WO2008014661A1 - Composés de tétrahydroprotoberbérine, leur production, leur composition médicinale et leurs utilisations - Google Patents

Composés de tétrahydroprotoberbérine, leur production, leur composition médicinale et leurs utilisations Download PDF

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WO2008014661A1
WO2008014661A1 PCT/CN2007/001734 CN2007001734W WO2008014661A1 WO 2008014661 A1 WO2008014661 A1 WO 2008014661A1 CN 2007001734 W CN2007001734 W CN 2007001734W WO 2008014661 A1 WO2008014661 A1 WO 2008014661A1
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acid
group
tetrahydroprotoberberine
give
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PCT/CN2007/001734
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Yushe Yang
Yu Ding
Peihua Sun
Jiao Mo
Guozhang Jin
Ruyun Ji
Xuechu Zhen
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Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and chemotherapeutics, and in particular to the synthesis of a class of tetrahydroprotoberberoids and their The invention relates to the application of the medicament for treating diseases of the nervous system, in particular to the dopamine receptor-related nervous system diseases.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Neurological diseases are one of the epidemic diseases in contemporary society. However, many neurological diseases have not been effectively treated clinically, especially schizophrenia is a serious mental illness, and its clinical treatment is far from satisfactory.
  • a drug with both dual effects of agonism and D 2 antagonism should have It may become a new class of antipsychotic drugs with great development prospects (Jin GZ. TiPS, 2002, 23: 4).
  • Jin Guozhang et al. reported for the first time that tetrahydroprotoberberines (THPBs) quintolide (I-SPD) is the first lead drug known to have dual effects of agonism and D 2 antagonism (Jin GZ. TiPS, 2002, 23 : 4).
  • Clinical utility has initially shown that it is effective against both positive and negative symptoms, has a better effect on negative symptoms, and has non-classical stabilizer properties, and may become a new class of anti-schizophrenia drugs.
  • Chinese patent CN115318 discloses a synthesis method suitable for industrial production of levorotatory and dextrorotatory chlorsulosin and its use.
  • Chinese patent CN1603324 discloses various salts of levofloxacin, which has anti-schizophrenia effect, and particularly mesylate significantly improves the water solubility and stability of levodeskulin.
  • the invention provides a novel structure of tetrahydrogen d, a ruthenium compound, a synthesis method and a use thereof, and the compound has the dual pharmacological action of D1 agonistic-D2 block, and can be applied to the preparation of a medicament for treating diseases of the nervous system, especially with dopamine. Receptor-related neurological disease drug field.
  • One object of the present invention is to provide a tetrahydroprotoberberine compound represented by the following formula (I), and a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt thereof, a crystalline hydrate, a solvate thereof and a pharmaceutical combination thereof Object:
  • R 2 , R 3 and a C M alkyl group representing a hydrogen, a straight chain or a branched chain, a cyclopropyl group, a cyclopropyl group, a methoxy group, a methoxycarbonyl group, an aryl group, Benzyl, allyl, or substituted aryl or benzyl;
  • R 5 represents hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, nitro, amino, substituted or unsubstituted straight or branched d- 4 alkyl or other suitable alkyl;
  • Another object of the present invention is to provide a preparation method of the tetrahydroprotoberberine compound represented by the above formula (I), and a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt thereof, a crystalline hydrate and a solvate thereof, and Their pharmaceutical compositions.
  • Still another object of the present invention is to provide a tetrahydroprotoberberoid compound represented by the above formula (I) as a prodrug.
  • the present invention also provides a tetrahydroprotoberberine compound having the above formula (I) and a pharmacologically acceptable inorganic or organic salt thereof, a crystalline hydrate, a solvate, a prodrug and a pharmaceutical composition thereof
  • the invention relates to the application of the medicament for treating diseases of the nervous system, in particular to the dopamine receptor-related nervous system diseases.
  • the invention is described in detail below. Unless otherwise stated, the terms used herein have the following definitions:
  • '3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ means a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted linear, branched alkane chain, specifically exemplified by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc. are preferably 1-4, and more preferably methyl, ethyl or propyl.
  • the sulfhydryl group and the ethyl group are the best.
  • Aryl means an aromatic group, preferably 6 to 14 aryl groups, specifically phenyl, tolyl, diphenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl , fluorenyl, phenanthryl, more preferred is benzene «Caiji, the best is phenyl.
  • Substituted alkyl "substituted aryl”, “substituted benzyl” respectively denotes that H", “aryl”, “benzyl” are optionally selected from a halogen atom, an alkyl group, an alkane, Substituents of acyl, -OH, -Li 2 , N0 2 , -HAc are substituted.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” specifically includes a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid. , fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ⁇ xanic acid and other organic acids, and aspartic acid, glutamic acid and other acidic acids The salt formed.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid.
  • fumaric acid maleic acid, lactic acid, malic
  • reaction route 1 is as follows:
  • Reagents and reaction conditions a) HOSU, DCC, CH 2 Cl 2j rt; b) Et 3 N, benzene, ClCOOEt; c) P0C1 3 , benzene, Reflux; d) NaBH 4 , CH 3 OH; e) 37% HCHO, H 2 0, CH 3 OH, reflux; f) THF, CH 2 N 2 , 3days; g) concentrated salt / ethanol, reflux;
  • a preparation method is described in detail as follows: Preparation of Compound 2: References (a. AIMeyeres & Joseph Guiles, Heterocycles, 1989, 28(1), 295-301. b. Paul W. Ford, Mat ew R.
  • the activation of the carboxyl group of the compound 3 can also be carried out as other active esters or mixed acid anhydrides.
  • the solvent used in the reaction is an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane or diethyl ether, and the reaction temperature is 0-100°. C, the reaction time is 0.1-72 hours, and the crude product is composed of decyl alcohol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, benzene, n-hexane or two or more components thereof in an appropriate ratio.
  • the mixed solvent was recrystallized.
  • the optimum reaction conditions are dichlorosilane, the reaction is carried out at room temperature for 0.1 to 24 hours, and the crude product is recrystallized from ethanol; Preparation of Compound 5: Compound 4 is obtained by protecting phenolic hydroxyl group to obtain Compound 5.
  • an inert solvent such as benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane or diethyl ether can be used, and benzene or benzene is preferably used.
  • the reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor, and the acid acceptor preferably used in the reaction includes an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, carbonic acid.
  • Potassium, etc. such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethylaniline, hydrazine, hydrazine-dimercaptoaminopyridine, 1,8-diazabicyclo[5, 4,0]undec-7-ene (DBU) and the like.
  • protecting group which can be used for this purpose include formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, p-toluenesulfonyl group, decyloxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butyl group Oxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, etc.;
  • Preparation of compounds 6 and 7 Compound 5 can be condensed under appropriate conditions to give compound 6, and the condensing agent can be phosphorus oxychloride.
  • the phosphorus oxybromide, the phosphorus pentoxide, etc., and the reaction solvent may be benzene, toluene, acetone, acetonitrile or the like.
  • the phenolic hydroxyl group-protected compound can be removed by hydrolysis, solvolysis, or reduction according to the relevant properties of the protecting group to form compound 7;
  • Preparation of compound 8 Compound 7 hydrochloride and 37% furfural
  • the aqueous solution was subjected to Mannich cyclization, and 8 was obtained.
  • the solvent used in the Mannich reaction is methanol, ethanol, water or a suitable combination of the two, and the reaction temperature is from room temperature to reflux, and is preferably reflux.
  • the recrystallization solvent is a mixed solvent of ethanol, methanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, n-hexane or a combination of two or more of them in a suitable ratio;
  • Preparation of 10 and 10 Compound 8 is thiolated with a conventional diazomethane thiolation reagent to obtain compound 9, and then refluxed under acidic conditions to obtain 10, and the acid used in the reaction may be a suitable concentration of hydrochloric acid or phosphoric acid.
  • reaction route 2 is described in detail as follows:
  • the inorganic base used in the reaction may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc., and the organic base used in the reaction may be three.
  • the reaction temperature is 0-40 ° C, and the reaction time is 0.1-24 hours.
  • the nitration reagent can be a mixture of different ratios of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid, a mixture of different concentrations of nitric acid, sodium nitrate and concentrated sulfuric acid, and a mixture of potassium nitrate and concentrated sulfuric acid.
  • a mixture of sodium nitrite and concentrated sulfuric acid, a mixture of ferric nitrate, ethyl nitroacetate, concentrated nitric acid and acetic acid, etc. preferably used in the reaction is a mixture of concentrated nitric acid and acetic acid;
  • Preparation of compound 27 Compound 26 Condensation with compound 2 gives 27.
  • the reaction temperature is 0-100 ° C and the reaction time is 0.1-48 hours.
  • the solvent used for the reaction may be ethanol, decyl alcohol, acetonitrile, benzene, toluene, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, acetone, tetrahydrofuran or the like, preferably ethanol or benzene; preparation of compound 28: compound 27 under appropriate conditions Under the hydrazine ring, compound 28 can be obtained by reduction.
  • the condensing agent may be phosphorus oxychloride, 'phosphonium bromide, pentoxide, etc.
  • the reaction solvent may be benzene, toluene, acetone, acetonitrile, etc.
  • the reducing agent may be sodium borohydride or potassium borohydride.
  • the solvent can be used acetonitrile, benzene, toluene, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, acetone, tetrahydrofuran, etc., preferably using benzene, toluene; optimum conditions can be seen in Example 28;
  • Preparation of Compound 13 Similarly to the preparation of Compound 10, Compound 13 was obtained;
  • Preparation of Compound 23 Compound 13 was subjected to catalytic hydrogenation reduction under appropriate conditions to afford 23.
