WO2007069555A1 - 新規16員環4”-o-カルバモイルアザライド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

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WO2007069555A1
WO2007069555A1 PCT/JP2006/324641 JP2006324641W WO2007069555A1 WO 2007069555 A1 WO2007069555 A1 WO 2007069555A1 JP 2006324641 W JP2006324641 W JP 2006324641W WO 2007069555 A1 WO2007069555 A1 WO 2007069555A1
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WO
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group
alkyl
compound
alkyl group
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/324641
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoaki Miura
Kenichi Kanemoto
Satomi Natsume
Takashi Watanabe
Takuji Yoshida
Hisashi Suzuki
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha, Ltd. filed Critical Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Publication of WO2007069555A1 publication Critical patent/WO2007069555A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • New 16-membered ring 4 "-0-force ruberamoylazalide derivatives and process for producing the same
  • the present invention relates to a novel 16-membered ring 4 "-0-strength rubamoylazalide derivative, which is effective against gram-positive and gram-negative bacteria, mainly derived from leucomycins 16-membered ring macrolides. And a pharmacologically acceptable salt thereof, and the present invention relates to a process for producing them.
  • Macrolide antibiotics are generally low in toxicity and can be administered orally, and are one of the clinically important antibacterial agents in the treatment of bacterial infections. Macrolide antibiotics are roughly classified into 14-membered macrolides and 16-membered macrolides, depending on the number of structural atoms in the rataton ring, which is an aglycon (non-sugar moiety).
  • a commercially available 15-membered ring macrolide azithromycin in which a nitrogen atom is introduced into the rataton ring induced by erythromycin, a 14-membered ring macrolide (Patent Document 1 and Patent Document 2). See) is known.
  • clarithromycin (see Non-Patent Document 1), a 14-membered macrolide in which the 6-position hydroxyl group of erythromycin is methylated, is called eumacralide together with adithromycin.
  • eumacralide a 14-membered macrolide in which the 6-position hydroxyl group of erythromycin is methylated
  • eumacralide a 14-membered macrolide in which the 6-position hydroxyl group of erythromycin is methylated
  • eumacralide 14-membered macrolide in which the 6-position hydroxyl group of erythromycin is methylated
  • Non-patent Document 6 As a 16-membered ring macrolide having a structure that is difficult to receive, a derivative in which a neutral sugar moiety 4 "-position acyl group is converted to an alkyl group has been reported (Non-patent Document 7, Non-patent Document 8 and Non-patent Document 9 reference).
  • Non-Patent Document 1 J. Antibiotics, 37, 187, 1984
  • Non-Patent Document 2 J. Antibiotics, 34, 1001, 1981
  • Non-Patent Document 3 J. Antibiotics, 34, 1011, 1981
  • Non-Patent Document 4 J. Antibiotics, 29, 536, 1976
  • Non-Patent Document 5 J. Antibiotics, 34, 436, 1981
  • Non-Patent Document 6 Journal of Pharmaceutical Sciences, 102, 781, 1982
  • Non-Patent Document 7 J. Antibiotics, 49, 582, 1996
  • Non-Patent Document 8 J. Antibiotics, 50, 92, 1997
  • Non-Patent Document 9 J. Antibiotics, 50, 32, 1997
  • Patent Document 1 US Pat. No. 4,474,768
  • Patent Document 2 US Patent No. 4517359
  • Patent Document 3 US Pat. No. 5,635,485
  • Patent Document 4 International Publication WO2003 / 072589
  • Patent Document 5 International Publication WO2005 / 019238
  • Terithromycin removes the neutral sugar at the 3-position of clarithromycin and converts the hydroxyl group that appears to a carboxylic group to form a carboxylic group at positions 11 and 12 of the aglycone part. It is a compound that has a structural feature in which a click force rubamate is constructed and a side chain is introduced into the nitrogen atom. It is called a ketolide antibacterial agent because it has a characteristic of the 3rd-position ketone. The mechanism of action of telithromycin is thought to act on domains II and V of the bacterial ribosome 50S subunit to inhibit protein synthesis.
  • Terithromycin has greatly improved antibacterial activity against not only susceptible bacteria but also resistant bacteria, and its action mechanism is not classified as a macrolide but as a ketolide antibacterial agent.
  • telithromycin against drug efflux resistant bacteria
  • antibacterial activity of telithromycin against susceptible bacteria The possibility of having been received cannot be denied.
  • drug excretion-resistant bacteria are increasing in clinical settings.
  • complex-type resistant bacteria having both a drug excretion mechanism and a ribosome methylenzyme production mechanism has been confirmed, and there is a concern that the ratio will increase in the future. Expected.
  • the 16-membered macrolides of leucomycins are clinically useful macrolides used mainly in children because of their high safety and good dosage.
  • All conventional ketolide derivatives have been derived from 14-membered macrolides by chemical transformation. Therefore, if chemical properties of leucomomycins 16-membered macrolides can be used to extract the properties of ketolide antibacterial agents that are effective against the current macrolide-resistant bacteria, they can be extremely useful antibacterial agents.
  • the first reason is that the structure is completely different, making it less susceptible to the 14-membered macrolide resistance mechanism.
  • the 14-membered macrolide has no affinity for the 14-membered macrolide, whereas the 14-membered macrolide has a gastrointestinal irritation because of its affinity for the motilin receptor. Based on clinical experience in children, it is a force that can be expected as a highly safe drug with few side effects
  • the 16-membered macrolides of leucomycin are neutral sugars in vivo as described above.
  • Derivatives that are easily metabolized and that are synthesized by chemical modification from 16-membered macrolides of leucomycin are metabolized by in vivo esters as long as they have a neutral sugar moiety at the 4 "position.
  • the present inventors have created novel azalides and azalatatam derivatives that have been chemically modified after introducing nitrogen atoms into their rataton rings using leucomomycins 16-membered macrolides as described above. It was reported that antibacterial activity was improved against resistant bacteria for which the existing 16-membered macrolide antibacterial agents were ineffective (WO2005 / 019238).
  • the present inventors transferred the 4′-position propiol group of the neutral sugar moiety to the 3 ′′ position, and then transferred the 4 ” It has been found that the antibacterial activity can be improved and a metabolically stable compound can be obtained by intensively controlling the position of leucomomycins. In the past, there have been reports of cases where the 4th place was strong.
  • the inventors of the present invention are not limited to the drug efflux resistant bacteria that are macrolide-resistant pneumococci, but also methylase-producing resistant pneumococci, as compared with the leucomycin analog that is the starting material. As a result, the present inventors have found that the antibacterial activity is improved, and have completed the present invention.
  • R represents a hydrogen atom or a C2-6 straight-chain alkylcarbonyl group, and R represents water.
  • R 1 represents a 2 atom or a C2-6 alkyl carbo yl group
  • R is substituted with a hydroxyl group /, C1-6 alkyl group, C2-6 alkyl group or C2-6 alkyl group
  • R is a hydrogen atom, Cl-6 alkyl group, C2-6 alkyl -Lu group, C2-6 alkyl-
  • Ar group or an Ar-B- group (wherein Ar represents an aryl group or a heterocyclic group, B represents an alkyl group of Cl to 6 or an alkyl group of C2 to 6), and R and R Are the same or different
  • R represents a C2-6 linear alkylcarbo group, and R represents a C2-6 linear chain.
  • R is an alkyl group of Cl to 6, C2
  • R is an alkyl group of Cl ⁇ 6, an alkyl group of C2 ⁇ 6 Group
  • R represents -CH (OR) (wherein R represents an alkyl group of Cl to 5), the following group (a):
  • R is a C2 to C5 linear alkyl carbo yl group, a silyl protecting group, benzyloxyca
  • R represents a acetyl group, a propiol group, a normal butyryl group or an isovaleryl group.
  • the compound represented by the formula (3) is reacted with an alkyl isocyanate in the presence of a base to transfer R to the 3-position hydroxyl group in the general formula (2).
  • 1 4 7 9 5 represents a hydrogen atom, and R represents an alkyl group of Cl to 6].
  • R represents a C2-6 linear alkylcarbonyl group, and R represents a C2-6 linear chain.
  • R is an alkyl group of Cl to 6, C
  • Ar-B- group (wherein Ar represents an aryl group or a heterocyclic group, B represents a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group or a C2-6 alkyl group).
  • R represents -CH (OR) (wherein R represents an alkyl group of Cl to 5), the following group (a)
  • n represents an integer of 2 to 3
  • R represents a C2-C5 linear alkylcarbonyl group
  • R represents a acetyl group, a propionyl group, a normal butyryl group or an isovaleryl group.
  • R R NH which is a primary or secondary amine
  • 1 4 7 9 5 6 represents a C1-6 alkyl group which may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group].
  • a step of administering a therapeutically effective amount of a compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof to mammals including humans in need of treatment for bacterial infection are provided.
  • a pharmaceutical comprising the compound represented by the above general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition in the form of a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable carrier is provided. This medicine is useful as an antibacterial agent to treat bacterial infections.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the above general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above medicament.
  • the production method of the present invention is a method in which the neutral sugar moiety 4 ′′ position of the 16-membered ring macrolide substrate is rubamoylated in a short process, and can provide an efficient production method of the compound of the present invention.
  • azalide is a compound containing a rataton ring in which the 11th position of aglycone (non-sugar moiety) is a nitrogen atom, such as a compound represented by the general formula (1).
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Ar means an aryl group or a heterocyclic group unless otherwise specified.
  • the alkyl part of an alkyl group and a substituent containing the alkyl group part is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl.
  • the alkenyl group, alkynyl group and alkenyl or alkenyl part of the substituent containing these group parts are vinyl, 1-probe, 2_probe, isopropyl unless otherwise specified.
  • Linear, branched, or a combination thereof such as ninore, 1-butenore, 2-butenole, 1-propinole, 2-propynole, propanolegole, 1-petitinyl, 1-pentyl, 2-butur Any of these may be linear.
  • the number and position of the double bond or triple bond contained in the alkenyl or alkynyl moiety is not particularly limited, and the double bond contained in the alkenyl moiety may be either cis configuration or trans configuration. More preferably, it is linear such as 1-probe, 2-probe, 2-butyl, 2-propyl, etc., and the double bond contained in the alkenyl moiety is in the trans configuration. .
  • an aryl group is a 6 to 10 member (monocyclic to 2) containing no hetero atom such as a full group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • a cyclic) aromatic ring preferably a 10-membered (bicyclic) aromatic ring such as a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • a 6 to 10 membered aryl group has 6 to 10 carbon atoms in its ring system.
  • the 6- to 10-membered aryl group may optionally be a halogen atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, Cano group, trifluoromethyl group, Cl-6 alkyl group, Cl-6 acyl group, Cl-6 alkylcarbonyl group, Cl-6 acyloxy group, dimethylamino group, jetylamino group, Cl-6
  • the substituent of 6 alkoxy groups may also be substituted with 1 to 5 selected substituents.
  • a heterocyclic group means a pyridine-3-yl group, a pyridine-4-yl group, a pyrimidine-5-yl group, a quinolin-2-yl group, a quinoline- 3-yl group, quinoline-4-yl group, isoquinoline-1-yl group, isoquinoline-3-yl group, isoquinoline-4-yl group, quinoxaline-2-yl group, quinoxaline-6 -Yl group, 1,5-naphthyridine-3-yl group, 1,6-naphthyridin-8-yl group, imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl group, imidazo [1, 2-a] pyrimidine-6-yl, benzothiazol-2-yl group, benzothiazol-6-yl group, benzoxazole-2-yl group, benzoxazole-5-yl group , Benzofuran-5-yl
  • a 6-10 membered heterocyclic group has 6-10 atoms in the ring system.
  • the aromatic 6- to 10-membered heterocyclic group may optionally be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a Cl-6 alkyl group, a 6 alkylalkyl- Independently selected substituents 1 group, Cl-6 alkyloxycarbol group, Cl-6 acyloxy group, Cl-6 acylylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, Cl-6 alkoxy group May be substituted with ⁇ 6.
  • the acyl moiety of the substituent containing the acyl group and the acyl group moiety is a formyl group, a acetyl group, a propiol group.
  • a C 2-5 linear or branched alkyl carbonyl group such as petityl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group and the like.
  • the hydroxyl-modifying group means a hydroxyl-modified group such as an acetal group such as 1 ethoxyethyl group.
  • the silyl protecting group protects and selects a hydroxyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and the like.
  • a hydroxyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and the like.
  • the acetal-based protecting group is a cyclic acetal such as dimethyl acetal, jetyl acetal, diisopropyl acetal or the like, or a cyclic acetal such as ethylene acetal or propylene acetal. It means easily removable groups known in the art that formyl groups such as acetals can be protected and selectively removed. Preferably, it is a dimethylacetal group or the like.
  • a halogen atom means a selected atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine nuclear unless otherwise specified. Preferably, it is a chlorine atom.
  • R to R of the compounds represented by (5a) to (8a) in the following process diagrams are represented by the general formula (2).
  • Examples of the reducing agent in this reaction include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like, and preferably 1 to 5 equivalents of sodium borohydride is used.
  • Examples of the amine in this reaction include (R) -7-methylamino-1-hepten-4-ol (WO2005 / 019238, Reference Example 22).
  • the amines may be inorganic acids such as hydrochloric acid, and may form a salt with an organic acid such as acetic acid, and 0.8 to 7 equivalents may be used.
  • the molecular weight should be 1-fold (W / W) to 10-fold (W / W) of the compound represented by formula (5a).
  • the solvent examples include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide and the like, and dimethylformamide is preferred.
  • the solvent is represented by the formula (5a). It is recommended to use 1-fold amount (V / W) to 50-fold amount (V / W) with respect to the compound. The reaction proceeds in the range of 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 0.5 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (6a) can also be produced by the following method.
  • the compound represented by the formula (5a) for example, reductive reaction using sodium cyanoborohydride as a reducing agent by adding acetic acid and amines in an ethanol solvent in the presence or absence of molecular sieves. By performing the amination, the compound represented by the formula (6a) is supplied.
  • Examples of the reducing agent in this reaction include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like, and preferably 1 to 10 equivalents of sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride. Use it.
  • Examples of the amines in this reaction include (R) -7-methylamino-1-hepten-4-ol (WO2005 / 019238, Reference Example 22). The amines may be used in an amount of 0.8 to 7 equivalents which may form a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid.
  • Examples of the acid to be added include acetic acid, hydrochloric acid and the like, and preferably 1 to 30 equivalents of acetic acid is used.
  • Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and the like, preferably ethanol or 1,2-dichloroethane.
  • the solvent is preferably used in an amount of 1-fold amount (V / W) to 50-fold amount (V / W) with respect to the compound represented by formula (5a).
  • the reaction proceeds in the range of 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the reductive amination reaction produces a compound in which R is a hydrogen atom in formula (6a)
  • the following reductive alkylation reaction can be performed to introduce a substituent R other than a hydrogen atom in one-pot from the compound represented by the formula (5a).
  • aldehydes are added to the reaction solution without post-treatment of the reaction solution, and a reductive alkylation reaction using sodium cyanoborohydride as a reducing agent is performed.
  • a substituent R other than a hydrogen atom is introduced.
  • Examples of the reducing agent in the reductive alkylation reaction include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride, and preferably sodium cyanoborohydride is represented by the formula (5a) ⁇ 5 equivalents should be used.
  • Aldehydes in this reaction examples thereof include tert-butyl N- (2-oxoethyl) carbamate, formaldehyde (aqueous solution) and the like. The reaction proceeds in the range of 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the solvent in the preparation of the mixed acid anhydride include tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene, benzene and the like.
  • tetrahydrofuran is 5 to 50 times the amount of the compound represented by the formula (6a) ( W / W) should be used. It is recommended to use 1-5 equivalents of triethylamine. It is recommended to use 1 to 2 equivalents of 2,4,6-trichrome benzoyl chloride. It is recommended to use 1 to 5 equivalents of 4-dimethylaminopyridine used in the subsequent ring closure reaction.
  • Examples of the solvent include toluene, benzene and the like, and preferably toluene. The solvent is preferably used in an amount of 50 to 300 times (W / W) with respect to the compound represented by the formula (6a). The reaction proceeds in the range of 0 to 80 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (7a) can also be produced by the following method. For example, a methylene chloride solution of the compound represented by formula (6a) is slowly added dropwise to a methylene chloride solution of 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride and 4-dimethylaminopyridine to carry out a ring-closing reaction. By carrying out, the compound represented by the formula (7a) is supplied.
  • 4-dimethylaminopyridine-1-oxide, 4-pyrrolidinoviridine-1-oxide, etc. may be used alone in 2 to 5 equivalents or 2 to 5 equivalents of triethylamine.
  • 4-dimethylaminopyridine, 4-dimethylaminopyridine-1-oxide, 4-pyrrolidinopyridine, 4-pyrrolidinopyridine-1-oxide, etc. may be used in addition to, but preferably Use 2 to 5 equivalents of 4-dimethylaminopyridine. It is recommended to use 1 to 2 equivalents of 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride.
  • the solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, benzene, and the like, and preferably methylene chloride or tetrahydrofuran is represented by the formula (6a). It is recommended to use 10 to 600 times (W / W) the amount of the compound represented by In addition, a methylene chloride or tetrahydrofuran solution of the compound represented by the formula (6a) may be added dropwise at 0 to 50 ° C. over 20 minutes to 5 hours, and the reaction after the addition is in the range of 0 to 50 ° C. It proceeds and the reaction time is 0.5-24 hours.
  • the third step for producing the compound represented by the formula (8a) will be described.
  • the compound represented by the formula (7a) is represented by the formula (8a) in which the neutral sugar part 4 "position is strongly reacted by reacting with the alkyl isocyanate in the presence of a base. A compound is supplied.
  • the alkyl isocyanate is preferably used in an amount of 5 to 100 equivalents with respect to the compound represented by the formula (7a).
  • benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc. may be used in an amount of 0 to 50 times (V / W) with respect to the compound represented by the formula (7a), but preferably no solvent is used. Good. In the absence of a solvent, it is possible to use only 1 to 50 times (V / W) of pyridine with respect to the compound represented by formula (7a)! [2.2.2]
  • the base such as octane may be used in an amount of 1 to 50 equivalents with respect to the compound represented by the formula (7a).
  • the reaction proceeds in the range of 0 ° C to 115 ° C, and the reaction time is 1 hour to 72 hours.
  • the compound represented by the formula (8a) can also be produced by the following method.
  • the compound represented by the formula (7a) was reacted with 1,1′-carbodiimidazole in the presence of a base to obtain an imidazolide represented by the following general formula (9). Thereafter, the compound is supplied by a nucleophilic substitution reaction using amines.
  • the base in imidazolide ⁇ is 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, triethylamine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl-1 1,3-propanediamine, ⁇ , ⁇ -dimethylcyclohexylamine, kun, 1,2-dimethylimidazole, etc., preferably 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane is represented by the formula (7a) It is recommended to use 1 to 50 equivalents to the compound.
  • 1,1′-carbodiimidazole may be used in an amount of 1 to 30 equivalents with respect to the compound represented by the formula (7a).
  • the solvent include benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, and the like, and 1 to 50 times the amount (V / W) of the compound represented by the formula (7a) may be used.
  • a solvent is good.
  • the pyridine may be used in an amount of 1 to 50 times (V / W) with respect to the compound represented by the formula (7a), but preferably 1,4-diazabicyclo [2.2.2] It is recommended to use 1 to 50 equivalents of the above base such as octane with respect to the compound represented by the formula (7a).
  • the reaction proceeds in the range of 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
  • the amine in the next nucleophilic substitution reaction may be used in an amount of 1 to 30 equivalents which may form a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as acetic acid.
  • examples of the amines include methylamine, dimethylamine, 2-hydroxyethylamine and the like.
  • a base may be used. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and preferably 1 to 30 equivalents of triethylamine are used.
  • dimethylformamide examples include dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • dimethylformamide is used in an amount (V / W) to 50 times the amount of formula (9).
  • the reaction proceeds in the range of ⁇ 30 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 1 hour to 48 hours.
  • the acetal protecting group in the formula (8a) is removed by reaction with difluoroacetic acid in a mixed solvent of acetonitrile and water to supply the compound of the present invention represented by the formula (1).
  • the equivalent solution of acetonitrile and water used as a solvent should be used in an amount of 10 to 300 times (V / W) with respect to the compound represented by the formula (8a).
  • the acid include monofluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid and hydrochloric acid. Preferably, 1 to 100 equivalents of difluoroacetic acid or 1 to 50 equivalents of hydrochloric acid are used.
  • the reaction proceeds in the range of 0 to 50 ° C, and the reaction time is 1 hour to 10 days.
  • R is a hydrogen atom.
  • the compound can be manufactured through 7 steps shown in the following process diagram 2. Unless otherwise specified, R to R in the following process diagram 1)
  • N-methylmorpholine-N-oxide is used as a co-oxidant in a mixed solvent of acetone and water in the presence of a catalytic amount of a metal oxidant.
  • metal oxidant examples include osmium tetroxide, potassium osmium (VI) dihydrate and the like, and preferably 0.05 to 1 equivalent of osmium tetroxide is used.
  • Co-oxidants include chloric acid in the presence or absence of quaternary ammonia salts such as trimethylamine-N-oxide, potassium hexaxanoate (III), tetraethylammonium acetate, etc.
  • quaternary ammonia salts such as trimethylamine-N-oxide, potassium hexaxanoate (III), tetraethylammonium acetate, etc.
  • Solvents include acetone and water, as well as acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), methylene chloride, tert-butyl.
  • Examples include alcohols, jetyl ether, mixed solvents of tert-butyl alcohol and water, mixed solvents of THF and water, and preferably mixed solvents of acetone and water with respect to the compound represented by the formula (10).
  • 1-fold amount (V / W) to 50-fold amount (V / W) should be used.
  • the reaction proceeds in the range of 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 3 hours to 3 days.
  • the compound represented by formula (11) may be reacted with lead tetraacetate as an oxidizing agent in a benzene solvent in the presence of an inorganic base.
  • Examples of the oxidizing agent used in this reaction include peracids such as sodium metaperiodate, active manganese dioxide, pyridinium chromochromate, lead tetraacetate, and the like, preferably 1 to 5 equivalents of lead tetraacetate. Use it.
  • peracids such as sodium metaperiodate, active manganese dioxide, pyridinium chromochromate, lead tetraacetate, and the like, preferably 1 to 5 equivalents of lead tetraacetate.
  • aprotic solvents such as benzene, toluene, xylene, and methylene chloride are preferable.
  • the solvent used for the reaction with a peracid such as metaperiodic acid may be water or a mixed solvent such as ether-water or methylene chloride-water.
  • the compound represented by the formula (5b) is supplied to the compound represented by the formula (12) by, for example, reacting a base in a mixed solvent of benzene and ethyl acetate.
  • the base in this reaction is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undecane-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -nonane-5-ene, 1,4 -Diazabicyclo [2.2.2] -octane, 4-dimethylaminopyridine and the like can be mentioned.
  • 1 to 5 equivalents of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undecan-7-en are used.
  • Solvents include mixed solvents of benzene and ethyl acetate, lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran, and methylene chloride.
  • R can be removed at the same time as deacetylation of silyl), followed by silyl protection with acid
  • the phosphine ligand used in this reaction is tri-1-butylphosphine, tri-0-tolylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, or 1, 1) Bis (diphenylphosphino) It is possible to use a ligand that can be used in a normal Heck reaction, such as phenocene, and preferably 0.1 to 1.5 equivalents of tri-1-butylphosphine is used. .
  • the rogeny product used in this reaction has a halogen atom on the aromatic ring or heterocyclic ring, and is preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents.
  • halogen atom examples include a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom, and a bromine atom is preferable.
  • solvent examples include 1,4-dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone and the like.
  • 1,4-dioxane or dimethylformamide is used.
  • the reaction proceeds in the range of 10 to 130 ° C, and the reaction time is 0.5 hour to 10 days. This reaction can also be carried out under microwave irradiation. In this case, the reaction time ranges from 100 ° C to 200 ° C, and the reaction time is 1 minute to 1 hour.
  • the compound represented by the formula (15a) or the formula (15b) can also be produced by the following method.
  • the compound represented by the formula (14a) or the formula (14b) is subjected to an olephine cross metathesis reaction with an olefin compound using a Grubbs catalyst (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360-11370, Org. Lett. 1999, 1, 1751-1753).
  • the compound represented by 15b) is supplied.
  • Power capable of using a metal catalyst that can be used in the reaction preferably tricyclohexylphosphine [1,3-bis (2,4,6-trimethylphenol) -4,5-dihydroimidazole-2- Iridene] [benzylidene] ruthenium (IV) dichloride may be used in an amount of 0.05 to 0.6 equivalents.
  • the olefinic compound used in this reaction has a bur group on an appropriate aryl group or heterocyclic ring (herein, the “aryl group or heterocyclic ring” has the same meaning as Ar), and It is recommended to use 1 to 5 equivalents.
