WO2007097301A1 - 脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤 - Google Patents

脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤 Download PDF

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Stephen Chung
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a new pharmaceutical use of 6-fluo-2-2,5 dixospiro [chroman-4,4 imidazolidine] -2-carboxamide.
  • the number of patients with acute cerebral infarction is estimated to be about 370,000, and the number of patients with hypertension, arteriosclerosis, and diabetes is increasing.
  • strokes such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage
  • it is important how to suppress brain damage in the acute phase which is closely related to sequelae.
  • Important factors that limit the tissue prognosis in the acute phase of cerebral ischemia are residual blood flow and ischemic time. Brain damage is caused by metabolic disorders due to disruption of blood flow in the brain. When the ischemic time exceeds a certain limit, changes occur in vascular endothelial cells, the blood-brain barrier is destroyed, and plasma components flow into the cell gap in large quantities.
  • thrombolytic therapy with drugs such as t-PA (tissue plasminogen activator) and UK (urokinase) is performed.
  • drugs such as t-PA (tissue plasminogen activator) and UK (urokinase)
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • UK urokinase
  • successful revascularization can cause reperfusion injury and exacerbate cerebrovascular disorders.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • UK urokinase
  • cerebral circulation is reduced due to lesions of the cervical carotid artery or intracranial main trunk artery that nourishes the brain tissue, and a thrombus is formed at the stenotic site, which leads to necrosis of the brain tissue in the perfusion region.
  • Surgical treatment is beginning to be performed for cerebral infarction. Specific examples include carotid artery stenting, bypass surgery, or carotid carotid endarterectomy for cervical carotid obstruction or intracranial main artery stenosis / occlusive lesions.
  • these operations are effective, there is a problem that the tissue pieces and microthrombus fragments generated by the operation form a cerebral embolism and cannot completely prevent new sequelae of cerebral infarction and reperfusion injury after thrombolysis. .
  • JP-A 61-200991 discloses use for diabetic neuropathy
  • JP-A 6-135968 discloses use for various diseases associated with aging
  • JP-A-7-242547 discloses use for diabetic simple retinopathy
  • Japanese Patent Application No. 8-231549 has application for diabetic keratopathy
  • WO2005 / 072066 has application for diabetic macular disease
  • WO2005 / 079792 describes use for severe diabetic retinopathy Has been.
  • Fidarestat has pharmacological effects on blood coagulation and circulatory systems. Absent. That is, the use of Fidarestat as a preventive or therapeutic agent for cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury has not been reported.
  • Patent Document 1 JP-A-61-200991
  • Patent Document 2 JP-A-6-135968
  • Patent Document 3 JP-A-7_242547
  • Patent Document 4 JP-A-8-231549
  • Patent Literature 6 W ⁇ 2005 / 079792
  • Patent Document 7 JP-A-4-173791
  • Non-patent document 1 Published technical report 2006-500058
  • stroke prevention such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage, especially prevention or treatment of cerebral infarction foci, cerebral edema, and neurological symptoms in acute cerebral infarction is effective and highly safe from the medical field.
  • the present situation is that there is a strong demand for the appearance of highly safe pharmacotherapy that can be taken for a long time.
  • the present invention has been made in view of such a background, and is effective by a mechanism different from that of existing therapeutic drugs, and can be taken for a long time. It is an object to provide a preventive or therapeutic agent for blood reperfusion injury.
  • the present invention relates to cerebral ischemic injury or cerebral ischemia in stroke, comprising 6-fluo-2-2,5, -dioxospiro [chroman-4,4, -imidazolidine] _2_carboxamide (including racemate) as an active ingredient. It is a preventive or therapeutic agent for cerebral ischemia reperfusion injury.
  • the stroke includes cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient cerebral ischemia.
  • Cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury may be caused by thrombolytic therapy for acute cerebral infarction, surgical treatment selected from hematoma removal, hematoma aspiration, and ventricular drainage.
