)、 -R°° -(置換されていてもよいシクロアルキ ノレ)、 - R°°_N(R41)(R42)、 -C〇_(置換されていてもよいへテロ環)、 -CO- (置換されていて もよぃァリール)、 -CO- (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - CO-N(R")(R42)、 - S( 0) - (置換されていてもよいへテロ環)、 -S(O) - (置換されていてもよいァリール)、 -s(o
2 2
) - (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は- S(O) _N(R41)(R42)、
2 2
R25及び R26 :同一又は互いに異なって、 - H、 _R°、 -OH, - R°°- 0H、 - R°°- 0- R°、 - 0-
Figure imgf000008_0001
- (ハロゲノ低級アルキル)、又は- 0- (ハロゲノ低級アルキル)、
k : 0〜2の整数、
m : 2〜7の整数、
n : i〜5の整数、但し、 nが 2以上のとき R5は互いに同一又は互いに異なってもよレ、。 以下同様。 )
[0013] 更に本願は、一般式 (I)で示されるフエ二ルチアゾール誘導体又はその塩を有効成 分とする医薬組成物に関し、殊に PPAR活性化剤に関し、あるいは糖尿病の予防剤 又は治療剤にも関する。
[0014] また本発明は、前記一般式 (I)で表されるフヱニルチアゾール誘導体又はその製薬 学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、糖尿病の予防又は治 療方法にも関する。
[0015] 更に本発明は、糖尿病の予防または治療剤を製造するための、前記一般式 (I)で 表されるフエ二ルチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用にも関 する。
更に本発明は、フエ二ルチアゾール誘導体の製造原料である下記一般式 G)及び ( ii)で表される化合物にも関する。
Figure imgf000009_0001
R1:同一又は互いに異なって、 -ハロゲン、 - R°、 - 0- R°、 - CN、
R。：-低級アルキル、
j:0〜4の整数、
R2及び R3:同一又は互いに異なって、 -H又は- R°、或いは R2と R3がー体となって、 -( CRNR12) -、
RU、 R12:それぞれ、同一又は互いに異なって、 -H又は- R°、
R4:- H又は- R°、
P _H、 - R0、 - PMB、 -TBS
Figure imgf000009_0002
R。°:_低級アルキレン、
R6：下記一般式 (e)で示される基
— Ν Υ
(e)
r :0〜2の整数
Y:_C(R31)(R32)_、 - 0-、 -S -、 _S(〇)_、 _S(〇） -又は _N(R33)-、
R31及び R32:同一又は互いに異なって、 -H、 -ハロゲン、 - R°、 -ハロゲノ低級アルキ ノレ、 -OH, - R00- OH、 -R00-O- R0、 - O- R0、 -O-ハロゲノ低級アルキル、 -CO
Figure imgf000010_0001
- O-
R°°-0-R°、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 -R°°- (置換されていてもよいへテロ環） 、 - (置換されていてもよいァリール)、 _RQ°- (置換されていてもよいァリール)、 - (置換さ れていてもよいシクロアルキル)、 -R∞ -(置換されていてもよいシクロアルキル)、又は- N(R41)(R42)、或いは R31と R32がー体となって、 1又は 2個のメチレンが〇、 S、 NH又は CO で置き換わっていてもよレヽ- (CH ) -、又はォキソ、
R41及び R42 :同一又は互いに異なって、 -H、 - R°、 - R°。- OH、 -R。°-0- R°、 -CO -R°、 -
C〇-R°、 -S(O) _R°、 -CO-ハロゲノ低級アルキル、 - (置換されていてもよいへテロ環)、
-RQ°- (置換されていてもよいへテロ環)、 -CO -(置換されていてもよいへテロ環)、 -S(O) -(置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 -R∞- (置換さ れていてもよいァリール)、 -c〇- (置換されていてもよいァリール)、 -s(o) -(置換され ていてもよいァリール)、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - R°° -(置換されてい てもよぃシクロアルキル)、 -co- (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は- S(O) -( 置換されていてもよいシクロアルキル)、
t : 2〜6の整数、
R33 : - H、
Figure imgf000010_0002
-ハロゲノ低級アルキル、 -R。0-OH、 -R°°-0-R°, -CO - R。、 -CO-ハロ ゲノ低級アルキル、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリー ル)、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R°°- (置換されていてもよいへテロ環） 、 -R。。- (置換されていてもよいァリール)、 -R。。- (置換されていてもよいシクロアルキル） 、 - R。°-N(R41)(R42)、 -CO- (置換されていてもよいへテロ環)、 -CO- (置換されていても よいァリール)、 -CO- (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - CO-N(R41)(R42)、 -S(O) -(置換されていてもよいへテロ環)、 _S(〇） - (置換されていてもよいァリール)、 -s(o) -
(置換されていてもよいシクロアルキル)、又は _S(〇） -N(R41)(R42)0
発明の効果
本発明化合物は、 PPAR活性化作用を有することから、耐糖能障害、糖尿病（2型糖 尿病、妊娠糖尿病）、糖尿病合併症 (例えば、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖 尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖 尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性高浸透圧昏睡、 口 腔乾燥症、聴覚の低下、大血管障害、抹消血行障害等）、肥満、インスリン抵抗性症 候群（例えばインスリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、レブリコ二ズム、 Kobberling_Du皿 igan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、先端 巨大症等）、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症 (例えば高トリグリセリド血症、高コレス テロール血症、低 HDL血症、食後高脂血症）、ァテローム性動脈硬化症、動脈硬化 性疾患 (例えば末梢動脈閉塞症、間歇性跛行）、心臓血管疾患 (例えば狭心症、心 筋梗塞、心不全等）、脳血管障害 (例えば脳梗塞、脳卒中、脳血管性痴呆）、経皮的 冠動脈形成術後の再狭窄、高血糖症 (例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけ られるもの）、陴炎、消化性潰瘍、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、高インスリン血 症、高尿酸血症、高血圧症、炎症性腸疾患、感染症 (例えば呼吸器感染症、尿路感 染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、悪液質 (例えば癌性 悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液 質、感染症性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、腎臓疾患（ 例えば糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症 、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、腫瘍 (例えば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌 )、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患 (例えば慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経 痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎 (非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝炎、 B型 肝炎、 C型肝炎）、胃粘膜損傷、肺炎、潰瘍性大腸炎等)、過剰増殖性皮膚疾患 (例 えば乾癬、湿疹、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症、角質化疾患）、食欲不振、神 経性過食症、ウィルス疾患（例えばエイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例えばアル ッハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、 脊髄異形成疾患 (例えば再生不良性貧血)等の予防及び/又は治療剤として有用 である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0019] 本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖 を意味する。 「低級アルキル」は、好ましくは炭素数 1〜6個（以下、 C と略す）のアル キル基であり、より好ましくは C 、より更に好ましくはメチル及びェチルである。「低級
1-4
アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる二価基（ C アルキレン）を意味し、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくはメチレン、ェ
1-6 1-4
チレン、プロピレン及びジメチルメチレンであり、より更に好ましくはメチレン及びェチ レンである。
[0020] 「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。
[0021] 「ハロゲノ低級アルキル」とは、好ましくは、 1個以上のハロゲンで置換された C ァ
1-6 ルキルを意味し、より好ましくはハロゲノ C アルキルであり、更に好ましくはフルォロ
1-3
メチノレ、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 1，1-ジフルォロェチル、 2,2,2-トリフノレ ォロェチル及び 3, 3, 3-トリフルォロプロピル、より更に好ましくは、トリフルォロメチル、 1，1-ジフルォロェチル及び 2，2，2_トリフルォロェチルである。
[0022] 「シクロアルキル」は、好ましくは C のシクロアルキルであり、架橋されてレ、てもよレヽ
3-10
。より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロへキシル、シク 口へプチル及びァダマンチルであり、更に好ましくはシクロペンチル及びシクロへキシ ルである。
「ァリール」とは、 C の芳香族炭化水素基であり、好ましくはフエニル、ナフチル及
6-14
びテトラヒドロナフチルであり、より好ましくはフエニルである。
[0023] 「ヘテロ環」とは、 i) 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1〜4個有していてもよ い単環 4〜8員、好ましくは 5〜7員の、飽和、一部不飽和又は芳香族へテロ環、 ii) 上記 i)に示すヘテロ環が縮環した 2環式へテロ環、但し、縮合する環は互いに同一で も異なっていてもよい、及び m)上記 i)に示すヘテロ環とベンゼン環又は 5〜7員シク ロアルカンが縮合した 2環式へテロ環、力 選択される環からなる 1価基を意味する。 例えば、 i)ピペリジル、ピロリジニル、ピぺラジュル、ァゼパニル、ジァゼパエル、モル ホ];二ノレ、チ才モノレホリ: ^ノレ、ピ];ジノレ、ビラジ: ^ノレ、ピ];ミジ: ^ノレ、ピリダジ: ^ノレ、イミダ ゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チェニル、フリル、ジォキサニル、ジォキソラニル、トリ アジニル、トリァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ピラゾリル、ピ ラゾリジニル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ピペリジル、ピペラジニ ノレ、ァゼパニル、ジァゼパエル、テトラヒドロフラニル、モノレホリニノレ、 ii)ナフチリジニ ノレ、イミダゾピリジニル、ピロ口ピリミジニル、ナフチリジル、チェノビリジニル、チェノビ 口リル、 iii)ジヒドロべンゾフラエル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ ンゾチェニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベン ゾォキサゾリル、ベンゾイソォキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラ ジニル、メチレンジォキシフエニル、エチレンジォキシフエニル、トリチアニル、インドリ ノレ、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロべンゾイミダゾリル、クロマ二 ルが挙げられる。また、環の S又は Nが酸化されて、ォキシドゃジォキシドを形成して いてもよい。
[0024] 「置換されていてもよレ、」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。
[0025] 「置換されていてもよいへテロ環」における置換基としては、好ましくは- R°、 _OH、ォ キソ、ハロゲン、 -OR0, -R°°OR°, -SR°、ハロゲノ低級アルキル、 -0-ハロゲノ低級アル キルであり、より好ましくは、
Figure imgf000013_0001
ォキソ、ハロゲン、 - OR°である。
[0026] 「置換されていてもよいァリール」における置換基としては、好ましくは- 0- 、ハロ ゲン、 -R°°0 、
Figure imgf000013_0002
ハロゲノ低級アルキル、 -0-ハロゲノ低級アルキルであり、より 好ましくは、 - 0- R°、ハロゲンである。
[0027] 「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、好ましくは- OH、 ォキソ、ハロゲン、 -OR0, -R°°OR°, _SR°、ハロゲノ低級アルキル、 -0-ハロゲノ低級ァ ルキルである。
[0028] 本発明の好ましい態様を以下に示す。
[0029] (l) R1として、好ましくはハロゲン、- R。又は- 0-R。、 - CN、より好ましくは F、 Cl、 C ァ
1-3 ルキル又は- 0-(C ァノレキノレ)、更に好ましくは F、 Cl、 C アルキル又は- O- (C ァ
1-3 1-2 1-2 ルキル)である。ここに、 jとして、好ましくは 0〜3、より好ましくは 0〜2である。
[0030] (2) R2及び R3として、好ましくは H、 R°、又は、 R2と R3がー体となって、 -(CRnR12) -、より m 好ましくは H又は C アルキル、更に好ましくは H又はメチルである。
1-2
ここに、 R11及び R12として、好ましくは Hである。
また、 mとして、好ましくは 2〜7、より好ましくは 3〜5である。 [0031] (3) nとして好ましくは 1〜3、より好ましくは 1〜2である。 n= lのとき、 R5として好ましく は、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、 -0-ハロゲノ低級アルキル、フエニル、より好ま しくはノヽロゲノ C アルキル、更に好ましくはトリフルォロメチルである。 nが 2以上のと
1-2
き、 R5として、 R°、 _0_低級アルキル、 -S-低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロ ゲンが好ましぐ少なくとも 1個のハロゲノ低級アルキルと 1個のハロゲンを有するのが より好ましい。 R5として、特にハロゲノ C アルキル及び Fが好ましぐトリフルォロメチ
1-2
ル及び Fを有するのが更に好ましい。
[0032] (4) R6として、好ましくは、下記式 (c)、（d)、（f)、又は (g)で示される基であり、 (g)、
Figure imgf000014_0001
より好ましくは、下記式 (c)、又は (d)で示される基である。 — FT3 (d)、
Figure imgf000014_0002
ここに R31及び R32として、好ましくは H、 -ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、 -(〇)-ハロ ゲノ低級アルキル、
