WO2007119837A1

WO2007119837A1 - リパーゼ阻害剤

Info

Publication number: WO2007119837A1
Application number: PCT/JP2007/058209
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Seki; Katsuya Suzuki; Koichi Ishii; Katsunori Kobayashi; Keishi Kameyama
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2006-04-14
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2007-10-25

Abstract

　本発明は、医薬品や食品などに含有させて安全に摂取することができる、食品原材料から分離した抽出物や植物に含有される化合物を有効成分とする、生活習慣病やメタボリックシンドロームの予防・治療に有用な、ミリシトリンを有効成分として含有することを特徴とするリパーゼ阻害剤を提供する。

Description

明細書

リパーゼ阻害剤

技術分野

[0001] 本発明は、ミリシトリンを有効成分として含有する新規なリパーゼ阻害剤、ミリシトリンを投与することを含むリパーゼを阻害する方法、及び、リパーゼを阻害するための医薬の製造におけるミリシトリンの使用に関する。より詳細には、本発明は、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化などのいわゆる生活習慣病、及び、メタボリックシンドロームなどの予防又は治療におけるミリシトリンの使用に関する。背景技術

[0002] 近年、我国においては、食生活の欧米化、すなわち脂肪摂取量の増加、ならびに運動不足などのライフスタイルの変化により、肥満人口が著しく増力 tlしており、深刻な問題となってきている。肥満は生体の糖代謝や脂質代謝、血圧などに障害を及ぼし、その結果、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化症などへとつながっていく。肥満の改善のためには、カロリー制限による食事療法やエネルギー消費による運動療法が一般的であるが、これらを長期に継続することは精神的にも負荷力 Sかかること、また、食事療法や運動療法は一過性の減量に終わり、体重のリバウンドの可能性が高いことなどの問題点がある。

[0003] 肥満が原因によって生じる障害の一つとして、インスリン抵抗性が挙げられる。インスリン抵抗性は、脾 ι8細胞カゝら分泌されたインスリンに対する、骨格筋、肝臓、脂肪組織などの標的臓器の感受性が低下した状態を示す用語である。インスリン抵抗性は遺伝素因によるものもあるが、大部分は肥満によるものである。肥満によって生じるィンスリン抵抗性に対して生体は、脾 ι8細胞からの活発なインスリン分泌により代償され、高インスリン血症により血糖が正常近くに保たれる。しかし、これが持続すると脾 β細胞が疲弊し、インスリン分泌能が徐々に低下し、糖尿病状態に進行する。従って、肥満の改善は、血中インスリン濃度の低下及びインスリン抵抗性の改善、ひいては糖尿病の予防に極めて有効である。

[0004] リパーゼは、脂肪の消化酵素であり、ヒトにおいては脾臓力も分泌される。このリバーゼによって、脂肪の主要成分であるトリダリセライドのエステル結合が加水分解され、モノダリセライドと遊離脂肪酸が生じる。これらは小腸より吸収され、体内でエネルギ一として消費される力過剰な脂肪摂取は、体内でのエネルギー消費に使用されず、組織への脂肪の蓄積を招き、肥満へと至らしめる。このようにリパーゼは、肥満や高脂血症、さら〖こは、インスリン抵抗性、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、動脈硬化症などと密接に関連しており、リパーゼ活性を阻害する物質はこれら疾病の予防'治療に有効であると考えられる。

[0005] 一方、ヒトの皮膚に常在する微生物が産生するリパーゼは、皮膚上の脂質をグリセリンと遊離脂肪酸に分解する。この遊離脂肪酸の中には皮膚に対して悪影響を及ぼす物質もあり、面皰などの皮膚疾患の原因になることや、遊離脂肪酸がさらに分解されて体臭の原因になることが知られている。リパーゼ活性の阻害はこのような問題の解決にも有効である。

[0006] 現在までに知られているリパーゼ阻害剤として、緑茶の成分であるェピガロカテキンガレート（特許文献 1)、ピーマン、かぼちゃ、しめじ、ひじき、緑茶、ウーロン茶などの水抽出物（特許文献 2)、プロシア二ジンを有効成分とするタマリンド種皮抽出物（特許文献 3)、脱脂米糠の熱水抽出物（特許文献 4)、ホップに含まれるポリフエノール系物質 (特許文献 5)などを挙げることができる。また、ェピガロカテキンガレート以外の各種フラボノイド類を含有するリパーゼ阻害剤も報告されて、る（特許文献 6〜8)。

[0007] し力しながら、これまで提示されてきたリパーゼ阻害剤における食品原材料力も分離した抽出物や成分は、実際的には効果が弱力つたり、また実用的でない摂取条件下での実験の結果に基づくものであったりした。フラボノイド類については、糖を含まな!、フラボノイド (特許文献 6)の報告、あるいは myricetin骨格を含まな、配糖体型のフラボノイド (特許文献 7)の報告のみであり、これらはいずれも十分に満足できる効果を発揮するものではな力つた。従って、医薬品や食品などに含有させて安全に摂取することができる、食品原材料から分離した抽出物や植物に含有される化合物を有効成分とするリパーゼ阻害剤が望まれてヽた。

[0008] リパーゼ阻害活性を有する植物抽出物として、例えば、フトモモ科植物のミルキア · セファエロカノレノ (Myrcia sphaerocarpa、 Myrcia multiflora)の抽出物 (特許文献 9)、タチバナアデク（Eugenia uniflora)の抽出物（非特許文献 1)が公知であるが、これらの文献にはミリシトリンに関する記載はない。また、これらの文献に記載されている活性成分の抽出方法は効率的なものではな力つたため、リパーゼ阻害活性を有する活性成分を含む抽出物の効率的な製造方法も求められていた。

特許文献 1：特開平 3 - 228664号公報

特許文献 2 :特開平 3— 219872号公報

特許文献 3：特開平 9 - 291039号公報

特許文献 4：特開 2001— 97880号公報

特許文献 5：特開 2001— 321166号公報

特許文献 6：特開平 7 - 61972号公報

特許文献 7：特開平 9 - 143070号公報

特許文献 8 :特開 2003— 321351号公報

特許文献 9：特開 2001— 231500号公報

非特許文献 1 :J. Ethnopharmacol. 1999 Dec 15 ; 68 (1— 3) : 307— 14. 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明の目的は、医薬品や食品などに含有させて安全に摂取することができる、食品原材料から分離した抽出物や植物に含有される化合物を有効成分とする、生活習慣病ゃメタボリックシンドロームの予防'治療に有用なリパーゼ阻害剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、特定の植物又はその抽出物力も得られるミリシトリンが優れたリパーゼ阻害作用を有すること、及び、ミリシトリンを含有する抽出物の効率的な製造方法を見出し、本発明を完成するに至つた。