  • 6-Fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide was optically resolved (23,43) -6-fluoro-2 ', 5'-Dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] _2_carboxamide (generic name: fidarestat) is preferred, and can be cited as a compound.
  • 6_fluo-2 ', 5'-dioxospiro for producing an agent for preventing or treating cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury in stroke [ Chroman _4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide.
  • the inventions of several subordinate concepts are established.
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury in strokes such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient cerebral ischemia.
  • Fidarestat when used as a drug, it provides a highly safe drug therapy that shows a significant effect at a low dose, can be administered for a long period of time, and is highly safe.
  • the present invention relates to cerebral ischemic injury or cerebral ischemia in stroke, comprising 6-fluo-2 ', 5 dixospiro [chroman-4,4 imidazolidine] -2-carboxamide (including racemate) as an active ingredient. It is a preventive or therapeutic agent for blood reperfusion injury.
  • strokes include cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient cerebral ischemia.
  • Cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury is caused by thrombolytic therapy for acute cerebral infarction, surgical treatment selected from hematoma removal, hematoma aspiration, and ventricular drainage.
  • the preventive or therapeutic agent for cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury in a stroke according to the present invention is a disease state manifested by stroke, in particular, cerebral infarction site enlargement, cerebral edema, core symptoms, or neurological symptoms. It is effective for.
  • AR inhibitors are cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion in stroke. It is also referred to as a preventive or therapeutic drug for flow disorders.
  • Preferred AR inhibitors include hydantoin derivatives such as 6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide. Of these, optically resolved (2S, 4S) -6-fluoro-2,5, -dioxospiro [chroman-4,4, -imidazolidine] -2-carboxamide (generic name: fidarestat) is particularly preferred.
  • AR inhibitors include lanirestat (AS-3201), ARI_809, epalrestat, zopolerestat, zenarestat, torrestat, imirestat, ponareless, boglistat, tatt (WP-921), M-160209, SG-210 NZ-314 etc.
  • the protective agent for retinal nerve or optic nerve of the present invention varies depending on the selected compound, it can be obtained, for example, as a tablet, capsule, powder, granule, liquid or syrup simultaneous 1J by a conventional formulation technique. It can be administered orally or parenterally as eye drops, injections or suppositories.
  • excipients that are pharmacologically acceptable for formulation, such as starch, lactose, purified sucrose, glucose, crystal cell / relose, force / repoxyse / relose Can be used, such as lubricant, binder, disintegrant, coating agent, coloring agent, etc. if necessary. Can be blended.
  • stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives and the like can be used. Dosage depends on the selected compound, symptoms, age, method of administration
  • the compound of the present invention is administered within the range of 0.1 to 200 mg per day, preferably l-100 mg once or several times per day for adults. It is preferable to do this.
  • the above description is most preferably applied particularly when using a feederless tattoo.
  • a mouse acute cerebral infarction model that is, a mouse middle cerebral artery occlusion model was used.
  • 3 to evaluate the role of AR Wild type mice and A R gene-deficient mouse group.
  • mice used C57BL / 6J strain, body weight 22-28g underwent right middle cerebral artery occlusion (MCAO) for 2 hours by the filament method under gas anesthesia. The anesthesia was then released and the mice were kept under intensive care system (TheraioCare Inc) for 4-6 hours at 32 ° C. Neurological symptoms, cerebral infarct size, and cerebral infarct volume were used as evaluation items.
  • Neurological symptoms were evaluated 22 hours after reperfusion, 0: no neurological deficit (normal), 1: contralateral forelimb extension (mild), 2: contralateral rotational behavior (moderate), 3 : Evaluated based on 4 scores of walking loss and reflex (severe).
  • Evaluation of cerebral infarction size and cerebral infarction volume was performed as follows. That is, after evaluation for neurological symptoms, the mouse brain was immediately removed and cut into six 2 mm thick coronal slices. In order to detect the infarcted region, the cells were stained with 2% triphenyltetrazolium chloride (TTC) for 15 minutes in the chamber and then fixed overnight in 10% formalin buffer. The back surface of each brain slice was photographed and analyzed using a digital image analysis system (NeuroLucida, MicroBrightfield In). Cerebral infarction size and cerebral infarction volume (%) were calculated by the indirect method.