Figure imgf000014_0003
-R00-O-R°, -O-R00-O-R°, - (置換されていてもよいへテロ環）
、 -R°°- (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 _R°°- (置 換されてレ、てもよレ、ァリール)、 - (置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル)又は- R°° - (置 換されていてもよいシクロアルキル)、 -N(Me)、 - NHAc、或いは R31と R32がー体となつ
2
て、 1又は 2個のメチレンが 0、 S、 NH又は COで置き換わっていてもょレ、 _(CH ) -、又
2 t はォキソ、より好ましくは H、 R°、 -(置換されていてもよいへテロ環)、 -C アルキレン- (
1-2
置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環)、 - (置換されてレ、てもよレ、ァリール)、 -C アルキレン-
1-2
(置換されてレ、てもよレヽァリール)、 - (置換されてレ、てもよレヽシクロアルキル)又は -C ァ
1-2 ルキレン- (置換されていてもよいシクロアルキル)、或いは R31と R32がー体となって、〇 - (CH )、〇-(CH )、〇-(CH ) -〇、〇-(CH ) -〇又は- (CH )-〇-(CH ) -、更に好ましく
2 3 2 4 2 2 2 3 2 2 2
は R31と R32がー体となって、〇-(CH )、〇-(CH )、〇-(CH ) -〇、〇-(CH ) -〇又は - (C
2 3 2 4 2 2 2 3
H )—〇— (CH )一。
2 2 2
ここに tとして好ましくは、 3〜5である。 また、 R33として、好ましくは H、 R°、ハロゲノ低級アルキル、 -CO
Figure imgf000015_0001
-CO- (ノヽロゲノ 低級アルキル)、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)
、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R°Q- (置換されていてもよいへテロ環)、 -R °°- (置換されていてもよいァリール)、 -R。°- (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - R°
。- N(R41)(R42)、 -CO -(置換されていてもよいへテロ環)、 -CO- (置換されていてもよいァ リール)、 -CO- (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - CO_N(R41)(R42)、 -S(O) -(置 換されていてもよいへテロ環)、 -s(o) -(置換されていてもよいァリール)、 -s(o) - (置 換されていてもよいシクロアルキル)、又は _S(〇） -N(R41)(R42)、より好ましくは H、 _RQ、 -
CO _R°、 -(置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 - (置 換されていてもよいシクロアルキル)、 -CO- N(R41)(R42)、又は- R°°- N(R41)(R42)、更に好 ましくは H、
Figure imgf000015_0002
-CO - R°、 -(置換されていてもよいへテロ環)、 -(置換されていてもよ ぃァリール)、 -CO-N(R41)(R42)であり、ここに「置換されていてもよいへテロ環」としては 、それぞれ低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい、単環又は 2環式へテ 口環が好ましい。また、 R"、 R42としては、 H、
Figure imgf000015_0003
置換されていてもよいァリール、置換 されてレ、てもよレ、シクロアルキルが好ましレ、。
R6として、別のより好ましい態様としては、下記式 (f)、又は (g)で示される基である。
Figure imgf000015_0004
R6として、別の更に好ましい様態としては、下記式 (f)で示される基である。
— 0 (f)
\^/
[0034] (5) kとして、好ましくは 0である。
[0035] (6) Xとして、好ましくは 0である。
別の好ましい態様としては、以下の化合物である。
[0036] (7) R1が同一又は互いに異なって、 -ハロゲン、 -R°、 -0- 、 -S-R°, -R°°-0-R°, _CN 、 - (ハロゲノ低級アルキル)、又は- 0- (ハロゲノ低級アルキル)であり、 R°が-低級アル キルであり、 jが 0〜4の整数であり、 R2及び R3が同一又は互いに異なって、 -H又は- R 。であり、或いは R2と R3がー体となって、 -(CR"R12) -であり、 X力 S〇、 S又は N(R13)であり m
、 RU、 R12及び R13がそれぞれ、同一又は互いに異なって、 - H又は- R。であり、 R4が- H 又は- R。であり、 R5が- H、 _R°、 -0-R。、 - S_R°、 - (ハロゲノ低級アルキル)又は- 0_ (ハロ ゲノ低級アルキル)であり、 R6が- N(R21)(R22)、あるいは、下記式 (a)、又は (b)で示され る基であり、
Figure imgf000016_0001
R21及び R22が同一又は互いに異なって、 - H、 -R。又は- R°° - (置換されていてもよいへ テロ環)であり、 RQ°が-低級アルキレン-であり、 pが 0〜2の整数であり、 rが 0〜2の整 数であり、 uが 0〜：!の整数であり、 R23及び R24が同一又は互いに異なって、 - H、
Figure imgf000016_0002
- OH、 - R°°- OH、 - R°°-0- R°又は- O- R。であり、 Yが- C(R31)(R32)、 - 0_、 _S -、 _S(0)-、 _S (O) -又は- N(R33)であり、 R31及び R32が同一又は互いに異なって、 - H、 -ハロゲン、 -R°
2
、 - (ハロゲノ低級アルキル)、 -OH、 _R°°-OH、 -R00-O-R°, -0-R°、 _〇_ (ハロゲノ低級 アルキル)、 -CO - 0-RQ°-0-R°、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 - R∞- (置換
Figure imgf000016_0003
されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 -RQ°- (置換されていて もよぃァリール)、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R∞ -(置換されていてもよ ぃシクロアルキル)、又は- N(R41)(R42)、或いは R31と R32がー体となって、 1又は 2個のメ チレンが 0、 S、 NH又は COで置き換わっていてもよレ、- (CH ) -、又はォキソであり、 R41
2 t
及び R42が同一又は互いに異なって、 -H、 - R°、 - R°°- OH、 -R°°- O- R°、 -CO -R°、 -CO
2
-R°、 _S(〇） -R°、 -C〇- (ハロゲノ低級アルキル)、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 -
2
R°° - (置換されていてもよいへテロ環)、 -CO -(置換されていてもよいへテロ環)、 -S(O)
2
- (置換されていてもよいへテロ環)、 -(置換されていてもよいァリール)、 _R°° -(置換され ていてもよいァリール)、 -C〇- (置換されていてもよいァリール)、 -S(O) -(置換されて
2
いてもよいァリール)、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 -RQQ- (置換されていて もよぃシクロアルキル)、 -CO- (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は- S(0) -(
2 置換されていてもよいシクロアルキル)であり、 tが 2〜6の整数であり、 R33が- H、 _R°、 - (ハロゲノ低級アルキル)、 - R。。- OH、 - R。。-0- R。、 -CO _R。、 -CO- (ハロゲノ低級アル
2
キル)、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 - (置換 されていてもよいシクロアルキル)、 -R。。-(置換されていてもよいへテロ環)、 - R。°- (置換 されていてもよいァリール)、 -R°°- (置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R°°-N(R41) (R42)、 -CO- (置換されていてもよいへテロ環)、 -CO -(置換されていてもよいァリール） 、 -CO -(置換されていてもよいシクロアルキル)、 - CO-N(R41)(R42)、 _S(〇） - (置換され
2
ていてもよいへテロ環)、 -s(o) -(置換されていてもよいァリール)、 _s(〇） - (置換されて
2 2
いてもよいシクロアルキル)、又は _S(〇） -N(R41)(R42)であり、 R25及び R26が同一又は互
2
レヽに異なって、 -H、 - R°、 - OH、 -R°°-0H、 - R°°-0-R°、 -〇-R°、 _S_R°、 - (ハロゲノ低級 アルキル)、又は _0 -(ハロゲノ低級アルキル)であり、
kが 0〜2の整数であり、 mが 2〜7の整数であり、 nが 1〜5の整数である化合物。但し 、 nが 2以上のとき R5は互いに同一又は互いに異なってもよい。
[0037] 本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存 在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが 、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包 含する。
[0038] また、本発明の化合物 (I)は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を有する場 合があり、その他の軸不斉を有する場合もある。本発明はこれらの光学異性体の混 合物や単離されたものを全て包含する。
[0039] 更に、本発明には、化合物 (I)の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬 理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発 明のアミノ基、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形
2
成する基としては、例えば、 Prog. Med., 5， 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣 川書店、 1990年)第 7卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
[0040] 更に、本発明化合物は、置換基の種類によって酸付加塩又は塩基との塩を形成す る場合もあり、力かる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包 含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の 無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレ イン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 P-ト ルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又はグノレタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナト リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァミン 、ェチルァミン、エタノールァミン、リシン、オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニ ゥム塩等が挙げられる。更には、分子内で塩を形成していてもよい。
[0041] 本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や 溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。
[0042] (製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基 (容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技 術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボ キシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts) 著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基等を 挙げること力 Sでき、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような 方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する ことにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物 (I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特 定の基を導入、あるいは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応 は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することによ り行うことができる。
[0043] 本発明化合物の製造における原料化合物'各種試薬は、塩や水和物あるいは溶 媒和物を形成していてもよぐいずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また 反応を阻害しない限りにおレ、て特に限定されなレ、。
また、用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
[0044] 以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以 下に示した例には限定されなレ'
第 1製法
Figure imgf000019_0001
(式中、 L1は脱離基を示す。以下同様。 )
本製法は、エステル化合物（III)をアルキルィヒ反応に付すことにより、 R4が低級アル キル (R°)である本発明化合物（la)を製造する方法である。
L1の脱離基としては、メタンスルホニルォキシもしくは p -トルエンスルホニルォキシ等 の有機スルホニルォキシ基、ハロゲン等が挙げられる。場合によっては L1が OHであ る化合物を用いて光延反応を適用することもできる。更に、 Xが N(R13)のとき、（II)とし てアルデヒド化合物を用い、還元的アルキル化反応 (例えば日本化学会編「実験化 学講座 (第 4版)」 20卷 (1992年) (丸善)等に記載の方法）によっても製造することができ る。
反応は、無溶媒中もしくは反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行う こと力 Sできる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。溶媒は、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、 ジォキサン、ジグリム、 1,2-ジメトキシェタン、 2-メトキシジェチルエーテル等のエーテ ル類；ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；メ タノ一ノレ、エタノール等のアルコール類； N，N-ジメチルホルムアミド (DMF)、 Ν,Ν-ジメ チルァセトアミド (DMA)、 N-メチル -2-ピロリドン (NMP)等のアミド系溶媒；ァセトニトリル ；酢酸ェチル；ジメチルスルホキシド (DMSO)等を単独で、又は 2種以上混合して用い ること力 Sできる。また、化合物 (Π)及び (III)は、等モル乃至過剰量を、反応や化合物に 応じて適宜使用する。化合物によっては、有機塩基 (好ましくは、ジイソプロピルェチ ノレアミン、 N-メチルモルホリン、 4- (Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン、トリエチノレアミン、ピリ ジン、コリジン、モルホリン、 2,6-ルチジン)又は無機塩基 (好ましくは、水素化ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム）の存在下に行うのが有利な場合がある。また、ピリジン等の有機塩基は溶媒を 兼ねることちできる。
[0046] 第 2製法
Figure imgf000020_0001
(IV)
(式中、 は L1と同様の脱離基を示す。以下同様。 )