[0011] すなわち、本発明は以下のとおりである。

(1)ミリシトリンを有効成分として含有することを特徴とするリパーゼ阻害剤。

(2)ミリシトリン力シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum ( = Eugenia aquea) )、シジゥム 'グアノく (Psidium guajava)、ュージ -ァ 'マラセンシス (Eugenia malaccensis)、シジギゥム 'ドンべィ 'スキーノレズ（Syzygium dombeyi Skeels)、シジゥム 'ロンギフオリゥム（Psidium longifolium)、ミルキアリア 'カウリフロラ（Myrciaria cauliflora)、シジギゥム ·サマフンゲンス (Syzygium ¾amarangensノ、ンン³ rゥム 'ンヤンボス (Syzygium jambo s)、コロカシア.エスキユレンタ（Colocasia esculenta)、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psi dium littorale Raddi)及びユージ-ァ 'ュ-フローラ（Eugenia uniflora)からなる群から選ばれる植物又はその抽出物から得られるものである、 (1)に記載のリパーゼ阻害剤

(3)ミリシトリンを 0. 05重量％以上含有する植物又はその抽出物を含んでなる、 (1) 又は（2)に記載のリパーゼ阻害剤。

(4)ミリシトリンが合成されたものである、 (1)に記載のリパーゼ阻害剤。

(5)ミリシトリンを含有する植物を、水又は有機溶剤、あるいはそれらの混合溶剤で抽出する工程によって得られる、ミリシトリン含量が 0. 05重量％以上である抽出物を有効成分として含有することを特徴とするリパーゼ阻害剤。

(6)前記抽出物が、前記抽出工程の後に、有機溶剤を用いた分配による精製工程又は吸着榭脂による精製工程によって得られるものである、（5)記載のリパーゼ阻害剤。

(7)脂肪吸収抑制剤、血中脂肪濃度抑制剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度低下剤又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防剤力選ばれる少なくとも 1種である、 (1)〜（6)のいずれか 1項に記載のリパーゼ阻害剤。

(8)ミリシトリンを含有する植物を、水又は有機溶剤、あるいはそれらの混合溶剤で抽出する工程を含む、ミリシトリン含有抽出物の製造方法。

(9)抽出工程の後に、さらに有機溶剤を用いた分配による精製工程又は吸着樹脂による精製工程を含む、（8)記載の製造方法。

(10) (1)〜（6)のいずれか 1項に記載のリパーゼ阻害剤を含有する食品。

(11)保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、 (10)に記載の食品。

(12)保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、（11)記載の食品 (13) (1)〜（6)のいずれか 1項に記載のリパーゼ阻害剤を含有する化粧品。

(14)有効量のミリシトリンを対象に投与することを含む、対象においてリパーゼを阻害する方法。

(15)ミリシトリン力シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum ( = Eugenia aquea) )、シジゥム 'グアノく (Psidium guajava)、ュージ -ァ 'マラセンシス (Eugenia malaccensis)、シジギゥム 'ドンべィ 'スキーノレズ（Syzygium dombeyi Skeels)、シジゥム 'ロンギフオリゥム（Psidium longifolium)、ミルキアリア 'カウリフロラ（Myrciaria cauliflora)、シジギゥム ·サマフンゲンス (Syzygium samarangensノ、ンン³ rゥム 'ンヤンボス (Syzygium jambo s)、コロカシア.エスキユレンタ（Colocasia esculenta)、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psi dium littorale Raddi)及びユージ-ァ 'ュ-フローラ（Eugenia uniflora)からなる群から選ばれる植物又はその抽出物から得られるものである、（14)に記載の方法。

(16)ミリシトリンが合成されたものである、（14)に記載の方法。

(17)脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下又はメタボリックシンドロームの改善もしくは予防のための、（14)〜（1 6)の、ずれか 1項に記載の方法。

(18)リパーゼを阻害するための医薬の製造におけるミリシトリンの使用。

(19)ミリシトリン力シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum ( = Eugenia aquea) )、シジゥム 'グアノく (Psidium guajava)、ュージ -ァ 'マラセンシス (Eugenia malaccensis)、シジギゥム 'ドンべィ 'スキーノレズ（Syzygium dombeyi Skeels)、シジゥム 'ロンギフオリゥム（Psidium longifolium)、ミルキアリア 'カウリフロラ（Myrciaria cauliflora)、シジギゥム ·サマフンゲンス (Syzygium samarangensノ、ンン³ rゥム 'ンヤンボス (Syzygium jambo s)、コロカシア.エスキユレンタ（Colocasia esculenta)、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psi dium littorale Raddi)及びユージ-ァ 'ュ-フローラ（Eugenia uniflora)からなる群から選ばれる植物又はその抽出物から得られるものである、 (18)に記載の使用。

(20)医薬が、ミリシトリンを 0. 05重量％以上含有する植物又はその抽出物を含んでなる、（18)又は（19)に記載の使用。

(21)ミリシトリンが合成されたものである、 (18)に記載の使用。

(22)ミリシトリンを含有する植物を、水又は有機溶剤、あるいはそれらの混合溶剤で抽出する工程によって得られる、ミリシトリン含量が 0. 05重量％以上である抽出物を、医薬が含有する、（18)に記載の使用。

(23)前記抽出物が、前記抽出工程の後に、有機溶剤を用いた分配による精製工程又は吸着榭脂による精製工程によって得られるものである、 (22)に記載の使用。

(24)医薬が、脂肪吸収抑制剤、血中脂肪濃度抑制剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度低下剤又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防剤力も選ばれる少なくとも 1種である、（18)〜（23)のいずれか 1項に記載の使用。

(25)上記（1)〜（7)の、ずれかに記載のリパーゼ阻害剤と、該リパーゼ阻害剤を脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下又はメタボリックシンドロームの改善もしくは予防に使用し得る力または使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。

(26)リパーゼ阻害のために用いるものであるという表示を付した、上記（10)に記載のロロ。

(27)リパーゼ阻害が、脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防から選ばれる少なくとも 1つである、上記（26)に記載の食品。