  • TTC triphenyltetrazolium chloride
  • fidarestat was 2 mg / kg 15 minutes before reperfusion in Experiment 1 to evaluate the therapeutic effect, 10 mg / kg 30 minutes before occlusion in Experiment 2 to evaluate the preventive effect, and the control group received only the solvent. All were administered by gavage.
  • Tables 1 and 2 show the results of Experiments 1 and 2. Fidarestat had a significant effect on the deterioration of neurological symptoms seen after ischemia-reperfusion. The results of Experiment 3 are shown in Table 3. A significant effect was also shown in AR gene-deficient mice. The effects of fidarestat and AR gene deficiency were similar.
  • Fidarestat In the mouse middle cerebral artery occlusion model, Fidarestat was confirmed to be effective against neurological symptoms, cerebral infarct size and cerebral infarct volume observed after cerebral ischemia reperfusion. Thus, Fidarestat prevents strokes such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient cerebral ischemia, especially worsening neurological symptoms due to cerebral thrombosis or cerebral infarction in acute cerebral infarction and enlargement of cerebral infarction foci. Or the possibility of becoming a therapeutic agent is shown.
  • This ischemia-reperfusion model is also a condition similar to thrombolytic therapy in acute cerebral infarction, and is used to prevent or treat exacerbation of cerebral infarction, which is a reperfusion injury caused by revascularization with a thrombolytic therapeutic agent. It is clear that fidarestat shows effectiveness.
  • the AR gene-deficient mice were also found to have the same inhibitory effect on worsening of neurological symptoms and expansion of cerebral infarction size and cerebral infarction volume, equivalent to administration of fidarestat.
  • This fruit Experimental results show that these effects are due to SAR inhibition. That is, it has been clarified that other AR inhibitors are effective in preventing or treating cerebral ischemic injury or cerebral ischemia reperfusion injury.
  • FIG. 1 shows the effect of fidarestat on cerebral infarct size (therapeutic effect).
  • FIG. 2 shows the effect of fidarestat on cerebral infarct size (preventive effect).
  • FIG. 3 shows the effect of AR gene deficiency on cerebral infarct size.
  • FIG. 4 shows the effect of fidarestat on cerebral infarct volume (therapeutic effect).
  • FIG. 5 shows the effect of fidarestat on cerebral infarction volume (preventive effect).
  • FIG. 6 shows the effect of AR gene deficiency on cerebral infarct volume.

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Description