本製法は、ァミノ化合物 (V)をアルキルィヒ反応に付すことにより、 R4が低級アルキル (RQ)である本発明化合物 (la)を製造する方法である。
反応は、第 1製法に記載の条件と同様の条件が適用できる。
[0047] 第 3製法
第 1及び第 2製法で得られたエステル体である本発明化合物（la)を原料として、加 水分解反応に付すことにより、カルボン酸体である本発明化合物（lb)を製造すること ができる。反応は、加水分解反応の常法が適用でき、例えば、前記「Protective Grou ps in Organic Synthesis]に記載の、カルボン酸の種々の脱保護反応が適用できる。
[0048] 原料製法 1
原料化合物 (II)のうち、 L1が OHである原料ィ匕合物 (Ila)は下記式の方法で製造できる 。なお、原料ィ匕合物 (Ila)の OHは、常法により有機スルホ二ルォキシ基ゃハロゲン等 へ変換可能である。
Figure imgf000021_0001
(式中、 Rは低級アルキル基等を示す。以下同様。 )
[0049] 原料化合物 (Ila)は、化合物 (XI)のエステルを還元反応に付すことにより製造できる。
反応は、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、種々の還元剤（例えば、水素化ホ ゥ素ナトリウム、リチウムアルミニウムハイドライド（LAH)、水素化ジイソブチルアルミ二 ゥム等）を用いて行うことができる。化合物 (XI)は、化合物 (X)を前記第 2製法と同様に アルキルィ匕反応に付すことにより製造できる。化合物 (X)は、化合物 (IX)を、臭素や N- プロモスクシンイミド等の臭素化試薬を用いるハロゲン化反応により製造できる。臭素 化の代わりに塩素化を行ってもよい。化合物 (IX)は、チオアミド化合物 (VII)とクロロア セチル酢酸 (VIII)との環化反応に付すことにより、製造できる。チオアミド化合物 (VII) は、二トリル体 (VI)を硫化水素ゃヒドロスルフイドナトリウム等で処理することで製造で きる。或いは、五硫化リンや Lawesson試薬等を用いるチォアミド化反応も適用でき、 その際、必要に応じて対応するべンズアミド体を原料化合物として用いることができる
[0050] 原料製法 2
Figure imgf000021_0002
原料化合物 (Ila)は、化合物 (X)を用い、アルキル化反応と還元反応を前記原料製 法 1と逆の順番で行っても製造できる。
[0051] 原料製法 3
Figure imgf000022_0001
(式中、 L3は L1と同様の脱離基を示す。以下同様。 )
脱離基 L3を有する原料化合物 (IVa)は、上記方法によって製造できる。各反応は前 記原料製法 1に記載の方法と同様にして行うことができる。化合物 (XVI)は、化合物 (X V)を、有機スルホ二ルォキシ基ゃハロゲン等への変換反応の常法に付すことにより 製造可能である。脱離基 L3としては好ましくは有機スルホ二ルォキシ基ゃハロゲンで あり、特に C1が好ましい。
[0052] 原料製法 4
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(式中、 P1は保護基を、 L4は L1と同様の脱離基を示す。以下同様。 )
原料化合物 (III)のうち、 Xが 0である化合物は上記式の方法で製造できる。保護基 P 並びに、保護/脱保護反応は、前述の Protective Groups in Organic Synthesis]に 記載の基及び条件を、原料化合物に応じて適宜選択できる。 S-アルキル化反応は、 例えば J. Org. Chem., 2004, 69， 3236-3239に記載の方法により行うことができる。酸 化反応は、スルファニルからスルフィエル又はスルホニルへの酸化反応の常法を適 用することができ、例えば、 m-クロ口安息香酸等の過酸や OXONE (Aldrich、商品名） 、過酸化水素等の酸化剤が使用できる。還元反応は種々の還元剤が使用でき、例え ば LAHを用いるのが好適である。或いは、加水分解反応（例えば、水酸化ナトリウム 水溶液など）によっても製造することが出来る。原料化合物 (XVIII)は、例えば J. Org. Chem., 1993， 58(21), 5855-5857に記載の方法により製造することができる。
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物 、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物 (I)の製薬学 的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作 を適用して行われる。 [0054] 各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物 理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的 な光学分割法 (例えば、光学活性な塩基又は酸とのジァステレオマー塩に導く分別 結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な 異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもで きる。
[0055] 本発明化合物（I)又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤 は、当分野において通常用レ、られている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用さ れている方法によって調製することができる。
[0056] 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関 節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、 経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれ の形態であってもよい。
[0057] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 レ、られる。このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、少なく とも 1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビエルピロリドン、及び/又はメタケイ 酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添カロ 剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナト リウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸 剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよレ、。
[0058] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用レ、られる不活性な希釈剤、例え ば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化 剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい てもよい。
[0059] 非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳 濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含ま れる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール 又はォリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベー ト 80 (局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバタテリ ァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、 これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶 解又は懸濁して使用することもできる。
[0060] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従 来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、 pH調 整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよ レ、。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば 、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で 又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせ て溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多 数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用すること ができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォロアルカン、ヒドロフルォロ アルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の 形態であってもよい。
[0061] 通常経口投与の場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0.001〜100mg/kg、好ましく は 0.1〜30mg/kg、更に好ましくは 0.1〜10mg/kgが適当であり、これを 1回であるいは 2 乃至 4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量は、体重当たり 約 0.0001〜10mg/kgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜 剤としては、体重当たり約 0.001〜100mg/kgを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する 。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 なお本明細書において引用されたすベての先行技術文献は、参照として本明細書 に組み入れられる。
実施例
[0062] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明化 合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の 製法を製造例に示す。
[0063] 製造例中及び後記表中、以下の略号を用いる。 Pre :製造例番号、 Ex :実施例番号 、 No :化合物番号、 Str:構造式、 Syn :製造法 (数字のみの場合は同様に製造した実 施例番号を、（Pre)は製造例番号を、それぞれ示す。）、 Sal :塩 (酸成分の数字は組成 比を表し、例えば 2HC1は 2塩酸塩を示し、 Naはナトリウム塩を示す。無記載又は"—〃 はフリー体を示す。）Dat :物理化学的データ（NMRl : DMSO_d中の 1H NMRにおけ る δ (ppm)、 NMR2 : CDC1中の 1H NMRにおける δ (ppm)、 NMR3 : CD OD中の 1H NM
Rにおける δ (ppm), FAB : FAB- MS (陽イオン)、 FAB- N : FAB-MS (陰イオン)、 ESI : ES I- MS (陽イオン)、 ESI-N : ESI-MS (陰イオン)、 EI : EI-MS (陽イオン)、 CI : CI- MS (陽ィ オン)）、 Me :メチノレ、 Et :ェチノレ、 tBi tert—ブチノレ、 Pen : n-ペンチノレ、 Ac :ァセチノレ、 PMB：パラメトキシベンジル、 TBS :tert -ブチルジメチルシリル。
[0064] 製造例 1
-78°Cに冷却した 4-ブロモ -2-クロ口- 1-メトキシベンゼン (3.22 g)のジェチルエーテ ノレ (50 ml)-トルエン (10 ml)の混媒溶液に、 n_ブチルリチウム/ n_へキサン溶液 (1.58 M 、 11 ml)を滴下しそのままの温度で 70分間攪拌した。硫黄粉末 (512 mg)を加えさらに 2 時間攪拌した。ブロモ酢酸ェチル (2.4 ml)を加え室温に昇温して 22時間攪拌した。水 を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を 1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で精製して、 [(3-クロ口- 4-メトキ シフヱニル)スルファニル]酢酸ェチル (2.95 g)を黄色油状物として得た。
[0065] 製造例 2
トルエン (20 ml)に塩化アルミニウム (3.02 g)をカ卩ぇ室温にて攪拌した。懸濁液に 1_ド デカンチオール (11 ml)を加え室温にて 10分間攪拌した。 [(3-クロ口- 4-メトキシフエ二 ノレ)スルファニル]酢酸ェチル (2.95 g)のトルエン溶液 (10 ml)を加え室温にて 2時間攪 拌した。水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (n -へキサン：酢酸ェチノレ)で精製して、 [(3-クロ口 _4 -ヒドロキシフヱニル)スルファ ニル]酢酸ェチル (2.3 g)を白色固体として得た。
[0066] 製造例 3
4-ブロモ -3-メトキシフエノール (4.68 g)の DMF溶液に、炭酸カリウム (3.50 g)、 1_ (クロ ロメチル )_4 -メトキシベンゼン (3.44 ml)をカロえ、室温下撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1M水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトダラ フィ一で精製して、 1_ブロモ -2-メトキシ- 4_[(4 -メトキシベンジル)ォキシ]ベンゼン (5.3 0 g)を白色固体として得た。 EI: 322。
[0067] 製造例 4
5-ブロモ -2-ヒドロキシベンゾニトリル (5.0 g)の DMF (50 ml)溶液にイミダゾール (2.6 g )及び tert-プチルジメチルシリルクロライド (5.7 g)をカ卩ぇ室温下 17時間攪拌した。飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル)で精製 して、 5-ブロモ -2-{[tert-ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ }ベンゾニトリル (7.1 g)を白色 固体として得た。 FAB: 314。
[0068] 製造例 5
[(4-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }-3-シァノフエニル)スルファニル]酢酸ェ チノレ (2.67 g)の THF (25 ml)溶液にテトラ n_ブチルアンモニゥムフルオリド (1.0 M/THF 溶液、 12 ml)をカ卩ぇ室温下 4.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で精製して、 [(3-シァノ -4-ヒドロ キシフヱニル)スルファニル]酢酸ェチル (808 mg)を黄色固体として得た。 FAB-N: 236
[0069] 製造例 6
5-フルォロ- 2_メチルフエノール (4.98 g)のメタノール溶液 (50 ml)に室温下、チオシ アン酸ナトリウム (10.25 g)を加えた。次いで、氷冷下、臭化ナトリウム (4.06 g)と臭素 (2. 10 ml)のメタノール溶液 (50 ml)をカ卩えた。そのまま氷浴上で 2時間攪拌した。氷冷下、 飽和重曹水を加え、 pH=8とした。反応液を濃縮後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル)で精製して、 2-フルォ口- 4-ヒドロキシ -5-メチルフエ二ルチオシァネート（5.52 g)を白色固体として 得た。 FAB: 184。
[0070] 製造例 7
水素化リチウムアルミニウム (1.17 g)の THF (100 ml)溶液に氷冷下、 2-フルォロ- 4_ ヒドロキシ _5_メチルフエ二ルチオシァネート (5.52 g)の THF (100 ml)溶液を加えた。氷 浴で 2時間攪拌した。反応液に氷冷下、 1M塩酸をカ卩えた後、濃縮し、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン ：酢酸ェチル)で精製して、無色油状物 5_フルォ口- 2-メチル -4-スルファニルフエノー ノレ (2.15 g)を得た。
[0071] 製造例 8
6-フルォ口- 2-メチル -4-スルファニルフエノール (2.80 g)の DMF (30 ml)溶液に、室 温下、炭酸カリウム (2.44 g)をカ卩え、次いで氷冷下、 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸 ェチル (2.63 ml)を加えた。氷冷下で 30分間攪拌した後、反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン： 酢酸ェチル)で精製後、得られた固体をへキサンで洗浄して、 2-[(2-フルォ口- 4-ヒド ロキシ -5-メチルフエニル)スルファニル ]-2-メチルプロピオン酸ェチル (3.24 g)を白色 固体として得た。
