WO2007085514A2 - Verfahren zur herstellung von methionin aus homoserin - Google Patents

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WO2007085514A2
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butyl
methyl
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Christoph Weckbecker
Thomas HÄUSSNER
Jürgen Bilz
Klaus Huthmacher
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Definitions

  • the present invention relates to the production of methionine by combination of biotechnological and chemical steps.
  • the present invention relates to the fermentative production of L-homoserine and subsequent chemical conversion to L-methionine in one or more steps.
  • the amino acid methionine is currently industrially produced in large quantities worldwide and is of considerable commercial importance.
  • Methionine is used in many fields, such as pharmaceutical, health and fitness products. In particular, however, methionine is used as a feed additive in many feeds for various farm animals, with both the racemic and the enantiomerically pure form of the methionine can be used.
  • methionine is produced chemically via the Bucherer-Bergs reaction, which is a variant of the Strecker synthesis.
  • the starting substances Methylmercaptopropionaldehyd (made of acrolein and methylmercaptan), hydrocyanic acid, ammonia and carbon dioxide to 5- (2-methyl-mercaptoethyl) - hydantoin (Methioninhydantoin) implemented, this then hydrolyzed alkaline to Alkalimethioninat and then by neutralization with acid such as sulfuric acid or Carbonic acid releases the methionine.
  • methionine is industrially produced on a large scale, it is desirable to have an economic but also environmentally friendly process available.
  • hydrocyanic acid is produced from methane and ammonia at high temperatures.
  • Acrolein is produced by partial oxidation of propene, which in turn is derived from petroleum.
  • the methionine process is described in more detail in EP 1256571, for example.
  • the process for producing acrolein is described in more detail in EP 417723, for example. Both processes are associated with high technical complexity and high energy consumption.
  • Methionine occurs in chemical synthesis as a racemic mixture of D and L enantiomers. This racemate can be used directly as a feed additive because under in vivo conditions
  • Conversion mechanism exists that converts the unnatural D enantiomer into the natural L enantiomer. However, this conversion involves a loss of methionine, and hence a loss of bioefficiency compared to the same amount of pure L enantiomer. So it takes more racemic D, L-methionine compared to L-methionine to achieve the same effect.
  • WO05 / 059155 describes a process for the improved isolation of L-methionine from fermentation broths.
  • the improvement is achieved by a comparatively complicated sequence of steps, heating and dissolving the L-methionine in the fermentation broth, filtering off the biomass at a defined temperature and aftertreating the filtered methionine-containing biomass, evaporating the mother liquor, cooling, crystallizing, filtering off, washing and drying L-methionine from the mother liquor and return of mother liquors include, and that two different product streams a low and a high concentration of L-methionine product.
  • the forced onset of two different methionine qualities however, in turn means additional effort and is also undesirable from a marketing perspective.
  • Another task was a manufacturing process for
  • a third object was to provide a technically feasible process which makes available L-methionine in suitable amounts and purities.
  • deuterated homoserine derivatives HO-CHD-CH 2 -CH (HNCOOtBu) COOtBu or H 3 CC 6 H 4 SO 2 O-CHD-CH 2 -
  • D, L-methionine which also do not emanate from homoserine but e.g. starting from 2-acetyl-4-butyrolactone via the 2-amino-4-butyrolactone or correspondingly protected 2-amino-4-butyrolactone, according to Snyder, Andreen, John, Cannon and Peters ("Convenient synthesis of dl-methionine", Journal of the American Chemical Society (1942), 64, 2082-4).
  • L-homoserine can be produced by fermentation of microorganisms, in particular bacteria of the family Enterobacteriaceae or coryneform bacteria, wherein carbon sources such. As sucrose, glucose, fructose and glycerol or mixtures thereof and conventional
  • Nitrogen sources such as B. ammonia can be used.
  • Examples of the microbial production of L-homoserine using Enterobacteriaceae, especially Escherichia coli, can be found in US 6,303,348, US 6,887,691 or US 6,960,455 or EP 1217076 A1.
  • L-homoserine obtained by fermentation makes it possible to arrive directly at the L-methionine, specifically when using chemical process steps according to the invention which do not impair the L configuration.
  • using L-homoserine alone will produce a pure L-methionine that can be used directly in pharmaceutical and food applications, and also has higher bio-efficacy in animal nutrition compared to traditional D, L-methionine. This aspect of the method of the invention is generally of greatest use.
  • an L-homoserine-containing solid product prepared from a L-homoserine-containing fermentation broth by removal of water is used. This has the advantage that by-products of fermentation only in the last
  • Cleaning step can be separated at the stage of L-methionine and thus cleaning costs can be saved.
  • by-products and / or by-products of the fermentation may also remain in the final product if they do not interfere with the subsequent reaction or are even desired in the final product. This is especially the case if they themselves have nutritive properties and L-methionine is used for feed production.
  • Such nutritive compounds may be e.g. to act on other amino acids or proteins.
  • a mixed product of L-methionine and by-products and / or by-products of the fermentative production of L-homoserine is also an object of the invention.
  • the fermentation broth containing L-homoserine is expediently prepared by culturing a L-homoserine-withdrawing microorganism in a suitable nutrient medium.
  • bacteria especially bacteria of the genus Corynebacterium or Escherichia.
  • the concentration of L-homoserine in the fermentation broth is at least 1 g / l.
  • an acidic catalyst selected from the group consisting of Bronsted acids having a pka of ⁇ 3.
  • Such acids are, for example, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , AlkaliHSCu, H 3 PO 4 , AlkaliH 2 PO 4 , where Alkali stands for lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium,
  • Polyphosphoric acid C 1 -C 12 -alkylsulfonic acid, C 10 -C 10 -arylsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid acid or a copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoro-3,6-dioxo-4-methyl-7-octene-sulfonic acid (Nafion).
  • Nafion as a solid catalyst has the particular advantage that it can easily be separated from the reaction mixture and recycled after the reaction.
  • Lewis acid catalysts with at least one low molecular weight Lewis acid selected from the group AlCl 3 , ZnCl 2 , BF 3 * OEt 2 , SnCl 2 , FeCl 3 may be mentioned here.
  • heterogeneous acid catalysts from the group zeolite, montmorillonite and (WO 3 and Cs 2 O) -containing alumina can be used according to the invention.
  • the aluminum oxides mentioned preference is given to those having 5-15% WO 3 and 5-15% Cs 2 O content.
  • the reaction is carried out in solution and / or in suspension in the presence of water and / or an organic solvent. If the reaction is carried out in the presence of water, it may be expedient to start directly from an optionally freed from solid aqueous fermentation solution containing L-homoserine, since so advantageously further processing steps can be saved. But also a hydrous crude L-homoserine, can be used appropriately advantageous.
  • water and / or at least one low molecular weight organic solvent selected from the group consisting of C 3 - to C 6 ⁇ ketones, preferably Methyl isobutyl ketone (MIBK) or acetone, straight-chain or branched C 1 -C 4 -alcohols, C 4 -C 10 -carboxylic acid esters, preferably ethyl acetate or butyl ester, C 3 -C 6 -carboxylic acid amides, preferably DMF or dimethylacetamide, C 6 -bis Cio-aromatics, preferably toluene and C3 to C 7 -cyclic carbonates, preferably ethylene carbonate, propylene carbonate, butylene carbonate are used. But methylmercaptan, used in corresponding excesses, can also act as a solvent or at least as a cosolvent.
  • C 3 - to C 6 ⁇ ketones preferably Methyl isobutyl ketone (
  • a process for the chemical conversion of L- and / or D-homoserine to methionine can also be carried out so that in a first step by introducing a leaving group Y at the C4 atom of homoserine, a compound of formula II
  • This substitution is advantageously carried out by reacting the compound of the formula II with MeSH in the presence of a basic or acidic catalyst.
  • Suitable basic catalysts are, in particular, NaOH, KOH, pyridine, trimethylamine, triethylamine or an acetate, carbonate or bicarbonate of the alkali metals or alkaline earth metals, where alkali is lithium, sodium,
  • Potassium, rubidium or cesium and alkaline earth for magnesium, calcium or barium stands.
  • Suitable acid catalysts are in particular HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , alkaliHSO 4 , H 3 PO 4 , AlkaliH 2 PO 4 , where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, polyphosphoric acid, Ci-Ci 2 Alkylsulfonic acid, C ⁇ -CIO-arylsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid,
  • Trifluoroacetic acid or a copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoro-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octene-sulfonic acid (Nafion) is used.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic solvent and / or water.
  • the organic solvent used is preferably a low molecular weight organic solvent selected from the group consisting of C 3 -C 6 -ketones, preferably methyl isobutyl ketone (MIBK) or acetone, straight-chain or branched C 1 -C 4 -alcohols, C 4 -C 10 -carboxylic acid.
  • ester preferably ethyl or butyl acetate, C3-C6-carboxylic acid, DMF or dimethylacetamide, preferably up ⁇ C ⁇ -Cio aromatics, preferably toluene, and C 3 to C 7 -Cyclic carbonates, preferably ethylene carbonate, propylene carbonate or butylene carbonate used.
  • a process for the chemical conversion of L- and / or D-homoserine to methionine can also be carried out so that in a first step by acid-catalyzed cyclization the corresponding 2-amino-4-butyrolactone of the formula III or its salt (formula IV)
  • Suitable acidic catalysts are acids selected from the group consisting of Bronsted acids having a pKa of ⁇ 3.
  • alkali metal HSO 4 HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , alkali metal HSO 4 , H 3 PO 4 , alkali metal H 2 PO 4 , where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, polyphosphoric acid, C 1 -C 12, are preferably used as the acidic catalyst Alkylsulfonic acid, C ⁇ -CIO-arylsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid,
  • Trifluoroacetic acid or a copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoro-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octene-sulfonic acid Nafion
  • Strongly acidic ion exchange resins are also suitable as the acidic catalyst and, in particular, optionally substituted polystyrenesulfonic acid resins which are preferably crosslinked with divinylbenzene.
  • heterogeneous acid catalysts from the group (WO 3 - and Cs 2 O) -containing alumina, zeolite and montmorillonite can be used according to the invention.
  • the aluminum oxides mentioned preference is given to those having 5-15% WO 3 content and 5 -15% Cs 2 O content.
  • Lewis acid catalysts can be used and in particular low molecular weight Lewis acids selected from the group AlCl 3 , ZnCl 2 , BF 3 * OEt 2 , SnCl 2 , FeCl 3 , which are available and inexpensive.
  • a method of chemically transforming the homoserine to methionine can also be designed by performing the following steps:
  • step b) hydrolysis of the obtained in step b) N-acyl-L- and / or D-methionine to the corresponding methionine.
  • step a) either the primary O-acyl homoserine is formed primarily, which subsequently rearranges to the N-acyl homoserine V, or it is formed directly in a step V.