  • Catalytic hydrogenation catalysts may be selected from 10% or 5% palladium on carbon or other palladium-containing catalysts, or Raney-Ni, or other catalysts containing palladium or nickel; the preferred catalyst is 10% palladium on carbon.
  • the solvent may be selected from a mixed solvent of dichloromethane and a lower alkyl alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol or the like, and acetic acid; preferably a mixed solvent of decyl alcohol and dichloromethane or acetic acid.
  • the reaction time can be from 0.1 hour to no longer absorbing hydrogen.
  • the reaction temperature may be from room temperature to 40 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction pressure can be from atmospheric pressure to several tens of atmospheric pressures, and the optimum condition is atmospheric pressure.
  • Reagents and reaction conditions a) oxalyl chloride; NaOH, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, tetrahydrofuran, HPLC resolution; b) 20% KOH, EtOH; c) CH 2 N 2 , THF; d) HCl/EtOH, reflux compound Preparation of 15 and Compound 16: ( ⁇ )-2,10-Dibenzyloxy-3-methoxy-9-hydroxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine 8 and formed from a suitable chiral acid
  • the acid chloride is formed by the action of a base Ester, separated by HPLC to form a pair of diastereomers (14 & 2,S 2,10-dibenzyloxy-3-decyloxy-9-(N-p-toluenesulfonylpyrrole-2,-A Acyl)oxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine 15 and (1 4 R, 2
  • the acid may be any suitable optically active organic acid, and the preferred reaction is valine in thionyl chloride After acylation, compound 8 is esterified with sodium hydroxide and phase transfer catalyst tetrabutylammonium hydrogen sulfate; Preparation of compound 17 and compound 18: Compounds 15 and 16 are hydrolyzed under basic conditions to obtain corresponding (5)-(-)-2,10-dibenzyloxy-3-decyloxy-9-hydroxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine 17 and (R)-(+)-2, 10-dibenzyloxy-3-methoxy-9-hydroxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine 18, the base used in the reaction may be sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydrogen hydroxide Potassium, sodium hydroxide, etc., the solvent is ethanol, methanol, isopropanol, acetone, water, etc., the optimum conditions are potassium hydroxide
  • the present invention also provides the action characteristics of tetrahydroprotoberberine-like compounds on dopamine D1, D2 receptors.
  • Test method In the D1 receptor binding competition experiment, different concentrations (10_ 5 M ⁇ 10- ⁇ ⁇ ) of this series of compounds and positive control drugs (-) -SPD and radioligand [3HJSCH23390 ( Dl -Selective And a certain amount of D1 receptor protein expressed by transfected insect cells (Sf cells) was added to the reaction tube, and after incubation for 60 min in a water bath at 30 ° C, the reaction was terminated in water. On a Millipore cell sample collector, after GF/C glass fiber filter paper was drawn and dried, placed in a 0.5 ml test tube, and 500 ul of liquid scintillation fluid was added to measure the radiation intensity.
  • the D2 receptor binding competition experiment is the same as above, but the isotope receptor ligand uses [3H]Spiperone ( D2 -Selective ) 0
  • Test materials Receptor construction and cell culture materials: Escherichia coli E. coli. DH5a; strain; insect virus transfer vector pVL1393 broad granule; BaculoGold linearized baculovirus DNA, purchased from PharMingen; mkDIR cDNA; rD2R cDNA; Spodoptetra Frugiperda 9; various restriction enzymes, Taq DNA polymerase, T4 ligase, etc. were purchased from TakaRa; plasmid purification, gel recovery, and PCR product purification kits were purchased from Shanghai. Huaying Biotechnology Co., Ltd.; LB medium; insect cell culture medium TNM-FH.
  • Receptor binding assay materials Isotope ligand [3H]SCH23390 (85.0 Ci/mmol), [3H]Spiprone (77.0 Ci/mmol) was purchased from Amersham; (+) Butaclamol was purchased from RBI; GF/C glass fiber filter paper Purchased from Whatman; liquid scintillation fluid. The test compounds were first dissolved in DMSO, and then diluted to the corresponding concentration with double distilled water (1 ( ⁇ 5 ⁇ 10- ⁇ ⁇ ), the test results are shown in Table 2. II. Tetrahydroprotozoal compound to dopamine D1 The determination of receptor agonistic properties, the change of cAMP level as an indicator of the effect of drugs on DA receptor subtypes.
  • Test method According to the change of intracellular cAMP amount after drug administration, the tetrahydroprotoberberine compound was judged.
  • D1 receptor agonism HEK293 cells stably expressing D1 receptor were incubated with serum-free medium containing lOOuM IBMX for 40 min, then various concentrations of different drugs were added at 37 °C for 10 min, and lOOul pre-cooled 1 M HC10 4 was added . The reaction was terminated at 4 ° C for 1 hr, neutralized by adding 20 ul of 2 M K 2 CO 3 , centrifuged at 3000 rpm for 15 min, and the KC10 4 precipitate was discarded. A certain amount of the supernatant was taken for cAMP detection.
  • the positive control drugs were Dopamine and /-SPD.
  • the test results are shown in Table 3.
  • the positive control drugs are Haloparidol and /-SPD, the test results are shown in Table 4. Table 2 Determination of the affinity of some
  • Max Stimulation is the maximum cAMP produced by the drug after stimulating the Dl receptor, converted to a percentage in the data, with a -SPD of 100%.
  • Table 4 Determination of Dopamine D2 Receptor Blocking Properties by Representative Compounds Drug No. EC50 ⁇ SEM
  • the tested compounds Tetrahydroprotoberberines dopamine Dl, D2 receptor and - SPD similar or greater affinity, such as compounds 13, 12, 11, 10, 21 to control drug Z -
  • the affinity of SPD for the D1 receptor is 1-1 times stronger.
  • the blocking effect of Compound 21 on the D2 receptor was 9 times stronger than that of L-SPD.
  • Pharmacological test results indicate that the compounds of the present invention have potent D turbulence and D2 blockade.
  • the present invention also provides a tetrahydroprotoberberine compound having the above formula (I), and a pharmacologically acceptable inorganic or organic salt thereof, a crystalline hydrate, a solvate thereof, and a pharmaceutical composition thereof, which are useful for A medicament for treating a neurological disease drug, particularly a disease associated with a dopamine receptor-related nervous system.
  • a tetrahydroprotoberberine compound having the above formula (I) and a pharmacologically acceptable inorganic or organic salt thereof, a crystalline hydrate, a solvate thereof, and a pharmaceutical composition thereof, which are useful for A medicament for treating a neurological disease drug, particularly a disease associated with a dopamine receptor-related nervous system.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be further illustrated by the following examples, but these examples are in no way intended to limit the invention.
  • the melting point was measured by a MEL-TEMP melting point apparatus, the thermometer was not corrected; ⁇ -NMR was measured by a Varian Mercury Plus 400 MHz nuclear magnetic resonance apparatus; and the optical rotation was measured by a Perkin-Elmer 241MC type or P-1030 (A012360639) type automatic polarimeter. Chemical shifts are expressed as ⁇ (ppm); silica gels for separation are both 200-300 mesh.
  • Example 1 3-Methane-4-benzyloxy- ⁇ -nitrostyrene compound 1) References (a. AIMeyeres & Joseph Guiles, Heterocycles, 1989, 28(1), 295-301. b.Paul W. Ford, Mathew R.
  • Example 3 2-Chloro-4-benzyloxy-5-hydroxy-phenylacetic acid (Compound 3) Starting from 3,4-dihydroxybenzaldehyde (B Hegedus, Helv. Chim. Acta., 1963, 46 (7), 2604-2612.). Mp 100-102 ° C; 3 ⁇ 4 NMR (CDC1 3 ): ' ⁇ ' ⁇ )9 '9 '(HI ' s )66'9 '( ⁇ 's)80 '(HOI ⁇ )6Z'L-£VL9 : ( ⁇ ⁇ )3 ⁇ 4] ⁇ [ ⁇ [ ⁇
  • Example 6 2,-Chloro-4,-benzyloxy-5-ethoxycarbonyloxy)benzyl-6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrochloride (Compound 6)
  • Compound 5 (1.23 g, 2 mmol) was dissolved in dry benzene (9 ml), freshly distilled phosphorus oxychloride (4 ml) was added, and the mixture was warmed to reflux. The reaction was stirred for 2.5 hours, and the reaction was stopped.
  • Example 7 2'-Chloro-4,-benzyloxy-5-hydroxy)benzyl-6-valent oxy-7-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (compound) 7)
  • Compound 6 (1.32 g, 2 mmol) was dissolved in decyl alcohol (60 ml), and the mixture was cooled with ice water, and sodium borohydride (0.75 g, 20 mmol) was slowly added, and the mixture was warmed to reflux, and the mixture was stirred for 2 hr. Dilute with water, neutralize with potassium dihydrogen phosphate solution until the pH is unchanged (about 6 ⁇ 7). The solid is extracted with chloroform.
  • Example 8 ( ⁇ )-2,10-dibenzyloxy-3-methoxy-9-hydroxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 8)
  • Compound 7 (0.3 g, 5.8 mmol)
  • the solution was suspended in chloroform (6 ml), and an appropriate amount of hydrochloric acid-decanol solution was added thereto, and the solid was dissolved by shaking, and the solvent was evaporated to dryness.