明 細 書
脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤 技術分野
[0001] 本発明は、 6-フルォ口- 2', 5しジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン] -2-カル ボキサミドの新たな医薬用途に関するものである。
背景技術
[0002] 脳梗塞急性期患者数は約 37万人と推定され、高血圧症患者、動脈硬化症患者、 及び糖尿病患者の増加もあって、ますます増加している。脳梗塞、脳出血等の脳卒 中の治療は、後遺症と密接な関係にある急性期における脳損傷をいかに抑えるかが 重要とされる。脳虚血急性期の組織予後を限定する重要な因子は、残存血流と虚血 時間である。脳損傷は脳の血流途絶による代謝障害によって起こり、虚血時間が一 定限度を超えると血管内皮細胞に変化が起こり、血液脳関門が破壊されて血漿成分 が細胞間隙に大量に流入する。この状態になると虚血を解消しても脳組織は元に戻 らず、不可逆的な細胞死の状態となり梗塞が完成する。可逆的な状態にあるうちに血 栓溶解剤などによる血行再建を行って虚血を解消すれば、脳損傷を防ぐ可能性があ る。
[0003] そこで、急性期脳梗塞に対する治療として、 t-PA (tissue plasminogen activator)や UK (ゥロキナーゼ)等の薬剤による血栓溶解療法が行われている。しかし、血行再建 に成功しても再灌流障害が惹起され、脳血管障害を増悪させることがある。特に、血 管内皮障害が進行した状態で t-PAなどが大量に投与されると、高頻度で脳出血合 併症と脳梗塞増悪を来たすため、血栓溶解療法の実施時期は発症から 3時間以内と 制限が加えられている。そのため、 t_PAを享受できる患者は全脳梗塞患者の 5-10% に過ぎないなど、課題が多い。 t-PAなどの血栓溶解療法による血行再建療法をさら に普及させるためには、血行再建による再灌流障害をいかに軽減するかが課題とさ れる。最近、 日本では脳虚血再灌流障害に対する治療薬としてフリーラジカルを消 去するエダラボンが、「脳梗塞急性期に伴う神経症状、 日常生活動作障害などの改 善」を効能として承認された。しかし、本剤においても、その適用が発症後 24時間以 内に限られることや、投与期間が 14日以内に限られるなど、使用がかなり制限されて いる。
[0004] 一方、脳組織に栄養を与える頸部頸動脈又は頭蓋内主幹動脈の病変が原因で脳 循環が低下、狭窄部位に血栓を形成し、この血栓が灌流域の脳組織を壊死に至らし める脳梗塞に対し、外科的治療法が行われ始めている。具体的には、頸部頸動脈閉 塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄 ·閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、 バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術などである。しかし、これらの手術は有効な ものの、手術で生じる組織片、微小血栓片が脳塞栓を形成し、新たな脳梗塞後遺症 や血栓溶解後の再灌流障害を完全に防ぐことはできないという課題がある。
[0005] 本出願会社において発見された (2S，4S)- 6-フルォ口- 2', 5，-ジォキソスピロ [クロマ ン -4，4'-イミダゾリジン]- 2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタツト）は、強力なアルド ース還元酵素 (AR)阻害作用を有し、長期間にわたる服用でも高い安全性を有する 化合物として開発され、現在、糖尿病性神経障害治療薬として臨床試験が進められ ている。
[0006] 前記フィダレスタツトを含むヒダントイン誘導体については、特開昭 61— 200991に 糖尿病性神経障害に対する用途が、特開平 6— 135968には老化に伴う諸疾患に 対する用途が、特開平 7— 242547には糖尿病性単純網膜症に対する用途が、特 開平 8— 231549には糖尿病性角膜症に対する用途力 WO2005/072066には 糖尿病黄斑症に対する用途力 WO2005/079792には重症糖尿病網膜症に対 する用途が記載されている。また、特開平 4—173791には循環器系疾患に対する 用途が記載されている力 公開技報 2006— 500058に報告されているように、フイダ レスタツトには血液凝固系、循環器系に対する薬理作用がない。即ち、フィダレスタツ トの脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤としての用途については 報告されていない。
[0007] 特許文献 1 :特開昭 61— 200991
特許文献 2 :特開平 6— 135968
特許文献 3：特開平 7_ 242547
特許文献 4 :特開平 8— 231549 特許文献 6 :W〇2005/079792
特許文献 7 :特開平 4—173791
非特許文献 1：公開技報 2006 - 500058