図面の簡単な説明

[図 1]実験例 2の血中脂肪濃度抑制試験の結果を示すグラフである（平均値士標準偏差偏差（n= 6)、 * p< 0. 05 (vs control) ) ₀

[図 2]実験例 3の血中脂肪濃度抑制試験の結果を示すグラフである（平均値士標準偏差（n= 6)、 * ρ< 0. 05 (vs control) ) ₀

[図 3]実験例 4の血中脂肪濃度抑制試験の結果を示すグラフである（平均値士標準偏差 (n= 6) )。

[図 4]実験例 5の血中脂肪濃度抑制試験の結果を示すグラフである（平均値士標準偏差 (n= 6) )。

[図 5]実験例 6の血中脂肪濃度抑制試験の結果を示すグラフである（n= 8、 * p< 0. 05 (vs control) )。

[図 6]実験例 7の血中脂肪濃度抑制試験の結果を示すグラフである（n= 8、 * p< 0. 05 (vs control) )。

発明を実施するための最良の形態

[0013] 以下、本発明のリパーゼ阻害剤を中心に本発明を説明するが、これらの説明は、違うように記載されているか又は本発明と明らかに矛盾しない限り、リパーゼ阻害剤以外の本発明の方法や使用などについても同様に当てはまる。

[0014] 本発明における有効成分であるミリシトリン (myricitrin)は、下記の化学式：

[0015] [化 1]

[0016] で表される、フラボノール類の 1つであるミリセチンの配糖体であり、優れたリパーゼ阻害活性を有し、脂肪の摂取後の体内吸収を抑制する。

[0017] 本発明で使用するミリシトリンは天然のものであっても、合成されたものであってもよい。ミリシトリンの合成は常法によって実施でき、例えば、ルチンなどのァグリコンでミリセチンの 3位配糖体のフエノール性水酸基をアルキル化して保護した後、糖をラムノースに付け替えるなどの方法により合成することができる。

[0018] 本発明において、ミリシトリン又はミリシトリン含有抽出物を得るために用いられる植物としては、例えば、シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum (=Eugenia aquea)、日本での一般名：ミズレンブ）、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psidium littorale Raddi、日本での一般名：テリハバンジロウ）、シジゥム 'グアバ（Psidium guajava, 日本での一般名：バンジロウ）、ユージ-ァ 'マラセンシス（Eugenia malaccensis、日本での一般名：マレーフトモモ）、シジギゥム 'ドンべィ 'スキールズ（Syzygium dombeyi Skeels、日本での一般名：グルミチヤマ）、シジゥム ·ロンギフオリゥム（Psidium longifolium、日本での一般名：キミノバンジロウ）、ミルキアリア 'カウリフロラ（Myrciaria cauliflora、日本での一般名：ジャボチカパ）、シジギゥム ·サマランゲンス (Syzygium Samarangens、日本での一般名：レンブ）、シジギゥム ·ジャンボス（Syzygium jambos、日本での一般名：フトモモ）、コロカシア'エスキュレンタ（Colocasiaesculenta、日本での一般名：サトイモ）、ユージ-ァ .ュ-フローラ（Eugenia uniflora、日本での一般名：タチバナアデク）などが挙げられる。

[0019] ミリシトリン又はミリシトリン含有抽出物を得る原料としては、上記植物の成熟した又は未成熟の果実、果皮、種子、葉、茎、葉柄、枝、根、花、全体などが用いられうるが、その中でも葉又は茎が好ましく用いられる。

本発明で用いられうる上記植物には、植物自体を乾燥させた乾燥物、粉砕物、植物自体を圧搾抽出することによって得られる搾汁、粗抽出物、抽出物の精製物などすべてが含まれる。

本発明のリパーゼ阻害剤は、ミリシトリンを 0. 05重量％以上含有する植物又はその抽出物を含むことが好まし、。

[0020] 本発明における抽出物の製造方法は特に限定されないが、例えば、ミリシトリンを成分として含む植物（以下、ミリシトリン含有植物ともいう）を、水又は有機溶剤 (アルコール (メタノール、エタノール等)等)ある、はそれらの混合溶剤で抽出して得られる。その後、得られた抽出物を更に有機溶剤を用いた分配による精製又は吸着榭脂による精製を行った場合に、質のよい抽出物が得られる。得られたミリシトリン含有抽出物は、適宜、濃縮、精製、滅菌、乾燥などを施して使用される。ここで用いられる有機溶剤としては、例えば、酢酸ェチル、グリセリン、 1, 3—ブチレングリコール、クロ口ホルム、ジクロロメタン、アルコール (メタノール、エタノール等）などが挙げられる。分配等による精製には、非水溶性の有機溶剤が好ましぐ酢酸ェチルなどがより好ましい。吸着榭脂による精製には、アルコール (メタノール、エタノール等)などが好ましい。また、抽出は、室温〜加熱下で行ってもよぐ通常、 1〜100°C、好ましくは 20〜90°C で抽出する。

[0021] 抽出物の濃縮、乾燥は、抽出液をそのまま濃縮、乾燥してもよぐ適宜、賦形剤 (例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、サイクロデキストリンなど）を添加して実施してもよい。

[0022] 上記の製造方法によって、乾燥抽出物に対する割合でミリシトリンを 0. 05重量％〜90重量％、特に 1重量％〜45重量％含むミリシトリン含有抽出物を得ることがより好ましい。上記の製造方法によって得られた抽出物は、水溶性が高いため、製剤化が容易であるという利点も有する。また経口で摂取した場合、このようにして得られたミリシトリン含有抽出物は沈殿しにくいため、小腸まで到達しやすぐ吸収されやすいため、高い効果が期待できる。

[0023] また本発明は、ミリシトリンのリパーゼ阻害作用に基づぐ脂肪吸収抑制剤、血中脂肪濃度抑制剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度低下剤、又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防剤を提供する。

さらに本発明は、ミリシトリンを含む食品及びィ匕粧品を提供する。

[0024] ミリシトリンが天然由来、すなわち植物又はその抽出物由来の場合には、本発明のリパーゼ阻害剤は、特に安全性が高ぐ食品の形態で日常的に継続的して摂取するのに好ましい。本発明における「食品」とは、固形、半固形、液体など様々な形態の食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品などの保健機能食品をも包含する概念であり、さらにいわゆる機能性食品、ダイエタリーサプリメント (栄養補助食品）、飼料、食品添加物なども本発明における食品に包含される。