  • NaOH, KOH, pyridine, trimethylamine, triethylamine or an acetate, carbonate or bicarbonate of the alkali metals or alkaline earth metals can be used as the basic catalyst in step b), where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium and alkaline earth metal for magnesium, Calcium or barium is available.
  • Suitable acidic catalysts for step b) are, in particular, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , alkali metal HSO 4 , H 3 PO 4 , alkali metal H 2 PO 4 , where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, polyphosphoric acid, C 1 -C 12 -alkylsulfonic acid, C 6 -C 10 -arylsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or a copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoro-3,6-dioxo-4-methyl-7-octene-sulfonic acid (Nafion).
  • a method of chemically transforming the homoserine into methionine can also be designed by performing the following steps:
  • step b) transfers of the compound V obtained in step a) by introducing a leaving group Y at the C4 atom into a compound of the formula VI
  • step b) reaction of the compound VI obtained in step b) with MeSH in the presence of a basic or acidic catalyst for N-acyl-L-methionine, N-acyl-D-methionine or a corresponding mixture of N-acyl-L- and / or D-methionine of the formula VII
  • the formation of the compound V occurs depending on the exact choice of the implementation conditions either by Rearrangement of primarily formed O-acyl homoserine to N-acyl homoserine or by a combination of in situ lactonization and acylation with subsequent ring opening.
  • acylation in step a) is preferably a
  • the introduction of the leaving group Y occurs in the first step correspondingly and advantageously by reaction with p-toluenesulfonic acid chloride (p-TsCl), C 6 H 5 SO 2 Cl, H 3 CSO 2 Cl, H 5 C 2 SO 2 Cl or CF 3 SO 2 Cl.
  • p-TsCl p-toluenesulfonic acid chloride
  • Y phosphate (OPO 3 H)
  • polyphosphoric acid is typically used to introduce the leaving group Y in the first step.
  • Suitable basic catalysts in step c) are, in particular, NaOH, KOH, pyridine, trimethylamine, triethylamine or an acetate, carbonate or bicarbonate of the alkali metals or alkaline earth metals, where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium and alkaline earth metal for magnesium, Calcium or barium is available.
  • Suitable acidic catalysts in step c) are in particular HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , alkaliHSO 4 , H 3 PO 4 , alkali metal H 2 PO 4 , where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, polyphosphoric acid, C1-C12-
  • a process for chemically transforming the L- and / or D-homoserine into methionine can also be designed by carrying out the following steps:
  • step b) hydrolysis of the obtained in step b) N-acyl-L- and / or D-methionine to the corresponding methionine at temperatures of> 95 0 C.
  • acylation in step a) is preferably a
  • the N-acetylation in step a) takes place either by rearrangement of primarily formed O-acyl homoserine to N-acyl homoserine followed by ring closure or by a combination of in situ lactonization and direct N-acylation.
  • Solvent preferably used a carboxylic acid RCOOH or R 1 COOH, wherein R and R 1 have the meaning given above, optionally in the presence of a further cosolvent from the Group consisting of C3 to C6 ketones, preferably acetone or MIBK, C 4 - to Cio-Carbonklar, preferably ethyl or butyl acetate, C3-C ⁇ ⁇ carboxylic acid amides such as DMF or dimethylacetamide, C ⁇ ⁇ preferably up to Cio aromatics, preferably toluene and C 3 to C 7 - cyclic carbonates, preferably ethylene carbonate propylene carbonate or butylene.
  • a further cosolvent from the Group consisting of C3 to C6 ketones, preferably acetone or MIBK, C 4 - to Cio-Carbonklaer, preferably ethyl or butyl acetate, C3-C ⁇ ⁇ carboxylic acid amides such as DMF or dimethylacet
  • the basic catalysts used in step a) are preferably pyridine derivatives, preferably dimethylaminopyridine (DMAP), or carbonyldiimidazole.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • Step a) is preferred at temperatures of 20 to
  • 100 0 C in particular carried out at 50 to 90 0 C.
  • the basic catalyst used in step b) is preferably a catalyst which is selected from the group consisting of tetraalkylammonium hydroxides with max. 48 C atoms, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, - carbonates, bicarbonates, acetates, where alkali is lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium and alkaline earth metal for magnesium, calcium or barium, tertiary amines with max.
  • Step b) are trialkylamines of the general formula NR 3 R 4 R 5 , where R 3 , R 4 and R 5 may be identical or different and are a linear or branched C 1 - to C 12 -alkyl radical, preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or sec-butyl.
  • Very particularly preferred basic catalysts are N (methyl) 3 , N (methyl) 2 (ethyl), N (methyl) (ethyl) 2 , N (ethyl) 3 , N (n-propyl) 3 , N (ethyl) (iPropyl ) 2 or N (n-butyl) 3 , but also diazabicyclooctane (DABCO), DBU, TBD, hexamethylenetetramine, tetramethylethylenediamine or tetramethylguanidine.
  • DABCO diazabicyclooctane
  • DBU diazabicyclooctane
  • TBD hexamethylenetetramine
  • tetramethylethylenediamine or tetramethylguanidine.
  • Rb Cs-hydroxide, Mg, Ca, Ba hydroxide
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be identical or different and a linear or branched Ci to Ci2-alkyl radical, preferably methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or sec-butyl.
  • Particularly preferred basic catalysts also R 7 R 8 NR 9 -substituted, crosslinked polystyrene resins are used, wherein R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and a linear or branched C 1 to C 4 alkyl, preferably Methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl.
  • step b) In order to achieve a rapid and as complete as possible sequence of the reaction in step b), 1 to 20 molar equivalents of base, calculated as hydroxide or N equivalent, preferably 1 to 10 molar equivalents of base used.
  • an acidic catalyst is used in step b), it is advantageous to use an acidic catalyst selected from the group consisting of Bronsted acids having a pka of ⁇ 3 or Lewis acids.
  • HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , alkali metal HSO 4 , H 3 PO 4 , and alkali metal haloH 2 PO 4 are preferably used as acidic catalysts, alkali metal being lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, polyphosphoric acid, C 1 -C 12 Alkylsulfonsaure, C ⁇ -CIO-Arylsulfonsaure, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid or a copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoro-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octene-sulfonic acid (Nafion).
  • acidic catalysts it is also possible to use strongly acidic ion exchange resins, which can easily be separated off after the reaction has taken place.
  • heterogeneous acid catalysts from the group consisting of (WO3 and CS2O) -containing alumina, zeolite and montmorillonite can be used.
  • WO3 and CS2O -containing alumina
  • zeolite zeolite
  • montmorillonite alumina
  • Lewis acid catalysts are used here in an advantageous manner.
  • the Lewis acid used here is preferably a low molecular weight Lewis acid selected from the group AlCl 3 , ZnCl 2 , BF 3 * OEt 2 , SnCl 2 , FeCl 3 .
  • reaction in step b) is carried out in solution and / or in suspension in an organic solvent.
  • water and / or at least one low molecular weight organic solvent selected from the group consisting of C 3 - to C6 ⁇ ketones, preferably MIBK or acetone, straight-chain or branched C x - to C 4 - alcohols, C 4 - to Cio-carboxylic acid ester , preferably ethyl acetate or butyl acetate, C 3 - to Ce -
  • Carboxylic acid amides preferably DMF or dimethylacetamide, C ⁇ ⁇ to Cio-aromatics, preferably toluene and C 3 - to C 7 - cyclic carbonates, preferably ethylene carbonate, propylene carbonate or butylene carbonate are used.
  • the hydrolysis in step c) can be carried out in aqueous solution and / or suspension.
  • a low molecular weight organic solvent is selected from the group consisting of C 3 to C 6 ketones, preferably acetone or MIBK, straight or branched Ci- to C 4 alcohols, C 4 to Cio-carboxylic acid ester, preferably ethyl acetate or butyl ester, C3 to C6-carboxylic acid amides, preferably DMF or dimethylacetamide, C ⁇ ⁇ to C10-aromatics, preferably toluene and C3- to C7-cyclic carbonates, preferably ethylene carbonate, propylene carbonate or Butylene carbonate.
  • the reaction in step c) is carried out generally at a temperature of 90 to 180 0 C, preferably at 100 to 160 0 C, in particular at 120 to 150 0 C, most preferably at 130 to 140 0 C.
  • step c To accelerate the hydrolysis reaction in step c), it is additionally possible to work in the presence of an acidic, basic or Lewis acid catalyst or a combination of acidic and Lewis acid catalysts.
  • a methionine process involving a combination of biotechnological and chemical steps according to the present invention has several advantages over a conventional process, especially in view of the aforementioned need for a more economical, safer process which should also provide L-methionine.
  • the sugar used constitutes a renewable raw material, so that it makes a valuable contribution to the Resource conservation is done.
  • sugars are much less hazardous than the industrial intermediates acrolein and blue-acid, so that the substitution of these raw materials with sugar as a feedstock significantly reduces the risk potential of a manufacturing process and thus increases safety.
  • i-Propylthiol 20 ml was added with AlCl 3 (30 mmol) and stirred. Subsequently, the chloride salt of the aminolactone (10 mmol) was added and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. After quenching the reaction mixture with water, the yield of 2-amino-4-isopropylthiobutyric acid was determined by HPLC to be 77%.
  • N-acetyl-2-aminobutyroactone (1 eq) was reacted with various bases in MeSH to give N-acetylmethionine.
  • a mixture of N-acetylaminolactone, base and MeSH 14 Eq was heated in a closed autoclave. After cooling, venting and removing MeSH, the remaining oil was analyzed by HPLC. Further details as well as the obtained yield of N-acetyl-L-methionine are listed in the table below:

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von D-und/oder L-Methionin über D-und/oder L-Homoserin mit nachfolgender chemischer Umwandlung zum Methionin.

Description

„Verfahren zur Herstellung von Methionin aus Homoserin"
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Methionin durch Kombination von biotechnologischen und chemischen Schritten.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die fermentative Herstellung von L-Homoserin und nachfolgende chemische Umwandlung zum L-Methionin in einem oder mehreren Schritten .
Die Aminosäure Methionin wird gegenwärtig weltweit in großen Mengen industriell hergestellt und ist von beträchtlicher kommerzieller Wichtigkeit.
Methionin wird auf vielen Gebieten angewendet wie zum Beispiel für pharmazeutische, Gesundheits- und Fitnessprodukte. Insbesondere jedoch wird Methionin als Futtermitteladditiv in vielen Futtermitteln für verschiedene Nutztiere eingesetzt, wobei sowohl die racemische als auch die enantiomerenreine Form des Methionins verwendet werden können.