  • the residue was dissolved in decyl alcohol (13 ml), and then added to a 37% aqueous solution of furfural (7 ml), and then added.
  • the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Recrystallization gave a colorless crystal which was Compound 8 (0.2 g).
  • Example 9 ( ⁇ V2,10-dibenzyloxy-3,9-dimethoxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 9)
  • Compound 8 180 mg, 0.34 mmol
  • tetrahydrofuran 3 ml
  • diazomethane ether solution prepared with 2 g of nitrosomethylurea
  • Compound 9 120 mg was obtained. Yield: 64.9%.
  • Example 13 (Soil 2,10-dihydroxy-3,9-dimethoxy-12-nitro-tetrahydroprotoberberine (Compound 13)
  • Examples 15 and 16 (14 & 2, ⁇ - 2,10-dibenzyloxy-3-methoxy-9-( ⁇ -p-methylxanylpyrrole-2,-nonanoyl)oxy -12-chloro-tetrahydroprotoberberine (compound 15) and (14R,2,S
  • Example 17 ⁇ - -)-2,10-dibenzyloxy-3-methyl-l--9-hydroxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine Compound 17)
  • Example 18 O-(+)-2,10-dibenzyloxy-3-methoxy-9-hydroxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 18)
  • Compound 16 was used as a starting material to resemble Compound 18 was obtained by the method of Compound 17.
  • Example 19 SH-)-2,10-Dibenzyloxy-3,9-dimethoxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 19)
  • Compound 17 is a starting material, similar to Compound 9
  • Example 20 (RW+V2J0-dibenzyloxy-3,9-dimethoxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 20)
  • Compound 18 was prepared as a starting material, similar to the compound 9 hydrazine method.
  • Compound 20 was obtained.
  • Example 21 ( ⁇ )-(-)-2,10-Dihydroxy-3,9-dimethoxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 21)
  • Compound 19 is a raw material similar to The compound 21 was prepared by the method of Compound 10.
  • Example 22 (? +V2,10-dihydroxy-3,9-dimethoxy-12-chloro-tetrahydroprotoberberine (Compound 22)
  • Compound 20 was prepared as a starting material in a similar manner to Compound 10.
  • Compound 22 was obtained.
  • Example 27 ( ⁇ V2,10-dibenzyloxy-3,9-dimethoxyoxy-12-nitro-tetrahydroprotoberberine (Compound 28)
  • Compound 27 (2 g, 3.4 mmol) was dissolved in Add dry distilled toluene (15 ml), add fresh distilled phosphorus oxychloride (3.3 ml, 45 nunol), heat under nitrogen to reflux, stir the reaction for 3 hours, stop the reaction, distill off the solvent, and dissolve the residue in decyl alcohol (50 ml) After cooling with water, carefully add 2.8 g of sodium borohydride, 74 mmol), and then stir the reaction at room temperature overnight.

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Description

一类四氢原小檗碱类化合物、 其制备方法及其组合物和用途 技术领域 本发明涉及药物化学和化学治疗学领域， 具体涉及一类四氢原小 檗碱类化合物的合成及其在制备治疗神经系统疾病药物特别是与多巴 胺受体相关神经系统疾病药物领域的应用。 背景技术 神经系统疾病是当代社会流行疾病之一， 然而许多神经系统疾病 临床上尚未得到有效治疗， 特别是精神分裂症是一种严重的精神疾病， 其临床治疗远未得到满意解决。 近些年来， 神经科学家们应用动物和 病人工作记忆操作 [Working Memory Task]试验和反映大脑皮层前额叶 (PFC)功能的短期记忆实验 [Castner, S. A. Science 2000, 287: 2020; Abi-Dargham, A. The J Neurosciences. 2002, 22, 3708] , 以及临床上利用 正电子发射扫描图 （ PET )试验， 证明了患者 PFC的 受体功能低下 与阴性症状发生相关， 皮层下结构 （NAc, VTA等） 的02受体功能亢 进与阳性症状相关 [Okubo, Y. Nature.l997,385:634; Abi-Dargham, A. Eur Psychiatry 2005;20:15], 而 PET试验则表明 5HU† PFC并不起关键 作用 [Okubo, Y. Life sciences 2000;66:2455]。 因此， 人们提出精神分裂 症的新病因学是由于大脑内侧前额皮层 （mPFC medical Prefrontal Cortex ) 中的多巴胺 受体功能下调， 同时下皮质区 （Subcortical regions )如中脑腹侧被盖区 （VTA, Ventral Tegmental Area )和伏膈核 ( NAc, Nucleus Accumbens ) 中的多巴胺 D2受体机能亢进。 基于这一 支说， 一个同时具有 激动和 D2拮抗的双重作用功效的药物应当有 可能成为一类崭新的抗精神病药物而极具开发前景 (Jin GZ. TiPS, 2002, 23: 4)。 金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物 (THPBs)千金藤啶碱 ( I - SPD )是第一个已知具有 激动和 D2拮抗双重作用的先导药物 (Jin GZ. TiPS, 2002, 23: 4)。 临床效用初步表明其对阳性和阴性症状均有疗 效， 对阴性症状疗效更好， 确具有非经典安定剂特性， 有可能成为一 类新型抗精神分裂症药物。中国专利 CN115318公开了左旋和右旋氯代 斯库利啉适合工业化生产的合成方法及其用途。 中国专利 CN1603324 公开了具有抗精神分裂症作用的左旋卤代斯库利啉各种盐， 特別是甲 磺酸盐显著提高了左旋 代斯库利啉的水溶性和稳定性。 本发明提供一类结构新颖的四氢原 d、檗碱类化合物、 合成方法及 用途， 这类化合物具有 D1激动 -D2阻滞双重药理作用， 可应用于制备 治疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相关神经系统疾病药物领 域。 发明内容 本发明的目的之一是提供如下式（I )所示的四氢原小檗碱类化合 物及其药学上可接受的无机或有机盐， 结晶水合物、 溶剂合物以及它 们的药物组合物：
Figure imgf000004_0001
( I ) 式 ( I ) 中 、 R2 、 R3 和 代表氢、 直链或者支链的 CM烷基、 环丙基、 环丙基曱基、 甲氧曱基、 甲氧羰基曱基、 芳基、 苄基、 烯丙基、 或者 取代的芳基或苄基；
R5、 代表氢、 卤素、 羟基、 巯基、 硝基、 氨基、 取代或非取代 的直链或者支链的 d-4烷基或其它适合的烷基；
14位碳原子的构型可以是 R型、 S型或者是消旋体； 本发明将 = 甲基， = = =氢， R5 =卤素排除在外。 本发明的另一个目的是提供具有上述式（I )所示的四氢原小檗碱 类化合物及其药学上可接受的无机或有机盐, 结晶水合物、 溶剂合物 的三种制备方法以及它们的药物组合物。 本发明的又一目的是提供上述式（I )所示的四氢原小檗碱类化合 物作为前药的应用。 本发明还提供具有上述式（I )所示的四氢原小檗碱类化合物及其 药理上可接受的无机或有机盐， 结晶水合物、 溶剂合物、 前药以及它 们的药物组合物在制备治疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相 关神经系统疾病药物领域的应用。 下面对本发明进行详细描述。 除非特别注明， 本文所用的术语具有如 下定义：
'¾¾基"表示饱和或不饱和的、 取代或非取代的直链、 支链烷烃链， 具 体地可列举如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁 基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丙基、 己基、 异己基、 1-甲基戊基、 2-甲基戊基、 3-曱基戊基、 2-甲基丁基、 1,1-二甲基 丁基、 1，2-二曱基丁基、 1,3-二甲基丁棊、 2,3-二甲基丁基、 3,3-二曱基丁 基、 1-乙基丁基、 2-乙基丁基、 1，1，2-三甲基丙基、 1,2,2-三曱基丙基、 1- 乙基小曱基丙基、 1-乙基 -2-曱基丙基等。 这些基团中， 以甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基等^^子数为 1-4个的^为佳， 以甲基、 乙基和丙基 为更佳， 以曱基、 乙基为最佳。
, "芳基 "表示具有芳香性的基团， 以 6-14个^^子的芳基为佳， 具体 地为苯基、 甲苯基、 二曱苯基、 联苯基、 萘基、 茚基、 蒽基、 菲基， 更佳 的为苯«蔡基， 最佳的为苯基。
"取代的烷基"、 "取代的芳基"、 "取代的苄基"分别表示上述 H"、 "芳基"、 "苄基 "可任选地被选自卤原子、 烷基、 烷 、 酰 、 -OH、 -丽2、 N02、 - HAc的基团取代。
"药理上可接受的盐"具体地可列举与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、磷酸等无机酸的盐， 与甲酸、 乙酸、 丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙 磺酸、 ^^黄酸等有机酸， 和天冬氨酸、 谷氨酸等酸性 酸所成的盐。 本发明的式（ I )所示的四氢原小檗碱类化合物及其制备中间体中， 具有代表性的化合物如下：