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 前述のように、脳梗塞、脳出血等の脳卒中、とりわけ急性期脳梗塞における脳梗塞 巣の拡大、脳浮腫、神経症状の予防又は治療については、医療現場から、有効かつ 安全性の高い治療法の確立が強く求められている。特に、内科療法及び外科手術 療法の安全性の面から、長期間服用が可能となる安全性の高い薬物療法の登場が 強く求められているのが現状である。本発明は、このような背景を考慮してなされたも のであり、既存の治療薬とは異なる機序で有効性を示し、長期服用が可能な、脳卒 中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を提供するこ とを課題とする。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、本発明者らは、 （2S，4S) -6-フルォロ -2', 5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4 イミダゾリジン] -2-カルボキサミド (一般名：フィダレスタツト）の脳虚血障害又は脳虚 血再灌流障害に対する効果を明らかにするために、汎用されているマウス中大脳動 脈虚血再灌流障害モデルを用いて評価した。その結果、当該薬物が、マウス中大脳 動脈虚血再灌流によってみられる神経症状、脳梗塞サイズの拡大に対して有効であ ることが判明した。即ち、本発明は 6-フルォ口- 2', 5，-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4，-ィ ミダゾリジン] _2_カルボキサミド (ラセミ体も含む）を有効成分とする、脳卒中における 脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤である。
[0010] 具体的には、脳卒中としては、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血 が挙げられる。また、脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害としては、急性期脳梗塞に 対する血栓溶解療法によって起こるもの、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレ ナージから選択される外科的治療によって起こるもの、頸部類動脈閉塞症若しくは頭 蓋内主幹動脈狭窄'閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は 頸部頸動脈内膜剥離術によって起こるものが挙げられる。
[0011] また、 6-フルォロ -2'，5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4，4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサ ミドとしては、光学分割された(23，43)-6-フルォロ-2',5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4 '-イミダゾリジン] _2_カルボキサミド（一般名：フィダレスタツト）が好ましレ、ィ匕合物として 挙げられる。
[0012] 本発明を別の捉え方で表現すると、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再 灌流障害の予防又は治療剤を製造するための 6_フルォ口- 2'，5' -ジォキソスピロ [クロ マン _4,4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサミドの使用となる。これについても、前記剤の 発明と同様に、レ、くつかの下位概念の発明が成立する。
発明の効果
[0013] 本発明は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血等の脳卒中におけ る脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を提供する。特に、薬 物としてフィダレスタツトを使用する場合は、低用量で著しい効果を示し、長期投与が 可能で、安全性の高い薬物療法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は 6-フルォ口- 2'，5しジォキソスピロ [クロマン- 4，4しイミダゾリジン]- 2-カルボ キサミド (ラセミ体も含む）を有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳 虚血再灌流障害の予防又は治療剤である。具体的には、脳卒中としては、脳梗塞、 脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血が挙げられる。また、脳虚血障害又は脳 虚血再灌流障害としては、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法によって起こるもの 、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレナージから選択される外科的治療によつ て起こるもの、頸部頸動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄'閉塞性病変に対す る、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術によって起こる ものが挙げられる。本発明の脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害 の予防又は治療剤は、脳卒中によって発現する病状の中で、特に、脳梗塞部位拡 大、脳浮腫、中核症状、又は神経脱落症状に有効である。
[0015] 本発明は、全ての AR阻害剤が、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌 流障害の予防又は治療薬となることにも言及する。 AR阻害剤としては、ヒダントイン 誘導体、例えば、 6-フルォロ -2'，5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4，4'-イミダゾリジン] -2- カルボキサミドが好ましいものとして挙げられる。中でも、光学分割された（2S，4S) -6- フルォロ- 2，,5，-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4，-イミダゾリジン] -2-カルボキサミド（一般 名：フィダレスタツト）が特に好ましい。他に、 AR阻害剤としては、ラニレスタツト (AS— 3201)、 ARI_809、ェパルレスタツト、ゾポルレスタツト、ゼナレスタツト、トルレスタツ ト、イミレスタツト、ポナノレレスタツト、ボグリスタツト、タツト（WP— 921)、 M— 160209 、 SG— 210、 NZ— 314等が挙げられる。