Im industriellen Maßstab wird Methionin chemisch über die Bucherer-Bergs-Reaktion hergestellt, die eine Variante der Strecker-Synthese darstellt. Dabei werden die AusgangsSubstanzen Methylmercaptopropionaldehyd (hergestellt aus Acrolein und Methylmercaptan) , Blausäure, Ammoniak und Kohlendioxid zum 5- (2-Methyl-mercaptoethyl) - hydantoin (Methioninhydantoin) umgesetzt, dieses anschließend alkalisch zum Alkalimethioninat hydrolysiert und dann durch Neutralisation mit Säure z.B. Schwefelsäure oder Kohlensäure das Methionin freigesetzt. Verschiedene andere Methoden können auch zur Herstellung von Methionin verwendet werden wie zum Beispiel die Amidocarbonylierungs- reaktion, die Hydrolyse von Proteinen oder die Fermentation . Seitdem Methionin industriell im großen Maßstab hergestellt wird, ist es wünschenswert, einen wirtschaftlichen aber auch umweltfreundlichen Prozess zur Verfügung zu haben.
Sowohl die Strecker-Synthese als auch die Bucherer-Bergs- Reaktion haben den Nachteil, dass die giftigen Vorstufen Blausäure und Acrolein als Cx- bzw. C3- Baustein verwendet werden. Blausäure wird aus Methan und Ammoniak bei hohen Temperaturen hergestellt. Acrolein wird durch partielle Oxidation von Propen hergestellt, das wiederum aus Erdöl gewonnen wird. Der Methionin-Prozess wird beispielsweise in EP 1256571 näher beschrieben. Der Prozess zur Herstellung von Acrolein wird beispielsweise in EP 417723 näher beschrieben. Beide Prozesse sind mit hohem technischen Aufwand und hohem Energieaufwand verbunden.
Bedingt durch den Preisanstieg beim Erdöl in den letzten Jahren ist auch Acrolein immer teurer und damit als Baustein ökonomisch immer weniger attraktiv geworden. Außerdem rufen sowohl Blausäure als auch Acrolein aufgrund ihrer Toxizität und ihren physikalischen Eigenschaften im Hinblick auf Sicherheit und Umweltschutz entsprechenden Aufwand bei der Handhabung großer Mengen hervor.
Methionin fällt bei der chemische Synthese als eine racemische Mischung aus D- und L-Enantiomerem an. Dieses Racemat kann direkt als Futtermitteladditiv eingesetzt werden, da unter in vivo-Bedingungen ein
Umwandlungsmechanismus besteht, der das unnatürliche D- Enantiomer in das natürliche L-Enantiomer überführt. Mit dieser Umwandlung ist jedoch ein Verlust an Methionin verbunden, und damit auch ein Verlust an Bioeffizienz verglichen mit der gleichen Menge an reinem L-Enantiomer. Es ist also mehr racemisches D, L-Methionin erforderlich im Vergleich zu L-Methionin, um denselben Effekt zu erreichen.
Es war daher wünschenswert, einen möglichst wirtschaftlich interessanteren und umweltfreundlicheren sowie sicheren Prozess zur Herstellung von Methionin bereitzustellen. Insbesondere war wünschenswert einen Prozess zur Herstellung von enantiomerenangereichertem L-Methionin, ganz besonders bevorzugt von möglichst enantiomerenreinem L-Methionin bereitzustellen, der in industriellen Maßstab durchführbar sein sollte.
Bisherige Prozesse, die auf der Herstellung von L-Methionin mit Hilfe von Mikroorganismen beruhen, wie z.B. in der WO04/024933 beschrieben, haben den Nachteil, dass vergleichsweise geringe Ausbeuten erreicht werden. Dies hat seine Ursache insbesondere in den Problemen mit dem streng organisierten regulatorischen Netzwerk der mikrobiellen L- Methionin-Biosynthese, mit der Ausscheidung von Methionin aus der Zelle in die Fermentationsbrühe wie auch mit dem energieintensiven Achtelelektronenschritt bei der Reduktion von Sulfat zu Schwefelwasserstoff. Andererseits bewirkt die begrenzte Löslichkeit von Methionin in Wasser bzw. in wässrigen Fermentationsbrühen, dass Methionin bei hoher Biosyntheseleistung in der Fermentation ausfällt und somit die Reinigung erschwert wird. Die aufwändige Reinigung führt in der Folge dazu, dass beträchtliche Abfallströme anfallen, deren Beseitigung mit hohen Kosten verbunden sind.
In der WO05/059155 wird zwar ein Verfahren zur verbesserten Isolierung von L-Methionin aus Fermentationsbrühen beschrieben. Die Verbesserung wird jedoch durch eine vergleichsweise komplizierte Folge von Schritten, die Aufheizen und Auflösen des L-Methionins in der Fermentationsbrühe, Abfiltrieren der Biomasse bei definierter Temperatur und Nachbehandeln der abfiltrierten methioninhaltigen Biomasse, Eindampfen der Mutterlauge, Abkühlen, Kristallisieren, Abfiltrieren, Waschen und Trocknen des L-Methionins aus der Mutterlauge und Rückführung von Mutterlaugen umfassen, erkauft, und dadurch, dass zwei unterschiedliche Produktströme nämlich ein niedrig und ein hoch konzentriertes L-Methionin-Produkt anfallen. Der Zwangsanfall von zwei unterschiedlichen Methionin-Qualitäten bedeutet jedoch wiederum Mehraufwand und ist außerdem unter Marketinggesichtspunkten unerwünscht.
Die genannten Probleme führen letztlich zu einer geringeren Gesamtausbeute bei einem rein fermentativen L-Methionin- verfahren verglichen mit den fermentativen Herstellungsverfahren von beispielsweise L-Lysin, welche in der Technik bereits seit vielen Jahren angewendet werden und/oder zu einem entsprechenden Mehraufwand in der fermentativen Produktion von L-Methionin.
Vor dem Hintergrund der Nachteile des Standes der Technik war es insbesondere die Aufgabe, ein Verfahren für Methionin bereitzustellen, das die oben näher bezeichneten Nachteile der Verfahren aus dem Stand der Technik überwindet. Dieses Verfahren sollte möglichst ausgehend von einer anderen verfügbaren und fermentativ herstellbaren Vorstufe auf möglichst einfache Weise und ohne Verwendung der o.g. gefährlichen Chemikalien zu L-, D- bzw. D, L- Methionin, vorzugsweise aber zu L-Methionin führen und dabei insbesondere die Nachteile der herkömmlichen chemischen Verfahren sowie der direkten biotechnologischen Herstellverfahren für Methionin überwinden.
Eine weitere Aufgabe war es, ein Herstellverfahren zur
Verfügung zu stellen, das wenigstens teilweise ausgehend von natürlichen oder nachwachsenden Rohstoffen durchgeführt werden kann.
Eine dritte Aufgabe war es, ein technisch ohne weiteres durchführbares Verfahren zur Verfügung zu stellen, das L- Methionin in geeigneten Mengen und Reinheiten zugänglich macht . Gelöst werden diese sowie weitere nicht explizit genannte Aufgaben, die jedoch aus den hierin diskutierten Zusammenhängen ohne weiteres ableitbar oder erschließbar sind, dadurch, dass man von einer anderen verfügbaren und fermentativ besser herstellbaren Aminosäure ausgeht, die dann über eine geeignete chemische Umwandlung ohne Verwendung der o.g. gefährlichen Chemikalien zu L-, D- bzw. D, L-Methionin, insbesondere aber zu L-Methionin umgesetzt wird. Damit werden sowohl die Nachteile der herkömmlichen chemischen Herstellungsprozesse für Methionin als auch die der herkömmlichen direkten fermentativen Herstellungsprozesse für L-Methionin überwunden. Als erfindungsgemäß geeignet hat sich die Aminosäure Homoserin erwiesen, die im Gegensatz zu Methionin über eine hohe Wasserlöslichkeit verfügt und die auch über fermentative Verfahren zugänglich ist.
Der von Livak, Britton, VanderWeele und Murray beschriebene Weg ("Synthesis of dl-methionine" , Journal of the American Chemical Society, (1945) , 67, 2218-20), bei dem D,L- Homoserin als Synthesezwischenprodukt vorkommt, geht zunächst aus von D, L-2-Amino-4-butyrolacton, das über D, L- Homoserin, N-Carbamoylhomoserin, 4- (2-Brommethyl) -hydantoin und 4- (2-Methylthioethyl) -hydantoin schließlich zum D, L- Methionin führt:
Figure imgf000006_0001
(A) (B) (C)
Die deuterierten Homoserinderivate HO-CHD-CH2- CH (HNCOOtBu) COOtBu bzw . H3CC6H4SO2O-CHD-CH2-
CH(HNCOOtBu)COOtBu (tBu = tert . -Butyl) wurden gemäß Son und Woodard ( "Stereochemical mechanism of iodoacetic acid mediated decomposition of L-methionine to L-homoserine lactone", Journal of the American Chemical Society (1989), 111(4), 1363-7) als Vorstufen für entsprechend in 4- Position deuteriertes L-Homoserin verwendet. Die entsprechende nichtdeuterierte Verbindungen HO-CH2-CH2- CH(HNCOOtBu)COOtBu bzw. H3CC6H4SO2O-CH2-CH2-CH (HNCOOtBu) COOtBu wurden nicht beschrieben auf dem Weg zum Homoserin.
Die nachfolgend dargestellten Verbindungen 3, 6-Di (2- hydroxyethyl) -2, 5-diketopiperazin, 3, 6-Di (2-chlorethyl) - 2, 5-diketopiperazin bzw. 3, 6-Di (2-methylthioethyl) -2, 5- diketopiperazin stellen chemische Zwischenstufen dar, die gemäß US2,397,628 auf dem Weg zum D, L-Methionin durchlaufen wurden, allerdings nicht ausgehend vom Homoserin, sondern ausgehend von 2-Acetyl-4-butyrolacton :
Figure imgf000007_0001
Zusätzlich gibt es weitere Herstellverfahren für D, L- Methionin, die ebenfalls nicht ausgehen von Homoserin sondern z.B. ausgehen von 2-Acetyl-4-butyrolacton über das 2- Amino-4-butyrolacton bzw. entsprechend geschütztes 2-Amino- 4-butyrolacton, gemäß Snyder, Andreen, John, Cannon und Peters ("Convenient synthesis of dl-methionine" , Journal of the American Chemical Society (1942), 64, 2082-4).
Die Synthese gemäß Plieninger geht aus von 2-Amino-4- butyrolacton ("Die Aufspaltung des γ-Butyrolactons und OC- Amino-γ-butyrolactons mit Natriummethylmercaptid bzw. - selenid. Eine Synthese des Methionins", Chemische Berichte (1950) , 83, 265-8) .