[0025] 本発明のリパーゼ阻害剤を食品として使用するのには特に困難は無ぐ例えば、ミリシトリン又はミリシトリン含有物をそのまま、あるいは種々の栄養成分とともに、食肉加工品、水産加工品、パン、乳製品、菓子、ゼリー、清涼飲料、水、牛乳などに混ぜて飲食することができる。

また、本発明のリパーゼ阻害剤を健康食品、食品添加物、栄養補助食品などとして使用する場合には、例えば慣用の手段を用いて、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、チユアブル剤、シロップ剤などの形態に調製することができる。さらに、このような食品を保健機能食品として提供することも可能であり、この保健機能食品には、リパーゼ阻害、脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下、メタボリックシンドローム改善及び Z又はメタボリックシンドローム予防のために用いるものであるという表示を付した食品、特に特定保健用食品なども含まれる。また、本発明は飼料用途にも適用することができ、家禽や家畜などには、通常の飼料に添加しても摂取又は投与することができる。 [0026] メタボリックシンドロームとは、インスリン抵抗性を基盤とする 2型糖尿病、高脂血症、高血圧、内臓脂肪型肥満、脂肪肝などの一連の病態群を合併した状態を指し、シンドローム X、インスリン抵抗性症候群、内臓脂肪症候群、マルチプルリスクファクター症候群などの呼称でも知られている。本発明において、メタボリックシンドロームの改善とは、上記の病態など一般的にメタボリックシンドロームの病態として公知である病態群力選ばれる少なくとも 1つの病態において、その症状を緩和又は治癒することを意味する。本発明において、メタボリックシンドロームの予防とは、上記の病態など一般的にメタボリックシンドロームの病態として公知である病態群力も選ばれる少なくとも 1つの病態において、その症状になるのを防ぐ又は遅らせることを意味する。

[0027] 食品、食品組成物におけるミリシトリンの配合量は、添加形態及び摂取形態によつても異なり、広い範囲から選択できる力通常 0. 05重量％〜100重量％、好ましくは 0. 5重量％〜90重量％配合されうる。

[0028] 例えば、食肉加工品、水産加工品、パン、乳製品、菓子、ゼリーなどの固形食品、半固形食品の配合量は、 0. 05重量％〜25重量％、好ましくは、 0. 5重量％〜10 重量％が好適である。清涼飲料、水、牛乳などの液状食品の配合量は、 0. 05重量 %〜20重量％、好ましくは、 0. 5重量％〜10重量％が好適である。

また、ミリシトリンを健康食品、食品添加物、栄養補助食品などに使用する場合、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、粉末などの固形の形態の場合、それらの剤型中のミリシトリン配合量は、 0. 05重量％〜100重量％、好ましくは 0. 5重量％〜90重量％、より好ましくは 1重量％〜80重量％が好適である。懸濁剤、シロップ剤などの液状食品とする場合には、ミリシトリン配合量は、 0. 05重量％〜90重量％、好ましくは、 0. 5 重量％〜90重量％、より好ましくは 5重量％〜50重量％が好適である。

[0029] また、食品がミリシトリン含有植物又はその抽出物を含有する場合、ミリシトリン含有植物又はその抽出物の配合量は、添加形態及び摂取形態によっても異なるが、広い範囲から選択でき、例えば食品の場合には、溶媒抽出乾燥物換算で、 1〜： L00重量 %、特に 10重量％〜90重量％又はそれ以上配合するのが望ましい。

[0030] 例えば、食肉加工品、水産加工品、パン、乳製品、菓子、ゼリーなどの固形食品、半固形食品にミリシトリン含有植物又はその抽出物を配合する場合には、溶媒抽出乾燥物換算で、 1重量％〜40重量％、好ましくは、 1重量％〜20重量％が好適である。清涼飲料、水、牛乳などの液状食品の配合量は、溶媒抽出乾燥物換算で、 1重量％〜20重量％、好ましくは、 2重量％〜10重量％が好適である。

また、ミリシトリン含有植物又はその抽出物を健康食品、食品添加物、栄養補助食品などに使用する場合、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、粉末などの固形の形態の場合、それらの剤形中への配合量は溶媒抽出乾燥物換算で、 1重量％〜100重量％、好ましくは 5重量％〜90重量％、より好ましくは 10重量％〜80重量％が好適である。懸濁剤、シロップ剤などの液状食品の配合量は、溶媒抽出乾燥物換算量で、 1重量％〜100重量％、好ましくは、 5重量％〜80重量％、より好ましくは 10重量％〜5 0重量％が好適である。

[0031] 健康食品、栄養補助食品としてミリシトリンを使用する場合、用量としては、精製或いは合成したミリシトリンを摂取する場合、成人 1日当り 0. lmg〜5g、好ましくは 5mg 〜2g、より好ましくは 10mg〜0. 5gを 1日 1回力も数回に分けて摂取、または服用することが好ましい。この場合、一日あたり摂取量、または 1回あたりの摂取量を 1単位包装とすることができる。

[0032] ミリシトリン又はミリシトリン含有物を添加した食肉加工品、水産加工品、パン、乳製品、菓子、ゼリー、清涼飲料、水、牛乳などの食品を摂取する場合には、成人 1日当たりのミリシトリン摂取量力上述の健康食品等と同等の量となるように摂取するのが好ましい。この場合においても、一日あたりの摂取量、または 1回あたりの摂取量を 1 単位包装とすることができる。

[0033] 本発明のリパーゼ阻害剤を医薬として使用する場合には、その形態は特に限定されるものではなぐミリシトリンをそのまま、又は、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、坐剤などに製剤化して、経口又は非経口（例えば、局所、直腸、静脈投与など)で投与することができる。これらは、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。

[0034] 用いられる製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、 D—マン-トール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ァセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クェン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリゥム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、フノール、チメロサール、パラォキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられ、これらは剤形に応じて適宜使用される。

[0035] 本発明のリパーゼ阻害剤を医薬、医薬組成物として使用する場合には、製剤中、ミリシトリンは、通常 0. 05〜100重量。 /₀、好ましくは 5〜90重量％配合されうる。また、ミリシトリン含有植物あるいはその抽出物を製剤中に含有させる場合、ミリシトリン含有植物あるいはその抽出物は、溶媒抽出乾燥物換算で、製剤中に 1〜： LOO重量％、好ましくは 10〜90重量％配合されうる。