1、 3-甲氧基 -4-苄氧基 -ω-硝基苯乙烯 (1);
2、 3-曱氧基 -4-苄氧基-苯乙胺 (2);
3、 2-氯 -4-苄氧基 -5-羟基-苯乙酸 (3); 4、 N-(3，-甲氧基 -4，-苄氧基苯乙基) -2-氯 -4-苄氧基 -5-羟基-苯乙酰胺
(4)；
5、 Ν-(3'-甲氧基 -4，-苄氧基苯乙基) -2-氯 -4-苄氧基 -5-乙氧甲酰氧基 -苯乙酰胺 (5);
6、 1-(2，-氯 -4，-苄氧基 -5-乙氧甲酰氧基)苄基 -6-甲氧基 -7-苄氧基 -3,4-二氢异喹啉盐酸盐 (6);
7、 1-(2，-氯 -4，-苄氧基 -5-羟基)苄基 -6-甲氧基 -7-苄氧基 -1,2,3,4-四氢 异喹啉 (7);
8、 （±)-2,10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-羟基 -12-氯四氢原小檗碱 (8);
9、 （±)-2,10-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-氯四氢原小檗碱 (9);
10、 （士) -2,10-二羟基 -3，9-二甲氧基 -12-氯四氢原小檗碱 (10);
11、 （±)-2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-溴四氢原小檗碱 (11);
12、 （±)-2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-氟四氢原小檗碱 (12);
13、 （士) -2,10-二羟基 -3，9-二甲氧基 -12-硝基四氢原小檗碱 (13);
14、 （士) -2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱 (14);
15、（14&2，5 2,10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-(Ν-对曱 黄酰基吡咯 -2，- 甲酰)氧基 -12 -氯四氢原小檗碱 (15);
16、 (14^2'^- 2,10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-(Ν-对曱 黄酰基吡咯 -2，- 甲酰)氧基 -12 -氯四氢原小檗碱 (16);
17、 OS)-(-)-2,10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-羟基 -12-氯四氢原小檗碱 18、 (R)-(+)-2，10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-羟基 -12-氯四氢原小檗碱
(18)；
19、 （5 (-)-2,10-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-氯四氢原小檗碱 (19);
20、 （R)-(+)-2,10-二苄氧基 -3，9-二曱氧基 -12-氯四氢原小檗碱 (20);
21、 （5)-(-)-2，10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -12-氯四氢原小檗碱 (21);
22、 （R)-(+)-2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-氯四氢原小檗碱 (22);
23、 （±)-2， 10-二羟基 -3，9-二甲氧基- 12-氨基四氢原小檗碱 (23); 根据本发明式（I )所示四氢原小檗碱类化合物可用如下三种反应 路线制备。 反应路线 1如下:
Figure imgf000008_0001
试剂和反应条件： a) HOSU, DCC, CH2Cl2jr.t.; b)Et3N,苯， ClCOOEt; c) P0C13,苯, 回流； d) NaBH4,CH3OH; e) 37%HCHO, H20, CH3OH, 回流； f) THF, CH2N2, 3days; g) 浓盐^ /乙醇， 回流； 反应路线一制备方法详细说明如下： 化合物 2 的制备： 参照文献 (a. A.I.Meyeres & Joseph Guiles, Heterocycles, 1989, 28(1), 295-301. b.Paul W. Ford, Mat ew R. Narbut, Jack Belli, and Bradley S. Davidson , J. Org. Chem., 1994, 59(20), 5955-5960)制备。 化合物 3的制备： 参照文献 (B Hegedus, Helv. Chim. Acta., 1963, 46(7), 2604-2612.)制得。 化合物 4的制备： 以 N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS/HOSU)与苯乙酸类 化合物 3制备成活化酯，再滴加入苯乙胺 2即可以良好的产率 (70-90%) 制得酰胺化产物 4。 这一方法在该类化合物的制备中表现出明显的优 势， 操作筒单， 反应条件温和， 产物几乎不用纯化。 化合物 3羧基的 活化也可以制成其它活性酯或混和酸酐， 反应采用的溶剂为二氯曱烷、 氯仿、 苯、 甲苯、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚等惰性溶剂， 反应温度 0-100°C , 反应时间 0.1-72小时， 粗产品用曱醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸 乙酯、 氯仿、 二氯甲烷、 苯、 正己烷或者其中两种或多种组分按合适 的比例組成的混合溶剂重结晶。 最适反应条件为二氯曱烷中， 室温反 应 0.1 - 24小时， 粗产品用乙醇重结晶； 化合物 5的制备： 化合物 4经过对酚羟基的保护制得化合物 5。 反应溶剂可使用苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚等惰性溶剂， 优选使用苯、 曱苯。 该反应一般在酸受体存在下进 行， 优选用于该反应的酸受体包括无机碱如碳酸氢钠， 碳酸钠， 碳酸 钾等； 有才 威如三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， Ν,Ν-二甲基苯胺， Ν,Ν- 二曱基氨基吡啶， 1,8-二氮杂双环 [5，4,0]十一碳 -7-烯（DBU )等。 用乙 醇、 甲醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 氯仿、 二氯曱烷、 苯、 正己烷或者其 中两种或多种组分按合适的比例組成的混合溶剂重结晶， 优选使用乙 醇， 曱醇， 乙酸乙酯； 常规用于有机化学领域中的可在反应后易于去 除而不易分解目标化合物的结构的任何保护基， 可用作此制备方法中 适宜的酚羟基保护基。 可用于此目的的保护基的具体例子包括甲酰基， 乙酰基， 三氟乙酰基， 苯曱酰基， 对曱苯磺酰基， 曱氧基羰基， 乙氧 基羰基， 异丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基， 苄氧基羰基， 对甲氧基苄氧 基羰基等； 化合物 6和 7的制备： 化合物 5在适当的条件下缩合关环可以得 到化合物 6, 缩合剂可为三氯氧磷， 三溴氧磷、 五氧化二磷等， 反应溶 剂可为苯、 曱苯、 丙酮、 乙腈等。 酚羟基保护后的化合物可以根据保 护基的相关性质， 通过水解、 溶剂解、 或还原等方法将保护基去除， 形成化合物 7; . 化合物 8 的制备： 化合物 7 的盐酸盐与 37%曱醛水溶液进行 Mannich环化反症， 制得 8。 Mannich反应采用的溶剂为甲醇， 乙醇、 水或者其中两种的适当组合， 反应温度从室温至回流均可， 最优为回 流。 重结晶溶剂用乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 氯仿、 二 氯甲烷、 苯、 甲苯、 正己烷或者其中两种或多种组分按合适的比例组 成的混合溶剂； 化合物 9和 10的制备： 化合物 8用常规的重氮甲烷曱基化试剂进 行曱基化后得到化合物 9, 然后在酸性条件下回流水解即可得到 10, 反应中所用酸可以为适宜浓度的盐酸、 磷酸、 硫酸、 水醋酸、 三氟乙 酸等， 溶剂为乙醇、 曱醇、 异丙醇、 丙酮、 水等， 最优条件为浓盐酸 和乙醇。 、 、 R5和 定义前。 反应路线二详细说明如下：
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
23 试剂和反应条件： a) Me2S04, K2C03, 丙酮； b)HN03(conc.)， AcOH c) EtOH, 回流； d) i.POCl3, 苯； ii.NaBH4， MeOH; e) conc.HCl-EtOH, 回流； f) Pd/C， H2. 化合物 24 的制备： 参照文献方法 ( J. Org. Chem., 1979, 44(3), 407-409 ) 化合物 25的制备： 24与常规的烷基化试剂硫酸二甲酯、 碘曱烷、 重氮曱烷、 三氟曱基磺酸甲酯或其它烷基化试剂等， 在有机威或无机 碱的作用下烷基化得到 25。 反应溶剂可用甲醇， 丙酮， 二氧六环， 乙 醚， 四氢呋喃， 二曱亚砜， Ν,Ν-二曱基甲酰胺， 氯仿， 二氯甲烷等， 优选使用丙酮， 曱醇， 四氢呋喃。 用于该反应的无机碱可以是氢氧化 钠， 氢氧化钾， 氢氧化钡， 氢化钾， 氢化钠， 叔丁醇钾， 碳酸钾， 碳 酸钠等等， 用于该反应的有机碱可以是三乙胺， 二异丙基乙胺， 吡啶， Ν,Ν-二曱基苯胺， Ν，Ν-二曱基氨基吡啶， 2,6-二叔丁基 -4-曱基吡啶， 1,8 -二氮杂双环 [5 ,4,0]十一碳 -7-烯（DBU )等， 优选化合物 24与硫酸二 曱酯在碳酸鉀中曱基化得到化合物 25; 化合物 26 的制备： 25在常规的硝化试剂作用下得到硝基化产物 26。 反应温度 0-40 °C , 反应时间 0.1-24小时， 硝基化试剂可以是浓硫 酸与浓硝酸的不同比例混合物、 不同浓度硝酸、 硝酸钠与浓硫酸的混 合物、 硝酸钾与浓硫酸的混合物、 亚硝酸钠与浓硫酸的混合物、 硝酸 铁、 硝基乙酸乙酯、 浓硝酸与水醋酸的混合物等， 优选用于该反应的 是浓硝酸与水醋酸的混合物； 化合物 27的制备： 化合物 26与化合物 2缩合反应得到 27。 反应 温度 0-100°C , 反应时间 0.1-48小时。 反应采用的溶剂可使用乙醇、 曱 醇、 乙腈、 苯、 曱苯、 乙酸乙酯、 氯仿、 二氯甲烷、 丙酮、 四氢呋喃 等， 优选使用乙醇、 苯； 化合物 28的制备： 化合物 27在适当的条件下嬙合关环， 经还原 可以得到化合物 28。 缩合剂可为三氯氧磷,'三溴氧磷、五氧化二碑等， 反应溶剂可为苯、 曱苯、 丙酮、 乙腈等， 还原剂可以是硼氢化钠、 硼 氢化钾等， 反应采用的溶剂可使用乙腈、 苯、 曱苯、 乙酸乙酯、 氯仿、 二氯甲烷、 丙酮、 四氢呋喃等， 优选使用苯、 甲苯； 最优条件可见实 施例 28; 化合物 13的制备： 与化合物 10的制备方法类似， 制得化合物 13; 化合物 23的制备： 化合物 13在适当的条件下催化氢化还原得到 23。 催化氢化的催化剂可选用 10%或 5%的钯碳或其他含钯的催化剂， 或 Raney-Ni, 或其它含钯或镍的催化剂； 优选的催化剂是 10%的钯碳。 溶剂可选用二氯甲烷与低烷基醇如甲醇、 乙醇、 异丙醇等的混合溶剂， 水乙酸； 最好的是曱醇与二氯甲烷的混合溶剂或水乙酸。 反应时间从 0.1小时到不再吸收氢气均可。反应温度从室温到 40°C均可， 最好是室 温。 反应压力从常压到几十个大气压均可， 最优的条件是常压。 反应路线 3制备方法（以 R5=C1产物为例)详细说明如下：
Figure imgf000014_0001
(S)-(-)-21 (R)-(+)-22