[0072] 製造例 9
2-[(4-メトキシフエ二ル)スルファニル ]-2-メチルプロピオン酸ェチル (517 mg)のメタノ ール (3 ml)及び水 (2 ml)溶液に氷冷下、ォキソン (1.63 g)を加え、室温下ー晚攪拌し た。ォキソン (1.63 g)を追加し、更に室温下 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキ サン：酢酸ェチル)で精製して、 2_[(4-メトキシフエニル)スルホニル] -2-メチルプロピオ ン酸ェチル (518 mg)を無色油状物として得た。 NMR2: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 (6H， s), 3.89 (3H, s)， 4.16 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.01 (2H， d, J = 9.1 Hz), 7.77 (2H, d ， J = 9.1 Hz)。
得られた 4-メトキシ化合物を用い、参考例 2と同様に処理して、 2-[(4 -ヒドロキシフヱ ニル)スルホニル] -2-メチルプロピオン酸ェチルを得た。 NMR2: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 (6H， s)， 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.61 (1H， br s)， 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz) ， 7.74 (2H, d, J = 9.1 Hz)。
[0073] 製造例 10
4- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリルのメタノール一水 (5： 1)溶液に水硫化ナトリウム をカロえ 50°Cで 12時間撹拌下反応して、 4_ (トリフルォロメチル)ベンゼンカルボチォアミ ドを黄色固体として得た。得られた化合物をエタノール中、 2_クロ口- 3_ォキソブタン 酸ェチルエステルと 18時間加熱還流して、 4_メチル _2_[4- (トリフルォロメチル)フエ二 ノレ] -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。得られた化合物を、四塩化炭素中 、触媒量の過酸化ベンゾィル存在下、 N-ブロモスクシンイミドと、加熱還流下 5時間反 応して、 4-ブロモメチル -2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1,3-チアゾール -5-カル ボン酸ェチルを灰色固体として得た。 FAB: 394。
[0074] 製造例 11
4- (ブロモメチル) -2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -5-カルボン 酸ェチル (10.0 g)の DMF (120 ml)溶液に、 1_(2，3_ジヒドロ- 1_ベンゾフラン- 5_ィル)ピ ペラジン 2塩酸塩 (8.4 g)及び炭酸カリウム (8.8 g)をカ卩ぇ室温下 25時間攪拌した。溶 媒を減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で 精製して、 4-{[4_(2，3-ジヒドロ - 1_ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピぺラジュル]メチル }- 2_[4 - (トリフルォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾール _5_カルボン酸ェチル (5.3 g)を黄色固 体として得た。
[0075] 製造例 12
窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム (625 mg)のジェチルエーテル (50 ml)溶液 を氷冷し、 4-{[4-(2,3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピペラジニル]メチル }-2-[4 - (トリフルォロメチル)フエニル] -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチル (7.1 g)の THF ( 100 ml)溶液を滴下した後、室温下 4.5時間攪拌した。反応混合物に、水 (1 ml), 1M水 酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)及び水 (3 ml)を順次加え、室温下攪拌した。不溶物を濾 別し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へ キサン：酢酸ェチル)で精製して、（4-{[4_(2,3-ジヒドロ - 1_ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピ ペラジニル]メチル }_2_[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1，3_チアゾール _5_ィル)メタ ノーノレ (4.2 g)を黄色固体として得た。
[0076] 製造例 13
4-({5- ({4- [(2-エトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ)スルファニル ]-2-メトキシ- 5_ メチルフエノキシ }メチル )-2-[4_ (トリフルォロメチノレ)フエ二ル]- 1,3-チアゾール -4-ィル }メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (10 g)の酢酸ェチル (50 ml)溶 液に、 4 M塩化水素/酢酸ェチル溶液 (20 ml)をカ卩え、室温下 5時間攪拌した。反応液 を濃縮し、得られた褐色のオイルにエタノールを加えることで固体化させた。得られた 固体をろ取、エタノール洗浄後、減圧乾燥して、 2-{[5-メトキシ -2-メチル -4-({4-(1-ピ ペラジニルメチル )-2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキ シ)フエニル]スルファニル }-2-メチルプロパン酸ェチルエステル二塩酸塩 (7.4 g)を 得た。 FAB: 624。
[0077] 製造例 14
2-{[5-メトキシ -2-メチル -4-({4-(1-ピペラジニルメチル )-2-[4- (トリフルォロメチル)フ ェニル ]-1，3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエニル]スルファニル }-2-メチルプロパン酸 ェチルエステル二塩酸塩 (300 mg)のピリジン (5.0 ml)溶液に、クロロギ酸 4-ニトロフ ヱニル (130 mg)をカ卩え、室温下ー晚攪拌した。反応液を水に空け、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で精製し て、 4-({5- ({4-[(2-エトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ)スルファニル ]-2-メトキシ- 5 -メチルフヱノキシ }メチル )-2-[4_ (トリフルォロメチノレ)フエ二ル]- 1,3-チアゾール -4-ィ ル}メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 4-ニトロフヱニルエステル (330 mg)を得た。 ESI: 4 [0078] 製造例 15
4- (ブロモメチル) -2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1 ,3-チアゾール -5-カルボン 酸ェチルエステルひ g)のトルエン (10 ml)溶液を、窒素気流下 _60°Cに冷却し、水素 化ジイソブチルアルミニウムの 1 Mトルエン溶液 (7.5 ml)を滴下した。同温で 1時間攪 拌し、メタノーノレ (5 ml)を滴下した。室温まで反応液を昇温し、不溶物をセライトで濾 過し、セライト上の残渣を THFで洗浄した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮して、 {4_ (ブロモメチル) -2-[4_ (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1 ,3-チアゾ ール -5-ィル }メタノール (0.79 g)を得た。 FAB: 352。
[0079] 製造例 16
4- (トリフルォロメチノレ)ベンゼンカルボチオアミドをエタノール中、 2-クロ口- 3-ォキソ コハク酸ジェチルと加熱下 6時間反応して、 2-[4- (トリフルォロメチル)フヱニル] -1，3- チアゾール -4,5-ジカルボン酸ジェチルを得た。得られた化合物を、 THF、メタノール 及び酢酸 (触媒量)混合物中、ソジゥムボロハイドライドと反応して、 {2-[4- (トリフルォロ メチル)フエニル] -1 ,3-チアゾール -4,5-ジィル }ジメタノールを淡緑色粉末として得た。
FAB: 290。
[0080] 製造例 17
4-(1 , 1-ジォキシドチオモルホリン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-カルボン酸- 1 , 1-ジメチル ェチル（1.26 g)のトリフルォロ酢酸溶液（10 ml)を室温で 3時間攪拌した。トリフルォロ 酢酸を減圧下留去し、得られた固体にトルエンを加え固体化させた。得られた固体を 濾取して、 4-ピぺリジン- 4-ィルチオモルホリン 1 , 1-ジォキシド二トリフルォロ酢酸塩（ 1.22 g)を白色粉末として得た。 FAB: 319。
[0081] 製造例 18
{2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾール -4,5 -ジィル}ジメタノール (18.93 g)を DMFに溶解し、氷冷下、トリェチルァミン (37 ml)及びメシルク口ライド (20 ml)をカロ え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で精製して、黄白色固体 4，5-ビス (クロロメ チル) -2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1,3-チアゾール (10.08 g)を得た。 FAB: 32 60
[0082] 製造例 19
4，5_ビス (クロロメチル) -2-[4_ (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1,3-チアゾール (9.47 g) をァセトニトリル (200 ml)に溶解し、氷冷下、 2-[(4 -ヒドロキシフエニル)スルファニル ]_2 -メチルプロピオン酸ェチル (6.98 g)及び炭酸セシウム (18.9 g)をカ卩ぇ撹拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー (n-へキサ ン:酢酸ェチル)で精製し、得られた黄色固体をへキサンで洗浄して、 2_{[4-({4_ (クロ ロメチル )_2_[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾール _5 -ィル }メトキシ)フエ二 ノレ]スルファニル }- 2-メチルプロピオン酸ェチル（4.74 g)を得た。 FAB: 530。
[0083] 製造例 20
窒素気流下、 tert-ブチル -1-ピぺラジンカルボキシレート (22.5 g)のトルエン溶液 (20 0 ml)にトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (4.6 g)及び 1, 1'-ビナフタレン- 2，2'- ジィルビス (ジフエニルホスフィン） (9.4 g)を加え室温下攪拌した。 5-ブロモ -2, 3-ジヒド 口- 1-ベンゾフラン（20g)及びナトリウム tert-ブトキシド (14.5 g)を加え 90°Cで 24時間攪 拌した。室温まで冷却した後、不溶物をセライトで濾過で除去した。溶媒を減圧留去 後、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n-へキサン：酢酸ェチル)で精製して、 tert-ブチノレ 4-(2,3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル )-1-ピぺラジンカルボキシレート (5.45 g)を橙色固体として得た。 FAB: 305。
[0084] 製造例 21
tert-ブチル 4-(2，3_ジヒドロ- 1_ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピぺラジンカルボキシレー ト (5.45 g)を 1,4 -ジォキサン (10 ml)に溶解し、 4M塩化水素 /1,4 -ジォキサン溶液 (50 ml)を加え、室温下 110分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジェチルエーテ ルで洗浄し、得られた固体を濾別、乾燥して、 1-(2，3_ジヒドロ- 1_ベンゾフラン- 5-ィ ノレ)ピぺラジン二塩酸塩（3.61 g)を白色固体として得た。 EI: 204。
[0085] 製造例 22 (4-{[4-(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピペラジニル]メチルト 2-[4- (トリフ ノレオロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィル)メタノール (1.0 g)のクロ口ホルム (50 ml)溶液に二酸化マンガン (3.6 g)を加え室温にて 24時間攪拌した。二酸化マンガン (5 .5 g)を加え、更に 5日間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で精製して、 4_{[4-(2,3 -ジヒドロ- 1- ベンゾフラン- 5 -ィル )_1 -ピぺラジュル]メチル }-2-[4_ (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1, 3-チアゾール _5_カルバルデヒドを橙色固体として得た（343 mg)。 FAB: 474。
[0086] 製造例 84
2-ブロモ _4_ (モルホリン- 4 -ィルメチル )_1,3_チアゾール -5-カルボン酸ェチル (2 g) のジォキサン溶液 (20 ml)に (3，5 -ジメチルフエニル)ボロン酸 (1.1 g)、テトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウム (350 mg)及びリン酸カリウム (5 g)を加え 110°C (外温)にて 3日 間攪拌した。室温まで冷却した後、水をカ卩ぇクロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を 水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル）で精製し、 2 -(3，5-ジメチルフエニル) -4- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1,3-チアゾール -5-カルボン 酸ェチル (564 mg)を褐色粘性物として得た。
[0087] 製造例 107
2-ブロモ -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチル (3 g)の四塩化炭素 (30 m 1)溶液に N-ブロモスクシンイミド (2.3 g)及びァゾイソブチロニトリル (200 mg)を加え 110 °C (外温）にて 18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し不溶物をセライトろ過により 除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 1M水酸化 ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去し 2_ブロモ -4- (ブロモメチル) -1，3_チアゾール _5_カルボン 酸ェチルを含む混合物 (4.2 g)を褐色油状物として得た。得られた生成物を混合物 の状態で次の反応に用いた。
[0088] 製造例 116
チォ酢酸 (5.3 g)と三フッ化ホウ素-ジェチルエーテル錯体 (8.4 ml)のトルエン溶液 (2 5 ml)に、 10。Cにて 4 -(ジフルォロメトキシ)ベンゾニトリル (5 g)のトルエン (10 ml)溶液を 滴下し、同温にて 3時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーで原料消失を確認後、 5°Cまで冷却し、水 (8 ml)を滴下した。更に水 (20 ml)を加え、析出した粉末をろ取し 4_ (ジフルォロメトキシ)ベンゼンカルボチォアミド (5.3 g)を黄色粉末として得た。また母液 のトノレエン層を分液し、有機溶媒層を 1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で 洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣 をへキサンで洗浄、乾燥し、 4- (ジフルォロメトキシ)ベンゼンカルボチォアミド (21 g)を 黄色粉末として得た。