[0036] 本発明のリパーゼ阻害剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。

[0037] 本発明のリパーゼ阻害剤を医薬として使用する場合、ミリシトリンの投与量は患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、ヒト成人の 1日量として通常 0. 01〜20 gZ日程度、好ましくは 0. 05〜10gZ日程度、より好ましくは 0. l〜3gZ日程度とし、これを必要に応じて 1〜5回に分割して投与する。

[0038] 本発明のリパーゼ阻害剤をィ匕粧品として用いる場合には、本剤の効果を損なわない範囲で、目的に応じて、通常化粧料に用いられる油脂類、ロウ類、脂肪酸類、界面活性剤類、アルコール類、エステル類、炭化水素類、ビタミン、アミノ酸、酵素、核酸などの、化粧品原料基準、日本薬局方、食品添加物公定書などに記載の原料を一緒に配合してもよい。化粧品としては、クリーム、化粧水、乳液、ノックなどの基礎ィ匕粧品、ファンデーションなどのメイクアップィ匕粧品、入浴剤、石鹼などの形態で用いることができる。これらの製品は、本剤を所定量含有させる以外は、化粧品の一般的な製造方法を用いて製造することができる。 [0039] 化粧品の場合、ミリシトリンは 0. 05〜100重量。 /₀、好ましくは 5〜90重量％又はそれ以上配合されうる。また、ミリシトリン含有植物又はその抽出物を配合する場合、ミリシトリン含有植物又はその抽出物は、溶媒抽出乾燥物換算で、 1〜： LOO重量％、好ましくは 10〜90重量％配合されうる。

[0040] さらに、本発明のリパーゼ阻害剤を含む食品、医薬及び化粧品には、ミリシトリンが有するリパーゼ阻害活性に全体として悪影響を与えない限り、食品、医薬や化粧品で使用されている既知の有効成分、例えば、キサンチン誘導体、 |8アドレナリン作動薬、《2アドレナリン抑制薬、ビビリジン誘導体、フトモモ科植物抽出物を、一種又は二種以上配合してもよい。

[0041] 本発明で用いられうるキサンチン誘導体としては特に限定されないが、例えば、キサンチン、アミノフィリン、テオフィリン、コリンテオフィリン、カフェイン、テオブロミン、 1 , 7—ジメチルキサンチン、オクストリフィン、ジプロフィリン、プロキシフィリンなどが挙げられる。これらは 1種を単独で、又は 2種以上を組み合わせて用いることができる。これらのキサンチン誘導体は、合成されたもの又は茶などの植物から実質的に単離されたものを使用することができる。

[0042] 本発明で用いられうる βアドレナリン作動薬は特に限定されないが、例えばイソプロテレノール、ノルェピネフリン、ドブタミン、ドノミン、ブトパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、プロトキロール、フエノテロール、メタプロテレノール、クロルプレナリン、へキソプレナリン、トリメトキノール、塩酸プロ力テロール、プレナルテロール、フオルスコリン、ジソジゥム（R, R)— 5— [ [ [ [2— (3—クロ口フエ-ル）一 2 ヒドロキシェチル]ァミノ]プロピル]フ -ル]フノキシ酢酸、 [2 ヒドロキシ 5— [2— [ [2 —ヒドロキシ一 3— [4— (1—メチル 4 トリフルォロメチル） 1H—イミダゾール一 2—ィル]フエノキシ]プロピル]ァミノ]エトキシ]ベンズアミドモノメタンスルホネート、ェリス口一 DL—1— (7—メチノレインダン一 4—ィルォキシ） 3—イソプロピルアミノブタンー 2—オール及びこれらの薬理的に許容される塩などが挙げられる。薬理的に許容される塩としては、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機ァミン付加塩などが挙げられる。本発明においては、イソプロテレノール、ドブタミン、サルブタモール及びこれらの薬理的に許容される塩力なる群力選ばれる 1種又は 2種以上を用いることが好ましぐこの場合の塩としては塩酸塩や硫酸塩が好ましい。

[0043] 本発明で用いられうる a 2アドレナリン抑制薬は特に限定されないが、例えばョヒンビン、フェントラミン、フエノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミン、ェルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メトキシェルゴメトリン、ジヒドロェルゴトキシン、ラゥォルシン、ピぺロキサン及びこれらの薬理的に許容される塩などが挙げられる。これらは 1種を単独で、又は 2種以上を組み合わせて用いることができる。薬理的に許容される塩としては、メシル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩が好ましい。

[0044] 本発明に用いられるビビリジン誘導体としては特に限定されないが、アムリノン、ミルリノン、 5 シァノ [3, 4，一ビビリジン]— 6 ( 1H)—オン、 5—力ルバミル一 [3, 4，一ビビリジン]— 6 ( 1H)—オン及びこれらの薬理的に許容される塩などが挙げられる。

[0045] 本発明は、ミリシトリンの有効量を対象に投与することを含む、対象においてリパーゼを阻害する方法、及び、リパーゼを阻害するための医薬の製造におけるミリシトリンの使用を提供する。さらにリパーゼ阻害剤と、該リパーゼ阻害剤を脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下及びメタボリックシンドローム改善又は予防に使用し得る力または使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージを提供する。

[0046] 以下に実施例及び実験例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではな、。

実施例

[0047] 験例 1 :リパーゼ活件阳.害試,験

豚由来脾リパーゼ (シグマ社製） 1250 μ 1、コリパーゼ（シグマ社製） 50 μ 1、 0. 5Μ 塩化カルシウム 10 1、 1M 塩化ナトリウム ZlM Ν トリス（ヒドロキシメチル)メチルー 2 アミノエタンスルホン酸 (TES) (ρΗ7. 0) 500 μ 1及び蒸留水 690 μ 1を混合し、酵素溶液を調製した。

トリオレイン 16 μ 1、 lOOmg/ml L— a—フォスファチジノレコリン 18. 3 1、 0. 1M 塩ィ匕ナトリウム ZO. 1M TES (pH7. 0) 1216 1及びタウロコール酸 0. 915mgを混合し、基質溶液を調製した。酵素溶液 25 /z lと純水に溶解した表 1に記載の被験試料 12. 5 1とを混合し、室温で 5分間放置した後、基質溶液 12. 5 1を加え室温で 60分間反応させた。反応後、 4 1の反応溶液をとり、リパーゼによって分解、遊離した脂肪酸量を NEFA C テストヮコ一 (和光純薬工業社製)で測定した。コントロールとして被験試料の代わりに水を用いて同様に反応を行い、被験試料存在下でのコントロールに対する割合（％)を算出し、阻害作用の評価を行った。その結果、ミリシトリンに阻害作用が認められ、コントロールの活性を 50%抑制する濃度は 0. 215mMであった。他フラボノイドの結果も含めた結果は下記の表 1に示されるとおりであった。ミリシトリン、ミリセチンは Chro maDex社から、ゲニスティン、ケムフエロール、ケルセチン、（―）—ェピカテキン、ルチン、（士）一ナリンゲニン、（一）一ェピガロカテキンガレートはシグマ社力それぞれ購入した。