  • the solvent include methylene chloride, benzene, toluene and the like.
  • methylene chloride when used in an amount of 10 to 50 times (V / W) with respect to the compound represented by formula (14a) or formula (14b). Good.
  • the reaction proceeds in the range of 10 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 1 hour to 2 days.
  • the compound represented by the formula (16a) or the formula (16b) is supplied by performing catalytic hydrogen reduction on the compound represented by the formula (15a) or the formula (15b).
  • Examples of the catalyst used in this reaction include palladium-carbon (Pd-C), palladium-black, palladium hydroxide and the like, and preferably palladium-carbon (Pd-C) is represented by formula (15a) or formula ( It is recommended to use 5 to 50% (W / W) with respect to the compound represented by 15b).
  • the solvent lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, dioxane, water, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc. may be used as a single solvent, or a combination of these solvents may be used as a mixed solvent. However, it is preferable to use a mixed solvent of ethyl acetate or dioxane-water.
  • the reaction proceeds in the range of 0 to 50 ° C, and the reaction time is 1 to 48 hours.
  • the same method as the deprotection of the acetyl group described in the fourth step of the step Fig. 1 is used.
  • the compounds represented by the formula (17a) and the formula (17b) can also be produced through a sixth step following the fifth step of the step diagrams 3 and 4. That is, from the compound represented by the formula (15a) or the formula (15b), the compound represented by the formula (18a) or the formula (18b) is obtained by deprotecting the acetyl group described in the fourth step of the process diagram 1. After that, by performing catalytic hydrogen reduction in the third step of Process Diagram 3 and Process Diagram 4, the compound represented by Formula (17a) or Formula (17b) is supplied.
  • the compound represented by the formula (18a) or the formula (18b) produced according to the process diagram 3 or the process diagram 4 is added to the removal of the acetal protecting group in the fourth process of the process diagram 1.
  • the compound represented by the formula (1) is supplied.
  • the supplied compound represented by the formula (1) is the same as the compound represented by the formula (1) derived from the compound represented by the formula (17a) or the formula (17b) in the process diagram 3 or the process diagram 4. belongs to.
  • the compound represented by the formula (17a) or the formula (17b) can be produced according to the production method shown in the process diagram 3 or the process diagram 4, but the process diagram 5 or the process diagram 6
  • the compound force represented by formula (19a) or (19b) can also be induced.
  • R to R, R, R, R and Ar in the following process diagrams are the same as those represented by the general formula (3).
  • force which is the first step of Process Diagram 5 and Process Diagram 6, is prepared from the compound represented by Formula (19a) or Formula (19b) produced according to Process Diagram 1 or Process Diagram 2 and Process Diagram 1 Using the same method as in the third step, the compound is represented by the formula (20a) or the formula (20b).
  • the second step for producing the compound represented by the formula (21a) and the formula (21b) will be described.
  • a bacterial head reaction with a halogen compound using a palladium catalyst in the presence of a base and a phosphine ligand (Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470 , Synthesis 1980, 627-630, Org. Lett. 2003, 5, 4191-4194), the compound represented by formula (21a) or formula (21b) is supplied.
  • This reaction involves tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, bis (benzonitrile) dichloropalladium ( ⁇ ) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Power capable of using a palladium catalyst that can be used in a normal bacterial head reaction such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is preferably used in an amount of 0.05 to 0.6 equivalents.
  • Examples of the base to be used include 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, quinatalysin, diisopropylethylamine, triethylamine, dicyclohexylmethylamine, piperidine and the like, and preferably 1,4-diazabicyclo [2.2.2] Use 1 to 5 equivalents of octane or quinacridine. Depending on the conditions, 0.1 to 1.2 equivalents of copper (I) iodide used in a normal bacterial head reaction may be used as an additive.
  • the phosphine ligand used is tri-t-butylphosphine, tri-0-tolylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,1 and bis Power capable of using (diphenylphosphino) fecene etc.
  • Preferably 0.1 to 1.5 equivalents of tri-1-butylphosphine is used.
  • the halogenated compound to be used has a halogen atom on a suitable aromatic ring or heterocyclic ring, and 1 to 10 equivalents are preferably used.
  • halogen atom examples include a bromine atom, a chlorine atom and an iodine atom, and a bromine atom is preferable.
  • solvent examples include dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene and the like.
  • dimethylformamide is added to the compound represented by the formula (20a) or the formula (20b). Use up to 50 times (V / W). The reaction proceeds in the range of 20 to 90 ° C, and the reaction time is 1 hour to 10 days.
  • R is a hydrogen atom and R is
  • the compound represented by formula (24b) is supplied by allowing acetic anhydride to act on the compound represented by formula (24a) produced according to process diagram 2 in a solvent.
  • the acetic anhydride used in this reaction is preferably used in an amount of 2 to 20 equivalents.
  • the solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, methylene chloride, and the like.
  • the acetonitrile is 1 to 100 times the amount of the compound represented by the formula (24a) (V / W ) Should be used.
  • the reaction proceeds in the range of 20 to 80 ° C, and the reaction time is 1 hour to 2 days.
  • R is a hydrogen atom by deprotecting the 2'-position acetyl group in the micaminose moiety described in the fourth step of Process Diagram 1.
  • a compound represented by the formula (1) in which 2 is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the formula (24a) is supplied.
  • a compound represented by the formula (24b) in which 1 is a acetyl group is supplied.
  • the acetic anhydride used in this reaction may be used in an amount of 1 to 30 equivalents.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a acetyl group by deprotection of the 2'-position and the Z- or 9-position acetyl group described in (
  • the compound represented by 1) is supplied.
  • the production method of the compound of the present invention is not limited to the method described above or the method specifically shown in Examples.
  • the compounds of the present invention are not limited to those produced by the methods described above or the methods specifically shown in the examples. Included in the range.
  • the above general Needless to say, compounds obtained by synthesizing, producing, extracting, and purifying these by applying known means based on specific explanations and specific explanations of the examples are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention forms a salt with many acids, and this property is used in the production of pure substances and in the form of providing as pharmaceuticals. That is, at the time of production, it is solubilized and extracted and purified in a polar solvent such as water by making it acidic, and isolated in the form of a salt exhibiting preferable physicochemical properties. It can take the form of an acceptable salt.
  • a polar solvent such as water
  • the active ingredient of the medicament of the present invention any of the above-mentioned substances can be used.
  • the salt forms that the compounds of the present invention can take are not particularly limited, but pharmaceutically acceptable salt forms of these compounds are preferred.
  • hydrohalic acid hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc.
  • inorganic acid sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, carbonate
  • carboxylic acid acetic acid, trichlorodiacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, citrate, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, formic acid, malic acid, etc.
  • amino acid alginate, aspartate, glutamate etc.
  • organic acid methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid etc.
  • the form of the solvate that the compound of the present invention can take is not particularly limited.
  • water alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc .
  • ethers such as tetrahydrofuran, etc. Etc.
  • the steric configuration indicates an absolute configuration (the steric notation conforms to the usual notation).
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon as a substituent in addition to the asymmetric carbon represented by the general formula (1). Any stereoisomer (optically active, diastereoisomer) based on the asymmetric carbon present in the substituent and any mixture thereof (racemate, diastereomeric mixture) are included in the scope of the present invention. .
  • any hydrate or any solvate thereof is also included in the scope of the present invention.
  • the compounds according to the invention, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof are It can be administered to humans and non-human animals by any route of administration (eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, rectal administration, transdermal administration).
  • routes of administration eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, rectal administration, transdermal administration.
  • the compounds according to the present invention, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof are in an appropriate dosage form according to the administration route, specifically, injections such as intravenous injection and intramuscular injection, and capsules.
  • Oral preparations such as pills, tablets, granules, powders, pills, fine granules, troche tablets, rectal administration agents, oily suppositories, aqueous suppositories, etc. .
  • excipients include lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbit, crystalline cellulose
  • disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, magnesium carbonate, and synthetic keys.
  • methyl cellulose or a salt thereof ethyl cellulose mouth, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, etc.
  • talc As a lubricant, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil
  • Other additives include syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citrate, sodium chloride sodium salt, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the preparation form, but is usually 10 to 95% by weight, preferably about 30 to 80% by weight in the total composition. is there .
  • the dosage is appropriately determined in consideration of the usage, patient age, sex, disease difference, symptom level, etc., but usually about 1 to 3000 mg, preferably about 1 to 3000 mg as the weight of the compound of the present invention per adult per day. Is a dose of 10 to 2000 mg, which can be administered once or divided into several times a day.
  • reaction solution was cooled to ⁇ 30 ° C., and 13 ml of 1.0 M burmagnesium bromide in tetrahydrofuran was added dropwise over 5 minutes, followed by further stirring at ⁇ 30 ° C. to ⁇ 20 ° C. for 40 minutes.
  • To the reaction solution was added 70 ml of a 20% aqueous solution of ammonium chloride and the temperature was raised to room temperature, and then tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure.
  • the aqueous layer was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 100 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then filtered.
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • reaction solution was diluted with 50 ml of ethyl acetate, washed successively with 20 ml of water and three times with 20 ml of saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-acetone-28% ammonia water (35: 10: 0.1-30: 10: 0.1)) In the formula (14c) of 0, R is a hydrogen atom and R is an ethyl group) 605 mg
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is an isoquinolin-4-yl group
  • R is water.
  • R is a propionyl group
  • R is a acetyl group
  • R is a hydrogen atom and R is an ethyl group
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a hydrogen atom and R is an ethyl group
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • OCH 2.04 (s, 2'- OCOCH), 2.21 (s, NCH), 2.41 (s, 3'- N (CH)), 2.86 (dd, 2-H), 3.
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is a quinolin-2-yl group
  • R is a hydrogen atom
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a hydrogen atom
  • Ar is a quinoxaline-2-yl group
  • R is water.
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a hydrogen atom and R is an ethyl group
  • OCOCH 2.22 (s, NCH), 2.41 (s, 3'-N (CH)), 2.83 (dd, 2-H), 3.14 (s, CH (OCH)),
  • R is a propionyl group
  • R is a hydrogen atom
  • R katyl group R force S trans-3-
  • R is a hydrogen atom and R is an ethyl group

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Abstract

　一般式（１） ［式中、R1は、水素原子又はC2～6の直鎖状アルキルカルボニル基を表し、R2は、水素原子又はC2～6のアルキルカルボニル基を表し、R3は、水酸基で置換されていてもよいC1～6のアルキル基等を表し、R4は、水素原子、C1～6のアルキル基、C2～6のアルケニル基、Ar-B-基（Arはアリール基又は複素環基を表し、BはC1～6のアルキル基又はC2～6のアルケニル基を表す）等を表し、R5及びR6は、同一でも異なっていても良く、水素原子、又は水酸基で置換されていてもよいC1～6のアルキル基若しくはC2～6のアルケニル基である］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物及び抗菌剤。

Description

明 細 書
新規 16員環 4"- 0-力ルバモイルァザライド誘導体及びその製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、主としてロイコマイシン類 16員環マクロライドから誘導される、グラム陽性 菌及びグラム陰性菌に対して有効な新規 16員環 4"-0-力ルバモイルァザライド誘導 体及び薬理学的に許容されるその塩に関する。また、本発明は、それらの製造方法 に関する。
背景技術
[0002] マクロライド系抗生物質は、一般的に毒性が低く経口投与が可能であり、細菌感染 症の治療において臨床上重要な抗菌薬の一つである。マクロライド系抗生物質は、 ァグリコン (非糖部位)であるラタトン環部分の構造原子数によって、 14員環マクロライ ド及び 16員環マクロライドに大別される。一方、化学修飾を施した抗菌剤としては、 14 員環マクロライドであるエリスロマイシン力 誘導され、ラタトン環内に窒素原子が導入 された市販の 15員環マクロライドアジスロマイシン (特許文献 1及び特許文献 2参照） が知られている。また、エリスロマイシンの 6位水酸基をメチルイ匕した 14員環マクロライ ドのクラリスロマイシン (非特許文献 1参照）は、ァジスロマイシンと共に-ユーマクロラ イドと呼ばれている。これらのニューマクロライドの登場により、臨床現場でのマクロラ イド系抗菌剤の使用が拡大してきた。それに伴い、エリスロマイシン耐性菌が増大し、 臨床現場で問題になってきている。これら耐性菌に有効なマクロライド系抗生物質と して、 14員環マクロライドを出発原料とし、 3位中性糖の代わりにカルボ二ル基を導入 したケトライド系抗菌剤の研究が活発に行われている。ケトライド系経口抗菌剤として は、テリスロマイシン (特許文献 3参照）が上巿されて 、る。
[0003] 近年、本発明者らは、ロイコマイシン類 16員環マクロライドを出発原料として、それら のラタトン環に窒素原子を導入した後、種々化学修飾した新規ァザライド及びァザラ クタム誘導体を創製し、既存 16員環マクロライド抗菌剤が無効であった耐性菌に対し て抗菌力の改善が認められたことを報告した。（特許文献 4及び特許文献 5参照)。
[0004] これまで 16員環マクロライドのうち臨床で使用されているものは、その誘導体を含め ロイコマイシン類抗生物質である。ロイコマイシン類抗生物質については、北里研究 所、東洋醸造株式会社（当時)、及び当社を含め多くのグループによりそれらの有効 性向上を目的とした研究がなされ、ロキタマイシン (非特許文献 2及び非特許文献 3 参照）、ミオ力マイシン (非特許文献 4及び非特許文献 5参照)などが発売されて ヽる
[0005] ロイコマイシン類 16員環マクロライドは、中性糖の 4"位水酸基上にァシル基を有し て 、る。そのためミオ力マイシンのような半合成マクロライドは生体内のエステレース による代謝を受け易ぐその結果として抗菌活性が血中にぉ 、て持続しにくいと 、つ た課題を有していた (非特許文献 6)。上記の代謝に着目し、エステレースによる不活 化を受け難い構造を有する 16員環マクロライドとして、中性糖部分 4"位のァシル基を アルキル基に変換した誘導体が報告されている（非特許文献 7、非特許文献 8及び 非特許文献 9参照)。
[0006] 非特許文献 1 :J. Antibiotics, 37, 187, 1984
非特許文献 2 : J. Antibiotics, 34, 1001, 1981
非特許文献 3 : J. Antibiotics, 34, 1011, 1981
非特許文献 4 : J. Antibiotics, 29, 536, 1976
非特許文献 5 : J. Antibiotics, 34, 436, 1981
非特許文献 6 :薬学雑誌， 102, 781, 1982
非特許文献 7 : J. Antibiotics, 49, 582, 1996
非特許文献 8 : J. Antibiotics, 50, 92, 1997
非特許文献 9 : J. Antibiotics, 50, 32, 1997
特許文献 1：米国特許第 4474768号
特許文献 2：米国特許第 4517359号
特許文献 3：米国特許第 5635485号
特許文献 4 :国際公開 WO2003/072589号
特許文献 5：国際公開 WO2005/019238号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0007] テリスロマイシンは、クラリスロマイシンの 3位の中性糖を除去して出現する水酸基を 酸ィ匕してカルボ-ル基へと変換し、かつァグリコン部の 11、 12位にサイクリック力ルバ メートを構築し、その窒素原子に側鎖を導入した構造的特徴を有する化合物である。 構造上、 3位のケトンに特徴があることから、ケトライド系抗菌剤と呼ばれている。また 、テリスロマイシンの作用機序は、細菌のリボソーム 50Sサブユニットのドメイン II及びド メイン Vに作用して蛋白合成を阻害するものと考えられている。テリスロマイシンは、感 受性菌のみならず耐性菌に対する抗菌活性が大きく改善されており、その作用機序 力もマクロライド系ではなくケトライド系抗菌剤として薬効区分されている。しかしなが ら、薬剤排出型耐性菌に対するテリスロマイシンの抗菌活性と、感受性菌に対するテ リスロマイシンの抗菌活性との比較において大きな隔たりがあることから、既にテリス口 マイシンにより、排出機構の遺伝子が影響を受けている可能性は否定しきれない。特 に最近は、臨床現場にぉ ヽて薬剤排出型耐性菌が増えて ヽることも報告されて ヽる 。また薬剤排出機構及びリボソームメチルイ匕酵素産生機構の両方を有する複合型耐 性菌の出現も確認されており、今後その割合が増加することも危惧され、これらに有 効な抗菌剤の開発が期待されている。
[0008] ミオ力マイシン、ロキタマイシン等のロイコマイシン類 16員環マクロライドは、その高 い安全性及び良好な服用性から、小児を中心として使用される臨床上有用なマクロ ライド系薬剤である。これまでのケトライド系誘導体はいずれも 14員環マクロライドから 化学変換により誘導されている。よって、ロイコマイシン類 16員環マクロライドから化学 変換により、現在問題となっているマクロライド耐性菌に有効なケトライド系抗菌剤様 の性質を引き出すことができれば、きわめて有用な抗菌剤となり得る。その理由の一 点目として、構造が全く異なることから 14員環マクロライド耐性機構の影響を受け難い