Die nachfolgend dargestellten Verbindungen, 3, 6-Di (2- vinyl) -2, 5-diketopiperazin bzw. 3, 6-Di (2-bromethyl) -2, 5- diketopiperazin, stellen ebenfalls chemische Vorstufen dar,
Figure imgf000008_0001
die gemäß Snyder und Chiddix ( "Non-Markovnikov addition in reactions of 3, 6-divinyl-2, 5-diketopiperazine" , Journal of the American Chemical Society (1944), 66 1002-4) auf dem Weg zum D, L-Methionin durchlaufen werden. Aber auch hier wird kein Homoserin eingesetzt.
Insbesondere gelöst werden die vorstehend genannten Aufgaben durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. Zweckmäßige Ausformungen und Abwandlungen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den auf Anspruch 1 rückbezogenen Unteransprüchen unter Schutz gestellt.
Dadurch, dass man ein Verfahren zur Herstellung von L- Methionin, D-Methionin oder einer beliebigen Mischungen von L- und D- Methionin anwendet, das von Homoserin ausgeht und bei dem das L-Homoserin, D-Homoserin oder entsprechende Mischungen von L- und D-Homoserin der nachstehenden Formel I
Figure imgf000008_0002
durch chemische Umwandlung in Methionin überführt werden, wobei keine der Zwischenstufen N-Carbamoylhomoserin, 4- (2- Bromethyl) -hydantoin und 4- (2-Methylthioethyl) -hydantoin (Formeln A - C) durchlaufen werden,
Figure imgf000008_0003
(C) gelingt es, die Nachteile der genannten rein chemischen oder direkten biotechnologischen Verfahren zu überwinden.
Diese Nachteile werden insbesondere dann überwunden, wenn das eingesetzte L-Homoserin über die Fermentation hergestellt worden ist. Es ist bereits bekannt, dass L- Homoserin durch Fermentation von Mikroorganismen insbesondere Bakterien der Familie Enterobacteriaceae oder coryneforme Bakterien hergestellt werden kann, wobei Kohlenstoffquellen wie z. B. Saccharose, Glucose, Fructose und Glycerin oder Mischungen daraus und herkömmliche
Stickstoffquellen wie z. B. Ammoniak verwendet werden.
Beispiele für die mikrobielle Produktion von L-Homoserin, bei denen Enterobacteriaceae, insbesondere Escherichia coli, verwendet werden, können in US 6,303,348 US 6,887,691 oder US 6,960,455 oder EP 1217076 Al gefunden werden.
Beispiele für die mikrobielle Produktion von L-Homoserin, bei denen coryneforme Bakterien, insbesondere Corynebacterium glutamicum verwendet werden, können in US 3,189,526 oder US 3,598,701 gefunden werden.
Durch Einsatz von fermentativ gewonnenem L-Homoserin gelingt es, die genannten relativ gefährlichen Rohstoffe Acrolein und Blausäure zu umgehen.
Es kann aber auch vorteilhaft sein, fermentativ gewonnenes L-Homoserin mit auf klassisch chemischem Weg erzeugten racemischen D, L-Homoserin zu mischen und eine entsprechend erhaltene Mischung aus D- und L-Homoserin für die chemische Umwandlung einzusetzen, aus der am Ende dann entsprechende Gemische aus D-und L-Methionin resultieren. Dies kann v.a. dann von Vorteil sein, wenn D-/L-Homoserin als Reststoff von chemischen Herstellprozessen der D-/L-Homoserin- produktion verwertet werden soll. Auch reines D-Homoserin kann eingesetzt werden. Dies kann insbesondere dann von Vorteil sein, wenn D-Homoserin als Reststoff aus der Racematspaltung von D-/L-Homoserin verwertet werden soll.
Der Einsatz von reinem D-Homoserin ist aber in der Regel nur dann vorteilhaft, wenn gezielt D-Methionin hergestellt werden soll.
Durch Einsatz von fermentativ gewonnenem L-Homoserin gelingt es hingegen direkt zum L-Methionin zu gelangen und zwar bei erfindungsgemäßer Anwendung von chemischen Verfahrensschritten, welche die L-Konfiguration nicht beeinträchtigen. Bei ausschließlichem Einsatz von L- Homoserin wird schließlich ein reines L-Methionin erzeugt, das für pharmazeutische und Lebensmittelanwendungen direkt einsetzbar ist und sich auch in der Tierernährung durch höhere Bioeffizienz im Vergleich zu herkömmlichem D, L- Methionin auszeichnet. Dieser Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in der Regel von größtem Nutzen.
Bei einem bevorzugten Verfahren wird ein L-Homoserin- haltiges, festes Produkt eingesetzt, das aus einer L- Homoserin-haltigen Fermentationsbrühe durch Entzug von Wasser hergestellt wurde. Dies hat den Vorteil, dass Nebenprodukte der Fermentation erst im letzten
Reinigungsschritt auf der Stufe des L-Methionins abgetrennt werden können und damit Reinigungsaufwand gespart werden kann. Gegebenenfalls können Nebenprodukte und/oder Begleitstoffe der Fermentation auch im Endprodukt verbleiben, wenn sie die nachfolgende Umsetzung nicht stören oder sogar im Endprodukt erwünscht sind. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn sie selbst über nutritive Eigenschaften verfügen und L-Methionin für Futtermittelherstellung eingesetzt wird. Bei solchen nutritiv wirksamen Verbindungen kann es sich z.B. um weitere Aminosäuren oder Eiweißstoffe handeln.
Demgemäß ist auch ein Mischprodukt aus L-Methionin und Nebenprodukten und/oder Begleitstoffen der fermentativen Herstellung von L-Homoserin Gegenstand der Erfindung. Die L-Homoserin enthaltende Fermentationsbruhe wird zweckmaßigerweise durch Kultivierung eines L-Homoserin ausscheidenden Mikroorganismus in einem geeigneten Nahrmedium hergestellt.
Als Mikroorganismus werden vorzugsweise Bakterien, insbesondere Bakterien der Gattung Corynebacterium oder Escherichia verwendet.
Es hat sich außerdem als vorteilhaft erwiesen, wenn die Konzentration des L-Homoserins in der Fermentationsbruhe mindestens 1 g/l betragt.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die chemische Umwandlung des L- und/oder D-Homoserins direkt mit Methylmercaptan (MeSH) ggf. in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden kann. Dies hat den großen Vorteil, dass ein einziger chemischer Schritt direkt zum Endprodukt L-Methionin fuhrt. Methylmercaptan kann dabei in großen Überschüssen eingesetzt werden und unverbrauchtes Methylmercaptan anschließend leicht abgetrennt und recycliert werden, da es sich im Gegensatz zur Aminosäure um eine bei Raumtemperatur gasformige Verbindung handelt.
Hier hat es sich als vorteilhaft erwiesen 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 Molaquivalente MeSH zu verwenden.
Um die Reaktion zu beschleunigen und die Ausbeute zu erhohen hat es sich auch als vorteilhaft gezeigt, wenn ein saurer Katalysator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bronstedtsauren mit einem pka von < 3 verwendet wird.
Derartige Sauren sind beispielsweise HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSCu, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht,
Polyphosphorsaure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsaure, CÖ-CIO- Arylsulfonsaure, Trifluormethansulfonsaure, Trifluoressig- säure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octen-sulfonsäure (Nafion) . Nafion als fester Katalysator hat insbesondere den Vorteil, dass es nach der Reaktion leicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt und recycliert werden kann.
Ebenso vorteilhaft kann es sein, wenn ein Lewissäure- Katalysator verwendet wird. Hier sind insbesondere Lewissäure-Katalysatoren mit mindestens einer niedermolekulare Lewissäure ausgewählt aus der Gruppe AlCl3, ZnCl2, BF3*OEt2, SnCl2, FeCl3 zu nennen.
Auch stark saures Ionenaustauscherharze, die ebenfalls besonders gut zurückgewonnen werden können, haben sich hier als vorteilhaft erwiesen, insbesondere ein ggf. substituiertes z.B. mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrolsulfonsäureharz .
Aber auch heterogene saure Katalysatoren aus der Gruppe Zeolith, Montmorrillonit und (WO3-und Cs2O) -haltiges Aluminiumoxid, und können erfindungsgemäß verwendet werden. Bei den genannten Aluminiumoxiden werden diejenigen mit 5 - 15% WO3 und 5 -15% Cs2O-Gehalt bevorzugt.
Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in Lösung und/oder in Suspension in Gegenwart von Wasser und/oder eines organischen Lösungsmittels durchführt. Wenn man die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchführt, kann es zweckmäßig sein, direkt von einer ggf .von Feststoffanteilen befreiten wässrigen Fermentationslösung, die L-Homoserin enthält, auszugehen, da so vorteilhafterweise weitere Aufarbeitungsschritte eingespart werden können. Aber auch ein wasserhaltiges Roh-L-Homoserin, kann entsprechend vorteilhaft eingesetzt werden.
So kann erfindungsgemäß Wasser und/oder mindestens ein niedermolekulares organische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise Methylisobutylketon (MIBK) oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Ci- bis C4-Alkohole, C4- bis Cio-Carbonsaure- ester, vorzugsweise Essigsaureethylester oder -butylester, C3- bis C6-Carbonsaureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, C6- bis Cio-Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Butylencarbonat verwendet werden. Aber auch Methylmercaptan, in entsprechenden Überschüssen verwendet, kann als Losungsmittel oder zumindest als Cosolvens fungieren.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung kann ein Verfahren zur chemischen Umwandlung des L- und /oder D-Homoserins zu Methionin auch so durchgeführt werden, dass in einem ersten Schritt durch Einfuhren einer Abgangsgruppe Y am C4-Atom des Homoserins eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000013_0001
hergestellt wird, wobei Y steht für Halogen (= Chlor, Brom oder Jod) , Sulfonyloxy (= p-Toluolsulfonyloxy [pTsO] , C6H5SO3, H3CSO3, H5C2SO3 oder CF3SO2) , Sulfat (OSO3H) oder
Phosphat (OPO3H), und Verbindung II dann in einem zweiten Schritt mit MeSH zu L-Methionin, D- Methionin oder einer entsprechende Mischung von L- und D-Methionin umgesetzt wird.
Die Einfuhrung der Abgangsgruppe Y geschieht vorteilhaft, wenn Y = Halogen, im ersten Schritt entsprechend durch Umsetzung des Homoserins mit PCl5, PCl3, BBr3, PJ3, POCl3, SOCl2 oder SOBr2.
Wenn Y = Sulfonyloxy ist, geschieht die Einfuhrung der Abgangsgruppe Y, im ersten Schritt entsprechend und in vorteilhafter Weise durch Umsetzung mit p-Toluolsulfon- säurechlorid(p-TsCl) , C6H5SO2Cl, H3CSO2Cl, H5C2SO2Cl oder CF3SO2Cl.
Wenn hingegen Y = Sulphat bedeutet, werden zur Einführung der Abgangsgruppe Y, im ersten Schritt typischerweise entsprechend SO3, H2SO4 oder Oleum verwendet und wenn Y = Phosphat bedeutet, wird bevorzugt Polyphoshorsäure zur Einführung von Y verwendet.