[表 1]

(1)ミズレンブ、テリハバンジロウ、バンジロウ、タチバナアデク、グルミチヤマ、ジャボチカパ、レンブの葉カゝらそれぞれの試料 lgを得た。試料を攪拌機付き容器にとり、水 40mlをカ卩え、温度 30°Cで 2時間攪拌し、次いで内容物を室温下、ブフナーロート及び濾紙（5A)を用いて減圧濾過し、固形分と抽出液分 40mlとに分離した。得られた抽出液分に酢酸ェチル 40mlをカ卩え、抽出を 3回繰り返し、酢酸ェチル抽出液 120m 1を得た。水 40mlを加え、温度 30°Cで 5分間攪拌し、遠心分離機（lOOOg, 10分間）にかけて酢酸ェチル層と水層とに分離した。得られた酢酸ェチル層 120mlを真空乾燥機に移した後、 50mmHgの減圧下、 40°Cで 30分間かけて抽出溶剤を留去し、ミリシトリン含有抽出物 0. 05gを得た。それぞれの抽出物のミリシトリン含量を以下の方法で評価した。

[0050] ミリシトリン含有抽出物の分析及び評価

製造したそれぞれのミリシトリン含有抽出物について、抽出物の分析を下記の方法により行い、ミリシトリン含量を分析した。

それぞれの抽出物 5mgをメタノール 50mlに分散した。この分散物を分析試料とした。この分析試料を下記の条件で高速液体クロマトグラフィーに供して、ミリシトリンを分析した。尚、標準試料として、 ChromaDex社より購入した市販のミリシトリンを使用した。

下記の方法で分析を実施した場合、 50分付近にミリシトリンの溶出ピークを検出した。この検出されたピークの面積比で、定量を実施した。

それぞれの抽出物のミリシトリン含量は、結果は表 2に示すとおり、いずれも高いものであった。

<高速液体クロマトグラフィーの条件 >

固定相：資生堂 Capcell Pak C18—

カラム径： 4. 6mm、カラム長： 250mm

展開溶剤： 0. 1%トリフルォロ酢酸水溶液力 0. 1%トリフルォロ酢酸— 40%ァセト二トリル水溶液まで、 80分間のリニアグラジェント

展開溶剤流量： lmlZ分

検出器: UV (350nm)

[0051] [表 2] 植物名ミリシトリン含量 (%)

^レンブ— 1 2

テリハバンジロウ 1 0

/くンジロウ 24

タチバナアデク 42

グルミチヤマ 1 4

ジャポチカバ 30

レンブ 20

[0052] (2)ミズレンブ、テリハバンジロウ、バンジロウ、グルミチヤマ、ジャボチカパ、レンブの葉力もそれぞれの試料 lgを得た。試料を攪拌機付き容器にとり、水 40mlを加え、温度 60°Cで 2時間攪拌し、次いで内容物を室温下、ブフナーロート及び濾紙（5A)を用いて減圧濾過し、固形分と抽出液分 40mlとに分離した。その後、吸着榭脂 (三菱化学株式会社製ダイヤイオン HP— 20) lgに lOmlZ分の速度で抽出液分を通過させ、成分の吸着処理を行った。吸着榭脂を 4mlの水、 20%エタノールで順次洗浄した後、 4mlの 40%エタノールで溶出を実施した。この 40%エタノール溶出画分 4ml を真空乾燥機に移した後、 50mmHgの減圧下、 40°Cで 1時間かけて抽出溶剤を留去し、ミリシトリン含有抽出物 0. 05gを得た。

製造したそれぞれのミリシトリン含有抽出物について、抽出物の分析を（1)と同様の方法により行い、ミリシトリン含量を分析した。それぞれの抽出物のミリシトリン含量は、表 3に示すとおり、いずれも高いものであった。

[0053] [表 3]

植物名ミリシトリン含量 (%)

ミズレン: J 1 1

テリハバンジロウ 15

/くンジロウ 16

グルミチヤマ 1 1

ジャポチカバ 15

レンブ 21

[0054] 験例 2 :ミズレンブ、テリハバンジロウ柚出物の血中脂肪濃度制試,験 (大豆油铺試,験)

ミズレンブ又はテリハバンジロウの葉 lgあたり 10mlの 70%エタノール溶液で室温にて抽出を行い、ドライアップしたものを試験に使用した。雄性 ICRマウス（9週齢）に 20%大豆油を lOmlZkg経口投与し、直ぐに、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（Control)又は調製した抽出物を Controlに懸濁したものを、 500mg/kg の用量で経口投与した。なお、調製した抽出物には、ミリシトリン力ミズレンブ抽出物の場合 1. 0重量％、テリハバンジロウ抽出物の場合 1. 5重量％含まれていた。投与前、投与 2、 3、 4時間後に眼底静脈より採血を行い、血漿トリダリセライド値を富士ドライケムスライド（富士フィルム製）にて測定した。各個体の投与前のトリグリセライド値と、投与後の各時間におけるトリダリセライド値との差をとり、血漿トリグリセライド変化量 ·時間曲線下面積を求めた。結果を図 1に示す。図から明らかなように、抽出物を投与した群で、血漿トリダリセライド値の上昇が抑制された。

[0055] ms グルミチヤマ¾^屮, )の rfn.巾 n旨) 街 U ,験 ( m )

グルミチヤマの葉 lgあたり 10mlの 70%エタノール溶液で室温にて抽出を行、、ドライアップしたものを試験に使用した。雄性 ICRマウス（6週齢）に 20%大豆油を 10m lZkg経口投与し、直ぐに、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（Control) 又は調製した抽出物を Controlに懸濁したものを、 500mgZkgの用量で経口投与した。なお、調製した抽出物には、ミリシトリンが 1. 2重量％含まれていた。投与前、投与 2、 3、 4時間後に眼底静脈より採血を行い、血漿トリダリセライド値を富士ドラィケムスライド (富士フィルム製）にて測定した。各個体の投与前のトリダリセライド値と、投与後の各時間におけるトリダリセライド値との差をとり、血漿トリグリセライド変化量 —時間曲線下面積を求めた。結果を図 2に示す。図から明らかなように、抽出物を投与した群で、血漿トリダリセライド値の上昇が抑制された。