[0089] 製造例 117
4- (ジフルォロメトキシ)ベンゼンカルボチォアミド (5.3 g)のトルエン (25 ml)溶液に室 温で 2-クロ口- 3_ォキソブタン酸ェチル (4 ml)をカ卩えた後、 14時間加熱還流した。反 応液を減圧濃縮した後に 95%エタノール水溶液 (20 ml)をカ卩え、加熱溶解した。冷却 後濃縮し、得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチ ノレ)で精製し 2_[4- (ジフルォロメトキシ)フエニル] -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボ ン酸ェチル (14.7 g)を黄色粉末として得た。
[0090] 製造例 1と同様にして製造例 23〜35の化合物を、製造例 2と同様にして製造例 36 〜46の化合物を、製造例 1及び 2と同様にして製造例 47〜51の化合物を、製造例 7 と同様にして製造例 52、 53、 97及び 133の化合物を、製造例 8と同様にして製造例 54〜61、 96、 98、 99、 104、 105のィ匕合物を、製造 f列 11と同様にして製造列 62〜 74、 88〜93、 95、 100〜103、 106、 108、 111、 114、 119、 122、 125、 127〜1 32のィ匕合物を、製造列 12と同様にして製造 ί列 75〜82、 85、 87、 94、 112及び 120 、の化合物を、製造例 15と同様にして製造例製造例 115、 123及び 126の化合物を 、製造例 84と同様にして、製造例 86、 109及び 113の化合物を、製造例 107と同様 にして、製造例 110、 118、 121及び 124の化合物をそれぞれ対応する原料を使用 して製造した。各参考例化合物の構造及び物理化学的データを後記表 2〜： 14に示 す。
[0091] 実施例 1
0。Cに冷却した (4-{[4_(2，3-ジヒドロ- 1_ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピぺラジュル]メチル }-2-[4_ (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1,3-チアゾール _5_ィル)メタノール (400 mg)の ジクロロメタン溶液 (5 ml)にメタンスルホン酸クロリド (0.1 ml)及びトリェチルァミン (0.24 ml)を加え 2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られ た残渣を、ァセトニトリル (5 ml)及びクロロホノレム (1 ml)に溶解し、 [(3_クロ口- 4-ヒドロキ シフエニル)スルファニル]酢酸ェチル (250 mg)及び炭酸セシウム (550 mg)を加え、 60 °Cで 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで 2回抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル)で精製して、（{3_クロ口- 4_[ (4-{[4-(2，3_ジヒドロ- 1_ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピぺラジュル]メチル }_2_[4_ (トリフル ォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾール _5_ィル)メトキシ]フエ二ル}スルファニル)酢酸ェ チル (341 mg)を黄色油状物として得た。
[0092] 実施例 2
({3-クロ口- 4-[(4-{[4-(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピペラジニル]メチル } -2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィル)メトキシ]フエ二ル}スル ファニル)酢酸ェチル (330 mg)を THF (5 ml)及びエタノール (1 ml)に溶解し、 5M水酸 化ナトリウム水溶液 (0.2 ml)をカ卩ぇ室温下 1時間攪拌した。 1M塩酸 (1 ml)を加え、クロ 口ホルムで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をァセトニトリル (5 ml)に溶解し、 4M塩化水素 /1， 4-ジォキサン溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロピルアルコール 水より再結晶して、（{3-クロ口- 4-[(4-{[4-(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピ ペラジニル]メチル }-2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィル)メト キシ]フエ二ル}スルファニル)酢酸塩酸塩 (240 mg)を薄黄色固体として得た。
[0093] 実施例 3
2-({4- [(4-{[4-(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピベリジニル]メチル }-2-[4- ( トリフルォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾール _5_ィル)メトキシ]フエ二ル}スルファニル) -2-メチルプロピオン酸ェチル及び塩化メチレン (10 ml)の混合物に、氷冷下 m -クロ口 過安息香酸 (48 mg)を加えた。反応液を氷冷下 30分攪拌した後、室温に昇温した。 m -クロロ過安息香酸 (50 mg)を加え室温で撹拌した。酢酸ェチルと水を加え分液操作 を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール)で精製し油状物を得た。 得られた油状生成物をメタノール (5 ml)に溶解し、 1M水酸化ナトリウムを加え、 2時間 加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水及び 1M塩酸を加えた。酢酸ェチルで抽 出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール)で精製し油状物を得た。得られた油 状生成物を酢酸ェチルに溶解し、 4M塩化水素/酢酸ェチル溶液 (1 ml)をカ卩えた。溶 媒を留去し、得られた白色固体をジェチルエーテルで洗浄して、 2-{[4_({4-{[4_(2,3- ジヒドロ- 1_ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ォキシドピペラジン- 1_ィル]メチル }_2_[4_ (トリフ ノレオロメチノレ)フエニル] -1，3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエ二ノレ]スルファニノレト 2-メ チルプロピオン酸塩酸塩 (10 mg)を白色固体として得た。
[0094] 実施例 4
2-({2-メトキシ -4-[(4-メトキシベンジル)ォキシ]フエ二ル}スルファニル )-2-メチルプロ ピオン酸ェチル (500 mg)をエタノールに懸濁し、 4M塩化水素/ジォキサン (5 ml)をカロ え、室温で 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル)で精製して得た油状物を用レ、、以下実施 例 1及び実施例 2と同様にして、 2-({4-[(4-{[4-(2,3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 1-ピぺラジンィル]メチル }-2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィ ル)メトキシ] -2-メトキシフエ二ル}スルファニル )-2-メチルプロピオン酸二塩酸塩 (198m g)を得た。
[0095] 実施例 5
2-{[4-({4-(1,4 -ジォキサ- 8_ァザスピロ [4.5]デ力- 8_ィルメチル) _2_[4_ (トリフルォロメ チノレ)フエ二ル]- 1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエ二ノレ]スルファニノレ }_2-メチルプ 口ピオン酸ェチル、濃塩酸、 THF及び水の混合物を 2日間加熱還流した。反応液を 放冷後、酢酸ェチルと水を加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し て得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル)で 精製して、 2-メチル -2-{[4-({4-[(4-ォキソ -1-ピベリジニル)メチル ]-2-[4- (トリフルォロ メチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエ二ノレ]スルファニノレ }プロピオン 酸ェチルを得た。
[0096] 実施例 6
2-{[5_メトキシ _2_メチル _4_({4_(1-ピペラジニルメチル )-2-[4_ (トリフルォロメチル)フ ヱニル] -1，3_チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエニル]スルファニル }_2-メチルプロパン酸 ェチルエステル二塩酸塩 (300 mg)のァセトニトリル (10 ml)溶液にトリェチルァミン (0. 21 ml)をカロえ、 1_イソシアナートペンタン (55 mg)をカ卩えて室温にて 1時間攪拌した。反 応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル)で精製して、 2_{[5-メトキシ _2_メチル _4_({4-({4- [(ペンチルァミノ)力 ルボニル] -1-ピペラジニル }メチル )_2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾー ノレ- 5-ィル }メトキシ)フエニル]スルファニル }-2_メチルプロパン酸ェチルエステル (300 mg)を得た。
[0097] 実施例 7
4-({5-({4-[(2-エトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ)スルファニル ]-2-メトキシ -5- メチルフエノキシ }メチル )-2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -4-ィル }メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 4-ニトロフエニルエステル (330 mg)のァセトニトリル（ 3 ml)溶液に N-メチルペンチルァミン (1.0 g)をカ卩え、加熱還流下、ー晚攪拌した。室 温まで放冷後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン：酢酸ェチル)で精製して、 2-{[5-メトキシ -2-メチル -4-({4_[(4-{ [メチル (ぺ ンチル)ァミノ]カルボ二ル}_1_ピぺラジュル)メチル ]-2-[4- (トリフルォロメチル)フエ二 ノレ 3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエ二ノレ]スルファニノレ }_2-メチルプロパン酸ェ チルエステル (250 mg)を得た。
[0098] 実施例 8
2-{[4-({4- (クロロメチル) -2-[4- (トリフルォロメチル)フヱニル] -1，3-チアゾール -5-ィ ノレ }メトキシ)フエ二ノレ]スルファニノレ }- 2-メチルプロピオン酸ェチル (300 mg)の DMF(5 m 1)溶液に 4-ピぺリジン- 4-ィルチオモルホリン 1, 1-ジォキシドニトリフルォロ酢酸塩 (379 mg)及び炭酸カリウム (313 mg)をカ卩ぇ 60°Cで 2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を 加えクロ口ホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール)で精製し て、 2-{[4-({4-{[4-(1，1 -ジォキシドチオモルホリン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-ィル]メチル } - 2-[4_ (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエニル]スルフ ァニル }-2-メチルプロピオン酸ェチル (116 mg)を白色粉末として得た。
[0099] 実施例 9
2-{[5_メトキシ _2_メチル _4_({4_(1-ピペラジニルメチル )-2-[4_ (トリフルォロメチル)フ ヱニル] -1，3_チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエニル]スルファニル }_2-メチルプロパン酸 ェチルエステル二塩酸塩 (400 mg)の DMF(4.0 ml)溶液にトリェチルァミン (0.16 ml)を 加え、次いで 3, 3，3-トリフルォロプロピオン酸 (0.062 ml)、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾー ノレ (95 mg)、 1-ェチル -3-(3_ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (135 mg)を 加え、室温下 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル)で精製し、 2-({5-メトキシ -2-メチル -4
-[(2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -4-{[4-(3,3,3-トリフルォロプロパノィル) -1-ピぺ ラジニル]メチル }-1, 3-チアゾール -5-ィル)メトキシ]フエ二ル}スルファニル )-2-メチル プロピオン酸ェチルエステル (335 mg)を得た。
[0100] 実施例 10
4-{[4-(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -1-ピペラジニル]メチル }-2-[4- (トリフル ォロメチル)フエニル] -1，3-チアゾール _5_カルバルデヒド (335 mg)及び 2_[(4_アミノフ ェニノレ)スルファニル ]-2-メチルプロピオン酸ェチル (186 mg)のジクロロメタン溶液 (6 m 1)にテトライソプロボキシドチタン (250 μ 1)を加え室温下 17時間攪拌した。反応溶液に メタノーノレ (6 ml))をカ卩え、室温下、水素化ホウ素ナトリウム (26 mg)をカ卩ぇ 2時間攪拌し た。水素化ホウ素ナトリウム (54 mg)を加え更に 2時間攪拌した。反応液に水を加えた 後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル)で精製して、 2-({4-[({4-{[4-(2,3-ジヒドロ- 1-ベ ンゾフラン- 5-ィノレ)ピぺラジン- 1-ィル]メチル }-2-[4- (トリフルォロメチル)フエニル] -1， 3-チアゾール -5-ィル }メチノレ)ァミノ]フエ二ル}スルファニル )-2-メチルプロピオン酸ェ チル (214 mg)を黄色油状物として得た。
[0101] 実施例 132
2-{[4-({2-[2_フルォロ -4- (トリフルォロメチル)フエニル] -4- (モルホリン- 4-ィルメチ ノレ) -1，3-チアゾール -5-イノレ}メトキシ)- 2-メチルフエ二ノレ]スルファニル }-2-メチルプロ パン酸塩酸塩 (200 mg)を THF(10 ml)に懸濁させ、ナトリウムメチルチオラート (100 mg )を加えて 60°Cで 2日間攪拌した。室温まで冷却した後、 1M塩酸 (1.5 ml)を加えクロ口 ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール）で精製 した。得られた生成物を酢酸ェチルに溶解し、 4M塩化水素 -酢酸ェチル溶液を加え 、生じた固体をへキサンで洗浄し、 2-メチル -2-{[2-メチル -4-({2-[2- (メチルスルファ ニル) -4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -4- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ)フエニル]スルファニル }プロパン酸塩酸塩 (185 mg)を白色固体として 得た。
[0102] 実施例 133
2-{[4-({2-[2-フルォロ -4- (トリフルォロメチル)フエニル] -4- (モルホリン- 4-ィルメチ ノレ) -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ) -2-メチルフエ二ノレ]スルファニル }-2-メチルプロ パン酸塩酸塩 (200 mg)をメタノール- THF(5: 1) (12 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド（ 90 mg)を加えて 60°Cで 2日間攪拌した。室温まで冷却した後、 1M塩酸 (1.7 ml)を加え クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール）で精製した 。得られた生成物を酢酸ェチルに溶解し 4M塩ィヒ水素-酢酸ェチル溶液をカ卩え、生 じた固体をジェチルエーテルで洗浄し、 2_{[4-({2_[2-メトキシ _4_ (トリフルォロメチル） フエニル] _4_ (モルホリン _4_ィルメチル) -1，3_チアゾール -5-ィル }メトキシ)- 2 -メチルフ ヱニル]スルファニル }_2_メチルプロパン酸塩酸塩 (92 mg)を白色固体として得た。