、全く新しいタイプのケトライド様抗菌剤としての期待が持たれる。二点目としては、 14 員環マクロライドがモチリン受容体に対して有する親和性のため胃腸に刺激を与える のに対して、 16員環マクロライドはそれを有していないこと、さらにこれまでの小児に おける臨床実績から、副作用が少なく安全性が高い薬剤として期待できる力 である
[0009] し力しながらロイコマイシン類 16員環マクロライドは前述のように生体内で中性糖部 分が代謝を受け易ぐまたロイコマイシン類 16員環マクロライドから化学修飾により合 成される誘導体は、中性糖部分 4"位にァシル基を有して ヽる限り生体内エステレー スによる代謝を受け易いことが予想される。これらのことから、ロイコマイシン類 16員環 マクロライドの特徴を有し、且つマクロライド耐性菌に有効で代謝的に安定な薬剤の 創出が望まれる。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、前述したようにロイコマイシン類 16員環マクロライドを出発原料として 、それらのラタトン環内に窒素原子を導入した後、種々化学修飾した新規ァザライド 及びァザラタタム誘導体を創製し、既存 16員環マクロライド抗菌剤が無効であった耐 性菌に対して抗菌力の改善が認められたことを報告した (WO2005/019238)。
[0011] さらに本発明者らは、ラタトン環 15位に適当な側鎖を導入することに加えて、中性糖 部分 4"位プロピオ-ル基を 3"位に転移させた後、 4"位を力ルバモイルイ匕することによ り、抗菌活性が改善されると共に代謝的に安定な化合物が得られることを見出した。 ロイコマイシン類 16員環マクロライドをィ匕学修飾した誘導体にぉ ヽて、 4"位を力ルバ モイルイ匕した例はこれまで報告されて ヽな 、。
[0012] 本発明者らは、本発明の化合物が、出発物質であるロイコマイシン類縁体と比較し て、マクロライド耐性肺炎球菌である薬剤排出型耐性菌のみならず、メチラーゼ産生 型耐性肺炎球菌に対しても抗菌活性が改善されることを見出し、本発明を完成させ るに至った。
[0013] 第一の本発明により、新規ィ匕合物として、下記の一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは、水素原子又は C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、水
1 2 素原子又は C2〜6のアルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、水酸基で置換されていて もよ!/、C1〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表し 、 Rは、水素原子、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-
4
ル基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキ ル基又は C2〜6のァルケ-ル基を表す）を表し、 R及び Rは、同一でも異なっていて
5 6
も良ぐ水素原子、又は水酸基で置換されていてもよい Cl〜6のアルキル基若しくは C2〜6のアルケニル基である]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が 提供される。
第二の本発明により、新規製造方法として、一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
1 2
アルキルカルボ-ル基、又は水酸基の修飾基であり、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2
3
〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル基又は水酸基をシリル系保護基で修飾し たヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2
4
〜6のアルキ-ル基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表 し、 Rは、 - CH(OR ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、下記の基（a)
[化 3]
Figure imgf000007_0002
(ここで、 nは 2 3の整数を表す)又は Rと Rを含んで下記の基 (b)
[化 4]
Figure imgf000008_0001
(ここで、 R は、シリル系保護基を表す)を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ-ル基、シリル系保護基、ベンジルォキシカ
8
ルボニル基、 4-メトキシベンジルォキシカルボ-ル基又は 4--トロベンジルォキシカ ノレボニノレ基を表し、
Rは、ァセチル基、プロピオ-ル基、ノルマルブチリル基又はイソバレリル基を表す〕
9
で表される化合物を、塩基存在下、アルキルイソシァネートと反応させ、一般式 (2)に おける Rの 3〃位水酸基への転移を伴う、一般式（3)
9
[化 5]
Figure imgf000008_0002
( 3 )
[式中、 R〜R及び R〜Rは前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 Rは
1 4 7 9 5 水素原子を表し、 Rは Cl〜6のアルキル基を表す]で表される化合物の製造方法が
6
提供される。
第三の本発明により、新規製造方法として、一般式 (2)
[化 6]
Figure imgf000008_0003
( 2 )
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ二ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
1 2
アルキルカルボニル基、又は水酸基の修飾基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C
3 2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル基又は水酸基をシリル系保護基で修飾し たヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2
4
〜6のアルキ-ル基、 Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは C1 〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表し 、 Rは、 - CH(OR ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、下記の基（a)
7 10 2 10
[化 7]
|- 0 (CH2)n
0
( a )
(ここで、 nは 2〜3の整数を表す）、又は Rと Rを含んで下記の基 (b)
1 7
[化 8]
Figure imgf000009_0001
( b )
(ここで、 R は、シリル系保護基を表す)を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ二ル基を表し、
8
Rはァセチル基、プロピオニル基、ノルマルブチリル基又はイソバレリル基を表す〕で
9
表される化合物を、塩基存在下、 1,1 '-カルボニルジイミダゾールと反応させ、一般式
(4)
[化 9]
Figure imgf000009_0002
( 4 )
[式中、 R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表す]とし
1 4 7 9
た後、さらに塩基の存在下又は非存在下、一級若しくは二級ァミンである R R NHと反
5 6 応させる、一般式 (3)
Figure imgf000010_0001
( 3 )
[R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 R及び R
1 4 7 9 5 6 は、同一でも異なっていても良ぐ水素原子又は水酸基で置換されていてもよい C1 〜6のアルキル基を表す]で表される化合物の製造方法が提供される。
[0016] さらに本発明により、細菌感染の治療を要するヒトを含む哺乳類動物に、治療有効 量の一般式（1)で表される化合物、又は薬理学上許容されるその塩を投与する工程 を含む、ヒトを含む哺乳類動物における細菌感染症の治療方法が提供される。
[0017] また、本発明により、上記一般式（1)で表される化合物又は薬理学的に許容される その塩を含む医薬、好ましくは上記化合物又は薬理学的に許容されるその塩ととも に薬理学上許容される担体を含む医薬組成物の形態の上記医薬が提供される。こ の医薬は抗菌剤として、細菌感染症の治療に有用である。さらに、本発明により、上 記医薬の製造のための上記一般式（1)で表される化合物又は薬理学的に許容され るその塩の使用が提供される。
発明の効果
[0018] 本発明により、マクロライド耐性肺炎球菌である薬剤排出型耐性菌のみならず、メチ ラーゼ産生型耐性肺炎球菌に対しても抗菌活性が向上し、且つ代謝的に安定な化 合物を提供することができる。また、本発明の製造方法は、 16員環マクロライド基質の 中性糖部分 4"位を短工程で力ルバモイルイ匕する方法であり、本発明の化合物の効 率的な製造方法を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書において、ァザライドとは、ァグリコン (非糖部位)の 11位が窒素原子であ るラタトン環を含有する化合物であり、例えば一般式（1)で表される化合物を意味す る。
[0020] 本明細書において、一般式中に記載した置換基中の数字 (例えば Rや Rの数字）
1 2 以外の数字は、その一般式における位置番号を意味する。
[0021] 本明細書において、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基、 Acはァセチ ル基、 TBSは tert-ブチルジメチルシリル基を意味する。
[0022] 本明細書において、 Arは、特に断らない限り、ァリール基又は複素環基を意味する
[0023] 本明細書にぉ 、て、アルキル基及びアルキル基部分を含む置換基 (例えばアルキ ルカルボ-ル基など）のアルキル部分は、特に断らない限り、メチル、ェチル、プロピ ル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、 tert—ブチル、イソペン チノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、シクロプロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ 等の直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよぐ好 ましくはメチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル等の直鎖状、又はィ ソプロピル、イソブチル等の分岐鎖状である。
[0024] アルケニル基、アルキニル基及びこれらの基部分を含む置換基のアルケニル又は アルキ-ル部分は、特に断らない限り、ビニル、 1-プロべ-ル、 2_プロべ-ル、イソプ ロぺニノレ、 1-ブテニノレ、 2-ブテニノレ、 1-プロピニノレ、 2-プロピニノレ、プロパノレギノレ、 1- プチニル、 1-ペンチ-ル、 2-ブチュル等の直鎖状、分岐鎖状、又はそれらの組み合 わせのいずれであってもよぐ好ましくは直鎖状である。アルケニル、アルキニル部分 に含まれる二重結合又は三重結合の数と位置は特に限定されず、アルケニル部分 に含まれる二重結合はシス配置又はトランス配置のいずれでもよい。さらに好ましくは 、 1-プロべ-ル、 2-プロべ-ル、 2-ブテュル、 2-プロピ-ル等の直鎖状であり、ァルケ -ル部分に含まれる二重結合はトランス配置である。
[0025] 本明細書において、ァリール基とは、特に断らない限り、フ -ル基、 1-ナフチル基 、 2-ナフチル基等のへテロ原子を含有しない 6〜10員（単環式〜 2環式)の芳香環を 意味するが、好ましくは 1-ナフチル基、 2-ナフチル基等の 10員（2環式)の芳香環で ある。ここで 6〜10員のァリール基は、その環系中に 6〜10個の炭素原子を有する。前 記 6〜10員のァリール基は、場合によりハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シ ァノ基、トリフルォロメチル基、 Cl〜6のアルキル基、 Cl〜6のァシル基、 Cl〜6のアル キルォキシカルボ-ル基、 Cl〜6のァシルォキシ基、ジメチルァミノ基、ジェチルアミ ノ基、 Cl〜6のアルコキシ基の中力も選択した置換基 1〜5個で置換されていてもよい 力 好ましくはクロ口基、アミノ基、ニトロ基、メチル基、ジメチルァミノ基、メトキシ基の 中から選択した置換基 1個で置換されているものである。
本明細書において、複素環基とは、特に断らない限り、ピリジン- 3-ィル基、ピリジン -4-ィル基、ピリミジン- 5 -ィル基、キノリン- 2-ィル基、キノリン- 3-ィル基、キノリン- 4- ィル基、イソキノリン- 1-ィル基、イソキノリン- 3-ィル基、イソキノリン- 4-ィル基、キノキ サリン- 2-ィル基、キノキサリン- 6-ィル基、 1,5-ナフチリジン- 3-ィル基、 1,6-ナフチリ ジン- 8-ィル基、イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン- 3-ィル基、イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン- 6-ィル、 ベンゾチアゾール -2-ィル基、ベンゾチアゾール -6-ィル基、ベンズォキサゾール -2- ィル基、ベンズォキサゾール -5-ィル基、ベンゾフラン- 5-ィル基、ベンゾチォフェン- 5-ィル基 (ここで、結合位置は特にこれらに限定されない)等の、酸素原子、硫黄原 子、及び窒素原子力 それぞれ選択したヘテロ原子 1〜3個を含有する芳香族系の 6 〜10員（単環式〜 2環式)の複素環を意味するが、好ましくは窒素原子 1〜3個を含有 する芳香族系の 6〜 10員（単環式〜 2環式)の複素環である。さらに好ましくはピリジン -3-ィル基、ピリジン- 4-ィル基、ピリミジン- 5-ィル基、キノリン- 2-ィル基、キノリン- 3- ィル基、キノリン- 4-ィル基、イソキノリン- 1-ィル基、イソキノリン- 3-ィル基、イソキノリ ン -4-ィル基、キノキサリン- 2-ィル基、キノキサリン- 6-ィル基、 1,5-ナフチリジン- 3-ィ ル基、 1,6-ナフチリジン- 8-ィル基、イミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル基、イミダゾ [1,2-a] ピリミジン- 6-ィルである。ここで 6〜 10員の複素環基は、その環系中に 6〜 10個の原 子を有する。前記芳香族系の 6〜10員の複素環基は、場合によりハロゲン原子、水酸 基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、トリフルォロメチル基、 Cl〜6アルキル基、 〜6ァ ルキルカルボ-ル基、 Cl〜6アルキルォキシカルボ-ル基、 Cl〜6のァシルォキシ基 、 Cl〜6のァシルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 Cl〜6アルコキシ基 の中力 独立して選択した置換基 1〜6個で置換されていてもよい。好ましくは、クロ口 基、アミノ基、ニトロ基、メチル基、ジメチルァミノ基、メトキシ基、ァセチルァミノ基の中 力も選択した置換基 1〜2個で置換されているものである。 [0027] 本明細書にぉ 、て、ァシル基及びァシル基部分を含む置換基 (例えばァセトキシ 基等のァシルォキシ基）のァシル部分は、特に断らない限り、ホルミル基、ァセチル 基、プロピオ-ル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基等の、 C 2〜5の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルカルボ二ル基を意味する。好ましくは、ァセ チル基、プロピオニル基、 n-プチリル基等である。
[0028] 本明細書において、水酸基の修飾基とは、 1 エトキシェチル基の如きァセタール 基等の水酸基の修飾基を意味する。
[0029] 本明細書にぉ 、て、シリル系保護基とは、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t ert-ブチルジメチルシリル基、 tert-ブチルジフエ-ルシリル基等の如ぐ水酸基を保 護し、かつ選択的に除去し得ることが当該技術分野において公知である容易に除去 可能な基を意味する。好ましくは tert -プチルジメチルシリル基等である。
[0030] 本明細書において、ァセタール系保護基とは、特に断らない限り、ジメチルァセタ ール、ジェチルァセタール、ジイソプロピルァセタール等の非環状ァセタール、又は 、エチレンァセタール、プロピレンァセタール等の環状ァセタールの如ぐホルミル基 を保護し、かつ選択的に除去し得ることが当該技術分野において公知である容易に 除去可能な基を意味する。好ましくは、ジメチルァセタール基等である。
[0031] 本明細書において、ハロゲン原子とは、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素又は ヨウ素原子力 選択した原子を意味する。好ましくは、塩素原子である。
[0032] 本発明による一般式（1)にお 、て、 Rがアルキルカルボニル基で表される化合物
1
は、下記工程図 1に示す 4工程を経て製造することができる。特に断らない限り、以下 の工程図における（5a)〜（8a)で表される化合物の R〜Rは、前記一般式（2)で表さ
2 6
れたものと同じ意味を表す。これらの製造方法について、工程図 1の第 1〜第 4工程 に分けてそれぞれ工程毎にその詳細を説明する。
[0033] [化 11] 工程図
Figure imgf000014_0001
[0034] はじめに第 1工程である式 (5a)で表される化合物を出発原料として、式 (6a)で表さ れる化合物を製造する方法について述べる。式 (5a)で表される化合物に対して、例 えばジメチルホルムアミド溶媒中、モレキュラシ一ブス存在下、アミン類をカ卩え、 0〜50 °Cで 1〜24時間撹拌した後、還元剤としてナトリウムボロヒドリドを用いた還元的ァミノ 化を実施することにより式 (6a)で表される化合物が供給される。
[0035] 本反応における還元剤は、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 又はナトリウムシァノボロヒドリド等が挙げられ、好ましくはナトリウムボロヒドリドを 1〜5 当量用いるとよい。本反応におけるァミン類とは、例えば (R)-7-メチルァミノ- 1-ヘプ テン- 4-オール (WO2005/019238、参考例 22)等が挙げられる。上記アミン類は、塩 酸等の無機酸ある ヽは酢酸等の有機酸と塩を形成して ヽてもよく、 0.8〜7当量用い るとよい。モレキュラシ一ブスは、式 (5a)で表される化合物に対して、 1倍量 (W/W)〜 10倍量 (W/W)用いるとよい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール 等の低級アルコール、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルホル ムアミド等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。溶媒は、式 (5a)で表さ れる化合物に対して、 1倍量 (V/W)〜50倍量 (V/W)用いるとよい。反応は 0°C〜50°C の範囲で進行し、反応時間は 0.5時間〜 24時間である。
[0036] また、式 (6a)で表される化合物は以下の方法でも製造することが可能である。式 (5 a)で表される化合物に対して、例えばモレキュラシ一ブス存在下又は非存在下、エタ ノール溶媒中、酢酸及びアミン類を加え、還元剤としてナトリウムシァノボロヒドリドを 用いた還元的アミノ化を実施することにより式 (6a)で表される化合物が供給される。
[0037] 本反応における還元剤は、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 又はナトリウムシァノボロヒドリド等が挙げられ、好ましくはナトリウムトリァセトキシボロヒ ドリド又はナトリウムシァノボロヒドリドを 1〜10当量用いるとよい。本反応におけるァミン 類とは、例えば（R)-7-メチルァミノ- 1-ヘプテン- 4-オール (WO2005/019238、参考例 22)等が挙げられる。上記アミン類は、塩酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸と塩を 形成していてもよぐ 0.8〜7当量用いるとよい。また添加する酸としては、酢酸、塩酸 等が挙げられ、好ましくは酢酸を 1〜30当量用いるとよい。溶媒としては、メタノール、 エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリ ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等が挙げられ、好ましくはェ タノール又は 1,2-ジクロロエタン等である。溶媒は、式 (5a)で表される化合物に対し て、 1倍量 (V/W)〜50倍量 (V/W)用いるとよい。反応は 0°C〜50°Cの範囲で進行し、 反応時間は 0.5時間〜 48時間である。ここで上記還元的ァミノ化反応の実施により、 式 (6a)において Rが水素原子で表される化合物が生成する場合、上記還元的ァミノ
3
化反応に続いて以下の還元的アルキルィ匕反応を実施することにより、式 (5a)で表さ れる化合物から one-potで水素原子以外の置換基 Rを導入することが可能である。即
3
ち上記還元的ァミノ化反応を実施した後、反応液を後処理することなぐ反応液にァ ルデヒド類を加え、還元剤としてナトリウムシァノボロヒドリドを用いた還元的アルキル 化反応を実施することにより、式 (6a)において水素原子以外の置換基 Rが導入され
3
る。
還元的アルキルィ匕反応における還元剤は、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド又は ナトリウムシァノボロヒドリド等が挙げられ、好ましくはナトリウムシァノボロヒドリドを式 (5 a)で表される化合物に対して、 1〜5当量用いるとよい。本反応におけるアルデヒド類 とは、例えば tert-ブチル N-(2-ォキソェチル)カーバメート、ホルムアルデヒド（水溶液 )等が挙げられる。反応は 0°C〜80°Cの範囲で進行し、反応時間は 0.5時間〜 24時間 である。
[0038] 続、て式 (7a)で表される化合物を製造する第 2工程にっ 、て述べる。式 (6a)で表 される化合物に対して、例えばテトラヒドロフラン溶媒中、トリェチルァミン存在下、 2,4 ,6-トリクロ口べンゾイルク口ライドをカ卩え、 0〜50°Cで 1〜24時間撹拌することで混合酸 無水物を調製する。 0〜50°Cで 4-ジメチルァミノピリジンのトルエン溶液に、先に調製 した混合酸無水物を 5分〜 1時間かけて滴下し、閉環反応を実施することにより式 (7a )で表される化合物が供給される。
[0039] 混合酸無水物調製における溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルェ ン、ベンゼン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを式 (6a)で表される化合物に 対して、 5〜50倍量 (W/W)用いるとよい。トリェチルァミンは 1〜5当量用いるとよい。 2 ,4,6-トリクロ口べンゾイルク口ライドは、 1〜2当量用いるとよい。続く閉環反応に用いる 4-ジメチルァミノピリジンは、 1〜5当量用いるとよい。溶媒としては、トルエン、ベンゼ ン等が挙げられ、好ましくはトルエンである。溶媒は、式 (6a)で表される化合物に対し て、 50〜300倍量 (W/W)用いるとよい。反応は 0〜80°Cの範囲で進行し、反応時間は 0.5〜24時間である。
[0040] また、式 (7a)で表される化合物は以下の方法でも製造することが可能である。例え ば、 2-メチル -6-二トロ安息香酸無水物及び 4-ジメチルァミノピリジンの塩化メチレン 溶液に、式 (6a)で表される化合物の塩化メチレン溶液をゆっくりと滴下し、閉環反応 を実施することにより式 (7a)で表される化合物が供給される。
[0041] 本反応における塩基としては、 4-ジメチルァミノピリジン- 1-ォキシド、 4-ピロリジノビ リジン- 1-ォキシド等を単独で 2〜5当量用いてもよぐ又はトリェチルァミンの 2〜5当 量に加えて、 4-ジメチルァミノピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン- 1-ォキシド、 4-ピロリ ジノピリジン、 4-ピロリジノピリジン- 1-ォキシド等を 0.1〜0.5当量用いてもよいが、好ま しくは 4-ジメチルァミノピリジンを 2〜5当量用いるとよ 、。 2-メチル -6-ニトロ安息香酸 無水物は 1〜2当量用いるとよい。溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トル ェン、ベンゼン等が挙げられ、好ましくは塩化メチレン又はテトラヒドロフランを式 (6a) で表される化合物に対して 10〜600倍量 (W/W)用いるとよい。また、式 (6a)で表され る化合物の塩化メチレン又はテトラヒドロフラン溶液は、 0〜50°Cで 20分〜 5時間かけ て滴下すればよぐ滴下後の反応は 0〜50°Cの範囲で進行し、反応時間は 0.5〜24 時間である。
[0042] 次に式 (8a)で表される化合物を製造する第 3工程について述べる。封管中、式 (7a )で表される化合物に対して、塩基存在下、アルキルイソシァネートと反応させること で中性糖部 4"位を力ルバモイルイ匕した式 (8a)で表される化合物が供給される。
[0043] 本反応では、 4"位プロピオ-ル基が 3"位に転移した後、フリーとなった 4"位水酸基 にアルキルイソシァネートが反応する。
[0044] 本反応における塩基としては、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン、ピリジン、 N-メチ ルモルホリン、 N-メチルピペリジン、トリエチルァミン、 Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチル- 1,3-プ 口パンジァミン、 Ν,Ν-ジメチルシクロへキシルァミン、キニン、 1,2-ジメチルイミダゾ一 ル等が挙げられ、好ましくは 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン又はピリジンを 1〜50 当量用いるとよい。アルキルイソシァネートは式（7a)で表される化合物に対して、 5〜 100当量用いるとよい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロ フラン等を式 (7a)で表される化合物に対して、 0〜50倍量 (V/W)用いてもよいが、好 ましくは無溶媒がよい。無溶媒の場合、式 (7a)で表される化合物に対して、ピリジン を 1〜50倍量 (V/W)用いるのみでもよ!/、が、好ましくは共塩基として 1,4-ジァザビシク 口 [2.2.2]オクタン等の上記塩基を式 (7a)で表される化合物に対して、 1〜50当量用 いるとよい。反応は 0°C〜115°Cの範囲で進行し、反応時間は 1時間〜 72時間である。
[0045] また、式 (8a)で表される化合物は以下の方法でも製造することが可能である。封管 中、式（7a)で表される化合物に対して、塩基存在下、 1,1'-カルボ-ルジイミダゾール と作用させることで以下の一般式 (9)で表されるイミダゾライドとした後、アミン類を用 いた求核置換反応により当該化合物が供給される。
[0046] [化 12]
Figure imgf000018_0001
(12)
[0047] イミダゾライドィ匕における塩基は、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン、 N-メチルモル ホリン、 N-メチルビペリジン、トリエチルァミン、 Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチル- 1,3-プロパン ジァミン、 Ν,Ν-ジメチルシクロへキシルァミン、キュン、 1,2-ジメチルイミダゾール等が 挙げられ、好ましくは 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタンを式 (7a)で表される化合物に 対して、 1〜50当量用いるとよい。 1,1'-カルボ-ルジイミダゾールは式（7a)で表される 化合物に対して、 1〜30当量用いるとよい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ァセト 二トリル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、式 (7a)で表される化合物に対して、 1〜50 倍量 (V/W)用いてもよいが、好ましくは無溶媒がよい。無溶媒の場合、式 (7a)で表さ れる化合物に対して、ピリジンを 1〜50倍量 (V/W)用いるのみでもよいが、好ましくは 共塩基として 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン等の上記塩基を式（7a)で表される化 合物に対して、 1〜50当量用いるとよい。反応は 0°C〜100°Cの範囲で進行し、反応 時間は 0.5時間〜 24時間である。
[0048] 次の求核置換反応におけるアミン類は、塩酸等の無機酸あるいは酢酸等の有機酸 と塩を形成していてもよぐ 1〜30当量用いるとよい。ァミン類とは、例えばメチルァミン 、ジメチルァミン、 2-ヒドロキシェチルァミン等が挙げられる。またアミン類が無機酸又 は有機酸と塩を形成している場合、塩基を用いるとよい。この塩基としては、トリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンを 1〜 30当量用いるとよい。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、テトラヒドロ フラン、塩化メチレン、 1,2-ジクロロェタン等が挙げられ、好ましくはジメチルホルムァ ミドを式 (9)に対して、 1倍量 (V/W)〜50倍量 (V/W)用いるとよい。反応は- 30°C〜50 °Cの範囲で進行し、反応時間は 1時間〜 48時間である。
[0049] 最後に、式（1)で表される本発明の化合物を製造する第 4工程について述べる。式
(8a)で表される化合物のマイカミノース部分における 2'位ァセチル基の脱保護は、メ タノール又はメタノール-水の混合溶媒中で進行する。反応は 0〜80°Cの範囲で進行 し、反応時間は 1時間〜 5日間である。ここで、式 (8a)で表される化合物の Rがァセチ
2 ル基である場合、反応条件によっては、 2'位の脱ァセチルイ匕と同時に、 Rの除去が
2 可能である。
[0050] 次いでァセトニトリル及び水との混合溶媒中でジフルォロ酢酸との反応により式（8a )におけるァセタール系保護基を除去して、式（1)で表される本発明の化合物が供給 される。溶媒として用いるァセトニトリル及び水の等量混合溶液は、式 (8a)で表される 化合物に対して、 10〜300倍量 (V/W)用いるとよい。酸としては、モノフルォロ酢酸、 ジフルォロ酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸が挙げられ、好ましくはジフルォロ酢酸を 1〜 100当量、又は塩酸を 1〜50当量用いるとよい。反応は 0〜50°Cの範囲で進行し、反 応時間は 1時間〜 10日間である。ここで、式 (8a)で表される化合物の R力 1-ェトキ
2
シェチル基の如きァセタール基等の水酸基の修飾基である場合、本反応により、 R
2 の除去が可能である。
[0051] 次に一般式（1)で表される本発明の化合物において、 Rが水素原子で表される化
1
合物は、下記工程図 2に示す 7工程を経て製造することができる。特に断らない限り、 以下の工程図における R〜R 1)
2 6は、一般式（ 以外の化合物においては前記一般式（
3)で表されたものと同じ意味を表す。これらの製造方法について、工程図 2の第 1〜 第 7工程に分けてそれぞれ工程毎にその詳細を説明する。
[0052] [化 13]
工程図 2
Figure imgf000020_0001
はじめに式（11)で表される化合物を製造する第 1工程について述べる。式（10)で 表される化合物に対して、例えば触媒量の金属酸化剤存在下、アセトンと水の混合 溶媒中、共酸化剤として N-メチルモルホリン- N-ォキシドを用いて反応させるとよ 、。 用いる金属酸化剤としては、四酸ィ匕オスミウム、オスミウム (VI)酸カリウム二水和物等 が挙げられ、好ましくは四酸ィ匕オスミウムを 0.05〜1当量用いるのがよい。共酸化剤と しては、トリメチルァミン- N-ォキシド、へキサシァノ鉄 (III)酸カリウム、酢酸テトラエチ ルアンモ -ゥム等の 4級アンモ-ゥム塩存在下又は非存在下に、塩素酸ナトリウム、 塩素酸銀、塩素酸バリウム等の塩素酸塩、過酸化水素、 tert-ブチルヒドロペルォキ シド、 N-メチルモルホリン- N-ォキシド等を用いることができる力 好ましくは、 N-メチ ルモルホリン- N-ォキシドを 1〜5当量用いるとよい。また溶媒としては、アセトンと水の 混合溶媒の他、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン (THF)、塩化メチレン、 tert-ブチル アルコール、ジェチルエーテル、 tert-ブチルアルコールと水の混合溶媒、 THFと水 の混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアセトンと水の混合溶媒を式 (10)で表される化 合物に対して、 1倍量 (V/W)〜50倍量 (V/W)用いるとよい。反応は 0°C〜50°Cの範囲 で進行し、反応時間は 3時間〜 3日間である。
[0054] 次に、式（12)で表される化合物を製造する第 2工程について述べる。式（11)で表 される化合物に対して、例えばベンゼン溶媒中、無機塩基存在下、酸化剤として四 酢酸鉛を用いて反応させるとよ ヽ。
[0055] 本反応に用いる酸化剤としては、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の過酸又は活性二酸 化マンガン、ピリジニゥムクロ口クロメート、四酢酸鉛等が挙げられ、好ましくは四酢酸 鉛を 1〜5当量用いるとよい。四酢酸鉛による反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、ト ルェン、キシレン、塩化メチレン等の非プロトン性溶媒が好ましい。またメタ過ヨウ素酸 等の過酸による反応に用いる溶媒としては、水又はエーテル-水、塩化メチレン-水 等の混合溶媒でもよい。本反応における塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を 1〜15当量用いるとよい。反 応は 0°C〜50°Cの範囲で進行し、反応時間は 5分〜 24時間である。なお本反応で供 給される式（12)で表される化合物は、精製することなく以下の第 3工程に用いる。
[0056] 続、て式 (5b)で表される化合物を製造する第 3工程にっ 、て述べる。式（12)で表 される化合物に対して、例えばベンゼンと酢酸ェチルの混合溶媒中、塩基を作用さ せることにより式 (5b)で表される化合物が供給される。
[0057] 本反応における塩基は、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-ゥンデカン- 7-ェン、 1,5-ジァ ザビシクロ [4.3.0]-ノナン- 5-ェン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]-オクタン、 4-ジメチルァ ミノピリジン等が挙げられ、好ましくは 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-ゥンデカン- 7-ェンを 1〜5当量用いるとよい。溶媒としては、ベンゼンと酢酸ェチルの混合溶媒、メタノール 、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン
、ァセトニトリル、ベンゼン又は酢酸ェチル等が挙げられ、好ましくはベンゼンと酢酸 ェチルの混合溶媒であり、式（12)で表される化合物に対して、 5倍量 (V I W)〜300 倍量 (V/W)用いるとよい。反応は 0°C〜50°Cの範囲で進行し、反応時間は 0.5時間〜 24時間である。 [0058] 工程図 2に従って製造した式 (5b)で表される化合物は、次の第 4〜第 6工程、即ち 、前記工程図 1の第 1〜第 3工程と同様の方法を用いて式 (8b)で表される化合物へ と誘導される。
[0059] 最後に、第 7工程であるが、前記工程図 1の第 4工程と同様の方法を用いて、式 (8b )で表される化合物のマイカミノース部分における 2'位ァセチル基の脱保護 (ここで、 式 (8b)で表される化合物の Rがァセチル基である場合、反応条件によっては、 2'位
2
の脱ァセチル化と同時に、 Rの除去が可能である）に続く、酸を用いたシリル系保護
2
基の除去により式（1)で表される本発明の化合物が供給される。ここで、式 (8b)で表 される化合物の R
2力 1-エトキシェチル基の如きァセタール基等の水酸基の修飾基 である場合、シリル系保護基の除去と同時に R
2の除去が可能である。
[0060] ここで工程図 1あるいは 2に示した製造方法に従って閉環反応に付すことで、下記 に示したようなァリール基及び複素環基を有する式（17a)、式（18a)又は、式（17b)、 式（18b)で表される化合物を製造することが可能である。また、後述する工程図 3又 は工程図 4のごとく、閉環後にァリール基及び複素環基を導入することにより、式（17a )、式（18a)又は、式（17b)及び式（18b)で表される化合物へと誘導することもできる。 特に断らない限り、以下の工程図における R〜R、 R、R、R及び Arは一般式（3)
1 3 5 6 11
で表されたものと同じ意味を表す。これらの製造方法について、工程図 3及び工程図 4の第 1〜第 6工程に分けてそれぞれ工程毎にその詳細を説明する。
[0061] [化 14]
工程図 3
Figure imgf000023_0001
[0062] [化 15]
Figure imgf000023_0002
[0063] はじめに工程図 3及び工程図 4の第 1工程について述べる。工程図 1及び工程図2 に従って製造した式 (13a)および式 (13b)で表される化合物から、工程図 1の第 3ェ 程と同様の方法を用いて式（14a)または式（14b)で表される化合物へと誘導される。 [0064] 次に、式（15a)及び式（15b)で表される化合物を製造する第 2工程にっ 、て述べる 。式（14a)又は式（14b)で表される化合物に対して、塩基及びホスフィン配位子存在 下、パラジウム触媒を用いたハロゲン化合物との Heck反応（Acc. Chem. Res. 1995, 2 8, 2-7、 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989- 7000)を実施することにより式（15a)及び 式（15b)で表される化合物が供給される。
[0065] 本反応には、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、テトラキス（トリフエ- ノレホスフィン)パラジウム（0)、パラジウム（II)クロライド又はパラジウム（II)アセテート等 、通常の Heck反応に用いることのできるパラジウム触媒を用いることが可能である力 好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)を 0.05〜0.6当量用いるとよ い。本反応で用いる塩基としては、ジシクロへキシルメチルァミン、トリェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはジシク 口へキシルメチルァミンを 1〜5当量用いるとよ!/、。本反応で用いるホスフィン配位子 は、トリ- 1-ブチルホスフィン、トリ- 0-トリルホスフィン、 1,3-ビス（ジフエ-ルホスフイノ） プロパン、 1,4-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン又は 1,1しビス（ジフエ-ルホスフイノ） フエ口セン等、通常の Heck反応に用いることのできる配位子を用いることが可能であ り、好ましくはトリ- 1-ブチルホスフィンを 0.1〜1.5当量用いるとよい。本反応で用いる ノ、ロゲンィ匕物は、芳香環又は複素環上にハロゲン原子を有しており、 1〜10当量用い るとよい。またハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等が挙げられ 、好ましくは臭素原子がよい。溶媒としては、 1,4-ジォキサン、ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 1-メチル -2-ピロリドン等が挙 げられ、好ましくは 1,4-ジォキサン又はジメチルホルムアミドを用いるとよい。反応は 1 0〜130°Cの範囲で進行し、反応時間は 0.5時間〜 10日間である。本反応はマイクロ 波照射下で実施することも可能であり、この場合 100°Cから 200°Cの範囲で、反応時 間は 1分〜 1時間である。
[0066] また、式（15a)又は式（15b)で表される化合物は以下の方法でも製造することが可 能である。式（14a)又は式（14b)で表される化合物に対して、 Grubbsの触媒を用いた ォレフィン化合物とのォレフィンクロスメタセシス反応（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360-11370、 Org. Lett. 1999, 1, 1751- 1753)を実施することにより式（15a)又は式（ 15b)で表される化合物が供給される。
[0067] 本反応には、トリシクロへキシルホスフィン〔1,3-ビス（2,4,6-トリメチルフエ-ル） -4,5- ジヒドロイミダゾール -2-イリデン〕〔ベンジリデン〕ルテニウム（IV)ジクロライド、（ベンジ リデン）ビス（トリクロ口へキシルホスフィン)ルテニウム（IV)ジクロライド、 2,6-ジイソプロ ピルフエ-ルイミドネオフイリデンモリブデナム（VI)ビス（へキサフルォロ- -ブトキシド )等、通常のクロスメタセシス反応に用いることのできる金属触媒を用いることが可能 である力 好ましくはトリシクロへキシルホスフィン〔1,3-ビス（2,4,6-トリメチルフエ-ル） -4,5-ジヒドロイミダゾール- 2-イリデン〕〔ベンジリデン〕ルテニウム（IV)ジクロライドを 0. 05〜0.6当量用いるとよい。本反応で用いるォレフィンィ匕合物は、適当なァリール基 又は複素環上 (ここで言う「ァリール基又は複素環」とは、前記 Arと同じ意味を表す。 ) にビュル基を有しており、 1〜5当量用いるとよい。溶媒としては、塩化メチレン、ベン ゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンを式（14a)又は式（14b)で表さ れる化合物に対して 10〜50倍量 (V/W)用いるとよい。反応は 10°C〜100°Cの範囲で 進行し、反応時間は 1時間〜 2日間である。
[0068] 続、て、式（16a)及び式（16b)で表される化合物を製造する第 3工程にっ 、て述べ る。式（15a)又は式（15b)で表される化合物に対して、接触水素還元を実施すること により式（16a)又は式（16b)で表される化合物が供給される。
[0069] 本反応に用いる触媒は、パラジウム-カーボン (Pd-C)、パラジウム-黒、水酸化パラ ジゥム等が挙げられ、好ましくはパラジウム-カーボン (Pd-C)を式（15a)又は式（15b) で表される化合物に対して 5〜50% (W/W)用いるとよい。溶媒としては、メタノール、 エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、酢酸ェチル、ジォキサン、水、ァ セトニトリル、テトラヒドロフラン等を単一溶媒で用いてもよぐ又これらの溶媒を組み合 わせて混合溶媒として用いてもよいが、好ましくは酢酸ェチル又はジォキサン-水の 混合溶媒を用いるとよい。反応は 0〜50°Cの範囲で進行し、反応時間は 1〜48時間で ある。
[0070] さらに式（17a)及び式（17b)で表される化合物を製造する第 4工程であるが、工程 図 1の第 4工程で記載したァセチル基の脱保護と同様の方法を用いて、式（16a)又 は式（16b)で表される化合物から誘導される。 [0071] ここで式（17a)及び式（17b)で表される化合物は、工程図 3及び工程図 4の第 5ェ 程に続く第 6工程を経て製造することもできる。即ち、式（15a)又は式（15b)で表され る化合物から、工程図 1の第 4工程で記載したァセチル基の脱保護により式（18a)又 は式（18b)で表される化合物とした後、工程図 3及び工程図 4の第 3工程における接 触水素還元を実施することにより式（17a)又は式（17b)で表される化合物が供給され る。
[0072] 工程図 3に従って製造した式（17a)及び式（18a)で表される化合物、並びに工程図 4に従って製造した式（17b)及び式（18b)で表される化合物は、前記工程図 1の第 4 工程におけるァセタール系保護基の除去と同様の方法を用いて式（1)で表される化 合物へと誘導可能である。
[0073] また工程図 3或いは工程図 4に従って製造した、式（18a)又は式（18b)で表される 化合物に、前記工程図 1の第 4工程におけるァセタール系保護基の除去に続ぐェ 程図 3及び工程図 4の第 3工程における接触水素還元を実施することにより、式（1) で表される化合物が供給される。供給された式（1)で表される化合物は工程図 3又は 工程図 4の式（17a)又は式（17b)で表される化合物から誘導される式（1)で表される 化合物と同一のものである。
[0074] その他、式（17a)又は式（17b)で表される化合物は、工程図 3又は工程図 4に示し た製造方法に従って製造することが可能であるが、工程図 5又は工程図 6のごとぐ 式（19a)又は式（19b)で表される化合物力 誘導することもできる。特に断らな ヽ限り 、以下の工程図における R〜R、 R、 R、 R及び Arは一般式（3)で表されたものと同
1 3 5 6 11
じ意味を表す。これらの製造方法について、工程図 5及び工程図 6の第 1〜第 4工程 に分けてそれぞれ工程毎にその詳細を説明する。
[0075] [化 16] 工程図 5
Figure imgf000027_0001
[0076] [化 17]
工程図 6
Figure imgf000027_0002
[0077] はじめに工程図 5及び工程図 6の第 1工程である力 工程図 1又は工程図 2に従つ て製造した式（19a)又は式（19b)で表される化合物から、工程図 1の第 3工程と同様 の方法を用いて式 (20a)又は式 (20b)で表される化合物へと誘導される。 [0078] 次に式 (21a)及び式 (21b)で表される化合物を製造する第 2工程にっ 、て述べる。 式 (20a)又は式 (20b)で表される化合物に対して、塩基及びホスフィン配位子存在下 、パラジウム触媒を用いたハロゲン化合物との菌頭反応（Tetrahedron Lett. 1975, 16 , 4467-4470, Synthesis 1980, 627-630、 Org. Lett. 2003, 5, 4191- 4194)を実施する ことにより式 (21a)又は式 (21b)で表される化合物が供給される。
[0079] 本反応には、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、パラジウム（II)ァセテ ート、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（Π)又はジクロロビス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム (II)等の通常の菌頭反応に用いることのできるパラジウム触媒を用い ることが可能である力 好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)を 0.0 5〜0.6当量用いるとよい。用いる塩基としては、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン、キ ナタリジン、ジイソプロピルェチルァミン、トリエチルァミン、ジシクロへキシルメチルァ ミン、ピぺリジン等が挙げられ、好ましくは 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン又はキナ クリジンを 1〜5当量用いるとよい。条件によっては、添加物として通常の菌頭反応に 用いられるヨウ化銅 (I)を 0.1〜1.2当量用いてもよい。用いるホスフィン配位子は、トリ- t-ブチルホスフィン、トリ- 0-トリルホスフィン、 1,3-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン 、 1 ,4-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、 1 , 1しビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン 等を用いることが可能である力 好ましくはトリ- 1-ブチルホスフィンを 0.1〜1.5当量用 いるとよい。用いるハロゲンィ匕物は、適当な芳香環又は複素環上にハロゲン原子を 有し、 1〜10当量用いるとよい。又、ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ 素原子等が挙げられ、好ましくは臭素原子である。溶媒としては、ジメチルホルムアミ ド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ベンゼン等が挙げられ、好まし くはジメチルホルムアミドを式（20a)又は式（20b)で表される化合物に対して 1〜50倍 量 (V/W)用いるとよい。反応は 20〜90°Cの範囲で進行し、反応時間は 1時間〜 10日 間である。
[0080] 続、て式 (22a)及び式 (22b)で表される化合物を製造する第 3工程にっ 、て述べる 。式 (21a)又は式 (21b)で表される化合物から、工程図 1の第 4工程で記載したァセ チル基の脱保護を実施することにより、式 (22a)又は式 (22b)で表される化合物が供 給される。 [0081] 最後に第 4工程であるが、式 (22a)又は式 (22b)で表される化合物から、工程図 3及 び工程図 4の第 3工程における接触水素還元と同様の方法を用いて、式（17a)又は 式 (17b)で表される化合物が供給される。
[0082] 工程図 5又は工程図 6に従って製造した式（17a)、式（17b)、又は式（22a)式（22b) で表される化合物は、工程図 1の第 4工程におけるァセタール系保護基の除去と同 様の方法を用いて、式（1)で表される化合物へと誘導される。
[0083] ここで工程図 3又は工程図 4に示した製造方法に従って、式（15a)又は式（15b)で 表される化合物を製造することが可能であるが、以下の工程図 7又は工程図 8のごと く、中性糖部 4"位を力ルバモイルイ匕する前に、ァリール基及び複素環基を導入する ことで式（15a)又は式（15b)で表される化合物へと誘導することもできる。特に断らな い限り、以下の工程図における R〜R、 R、 R、 R及び Arは前記一般式（3)で表され
1 3 5 6 11
たものと同じ意味を表す。これらの製造方法について、工程図 7及び工程図 8を用い て説明する。
[0084] [化 18]
工程図 7
Figure imgf000029_0001
[0085] [化 19] 工程図 8
Figure imgf000030_0001
[0086] はじめに式 (23a)又は式 (23b)で表される化合物を製造する第 1工程にっ 、て述べ る。工程図 1又は工程図 2に従って製造した式（13a)又は式（13b)で表される化合物 から、工程図 3又は工程図 4の第 2工程と同様の方法を用いて式 (23a)又は式 (23b) で表される化合物へと誘導される。
[0087] 続いて第 2工程である力 式 (23a)又は式 (23b)で表される化合物から、工程図 1の 第 3工程と同様の方法を用いて式（15a)又は式（15b)で表される化合物へと誘導され る。
[0088] 工程図 2に示した製造方法に従って式（1)において Rが水素原子であり Rがァセチ
1 2 ル基で表される化合物を製造することが可能であるが、以下の工程図 9の如く誘導す ることも可能である。特に断らない限り、以下の工程図における R 〜Rは式 (1)と同じ
1 6
意味を表す。工程図 9の製造方法について以下に説明する。
[0089] [化 20]
工程図 9
Figure imgf000030_0002
[0090] 初めに、式 (24b)で表される化合物を製造する第 1工程について述べる。工程図 2 に従って製造した式 (24a)で表される化合物に対して、溶媒中、無水酢酸を作用させ ることにより、式 (24b)で表される化合物が供給される。
[0091] 本反応に用いる無水酢酸は、 2〜20当量用いるとよい。溶媒としては、ァセトニトリル 、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等が挙げられ 、好ましくはァセトニトリルを式 (24a)で表される化合物に対して 1〜100倍量 (V/W)用 いるとよい。反応は 20〜80°Cの範囲で進行し、反応時間は 1時間〜 2日間である。
[0092] 続いて第 2工程である力 式 (24b)で表される化合物から、工程図 1の第 4工程で記 載したマイカミノース部分における 2'位ァセチル基の脱保護により、 Rが水素原子で
1
あり Rがァセチル基である式（1)で表される化合物が供給される。本反応では、反応
2
時間を短縮することで R
2がァセチル基である式（1)で表される化合物へと誘導可能で ある。反応時間が長い場合、 R
1および R
2が水素原子である式（1)で表される化合物、 即ち式 (24a)で表される化合物が供給される。
[0093] ここで式（1)において Rがァセチル基で表される化合物は、以下のように製造する
1
ことができる。
[0094] 初めに、工程図 9に従って製造した Rが水素原子である式 (24b)で表される化合物
1
に対して、ピリジン溶媒中、無水酢酸を作用させることにより、 R
1がァセチル基である 式 (24b)で表される化合物が供給される。
[0095] 本反応に用いる無水酢酸は、 1〜30当量用いるとよい。ピリジンは Rが水素原子で
1
ある式 (24b)で表される化合物に対して 1〜100倍量 (V/W)用いるとよ 、。反応は 20 〜80°Cの範囲で進行し、反応時間は 1時間〜 2日間である。
[0096] 続いて、 Rがァセチル基である式 (24b)で表される化合物から、工程図 1の第 4工程
1
で記載した 2'位及び Z又は 9位ァセチル基の脱保護により Rがァセチル基である式（
1
1)で表される化合物が供給される。
[0097] 本発明の化合物の製造方法は、上記に説明した方法又は実施例に具体的に示さ れた方法に限定されることはない。また、本発明の化合物は、上記に説明した方法又 は実施例に具体的に示された方法により製造されたものに限定されることはなぐい 力なる方法により製造されたものも本発明の範囲に包含される。例えば上記の一般 的な説明及び実施例の具体的説明に基づき、公知の手段を施してこれらを合成、生 産、抽出、精製して得られる化合物も本発明に包含されることは言うまでもない。
[0098] 本発明の化合物は多くの酸と塩を形成し、この性質は純物質製造及び医薬品とし ての提供形態に利用される。すなわち製造時にあっては例えば酸性とすることで水 等の極性溶媒に可溶化、抽出精製がされ、好ましい物理化学的性状を示す塩の形 態として単離され、医薬の用途においては、薬学的に許容される塩の形態をとること ができる。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの形態の物質を用いて ちょい。
[0099] 本発明の化合物がとりうる塩の形態は特に限定されないが、これらの化合物の薬学 的に許容される塩の形態が好ましい。例えば、酸性付加塩として、ハロゲン化水素酸 (フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等)塩、無機酸 (硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等)塩、カルボン酸 (酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ 酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、 酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、蟻酸、リンゴ酸等)塩、アミノ酸 (アルギン酸、ァスパ ラギン酸、グルタミン酸塩等)塩、有機酸 (メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸 等)塩等が挙げられる。
[0100] 本発明の化合物がとりうる溶媒和物の形態としては、溶媒の種類は特に限定されな いが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、等のアルコール類；テト ラヒドロフラン等のエーテル類などが挙げられる。
[0101] 本発明の化合物中には多くの不斉炭素が存在するが、その立体配置は、絶対配 置を示す（立体の表記は通常の表記に従ったものである)。また本発明の化合物は、 前記一般式（1)に示された不斉炭素に加えて、置換基に不斉炭素を有する場合が ある。置換基に存在する不斉炭素に基づく任意の立体異性体 (光学活性体、ジァス テレオ異性体)及びそれらの任意の混合物（ラセミ体、ジァステレオマー混合物）は、 いずれも本発明の範囲に包含される。また前記一般式（1)で表される遊離形態の化 合物又はその塩の他、それらの任意の水和物又はそれらの任意の溶媒和物も本発 明の範囲に包含される。
[0102] 本発明による化合物、薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、経口または非 経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、経皮投与)のいずれ かの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
従って、本発明による化合物、薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、投与 経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カブ セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、直腸投与剤、 油脂性坐剤、水性坐剤等の!、ずれかの製剤形態に調製することができる。
[0103] これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、浸潤化剤、崩 壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味 矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セ ルロース等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸 カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、炭酸マグネシウム、合成ケィ酸マグネ シゥム等力 結合剤としては、例えばメチルセルロースまたはその塩、ェチルセル口 ース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等 力 潤沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化 植物油等が、その他添加剤としてシロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレ ングリコール、クェン酸、塩ィ匕ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等がそれぞれ 挙げられる。
[0104] 本発明の医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、その製剤形態に応じ て異なるが、通常は全組成物中 10〜95重量％、好ましくは 30〜80重量％程度である 。投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の相違、症状の程度等を考慮して適宜 決定されるが、通常成人 1日 1人当たり本発明の化合物の重量として約 1〜3000 mg、 好ましくは 10〜2000mgの投与量であり、これを 1日 1回または数回に分けて投与する ことができる。
実施例
[0105] 次に、実施例により本発明をさらに詳細に例示するが、下記実施例は本発明を例 示するためのものであって、本発明の範囲はこれらによってなんら限定されるもので はない。 [0106] 参考例 1
2-ビュルキノリンの製造方法
2-ョードキノリン 117.5 mgを 1,4-ジォキサン 2.35 mlに溶解し、反応容器をアルゴン 置換した後、 [1,1'-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)ジクロ ロメタン錯体 3.3 mgをカ卩え、室温で 20分間撹拌した。さらに炭酸カリウム 56.2 mg、水 0 .7 ml、ビュルポロニックアンハイドライドピリジン錯体 97.9 mgを順次加え、 60°Cで 20. 5時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得ら れた残渣を分取用 TLC (へキサン 酢酸ェチル (5 : 1) )で精製して、標記化合物 31.7 mg た。
[0107] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (EI) :m/z 155 (M)+
(2) JH NMR ^ベクトル (400MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 5.67(dd, CH=CH ), 6.28(dd, CH=
3 2
CH ), 7.05(dd, CH=CH ), 7.51(ddd, quinoline), 7.62(d, quinoline), 7.70(ddd, quinoli
2 2
ne), 7.79(d, quinoline), 8.07(d, quinoline), 8.12(d, quinoline).
[0108] 参考例 2
2-ビュルキノキサリンの製造方法
参考例 1と同様の方法で、 2-ョードキノリンの代わりに 2-ブロモキノキサリン 174 mgを 用いて、標記化合物 94.4 mgを得た。
[0109] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 157 (M)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (400MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 5.73(d, CH=CH ), 6.40(d, CH=C
3 2
H ), 6.98(dd, CH=CH ), 7.68(m, quinoxaline), 8.00(m, quinoxaline), 8.94(s, quinoxali
2 2
ne).
[0110] 参考例 3
3-ブロモイソキノリンの製造方法
氷冷下、 3-ァミノイソキノリン 500 mgを 47%臭化水素酸一水（84: 16) 2.5 mlに溶解し 、亜硝酸ナトリウム 449.8 mgをゆっくり加え、室温まで昇温しつつ 21時間撹拌した。反 応容器に IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pHを 13に調節後、ジェチルエーテルで 抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル (9 : 1) )で 精製して、標記化合物 289 mgを得た。
[0111] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (EI) :m/z 207 (M)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 7.61(ddd, isoquinoline), 7.71(ddd,
3
isoquinoline), 7.75(d, isoquinoline), 7.90(s, isoquinoline), 7.95(d, isoquinoline), 9.03( s, isoquinoline).
[0112] 参考例 4
1-ョードイソキノリンの製造方法
1-クロ口イソキノリン 257.4 mgをプロピオ-トリル 3. 86 mlに溶解し、よう化ナトリウム 82 5 mg、 57%よう化水素水 128.7 1を順次カ卩え、 70°Cで 7時間撹拌した。反応液を室温 まで戻し、 28%アンモニア水を加え、 pH9に調節した後、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一アセトン (20 : 1〜4: 1) )で精製し て、標記化合物 350.8 mgを得た。
[0113] 本化合物の理化学的性状
(1)マススぺクトノレ (EI) :m/z 255 (M)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 7.57(d, isoquinoline), 7.72(m, isoq
3
uinoline), 8.11(d, isoquinoline), 8.25(d, isoquinoline).
[0114] 参考例 5
(R)- 7-ァミノ- 1-ヘプテン- 4-オールの製造方法
(a)(R)- 5-ァミノ- 2-ヒドロキシペンタン酸 15.1 gを 1,4-ジォキサン 50 ml及び水 130 mlの 混合溶媒に溶解し、氷冷下 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pHを約 10に保ちながら、同 時に 1,4-ジォキサン 50 mlに溶解したジ -tert-ブチルジカーボネート 28 gを 40分かけ て加えた。氷冷下で 45分間撹拌した後、 pHを約 10に保ちながらジ -tert-ブチルジカ ーボネート 3 gを加え、さらに氷冷下で 2時間 15分間撹拌した。反応液をジェチルェ 一テル 100 mlで 2回洗浄し、水層を濃塩酸 40 mlで pHを約 3とした後、水層から酢酸ェ チル 300 mlで 2回、 200 mlで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、こ れを濾過した後、濾液を減圧濃縮して、（R)-5-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 2-ヒド ロキシペンタン酸 28 gを得た。
[0115] 本化合物の理化学的性状
(1) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1.44(s, C(CH ) ), 1.57— 1.97(m, 3—
3 3 3
H and 4- H), 3.16(br s, 5- H), 4.27(m, 2- H).
[0116] (b)参考例 5(a)の化合物 300 mgをテトラヒドロフラン 4.5 mlに溶解し、室温でジメチルス ルフイドボラン 250 1をカ卩え、 8時間撹拌した。反応液にジメチルスルフイドボラン 250 1を加え、さらに室温で 14時間撹拌した後、メタノール 1.5 mlをカ卩えた。室温で 1時間 撹拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム一メタノール（60: 1〜30: 1) )で精製して、（+)-(R)-5-tert-ブトキシカル ボニルァミノペンタン- 1 ,2-ジオール 30 mgを得た。
[0117] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) : m/z 220 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 19 1.5° (cl .O, CHC1 )
D 3
(3) iH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 1.44(s, C(CH ) ), 1.50— 1.74(m, 3—
3 3 3
H and 4— H), 3.15(m, 5— H), 3.44(dd, 1— H), 3.58-3.78(m, 1— H and 2— H), 4.81(br s, N H).
[0118] (c)参考例 5(b)の化合物 244 mgを塩化メチレン 2.5 mlに溶解し、酸化ジブチルスズ 5.
6 mg、トリェチルァミン 170 μ 1、 ρ-トルエンスルホユルク口ライド 223 mgを順次加え、氷 冷下で 2時間撹拌した。反応液を塩化メチレン 15 mlで希釈し、水 10 mlで 2回、飽和 食塩水 10 mlで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過 し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン —酢酸ェチル (3:2) )で精製して、 (-) -(R)-5- (N- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ) -ト ( p-トルエンスルホ -ルォキシ） -2-ペンタノール 384 mgを得た。
[0119] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) : m/z 374 (M+H) + (2)比旋光度： [ α ] -3.1° (cl .O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1.40-1.59(m, 3— H and 4— H), 1.43(
3
s, C(CH ) ), 2.46(s, CH ), 3.13(m, 5— H), 3.87(m, 2— H), 3.90(m, 1— H), 3.99(m, 1— H),
3 3 3
7.36 (d, C H ), 7.80 (d, C H ).
6 4 6 4
[0120] (d)参考例 5(c)の化合物 23.4 gをメタノール 90 mlに溶解し、 1Nナトリウムメトキシドのメ タノール溶液 130 mlをカ卩え、氷冷下で 1時間撹拌した。反応液に 20%塩化アンモ-ゥ ム水溶液 100 mlを加え、減圧下でメタノールを留去した後、水 40 mlを加え、酢酸ェチ ル 150mlで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 60 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン 酢酸ェチル (4: 1〜2: 1) )で精製して、（+)- (R)-N-tert-ブトキシ カルボ-ル- N- (4,5-エポキシペンチル）ァミン 11.4 gを得た。
[0121] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) : m/z 202 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 21 5.0。 (cl .01 , CHC1 )
D 3
(3) iH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 1.40-1.72(m, 2- H and 3- H), 1.44(
3
s, C(CH ) ), 2.49(dd, 5— H), 2.77(dd, 5— H), 2.93(m, 4— H), 3.18(dt, 1— H), 4.62(br s,
3 3
NH).