试剂和反应条件： a)草酰氯； NaOH， 四丁基硫酸氢铵， 四氢呋喃， HPLC拆分; b) 20 % KOH, EtOH; c) CH2N2, THF; d) HCl/EtOH, 回流 化合物 15和化合物 16的制备： （±)-2，10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9-羟 基 -12-氯-四氢原小檗碱 8与由适宜的手性酸生成的酰氯在碱作用下成 酯， 经 HPLC分离生成一对非对映异构体 (14 & 2，S 2,10-二苄氧基 -3- 曱氧基 -9-(N-对甲苯磺酰基吡咯 -2，-甲酰)氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 15 和 (14R,2，<S)- 2,10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9_(N-对甲^ ^酰基吡咯 _2，-甲酰) 氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 16。 酸可以是任何适宜的具有光学活性的有 机酸， 本反应优选 脯氨酸在氯化亚砜中酰化后与化合物 8在氢氧化 钠和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的作用下成酯； 化合物 17和化合物 18的制备： 化合物 15和 16在碱性条件下回 流水解即可得到相应的 （5)- (-)-2,10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-羟基 -12-氯- 四氢原小檗碱 17和 （R)- (+)-2,10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9-羟基 -12-氯-四 氢原小檗碱 18， 反应中所用碱可以为碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸 氢钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠等， 溶剂为乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮、 水等， 最优条件为氢氧化鉀和乙醇; 化合物 19和化合物 20的制备： 化合物 17和 18参照化合物 9的 制备方法得到 (S)-(-)-2,10-二苄氧基 -3,9-二曱氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 19和 (R)-(+)-2，10-二苄氧基 -3，9-二曱氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 20; 化合物 21和化合物 22的制备： (5)-(-)-2, 10-二苄氧基 -3 ,9-二曱氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 19和 (R)-(+)-2,10-二苄氧基 -3,9-二曱氧基 -12-氯- 四氢原小檗碱 20参照化合物 10的制备方法得到 (SK-)-2,10-二羟基 -3，9- 二甲氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 21 和 (i?)-(+)-2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 22。 代表性化合物的结构式见表 1。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
9ΐ
Figure imgf000018_0001
^C.100/Z,00ZN3/X3d Ϊ99 0/800Ζ ΟΛ\
Figure imgf000019_0001
药理学试验 本发明还提供了四氢原小檗碱类化合物对多巴胺 Dl、 D2受体的 作用特性。
―. 四氢原小檗碱类化合物对多巴胺 Dl、 D2受体的亲和力测定：
1、 试验方法： D1 受体结合竟争实验时， 将不同浓度（10_5M ~ 10-ΠΜ ) 的本系列化合物及阳性对照药物（-) -SPD 与放射性配基 [3HJSCH23390 ( Dl -Selective )及一定量的转染昆虫细胞 (Sf 细胞)所 表达的 D1受体蛋白加于反应管中， 30°C水浴孵育 60min后， 置水中 终止反应。 在 Millipore细胞样品收集器上， 经过 GF/C玻璃纤维滤纸 抽虑并烘干后， 置于 0.5ml试管中， 加入 500ul液体闪烁液，.计数测定 放射强度。
D2受体结合竟争实验同上，但同位素受体配基使用 [3H]Spiperone ( D2 -Selective )0
1、 试验材料： 受体构建及细胞培养材料: 大肠杆菌 E.coli.DH5a; 菌株； 昆虫病毒转移载体 pVL1393廣粒； BaculoGold线性化杆状病毒 DNA, 购自 PharMingen公司； mkDIR cDNA; rD2R cDNA; 草地夜蛾 离体细包 SF9( Spodoptetra Frugiperda 9 );各种限制性内切酶、 Taq DNA 聚合酶、 T4连接酶等购自 TakaRa公司； 质粒純化、 胶回收、 PCR产 物纯化试剂盒购自上海华舜生物技术有限公司； LB培养基； 昆虫细胞 培养基 TNM - FH。 受体结合实验材料： 同位素配基 [3H]SCH23390 ( 85.0Ci/mmol ), [3H]Spiprone ( 77.0Ci/mmol )购自 Amersham公司； （ + ) Butaclamol购 自 RBI公司； GF/C玻璃纤维滤纸购自 Whatman公司； 液体闪烁液。 受试化合物均先以 DMSO 溶解， 然后用双蒸水稀释至相应浓度 ( 1(Τ5Μ〜 10-ΠΜ ), 试验结果见表 2。 二. 四氢原小檗减类化合物对多巴胺 D1 受体激动作用特性的测 定， 以 cAMP水平的改变作为药物对 DA受体亚型作用的指标。 试睑方法： 根据检测给药后胞内 cAMP量的变化来判断四氢原小 檗碱类化合物对 D1受体激动作用 , 用含 lOOuM IBMX的无血清培液 孵育稳定表达 D1受体的 HEK293细胞 40min后，加入各种浓度的不同 药物 37 °C反应 lOmin,加入 lOOul预冷的 1M HC104， 于 4°C终止反应 lhr, 加入 20ul 2M K2C03中和反应， 3000rpm 离心 15min， 弃 KC104 沉淀， 取一定量的上清液作 cAMP 的检测。 阳性对照药为 Dopamine 和 /-SPD, 试险结果见表 3。 - 三. 四氢原小檗碱类化合物对多巴胺 D2 受体阻滞作用特性的测 定： 试验方法： 各药物溶解于含 lOOuM IBMX的无血清 F12培液中， 37 °C预孵育稳定表达 D2受体的 CHO细胞 lOmin后，再同时加入 10uM Forskolin 和 10uM Dopamine 反应 lOmin, 力口入 lOOul 预冷的 1M HC104, 于 4。C终止反应 lhr, 加入 20ul 2M K2C03中和反应， 3000rpm 离心 15min, 弃 KC104沉淀， 取一定量的上清液作 cAMP的检测。 阳 性对照药为 Haloparidol和 /-SPD, 试验结果见表 4。 表 2部分代表性化合物对多巴胺 Dl、 D2受体的亲和力测定结果
Figure imgf000022_0001
#表示药物的最高浓度也没有明显的抑制作用 表 3 部分代表性化合物对多巴胺 Dl受体激动作用特性的测定结果
Figure imgf000023_0001
* Max Stimulation为该药物激动 Dl受体后产生 cAMP的最大值， 数 据中转换成百分比， 以 -SPD为 100 %。 表 4部分代表性化合物对多巴胺 D2受体阻滞作用特性的测定结果 药品编号 EC50 ± SEM
10 1.90 ± 1.09 uM
11
12 5.03 ± 4,18 uM 13
14 2.64士 1.00 uM
21 0.55士 0.25 uM
Haloparidol 7.33 ± 1.80 nM
Z-SPD 4.38 ± 1.18 uM
; 由以上可见， 所测试的四氢原小檗碱类化合物对多巴胺 Dl、 D2 受体具有与 - SPD类似或更强的亲和力， 如化合物 13、 12、 11、 10、 21比对照药 Z - SPD对 D1受体的亲和力强 1 - 9倍。特别是化合物 21 对 D2受体的阻滞作用比 L - SPD强 9倍。 药理测试结果表明 , 本发明 化合物具有强效的 D 敫动和 D2阻滞双重作用。 故而， 本发明还提供 具有上述式（I )所示的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无 机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物及它们的药物组合物可用于制备治 疗神经系统疾病药物特别是与多巴胺受体相关神经系统疾病的药物。 具体实施方式 下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例绝不是对 本发明的任何限制。 所有实施例中， 熔点用 MEL-TEMP熔点仪测定， 温度计未校正； ^-NMR用 Varian Mercury Plus 400MHz核磁共振仪测 定; 旋光由 Perkin- Elmer 241MC型或 P-1030(A012360639)型自动旋光 仪测定； 化学位移以 δ ( ppm )表示； 分离用硅胶均为 200-300目。 实施例 1 : 3-甲氣基 -4-苄氧基 -ω-硝基苯乙烯化合物 1) 参照文献 (a. A.I.Meyeres & Joseph Guiles, Heterocycles, 1989, 28(1), 295-301. b.Paul W. Ford, Mathew R. Narbut, Jack Belli, and Bradley S. Davidson, . Org. Chem., 1994, 59(20), 5955-5960), 从香兰素出发， 与 溴苄， 碳酸钾在丙酮中回流得到苄基保护的产物， 该产物与硝基甲烷、 醋酸铵一起在冰醋酸中回流生成 3-曱氧基 -4-苄氧基 -ω-硝基苯乙烯 (1)。 M. P. 117- 119 °C . toMRCCDClB)： S7.95(d, IH, J=13.7Hz)5 7.52(d, IH, J=13.5Hz), 7.45- 7.31 (m, 5H), 7.11-7.02(m, 2H), 6.92(d, IH, J=8.5Hz), 5.22(s,2H), 3.93 (s,3H)。 实施例 2: 3-甲氧基 -4-苄氧基-苯乙胺〔化合物 2) 氩气保护下，四氢铝锂 (12.0g, 0.32mol)悬浮在预先处理无水的四氢 呋喃 (250ml)中， 化合物 1 (28.5g , O. lOmol)溶解于无水的四氢呋喃 (250ml), 搅拌下， 将后者緩緩滴入前面的悬浊液中， 控制滴速防止回 流太过剧烈， 滴加完毕后加热回流 2小时， 再于室温下搅拌过夜， 冰 水冷却，搅拌下依次緩緩滴入 H20(12ml)、 15 %的氢氧化钠溶液 (12ml)、 H20(36ml), 形成的混浊物过滤， 滤饼以丙酮反复洗之， 滤液减压浓缩 后用乙醚 (100-150ml)溶解， 水洗三遍后的乙醚溶液以碳酸 4甲干燥， 减 压浓缩至干， 真空 (2mmHg)减压蒸馏收集 188 - 196。馏分， 得到的油状 物 (19.0g)不久固化即为化合物 2。 收率： 73.9%。 mp 59-61 °C ; TLC i?/ =0.54(1 :4 MeOH:CH2Cl2, I2) ; !H NMR(CDC13) : 57.42-7.27(m, 5H), 6.81-6.62(m,3H), 5.12(s,2H), 3.82(s, 3H), 2.93(t, 2H, J=6.7Hz), 2.65(t, 2H,
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实施例 3: 2-氯 -4-苄氧基 -5-羟基-苯乙酸 (化合物 3) 从 3,4-二羟基苯甲醛开始参照文献 (B Hegedus, Helv. Chim. Acta., 1963, 46(7), 2604-2612.)制得。 mp 100-102°C； ¾ NMR(CDC13)： 'Ηΐ 'Ρ)9 '9 '(HI 's)66'9 '(Ηΐ 's)80 '(HOI ^)6Z'L-£VL9 :(εΙθαθ)¾]Α[Ν