[0103] 実施例 144 2-{[5-フルォロ -4-({2-[2-フルォ口- 4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -4- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ) -2-メチルフエニル]スルファニル }-2- メチルプロパン酸ナトリウム (500 mg)を EtOH_THF(4: l) (25 ml)に懸濁させ、ナトリウム エトキシド (340 mg)を加えて 60°C (外温)にて 3日間攪拌した。室温まで冷却した後、 1 M塩酸 (5 ml)を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム:メタノール）で精製した。得られた生成物を酢酸ェチルに溶解し 4M塩化水素- 酢酸ェチル溶液を加えて塩酸塩を形成させた。 2_{[4_({2_[2_エトキシ -4- (トリフルォ ロメチル)フエニル] _4_ (モルホリン- 4 -ィルメチル 3-チアゾール -5-ィル }メトキシ) -5 -フルォロ _2_メチルフエニル]スルファニル }-2-メチルプロパン酸塩酸塩 (417 mg)を 淡褐色固体として得た。
[0104] 実施例 205
2-{[5-フルォロ -4-({2-[2-フルォ口- 4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -4- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ) -2-メチルフエニル]スルファニル }-2- メチルプロパン酸ェチル (175 mg)をエタノール (5 ml)に溶解し、 1M水酸化ナトリウム 水溶液 (0.50 ml)をカ卩え、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、 1M塩酸及 び水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 9: 1-1 : 1，クロ口ホルム：メタノール = 19: 1)で精製し、白色固体 (170 mg )を得た。得られた固体をエタノール (5 ml)に溶解し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.27 ml)を加え、 80°Cで 10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸 ェチル及びへキサンで洗浄し、 2_{[5-フルォロ- 4_({2_[2_フルォロ -4- (トリフルォロメ チル)フヱニル] _4_ (モルホリン- 4 -ィルメチル )_1,3-チアゾール _5 -ィル }メトキシ) -2-メ チルフエニル]スルファニル }-2-メチルプロパン酸ナトリウム (66 mg)を白色固体として 得た。
[0105] 実施例 216
[2_(3，5-ジメチルフヱニル) -4- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1，3_チアゾール _5_ィル] メタノーノレ (200 mg)のトルエン溶液 (5 ml)に 1, 1し (ァゾジカルボニル)ジピペラジン (200 mg)、トリブチルホスフィン (200 μ ΐ)及び 2-[(4-ヒドロキシ -2-メチルフエニル)スルファニ ノレ] -2-メチルプロパン酸ェチル (150 mg)をカ卩ぇ室温にて 14時間撹拌した。原料が残 つていたので、不溶物をろ別後、ろ液に 1，1'- (ァゾジカルボニル)ジピペラジン (200 mg )、トリブチルホスフィン (200 μ 1)及び 2-[(4-ヒドロキシ _2_メチルフエニル)スルファニル] -2-メチルプロパン酸ェチル (100 mg)を加え室温にて 4時間攪拌した。不溶物をセラ イトろ過により除去し、ろ液を酢酸ェチルで希釈した後、 1M水酸化ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル)で精製し、 2-[(4 -{[2_(3，5-ジメチルフヱニル) -4- (モルホリン- 4-ィルメチル) -1，3-チアゾール _5_ィル] メトキシ}_2_メチルフエニル)スルファニル ]_2_メチルプロパン酸ェチル (203 mg)を淡 黄色油状物として得た。
[0106] 実施例 255
4-({5-({4-[(2-エトキシ -1, 1-ジメチル -2-ォキソェチノレ)スルファニル ]-2-フルォロ -5 -メチルフエノキシ }メチル )-2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -4-ィ ル}メチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t-ブチル (387 mg)をジォキサン (2 ml)に溶解し、 4 M塩化水素-ジォキサン溶液 (5 ml)を加え室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃 縮し、残渣にへキサンを加え結晶化し、 2-{[5-フルォ口- 2-メチル -4_({4- (ピペラジン- 1-ィルメチル) -2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1,3-チアゾール -5-ィル }メトキシ） フエニル]スルファニル }-2-メチルプロパン酸ェチル二塩酸塩 (313 mg)を得た。
[0107] 上記実施例と同様にして、後記表に示す各実施例化合物を、それぞれ対応する原 料を使用して製造した。各実施例化合物の構造及び物理化学的データを後記表 15 〜70に示す。
本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
[0108] 試験例 1 PPAR転写活性化作用
ヒト及びマウス PPARひ / γ / δ転写活性化作用に対する化合物の作用について、 C V- 1細胞での一時的トランスフエクションアツセィで測定した。 CV- 1は 10%牛胎児血清 FBb (fetal bovme serum) ¾ ¾ DMEM (Dulbecco s modified Eagles medium)
Figure imgf000041_0001
した。 G8Luc (PGV-B2のルシフェラーゼ遺伝子の上流に GAL結合配列を 8個導入したレ ポーターベクター)と、 pGAL-PPAR-LBD (ヒト及びマウスの PPAR a / y / δのリガンド 結合部位 LBD (ligand binding domain)と酵母転写因子 Gal4 DNA (deoxyribonucleic a cid)結合部位の融合タンパクの発現ベクター)を CV-1細胞の一時的トランスフエタト に用いた。 FuGENEミックス（〇pti-MEM (minimum essential medium) + FuGENE6)を G8Lucと pGAL-PPAR_LBDの DNA混合液に混ぜて室温で 15分間置いた後に、 5%FB S -DMEMに懸濁した CV-1細胞に加えてトランスフエタトし、その後 96マルチウエル プレートに播種した。
COインキュベーターで約 24時間培養し、培地を除去した後に 5% FBS-DMEMで適
2
切な濃度に希釈した化合物溶液を添加し、さらに約 18時間培養した。
細胞溶解液にルシフェリン基質を添加してレポーターのルシフェラーゼ活性を測定 した。無反応の対照には 0.5% DMSO液を用レ、、更に活性対照としては、それぞれ選 択的な PPAR y、 a又は δ活性化剤であるロシグリタゾン、 GW-9578及び GW-50151 6を用いた。 0.5% DMSO液の反応を 0%とし、化合物によるルシフェラーゼ活性化作用 が飽和したときの反応を 100%として、反応が 50%に達する化合物濃度を EC 値として
50 算出した。
(GW-9578： 2-(4-{2-[3-(2，4-ジフルオロフヱニル) -1-ヘプチルウレイド]ェチル }フエ二 ルスルファニル) -2-メチルプロピオン酸（Bioorg. Med. Chem. Lett. , 11 (9), 1225-7， 2001)； GW-501516 : {2-メチル -4-[({4-メチル -2-[4- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -1 ,3 -チアゾール -5-ィル }メチル)チォ]フエノキシ }酢酸（Bioorg. Med. Chem. Lett. , 13 (9), 1517-21， 2003) )
上記試験の結果、本発明化合物は PPAR τ /転写活性化作用を有することが判明し た。主な化合物の作用を下記表 1に示す。
[表 1] 実施例化合物番号 EC50 O M)
4 1.1
11 0.42
13 0.21
15 0.65
20 0.16
48 1.1
52 0.50
103 2.2
108 0.74
125 0.17
147 0.50
148 0.55
149 0.35
151 0.59
152 0.22
197 0.81 更に、これらの化合物は、 PPARひ及び/又は δの活性化作用を有していることが確 認された。例えば、実施例 15の化合物は、 PPARひ及び δにそれぞれ 0.08 μ Μ及び 0.04 μ Μの EC 活性を示し、実施例 152の化合物は、 PPARひ及び δにそれぞれ 0.0
9 μ Μ及び 0.24 μ Μの EC 活性を示した。
試験例 2 マウスにおける血糖値及び血漿中トリグリセリド低下作用
KK-Ay/Taマウス（雄性、 6週齢）を日本クレアより購入し、餌（CMF、オリエンタル酵 母）、水道水を自由に摂取させ、 2週間馴化させた。 8週齢になったマウスから、非絶 食下において尾静脈よりへノ^ンコートしたへマトクリット管 1本分を採血した。遠心後 血漿を採取し、血糖値および血漿中トリグリセリド濃度を、それぞれグノレコース CIIテス トヮコ一（和光純薬）およびデタミナ一 TG II M (協和メディックス）を用いて酵素法によ り定量した。採血時に体重も測定し、体重、血糖値、および血漿中トリグリセリド濃度 がほぼ等しくなるように一群 6匹に群分けを行った。被検化合物は 0.5%メチルセル口 ース懸濁液とし、自由摂食'摂水下で 1日 1回 7日間反復強制経口投与を行なった。 対照群には 0.5%メチルセルロース液を同様に投与した。群分けの日を 0日目と規定 し、 7日目において、体重を測定後、非絶食下において群分け時と同様に採血を行 ない、血糖値および血漿中トリグリセリド濃度を測定した。
上記試験の結果、実施例 15の化合物は、 10 mg/kg経口投与で、血糖値を 50%、トリ グリセリド濃度を 82%それぞれ低下させ、実施例 152の化合物は、 3 mg/kg経口投与 で、血糖値を 34%、トリグリセリド濃度を 75%それぞれ低下させた。
[0110] 試験例 3 hERGチャンネルを発現した HEK293細胞試験系による hERG電流抑制試 験
被験化合物を評価濃度の 1000倍濃度で DMSOに溶解し、使用する灌流液で 1000 倍希釈し、観測灌流液 (0.1% DMSO)を調製した。また、被験化合物を含まない灌流 液を陰性対照とした。
調製した灌流液を hERGチャンネルを発現した HEK293細胞試験系に灌流し、 10分 後の Tail Currentの抑制率を求めた。なお、 hERG電流は経時的に減少する部分（Ru ndown)が存在するため、以下の補正式を用いて被験化合物の効果による抑制率を 求めた。
[補正抑制率] = ([観測抑制率]— [陰性対照群の抑制率])/ (100—[陰性対照群の 抑制率]) X 100
上記試験の結果、実施例 152の化合物は、 10 /i M濃度での補正抑制率は 50.7%で あり主作用との乖離が大きく、広レ、安全域を有することが確認された。
[0111] 以上の試験結果より、本発明化合物は、良好な PPAR活性化作用を有することが確 認され、その作用に基づく血糖降下作用及び/又はトリグリセリド低下作用を有する ことから、本発明化合物は糖尿病等の予防 ·治療薬として有用であることは明らかで ある。
[0112] [表 2]
Figure imgf000045_0001
3]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
[0115] [表 5]
Figure imgf000047_0002
[0116] [表 6]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
7]
Figure imgf000049_0001
[0118] [表 8]
Figure imgf000050_0001
9]
Figure imgf000051_0001
10]
Figure imgf000052_0001
11]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
13]
Figure imgf000055_0001
14]
Figure imgf000056_0001
15]
[9ZI0]
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ZSCl7S0/.00Zdf/X3d 99 SlSZ0l/.00Z OAV ϋ/:匿 O ¾ε2τ1£AV 99
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L9 STSZOl/.OOZ OAV
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ZSCl7S0/.00Zdf/X3d 09 SlSZ0l/.00Z OAV [zz Κετο]
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ZSCl7S0/.00Zdf/X3d 99 STSZOl/.OOZ OAV
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[εε挲] [swo]
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ZSfl7S0/.00Zdf/X3d ZL £TSZ0l/.00Z OAV mm [ το]
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ZL SlSZ0l/.00Z OAV
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ZSCl7S0/.00Zdf/X3d I SlSZ0l/.00Z OAV
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zsct'so/iooidf/xad LL STSZOl/Ζ,ΟΟί OAV
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[6S¾ [6 το]
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8Z SlSZ0l/.00Z OAV
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41] Me, NMRl: 1.38 (6H, s), 2.35 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.27-3.48 (4H, m), 3.78-3.99 (4H, m),
135 2 HCI 4.57 (2H, s), 5.64 (2H, s), 7.18 (IH, s), 7.28
(IH, d, J = 11.2 Hz), 7.36 (IH, d, J = 8.9 Hz), Me 7.60 (2H, s), 11.1 (1H， s); FAB: 545
NMRl: 1.36 (6H， s), 2.15 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.36-3.50 (4H, m), 3.82-3.99 (4H, m), 4.61 (2H, s， 5.63 (2H, s
136 2 HCI ) ), 7.14 (IH, s), 7.27
(IH, s), 7.80 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.27-8.30 (2H, m), 11.4 (IH, s); FAB: 581
NMRl: 1.38 (6H, s)， 2.44 (3H， s), 3.36-3.47 (4H, m), 3.85-3.96 (4H, m), 4.62 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.28 (IH, d, J = 11.2 Hz), 7.39
137 2 HCI
(IH, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.27-8.30 (2H, m), 11.4 (lH, s); FAB: 585
NMRl: 1.35 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.43 (3H,