[0122] (e)シアン化銅（I) 1.2 gのテトラヒドロフラン 30 ml懸濁液を- 30°Cに冷却し、 1.0Mビ- ルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液 63 mlを 10分かけて滴下後、 10分間 撹拌した。反応液に参考例 5(d)の化合物 5.0 gのテトラヒドロフラン 45 ml溶液を 20分 かけて滴下した後、 -30°C〜- 20°Cで 2.5時間撹拌した。反応液を- 30°Cに冷却し、 1.0 Mビュルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液 13 mlを 5分かけて滴下後、さ らに- 30°C〜- 20°Cで 40分間撹拌した。反応液に 20%塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 70 mlを 加え、室温まで昇温した後、減圧下でテトラヒドロフランを留去した。水層から酢酸ェ チル 100 mlで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水 100 mlで洗浄、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン—酢酸ェチル (3: 1-2: 1) )で精製して、（+)- (R)- 7- (N- tert-ブト キシカルボ-ルァミノ） -1-ヘプテン- 4-オール 5.29 gを得た。 [0123] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 230 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 21 6.6° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1.40-1.73(m, 5— H and 6— H), 1.44(
3
s, C(CH ) ), 1.93(br s, OH), 2.15(m, 3— H), 2.29(m, 3— H), 3.15(m, 7— H), 3.67(m, 4—
3 3
H), 4.66(br s, NH), 5.14(m, 1— H), 5.82(m, 2— H).
[0124] (D参考例 5(e)の化合物 5.29 gを 1,4-ジォキサン 26 mlに溶解し、 4N塩酸 1,4-ジォキサ ン溶液 26 mlを加え室温で 1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液に水 40 ml を加え、ジェチルエーテル 40 mlで 2回洗浄した。水層をムロマチテクノス製 DOWEX 50W-X2(H form)にて脱塩し、 14%アンモニア水—メタノール（6:1)で溶出した後、溶 出液を減圧濃縮して、標記化合物 2.3 gを得た。この化合物はこれ以上の精製は行 わず、そのまま次の行程に用いた。
[0125] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESI) :m/z 130 (M+H) +
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1.47(m, 5— H), 1.70(m, 6— H and 6—
3
H), 2.24(dt, 3-H), 2.65(m, 7— H), 2.90(m, 7— H), 3.627(m, 4- H), 5.10(m, 1— H), 5.87( ddt, 2-H).
[0126] 参考例 6
3-ァミノ- 5-ブロモピリジンの製造方法
3N水酸化ナトリウム水溶液 9 .95 mlに臭素 301 1、 5-ブロモニコチン酸アミド 1 gを 順次加え、原料が溶解するまで室温で撹拌後、 10分間加熱還流させた。反応液に 10 N塩酸水溶液で pH2とした後、水を加え、水層をジェチルエーテルで洗浄した。水層 に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pHを 11に調節した後、ジェチルエーテルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮し て得られた残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル (3 : 1) )で精製して、標記化合物 617 mgを得た。
[0127] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 173 (M+H)+ (2) 1H NMR ^ベクトル (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3.78(br s, NH ), 7.14(t, pyridine),
3 2
7.99(d, pyridine), 8.06(d, pyridine).
[0128] 参考例 7
4-ブロモ -1- (2-トリメチルシリルエトキシカルボ-ルァミノ)イソキノリンの製造方法 (a) 1-ァミノイソキノリン 500 mgを酢酸 17.5 mlに溶解し、臭素 554.3 mgの四塩化炭素 35 ml溶液をカ卩え、室温で 2.5時間撹拌した。反応液を氷水 125 mlに注ぎ、 5N水酸化力 リウムを加え、 pH7に調節し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をァミノシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル（2 : 1) )で精製して、 1-ァミノ- 4-ブロモイ ソキノリン 559.1 mgを得た。
[0129] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 223 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 5.17(br s, NH ), 7.57(dt, isoquinol
3 2
ine), 7.75、dt, isoquinoline), 7.79(d, isoquinoline), 8.08(d, isoquinoline), 8.13(s, isoqui noline).
[0130] (b)参考例 7(a)の化合物 202 mgを 1,4-ジォキサン 2 mlに溶解し、ジイソプロピルェチル ァミン 473 μ Κ 1- (2-トリメチルシリルエトキシカルボ-ル）ピロリジン- 2,5-ジオン 704.5 mgを順次カ卩え、 100°Cで 22時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、これを濾過し、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル（10 : 1) )で精製して、標記化合物 95.9 mgを 得た。
[0131] 本化合物の理化学的性状（1)マススペクトル (ESMS) :m/z 367 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.05(s, Si(CH ) ), 1.08(dd, CH Si),
3 3 3 2
4.31(dd, OCH ), 7.66(t, isoquinoline), 7.81(t, isoquinoline), 8.04(d, isoquinoline), 8.
2
16(d, isoquinoline), 8.50(s, isoquinoline).
[0132] [化 21] 工程図 1 0
Figure imgf000040_0001
実施例 1
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(キノリン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合
5 6
物の製造方法
(&)ェ程図10の式（13(：)のァリル体(\^02005/019238実施例48(1))) 715 mg及び 1,4- ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン 4 05 mgをピリジン 2.2 mlに溶解し、ェチノレイソシァネー ト 1.7 mlを加え、封管中、 60°Cで 23時間撹拌した後、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]ォクタ ン 405 mg及びェチルイソシァネート 1.2 mlを加え、さらに 24時間撹拌した。反応液を 室温まで戻した後、酢酸ェチル 50 mlで希釈し、水 20 mlで 3回、飽和食塩水 20 mlで 順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一アセトン一28% アンモニア水（35： 10： 0.1〜30 : 10 : 0.1) )で精製して、力ルバモイル化合物（工程図 1 0の式（14c)において、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 605 mgを
5 6
得た。
[0134] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1060 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，— H) , 1
3 3
• 13(t, 3-OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.15(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3，，— CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.04(s, 2'— OCOCH ),
3 3 3
2.22(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.85(dd, 2— H), 3.12(t, 4 '— H), 3.14(s, CH(OCH
3 3 2
) ), 3.19(d, 2"-Heq), 3.23(m, 5'— H), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.61(s, 4— OCH ), 3.63(br
3 2 3 2 3 d, 4-H), 3.91(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.6
3 2
7(d, l'-H), 4.78(d, 1"- H), 4.89(m, 9— H), 4.96(dd, 2'- H), 5.03(br dd, 3— H), 5.03(m, 15-H), 5.07(m, CH=CH ), 5.71(m, CH=CH ).
2 2
[0135] (b)実施例 1(a)の化合物 905 mg及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0)117 mgを 1,4-ジォキサン 2.8 mlに懸濁し、反応容器をアルゴン置換した後、 3 ブロモキ ノリン 230 μ 1、ジシクロへキシルメチルァミン 370 μ 1及び 0.5Μトリ一 t ブチルホスフィ ンの 1,4-ジォキサン溶液 510 1をカ卩えた。 50°Cで 25.5時間撹拌した後、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム (0)117 mg及び 0.5Mトリ t ブチルホスフィンの 1 ,4-ジ ォキサン溶液 510 1を追加し、さらに 25.5時間撹拌した。反応液を室温まで戻し、酢 酸ェチル 60 mlを用いて触媒を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン アセトン 28%アンモニア水（20 : 10 : 0.1〜3 0 : 20 : 0.1) )で精製して、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)にお 、て、 Arがキ ノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 684 mgを得た
5 6
[0136] 本化合物の理化学的性状
(1)マススぺクトノレ (FAB) :m/z 1188 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
13(t, 3-OCOCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.62(dd, 2，，- Hax), 2.04(s, 9
2 3 3
-OCOCH ), 2.07(s, 2'- OCOCH ), 2.24(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.86(dd, 2— 。 sui w ^mm
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(¾H 'ε·0。) 。8S— 8ΐ inY^ m^{z) 9 900Zdf/ェ:) d SSS690/.00Z OAV oline).
[0143] (b)実施例 2(a)の化合物 10.5 mgをァセトニトリル 210 1に溶解し、 IN塩酸 210 1を加 え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 5 mlを加え、酢酸ェチル 15 mlで抽 出した後、有機層を飽和重曹水 10 ml、飽和食塩水 10 mlで順次洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分 取用 TLC (クロ口ホルム メタノール（14: 1) )で精製して、標記化合物 8.6 mgを得た。
[0144] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1057 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 18 -58° (c0.3, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.16(t, NHCH C
3 3 2
H ), 1.47(s, 3"-CH ), 1.70(dd, 2"-Hax), 2.07(s, 9— OCOCH ), 2.24(s, NCH ), 2.54(s
3 3 3 3
, 3'-N(CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2.90(dd, 2— H), 2.95(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.3
3 2 2
8(dd, 2'-H), 3.65(s, 4— OCH ), 4.39(d, l'-H), 4.43(m, 4，，- H), 4.43(m, 5，，- H), 4.80(t,
3
NH), 4.83(d, 1"-H), 5.19(m, 3— H), 5.19(m, 15- H), 6.36(dt, CH=CH), 6.60(d, CH= CH), 7.53(ddd, quinoline), 7.66(ddd, quinoline), 7.79(dd, quinoline), 8.01(d, quinolin e), 8.06(br d, quinoline), 8.94(d, quinoline), 9.65(s, CHO).
[0145] 実施例 3
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(ナフタレン- 2-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される
5 6
化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 2-ブロモナフタレンを用い 、実施例 1(a)の化合物 258.8 mgから、カップリングイ匕合物（工程図 10の式（15c)にお いて、 Arがナフタレン- 2-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物
5 6
) 151.9mgを得た。
[0146] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1186 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
13(t, 3— OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.15(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6し H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.02(s, 9— OCOCH ), 2.04(s, 2'— OCOCH ),
3 3 3
2.22(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.82(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，-
3 3 2 3 2
Heq), 3.22(m, 5'- H), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.57(s, 4一 OCH ), 3.62(br d, 4— H), 3.91(b
3 2 3
r d, 5-H), 4.41(m, 4，，— H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.66(d, l'-H), 4.77
3 2
(d, 1"-H), 4.90(m, 9— H), 4.95(dd, 2'— H), 5.06(br dd, 3— H), 5.12(m, 15— H), 6.23(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=CH), 7.42(m, naphthalene), 7.54(dd, naphthalene),
7.67(s, naphthalene), 7.75(dt, naphthalene).
[0147] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 3(a)の化合物 151.9 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがナフタレン- 2-ィル基、 Rが水
2 5 素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 70.7 mgを得た。
6
[0148] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1102 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.86(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
13(t, 3— OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.15(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.30(s, NCH ), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.60(dd
3 3 3 2
, 2-H), 2.80(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ),
3 2 3 2
3.47(dd, 2'-H), 3.62(s, 4一 OCH ), 3,87(br d, 5-H), 3.98(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4
3
.41(d, 4"-H), 4.46(dq, 5，，— H), 4.48(dd, CH(OCH ) ), 4.79(d, Γ— H), 5.11(m, 15— H),
3 2
5.47(m, 3-H), 6.22(dt, CH=CH), 6.56(d, CH=CH), 7.42(m, naphthalene), 7.51(dd, naphthalene), 7.65(s, naphthalene), 7.75(m, naphthalene).
[0149] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 3(b)の化合物 70.7 mgから、標記化合物 59.7 mgを得た。
[0150] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1056 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 26 -55° (cl.00, CHC1 )
D 3
(3^H NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH )， l.ll(d, 6，，— H)， 1.
3 3
13(t， 3-OCOCH CH )， 1.13(t, 3" -〇C〇CH CH )， 1.15(t, NHCH CH )， 1.16(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H)， 1.46(s, 3，，- CH )， 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.30(s, NCH )， 2.51(s, 3，- N(CH ) )， 2.63(dd +0Λ+η) fOll z/ui:
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HD-9 'ΡΡ)06 '{η-ζ '{η-ζ ' 9 900Zdf/ェ:) d v SSS690/.00Z OAV (2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.86(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.30(s, NCH
2 3 3 3
), 2.51(s, 3'-N(CH ) ), 2.60(dd, 2— H), 2.79(dd, 2— H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2
3 2 3 2
"- Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.62(s, 4一 OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.
3 2 3
96(br d, 4— H), 4.39(d, l '-H), 4.42(d, 4，，- H), 4.45(dd, CH(OCH ) ), 4.48(dq, 5，，- H),
3 2
4.79(d, 1"-H), 5.12(m, 15- H), 5.47(m, 3— H), 6.36(dt, CH=CH), 6.64(d, CH=CH), 7.82(dd, quinoxaline), 7.91(d, quinoxaline), 8.00(d, quinoxaline), 8.76(d, quinoxaline) , 8.79(d, quinoxaline).
[0155] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 4(b)の化合物 19.0 mgから、標記化合物 18.2 mgを得た。
[0156] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) : m/z 1058 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 23 -52° (cl .00, CHC1 )
D 3
(3) iH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.87(d, 8— CH ), 1.09(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
17(t, NHCH CH ), 1.16(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2
3 ，，— Hax), 2.30(s, NCH
2 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.86(dd, 2— H), 2.91(dd, 6— CH ), 3.15(t, 4'- H), 3.21(d, 2
3 2 2 ，，- H eq), 3.38(dd, 2'- H), 3.63(s, 4一 OCH ) , 3.84(br d, 5— H), 3.97(br d, 4— H), 4.37(d, 1 '-
3
H), 4.39(d, 4"-H), 4.43(dq, 5，，— H), 4.80(d, Γ— H), 5.12(m, 15— H), 5.55(m, 3— H), 6. 36(dt, CH=CH), 6.63(d, CH=CH), 7.82(dd, quinoxaline), 7.92(d, quinoxaline), 8.01( d, quinoxaline), 8.76(d, quinoxaline), 8.80(d, quinoxaline), 9.63(s, CHO).
[0157] 実施例 5
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(イソキノリン- 4-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される
5 6
化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 4-ブロモイソキノリンを用 い、マイクロ波照射下、 130°Cから 160°Cで 25分撹拌して、実施例 1(a)の化合物 45.2 m gから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)において、 Arがイソキノリン- 4-ィル 基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物) 21.2 mgを得た。 [0158] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1187 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ) , 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，- Hax), 2.02(s, 9—0
2 3 3
COCH ), 2.04(s, 2 -OCOCH ), 2.23(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.85(dd, 2— H),
3 3 3 3 2
3.13(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，- Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.57(s, 4一 OCH ), 3.64(
3 2 3 2 3 br d, 4-H), 3.92(br d, 5— H), 4.41(m, 4，，- H), 4.41(m, 5，，- H), 4.54(dd, CH(OCH ) ),
3 2
4.66(d, l'-H), 4.77(d, Γ— H), 4.90(m, 9— H), 4.95(dd, 2'- H), 5.05(br dd, 3— H), 5.17( m, 15-H), 6.19(dt, CH=CH), 7.01(d, CH=CH), 7.60(ddd, isoquinoline), 7.71(ddd, is oquinoline), 7.95(br d, isoquinoline), 8.03(br a, isoquinoline), 8.51(s, isoquinoline), 9 .12(s, isoquinoline).
[0159] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 5(a)の化合物 21.2 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがイソキノリン- 4-ィル基、 Rが水
2 5 素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 11.0 mgを得た。
6
[0160] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1103 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.87(d, 8— CH ), 1.08(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
15(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2
3 ，，— Hax), 2.30(s, NCH
2 3 3
), 2.51(s, 3'-N( CH ) ), 2.60(dd, 2— H), 2.81(dd, 2— H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d,
3 2 3 2
2，，- Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.62(s, 4一 OCH ), 3,88(br d, 5— H), 3.
3 2 3
98(br d, 4-H), 4.39(d, l'-H), 4.43(m, 4，，— H), 4.46(m, 5，，— H), 4.48(dd, CH(OCH ) ),
3 2
4.80(d, 1"-H), 5.15(m, 15-H), 5.47(m, 3— H), 6.16(dt, CH=CH), 7.00(d, CH=CH), 7 .60(dt, isoquinoline), 7.72(dt, isoquinoline), 7.96(d, isoquinoline), 8.02(d, isoquinolin e), 8.51(s, isoquinoline), 9.13(s, isoquinoline).
[0161] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 5(b)の化合物 11.0 mgから、標記化合物 9.6 mg を得た。
[0162] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1057(M+H)+ (2)比旋光度： [ α ] -44° (cO.80, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.16(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.33(s, NCH
2 3 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.83(dd, 2— H), 2.90(dd, 6— CH ), 3.15(t, 4'- H), 3.21(d, 2，，- H
3 2 2
eq), 3.38(dd, 2'- H), 3.62(s, 4一 OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3.97(br d, 4— H), 4.36(d, 1し
3
H), 4.39(d, 4"-H), 4.46(dq, 5，，— H), 4.81(d, Γ— H), 5.16(m, 15-H), 5.55(m, 3— H), 6. 19(dt, CH=CH), 7.00(d, CH=CH), 7.60(dt, isoquinoline), 7.72(dt, isoquinoline), 7.96 (d, isoquinoline), 8.02(d, isoquinoline), 8.52(s, isoquinoline), 9.13(s, isoquinoline), 9. 63(s, CHO).
[0163] 実施例 6
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rがァセチル基、 Rカ チル基、 R力 Sトランス-
1 2 3 4
3- (イソキノリン- 4-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表され
5 6
る化合物の製造方法
(a)実施例 2(a)と同様の方法で、実施例 5(a)の化合物 200 mgから、脱ァセチル化合物 (工程図 10の式 (18c)において、 Rがァセチル基、 Arがイソキノリン- 4-ィル基、 R力 S
2 5 水素原子及び Rがェチル基で表される化合物) 39 mgを得た。
6
[0164] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1145 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 21 -36° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル (300MHz， CDC1 ) δ (ppm) : 0.93(d, 8— CH )， 1.17(t, NHCH C
3 3 2
H )， 1.20(d, 6，— H)， 1.48(s, 3，，- CH )， 1.70(dd, 2，，— Hax), 2.07(s, 9一〇C〇CH )， 2.26(s
3 3 3
， NCH )， 2.54(s, 3，- N(CH ) )， 2.66(dd, 2— H)， 2.88(dd, 2— H)， 3.19(s, CH(〇CH ) )， 3.
3 3 2 3 2
22(d, 2，，— Heq)， 3.26(s, CH(〇CH ) )， 3.48(dd, 2，— H)， 3.64(s, 4一 OCH )， 4.41(d, 4，，-
3 2 3
H)， 4.43(d, l'-H), 4.82(t, NH), 4.82(d, Γ— H)， 4.91(m, 9— H)， 5.11(br dd, 3— H)， 5.21 (m, 15-H), 6.21(dt, CH=CH)， 7.03(d, CH=CH)， 7.62(ddd, isoquinoline), 7.73(ddd, is oquinoline), 7.98(br d， isoquinoline), 8.04(br a, isoquinoline), 8.54(s, isoquinoline), 9 .15(s， isoquinoline).
[0165] (b)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 6(a)の化合物 87 mgから、標記化合物 83 mg を得た。
[0166] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1099 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ) , 1.17(t, NHCH C
3 3 2
H ), 1.48(s, 3"-CH ), 1.56(m, 7— H), 1.70(dd, 2，，- Hax), 2.07(s, 9— OCOCH ), 2.24(s
3 3 3
, NCH ), 2.54(s, 3'-N(CH ) ), 2.68(dd, 2— H), 2.90(dd, 2— H), 2.96(dd, 6— CH ), 3.21(
3 3 2 2 d, 2，，— Heq), 3.39(dd, 2'— H), 3.64(s, 4— OCH ), 4.39(d, l'-H), 4.42(m, 4，，— H), 4.45(m
3
, 5"-H), 4.81(t, NH), 4.83(d, Γ— H), 5.22(m, 3— H), 5.22(m, 15- H), 6.21(dt, CH=C H), 7.03(d, CH=CH), 7.62(ddd, isoquinoline), 7.73(ddd, isoquinoline), 7.97(br d, iso quinoline), 8.04(br d, isoquinoline), 8.54(s, isoquinoline), 9.15(s, isoquinoline), 9.65( s, CHO).
[0167] 実施例 7
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(6-クロ口キノリン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表さ
5 6
れる化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 3-ブロモ -6-クロ口キノリン を用いて、実施例 1(a)の化合物 60.2 mgから、カップリングイ匕合物（工程図 10の式（15 c)において、 Arが 6-クロ口キノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表
5 6
される化合物） 23.6 mgを得た。
[0168] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1221 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
12(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.19(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.43(s, 3，，- CH ), 1.68(
2 3 2 3 3 dd, 2，，— Hax), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.05(s, 2し OCOCH ), 2.24(s, NCH ), 2.42(s, 3し
3 3 3
N(CH ) ), 2.86(dd, 2— H), 3.15(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，- Heq), 3.25(s, CH(OCH ) )
3 2 3 2 3 2
, 3.59(s, 4— OCH ), 3.93(br d, 5— H), 4.40(m, 4，，— H), 4.43(m, 5，，— H), 4.55(s, CH(OC
3
H ) ), 4.67(d, l'-H), 4.79(d, Γ— H), 4.91(m, 9— H), 4.96(dd, 2'- H), 5.07(br dd, 3— H),
3 2
5.15(m, 15-H), 6.39(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=CH), 7.58(dd, quinoline), 7.76(d, qui 8圏第 [εζτο]
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9 900Zdf/ェ:) d 617 SSS690/.00Z OAV 式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(キノリン- 2-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合
5 6
物の製造方法
(a)実施例 1(a)の化合物 45.1 mgをジクロロメタン 0.9 mlに溶解し、参考例 1(a)の化合物 30.1 mg、第二世代 Grubbs触媒（トリシクロへキシルホスフィン〔1,3-ビス（2,4,6-トリメチ ルフエ-ル） -4,5-ジヒドロイミダゾール- 2-イリデン〕〔ベンジリデン〕ルテニウム（IV)ジ クロライド) 3.61 mgを加え、反応容器をアルゴン置換した。反応中に同量の触媒を 2 回追加しながら 31.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取 用 TLC (クロ口ホルム一酢酸ェチル一メタノール (3 : 2 : 1) )で精製して、カップリングイ匕 合物（工程図 10の式（15c)において、 Arがキノリン- 2-ィル基、 Rが水素原子及び R
5 6 がェチル基で表される化合物） 6.9 mgを得た。
[0174] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1187 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.03(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.04(s, 2'- OCOCH ), 2.21(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.86(dd, 2— H), 3.
3 3 3 3 2
14(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，— Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.57(s, 4— OCH ), 3.63(br
3 2 3 2 3 d, 4-H), 3.91(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.6
3 2
7(d, l'-H), 4.78(d, Γ— H), 4.89(m, 9— H), 4.95(dd, 2'- H), 5.05(br dd, 3— H), 5.16(m, 15-H), 6.73(dt, CH=CH), 6.73(d, CH=CH), 7.47(dt, quinoline), 7.51(d, quinoline), 7 .67(dt, quinoline), 7.75(d, quinoline), 8.01(d, quinoline), 8.07(d, quinoline).
[0175] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 8(a)の化合物 12.0 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがキノリン- 2-ィル基、 Rが水素原
2 5 子及び Rがェチル基で表される化合物） 5.8 mgを得た。
6
[0176] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1103 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.87(d, 8— CH ), 1.08(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.33(s, NCH ), 2.51(s, 3'-N(CH ) ), 2.62(dd, 2— H), 2.82(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2
3 2 3 2
"-Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'— H), 3.63(s, 4— OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.9
3 2 3
6(br d, 4-H), 4.39(d, l'-H), 4.42(d, 4，，- H), 4.46(dq, 5，，- H), 4.48(dd, CH(OCH ) ),
3 2
4.80(d, 1"-H), 5.14(m, 15— H), 5.45(m, 3— H), 6.71(dt, CH=CH), 6.72(d, CH=CH), 7 .46(dt, quinoline), 7.50(d, quinoline), 7.67(dt, quinoline), 7.75(d, quinoline), 8.01(d, quinoline), 8.06(d, quinoline).
[0177] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 8(b)の化合物 5.8 mgから、標記化合物 3.73 mg を得た。
[0178] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1057 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 27 -35。 (c0.53, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
17(t, NHCH CH ), 1.16(d, 6'- H), 1.46(s, 3
2 3 ，，- CH ), 1.68(dd, 2
3 ，，— Hax), 2.34(s, NCH
3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.64(dd, 2— H), 2.84(dd, 2— H), 2.90(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，-
3 2 2
Heq), 3.38(dd, 2'- H), 3.64(s, 4一 OCH ) , 3.96(br d, 5— H), 3.98(br d, 4-H), 4.36(d, 1
3
'-Η), 4.40(d, 4"-H), 4.44(dq, 5，，— H), 4.81(d, Γ— H), 5.15(m, 15— H), 5.53(m, 3— H), 6.71(dt, CH=CH), 6.72(d, CH=CH), 7.47(dt, quinoline), 7.50(d, quinoline), 7.67(dt, quinoline), 7.75(d, quinoline), 8.02(d, quinoline), 8.06(d, quinoline), 9.63(s, CHO).
[0179] 実施例 9
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(キノキサリン- 2-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される
5 6
化合物の製造方法
(a)実施例 8(a)と同様の方法で、参考例 1の化合物の代わりに参考例 2の化合物を用 いて、実施例 1(a)の化合物 40.0 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)に おいて、 Arがキノキサリン- 2-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化
5 6
合物） 18.8 mgを得た。
[0180] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1188 (M+H)+ (2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.02(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.04(s, 2 -OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.55(dd, 2— H), 2.