Nach der Aktivierung des Homoserins durch Einführung der entsprechende Abgangsgruppe Y in 4-Position gelingt es, in einem nächsten Schritt besonders gut die Me-S-Gruppe durch Substitution von Y einzuführen.
Diese Substitution wird vorteilhafterweise mittels Umsetzung der Verbindung der Formel II mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators durchgeführt .
Als basische Katalysatoren eignen sich insbesondere NaOH, KOH, Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder ein Acetat, Carbonat bzw. Hydrogencarbonat der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei Alkali für Lithium, Natrium,
Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht.
Als saure Katalysatoren eignen sich insbesondere HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, CÖ-CIO- Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure,
Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octen-sulfonsäure (Nafion) eingesetzt wird.
Die Umsetzung wird bevorzugt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder Wasser durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel wird dabei vorzugsweise ein niedermolekulares organische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, bevorzugt Methylisobutylketon (MIBK) oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Ci- bis C4-Alkohole, C4- bis Cio-Carbonsäure- ester, vorzugsweise Essigsäureethylester oder -butylester, C3- bis C6-Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis Cio-Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat, Propylencarbonat oder Butylencarbonat verwendet .
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann ein Verfahren zur chemischen Umwandlung des L- und /oder D-Homoserins zu Methionin auch so durchgeführt werden, dass in einem ersten Schritt durch sauer katalysierte Zyklisierung das entsprechende 2-Amino-4- butyrolacton der Formel III oder dessen Salz (Formel IV)
Figure imgf000015_0001
hergestellt wird, wobei X für Cl, Br, J, HSO4, (SO4) 1/2, H2PO4, (HPO4) 1/2, (PO4) 1/3 oder R' -SO3 (mit R' = Methyl,
Ethyl, Phenyl, Tosyl) steht, welches dann in einem zweiten Schritt mit MeSH zu L-Methionin, D-Methionin oder einer entsprechenden Mischung von L- und D-Methionin umgesetzt wird. Insbesondere das Salz stellt dabei eine stabile Zwischenstufe dar, die zwischengelagert oder auch transportiert werden kann, was einen nicht unerheblichen Vorteil darstellt. Als saurer Katalysator eignen sich Säuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brönstedtsäuren mit einem pka von < 3.
Bevorzugt eingesetzt werden als saurer Katalysator dabei HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, CÖ-CIO- Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure,
Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octen-sulfonsäure (Nafion) .
Ebenfalls eignen sich stark saure Ionenaustauscherharze als saurer Katalysator und hierbei insbesondere ggf. substituierte vorzugsweise mit Divinylbenzol vernetzte Polystyrolsulfonsäureharze .
Auch heterogene saure Katalysatoren aus der Gruppe (WO3- und Cs2O) -haltiges Aluminiumoxid, Zeolith und Montmorrillonit können erfindungsgemäß verwendet werden. Bei den genannten Aluminiumoxiden werden diejenigen mit 5 - 15% WO3-Gehalt und 5 -15% Cs2O-Gehalt bevorzugt.
Ebenso können Lewissäure-Katalysatoren verwendet werden und insbesondere niedermolekulare Lewissäuren ausgewählt aus der Gruppe AlCl3, ZnCl2, BF3*OEt2, SnCl2, FeCl3, welche verfügbar und kostengünstig sind.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung kann ein Verfahren zur chemischen Umwandlung des Homoserins zu Methionin auch so gestaltet werden, dass man die folgenden Schritte durchführt:
a) N-Acylierung des L- und/oder D-Homoserins mit Hilfe eines Acylierungsmittels zum N-Acyl- L- und/oder D- Homoserin der Formel V, HO (V) ,
Figure imgf000017_0001
wobei R = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCl3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4-Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl bedeutet,
b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen N-Acyl-
Homoserins V mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zu N-Acyl-Methionin der Formel VI
Figure imgf000017_0002
c) Hydrolyse des in Schritt b) erhaltenen N-Acyl-L- und/oder D-Methionins zum entsprechenden Methionin.
Je nach genauer Wahl der Umsetzungsbedingungen wird in Schritt a) entweder primär das entsprechende O-Acyl- Homoserin gebildet, das anschließend zum N-Acyl-Homoserin V umlagert, oder es wird direkt in einer Stufe V gebildet.
Zur Acylierung im Schritt a) wird vorzugsweise ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-CO-X1 verwendet, wobei X1 = R1COO, OR2 (R2 = Methyl oder Ethyl), Cl, Br sein kann und R und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4- Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert . -Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeuten.
Als basischer Katalysator im Schritt b) kann NaOH, KOH, Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder ein Acetat, Carbonat bzw. Hydrogencarbonat der Alkali- oder Erdalkalimetalle eingesetzt werden, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht.
Als saurer Katalysator für Schritt b) eignen sich insbesondere HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, C1-C12- Alkylsulfonsäure, C6-Cio-Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4- methyl-7-octen-sulfonsäure (Nafion) .
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann ein Verfahren zur chemischen Umwandlung des Homoserins zu Methionin auch so gestaltet werden, dass man die nachfolgenden Schritte durchführt:
a) N-Acylierung des L- und/oder D-Homoserins mit Hilfe eines Acylierungsmittels zum N-Acyl- L- und/oder D- Homoserin der Formel V
Figure imgf000018_0001
wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Ci, vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis Cj-Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeutet,
b) Überfuhren der in Schritt a) erhaltenen Verbindung V durch Einfuhren einer Abgangsgruppe Y am C4-Atom in eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000019_0001
wobei Y steht für Halogen (= Chlor, Brom oder Jod) , Sulfonyloxy (= pTsO, C6H5SO3, H3CSO3 oder H5C2SO3) , Sulfat (OSO3H) oder Phosphat (OPO3H),
c) Umsetzung der in Schritt b) erhaltenen Verbindung VI mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zum N-Acyl-L-Methionin, N-Acyl-D- Methionin oder einer entsprechende Mischung von N- Acyl-L- und/oder D- Methionin der Formel VII
Figure imgf000019_0002
d) Hydrolyse des in Schritt c) erhaltenen N-Acyl-L- und/oder D-Methionins VII zu L- und/oder D-Methionin,
Die Bildung der Verbindung V geschieht dabei je nach genauer Wahl der Umsetzungsbedingungen entweder durch Umlagerung vom primär gebildetem O-Acyl-Homoserin zum N- Acyl-Homoserin oder durch eine Kombination der in situ- Lactonisierung und Acylierung mit nachfolgender Ringöffnung.
Zur Acylierung im Schritt a) wird vorzugsweise ein
Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-CO-X1 verwendet, wobei X1= R1COO, OR2 (R2 = Methyl oder Ethyl) , Cl oder Br ist und R und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder
Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4- Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert . -Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeuten.
Die Einführung der Abgangsgruppe Y geschieht vorteilhaft, wenn Y = Halogen, im ersten Schritt entsprechend durch Umsetzung des Homoserins mit PCI3, BBr3, PJ3, SOCI2 oder SOBr2.
Wenn Y = Sulfonyloxy ist, geschieht die Einführung der Abgangsgruppe Y, im ersten Schritt entsprechend und in vorteilhafter Weise durch Umsetzung mit p-Toluolsulfon- säurechlorid (p-TsCl) , C6H5SO2Cl, H3CSO2Cl, H5C2SO2Cl oder CF3SO2Cl. Wenn hingegen Y = Sulphat bedeutet, werden zur Einführung der Abgangsgruppe Y, im ersten Schritt typischerweise entsprechend SO3, H2SO4 oder Oleum verwendet. Wenn Y = Phosphat (OPO3H) bedeutet, wird zur Einführung der Abgangsgruppe Y, im ersten Schritt typischerweise Polyphosphorsäure verwendet.
Nach der Aktivierung des N-Acyl-Homoserins durch Einführung der entsprechende Abgangsgruppe Y in 4-Position gelingt es, in einem nächsten Schritt besonders glatt die Me-S-Gruppe durch Substitution von Y einzuführen. Als basische Katalysatoren im Schritt c) eignen sich insbesondere NaOH, KOH, Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder ein Acetat, Carbonat bzw. Hydrogencarbonat der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht.
Als saure Katalysatoren im Schritt c) eignen sich insbesondere HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, C1-C12-
Alkylsulfonsäure, C6-Cio-Arylsulfonsäure, Trifluormethan- sulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octen- sulfonsäure (Nafion) .
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung kann ein Verfahren zur chemischen Umwandlung des L- und/oder D-Homoserins zu Methionin auch so gestaltet werden, dass man die nachfolgenden Schritte durchführt:
a) N-Acylierung und Zyklisierung des L- und/oder D- Homoserins mit Hilfe eines Acylierungsmittels zum N- Acyl-L- und/oder D-Homoserinlacton der Formel VIII
Figure imgf000021_0001
wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCl3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4-Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeutet, b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen N-Acyl-
Homoserinlactons mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zum entsprechenden N-Acyl- Methionin der Formel VII
H
N
MeS CO2H
H (VII),
c) Hydrolyse des in Schritt b) erhaltenen N-Acyl- L- und/oder D-Methionins zum entsprechenden Methionin bei Temperaturen von >95 0C.
Zur Acylierung im Schritt a) wird vorzugsweise ein
Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-CO-X1 verwendet, wobei X1= R1COO, OR2 (R2 = Methyl oder Ethyl) , Cl oder Br ist und R und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder
Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl , vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4- Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert-Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeuten. Die N-Acetylierung in Schritt a) geschieht dabei entweder durch Umlagerung von primär gebildetem O-Acyl-Homoserin zum N-Acyl-Homoserin mit nachfolgendem Ringschluß oder durch eine Kombination der in situ stattfindenden Lactonisierung und der direkten N- Acylierung.
Außerdem wird in der Acylierung im Schritt a) als
Lösungsmittel bevorzugt eine Carbonsäure RCOOH oder R1COOH verwendet, wobei R bzw. R1 die oben angegebene Bedeutung haben, ggf. in Gegenwart eines weiteren Cosolvens aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6-Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, C4- bis Cio-Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäureethylester oder -butylester, C3- bis Cβ~ Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis Cio-Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7- cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat Propylencarbonat oder Butylencarbonat .
Als basische Katalysatoren im Schritt a) werden bevorzugt Pyridinderivate, vorzugsweise Dimethylaminopyridin (DMAP) , oder Carbonyldiimidazol eingesetzt.
Schritt a) wird dabei bevorzugt bei Temperaturen von 20 bis
100 0C, insbesondere bei 50 bis 90 0C durchgeführt.