[0016] 本発明の網膜神経又は視神経の保護剤は、選択される化合物により異なるところ はあるが、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤 若しくはシロップ斉 1Jとして経口的に、又は、点眼剤、注射剤、若しくは坐剤等として非 経口的に投与することができる。製剤化については、固形剤の場合には、製剤化に 際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結 晶セ /レロース、力/レポキシセ /レロース、力ノレボキシメチ/レセ/レロース、カノレボキシェチ ルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いるこ とができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合すること ができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、 保存剤等を用いることができる。投与量は、選択される化合物、症状、年齢、投与法
、及び剤型等により異なるが、通常の場合には、成人に対し本発明化合物として 1日 当たり 0.1 - 200mgの範囲内、好ましくは l-100mgを 1日当たり 1回又は数回に分け て連日投与するのが好ましい。以上の説明は、特にフィダレスタツトを使用する場合 に、最も好適に当てはまる。
実施例
[0017] 1.試験方法
評価系としては、マウス急性期脳梗塞モデル、すなわちマウス中大脳動脈閉塞モ デルを用いた。実験は、フィダレスタツトの治療効果を評価する実験 1 (コントロール群 とフイダレスタツト投与群）、フィダレスタツトの予防効果を評価する実験 2 (コントロール 群とフィダレスタツト投与群）、及び、 ARの役割を評価する実験 3 (野生型マウス群と A R遺伝子欠損マウス群）の 3つの実験から構成される。
使用マウス (C57BL/6J系，体重 22-28g)は、ガス麻酔下、フィラメント法によって、 2時 間に亘り右中大脳動脈閉塞 (MCAO)を施行した。その後麻酔を解除し、マウスを 32 °Cで 4-6時間、インテンシブケアシステム（TheraioCare Inc)下で保持した。評価項目 としては、神経症状、脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積を用いた。
神経症状の評価は、再灌流から 22時間後、 0 :神経学的欠損なし (ノーマル）、 1 :反 対側前足の伸展 (軽度）、 2 :対側性の回転行動（中等度）、 3 :歩行喪失及び立ち直 り反射（重度）の 4つのスコアにより評価した。
脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積の評価は次のように行った。すなわち、神経症状に 対する評価後、直ちにマウス脳を摘出、 6個の厚さ 2mmの冠状スライス状にカットした 。梗塞部位を発見するため 15分間、喑室にて 2%triphenyltetrazolium chloride (TTC) で染色、その後 10%ホルマリン緩衝液に一晩固定した。各脳スライスの後部表面を 撮影し、デジタルイメージ分析システム（NeuroLucida, MicroBrightfield In ）を用レヽ て分析した。脳梗塞サイズ、脳梗塞容積 (％)は間接法で計算した。
尚、フィダレスタツトの投与は、治療効果を評価する実験 1では再灌流 15分前に 2mg /kgを、予防効果を評価する実験 2では閉塞 30分前に 10mg/kgを、コントロール群は 溶媒のみを、いずれも強制胃内投与した。
[0018] 2.結果
(1)神経症状に対する効果
実験 1 , 2の結果を表 1， 2に示す。フィダレスタツトは、虚血再灌流後に見られる神 経症状の悪化に対し、有意な効果を示した。また、実験 3の結果を表 3に示す。 AR 遺伝子欠損マウスにおいても有意な効果が示された。フィダレスタツトの効果と AR遺 伝子欠損の効果は同程度であった。
[0019] [表 1]
Figure imgf000008_0001
[表 2]
神縫症状
神襲スコアの分布 漏 0 1 1 3
垂
VsWete i 1 ？ §
剛塞》s« , 0 7 2 0
* P S (Mann誦 ttti響 test) [表 3]
Figure imgf000009_0001
[0022] (2)脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積に対する効果
実験 1 , 2の結果、フィダレスタツトは、虚血再灌流後に見られる脳梗塞サイズを有 意に抑制した（図 1， 2 :いずれも脳スライス No3, 4)。また、実験 3の AR遺伝子欠損 マウスにおいても有意な効果が示された（図 3 :脳スライス No3， 4)。フィダレスタツトと AR遺伝子欠損の効果はほぼ同程度であった。尚、脳梗塞容積においても、同様の 結果が得られた（図 4, 5， 6)。
[0023] 3.考察
フィダレスタツトは、マウス中大脳動脈閉塞モデルにおいて、脳虚血再灌流後に見 られる神経症状、脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積に対する有効性が確認された。この ことから、フィダレスタツトが、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血等 の脳卒中、とりわけ急性期脳梗塞における脳血栓又は脳梗塞による神経症状の悪化 及び脳梗塞巣の拡大を予防又は治療剤となる可能性を示している。