F s), 3.28-3.51 (4H, m), 3.81-4.04 (4H, m),
Me 4.57 (2H, s), 5.59 (2H, s), 7.12 (IH, s), 7.26
139 2 HCI Mex (IH, s)， 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (IH, brt, J = 73.6 Hz), 8.03-8.07 (2H, d)， 11.4 (1H， brs); FAB: 579
NMRl: 1.38 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.28-3.47
F (4H, m), 3.87-3.94 (4H, m), 4.58 (2H, s),
5.68 (2H, s), 7.27 (IH, d, J = 11.2 Hz), 7.33
140 2 HCI
0 — (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (IH, brt, J = 73.6
Hz), 7.39 (IH, d, J = 8.9 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 11.7 (IH, brs); FAB: 583
NMRl: 1.36 (6H, s)， 2.13 (3H, s)， 2.44 (3H, s)， 3.36-3.52 (4H, m), 3.82-3.99 (4H, m), 4.61 (2H, s), 5.62 (2H, s), 7.13 (IH, s), 7.26
141 2 HCI
(IH, s), 7.40-7.50 (2H, m), 7.57-7.63 (IH, m), 8.27 (1H， dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 11.4 (IH, brs); FAB: 531
NMRl: 1.38 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.35-3.48 (4H, m), 3.94 (4H, m), 4.61 (2H, s), 5.72
142 2 HCI 6r (2H， s), 7.27 (IH, d, J = 11.3 Hz), 7.38-7.50
(3H， m), 7.58-7.63 (IH, m), 8.26-8.30 (IH, m), 11.7 (IH, brs); FAB: 535 42] NMRl : 1.36 (6H, s), 1.51 (3H， t, J = 6.9 Hz),
2.43 (3H, s), 3.38-3.49 (4H, m), 3.81-3.99
OEt (4H, m), 4.42 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.61 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.93 (IH, dd, J = 2.8, 8.6
143 144 HCI
Hz), 7.06 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.41 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (IH, brs), 8.52 (IH, d, J = 8.2 Hz), 11.31 (IH, brs); FAB: 611
NMRl : 1.38 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.43 (3H， s), 3.28-3.58 (4H, m), 3.82-3.98
OEt (4H, m)， 4.43 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.62 (2H,
144 144 HCI s), 5.71 (2H, s), 7.27 (1H， d, J = 11.2 Hz),
7.40 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.50 (IH, d， J = 8.5 Hz), 7.56 (IH, s)， 8.53 (IH, d, J = 8.2 Hz), 11.4 (IH, brs); FAB: 629
NMRl : 1.34 (6H, s), 2.16 (3H， s), 2.42 (3H, s), 3.20-3.32 (2H, m), 3.45-3.54 (2H， m)，
Me
3.72-3.83 (2H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.61
145 2 HCI XX (2H, s), 5.58 (2H, s)， 7.05 (IH, d, J = 8.6 Hz),
7.40 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (IH, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (IH, d, J = 8.2 Hz), 10.92 (IH, brs), 12.49 (IH, brs)； FAB: 581
NMRl : 1.34 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.42 (3H, s)， 3.20-3.57 (4H, m), 3.70-3.83 (2H, m)，
Me
3.93-4.04 (2H, m), 4.64 (2H, s), 5.61 (2H, s),
146 2 HCI 7.05 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.6
Hz), 7.84 (1H， d, J = 8.2 Hz), 8.02 (IH, d, J = 11.4 Hz), 8.48 (IH, t, J = 7.9 Hz), 10.88 (IH, brs), 12.49 (IH, brs)； FAB: 599
NMRl : 1.36 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.30-3.52 (4H， m), 3.85-3.99 (4H, m), 4.63 (2H, s), 5.66 (2H, s), 7.13 (IH, s), 7.27
147 2 HCI
(IH, s), 7.82 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8,00 (1H， d, J = 11.0 Hz), 8.48 (IH, t, J = 7.8 Hz), 11.5 (1H， s); ESI: 599
NMRl : 1.36 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.29-3.51 (4H, m), 3.83-4.04 (4H, m), 4.63 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.94 (IH, dd, J = 2.8, 8.6 Hz),
148 2 HCI 7.07 (1H， d, J = 2.8 Hz), 7.42 (1H， d, J = 8.6
Hz), 7.82 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (IH, d, J = 11.2 Hz), 8.49 (IH, t, J = 7.7 Hz), 11.5 (IH, s); ESI: 585 43] NMRl: 1.36 (6H, s), 2.14 (3H, s)， 2.44 (3H, s)， 3.19-3.42 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.71-3.88 (2H, m), 3.90-4.06 (2H, m), 4.61
149 2 HCI F3C^> (2H， s)， 5.59 (2H， s), 7.12 (IH, s), 7.27 (IH, s), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 11.01 (IH, br s), 12.55 (IH, br s); ESI: 581
NMRl: 1.36 (6H, s), 2.19 (3H， s)， 3.21-3.57 (4H, m), 3.74-3.89 (2H, m), 3.91-4.09 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.62 (2H, s), 7.16 (IH, d, J
150 2 HCI X = 8.5 Hz), 7.30 (IH, s)， 7.34 (IH, d， J = 8.5
Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 11.18 (IH, br s), 12.56 (IH, br s); ESI: 567
NMRl: 1.36 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3,25-3.57 (4H, m), 3.73-3.89 (2H, m)， 3.92-4.03 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.60 (2H， s), 6.93 (IH, dd, J
151 2 HCI F3C^ - = 3.5, 8.4 Hz), 7.07 (1H， d, J = 3.5 Hz), 7.42
(IH, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (IH, d, J = 8.9 Hz), 8.21 (IH, d, J = 8.9 Hz), 11.23 (IH, br s), 12.56 (IH, br s); ESI: 567
NMRl: 1.38 (6H, s), 2.44 (3H， s), 3.21-3.42 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.75-3.89 (2H, m), 3.92-4.03 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.69
152 2 HCI (2H， s), 7.29 (IH, d, J = 11.5 Hz), 7.39 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (2H， d， J = 8.3 Hz), 11.32 (IH, br s)， 12.68 (IH, br s); ESI: 585
44]
Figure imgf000085_0001
45]
NMRl: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36
(6H， s)， 2.44 (3H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77 (6H, s), 3.16-3.29 (2H,
0
m), 3.31-3.44 (4H， m), 3.46-3.57 (1H，
156 2 HCI EtYT N人 NMe2 m), 3.59-3.73 (IH, m), 4.60 (2H, s),
N 5.61 (2H, s), 7.12 (IH, s)， 7.26 (IH, s),
7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 11.18 (IH, br s), 12.53 (IH, br s); ESI: 665
NMRl: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.55 (2H
0 ， q, J = 7.2 Hz),
3.11-3.28 (2H, m), 3.28-3.46 (2H, m),
157 2 HCI 人 OEt 3.50-3.64 (2H， m)， 3.99-4.21 (4H, m),
/N 4.59 (2H, s), 5.61 (2H， s), 7.12 (IH, s),
7.26 (1H， s), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 11.31 (IH, br s), 12.53 (IH, br s); ESI: 666
MR3: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45
0 (6H, s), 2.19 (3H, s)， 3.45 (8H, m), 4.16
(2H， q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 5.52
158 2 HCI
(2H, s), 7.31 (1H， s)， 7.43 (IH, s), 7.83 N (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4
Hz); ESI: 672
NMR3: 1.27 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.44
0 (6H, s), 2.52 (3H, s), 3.26-4.20 (8H, m), 4.16 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.67 (2H,
159 2 HCI CIYY N人 OEt
s), 5.56 (2H, s)， 7.27 (IH, s), 7.52 (IH, s), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz); ESI: 672
NMR3: 1.42 (6H, s), 1.45-1.53 (2H, m), 1.59-1.76 (8H, m), 1.81-1.88 (2H,
Me m), 2.48 (3H, s), 3.18-3.25 (2H, m),
3.53-3.56 (2H, m), 4.57 (2H, s), 5.47
160 2 HCI j (2H, s), 6.88 (IH, dd, J = 2.6, 8.4 Hz),
Figure imgf000086_0001
7.01 (1H， d, J = 2.6 Hz), 7.46 (IH, d, J
= 8.6 Hz), 7.82 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.20 (2H， d, J = 8.1 Hz); ESI: 619
NMR3: 1.45 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.89
0 (6H, s), 3.31 (4H, br), 3.63 (2H, brs),
3.80 (2H, brs), 4.65 (2H， s)， 5.52 (2H,
161 2 HCI N人 NMe2
s), 7.32 (IH, s), 7.43 (IH, s), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz); FAB: 671 46]
Figure imgf000087_0001
47]
Figure imgf000088_0001
[0158] [表 48]
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
[0159] [表 49]
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000089_0002
ZS£PS0/L00Zd£/13d 18 STSZOl/IOOZ OAV NMRl : 1.36 (3H， s), 1.38 (3H, s),
1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H， m),
0 2.44 (3H, s)， 3.0-3.8 (12H, m),
4.63 (2H, s), 4.7-5.0 (IH, m),
175 2 HCI F3C^ " N义 5.67 (2H, s), 7.29 (IH, d, J = 11.2
N k -F Hz), 7.36 (IH, d, J = 8.9 Hz),
7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.95 (IH, br s), 12.69 (IH, br s); ESI: 713
NMRl: 1.37 (6H, s), 1.96-2.32 (4H, m), 2.43 (3H, s), 3.13-3.67 (4H, m), 4.54-4.66 (2H, m), 4.91-5.11 (IH, m), 5.67 (2H, s)，
176 2 HCI 7.28 (IH, d, J = 11.3 Hz), 7.37 ノ N ' (IH, d， J = 9.0 Hz), 7.93 (2H， d， J
= 8.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 10.70-10.90 (lH, m);
FAB: 601
NMRl: 1.38 (6H, s), 1.96-2.10 (4H, m)， 2.43 (3H, s), 2.60-2.75 (lH，m)， 3.11-3.27 (2H，m), 3.62-3.72 (2H, m), 4.54-4.62
177 2 HCI rr (2H, m), 5.72 (2 s), 7.28 (IH,
/N cp3 H,