3 3 3 3 2
60(dd, 3'-H), 2.86(dd, 2— H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.18(d, 2，，- Heq), 3.23(s,CH(OC
3 2
H ) ), 3.58(s, 4— OCH ), 3.61(br d, 4— H), 3.92(br d, 5— H), 4.41(m, 5，，— H), 4.41(m, 4
3 2 3
，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.66(d, l'-H), 4.77(d, Γ— H), 4.90(m, 9— H), 4.95(dd, 2
3 2
し H), 5.06(br dd, 3— H), 5.18(m, 15— H), 6.75(d, CH=CH), 6.92(dt, CH=CH), 7.70(m, quinoxaline), 8.02(m, quinoxaline), 8.90(s, quinoxaline).
[0181] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 9(a)の化合物 18.8 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがキノキサリン- 2-ィル基、 Rが水
2 5 素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 12.3 mgを得た。
6
[0182] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1104 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.86(d, 8— CH ), 1.08(d, 6，，- H), 1.
3 3
ll(t, 3-OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NCH ), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.82(dd
3 3 3 2
, 2-H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.46(dd, 2'— H),
3 2 3 2
3.64(s, 4— OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.95(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4.41(d, 4，，— H), 4.
3
46(dq, 5"-H), 4.48(dd, CH(OCH ) ), 4.79(d, Γ— H), 5.15(m, 15— H), 5.46(m, 3— H), 6
3 2
.74(d, CH=CH), 6.91(dt, CH=CH), 7.71(m, quinoxaline), 8.02(m, quinoxaline), 8.88( s, quinoxaline).
[0183] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 9(b)の化合物 12.3 mgから、標記化合物 7.6 mg を得た。
本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1058 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 27 -50° (c0.63, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
12(t, 3-OCOCH CH ), 1.14(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.15(t, NHCH CH ), 1.16(d, 6し
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9 900Zdf/ェ:) d SSS690/.00Z OAV て、 Arがキノリン- 4-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 2
5 6
0.4 mgを得た。
[0191] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1187 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH3), 1.09(d, 6，，— H), 1.
3
16(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.45(s, 3，，- CH ), 1.66(dd, 2，，— Hax), 2.01(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.04(s, 2'- OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.83(dd, 2-H), 3.
3 3 3 3 2
13(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2"— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.54(s, 4-OCH ), 3.58(br
3 2 3 2 3 d, 4-H), 3.91(br d, 5— H), 4.40(m, 4"-H), 4.40(m, 5，，— H), 4.53(dd, CH(OCH ) ), 4.6
3 2
5(d, l'-H), 4.77(d, Γ— H), 4.90(m, 9— H), 4.94(dd, 2'- H), 5.05(br dd,
3-H), 5.17(m, 15- H), 6.36(dt, CH=CH), 7.13(d, CH=CH), 7.39(d, quinoline), 7.54(d dd, quinoline), 7.68(ddd, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.08(br d, quinoline), 8.81 (d, quinoline).
[0192] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 11(a)の化合物 20.4 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがキノリン- 4-ィル基、 Rが水素
2 5 原子及び Rがェチル基で表される化合物） 13.0 mgを得た。
6
[0193] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1103 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.86(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
ll(t, 3— OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NCH ), 2.51(s, 3'- N(CH ) ) , 2.79(d
3 3 3 2 d, 2-H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.45(dd, 2'— H)
3 2 3 2
, 3.60(s, 4-OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.97(d, 4-H), 4.39(d, l'-H), 4.42(d, 4，，- H), 4.4
3
6(dq, 5"-H), 4.48(dd, CH(OCH ) ), 4.80(d, Γ— H), 5.16(m, 15— H), 5.47(m, 3-H), 6.
3 2
36(dt, CH=CH), 7.12(d, CH=CH), 7.37(d, quinoline), 7.54(ddd, quinoline), 7.70(ddd , quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.08(br d, quinoline), 8.8Hd, quinoline).
[0194] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 11(b)の化合物 13.0 mgから、標記化合物 9.8 mgを得た。 •(auipuAd 's)0S'8
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9 900Zdf/ェ:) d 99 SSS690/.00Z OAV [0198] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 12(a)の化合物 3.7 mgから、脱ァセチル化合物 (工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Ar力 メチルピリジン- 3-ィル基、 R
2 5 が水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 1.1 mgを得た。
6
[0199] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1067 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.87(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.30(s, NCH
2 3 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.81(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2"-Heq),3.24(s,
3 2 3 2
CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.66(s, 4一 OCH ), 3,88(br d, 5— H), 3.97(br d, 4— H), 4.
3 2 3
40(d, l'-H), 4.42(d, 4，，- H), 4.46(dq, 5，，- H), 4.48(dd, CH(OCH ) ), 4.80(d, Γ— H), 5
3 2
.09(m, 15-H), 5.44(m, 3— H), 6.03(dt, CH=CH), 6.52(d, CH=CH), 7.03(d, pyridine),
8.31(d, pyridine), 8.49 s, pyridine).
[0200] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 12(b)の化合物 1.1 mgから、標記化合物 0.76 mgを得た。
[0201] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1021 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 24 -39° (cO.09, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.93(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
17(t, 4，，— OCONHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(dd, 2
3 ，，- Hax), 2.30
2 3
(s, NCH ), 2.53(s, 3'-N(CH ) ), 2.85(dd, 2— H), 2.90(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，- Heq), 3
3 3 2 2
•38(dd, 2'-H), 3.66(s, 4一 OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3.94(br d, 4— H), 4.38(d,l，- H), 4.4
3
3(m, 4"-H), 4.44(m, 5，，- H), 4.81(d, Γ— H), 5.10(m, 15-H), 5.46(m, 3— H), 6.02(dt, CH=CH), 6.53(d, CH=CH), 7.03(d, pyridine), 8.31(d, pyridine),8.50(s, pyridine), 9.6 3(s, CHO).
[0202] 実施例 13
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(ピリミジン- 5-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表されるィ匕
5 6
合物の製造方法 (a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 5-ブロモピリミジンを用い 、実施例 1(a)の化合物 40.0 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)におい て、 Arがピリミジン- 5-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 15
5 6
.5 mgを得た。
[0203] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1138 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.02(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.04(s, 2'- OCOCH ), 2.23(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.84(dd, 2— H), 3.
3 3 3 3 2
13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.58(s, 4— OCH ), 3.62(br
3 2 3 2 3 d, 4-H), 3.92(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.53(dd, CH(OCH ) ), 4.6
3 2
6(d, l'-H), 4.78(d, Γ— H), 4.90(m, 9— H), 4.95(dd, 2'- H), 5.05(br dd, 3— H), 5.11(m, 15-H), 6.33(dt, CH=CH), 6.38(d, CH=CH), 8.68(s, pyrimidine), 9.03(s, pyrimidine).
[0204] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 13(a)の化合物 15.5 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがピリミジン- 5-ィル基、 Rが水
2 5 素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 7.9 mgを得た。
6
[0205] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1054 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.86(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，— H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NCH
2 3 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.79(dd, 2— H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(dd, 2，，- Heq), 3.23(
3 2 3 2
s, CH(OCH ) ), 3.46(dd, 2'- H), 3.66(s, 4一 OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.93(br
3 2 3
d, 4-H), 4.39(d, l'-H), 4.42(d, 4，，— H), 4.46(dq, 5，，— H), 4.48(dd, CH(OCH ) ), 4.80(
3 2 d, 1"-H), 5.08(m, 15-H), 5.45(m, 3— H), 6.30(dt, CH=CH), 6.36(d, CH=CH), 8.67(s
, pyrimidine), 9.04(s, pyrimidine).
[0206] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 13(b)の化合物 7.9 mgから、標記化合物 5.76 mgを得た。
[0207] 本化合物の理化学的性状 (1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1008 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 24 -47° (c0.68, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
ll(t, 3-OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.63(dd
3 3 3 2
, 2-H), 2.82(dd, 2— H), 2.90(dd, 6— CH ), 3.20(dd, 2，，- Heq), 3.38(dd, 2'- H), 3.66(s,
2
4— OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3.93(br d, 4— H), 4.37(d, l'-H), 4.42(m, 4，，— H), 4.44(m,
3
5"-H), 4.81(d, 1"-H), 5.08(m, 15— H), 5.54(m, 3— H), 6.30(dt, CH=CH), 6.36(d, CH =CH), 8.67(s, pyrimidine), 9.04(s, pyrimidine), 9.63(s, CHO).
[0208] 実施例 14
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(6-メトキシピリジン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表
5 6
される化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 5-ブロモ -2-メトキシピリジ ンを用い、実施例 1(a)の化合物 40.0 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c )において、 Ar力 ¾ -メトキシピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表
5 6
される化合物） 10.1 mgを得た。
[0209] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1167 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.04(s, 2'-
2 3 3 3
OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.83(dd, 2-H), 3.14(s, CH(OCH ) ),
3 3 3 2 3 2
3.19(d, 2，，— Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.58(s, 4— OCH ), 3.64(br d, 4— H), 3.90(br d
3 2 3
, 5-H), 3.91(s, pyridine— OCH ), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH )
3 3
), 4.67(d, l'-H), 4.78(d, Γ— H), 4.90(br m, 9— H), 4.95(dd, 2'— H), 5.05(br dd, 3— H),
2
5.06(m, 15-H), 5.99(dt, CH=CH), 6.35(d, CH=CH), 6.67(d, pyridine),
7.61(dd, pyridine), 8.04(d, pyridine).
[0210] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 14(a)の化合物 10.1 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Ar力 ¾ -メトキシピリジン- 3-ィル基、
2
Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物) 4.5 mgを得た。
5 6
[0211] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1083 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.87(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.35(s, NCH
2 3 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.79(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.21(d, 2"-Heq),3.24(s,
3 2 3 2
CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'— H), 3.64(s, 4— OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3,91(s, pyridine— O
3 2 3
CH ), 3.95(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4.43(d, 4，，— H), 4.46(dq, 5，，— H), 4.48(dd, CH(
3
OCH ) ), 4.80(d, 1"-H), 5.05(m, 15-H), 5.43(m, 3— H), 5.97(dt, CH=CH), 6.34(d, C
3 2
H=CH), 6.67(d, pyridine), 7.59(dd, pyridine), 8.02(d, pyridine).
[0212] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 14(b)の化合物 4.5 mgから、標記化合物 2.85 mgを得た。
[0213] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1037 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 24 -50° (c0.29, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
16(d, 6'-H), 1.17(t, NHCH CH ), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(dd, 2，，— Hax), 2.37(s, NCH
2 3 3 3
), 2.53(s, 3'-N(CH ) ), 2.61(dd, 2— H), 2.82(dd, 2— H), 2.89(dd, 6— CH ), 3.15(t, 4し H
3 2 2
), 3.21(d, 2"-Heq), 3.38(dd, 2'— H), 3.68(s, 4— OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3,92(s, pyridi
3
ne-OCH ), 3.95(br d, 4— H), 4.38(d, l'-H), 4.43(m, 4，，— H), 4.44(m,5"-H), 4.81(d, 1
3
"— H), 5.06(m, 15-H), 5.49(m, 3— H), 5.97(dt, CH=CH), 6.34(d, CH=CH), 6.67(d, py ridine), 7.59(dd, pyridine), 8.03(d, pyridine), 9.63(s, CHO).
[0214] 実施例 15
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(6-ニトロピリジン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表さ
5 6
れる化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 5-ブロモ -2-ニトロピリジン を用い、実施例 1(a)の化合物 40.0 mgから、カップリングイ匕合物（工程図 10の式（15c) において、 Arが 6--トロピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表さ
5 6
れる化合物） 28.3 mgを得た。
[0215] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1182 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
15(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.45(s, 3，，- CH ), 1.66(dd, 2，，— Hax), 2.02(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.03(s, 2'- OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 3.12(s, CH(OCH
3 3 3 3 2
) ), 3.18(d, 2，，- Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.48(br d, 4— H), 3.56(s, 4-OCH ), 3.92(
3 2 3 2 3 br d, 5-H), 4.40(m, 4，，— H), 4.40(m 5，，— H), 4.52(dd, CH(OCH ) ), 4.65(d, l'-H), 4.7
3 2
7(d, 1"-H), 4.90(m, 9— H), 4.94(dd, 2'- H), 5.05(br dd, 3— H), 5.11(m, 15- H), 6.48(dt , CH=CH), 6.54(d, CH=CH), 7.97(dd, pyridine), 8.18(d, pyridine), 8.52(d, pyridine).
[0216] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 15(a)の化合物 28.3 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arが 6-ニトロピリジン- 3-ィル基、 R
2
が水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 13.0 mgを得た。
5 6
[0217] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1098 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.85(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，— H), 1.
3 3
ll(t, 3— OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.31(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.78(dd
3 3 3 2
, 2-H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.45(dd, 2'— H),
3 2 3 2
3.65(s, 4-OCH ), 3.89(m, 4— H), 3.89(m, 5-H), 4.39(d, l'-H), 4.42(m, 4"-H),4.45(m
3
, 5"-H), 4.47(dd, CH(OCH ) ), 4.80(d, Γ— H), 5.10(m, 15— H), 5.46(m, 3— H), 6.45(d
3 2
t, CH=CH), 6.53(d, CH=CH), 7.94(dd, pyridine), 8.19(d, pyridine), 8.51(d, pyridine)
[0218] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 15(b)の化合物 13.0 mgから、標記化合物 8.92 mgを得た。
[0219] 本化合物の理化学的性状 (1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1052 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 24 -42° (cl.00, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
16(t, NHCH CH ), 1.16(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.31(s, NCH
2 3 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.61(dd, 2— H), 2.81(dd, 2— H), 2.89(dd, 6— CH ), 3.16(t, 4し H
3 2 2
), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.36(dd, 2'— H), 3.65(s, 4— OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3.91(br d, 4—
3
H), 4.37(d, l'-H), 4.42(m, 4，，— H), 4.45(m, 5，，— H), 4.81(d, 1"-H),5.09(m, 15— H), 5.5 4(m, 3-H), 6.44(dt, CH=CH), 6.52(d, CH=CH), 7.93(dd, pyridine), 8.19(d, pyridine) , 8.51(d, pyridine), 9.63(s, CHO).
[0220] 実施例 16
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(ピリジン- 3-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合
5 6
物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 3-ブロモピリジンを用い、 実施例 1(a)の化合物 40.0 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)において 、 Arがピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 28.7
5 6
mgを得た。
[0221] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1137 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.45(s, 3，，- CH ), 1.66(dd, 2，，— Hax), 2.02(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.03(s, 2'- OCOCH ), 2.21(s, NCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.54(dd, 2— H), 2.
3 3 3 3 2
58(t, 3'-H), 2.83(dd, 2— H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，- Heq), 3.23(s, CH(OCH
3 2
) ), 3.57(s, 4一 OCH ), 3.90(br d, 5— H), 4.40(m, 4，，- H), 4.40(m, 5，，- H), 4.53(dd, CH(
3 2 3
OCH ) ), 4.66(d, l'-H), 4.77(d, Γ— H), 4.89(m, 9— H), 4.94(dd, 2'— H), 5.05(br dd, 3
3 2
-H), 5.08(m, 15-H), 6.18(dt, CH=CH), 6.41(d, CH=CH), 7.19(dd, pyridine), 7.63(dt , pyridine), 8.42(d, pyridine), 8.52(d, pyridine).
[0222] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 16(a)の化合物 28.7 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがピリジン- 3-ィル基、 Rが水素
2 5 原子及び Rがェチル基で表される化合物） 15.4 mgを得た。
6
[0223] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1053 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.85(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
ll(t, 3-OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.30(s, NCH ), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.78(dd
3 3 3 2
, 2-H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.21(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'— H),
3 2 3 2
3.64(s, 4-OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.96(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4.42(d, 4，，— H), 4.
3
46(dq, 5"-H), 4.48(dd, CH(OCH ) ), 4.80(d, Γ— H), 5.08(m, 15— H), 5.47(m, 3— H), 6
3 2
.17(dt, CH=CH), 6.40(d, CH=CH), 7.19(dd, pyridine), 7.63(ddd, pyridine), 8.42(br d, pyridine), 8.52(br d, pyridine).
[0224] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 16(b)の化合物 15.4 mgから、標記化合物 10.2 mgを得た。
[0225] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1007 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 24 -47° (cl.13, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
12(t, 3-OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，— OCOCH CH ), 1.16(t, 7NHCH CH ), 1.17(d, 6'
2 3 2 3 2 3
-H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.30(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.60(d
3 3 3 2 d, 2-H), 2.81(dd, 2-H), 2.88(dd, 6— CH ), 3.20(d, 2，，- Heq), 3.38(dd, 2'- H), 3.64(s,
2
4-OCH ), 3.85(br d, 5— H), 3.95(br d, 4— H), 4.36(d, l'-H), 4.432(m, 4，，— H), 4.43(m,
3
5"-H), 4.81(d, 1"-H), 5.08(m, 15— H), 5.54(m, 3— H), 6.17(dt, CH=CH), 6.40(d, CH =CH), 7.20(dd, pyridine), 7.63(ddd, pyridine), 8.43(dd, pyridine), 8.52(br d, pyridi ne), 9.63(s, CHO).
[0226] 実施例 17
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(イミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基 で表される化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 3-プロモイミダゾ [1,2-a]ピ リジンを用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 1( a)の化合物 10 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)において、 Arがイミ ダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 2
5 6
.6 mgを得た。
[0227] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1176 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, 4，，— OCONHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 2.01(s, 9— OCOCH ), 2.
2 3 3 3
03(s, 2'— OCOCH ), 2.25(s, NCH ), 2.41(s, 3'— N(CH ) ), 2.82(dd, 2— H), 3.13(s, CH(
3 3 3 2
OCH ) ), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.57(s, 4— OCH ), 3.91(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H),4.4
3 2 3 2 3
Km, 5"-H),4.53(dd, CH(OCH ) ), 4.66(d, l'-H), 4.78(d,
3 2 Γ— H), 4.91(m, 9— H), 4.95
(dd, 2'-H), 5.05(br dd, 3— H), 5.11(m, 15— H), 6.14(dt, CH=CH), 6.54(d, CH=CH), 6 .81(m, imidazopyridine), 7.15(m, imidazopyridine), 7.61(d, imidazopyridine), 7.68(s, i midazopyridine), 8.12(d, imidazopyridine).
[0228] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 17(a)の化合物 5.1 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arがイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル
2
基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物) 0.7 mgを得た。
5 6
[0229] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1092 (M+H)+
(2) 'H NMR ^ベクトル (300MHZ， CDCl ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH )， 1.09(d, 6，，— H)， 1.
3 3
17(t, NHCH CH )， 1.19(d, 6，— H)， 1.47(s, 3，，- CH )， 1.69(dd, 2，，— Hax)， 2.53(s, 3，— N(
2 3 3
CH ) )， 2.82(dd, 2— H)， 3.15(s, CH(OCH ) )， 3.24(s, CH(OCH ) )， 3.45(dd, 2，— H)， 3.
3 2 3 2 3 2
63(s， 4— OCH )， 3，86(br d， 5— H)， 3.87(br d， 4— H)， 4.39(d, l'-H), 4.41(d, 4，，— H)， 4.4
3
5(dq, 5，，- H)， 4.46(dd, CH(〇CH ) )， 4.81(d, Γ— H)， 5.12(m, 15— H)， 5.40(m, 3— H)， 6.
3 2
ll(dt, CH=CH)， 6.53(d, CH=CH)， 6.85(m, imidazopyridine), 7.16(m, imidazopyridin e)， 7.61(d, imidazopyridine), 7.68(s, imidazopyridine), 8.10(d， imidazopyridine). [0230] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 17(b)の化合物 0.7 mgから、標記化合物 0.18 mgを得た。
[0231] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1046 (M+H)+
(2)比旋光度： [ a ] 24 -1.2° (cO.04, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : l.ll(d, 6，，— H), 1.15(t, NHCH CH
3 2
), 1.16(d, 6'-H), 1.46(s, 3，，- CH ), 2.54(s, 3'- N(CH ) ), 2.86(dd, 2— H), 3.21(d,2"-H
3 3 3 2
eq), 3.38(dd, 2'— H), 3.63(s, 4— OCH ), 3.86(br d, 5— H), 2.90(dd, 6— CH ), 3.86(br d,
3 2
4-H), 4.38(d, l'-H), 4.42(m, 4，，- H), 4.44(m, 5，，- H), 4.82(d, Γ— H), 5.11(m, 15- H), 6.13(dt, CH=CH), 6.53(d, CH=CH), 6.85(m, imidazopyridine), 7.17(m, imidazopyridi ne), 7.61(d, imidazopyridine), 7.68(s, imidazopyridine), 8.10(d, imidazopyridin), 9.63 (s, CHO).
[0232] 実施例 18
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(6-アミノビリジン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表さ
5 6
れる化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 2-ァミノ- 5-ブロモピリジン を用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 1(a)の 化合物 40.0 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)において、 Arが 6-アミ ノビリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 7.4 mgを
5 6
得た。
[0233] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1152 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.03(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.05(s, 2'- OCOCH ), 2.25(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.84(dd, 2— H), 3.
3 3 3 3 2
14(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，— Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.59(s, 4— OCH ), 3.61(br
3 2 3 2 3 d, 4-H), 3.91(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.6 7(d, l'-H), 4.77(d, Γ— H), 4.91(m, 9— H), 4.95(dd, 2'- H), 5.05(br dd, 3-H), 5.06(m, 15-H), 5.91(dt, CH=CH), 6.29(d, CH=CH), 6.45(d, pyridine), 7.48(dd, pyridine), 7. 96(d, pyridine).
[0234] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 18(a)の化合物 7.4 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arが 6-アミノビリジン- 3-ィル基、 Rが
2 5 水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 2.5 mgを得た。
6
[0235] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1068 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.52(s, 3'— N(
2 3 3
CH ) ), 2.81(dd, 2-H), 3.15(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ),
3 2 3 2 3 2
3.47(dd, 2'-H), 3.64(s, 4一 OCH ), 3.86(br d, 5-H), 3.94(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4
3
.42(m, 4"-H), 4.45(m, 5，，- H), 4.46(dd, CH(OCH ) ), 4.81(d, Γ— H), 5.03(m, 15-H),
3 2
5.40(m, 3-H), 5.89(dt, CH=CH), 6.27(d, CH=CH), 6.44(d, pyridine), 7.47(dd, pyridi ne), 7.95(d, pyridine).
[0236] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 18(b)の化合物 2.5 mgから、標記化合物 1.58 mgを得た。
[0237] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1056 (M+H)+
(2)比旋光度： [ a ] 25 -37° (c0.15, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.94(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 2.53(s, 3'- N(CH ) ), 2.84(dd, 2—
2 3 3 3 2
H), 2.89(dd, 6— CH ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.38(dd, 2'— H), 3.65(s, 4— OCH ), 3.85(br d,
2 3
5-H), 3.93(br d, 4— H), 4.38(d, l'-H), 4.43(m, 4，，- H), 4.43(m, 5，，- H), 4.82(d, Γ— H) , 5.04(m, 15-H), 5.45(m, 3-H), 5.89(dt, CH=CH), 6.28(d, CH=CH), 6.45(d, pyridin e), 7.47(dd, pyridine), 7.96(d, pyridine), 9.63(s, CHO).
[0238] 実施例 19
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3- ([1,6]ナフチリジン- 8-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表
5 6
される化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 8-ブロモ -1,6-ナフチリジ ンを用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 1(a)の 化合物 40 mgから、カップリング化合物（工程図 10の式（15c)において、 Arが 1,6-ナフ チリジン- 8-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 5.1 mgを得
5 6
た。
[0239] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1188 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.05(s, 2'-
2 3 3 3
OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.87(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ),
3 3 3 2 3 2
3.19(d, 2"-Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.58(s, 4— OCH ), 3.67(br d, 4— H), 3.91(d, 5
3 2 3
-H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.67(d, l'-H), 4.77(d, 1
3 2
"- H), 4.91(m, 9-H), 4.95(dd, 2'— H), 5.05(br dd, 3— H), 5.18(m, 15— H), 6.50(dt, CH =CH), 7.45(d, CH=CH), 7.53(d, naphthyridine), 8.26(dd, naphthyridine), 8.83(s, nap hthyridine), 9.10(dd, naphthyridine), 9.13(s, naphthyridine).