Als basischer Katalysator in Schritt b) wird dabei bevorzugt ein Katalysator verwendet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetraalkylammoniumhydroxiden mit max . 48 C-Atomen, Alkali- bzw. Erdalkalihydroxiden, - carbonaten, -hydrogencarbonaten, -acetaten, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht, tertiäre Aminen mit max. 36 C-Atomen und 1 bis 4 N-Atomen, Tetra (Ci-C4-alkyl) -Guanidin, bicyclische Amine, vorzugsweise DBU (1, 8-Diazobicyclo [5.4.0 ] undec-7-en) und TBD (1, 5, 7-Triazabicyclo [4.4.0] dec-5-en) , Pyridin und stark alkalischen Ionenaustauscherharzen .
Andere bevorzugt eingesetzte basische Katalysatoren in
Schritt b) sind Trialkylamine der allgemeinen Formel NR3R4R5, wobei R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und einen linearen oder verzweigten Ci- bis C12- Alkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder sek.-Butyl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugte basische Katalysatoren sind N(methyl)3, N (methyl) 2 (ethyl) , N (methyl) (ethyl) 2, N (ethyl) 3, N( n-Propyl)3, N (ethyl) (iPropyl)2 oder N(n-butyl)3, aber auch Diazabicyclooctan (DABCO) , DBU, TBD, Hexamethylentetramin, Tetramethylethylendiamin oder Tetramethylguanidin .
Ebenso besonders bevorzugt werden als basische Katalysatoren verwendet R3R4R5R6N-hydroxid, Li-, Na-, K-,
Rb-, Cs-Hydroxid, Mg-, Ca, Ba-Hydroxid, wobei R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und einen linearen oder verzweigten Ci- bis Ci2-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder sek.-Butyl bedeuten.
Als besonders bevorzugte basische Katalysatoren werden auch R7R8NR9-substituierte, vernetzte Polystyrolharze verwendet, wobei R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und einen linearen oder ggf. verzweigten Ci- bis C4-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl bedeuten.
Um eine schnellen und möglichst vollständigen Ablauf der Reaktion in Schritt b) zu erreichen, werden 1 bis 20 Molaquivalente Base, gerechnet als Hydroxid- bzw. N- Aquivalent, vorzugsweise 1 bis 10 Molaquivalente Base eingesetzt.
Wenn in Schritt b) jedoch ein saurer Katalysator eingesetzt wird, dann ist es vorteilhaft, einen sauren Katalysator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bronstedtsauren mit einem pka von < 3 oder Lewissauren zu verwenden.
Bevorzugt werden dabei als saure Katalysatoren HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4 eingesetzt, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsaure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsaure, CÖ-CIO- Arylsulfonsaure, Trifluormethansulfonsaure, Trifluoressigsaure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7-octen-sulfonsaure (Nafion) . Als saure Katalysatoren können aber auch stark saure Ionenaustauscherharze verwendet werden, die nach erfolgter Reaktion leicht abtrennbar sind.
Dabei bevorzugt werden ggf. substituierte, vorzugsweise mit Divinylbenzol vernetzte Polystyrolsulfon-säureharze verwendet .
Auch können heterogene saure Katalysatoren aus der Gruppe (WO3- und CS2O) -haltiges Aluminiumoxid, Zeolith und Montmorrillonit verwendet werden. Bei den genannten Aluminiumoxiden werden diejenigen mit 5 -15% WO3 und 5 -15% Cs2θ-Gehalt bevorzugt.
Auch Lewissäure-Katalysatoren finden hier in vorteilhafter Weise Verwendung.
Als Lewissäure wird dabei bevorzugt eine niedermolekulare Lewissäure ausgewählt aus der Gruppe AlCl3, ZnCl2, BF3*OEt2, SnCl2, FeCl3 verwendet.
Es ist auch vorteilhaft, wenn man die Reaktion in Schritt b) in Lösung und/oder in Suspension in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
Als Lösungsmittel kann Wasser und/oder mindestens ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Cx- bis C4- Alkohole, C4- bis Cio-Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäure-ethylester oder -butylester, C3- bis Ce~
Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis Cio-Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7- cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat, Propylencarbonat oder Butylencarbonat verwendet werden.
Die Hydrolyse in Schritt c) kann in wäßriger Lösung und/oder Suspension durchgeführt werden. Zusätzlich kann es jedoch auch vorteilhaft sein, wenn man zusätzlich mindestens ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel einsetzt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Ci- bis C4-Alkohole, C4- bis Cio-Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäure- ethylester oder -butylester, C3- bis C6-Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis C10- Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat, Propylencarbonat oder Butylencarbonat .
Die Reaktion in Schritt c) wird dabei in der Regel bei einer Temperatur von 90 bis 180 0C, vorzugsweise bei 100 bis 160 0C, insbesondere bei 120 bis 150 0C, ganz besonders bevorzugt bei 130 bis 140 0C durchführt.
Zur Beschleunigung der Hydrolysereaktion in Schritt c) kann zusätzlich in Gegenwart eines sauren, basischen oder Lewissäure- Katalysators oder einer Kombination aus sauren und Lewissäure- Katalysator gearbeitet werden.
Ein Methioninprozess, der eine erfindungsgemäße Kombination von biotechnologischen und chemischen Schritten beinhaltet, hat insgesamt mehrere Vorteile verglichen mit einem herkömmlichen Prozess, insbesondere im Hinblick auf den erwähnten Bedarf für einen wirtschaftlicheren, sichereren Prozess, der zudem L-Methionin liefern sollte.
Erstens ermöglicht der Einsatz von Zucker anstelle von Propen (bzw. Acrolein) , dass die Methioninherstellung ökonomischer gestaltet werden kann, einmal von den gegenwärtigen Rohstoffkosten her und zum anderen durch die erreichte Unabhängigkeit von den kontinuierlich steigenden Kosten für Rohöl.
Zweitens stellt der eingesetzte Zucker einen erneuerbaren Rohstoff dar, so dass hier ein wertvoller Beitrag zur Resourcenschonung geleistet wird. Außerdem sind Zucker viel weniger gefahrlich als die industriellen Zwischenprodukte Acrolein und Blausaure, so dass die Substitution dieser Rohstoffe durch Zucker als Einsatzstoff das Risikopotential eines Herstellungsprozesses deutlich reduziert und damit die Sicherheit erhöht wird.
Drittens ermöglicht die Kombination eines Fermentationsschrittes, der die enantiospezifische Produktion von L-Homoserin ermöglicht, mit geeigneten vergleichsweise milden chemischen Verfahrensschritten die Umwandlung von L-Homoserin in L-Methionin ohne Racemisierung und fuhrt auf diese Weise zu enantiomerenreinem L-Methionin. Wie erwähnt hat L-Methionin eine höhere Bioverfugbarkeit im Vergleich zu gegenwartig produziertem D, L-Methionin .
Viertens erlaubt die Herstellung von enantiomerenreinem L- Methionin mit einem kombinierten Herstellverfahren der oben beschriebenen Art die elegante Überwindung der eingangs erwähnten Probleme, die mit der Produktion von L-Methionin auf rein biotechnologischem Weg verbunden sind.
Die nachfolgenden erfindungsgemaßen Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, sollen die Erfindung jedoch in keiner Weise beschranken.
Direkte Umsetzung von L-Homoserin zu L-Methionin
Beispiel 1
Umsetzung mit einem heterogenen Katalysator (7-10%WO3/7- 10%Cs2O auf Al2O3-Träger - Hersteller - Degussa.
Figure imgf000028_0001
L-Homoserin (biotechnologisch hergestellt) und der fein zermahlene heterogene Katalysator wurden im Autoklav vorgelegt und MeSH wurde als Flüssigkeit dazugegeben. Der Autoklav wurde anschließend auf 140 0C über 2,5h erhitzt. Nach Entspannen und Entfernen von MeSH wurde mit einer 20 %-wässerigen NaOH Lösung gespült. Die anschließende Filtration und HPLC-Analyse ergab eine Ausbeute von 3 % d.Th. L-Methionin.
Zum Vergleich: Ein analoger Versuch mit reinem AI2O3 -Träger ergab nur Spuren von Methionin.
Beispiel 2 - Umsetzung mit i-Propylthiol (iPrSH) und Säure/Lewissäure (fallt nicht unter die Ansprüche)
„SH AIBr, / HBr
HO "CO9H -~^ CO2H
(D
iPrSH (20 ml) wurden langsam mit HBr begast. Anschließend wurden L-Homoserin (10 mmol) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Danach wurden AICI3 (40 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 4h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O/HCI gequencht und dann mit NaOH basisch gestellt. Nach Absaugen von Al(OH)3 wurde die Filtratlosung zur Trockenen eingeengt und mit HPLC analysiert. Ausbeute von (1) = 8,2 %.
Aktivierung von L-Homoserin am C-4-Atom und Umsetzung zu L- Methionin
Beispiel 3 - Aktivierung durch Sulphat mit anschließender nukleophiler Substitution durch NaSMe:
Figure imgf000029_0001
(2 )
L-Homoserin (19.4 mmol) wurde mit konz. H2SO4 (10 ml) unter Kühlung versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde über 30 Minuten gerührt, bis das Homoserin gelost war.
Anschließend wurde die Losung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wurde die Reaktionslosung in 800 ml auf -78 0C abgekühlten Diethylether gegeben, gut gerührt und die überstehenden Losung abdekantiert. Der Feststoff wurde 3 mal mit je 200 ml Diethylether bei -78 0C gewaschen. Nach dem Absaugen des weiß-gelben Feststoffs wurde dieser 2 Stunden lang im Olpumpenvakuum getrocknet. Ausbeute an Sulfatester (2): 88,0 %.
Der Sulfatester (19 mmol) wurde in DMSO (20 ml) gelost und mit NaSMe (50 mmol) versetzt. Diese Reaktionslosung wurde bei 80 0C gerührt und nach 90 Minuten mittels HPLC analysiert - L-Methionin Ausbeute: 19,6 %. Wiederholung des Versuchs in N-Methylpyrrolidon (NMP) als Losungsmittel ergab 33,6 % L-Methionin nach 10 Minuten. Zyklisierung von L-Homoserin und Weiterumsetzung zum L- Methionin
Beispiel 4 - Herstellung von 2-Amino-4-butyrolacton- hydrochlorid-Salz
Aktivierung durch Lactonbildung mit anschließender nukleophiler Substitution durch MeSH
- +
Figure imgf000030_0001
L-Homoserin (0.84 mol) wurde mit 600 ml konz. HCl (6,1 mol! versetzt. Die Lösung wurde ca.15 Minuten lang gerührt, bis sich alles aufgelöst hatte, und anschließend wurde das Wasser unter Vakuum über 1,5 Stunden entfernt. Der Rückstand wurde getrocknet. Ausbeute: 99% an 2-Amino-4- butyrolactonhydrochlorid-Salz .