d, J = 11.2 Hz), 7.41 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.46 (IH, brs); FAB: 651
NMRl :1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.39 (6H, s), 2.44 (3H, s)， 2.70-2.96 (2H, m), 3.20-3.59
Me (2H, m), 3.88-4.06 (2H, m)， 4.59
(2H, br s), 5.66 (2H, s), 7.29 (IH,
178 2 HCI d, J = 11.6 Hz), 7.38 (IH, d, J = 人 9.1 Hz), 7.94 (2H， d, J = 8.3 Hz),
8.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 11.25 (IH, br s), 12.68 (lH, br s); ESI: 613
51]
Figure imgf000091_0001
52] NMRl: 1.20 (3H， t， J = 7.0 Hz),
1.38 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.1-4.7
0 (12H, m), 5.67 (2H, s), 7.28 (IH, d, J = 11.2 Hz), 7.37 (IH, d, J =
184 1&2 HCI F3C^> 人 OEt 8.9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz),
N 8.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 11.25
(IH, brs), 12.67 (IH, brs);
FAB: 656
NMRl: 1.38 (6H, s), 2.43 (3H, s), 2.77 (6H, s), 3.1-3.7 (8H, m),
0 4.62 (2H, s), 5.68 (2H, s), 7.28
(IH, d, J = 11.2 Hz), 7.37 (IH, d,
185 2 HCI N人 NMe2 J = 9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4
/N Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.2 Hz),
11.13 (IH, br s), 12.66 (IH, br s); FAB: 655
NMRl: 1.13 (3H， s)， 1.15 (3H, s), 1.38 (6H, s), 2.11-2.29 (2H, m), 2.34-2.42 (IH, m), 2.44 (3H, s),
Me 2.53-2.71 (4H, m), 3.09-3.30
(2H, m), 3.35-3.54 (2H, m), 3.66-3.88 (2H, m), 3.94-4.14
186 2 2HCI
(2H, m)， 4.59 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.28 (lH, d, J = 11.2 Hz), 7.40 (IH, d， J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 11.16 (IH, br s), 11.78 (1H, br s), 12.65 (IH, br s), ESI: 696
NMRl: 1.38 (6H， s), 2.24-2.42 (4H, m), 2.43 (3H, s), 3.19-3.49 (2H, m), 3.52-3.81 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.64 (2H, s), 7.29 (IH, d,
187 1&2 HCI J = 10.9 Hz), 7.36 (1H， d， J = 9.5
Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.93 (IH, br s), 12.63 (IH, br s);
ESI: 619 53]
[ 910]
Figure imgf000093_0001
16 SlSZ0l/.00Z OAV
Figure imgf000094_0001
55]
Figure imgf000095_0001
[0166] [表 56]
NMRl: 1.36 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.78 (6H, s), 3.2-3.4 (4H， m), 3.4-3.8 (4H, m), 4.61 (2H, s),
0
5.62 (2H, s), 7.15 (lH, d, J = 8.6
198 2 HCI F3C^ " N人 NMe2 Hz), 7.30 (IH, s), 7.33 (IH, d, J =
N 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz),
8.21 (2H, d， J = 8.2 Hz), 11.13 (IH, br s), 12.54 (IH, br s); FAB: 637
[0167] [表 57]
Figure imgf000096_0001
58]
Figure imgf000096_0002
[0169] [表 59]
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
[0170] [表 60]
Figure imgf000098_0001
[0171] [表 61]
Figure imgf000099_0001
62]
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
63]
Figure imgf000101_0001
[0174] [表 64]
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
[0175] [表 65]
Figure imgf000102_0001
[0176] [表 66]
Figure imgf000103_0001
67] 0
257 1 F3C^ " 人 ESI: 723
NMR3: 1.24 (3H, t, J = 9.4 Hz), 1.48 (6H, s), 2.43 (3H, s), 2.53-2.57 (4H, m), 2.82 (6H, s),
O
3.23-3.27 (4H， m)， 3.98 (2H, s)，
258 1 N人 NMe2 4.13 (2H, q, J = 9.5 Hz), 5.41
/N (2H, s)， 6.93 (1H， d, J = 11.5 Hz),
7.21 (1H， d， J = 14.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 11 Hz), 8.04 (2H, d, J = 10.8 Hz)
[0178] [表 68]
Figure imgf000104_0001
[0179] [表 69]
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
70]
Figure imgf000106_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 PPAR活性化作用を有することから、耐糖能障害、糖尿病（2型糖 尿病、妊娠糖尿病）、糖尿病合併症 (例えば、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖 尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖 尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性高浸透圧昏睡、 口 腔乾燥症、聴覚の低下、大血管障害、抹消血行障害等）、肥満、インスリン抵抗性症 候群（例えばインスリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、レブリコニズム、 Kobberling - Dunnigan症候 、 Seip症候群、 Lawrence症候 、 Cushing症候 先 ½ 巨大症等）、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症 (例えば高トリグリセリド血症、高コレス テロール血症、低 HDL血症、食後高脂血症）、ァテローム性動脈硬化症、動脈硬化 性疾患 (例えば末梢動脈閉塞症、間歇性跛行）、心臓血管疾患 (例えば狭心症、心 筋梗塞、心不全等）、脳血管障害 (例えば脳梗塞、脳卒中、脳血管性痴呆）、経皮的 冠動脈形成術後の再狭窄、高血糖症 (例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけ られるもの）、陴炎、消化性潰瘍、骨粗鬆症、メタボリックシンドローム、高インスリン血 症、高尿酸血症、高血圧症、炎症性腸疾患、感染症 (例えば呼吸器感染症、尿路感 染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、悪液質 (例えば癌性 悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液 質、感染症性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、腎臓疾患（ 例えば糖尿病性ネフ口パシー、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症 、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、腫瘍 (例えば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌 )、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患 (例えば慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経 痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎 (非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝炎、 B型 肝炎、 C型肝炎）、胃粘膜損傷、肺炎、潰瘍性大腸炎等)、過剰増殖性皮膚疾患 (例 えば乾癬、湿疹、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症、角質化疾患）、食欲不振、神 経性過食症、ウィルス疾患（例えばエイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例えばアル ッハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、 脊髄異形成疾患 (例えば再生不良性貧血)等の予防及び/又は治療剤として有用 である。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)で示されるフエ二ルチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩
Figure imgf000108_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1:同一又は互いに異なって、 -ハロゲン、 _R°、 - 0- R°、 - S-R°、 -R°Q-0-R。、 _CN、 - ( ハロゲノ低級アルキル)、又は- 0- (ハロゲノ低級アルキル)、
R。：-低級アルキル、
j:0〜4の整数、
R2及び R3:同一又は互いに異なって、 -H又は- R°、或いは R2と R3がー体となって、 _( CRnR12) -、
m
X:0、 S又は N(R13)、
R"、 R12及び R13:それぞれ、同一又は互いに異なって、 - H又は- R°、
R4:- H又は- R°、
R5:- H、 -R°、 -ハロゲン、 -〇-R°、 - S- R°、 - (ハロゲノ低級アルキル)、 _〇 - (ハロゲノ低 級アルキル)又はフエニル、
R6:-N(R21)(R22)、あるいは、下記式 (a)、又は (b)で示される基
(b)
Figure imgf000108_0002
R 及び R22:同一又は互いに異なって、 -H、 -R°又は- R°° -(置換されていてもよいへ テロ環)、
R∞: -低級ァノレキレン-、 p : 0〜2の整数、
r: 0〜2の整数、
u : 0〜：!の整数、
R23及び R24:同一又は互いに異なって、 -H、 - R°、 - 0H、 -R。。-〇H、 - R°°-〇-R。又は- 〇-RQ、或いは、 R23と R24がー体となって _(CH ) -、
2 v
v : 0〜4の整数、
Y: -C(R31)(R32) -、 -〇-、 - S -、 -S(〇) -、 -S(〇） -又は -N(R33) -、
2
R31及び R32 :同一又は互いに異なって、 -H、 -ハロゲン、 - R°、 -(ハロゲノ低級アルキ ル)、 - 0H、 -R。。-0H、 - R。。-〇-R。、 -0-R。、 _0_ (ハロゲノ低級アルキル)、 -CO -R。、 -
2
〇-R∞_0- R°、 -(置換されていてもよいへテロ環)、 -R°°- (置換されていてもよいへテロ 環)、 -(置換されていてもよいァリール)、 -R°° -(置換されていてもよいァリール)、 -(置換 されていてもよいシクロアルキル)、 -R°° -(置換されていてもよいシクロアルキル)、又は -N(R41)(R42)、或いは R31と R32がー体となって、 1又は 2個のメチレンが 0、 S、 NH又は C 0で置き換わっていてもょレヽ _(CH ) -、又はォキソ、
2 t
R41及び R42 : _R°、 -
CO- R°、 -S(0) ロ環)
Figure imgf000109_0001
、 -R°°- (置換されていてもよいへテロ環)、 -CO- (置換されていてもよいへテロ環)、 - S( 0) - (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよいァリール)、 _R°°- (置換
2
されていてもよいァリール)、 -co- (置換されていてもよいァリール)、 -s(o) - (置換され
2 ていてもよいァリール)、 - (置換されていてもよいシクロアルキル)、 -R∞- (置換されてい てもよぃシクロアルキル)、 -co- (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は- S(0) -(
2 置換されていてもよいシクロアルキル)、
t : 2〜6の整数、
R33 : - H、 - R°、 -(ハロゲノ低級アルキル)、 - R°。- 0H、 -R。。- 0- R°、 -CO - R°、 _C〇- (ノヽ
2
ロゲノ低級アルキル)、 - (置換されていてもよいへテロ環)、 -(置換されていてもよいァリ 一ル)、 -(置換されていてもよいシクロアルキル)、 -RQ°- (置換されていてもよいへテロ 環)、 -R°° -(置換されていてもよいァリール)、 -R°° -(置換されていてもよいシクロアルキ ル)、 - R°°_N(R41)(R42)、 -C〇_(置換されていてもよいへテロ環)、 -CO- (置換されていて もよぃァリール)、 -CO- (置換されていてもよいシクロアルキル)、 - CO-N(R")(R42)、 - S( O) - (置換されていてもよいへテロ環)、 -S(O) - (置換されていてもよいァリール)、 -s(o
) - (置換されていてもよいシクロアルキル)、又は- S(O) _N(R41)(R42)、
R25及び R26 :同一又は互いに異なって、 -H、 - R°、 - OH、 -R∞-OH、 - R∞-〇-RQ、 -〇- R°、 _S-RQ、 -(ハロゲノ低級アルキル)、又は- 0 -(ハロゲノ低級アルキル)、
k : 0〜2の整数、
m : 2〜7の整数、
η : ι〜5の整数、但し、 nが 2以上のとき R5は互いに同一又は互いに異なってもよレ、。 Xが 0、 R6が下記式 (c)、又は（d)で示される基である請求項 1記載のフエ二ルチア ゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 3。
— N-R33 (d)
Figure imgf000110_0001
- (置換されていてもよいへテロ環)、 - (置換されていてもよい ァリール)又は- CO-N(R41)(R42)である請求項 2記載のフエ二ルチアゾール誘導体又は その製薬学的に許容される塩。
Xが 0、 R6が下記式（e)で示される基である請求項 1記載のフエ二ルチアゾール誘導 体又はその製薬学的に許容される塩。
— ^ 0 (e)
[5] 請求項 1記載の式 (I)で示されるフエ二ルチアゾール誘導体又はその製薬学的に許 容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
[6] 糖尿病治療剤である請求項 4記載の医薬組成物。
[7] 請求項 1記載の式 (I)で示されるフヱニルチアゾール誘導体又はその製薬学的に許 容される塩を含有する PPAR活性化剤。
[8] 糖尿病治療剤の製造のための、請求項 1記載の式 (I)で示される誘導体又はその製 薬学的に許容される塩の使用。
[9] 請求項 1記載の式 (I)で示される誘導体又はその製薬学的に許容される塩の有効量 を患者に投与することからなる、糖尿病の治療方法。
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