[0240] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 19(a)の化合物 5.1 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 10の式 (18c)において、 Rが水素原子、 Arが 1,6-ナフチリジン- 8-ィル基、 R
2 5 が水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 2.5 mgを得た。
6
[0241] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1104 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
ll(t, 3— OCOCH CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.51(s, 3し N(CH ) ), 2.83(dd, 2— H), 3.14(s,
3 3 2
CH(OCH ) ), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.60(s, 4一 OCH
3 2 3 2
), 3,87(br d, 5— H), 3.98(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4.43(m, 4，，— H), 4.46(m, 5，，— H),
3
4.47(dd, CH(OCH ) ), 4.80(d, Γ— H), 5.16(m, 15— H), 5.44(m, 3— H), 6.50(dt, CH=C
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9 900Zdf/ェ:) d 69 SSS690/.00Z OAV (3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.90(d, 8— CH ), 0.93(t, NHCH C
3 3 2
H CH ), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.14(t, 3，，— OCOCH CH ), 1.34(m, 8— H), 1.47(s,
2 3 2 3 2 3
3"-CH ), 1.57(sext, NHCH CH CH ), 1.69(dd, 2，，- Hax), 2.32(s, NCH ), 2.53(s, 3'-
3 2 2 3 3
N(CH ) ), 2.84(dd, 2— H), 2.90(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，— Heq), 3.37(m, 9— H), 3.25(q,
3 2 2
NHCH CH ), 3.39(dd, 2'- H), 3.66(s, 4一 OCH ), 3.87(br d, 5— H), 3.98(br d, 4— H), 4.
2 3 3
38(d, l'-H), 4.41(m, 4，，- H), 4.44(m, 5，，- H), 4.82(d, Γ— H), 4.84(t, NH), 5.13(m,15- H), 5.57(br dd, 3— H), 6.35(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=CH), 7.53(ddd, quinoline), 7.66 (ddd, quinoline), 7.78(br d, quinoline), 8.00、d, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.94( d, quinoline), 9.65(s, CHO).
[0250] 実施例 21
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(キノリン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び R力イソプロピル基で表される
5 6
化合物の製造方法
(a)実施例 1(a)と同様の方法で、ェチルイソシァネートの代わりにイソプロピルイソシァ ネートを用いて、カップリング化合物（工程図 10の式 (23c)において、 Arがキノリン- 3- ィル基で表される化合物） 50 mgから、力ルバモイル化合物（工程図 10の式（15c)に おいて、 Arがキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがイソプロピル基で表される化
5 6
合物) 43 mgを得た。
[0251] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB)： m/z 1201 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 19 -58° (c0.78, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H),l.
3 3
18(d, NHCH(CH ) ), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，- Hax), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.06(
3 2 3 3 s, 2'- OCOCH ), 2.24(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.86(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OC
3 3 3 2
H ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.60(s, 4— OCH ), 3.84(m, NHCH(CH )
3 2 3 2 3 3
), 3.93(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.56(dd, CH(OCH ) ), 4.68(d, 1'
2 3 2
-H), 4.79(d, 1"-H), 4.92(m, 9— H), 4.97(dd, 2'— H), 5.07(br dd, 3— H), 5.16(m, 15— H) , 6.37(dt, CH=CH), 6.61(d, CH=CH), 7.53(ddd, quinoline), 7.67(ddd, quinoline), 7.7 P)SS"Z '(Η =Ηつ 'P)6S"9 '(Η =Ηつ '^P)SS"9 '(H— S 'PP Jq) S"S '(H— SI '^)£Γ ' (H— « ΐ 'Ρ)Ζ8 (ΗΗ 'Ρ)Ζ9· '(H— "S '^)fVf '(H―" '^)Wf '(Η— 'ΐ 'Ρ)8ε· H-f 'Ρ ^)86" ε '(H-e 'ρ 8·ε '( ( Ηつ) Ηつ ΗΝ '&ρ)ε8·ε '(uoo-f ' 99·ε '(Η 'ρρ)6ε·ε '(Η— 6
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9 900Zdf/ェ:) d εζ SSS690/.00Z OAV (3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.1 l(t, 3— OCOC
3 3
H CH ), 1.1 l(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.44(m, 8— H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1
2 3 2 3 3
•69(dd, 2，，- Hax), 1.79(br dd, 6— H), 1.90(m, 6— H), 2.35(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH )
3 3
), 2.61(dd, 2-H), 2.72(m, 12- H), 2.82(dd, 2-H), ), 2.84(d, NHCH ), 3.15(s, CH(OC
2 3
H ) ), 3.16(d, 2，，— Heq), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.37(m, 9— H), 3.47(dd, 2'— H), 3.65(s,
3 2 3 2
4— OCH ) , 3.88(br d, 5— H), 3.96(br d, 4— H), 4.41(d, l'-H), 4.47(m, CH(OCH ) ), 4.
3 3 2
81(d, 1"-H), 5.13(m, 15— H), 5.46(br dd, 3-H), 6.35(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=CH), 7.53(ddd, quinoline), 7.66(ddd, quinoline), 7.78(br d, quinoline), 8.00(d, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.93(d, quinoline).
[0263] (d)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 22(c)の化合物 15 mgから、標記化合物 12 mg を得た。
[0264] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1043 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 25 -55° (c0.54, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.12(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
13(t, 3— OCOCH CH ), 1.14(d, 6'- H), 1.14(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.34(m, 8— H), 1.4
2 3 2 3
7(s, 3"-CH ), 1.69(dd, 2
3 ，，— Hax), 2.32(s, NCH ), 2.53(s, 3'- N(CH ) ), 2.84(dd, 2-H),
3 3 2
2.89(dd, 6— CH ), 3.15(m, 4'— H), 3.18(m, 5'— H), 3.21(d, 2
2 ，，— Heq), 3.36(m, 9— H), 3.
39(dd, 2'-H), 3.66(s, 4一 OCH ), 3.87(br d, 5— H), 3.97(br d, 4— H), 4.38(d, l'-H), 4.4
3
5(m, 4"-H), 4.47(m, 5，，- H), 4.78(d, NH), 4.82(d, Γ— H), 5.13(m, 15- H), 5.57(br dd, 3-H), 6.35(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=CH), 7.53(ddd, quinoline), 7.66(ddd, quinolin e), 7.78(br d, quinoline), 8.00(d, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.94(d, quinoline), 9.65(s, CHO).
[0265] 実施例 23
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-
1 2 3 4
(キノリン- 3-ィル) -2-プロべ-ル基、 R及び R力メチル基で表される化合物の製造方
5 6
法
(a)実施例 22(b)と同様の方法で、メチルァミン塩酸塩の代わりにジメチルァミン塩酸 P)SS"Z '(Η =Ηつ 'P)6S"9 '(Η =Ηつ '^P)SS"9 '(H— S 'PP ^)LV '(H— SI '^)£V '(H— « ΐ 'P)S8' '(H- "S 'P)Z 'f '(H―" 'P)ZVf '(H— 'P ,6'S '(H— S 'P ,8'S HDO-f 'S)S9'S'(H- 'VV)LVZ '(H-6 ' ε·ε '( ( Hつ 0)Hつ 's)S2T 'Ρ)ΖΖτ '( ( HD
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3 3
H CH ), 1.16(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.48(s, 3，，- CH ), 1.69(dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NC
2 3 2 3 3
H ), 2.53(s, 3'-N(CH ) ), 2.84(dd, 2— H), 2.89(dd, 6— CH ), 3.14(m, 4'- H), 3.17(m, 5'
3 3 2 2
-H), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.39(m, NHCH ), 3.66(s, 4一 OCH ), 3.75(t, CH OH), 3.87(br
2 3 2
d, 5-H), 3.97(br d, 4— H), 4.38(d, l'-H), 4.42(d, 4，，— H), 4.48(dq, 5，，— H), 4.82(d, Γ— H), 5.13(m, 15-H), 5.27(t, NH), 5.56(br dd, 3— H), 6.35(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=C H), 7.53、ddd, quinoline), 7.66(ddd, quinoline), 7.78(br d, quinoline), 8.00(d, quinolin e), 8.06(br d, quinoline), 8.93(d, quinoline), 9.64(s, CHO).
[0277] 実施例 25
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力^- (キノリン
1 2 3 4
-3-ィル)プロピル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造方法
5 6
(a)実施例 1(b)の化合物 44 mgに酢酸ェチル 1 mlをカ卩ぇ溶解し、 10%Pd-C触媒 4.7 mg を加え反応容器を水素置換した。室温で 3時間攪拌し、さらに 10%Pd-C触媒 4.7 mg及 び 1,4-ジォキサン 1 mlをカ卩えて室温で 4.5時間攪拌した。酢酸ェチル 15 mlを用いて 触媒を濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール（10:1) )で精製して、還元化合物（工程図 10の式 (16c)において、 Arがキノ リン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 19 mgを得た。
5 6
[0278] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1189 (M+H) +
(2) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.13(d, 6，，- H), 1.
3 3
20(d, 6'-H), 1.48(s, 3，，— CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.05(s, 2'— O
3 3
COCH ), 2.22(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.81(t, quinoline— CH ), 2.89(dd, 2— H)
3 3 3 2 2
, 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，— Heq), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.63(s, 4— OCH ), 3.66
3 2 3 2 3
(br d, 4-H), 3.94(br d, 5-H), 4.41(m, 4"-H), 4.42(m, 5，，— H ), 4.55(dd, CH(OCH ) ),
3 2
4.69(d, l'-H), 4.79(d, Γ— H), 4.90(m, 9— H), 4.97(dd, 2'- H), 5.02(m, 3— H), 5.05(m, 15-H), 7.53(ddd, quinoline), 7.67(ddd, quinoline), 7.77(br d, quinoline), 7.91(d, qui noline), 8.07(br d, quinoline), 8.76(d, quinoline).
[0279] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 25(a)の化合物 80 mgから、脱ァセチル化合物 (工程図 10の式 (17c)において、 Arがキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェ
5 6 チル基で表される化合物） 60 mgを得た。
[0280] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1105 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 19 -53° (cl.O, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.10(t, 3— OCOC
3 3
H CH ), 1.12(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.41(m, 8— H
2 3 2 3 2 3
), 1.48(s, 3"-CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.29(s, NCH ), 2.53(s, 3'- N(CH ) ), 2.58(dd,2
3 3 3 2
-H), 2.81(t, quinoline-CH ), 2.85(dd, 2— H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.21(d, 2，，- Heq),
2 3 2
3.25(s, CH(OCH ) ), 3.49(dd, 2'— H), 3.70(s, 4— OCH ), 3.91(m, 5— H), 4.00(br d, 4—
3 2 3
H), 4.41(m, 4"-H), 4.81(d, Γ— H), 4.84(t, NH), 5.04(m, 15- H), 5.44(br dd,3- H), 7. 53(dad, quinoline), 7.67(ddd, quinoline), 7.77(br d, quinoline), 7.91(d, quinoline), 8. 08(br d, quinoline), 8.76(d, quinoline).
[0281] (c)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 25(b)の化合物 59 mgから、標記化合物 42 mg を得た。
[0282] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1059 (M+H)+
(2)比旋光度： [ a ] 19 -55
D 。 (c0.75, CHC1 ) (3) 'Η NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl )
3 3 δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.34(m, 8— H), 1.47(s, 3
3 2 3 ，，- CH ), 2.30
3
(s, NCH ), 2.54(s, 3'-N(CH ) ), 2.81(t, quinoline-CH ), 2.86(dd, 2— H), 2.90(dd, 6— C
3 3 2 2
H ), 3.15(t, 4'-H), 3.21(d, 2，，— Heq), 3.37(m, 9— H), 3.40(dd, 2'— H), 3.70(s, 4— OCH )
2 3
, 3.87(br d, 5— H), 3.99(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4.41(d, 4，，- H), 4.46(dq, 5，，- H), 4. 80(t, NH), 4.82(d, Γ— H), 5.03(m, 15- H), 5.50(br dd, 3— H), 7.53(ddd, quinoline), 7. 66(dad, quinoline), 7.77(br d, quinoline), 7.90、d, quinoline), 8.07(br d, quinoline), 8. 75(d, quinoline), 9.64(s, CHO).
[0283] 実施例 26
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力^- (6-ァミノ
1 2 3 4
キノリン- 3-ィル)プロピル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製 造方法 (a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 6-ァミノ- 3-ブロモ キノリンを用いて、実施例 1(a)の化合物 60.1 mgから、カップリングイ匕合物（工程図 10 の式（15c)において、 Arが 6-ァミノキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル
5 6 基で表される化合物） 35.8 mgを得た。
[0284] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1202 (M+H) +
(2) JH NMR ^ベクトル (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
19(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.04(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.06(s, 2'- OCOCH ), 2.23(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.86(dd, 2— H), 3.
3 3 3 3 2
15(s, CH(OCH ) ), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.59(s, 4— OCH ), 3.93(br d, 5— H), 4.40(m,
3 2 3 2 3
4"-H), 4.42(m, 5，，- H), 4.55(dd, CH(OCH ) ), 4.68(d, l'-H), 4.79(d, Γ— H), 4.91(m,
3 2
9-H), 4.96(dd, 2'— H), 5.06(m, 3— H), 5.13(m, 15— H), 6.30(dt, CH=CH), 6.54(d, CH =CH), 6.86(d, quinoline), 7.09(dd, quinoline), 7.75(d, quinoline), 7.85(d, quinoline), 8.67(d, quinoline).
[0285] (b)実施例 25(a)と同様の方法で、実施例 26(a)の化合物 33.4 mgから、還元化合物（ 工程図 10の式 (16c)において、 Arが 6-ァミノキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び R
5 6 がェチル基で表される化合物） 15.9 mgを得た。
[0286] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1204 (M+H) +
(2) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
16(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.04(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.06(s, 2'- OCOCH ), 2.24(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.57(dd, 2— H), 2.
3 3 3 3 2
59(t, 3'-H), 2.81(br dd, quinoline-CH ), 2.89(dd, 2— H), 3.11(t, 4'- H), 3.14(s, CH(0
2
CH ) ), 3.19(d, 2"-Heq), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.62(s, 4一 OCH ), 3.68(br d, 4— H), 3.
3 2 3 2 3
93(br d, 5— H), 4.41(m, 4，，— H), 4.41(m, 5，，— H), 4.55(dd, CH(OCH ) ),4.69(d, l'-H),
3 2
4.79(d, 1"-H), 4.80(t, NH), 4.92(m, 9-H), 4.97(dd, 2'- H), 5.00(m, 3— H), 5.04(m, 15 -H), 6.85、d, quinoline), 7.10(dd, quinoline), 7.64(d, quinoline), 7.86、d, quinoline), 8. 48(d, quinoline). O)呦^; 挲 ^エ^9 、 ¾士 H峯氺^ ^^ j {^y-Z- ( ^ ^4^-9)-S^ Η ^Λ(^\ Η、士 H峯氺^ Η ^ (-^ ^ Η " \^ (ΐ)^
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•(8ui|oumb 'p)ifs '(euijoumb 'p)98'Z '(suijoumb 'p)gg- '(euijoumb 'ρρ)οχ "Z '(euHoum 'p)S8"9 '(H-S ' S'S '(H- SI '^)10' '(Η- "ΐ 'P)S8' '(HN 'V)W '(H — 'I 'P)9Vf '(H―" 'ω)ΐε· H-f 'P Jq)S6"S '(H-S 'P Jq)98"S '(SHつ O— <S)89"S '(H- tZ 'VV)LVZ '( ( Hつ 0)Hつ 's)S2T 'Ρ) ·ε '( ( Hつ 0)Hつ 's)Sre '(Η-2 'ΡΡ)Ζ
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、 ¾士 U峯氺^ 、耷 - ε-ベ
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9 900Zdf/ェ:) d 1-8 SSS690/.00Z OAV 製造方法 (a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 3-ブロモ -6-メト キシキノリンを用いて、実施例 1(a)の化合物 43 mgから、カップリング化合物（工程図 1 0の式（15c)において、 Arが 6-メトキシキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェ
5 6 チル基で表される化合物） 10 mgを得た。
[0292] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1217 (M+H) +
(2) JH NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
16(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 2.04(s, 9— OCOCH ), 2.06(s, 2'-
2 3 3 3
OCOCH ), 2.24(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.87(dd, 2— H), 3.15(s, CH(OCH ) ),
3 3 3 2 3 2
3.25(s, CH(OCH ) ), 3.59(s, 4一 OCH ), 3.93(br d, 5— H), 3.97(s, quinoline— OCH ), 4
3 2 3 3
.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，- H), 4.55(dd, CH(OCH ) ), 4.68(d, 1し H) , 4.79(d, Γ— H),
3 2
4.93(m, 9-H), 4.96(dd, 2'— H), 5.06(m, 3— H), 5.18(m, 15— H), 6.05(dt, CH=CH), 6.75 (d, CH=CH), 7.36(dd, quinoline), 7.48(d, quinoline), 8.01(d, quinoline), 8.21(br d, q uinoline), 8.77(dd, quinoline).
[0293] (b)実施例 25(a)と同様の方法で、実施例 27(a)の化合物 21.1 mgから、還元化合物（ 工程図 10の式 (16c)において、 Arが 6-メトキシキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び
5
Rがェチル基で表される化合物） 8.4 mgを得た。
6
[0294] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1219 (M+H) +
(2) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
19(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.05(s, 2'-
2 3 3 3
OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.57(dd, 2— H), 2.86(dd, 2— H), 3.04(
3 3 3 2
br dd, quinoline— CH ), 3.13(t, 4'- H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，- Heq), 3.25(s,
2 3 2
CH(OCH ) ), 3.61(s, 4— OCH ), 3.66(br d, 4— H), 3.93(br d, 5— H), 3.96(s, quinoline—
3 2 3
OCH ), 4.41(m, 4，，— H), 4.41(m, 5，，— H), 4.55(dd, CH(OCH ) ), 4.68(d, l'-H), 4.79(d
3 3 2
, 1"-H), 4.91(m, 9-H), 4.96(dd, 2'- H), 4.99(m, 3— H), 5.06(m, 15- H), 7.37(dd, quin oline), 7.48(d, quinoline), 7.99(d, quinoline), 8.25(br d, quinoline), 8.77(dd, quinoline ). [0295] (c)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 27(b)の化合物 8.4 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 10の式 (17c)において、 Arが 6 -メトキシキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子
5
及び Rがェチル基で表される化合物） 5.5 mgを得た。
6
[0296] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1135 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.13(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.48(s, 3，，- CH ), 1.69(dd, 2，，— Hax), 2.34(s, NCH
2 3 3 3
), 2.53(s, 3'-N(CH ) ), 2.57(dd, 2— H), 2.83(dd, 2— H), 3.03(br dd, quinoline— CH ), 3.
3 2 2
14(s, CH(OCH ) ), 3.21(d, 2，，— Heq), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.39(m, 9— H), 3.48(dd, 2'
3 2 3 2
-H), 3.68(s, 4一 OCH ), 3.88(br d, 5— H), 3.96(s, quinoline— OCH ), 3.97(br d, 4— H), 4
3 3
.41(m, 4"-H), 4.80(t, NH), 4.81(d, Γ— H), 5.04(m, 15- H), 5.37(br dd, 3— H), 7.37(dd , quinoline), 7.48(d, quinoline), 8.00(d, quinoline), 8.25(br d, quinoline), 8.77(dd, qui noline).
[0297] (d)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 27(c)の化合物 5.5 mgから、標記化合物 4.1 m gを得た。
[0298] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1089 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 25 -49° (c0.21, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.93(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
15(d, 6'-H), 1.16(t, NHCH CH ), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.70(dd, 2，，— Hax), 2.37(s, NCH
2 3 3 3
), 2.54(s, 3'-N(CH ) ), 2.61(dd, 2— H), 2.73(m, 12- H), 2.85(dd, 2— H), 2.91(dd, 6— CH
3 2
), 3.04(br dd, quinoline— CH ), 3.18(m, 4'— H), 3.18(m, 5'— H), 3.21(d, 2，，— Heq), 3.26
2 2
(dq, NHCH CH ), 3.39(dd, 2'- H), 3.46(m, 9— H), 3.68(s, 4一 OCH ), 3.86(br d, 5— H),
2 3 3
3.96(s, quinoline— OCH ), 4.39(d, 1'- H), 4.42(m, 4，，- H), 4.42(m, 5，，- H), 4.79(t, NH)
3
, 4.82(d, 1"-H), 5.04(m, 15— H), 5.43(m, 3— H), 7.37(dd, quinoline), 7.48(d, quinoline ), 8.00(d, quinoline), 8.25(br d, quinoline), 8.77(dd, quinoline), 9.64(s, CHO).
[0299] 実施例 28
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 S3- (イソキノ リン- 4-ィル)プロピル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造
5 6
方法
(a)実施例 25(a)と同様の方法で、溶媒として 1,4-ジォキサン一水（2： 1)を用い、実施 例 5(b)の化合物 8.6 mgから、還元化合物（工程図 10の式 (17c)において、 Arがイソキ ノリン- 4-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物) 4.3 mgを得た。
5 6
[0300] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1105 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.08(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.34(s, NCH
2 3 3 3
), 2.52(s, 3'-N(CH ) ), 2.83(dd, 2— H), 3.15(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2"-Heq),3.23(s,
3 2 3 2
CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.67(s, 4一 OCH ), 3,87(br d, 5— H), 3.96(br d, 4— H), 4.
3 2 3
40(d, l'-H), 4.41(d, 4，，— H), 4.45(dd, CH(OCH ) ), 4.80(d, Γ— H), 5.02(m, 15— H), 5.
3 2
36(m, 3-H), 7.59(br dd, isoquinoline), 7.72(ddd, isoquinoline), 7.95(br d, isoquinolin e), 7.97(br a, isoquinoline), 8.33(s, isoquinoline), 9.11(s, isoquinoline).
[0301] (b)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 28(a)の化合物 4.3 mgから、標記化合物 3.7 mg を得た。
[0302] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1059 (M+H)+
(2)比旋光度： [ a ] 25 -53° (c0.31, CHC1 )
D 3
(3^H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH )， 1.10(d, 6，，— H)， 1.
3 3
16(t， NHCH CH )， 1.17(d, 6，— H)， 1.46(s, 3，，- CH )， 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NCH
2 3 3 3
)， 2.52(s, 3，— N(CH ) )， 2.61(dd, 2— H)， 2.84(dd, 2— H)， 2 .91(dd, 6— CH )， 3.15(t, 4し
3 2 2
H)， 3.21(d, 2，，— Heq)， 3.38(dd, 2，— H)， 3.67(s, 4一 OCH )， 3.85(br d， 5— H)，3.97(br d， 4
3
— H)， 4.38(d, l'-H), 4.40(d, 4，，— H)， 4.44(dq, 5，，— H)， 4.81(d, Γ— H)， 5.02(m, 15— H)， 5 .45(m, 3-H), 7.60(br dd, isoquinoline), 7.72(ddd, isoquinoline), 7.95(br d， isoquinolin e)， 7.97(br d, isoquinoline), 8.33(s, isoquinoline), 9.11(s， isoquinoline), 9.63(s, CHO)
[0303] [化 23] 工程図 1 2
Figure imgf000087_0001
[0304] 実施例 29
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 S3- (イソキノ
1 2 3 4
リン- 3-ィル)プロピル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造
5 6
方法
(a)実施例 1(a)と同様の方法で、工程図 10の式（13c)のァリル体の代わりに工程図 12 の式 (19b)のプロピ-ル体 (WO2005/019238、実施例 130(b))955.6 mgを用いて、カル バモイル化合物（工程図 12の式 (20b)において、 Rが水素原子及び Rがェチル基で
5 6
表される化合物） 893.7 mgを得た。
[0305] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1058 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.03(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.04(s, 2'- OCOCH ), 2.22(s, NCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.63(dd, 2— H), 2.
3 3 3 3 2
87(dd, 2-H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.60(s, 4—
3 2 3 2
OCH ), 3.62(br d, 4— H), 3.91(br d, 5— H), 4.37(d, 4"-H), 4.41(dq, 5，，— H), 4.54(dd,
3
CH(OCH ) ), 4.66(d, l'-H), 4.77(d, Γ— H), 4.89(m, 9— H), 4.95(dd, 2'— H), 5.04(br d
3 2 d, 3-H), 5.06(m, 15- H).
[0306] (b)実施例 29(a)の化合物 50 mgをジメチルホルムアミド 500 μ 1に溶解し、参考例 3の化 合物 49.2mg、 0.916Nキナクリジンの 1 ,4-ジォキサン溶液 103 j l、トリス（ジベンジリデ ンアセトン）ジパラジウム（0) 2.16 mg、 0.462Nトリ- 1-ブチルホスフィンの 1 ,4-ジォキサ ン溶液 20.5 1を順次加え、途中同量のトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（ 0)とトリ- 1-ブチルホスフィン 1 ,4-ジォキサン溶液を 4回追加し、 50°Cで 67時間撹拌し た。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用 TLC (クロ口ホルム —酢酸ェチル一メタノール (3 : 2 : 0.5) )で精製して、カップリングイ匕合物（工程図 12の 式 (21b)において、 Arがイソキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表
5 6
される化合物） 13.7 mgを得た。
[0307] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) : m/z 1185 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.18(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.03(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.05(s, 2 -OCOCH ), 2.41(s, 3'— N(CH ) ), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.19(d, 2，，—
3 3 3 2 3 2
Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.61(s, 4一 OCH ), 3.64(br d, 4— H), 3.91(br d, 5— H), 4.41
3 2 3
(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH(OCH ) ), 4.67(d, l '-H), 4.79(d, Γ— H), 4.9
3 2
0(br m, 9-H), 4.95(dd, 2'— H), 5.07(br dd, 3-H), 5.20(m, 15— H), 7.59(dt, isoquinolin e), 7.69(dt, isoquinoline), 7.77(a, isoquinoline), 7.79(s, isoquinoline), 7.94(d, isoquin oline), 9.16(s, isoquinoline).