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'HZ t£Ll00/L00ZKD/13d I99W0/80(^ OAV 化合物 12 为灰 色 晶体， MP 223-225 °C(decomp.) , 1H MR(DMSO-d6): 69.62(brs, IH), 8.76(s, IH), 6.72(s, IH), 6.65(s, IH), 6.55 (d, IH, J=10.6Hz), 4.05(d, IH, J=14.7Hz), 3.73(s, 3H), 3.69(s5 3H), 3.33(brm, 2H), 3.20-3.10(brm, 2H), 2.90(brm,lH), 2.62-2.43(m, 2H), 2.30(dd, 1H5 J=11.7, 14.8 Hz)。 实施例 13: (土 2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -12-硝基-四氢原小檗碱 (化合物 13) 化合物 13参照化合物 10的制备方法从 (±)-2,10-二苄氧基 -3;9-二曱 氧基 -12-硝基-四氢原小檗碱 28 得到， yield: 81.5% , MP >200°C(decomp.)， ¾ NMR (DMSO-d6): 510.25(brs, IH), 8.77(s, IH), 7.51(s, IH), 6.71(s, IH), 6.66(s, IH), 4.10(d, IH, J=14.8Hz), 3.88(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.33(brm， 3H)， 3.09(brm, IH), 2.90(brm, 1H)， 2.71(brm, IH), 2.59(brm, IH), 2.44(brm, 1H)。 实施例 14: (士) -2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基-四氢原小檗碱 (化合物 14) 化合物 14 为 白 色 晶体， MP 129-131 °C(decomp.) , !Η NMR(DMSO-d6): 59.13(s, IH), 8.73(s, IH), 6.70(m, 3H), 6.64(s, IH), 4.06(d, IH, J=15.7Hz), 3.73(s, 3H), 3.71(s, 3H)5 3.40(brm,3H), 3.17(m, 2H), 2.90(m, 1H)， 2.55(m, 2H)。 实施例 15和 16: (14 & 2，^- 2,10-二苄氧基-3-甲氧基-9-(^-对甲^黄 酰基吡咯 -2，-曱酰)氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 (化合物 15)和（14R,2，S)- 2,10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9-Γ -对甲苯礒酰基吡咯 -2，-甲酰)氧基 -12-氯- 四氢原小檗碱 (化合物 16) -脯氨酸 (150mg， 0.56mmol)溶解于二氯曱烷 (10ml)， 水浴下滴加 草酰氯 (5ml), 搅拌过夜， 减压浓缩至干得到酰氯， 向其中加入四氢呋 喃 (3ml); 化合物 8(260mg, 0.5mmol)、 氢氧化钠粉末 (50mg, 1.25mmol) 和四丁基硫酸氢铵 (0.6mg)—起溶解于四氢呋喃 (5ml) , 室温下把前述溶 液加入至后面的溶液中（约 0.5小时）， 继续搅拌 2.5小时， TLC监测反 应完毕， 以硅胶助滤， 滤液浓缩后柱层析 (CH2Cl2:EtOAc=10:l)得油状 物即为一对非对映异构体 (-)-(14&2'5)-15和 (-) - (14R, VS)- 16。
(-)-(145,2'5)-15：
[c]D 25 = - 85.2°(c = 0.1, CH3CN)
^ NMRCCHCls): 57.78-7.74(m5 2H), 7.42-7.29(m, 12H), 7.00(s, IH), 6.76(s, IH), 6.65(s, IH), 5.18(d, 2H, J=3.3Hz), 5.01(s, 2H), 4.10(d, IH, J=15.9Hz), 3.91(s， 3H)， 3.22-3.43(m, 6H)， 2.90(m, 3H), 2.64(m, 3H), 2.37(s, 3H), 1.95- 2.08(m, 3H)。
(-)-(14R,2'S)-16:
[ ]Ό 25 = - 89.1°(c = 0.1, CH3CN)
!H NMR(CHC13) : 57.79(d5 2H, J=8.4Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz), 7.42-7.25(m, 10H), 6.96(s, IH), 6.79(s， IH), 6.68(s, IH), 5.22(d, 2H, J=3.4Hz), 4.98(s, 2H), 4.10(d, IH, J=15.8Hz)3 3.94(s, 3H)5 3.20-3.45(m, 6H), 2.70-2.84(m, 3H), 2.69(m5 3H), 2.44(s, 3H), 1.93- 2.10(m, 3H)。 实施例 17: ^- -)-2,10-二苄氧基 -3-甲氣基 -9-羟某 -12-氯-四氢原小 檗碱 ί化合物 17) 化合物 15 (21mg)溶解于 1:1 的 20%氢氧化钾与乙醇混合液 (5ml) 中， 回流搅拌 4小时， 停止反应， 常规处理后， 柱层析 (EtOAc:PE=l:4) 得化合物 (5)-(-)-17 (8mg)。 mp 127— 130°C ; [c]D 3 = - 130°(c = 0.12, CH3CN); ^ NMRCCHCls): 7.48-7.28(m, 10H), 6.88(s, IH), 6.79(s, IH), 6.66(s, IH), 5.62(br, 1H)， 5.16(d, 2H, J=2.9Hz), 5.06(s, 2H), 4.20(d, IH, J=15.7Hz), 3.88(s, 3H), 3.48-3.43(m, 2H), 3.22-3.09(m, 3H), 2.69-2.60(m, 2H), 2.5 l(m, 1H)。 实施例 18: O -(+)-2,10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9-羟基 -12-氯-四氢原小 檗碱 (化合物 18) 化合物 16为原料，以类似于化合物 17的方法制备得到化合物 18。 mp 128-129 °C ; [o;]D 25 = +130°(c = 0.12, CH3CN); !H NMR(CHC13): 67.48-7.28(m, 10H), 6,87(s, 1H)， 6.80(s， IH), 6.64(s, IH), 5.66(br5 IH), 5.16(d, 2H， J=2.7Hz), 5.06(s, 2H), 4.20(d, IH, J=15.8Hz), 3.88(s, 3H), 3.48-3.43(m， 2H), 3.22-3.09(m, 3H), 2.69-2.60(m,2H), 2.5 l(m, 1H)。 实施例 19: SH-)-2,10-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-氯 -四氢原小檗 碱 (化合物 19) 化合物 17为原料， 以类似于化合物 9的方法制备得到化合物 19。 m.p. 113-115°C ; [o;]D 25 = - 149。(c = 0.08, CH3CN); JH NMR(CHC13): δ7. 48-7.28(m, 10H), 6.92(s, IH), 6.79 (s, IH), 6.64 (s, 1H)， 5.17(d, 2H, J=3.0Hz), 5.07(s, 2H), 4.21(d, IH, J=15.8Hz), 3.88(s5 3H), 3.87(s, 3H), 3.50-3.44(m, 2H), 3.19-3.09(m, 3H), 2.70-2.59(m, 2H), 2.51(m, 1H)。 实施例 20: (RW+V2J0-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-氯 -四氢原小檗 碱 (化合物 20) 化合物 18为原料， 以类似于化合物 9妁方法制备得到化合物 20。 m.p. 114-115°C ; [a]D 25 = +131°(c = 0.08， CH3CN); ¾ NMR(CHC13): 57.48-7.28(m, 10H), 6.92(s, IH), 6.79 (s， IH), 6.64 (s, IH), 5.17(d, 2H, J=2.9Hz), 5.07(s, 2H), 4.22(d5 IH, J=15.8Hz), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.50-3.44(m, 2H), 3.19-3.09(m, 3H)， 2.70-2.59(m, 2H), 2.5 l(m, 1H)。 实施例 21: (^)-(-)-2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 (化合物 21) 化合物 19为原料，以类似于化合物 10的方法制备得到化合物 21。 m.p.l66°C(decomp.) ； [a;]D 25= - 287°(c=0.090, C¾OH) ； ¾ NMR(CD3OD)： 66.82(s, IH), 6.76(s, IH), 6.68(s, IH), 4.17(d, IH, J=15.7Hz), 3.82(s, 3H), 3.80(s， 3H), 3.53-3.49(m, 2H)， 3.38(dd, IH, J=4.1, 16.8Hz), 3.23-3.19(m, IH), 3.07-3.02(m, IH), 2.72-2.59(m, 2H), 2.51(dd, IH, J=10.4, 16.8Hz)。 实施例 22: ( ? +V2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -12-氯-四氢原小檗碱 (化合物 22) 化合物 20为原料，以类似于化合物 10的方法制备得到化合物 22。 m.p.l66°C(decomp.) ； [a]D 25 = +285°(c=0.095, CH3OH) ； JH NMR(CD3OD): 66.82(s, IH), 6.77(s, IH), 6.68(s, IH), 4.17(d, IH, J= 15.8Hz), 3.82(s, 3H)， 3.80(s, 3H), 3.53-3.50(m, 2H)， 3.38(dd, IH, J=4.1, 16.8Hz), 3.23-3.19(m, IH), 3.07-3.03(m, IH), 2.72-2.59(m, 2H), 2.50(dd, IH, J=10.4， 16.8Hz)。 实施例 23: (士 -2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-氨基-四氢原小檗碱 (化合物 23) 室温下 ,化合物 13溶解于水醋酸中，在 5 %的 Pd-C催化下常压吸 氢还原后， 经常规处理即可得化合物 23。 收率： 94.5%。 mp 127-130°C(decomp.); 1HNMR(CD3OD): 56.83(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.28(s, 1H), 4.30(d, 1H, J= 15.4 Hz), 3.83(s, 3H), 3.72(s, 3H)， 3.88-3.68(m, overlap, 2H), 3.39(brm, 1H), 3.26-3.18 (brm, 2H), 2.94-2.76(brm, 2H), 2.47(dd, 1H, J=1.7， 16.1Hz)， 1.94(s, 2H)。 实施例 24: 7-苄氧基 -8-甲氣基 -3-氧代-异苯并二氢吡喃 (化合物 25)
7- 苄 氧基 -8- 羟 基 -3- 氧 代 - 异 苯并 二 氢 吡 喃 24 [J.Org.C em.,1978,43(10)51992](2.7g, lOmmol)与无水碳酸钾粉末 (2.8g, 20mmol)—起混合于丙酮（100ml)中， 滴加硫酸二甲酯 (2ml， 20ramol), 升温至回流， 搅拌反应 6小时， 停止反应， 冷却后过滤， 滤饼以丙酮 充分洗涤， 浓缩至干， 残余物柱层析 (EtOAc:PE =1:6)得到无色油状物 25(2.7g)。收率： 95.1%; ¾ M (CDC13): 67.45-7.34(m, 5H), 6.93(d, 1H, J=8.2Hz), 6.85(d, 1H， J=8.2 Hz), 5.40(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.91(s,