[0056] 験例 4 :ジャポチカバ又はレンブ柚出物の血中脂肪濃度制試,験 (大豆油荷 mi

ジャボチカパ又はレンブの葉 lgあたり 10mlの 70%エタノール溶液で室温にて抽出を行い、ドライアップしたものを試験に使用した。雄性 ICRマウス（8週齢）に 20% 大豆油を lOmlZkg経口投与し、直ぐに、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（Control)又は調製した抽出物を Control溶媒に懸濁したものを、 500mgZkgの用量で経口投与した。なお、調製した抽出物には、ミリシトリンが、ジャボチカパ抽出物の場合 0. 9重量％、レンブ抽出物の場合 1. 2重量％含まれていた。投与前、投与 1、 2、 3、 4時間後に眼底静脈より採血を行い、血漿トリダリセライド値を富士ドライケムスライド (富士フィルム製）にて測定した。各個体の投与前のトリダリセライド値と、投与後の各時間におけるトリダリセライド値との差をとり、血漿トリグリセライド変化量一時間曲線下面積を求めた。結果を図 3に示す。図から明らかなように、抽出物を投与した群で、血漿トリグリセライド値の上昇が抑制された。

[0057] 験{列 5 :ジャポチカバ実柚 ίΒ·の ίΐΠ冲馴方 jjj¾¾ l!II ,験 (大^: ¾ 荷試験)

ジャボチカパの実 lgあたり 10mlの 70%エタノール溶液で室温にて抽出を行、、ドライアップしたものを試験に使用した。雄性 ICRマウス（7週齢）に 20%大豆油を 10m lZkg経口投与し、直ぐに、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（Control) 又は調製した抽出物を Control溶媒に懸濁したものを、 500mgZkgの用量で経口投与した。なお、調製した抽出物には、ミリシトリンが 0. 3重量％含まれていた。投与前、投与 2、 3、 4時間後に眼底静脈より採血を行い、血漿トリダリセライド値を富士ドライケムスライド（富士フィルム製）にて測定した。各個体の投与前のトリダリセライド値と、投与後の各時間におけるトリダリセライド値との差をとり、血漿トリグリセライド変化量 ·時間曲線下面積を求めた。結果を図 4に示す。図から明らかなように、抽出物を投与した群で、血漿トリダリセライド値の上昇が抑制された。

[0058] me タチバナアデク屮, >の rfn. 旨) 街 U ,験 (オリーブ¾ 荷試,験)

タチバナアデク lgあたり 10mlの 70%エタノール溶液で室温にて抽出を行、、ドラィアップしたものを試験に使用した。雄性 C57BL6Jマウス（12週齢）に 20%ォリーブ油を lOmlZkg経口投与し、直ぐに、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（C ontrol)又は調製した抽出物を Control溶媒に懸濁したものを、 lgZkgの用量で経口投与した。投与前、投与 2、 4、 6時間後に眼底静脈より採血を行い、血漿トリグリセライド値を富士ドライケムスライド (富士フィルム製）にて測定した。結果を図 5に示す。図から明らかなように、抽出物を投与した群で、血漿トリダリセライド値の上昇が抑制された。

[0059] 験例 7 :ミリシトリンの血中脂肪濃度制試,験 (オリーブ油荷試験)

ミリシトリンは Wako社から購入したものを試験に使用した。雄性 C57BL6Jマウス（1 2週齢）に 20%オリーブ油を lOmlZkg経口投与し、直ぐに、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（Control)又は調製した抽出物を Control溶媒に懸濁したものを、 lgZkgの用量で経口投与した。投与前、投与 2、 4、 6時間後に眼底静脈より採血を行い、血漿トリグリセライド値を富士ドライケムスライド（富士フィルム製）にて測定した。結果を図 6に示す。図から明らかなように、ミリシトリンを投与した群で、血漿トリグリセライド値の上昇が抑制された。

[0060] 実施例 2 :錠剤の製诰例

タチバナアデク葉抽出物 (実施例 1と同様に調製） 1. Okg

乳糖 8. 5kg

卵殻カルシウム 0. 25kg

ショ糖脂肪酸エステル 0. 25kg

A

O斗 B I 10. Okg

上記各成分を混合した後、単発式打錠機にて打錠し、直径 10mm、重量 400mg の錠剤を得ることができる。

[0061] ¾施例 3 :顆粒剤の e^列

タチバナアデク葉抽出物 (実施例 1と同様に調製） 1. 5kg

乳糖 6. 5kg

でんぷん 1. 9kg

ステアリン酸マグネシウム 0. 1kg

合計 10. Okg

上記各成分を混合した後、ローラーコンパクタ一で圧偏物を得る。この圧偏物をォシレーターで粉砕し、整粒後、篩に通し、粒径 20〜： L00メッシュの顆粒剤を得ることができる。

[0062] 実施例 4 :顆粒剤の告例

ミリシトリン 1. Okg

乳糖 7. Okg

でんぷん 1. 9kg

ステアリン酸マグネシウム 0. 1kg 合計 10. Okg

上記各成分を混合した後、常法により押出造粒を行い、その後、篩に通し、粒径 20

〜 100メッシュの顆粒剤を得ることができる。

[0063] 実施例 5：カプセル剤の製造例

実施例 1と同様に調製したタチバナアデク葉抽出物の粉末 250mgを硬カプセルに充填し、カプセル剤を調製することができる。

[0064] 実施例 6：ドリンク剤の製造例

アスパルテーム 2. Og

クェン酸 12. Og

ビタミン C 10. Og

タチバナアデク葉抽出物（実施例 1と同様に調製） 300. Og

ビタミン E 30. 0g

シクロデキストリン 5. 0g

上記成分を配合し、水を加えて 10リットルとし、良く混合して飲料を調製することができる。 100mlを 1食分（1本分）とする飲料とすることができる。

[0065] 以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明した力当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は、日本で出願された特願 2006— 112790を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。

産業上の利用可能性

[0066] 本発明のリパーゼ阻害剤は、脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下、メタボリックシンドロームの改善又は予防などの効果を有し、脂肪吸収抑制剤、血中脂肪濃度抑制剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度低下剤又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防剤として有用である。