Beispiel 5 - Umsetzung des 2-Amino-4-butyrolacton- hydrochlorid-Salzes zu L-Methionin
Figure imgf000030_0002
Das 2-Amino-4-butyrolactonhydrochloridsalz (22 mmol) wurde in HCl-gesättigter Ethansulfonsäure (0,2 mol) im Autoklav vorgelegt und MeSH (0,83 mol) in flüssiger Form zu dieser Mischung gegeben. Anschließend wurde der Autoklav geschlossen und 5 Stunden bei 70 0C erhitzt. Nach Entspannen und Abkühlen wurde die Reaktionslösung mittels HPLC analysiert . Die L-Methionin-Ausbeute betrug 21 %. Beispiel 6 - Umsetzung des 2-Amino-4-butyrolacton- hydrobromid-Salzes zu L-Methionin
- +
Figure imgf000031_0001
In einem Hochdruckautoklav wurde Aluminiumbromid (75 mmol) vorsichtig zu MeSH (50 ml) zugegeben. Anschließend wurde das Bromidsalz des Aminolactons (bezogen von Aldrich) (25 mmol) zugegeben. Der Autoklav wurde 1 Stunde bei Rautemperatur und danach 2 Stunden bei 40 0C geschüttelt. Der Autoklav wurde abgekühlt und entspannt. Nach Entfernen das MeSH wurde der Rückstand mit Wasser gequencht und der pH-Wert mit NaOH basisch gestellt. Der entstandenen Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Die Methionin-Ausbeute betrug 33 %.
Beispiel 7 - Umsetzung des 2-Amino-4-butyrolacton- hydrochlorid-Salzes zu 2-Amino-4-methylthiobuttersäure
- +
Figure imgf000031_0002
Das Chloridsalz des Aminolactons (10 mmol) sowie AICI3 (30 mmol) wurden in einem Autoklav vorgelegt und langsam mit MeSH (30 ml) versetzt und gerührt. Anschließend wurde die Mischung 71 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Quenchen der Reaktionsmischung mit Wasser wurde die Ausbeute an 2-Amino-4-methylthiobuttersäure mittels HPLC als 27 % bestimmt. Beispiel 8 - Umsetzung des 2-Amino-4-butyrolacton- hydrochlorid-Salzes zu 2-Amino-4-isopropylthiobuttersäure (fällt nicht unter die Patentansprüche)
- +
Figure imgf000032_0001
i-Propylthiol (iPrSH, 20 ml) wurde mit AlCl3 (30 mmol) versetzt und gerührt. Anschließend wurde das Chloridsalz des Aminolactons (10 mmol) zugesetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Quenchen der Reaktionsmischung mit Wasser wurde die Ausbeute an 2-Amino- 4-isopropylthiobuttersäure mittels HPLC als 77 % bestimmt.
Beispiel 9 - Umsetzung des 2-Amino-4-butyrolacton- hydrochlorid-Salzes zu L-Methionin
+
Figure imgf000032_0002
Das 2-Amino-4-butyrolacton-hydrochlorid-Salz (70 mmol) und TBD (1, 5, 7-Triazabicyclo [4.4.0] dec-5-en) (140 mmol) wurden im Autoklav vorgelegt und flüssiges MeSH zugegeben. Der geschlossene Autoklav wurde über 2,5 Stunden auf 70 0C erhitzt. Anschließend wurde der Autoklav, leicht gekühlt und entspannt. Das MeSH wurde entfernt und der Rückstand mittels HPLC untersucht. Die L-Methionin-Ausbeute betrug 21%. Beispiel 10 - Zyklisierung von L-Homoserin und N-Acylierung zum N-Acyl-2-Amino-4-butyrolacton und Weiterumsetzung zum N-Acyl-L-Methionin (Vorstufe von L-Methionin)
— — - . Methionin
Figure imgf000033_0001
L-Homoserin (2 mol) wurde in 900 ml Acetanhydrid suspendiert und mit einer Spatelspitze Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Es wurde langsam auf 60 0C erwärmt. Nach ca. 1 Stunde stieg die Temperatur schnell auf 100 0C an. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei 80 °C gerührt und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltenen gelbe Ol wurde in Isopropanol (600 ml) aufgenommen und ubernacht bei 0 0C stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 60 % N-Acetyl-2-amino-4-butyrolacton isoliert, die Reinheit 99 % (gemäß HPLC) .
Anschließend wurde das N-Acetyl-2-aminobutyroacton (1 eq) mit verschiedenen Basen in MeSH zu N-Acetylmethionin umgesetzt. Eine Mischung vom N-Acetylaminolacton, Base und MeSH (14 Eq) wurde in einem geschlossen Autoklav erhitzt. Nach Abkühlen, Entspannen und Entfernen von MeSH wurde das verbliebende Ol mittels HPLC untersucht. Weitere Einzelheiten sowie die erzielte Ausbeute an N-Acetyl-L- methionin sind in der Tabelle unten aufgelistet:
Figure imgf000034_0001
* Tetramethylguanidin, ** 1, 5, 7-Triazabicyclo [4.4.0 ] dec-5-en

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von L-Methionin, D-Methionin oder einer beliebigen Mischungen von L- und D- Methionin ausgehend von Homoserin dadurch gekennzeichnet, dass L-Homoserin, D-Homoserin oder entsprechende Mischungen von L- und D-Homoserin der Formel I
Figure imgf000035_0001
durch chemische Umwandlung in Methionin überführt werden, wobei keine der Zwischenstufen N- Carbamoylhomoserin, 4- (2-Bromethyl) -hydantoin und 4- (2-Methylthioethyl) -hydantoin durchlaufen werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Umwandlung des L- und /oder D-
Homoserins mit MeSH ggf. in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 100 Moläquivalente MeSH, vorzugsweise 1 bis 50 verwendet werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein saurer Katalysator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brönstedtsäuren mit einem pka von < 3 verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSCu, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, CÖ-CIQ- Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure,
Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus
Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7- octen-sulfonsäure (Nafion) eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lewissäure-Katalysator verwendet wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewissäure-Katalysator mindestens eine niedermolekulare Lewissäure ausgewählt aus der Gruppe AlCl3, ZnCl2, BF3*OEt2, SnCl2, FeCl3 verwendet wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator ein stark saures Ionenaustauscherharz verwendet wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator ein ggf. substituiertes z.B. mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrolsulfon- säureharz verwendet wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein heterogener saurer Katalysator aus der Gruppe (WO3- und Cs2O) -haltiges Aluminiumoxid, Zeolith und Montmorrillonit verwendet wird.
11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Lösung und/oder in Suspension in Gegenwart von Wasser und/oder eines organischen Lösungsmittels durchführt .
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser und/oder mindestens ein nieder molekulares organische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Ci- bis C4-Alkohole, C4- bis Cio~ Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäureethylester oder -butylester, C3- bis C6-Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, C6- bis C10- Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat Propylencarbonat, Butylencarbonat verwendet.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Umwandlung des L- und /oder D- Homoserins so durchgeführt wird, dass in einem ersten Schritt durch Einführen einer Abgangsgruppe Y am C4- Atom des Homoserins eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000037_0001
hergestellt wird, wobei Y steht für Halogen (= Chlor, Brom oder Jod) , Sulfonyloxy (= pTsO, C6H5SO3, H3CSO3, H5C2SO3 oder CF3SO2) , Sulfat (OSO3H) oder Phosphat
(OPO3H) , die dann in einem zweiten Schritt mit MeSH zu L-Methionin, D- Methionin oder einer entsprechende Mischung von L- und D-Methionin umgesetzt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einführung der Abgangsgruppe Y, wenn Y =
Halogen, im ersten Schritt entsprechend PCl5, PCl3, BBr3, PJ3, POCl3, SOCl2 oder SOBr2 verwendet werden.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einführung der Abgangsgruppe Y, wenn Y = Sulfonyloxy, im ersten Schritt entsprechend P-TsCl, C6H5SO2Cl, H3CSO2Cl, H5C2SO2Cl oder CF3SO2Cl verwendet werden .
16. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einführung der Abgangsgruppe Y, wenn Y = Sulphat, im ersten Schritt entsprechend SO3, H2SO4 oder Oleum verwendet werden.
17. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators erfolgt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator NaOH, KOH, Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder ein Acetat, Carbonat bzw. Hydrogencarbonat der Alkali- oder Erdalkalimetalle eingesetzt wird, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht.
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, CÖ-CIO- Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7- octen-sulfonsäure (Nafion) eingesetzt wird.
20. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder Wasser durchgeführt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser und/oder mindestens ein niedermolekulares organische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Ci- bis C4-Alkohole, C4- bis C10-
Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäureethylester oder -butylester, C3- bis C6-Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis C10- Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat Propylencarbonat oder Butylencarbonat verwendet.
22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Umwandlung des L- und /oder D- Homoserins so durchgeführt wird, dass in einem ersten Schritt durch sauer katalysierte Zyklisierung das entsprechende 2-Amino-4-butyrolacton der Formel III oder dessen Salz (Formel IV)
Figure imgf000039_0001
hergestellt wird, wobei X für Cl, Br, J, HSO4,
(SO4) i/2, H2PO4, (HPO4) i/2, (PO4) i/3 oder R' -SO3 (mit R' = Methyl, Ethyl, Phenyl, Tosyl) steht, welches dann in einem zweiten Schritt mit MeSH zu L-Methionin, D- Methionin oder einer entsprechenden Mischung von L- und D-Methionin umgesetzt wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass ein saurer Katalysator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brönstedtsäuren mit einem pka von <_ 3 verwendet wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, C6-C10- Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7- octen-sulfonsäure (Nafion) eingesetzt wird.
25. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator ein stark saures Ionenaustauscherharz verwendet wird.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator ein ggf. substituiertes vorzugsweise mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrolsulfonsäureharz verwendet wird.
27. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass ein heterogener saurer Katalysator aus der Gruppe (WO3- und CS2O) -haltiges Aluminiumoxid, Zeolith und Montmorrillonit verwendet wird.
28. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lewissäure-Katalysator verwendet wird.
29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewissäure Katalysator mindestens eine niedermolekulare Lewissäure ausgewählt aus der Gruppe AlCl3, ZnCl2, BF3*OEt2, SnCl2, FeCl3 verwendet wird.
30. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Umwandlung des L- und /oder D- Homoserins so durchgeführt wird, dass man die folgenden Schritte durchführt:
a) N-Acylierung mit Hilfe eines Acylierungsmittels zum N-Acyl-L- und/oder D-Homoserin der Formel V
Figure imgf000040_0001
wobei R = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4- Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl bedeutet,
b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen N-Acyl- Homoserins V mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zu N-Acyl- Methionin der Formel VI
Figure imgf000041_0001
c) Hydrolyse des in Schritt b) erhaltenen N-Acyl-L- und/oder D-Methionins zum entsprechenden Methionin .