また、本虚血再灌流モデルは、急性期脳梗塞における血栓溶解療法に類似する病 態でもあり、血栓溶解療法剤による血行再建によって起こる再灌流障害である脳梗 塞の増悪の予防又は治療に、フィダレスタツトが有効性を示すことは明らかである。
[0024] また、 AR遺伝子欠損マウスにおいても、フィダレスタツト投与と同等の、神経症状の 悪化や脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積の拡大に対する抑制効果が見られた。この実 験事実から、これらの効果力 SAR阻害による効果であることがわかる。即ち、他の AR阻 害剤も、脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療に有効性を示すこ とが明らかとなった。
図面の簡単な説明
[図 1]フィダレスタツトの脳梗塞サイズ (治療効果)に対する効果を示す。
[図 2]フィダレスタツトの脳梗塞サイズ (予防効果)に対する効果を示す。
[図 3]AR遺伝子欠損の脳梗塞サイズに対する効果を示す。
[図 4]フィダレスタツトの脳梗塞容積 (治療効果）に対する効果を示す。
[図 5]フィダレスタツトの脳梗塞容積 (予防効果）に対する効果を示す。
[図 6]AR遺伝子欠損の脳梗塞容積に対する効果を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 6-フルォロ- 2，,5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4'-イミダゾリジン]- 2-カルボキサミドを 有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又 は治療剤。
[2] 前記脳卒中が、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、又は一過性脳虚血である、請求項
1に記載の予防又は治療剤。
[3] 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療 法によって起こるものである、請求項 1に記載の予防又は治療剤。
[4] 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室 ドレナージから選択される外科的治療によって起こるものである、請求項 1に記載の 予防又は治療剤。
[5] 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、頸部類動脈閉塞症若しくは頭蓋内主 幹動脈狭窄'閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸 動脈内膜剥離術によって起こるものである、請求項 1に記載の予防又は治療剤。
[6] 前記 6-フルォロ -2', 5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサ ミドカ S、（2S，4S)- 6-フルォ口- 2', 5しジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン] -2-力 ルボキサミド（一般名：フィダレスタツト）である、請求項 1〜5のいずれかに記載の予 防又は治療剤。
[7] 脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を製造す るための、 6-フルォロ- 2，, 5しジォキソスピロ [クロマン- 4,4しイミダゾリジン]- 2-カルボ キサミドの使用。
[8] 前記脳卒中が、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、又は一過性脳虚血である、請求項 7 に記載の 6-フルォ口- 2', 5，-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4，-イミダゾリジン] -2-カルボキ サミドの使用。
[9] 前記脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害が、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療 法によって起こるものである、請求項 7に記載の 6-フルォロ -2', 5'-ジォキソスピロ [ク ロマン- 4,4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサミドの使用。
[10] 前記脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害が、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳 室ドレナージから選択される外科的治療によって起こるものである、請求項 7に記載 の 6-フルォロ -2'，5'-ジォキソスピロ [クロマン- 4，4'-イミダゾリジン] -2-カルボキサミド の使用。
[11] 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、頸部類動脈閉塞症若しくは頭蓋内主 幹動脈狭窄'閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸 動脈内膜剥離術によって起こるものである、請求項 7に記載の 6-フルォ口- 2', 5'-ジォ キソスピロ [クロマン- 4,4，-イミダゾリジン] -2-カルボキサミドの使用。
[12] 前記 6-フルォロ- 2，, 5，-ジォキソスピロ [クロマン- 4,4，-イミダゾリジン] -2-カルボキサミ ド力 （2S,4S)-6-フルォロ- 2，，5しジォキソスピロ [クロマン- 4，4しイミダゾリジン]- 2-力 ルボキサミド（一般名：フィダレスタツト）である、請求項 7〜： 11のいずれかに記載の使 用。
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