さらに本発明のリパーゼ阻害剤は、脂肪摂取後の体内吸収を抑えることにより、食後の中性脂肪の上昇を抑え、脂肪の多い食事をとりがちな人の健康状態の改善に役立てることができ、また、体脂肪や中性脂肪が気になる人に対し脂肪がつきにくくするような効果を提供することもできる。従って、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化などの、わゆる生活習慣病やメタボリックシンドロームなどの疾患の予防又は治療に有効である。

Claims

請求の範囲

[1] ミリシトリンを有効成分として含有することを特徴とするリパーゼ阻害剤。

[2] ミリシトリン力シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum ( = Eugenia aquea) )、シジゥム 'グアノく (Psidium guajava)、ュージ -ァ 'マラセンシス (Eugenia malaccensis)、シジギゥム 'ドンべィ 'スキーノレズ（Syzygium dombeyi Skeels)、シジゥム 'ロンギフオリゥム (Psidium longifolium)、ミルキアリア ·カゥリフロラ（Myrciaria cauliflora)、シジギゥム 'サマフンクンス (Syzygium Samarangens)、ンンキゥム 'ンヤンホス (¾yzygium jambos)、コ口カシア'エスキュレンタ（Colocasia esculenta)、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psidium 1 ittorale Raddi)及びユージ-ァ ·ュ-フローラ（Eugenia uniflora)からなる群から選ばれる植物又はその抽出物から得られるものである、請求項 1に記載のリパーゼ阻害剤

[3] ミリシトリンを 0. 05重量％以上含有する植物又はその抽出物を含んでなる、請求項

1又は 2に記載のリパーゼ阻害剤。

[4] ミリシトリンが合成されたものである、請求項 1に記載のリパーゼ阻害剤。

[5] ミリシトリンを含有する植物を、水又は有機溶剤、あるいはそれらの混合溶剤で抽出する工程によって得られる、ミリシトリン含量が 0. 05重量％以上である抽出物を有効成分として含有することを特徴とするリパーゼ阻害剤。

[6] 前記抽出物が、前記抽出工程の後に、有機溶剤を用いた分配による精製工程又は吸着榭脂による精製工程によって得られるものである、請求項 5記載のリパーゼ阻害剤。

[7] 脂肪吸収抑制剤、血中脂肪濃度抑制剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度低下剤又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防剤力選ばれる少なくとも 1種である、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載のリパーゼ阻害剤。

[8] ミリシトリンを含有する植物を、水又は有機溶剤、あるいはそれらの混合溶剤で抽出する工程を含む、ミリシトリン含有抽出物の製造方法。

[9] 抽出工程の後に、さらに有機溶剤を用いた分配による精製工程又は吸着榭脂による精製工程を含む、請求項 8記載の製造方法。

[10] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載のリパーゼ阻害剤を含有する食品。

[11] 保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、請求項 10に記載の食品。

[12] 保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、請求項 11記載の食

P

PPo

[13] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載のリパーゼ阻害剤を含有する化粧品。

[14] 有効量のミリシトリンを対象に投与することを含む、対象においてリパーゼを阻害する方法。

[15] ミリシトリン力シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum ( = Eugenia aquea) )、シジゥム 'グアノく (Psidium guajava)、ュージ -ァ 'マラセンシス (Eugenia malaccensis)、シジギゥム 'ドンべィ 'スキーノレズ（Syzygium dombeyi Skeels)、シジゥム 'ロンギフオリゥム (Psidium longifolium)、ミルキアリア ·カゥリフロラ（Myrciaria cauliflora)、シジギゥム 'サマフンクンス (Syzygium Samarangens)、ンンキゥム 'ンヤンホス (¾yzygium jambos)、コ口カシア'エスキュレンタ（Colocasia esculenta)、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psidium 1 ittorale Raddi)及びユージ-ァ ·ュ-フローラ（Eugenia uniflora)からなる群から選ばれる植物又はその抽出物から得られるものである、請求項 14に記載の方法。

[16] ミリシトリンが合成されたものである、請求項 14に記載の方法。

[17] 脂肪吸収抑制、血中脂肪濃度抑制、抗肥満、インスリン抵抗性改善、血中インスリン濃度低下又はメタボリックシンドロームの改善もしくは予防のための、請求項 14〜1 6の!、ずれ力 1項に記載の方法。

[18] リパーゼを阻害するための医薬の製造におけるミリシトリンの使用。

[19] ミリシトリン力シジギゥム 'ァクェゥム（Syzygium aqueum ( = Eugenia aquea) )、シジゥム 'グアノく (Psidium guajava)、ュージ -ァ 'マラセンシス (Eugenia malaccensis)、シジギゥム 'ドンべィ 'スキーノレズ（Syzygium dombeyi Skeels)、シジゥム 'ロンギフオリゥム (Psidium longifolium)、ミルキアリア ·カゥリフロラ（Myrciaria cauliflora)、シジギゥム 'サマフンクンス (Syzygium Samarangens)、ンンキゥム 'ンヤンホス (¾yzygium jambos)、コ口カシア'エスキュレンタ（Colocasia esculenta)、シジゥム 'リトレ一ル'ラディ（Psidium 1 ittorale Raddi)及びユージ-ァ ·ュ-フローラ（Eugenia uniflora)からなる群から選ばれる植物又はその抽出物から得られるものである、請求項 18に記載の使用。

[20] 医薬が、ミリシトリンを 0. 05重量％以上含有する植物又はその抽出物を含んでなる、請求項 18又は 19に記載の使用。

[21] ミリシトリンが合成されたものである、請求項 18に記載の使用。

[22] ミリシトリンを含有する植物を、水又は有機溶剤、あるいはそれらの混合溶剤で抽出する工程によって得られる、ミリシトリン含量が 0. 05重量％以上である抽出物を、医薬が含有する、請求項 18に記載の使用。

[23] 前記抽出物が、前記抽出工程の後に、有機溶剤を用いた分配による精製工程又は吸着榭脂による精製工程によって得られるものである、請求項 22に記載の使用。

[24] 医薬が、脂肪吸収抑制剤、血中脂肪濃度抑制剤、抗肥満剤、インスリン抵抗性改善剤、血中インスリン濃度低下剤又はメタボリックシンドローム改善もしくは予防剤から選ばれる少なくとも 1種である、請求項 18〜23のいずれ力 1項に記載の使用。