Figure imgf000034_0001
实施例 25: 5-硝基 -7-苄氧基 -8-甲氣基 -3-氧代-异苯并二氢吡喃 (化 合物 26)
7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-氧代 -异苯并二氢吡喃 25(1.4g, 5mmol)溶解于 冰醋酸 (30ml)中， 冷却至刚好不凝固时， 向其中滴加浓硝酸 (5ml), 充 分搅拌， 升至室温搅拌 1小时， 反应完毕后倒入水水 (200ml)中， 固体 物以乙酸乙酯提取， 水洗有机相， 干燥浓缩， 柱层析 (EtOAc:PE =1:6) 纯化得到化合物 26(1.46g)。 收率： 98.7%。 mp 132-134°C； lH NMR(400MHz5 CDC13): 57.79(s, 1H), 7.40(m, 5H)， 5.42(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.14(s， 2H), 4.04(s, 3H)。 实施例 26: N-(3，-甲氧基 -4，-苄氧基苯乙基 2-硝基 -4-苄氣基 -5-羟 基 -6-羟甲基-苯乙酰胺 (化合物 27)
5-硝基 -7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-氧代-异苯并二氢吡喃 26(329mg, lmmol)和 3-曱氧基 -4-苄氧基-苯乙胺 2 (0.5 lg, 2mmol)溶解于乙醇 (25ml) 中， 升温至回流， 搅拌反应 20小时， 停止反应， 减压蒸除溶剂， 残余 物以二氯甲烷溶解， 依次以 1N盐酸和水洗两遍， 无水硫酸钠干燥， 过 滤浓缩后以乙醇-石油醚重结晶或柱层析 (Acetone:PE=l:4)纯化得到化 合物 27(576mg)。 收率： 98.4%。 mp 95-98°C ; ¾- NMR(CDC13): S7.61(s, 1H), 7.45-7.30(m, 10H), 6.81(d, 1H， J=8.1Hz), 6.74(d, 1H, J=1.9Hz), 6.66(dd, 1H, J=1.9, 8.1Hz), 6.22(brt, 1H), 5.16(s， 2H), 5.12(s， 2H), 4.79(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 2H), 353(m, 2H), 2.76(t, 2H, J=7.0Hz)。 实施例 27: (±V2,10-二苄氧基基 -3,9-二曱氧基 -12-硝基 -四氢原小檗 碱 (化合物 28) 化合物 27(2g, 3.4mmol)溶解于干燥甲苯 (15ml)中，加入新蒸三氯氧 磷 (3.3ml, 45nunol)， 氮气保护下， 升温至回流， 搅拌反应 3小时， 停止 反应， 蒸除溶剂， 残余物溶解于曱醇 (50ml), 水浴冷却下小心分批加入 硼氢化钠2.8g, 74mmol), 然后室温下搅拌反应过夜， 反应完全后， 力口 入水 (20ml)淬灭， 搅拌 30分钟后再往其中倒入水 (100ml), 以二氯甲烷 萃取若干次， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩， 柱层析 (Acetone:PE=l:4)分 离纯化得到化合物 28(0.9g), 收率： 47.8%。 mp 132-134°C(decomp.); lR NMR(CDC13): 67.71(s, 1H), 7.48-7.31(m5 10H), 6.78(s, 1H), 6.65(s, 1H), 5.23(brs， 4H), 4.27(d, 1H, J=14.8Hz), 3.98(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.54-3.43(brm5 2H), 3.21-3.04(brm, 4H), 2.75-2.60(m, 2H：)。

Claims

权利 要 求 书
1、 一类式（I )所示的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物，
Figure imgf000036_0001
其中， 、 R2、 和 代表氢、 直链或者支链的 CM烷基、 环丙 基、 环丙基甲基、 曱氧曱基、 甲氧羰基甲基、 芳基、 苄基、 烯丙基、 或者取代的芳基或苄基；
R5、 代表氢、 卤素、 羟基、 巯基、 硝基、 氨基、 取代或非取代 的直链或者支链的 CM烷基；
14位碳原子的构型可以是 R型、 S型或者是消旋体； 上述化合物不包括 1? 和 为甲基， R2、 和 为氢， 且 R5为卤 素的情况。
2、根据权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物， 其中所述的芳基为 6-14个碳 原子的芳基。
3、根据权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物， 其中， 所述的取代的烷基、 取代的芳基或苄基中的烷基、 芳基或苄基任选地被选自卤原子、 垸基、 烷 ½、 酰 ^&、 -OH、 - ¾、 N02、 -NHAc的基团耳又代。
4、根据权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物， 其中所述的药理上可接受的 盐为与包括盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、硫酸、 硝酸、 磷酸的无机酸， 包括曱 酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果 酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 ^黄酸的有机酸， 或包 括天冬氨酸、 谷氨酸的酸性氨基酸所成的盐。 ,
5、根据权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物， 其中所述化合物选自下列化 合物：
(±)-2，10-二苄氧基 -3-曱氧基 -9-羟基 -12-氯四氢原小檗碱； (±)-2,10-二苄氧基 -3,9-二曱氧基 -12-氯四氢原小檗碱； (±)-2, 10-二羟基 -3,9-二曱氧基- 12-氯四氢原 、檗碱； (±)-2, 10-二羟基 -3，9-二甲氧基 - 12-硝基四氢原小檗碱； (±)-2, 10-二羟基 -3 ,9-二甲氧基- 12-氨基四氢原 '〗、檗碱； 5)-(-)-2,10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9-羟基 -12-氯四氢原小檗碱； (R)-(+)-2,10-二苄氧基 -3-甲氧基 -9-羟基 -12-氯四氢原小檗碱； ( -(-)-2,10-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-氯四氢原小檗碱； (R)-(+)-2，10-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-氯四氢原小檗碱； (S)-(-)-2, 10-二羟基 -3,9-二甲氧基- 12-氯四氢原 'J、檗碱；
(R)-(+)-2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-氯四氢原小檗碱；
(±)-2， 10-二羟基 -3，9-二曱氧基- 12-溴四氢原 '〗、檗碱；
(±)-2,10-二羟基 -3,9-二曱氧基 -12-氟四氢原小檗碱；
(±)-2, 10-二羟基 -3，9-二曱氧基四氢原 'J、檗碱；
(±)-2,10-二苄氧基 -3,9-二甲氧基 -12-硝基-四氢原小檗碱。
6、 一种权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物的制备方法， 反应路线如下：
Figure imgf000038_0001
R3、 、 R5和 R6 , 定义如权利要求 1 , 反应步骤如下：
(a)将化合物 3制成活化酯， 然后与 2反应生成 4; (b)化合物 4经过对酚羟基的保护制得化合物 5;
(c)化合物 5在适当条件下缩合关环得到化合物 6;
(d)根据保护基的性质， 通过水解、 溶剂解或还原将保护基去除， 形成化合物 7;
(e)化合物 7的盐酸盐与 37 %甲醛水溶液进行 Maraiich环化反应 , 制得化合物 8;
(f)化合物 8用烷基化试剂进行烷化后得到化合物 9;
(g)化合物 9在酸性条件下回流水解得到化合物 10;
(h)可选择地， 按常规方法， 化合物 8、 9或 10和等当量或适当过 量的酸反应获得相应的盐； 化合物 8、 9或 10用不同的溶剂重结晶得 到相应的结晶水合物、 溶剂合物。
7、 一种权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物的制备方法， 反应路线如下：
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
、 R2、 R3, 、 R5和 Re, 定义如权利要求 1 ,
反应步骤如下：
(a)化合物 24用烷基化试剂在碱作用下烷化得到化合物 25;
(b)化合物 25在硝化试剂作用下得到化合物 26;
(c)化合物 26与化合物 1缩合得到化合物 27;
(d)化合物 27在适当条件下缩合关环, 经还原得到化合物 28;
(e)化合物 28在酸性条件下回流水解得到化合物 13;
(f)化合物 13在适当条件下催化氢化还原得到化合物 23; (g)可选择地， 按常规方法， 化合物 28、 13或 23和等当量或适当 过量的酸反应获得相应的盐； 化合物 28、 13或 23用不同的溶剂重结 晶得到相应的结晶水合物、 溶剂合物。
8、 一种权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的 无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物的制备方法， 反应路线如下：
Figure imgf000041_0001
(S)-(-)-21 (R)-(+)-22 反应步骤如下:
(a)化合物 8 与由适宜的手性酸生成的酰氯在碱作用下成酯， 经 HPLC分离得到化合物 15和 16;
(b)化合物 15和 16在碱性条件下回流水解得到相应的化合物 17 和 18;
(c)化合物 17和 18用甲基化试剂进行甲基化后得到相应的化合物 19和 20;
(d)化合物 19和 20在酸性条件下回流水解得到相应的化合物 21 和 22;
(e)可选择地， 按常规方法， 化合物 17 ~ 21和等当量或适当过量的 酸反应获得相应的盐； 化合物 17 ~ 21用不同的溶剂重结晶即可得到相 应的结晶水合物、 溶剂合物。
9、 以如下化学式表示的化合物：
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
(14S,2'S)-15 (14R,2'S)-16
10、 一种药物组合物， 包括作为活性成分的权利要求 1 的四氢原 小檗碱类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、 结晶水合物、 溶 剂合物， 和药学上可接受的辅料。
11、 权利要求 1的四氢原小檗碱类化合物作为前药的应用。
12、 权利要求 1 的四氢原小檗碱类化合物及其药理上可接受的无 机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物在制备治疗神经系统疾病药物中 的应用。
13、 根据权利要求 12所述的应用， 其中所述的神经系统疾病为与 多巴胺受体相关的神经系统疾病。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012163179A1 (zh) 2011-05-27 2012-12-06 中国科学院上海药物研究所 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2013020229A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Miller James Jackson Tetrahydroprotoberbine compounds and uses thereof in the treatment of neurological, psychiatric and neurodegenerative diseases