31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-CO-X1 verwendet wird, wobei X1= R1COO, OR2 (R2 = Methyl oder Ethyl) , Cl, Br sein kann und R und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl , vorzugsweise CF3 oder CCl3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4-Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeuten.
32. Verfahren gemäß Anspruch 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) als basischer Katalysator NaOH, KOH, Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder ein Acetat, Carbonat bzw. Hydrogencarbonat der Alkali- oder Erdalkalimetalle eingesetzt wird, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht.
33. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 30 bis 31 dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) als saurer
Katalysator HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, C6-Cio-Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6- dioxo-4-methyl-7-octen-sulfonsäure (Nafion) eingesetzt wird.
34. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Umwandlung des L- und/oder D-
Homoserins so durchgeführt wird, dass man die folgenden Schritte durchführt:
a) N-Acylierung mit Hilfe eines Acylierungsmittels zum N-Acyl- L- und/oder D-Homoserin der Formel V
Figure imgf000042_0001
wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCl3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4-
Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeutet, b) Überfuhren der in Schritt a) erhaltenen
Verbindung V durch Einfuhren einer Abgangsgruppe Y am C4-Atom in eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000043_0001
wobei Y steht für Halogen (= Chlor, Brom oder Jod) , Sulfonyloxy (= pTsO, C6H5SO3, H3CSO3 oder H5C2SO3) , Sulfat (OSO3H) , Phosphat (OPO3H) ,
c) Umsetzung der in Schritt b) erhaltenen Verbindung VI mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zum N-Acyl-L-Methionin, N- Acyl-D-Methionin oder einer entsprechende Mischung von N-Acyl-L- und/oder D-Methionin der Formel VII
Figure imgf000043_0002
d) Hydrolyse des in Schritt c) erhaltenen N-Acyl-L und/oder D-Methionins VII zu L- und/oder D- Methionin .
35. Verfahren gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-CO-X1 verwendet wird, wobei X1 = R1COO, OR2 (R2 = Methyl oder Ethyl) , Cl oder Br ist und R und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Dioder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl , vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4-Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert-
Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeuten.
36. Verfahren gemäß Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einführung der Abgangsgruppe
Y = Halogen im ersten Schritt entsprechend PCI3, BBr3, PJ3, SOCl2 oder SOBr2 verwendet werden.
37. Verfahren gemäß Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einführung der Abgangsgruppe
Y im ersten Schritt, wenn Y = Sulfonyloxy entsprechend p-TsCl, C6H5SO2Cl, H3CSO2Cl, H5C2SO2Cl oder CF3SO2Cl, wenn Y = Sulfat (OSO3H) , SO3, H2SO4 oder Oleum und wenn
Y = Phosphat (OPO3H) , Polyphosphorsäure verwendet werden .
38. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt c) als basischer
Katalysator NaOH, KOH, Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder ein Acetat, Carbonat bzw. Hydrogencarbonat der Alkali- oder Erdalkalimetalle eingesetzt wird, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder Barium steht.
39. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt c) als saurer Katalysator HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsäure, Ci-Ci2-Alkylsulfonsäure, Cε-Cio-Arylsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6- dioxo-4-methyl-7-octen-sulfonsäure (Nafion) eingesetzt wird.
40. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Umwandlung des L- und/oder D- Homoserins so durchgeführt wird, dass man die folgenden Schritte durchführt:
a) N-Acylierung und Zyklisierung mit Hilfe eines Acylierungsmittels zum N-Acyl-L- und/oder D- Homoserinlacton der Formel VIII
Figure imgf000045_0001
wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-
Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl, vorzugsweise CF3 oder CCl3, Benzyloxycarbonyl oder Ci- bis C4- Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert-
Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeutet,
b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen N-Acyl-
Homoserinlactons mit MeSH in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zu N-Acyl-
Methionin der Formel VII
Figure imgf000045_0002
c) Hydrolyse des in Schritt b) erhaltenen N-Acyl-
Methionins zu Methionin bei Temperaturen von >95 0C.
41. Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R-CO-X1 verwendet wird, wobei X1 =
R1COO, OR2 (R2 = Methyl oder Ethyl) , Cl oder Br ist und R und R1 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, mit halogen = F oder Cl , vorzugsweise CF3 oder CCI3, Benzyloxycarbonyl oder Cl- bis C4-Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.- Butyloxycarbonyl oder Methyloxycarbonyl, bedeuten.
42. Verfahren gemäß Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Lösungsmittel eine Carbonsäure RCOOH oder R1COOH, wobei R bzw. R1 die oben angegebene Bedeutung haben, ggf. in Gegenwart eines weiteren Cosolvens aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, C4- bis Cio-Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäure- ethylester oder -butylester, C3- bis Cβ~ Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis Cio-Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat Propylencarbonat oder Butylencarbonat, verwendet.
43. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) ein Pyridinderivat, vorzugsweise Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Carbonyldiimidazol, als Katalysator eingesetzt wird.
44. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) bei Temperaturen von 20 bis 100 0C, vorzugsweise bei 50 bis 90 0C durchgeführt wird.
45. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) ein basischer Katalysator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetraalkylammoniumhydroxiden mit max . 48 C-Atomen, Alkali- bzw. Erdalkalihydroxiden, - carbonaten, -hydrogencarbonaten, -acetaten, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium und Erdalkali für Magnesium, Calcium oder
Barium steht, tertiäre Aminen mit max. 36 C-Atomen und 1 bis 4 N-Atomen, Tetra (Ci-C4-alkyl) -Guanidin, bicyclische Amine, vorzugsweise DBU (1,8- Diazobicyclo [5.4.0 ] undec-7-en) und TBD (1,5,7- Triazabicyclo [ 4.4.0 ] dec-5-en) , und stark alkalischen Ionenaustauscherharzen sowie Pyridin verwendet wird.
46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator ein Trialkylamin der allgemeinen Formel NR3R4R5 verwendet wird, wobei R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und einen linearen oder verzweigten Ci- bis Ci2-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, oder sek.-Butyl bedeuten.
47. Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator N(methyl)3,
N(methyl)2 (ethyl) , N (methyl) (ethyl) 2, N (ethyl) 3, N( n- Propyl)3, N (ethyl) (iPropyl)2 oder N(n-butyl)3 verwendet wird.
48. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator DABCO, DBU, TBD,
Hexamethylentetramin, Tetramethylethylenediamin oder Tetramethylguanidin verwendet wird.
49. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass als basischer Katalysator R3R4R5R6N-hydroxid, Li-, Na-, K-, Rb-, Cs-Hydroxid, Mg-, Ca, Ba-Hydroxid verwendet wird, wobei R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und einen linearen oder verzweigten Ci bis Ci2-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder sek.-Butyl bedeuten .
50. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalischer Ionenaustauscher ein R7R8NR9- substituiertes vernetztes Polystyrolharz verwendet wird, wobei R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und einen linearen oder ggf. verzweigten Cl- bis C4-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n- Propyl, n-Butyl bedeuten.
51. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) 1 bis 20 Molaquivalente Base, gerechnet als Hydroxid- bzw. N-Aquivalent, vorzugsweise 1 bis 10 eingesetzt werden.
52. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) ein saurer Katalysator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bronstedtsauren mit einem pka von < 3 oder Lewissauren verwendet wird.
53. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator HCl, HBr, HI, H2SO4, AlkaliHSO4, H3PO4, AlkaliH2PO4, wobei Alkali für Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium steht, Polyphosphorsaure, Ci-Ci2-Alkylsulfon-saure, CÖ-CIO- Arylsulfonsaure, Trifluormethansulfon-saure, Trifluoressigsaure oder ein Copolymer aus Tetrafluorethylen und Perfluor-3, 6-dioxo-4-methyl-7- octen-sulfonsaure (Nafion) eingesetzt wird.
54. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator ein stark saures Ionenaustauscherharz verwendet wird.
55. Verfahren gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator ein ggf. substituiertes, vorzugsweise mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrolsulfonsäureharz verwendet wird.
56. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass ein heterogener saurer Katalysator aus der Gruppe (WO3- und CS2O) -haltiges Aluminiumoxid, Zeolith und Montmorrillonit verwendet wird.
57. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lewissäure-Katalysator verwendet wird.
58. Verfahren gemäß Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewissäure-Katalysator mindestens eine niedermolekulare Lewissäure ausgewählt aus der Gruppe umfassend AlCl3, ZnCl2, BF3*OEt2, SnCl2 und FeCl3 verwendet wird.
59. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 58, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Schritt b) in Lösung und/oder in Suspension in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
60. Verfahren gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser und/oder mindestens ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Ci- bis C4- Alkohole, C4- bis C10- Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäure-ethylester oder -butylester, C3- bis C6-Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis C10- Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat Propylencarbonat oder Butylencarbonat, verwendet.
61. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 41 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Schritt c) in wäßriger Lösung und/oder Suspension durchführt .
62. Verfahren gemäß Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich mindestens ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C6~Ketonen, vorzugsweise MIBK oder Aceton, geradekettige oder verzweigte Cx- bis C4- Alkohole, C4- bis Cio-Carbonsäureester, vorzugsweise Essigsäure-ethylester oder -butylester, C3- bis Cβ~ Carbonsäureamide, vorzugsweise DMF oder Dimethylacetamid, Cβ~ bis Cio-Aromaten, vorzugsweise Toluol und C3- bis C7-cyclische Carbonate, vorzugsweise Ethylencarbonat, Propylencarbonat oder Butylencarbonat, einsetzt.
63. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 41 bis 62, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Schritt c) bei einer Temperatur von 90 bis 180 0C, vorzugsweise bei 100 bis 160 0C, insbesondere bei 120 bis 150 0C, ganz besonders bevorzugt bei 130 bis 140 °C durchführt.
64. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 41 bis 63, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Schritt c) zusätzlich in Gegenwart eines sauren, basischen oder Lewissäure-Katalysators oder einer Kombination aus sauren und Lewissäure-Katalysators durchführt .
65. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 64, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte L-Homoserin über Fermentation hergestellt worden ist.
66. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 64, dadurch gekennzeichnet, dass nur Homoserin mit L-Konfiguration eingesetzt wird.
67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte L-Homoserin durch Fermentation hergestellt worden ist.
68. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 65 bis 67, dadurch gekennzeichnet, dass ein L-Homoserin haltiges, festes Produkt eingesetzt wird, das aus einer L-Homoserin haltigen Fermentationsbrühe durch Entzug von Wasser hergestellt wurde.
69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass die L-Homoserin haltige Fermentationsbrühe durch Kultivierung eines L-Homoserin ausscheidenden Mikroorganismus in einem geeigneten Nährmedium hergestellt wurde.
70. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Mikroorganismus um ein Bakterium handelt .
71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Bakterium, der Gattung Corynebacterium oder Escherichia handelt.
72. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 68 bis 71, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des L-Homoserins in der Fermentationsbrühe mindestens 1 g/l beträgt.
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