WO2013166862A1 (zh) 2012-05-09 2013-11-14 中国科学院上海药物研究所 二芳基并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
CN115477647A (zh) * 2022-10-26 2022-12-16 山西医科大学 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100528872C (zh) * 2006-07-26 2009-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
CN101037436B (zh) * 2007-04-18 2010-08-11 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物、其制备方法和用途
CN101921229B (zh) * 2009-06-17 2012-08-08 中国科学院上海药物研究所 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体
CN102234276B (zh) * 2010-04-28 2013-04-17 中国科学院上海药物研究所 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法以及在该方法中使用的中间体
JP6733449B2 (ja) * 2016-09-15 2020-07-29 株式会社ツムラ ベルベリン型アルカロイドの製造方法
WO2019034031A1 (zh) * 2017-08-14 2019-02-21 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物，其制备方法、用途及药物组合物
CN115260185A (zh) * 2022-08-02 2022-11-01 杨征 金黄紫堇碱和千金藤啶碱的氘代衍生物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1115318A (zh) * 1994-07-20 1996-01-24 中国科学院上海药物研究所 左、右旋氯斯库利啉及它们的用途
CN1603324A (zh) * 2003-09-29 2005-04-06 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
CN1900076A (zh) * 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
CN1900075A (zh) * 2006-07-26 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1115318A (zh) * 1994-07-20 1996-01-24 中国科学院上海药物研究所 左、右旋氯斯库利啉及它们的用途
CN1603324A (zh) * 2003-09-29 2005-04-06 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
CN1900076A (zh) * 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
CN1900075A (zh) * 2006-07-26 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLLECT. CZECH. CHEM. COMMUM., vol. 42, no. 7, pages 2207 - 2216 *
DATABASE CHEM ABS [online] 1976, TEITEL S. ET AL.: "Preferential removal of a methylenedioxy group from optically active isoquinolines", Database accession no. (86:43874) *
DATABASE CHEM ABS [online] 1977, CHIANG H-C ET AL.: "Total synthesis of (+-)-discretamine and (+-)-stepholidine", Database accession no. (87:152440) *
DATABASE CHEM ABS [online] 1977, CHIANG H-C. ET AL.: "An efficient synthesis of 9,10-substituted protoberberine alkaloid:(+-)-stepholidine", Database accession no. (88:89910) *
DATABASE CHEM ABS [online] 1977, RAJESWARI S. ET AL.: "Studies in protoberberine alkaloids. VIII. Synthesis of (+-)-stepholidine", Database accession no. (87:201844) *
DATABASE CHEM ABS [online] 1984, MCMURTREY K.D. ET AL.: "Kinetics and product distribution in Pictet-Spengler cyclization of tetrahydropapaveroline to tetrahydroprotoberberine alkaloids", Database accession no. (100:139420) *
DATABASE CHEM ABS [online] 1989, XU S. ET AL.: "Effects of tetrahydroprotoberberines on dopamine receptor subtypes in brain", Database accession no. (110:205069) *
HETEROCYCLES, vol. 5, no. 1, pages 85 - 90 *
J. ORG. CHEM., vol. 42, no. 19, pages 3190 - 3194 *
J. ORG. CHEM., vol. 49, no. 5, pages 947 - 948 *
JIN GUOZHANG ET AL: "New chemical dopamine receptor retarder in the brain-tetrahydroprotoberberine", CHINA SCIENCE, vol. B, no. 10, 1985, pages 925 - 930 *
JIN GUOZHANG ET AL: "New pharmacological effects of tetrahydroprotoberberines on dopamine receptor", CHINA SCIENCE FUND, no. 5, 2000, pages 300 - 304 *
TAI-WAN YAO HSUEH TSA CHIH, vol. 28, no. 1-2, pages 111 - 120 *
ZHONGGUO YAOLI XUEBAO, vol. 10, no. 2, pages 104 - 110 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9359372B2 (en) 2011-05-27 2016-06-07 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
JP2017019768A (ja) * 2011-05-27 2017-01-26 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズＳｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ヘキサヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用
WO2012163179A1 (zh) 2011-05-27 2012-12-06 中国科学院上海药物研究所 六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
EP2716640A4 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Shanghai Inst Materia Medica [HEXAHYDRODIBENZO- [A, G-] CHINOLICINE COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFOR AND THEIR USE
EP2716640A1 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
JP2014515379A (ja) * 2011-05-27 2014-06-30 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ヘキサヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用
US9526721B2 (en) * 2011-08-05 2016-12-27 James Jackson MILLER Tetrahydroprotoberbine compounds and uses thereof in the treatment of neurological, psychiatric and neurodegenerative diseases
US20150306092A1 (en) * 2011-08-05 2015-10-29 James Jackson MILLER Tetrahydroprotoberbine compounds and uses thereof in the treatment of neurological, psychiatric and neurodegenerative diseases
WO2013020229A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Miller James Jackson Tetrahydroprotoberbine compounds and uses thereof in the treatment of neurological, psychiatric and neurodegenerative diseases
JP2015515994A (ja) * 2012-05-09 2015-06-04 中国科学院上海薬物研究所 ジアリロ［ａ，ｇ］キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用
WO2013166862A1 (zh) 2012-05-09 2013-11-14 中国科学院上海药物研究所 二芳基并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
US9751882B2 (en) 2012-05-09 2017-09-05 Kingsound & Partner Diaryl[A, G]quinolizidine compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
CN115477647A (zh) * 2022-10-26 2022-12-16 山西医科大学 小檗碱富马酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用

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