[0308] (c)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 29(b)の化合物 13.7 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 12の式 (22b)において、 Arがイソキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び R
5 6 がェチル基で表される化合物） 3.0 mgを得た。
[0309] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) : m/z 1101 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.52(s, 3'— N(
2 3 3
CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2.77(dd, 15— CH ), 2.87(dd, 2— H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.20( d, 2，，- Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.68(s, 4-OCH ), 3,87(brd, 5— H),
3 2 3
3.95(br d, 4— H), 4.40(d, l'-H), 4.46(m, 4，，- H), 4.46(m, 5，，- H), 4.80(d, Γ— H), 5.17( m, 15— H), 5.49(m, 3— H), 7.60(dt, isoquinoline), 7.69(dt, isoquinoline), 7.76(d, isoqui noline), 7.78(s, isoquinoline), 7.94(d, isoquinoline), 9.16(s, isoquinoline).
[0310] (d)実施例 25(a)と同様の方法で、溶媒として 1,4-ジォキサン一水（2 : 1)を用い、実施 例 29(c)の化合物 3.0 mgから、還元化合物（工程図 12の式 (17c)において、 Arがイソキ ノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 1.9 mgを得た。
5 6
[0311] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1105 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH ), 1.07(t, 3— OCOC
3 3
H CH ), 1.10(d, 6"-H), 1.1 l(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3"-CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.58(dd, 2-H), 2.85(dd
3 3 2
, 2-H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'— H),
3 2 3 2
3.67(s, 4-OCH ), 3,85(br d, 5— H), 3.96(br d, 4— H), 4.39(d, l'-H), 4.41(d, 4，，- H), 4.
3
46(dq, 5"-H), 4.80(d, Γ— H), 5.02(m, 15— H), 5.34(m, 3— H), 7.44(s, isoquinoline), 7. 53(dt, isoquinoline), 7.65(dt, isoquinoline), 7.74(d, isoquinoline), 7.93(d, isoquinoline ), 9.18(s, isoquinoline).
[0312] (e)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 29(d)の化合物 1.9 mgから、標記化合物 1.4 mg を得た。
[0313] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1059 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 20 -67° (c0.12, CHC1 )
D 3
(3^H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH )， l.ll(d, 6，，— H)， 1.
3 3
16(t， NHCH CH )， 1.17(d, 6，— H)， 1.46(s, 3，，- CH )， 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.52(s, 3，— N(
2 3 3
CH ) )， 2.60(dd, 2-H), 2.84(dd, 2-H), 3.20(d, 2，，- Heq), 3.38(dd, 2，— H)， 3.67(s, 4-0
3 2
CH )， 3.85(br d， 5— H)， 3.97(br d， 4— H)， 4.38(d, l'-H), 4.40(d, 4，，— H)， 4.44(dq, 5，，-
3
H)， 4.81(d, Γ— H)， 5.03(m, 15— H)， 5.44(m, 3— H)， 7.44(s, isoquinoline), 7.53(dt, isoq uinoline), 7.65(dt, isoquinoline), 7.74(d, isoquinoline), 7.93(d, isoquinoline), 9.18 s, i soquinoline), 9.63(s, CHO).
[0314] 実施例 30
式（1)において、 Rがプロピオニル基、 Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 S3- (イソキノ
1 2 3 4
リン- 1-ィル)プロピル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造
5 6
方法
(a)実施例 29(b)と同様の方法で、参考例 3の化合物の代わりに参考例 4の化合物を用 い、またキナクリジンの代わりに 1.4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタンを用いて、実施例 2 9(a)の化合物 10 mgから、カップリング化合物（工程図 12の式 (21b)において、 Arがィ ソキノリン- 1-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 3.6 mgを得
5 6
た。
[0315] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1185 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.03(s, 9— OC
2 3 3
OCH ), 2.06(s, 2'- OCOCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.58(t, 3'- H), 2.67(dd, 2-H), 2.8
3 3 3 2
9(dd, 2-H), 3.14(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.58(s, 4—0
3 2 3 2
CH ), 3.66(br d, 4— H), 3.92(br d, 5— H), 4.41(m, 4"-H), 4.41(m, 5，，— H), 4.54(dd, CH
3
(OCH ) ), 4.67(d, l'-H), 4.78(d, Γ— H), 4.90(m, 9— H), 4.95(dd, 2'- H), 5.07(br dd, 3
3 2
— H), 5.29(m, 15-H), 7.59(d, isoquinoline), 7.67(m, isoquinoline), 7.81(dd, isoquinolin e), 8.35(dd, isoquinoline), 8.47(d, isoquinoline).
[0316] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 30(a)の化合物 18.6 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 12の式 (22b)において、 Arがイソキノリン- 1-ィル基、 Rが水素原子及び R
5 6 がェチル基で表される化合物） 5.9 mgを得た。
[0317] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1101 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.87(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1.
3 3
17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.52(s, 3'- N(
2 3 3
CH ) ), 2.66(dd, 2-H), 2.86(dd, 2-H), 2.90(dd, 15— CH ), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.20(d, 2"-Heq), 3.24(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'— H), 3.63(s, 4— OCH ), 3,87(brd, 5
3 2 3
-H), 3.96(br d, 4— H), 4.40(d, l'-H), 4.41(d, 4，，- H), 4.45(dq, 5，，- H), 4.48(dd, CH(0 CH ) ), 4.80(d, 1"-H), 5.24(m, 15— H), 5.50(m, 3— H), 7.59(d, isoquinoline), 7.67(m, i
3 2
soquinoline), 7.8Had, isoquinoline), 8.35(dd, isoquinoline), 8.47(d, isoquinoline).
[0318] (c)実施例 25(a)と同様の方法で、溶媒として 1,4-ジォキサン一水（2 : 1)を用い、実施 例 3 0(b)の化合物 5.9 mgから、還元化合物（工程図 12の式 (17c)において、 Arがイソキ ノリン- 1-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 3.3 mgを得た。
5 6
[0319] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1105 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.08(t, 3— OCOC
3 3
H CH ), 1.10(d, 6"-H), 1.1 l(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ), 1.19(d, 6し
2 3 2 3 2 3
H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.52(s, 3し N(CH ) ), 2.83(dd, 2— H), 3.13(s,
3 3 2
CH(OCH ) ), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.47(dd, 2'- H), 3.66(s, 4一 OCH
3 2 3 2
) , 3,86(br d, 5— H), 3.97(br d, 4— H), 4.40(d, l'-H), 4.42(dd, CH(OCH ) ), 4.46(m,
3 3 2
4"-H), 4.48(m, 5，，— H), 4.80(d, Γ— H), 5.04(m, 15— H), 5.36(m, 3— H), 7.50(d, isoquin oline), 7.58(dt, isoquinoline), 7.66、dt, isoquinoline), 7.81(d, isoquinoline), 8.11(d, iso quinoline), 8.41(d, isoquinoline).
[0320] (d)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 30(c)の化合物 3.3 mgから、標記化合物 3.0 mg を得た。
[0321] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1059 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 21 -57° (c0.25, CHC1 )
D 3
(3^H NMR ^ベクトル (300MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.91(d, 8— CH )， l.ll(d, 6，，— H)， 1.
3 3
16(t， NHCH CH )， 1.16(d, 6，— H)， 1.46(s, 3，，- CH )， 1.68(dd, 2，，— Hax), 2.33(s, NCH
2 3 3 3
)， 2.52(s, 3，- N(CH ) )， 2.84(dd, 2— H)， 2.90(dd, 6— CH )， 3.20(d, 2，，- Heq), 3.39(dd, 2
3 2 2
，― H)， 3.67(s, 4— OCH )， 3.84(br d， 5— H)， 3.97(br d， 4— H)， 4.38(d, l'-H), 4.40(d, 4，，-
3
H)， 4.44(dq, 5，，- H)， 4.81(d, Γ— H)， 5.04(m, 15— H)， 5.43(m, 3— H)， 7.50(d, isoquinoli ne), 7.58(dt, isoquinoline), 7.66、dt， isoquinoline), 7.81(d, isoquinoline), 8.11(d, isoqu inoline), 8.41(d, isoquinoline), 9.62(s, CHO).
[0322] [化 24]
工程図 1 3
Figure imgf000092_0001
[0323] 実施例 31
式（1)において、 Rがプロピオ-ル基、 Rが水素原子、 Rカ^-ヒドロキシェチル基、 R
1 2 3 4 力 Sトランス- 3- (キノリン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で
5 6
表される化合物の製造方法
(a)式 (26a)の化合物 2.0 g及び参考例 5の化合物 356 mgをジクロロェタン 25 mlに溶解 し、氷冷下、酢酸 0.4 ml及びナトリウムトリァセトキシボロヒドリド 767 mgをカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応液を氷冷し、 tert-ブチル N- (2-ォキソェチル)カーノメート 580 1及びナトリウムシァノボロヒドリド 170 mgを加え、さらに室温で 6時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチル 150 mlで希釈し、水 50 mlで 4回、 25%食塩水 50 mlで順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール （50:1〜10:1) )で 精製して、工程図 13の式 (27)の化合物 572 mgを得た。
[0324] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1151 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.06(s, SiCH ), 0.08(s, SiCH ), 0.
3 3 3
89(s, SiC(CH ) ), 1.12(s, 3，，— CH ), 1.13(d, 6，，— H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.18(t,
3 3 3 2 3
4，，- OCOCH CH ), 1.27(d, 6'- H), 1.85(dd, 2，，- Hax), 2.02 (d, 2，，- Heq), 2.05(s,9- OC
2 3
OCH ), 2.05(s, 2'— OCOCH ), 2.03(br dd, CH =CHCH ), 2.41(s, 3'— N(CH ) ), 2.66(
3 3 2 2 3 2 br d, 10-H), 2.73(t, 3'- H), 3.22(s, CH(OCH ) ), 3.27(s, CH(OCH ) ), 3.51(brd, 4— H
3 2 3 2
), 3.55(s, 4— OCH ), 3.63(m, 15— H), 3.90(br d, 5— H), 4.38(dq, 5，，— H), 4.55(dd, CH(
3
OCH ) ), 4.62(d, 4"-H), 4.74(d, l'-H), 5.00(dd, 2'- H), 5.06(d, Γ— H), 5.12(br dd, 9
3 2
-H), 5.19(m, 3-H), 5.82(m, CH=CH ).
2
[0325] (b)2-メチル -6-ニトロ安息香酸無水物 45.3 mg及び 4-ジメチルァミノピリジン 35.3 mgを テトラヒドロフラン 16 mlに溶解し、氷冷下で実施例 31(a)の化合物 105 mgのテトラヒド 口フラン 5 ml溶液を 1時間かけて滴下後、氷冷力 室温にしつつ 7時間撹拌した。反 応液に酢酸ェチル 60 ml、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 20 ml及び 25%食塩水 10 ml を加え、有機層を分離した後、この有機層を 25%食塩水 30 mlで洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル (1:1) )で精製して、工程図 1 3の式 (28)の化合物 78.4 mgを得た。
[0326] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1133 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.04(s, Si(CH ) ), 0.88(s, SiC(CH
3 3 2 3
) ), 0.93(d, 8— CH ), 1.12(s, 3，，- CH ), 1.13(d, 6，，- H), 1.14(t, 3— OCOCH CH ), 1.18(
3 3 3 2 3 t, 4，，- OCOCH CH ), 1.28(d, 6'- H), 1.40(m, 7— H), 1.47(m, 6— CH ), 1.71(m, 8— H), 1
2 3 2
•85(dd, 2，，- Hax), 2.02(d, 2，，- Heq), 2.05(s, 9— OCOCH ), 2.06(s, 2'- OCOCH ), 2.30
3 3
(m, 15-CH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.74(t, 3'- H), 2.85(dd, 2— H), 3.16(s, CH(OCH ) )
2 3 2 3 2
, 3.26(s, CH(OCH ) ), 3.34(m, 4'- H), 3.36(m, 5'- H), 3.60(s, 4一 OCH ), 3.62(s, SiO
3 2 3
CH ), 3.92(br d, 5— H), 4.39(dq, 5，，— H), 4.55(dd, CH(OCH ) ), 4.62(d, 4"-H), 4.72(d , l'-H), 4.86(m, 9— H), 5.02(dd, 2'— H), 5.72(m, CH =CH).
2
[0327] (c)実施例 1(b)と同様の方法で、実施例 31(b)の化合物 311 mgから、工程図 13の式 (2
9)の化合物 209 mgを得た。
[0328] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1260 (M+H) +
(2) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.05(s, Si(CH ) ), 0.87(s, SiC(CH
3 3 2
) ), 0.93(d, 8— CH ), 1.12(s, 3，，- CH ), 1.13(d, 6，，- H), 1.13(t, 3— OCOCH CH ), 1.18
3 3 3 3 2 3
(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.28(d, 6'- H), 1.85(dd, 2，，— Hax), 2.02(d, 2，，- Heq), 2.05(s, 9—
2 3
OCOCH ), 2.05(s, 2'- OCOCH ), 2.41(s, 3'- N(CH ) ), 2.73(t, 3'- H), 2.84(dd, 2— H),
3 3 3 2
3.15(s, CH(OCH ) ), 3.25(s, CH(OCH ) ), 3.32(m, 4'— H), 3.35(m, 5'— H), 3.57(s, 4—
3 2 3 2
OCH ), 3.62(s, SiOCH ), 3.93(br d, 5— H), 4.28(br s, 3，，- H), 4.38(dq, 5，，- H), 4.54(d
3 2
d, CH(OCH ) ), 4.62(d, 4，，— H), 4.71(d, l'-H), 4.89(m, 9— H), 5.02(dd, 2'— H), 5.08(m
3 2
, 3-H), 5.09(d, 1"-H), 5.12(m, 15- H), 6.37(dt, CH=CH), 6.61(d, CH=CH), 7.52(dd d, quinoline), 7.66(ddd, quinoline), 7.78(br d, quinoline), 8.02(d, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.95(d, quinoline).
[0329] (d)実施例 1(a)と同様の方法で、実施例 31( c)の化合物 209 mgから、工程図 13の式 (3
0)の化合物 180 mgを得た。
[0330] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) ： m/z 1331 (M+H) +
(2) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.01(s, Si(CH ) ), 0.84(s, SiC(C
3 3 2
H ) ), 0.91(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，— H), 1.1 l(t, 3— OCOCH CH ), 1.14(t, 3，，— OCOCH
3 3 3 2 3 2
CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.45(s, 3，，- CH ), 1.66(dd, 2，，- Hax), 2.02(
3 2 3 3
s, 9— OCOCH ), 2.02(s, 2'- OCOCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.82(dd, 2— H), 3.11(m,
3 3 3 2
4'-H), 3.13(s, CH(OCH ) ), 3.16(d, 2，，— Heq), 3.23(s, CH(OCH ) ), 3.48(br d, 4— H),
3 2 3 2
3.55(s, 4— OCH ), 3.60(s, SiOCH ), 3.89(br d, 5— H), 4.38(m, 4，，— H), 4.40(m,5，，— H),
3 2
4.51(dd, CH(OCH ) ), 4.63(d, l'-H), 4.76(d, Γ— H), 4.82(t, NH), 4.86(m, 9— H), 4.9
3 2
4(dd, 2'-H), 5.08(m, 3-H), 5.10(m, 15— H), 6.35(dt, CH=CH), 6.58(d, CH=CH), 7.5 0(dad, quinoline), 7.63(ddd, quinoline), 7.76(br d, quinoline), 8.00(d, quinoline), 8.0 •(OHつ 's)f9'6 '(euHoum 'p)g6"8 '(eunoum ' ·ΐς)90·8 '(eunoum 'Ρ)00·8 '(euHoum 'pp)8Z'Z '(eunoum 'ρρρ)99· '(su!i。u!nb iwV)Z^L '(Hつ： Hつ 'P
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9 900Zdf/ェ:) d 86 SSS690/.00Z OAV 工程図 1 4
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Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
実施例 32
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3- (キノリン- 3-ィ
1 2 3 4
ル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造方
5 6
法
(a)工程図 14の式 (32)の化合物（J. Antibiot., 51, 771 (1998) ) 1.91 gにアセトン 47 ml 06氺^^ ¾靱 ιω
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'PP)S9 '{H-Z 'PP)6S '( ( Hつ) N- 'S 'S)WZ '(HDH ^)9Z'Z '(H-Z 'PP ^) VZ H つ COO— 's)90 '(SHつ Oつ O— 6 's)Z0'Z 3 H— 'Ρ) '(ΧΒΗ— 'PP)S8'I '(Η— ΐ
'^)29"1 '( HD-9 '^)LV\ '(Η-εΐ '^)LV\ '(Η— '9 'P)82"T '( HD Ηつ〇っ〇— " ' 8ΐ·ΐ
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[0345] (D実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 32(e)の化合物 62 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 14の式 (18d)において、 Arがキノリン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェ
5 6 チル基で表される化合物） 14 mgを得た。
[0346] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1115 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 25 -52° (c0.76, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.10(s, Si(CH ) ), 0.88(s, SiC(CH
3 3 2 3
) ), 0.96(d, 8- CH ), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.14(d, 6，，- H), 1.17(t, NHCH CH ),
3 3 2 3 2 3
1.21(d, 6'-H), 1.48(s, 3，，- CH ), 1.70(dd, 2，，— Hax), 2.41(t, 3'- H), 2.45(s, NCH ), 2.5
3 3
4(s, 3'-N(CH ) ), 2.82(dd, 2— H), 3.23(d, 2，，- Heq), 3.42(dd, 2'- H), 3.55(s, 4一 OCH ),
3 2 3
3.70(dd, 5-H), 3.87(br dd, 3— H), 4.30(d, l'-H), 4.42(d, 4，，— H), 4.45(dq, 5，，— H), 4.8 5(d, 1"-H), 6.36(dt, CH=CH), 6.61(d, CH=CH), 7.53(ddd, quinoline), 7.67(ddd, qui noline), 7.79(br d, quinoline), 8.02(d, quinoline), 8.07(brd, quinoline), 8.96(d, quinoli ne).
[0347] (g)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 32(1)の化合物 16 mgから、標記化合物 12.5 m gを得た。
[0348] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1001 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 23 -53。 (cO.50, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.14(d, 6，，- H), 1.
3 3
14(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.51(
2 3 2 3 3 m, 8-H), 1.70(dd, 2，，— Hax), 2.31(s, NCH ), 2.41(dd, 6— CH ), 2.53(s, 3'- N(CH ) ), 2.
3 2 3 2
94(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，— Heq), 3.25(m, 5'— H), 3.38(m, 9— H), 3.40(dd, 2'— H), 3.60
2
(s, 4— OCH ), 3.64(br d, 4— H), 3.89(br d, 5-H), 4.35(d, l'-H), 4.38(m, 3— H), 4.42(m
3
, 4"-H), 4.45(m, 5，，- H), 4.80(t, NH), 4.83(d, Γ— H), 5.12(m, 15- H), 6.38(dt, CH=C H), 6.61(d, CH=CH), 7.52(ddd, quinoline), 7.66(ddd, quinoline), 7.79(br d, quinoline) , 8.02(d, quinoline), 8.06(br d, quinoline), 8.95(d, quinoline), 9.73(s, CHO).
[0349] 実施例 33
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3- (イソキノリン- 4
1 2 3 4
-ィル )-2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造
5 6
方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、実施例 32(c)の化合物 120 mgから、カップリングイ匕合 物（工程図 14の式 (23d)において、 Arがイソキノリン- 4-ィル基で表される化合物） 108 mg た。
[0350] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1128 (M+H) +
(2)比旋光度： [ α ] 23 -71。 (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) ^ NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.11(s, SiCH ), 0.12(s, SiCH ), 0.
3 3 3
67(br dd, 7— H), 0.89(s, SiC(CH ) ), 0.92(d, 8— CH ), 1.12(s, 3，，- CH ), 1.13(d, 6，，- H),
3 3 3 3
1.18(t, 4，，- OCOCH CH ), 1.29(d, 6'- H), 1.49(dd, 6— CH ), 1.85(dd, 2，，— Hax), 1.94(
2 3 2
d, 2"-Heq), 2.03(s, 9— OCOCH ), 2.08(s, 2'- OCOCH ), 2.32(s, NCH ), 2.41(s, 3し
3 3 3
N(CH ) ), 2.62(dd, 2— H), 2.78(dd, 2— H), 2.78(t, 3'- H), 3.05(br d, 4— H), 3.31(m, 4'—
3 2
H), 3.33(m, 5'-H), 3.54(s, 4— OCH ), 3.65(dd, 5— H), 4.16(br dd, 3— H), 4.22(br s, 3"
3
-OH), 4.41(dq, 5"-H), 4.54(d, 1'- H), 4.62(d, 4，，- H), 4.93(brd, CHOSi), 5.01(dd, 2' -H), 5.09(d, 1"-H), 6.22(dt, CH=CH), 7.05(d, CH=CH), 7.62(dd, isoquinoline), 7.7 3(da, isoquinoline), 7.98(d, isoquinoline), 8.04(d, isoquinoline), 8.56(s, isoquinoline), 9.15(s, isoquinoline).
[0351] (b)実施例 1(a)と同様の方法で、実施例 33(a)の化合物 108 mgから、力ルバモイルイ匕 合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arがイソキノリン- 4-ィル基、 Rが水素原子及び
5
Rがェチル基で表される化合物） 89 mgを得た。
6
[0352] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1199 (M+H) +
(2)比旋光度： [ a ] 22 -75° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) ?^11^ぺクトル(300 ^]¾， CDC1 ) S (ppm) : 0.11(s, SiCH ), 0.12(s, SiCH ), 0. 64(br dd, 7— H), 0.89(s, SiC(CH ) ), 0.92(d, 8— CH ), 1.12(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.13(
3 3 3 2 3 d, 6"-H), 1.16(t, NHCH CH ), 1.21(d, 6'- H), 1.48(s, 3，，- CH ), 1.69(dd, 2，，- Hax), 2
2 3 3
.28(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.59(t, 3'- H), 2.77(dd, 2— H), 3.07(brd, 4— H), 3.5
3 3 2
3(s, 4-OCH ), 3.63(dd, 5— H), 4.16(br dd, 3— H), 4.41(m, 4"-H), 4.44(m, 5，，— H), 4.4
3
9(d, l'-H), 4.81(d, Γ— H), 4.88(t, NH), 4.93(m, CHOSi), 4.96(dd, 2'- H), 5.00(m, 15 -H), 5.02(m, 9-H), 6.22(dt, CH=CH), 7.05(d, CH=CH), 7.62(ddd, isoquinoline), 7.7 3(dad, isoquinoline), 7.98(br d, isoquinoline), 8.03(br d, isoquinoline), 8.56(s, isoqui noline), 9.15(s, isoquinoline).
[0353] (c)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 33(b)の化合物 89 mgから、脱ァセチル化合物
(工程図 14の式 (18d)において、 Arがイソキノリン- 4-ィル基、 Rが水素原子及び Rが
5 6 ェチル基で表される化合物） 52.2 mgを得た。
[0354] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1115 (M+H) +
(2)比旋光度： [ a ] 21 -55° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) JH NMR ^ベクトル (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.08(s, Si(CH ) ), 0.87(s, SiC(CH
3 3 2
) ), 0.95(d, 8— CH ), 1.12(t, 3，，— OCOCH CH ), 1.13(d, 6，，— H), 1.17(t, NHCH CH ),
3 3 3 2 3 2 3
1.21(d, 6'-H), 1.48(s, 3，，— CH ), 1.70(dd, 2，，— Hax), 1.97(m, 8— H), 2.42(s, NCH ), 2.5
3 3
4(s, 3'-N(CH ) ), 2.60(dd, 2— H), 2.83(dd, 2— H), 3.22(d, 2，，— Heq), 3.43(dd, 2'— H), 3.
3 2
56(s, 4-OCH ), 3.70(dd, 5— H), 3.85(br d, 9-H), 4.14(br dd, 3— H), 4.29(d, l'-H), 4.
3
41(d, 4"-H), 4.48(dq, 5，，- H), 4.83(d, Γ— H), 4.93(m, 15- H), 6.22(dt, CH=CH), 7.05 (d, CH=CH), 7.62(br a, isoquinoline), 7.74(ddd, isoquinoline), 7.98(br d, isoquinolin e), 8.04(br a, isoquinoline), 8.56(s, isoquinoline), 9.16(s, isoquinoline).
[0355] (d)実施例 1(d)と同様の方法で、実施例 33(c)の化合物 52 mgから、標記化合物 33.5 m gを得た。
[0356] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1001 (M+H) +
(2)比旋光度： [ a ] 25 -54° (cl.0, CHC1 )
D 3
(3) ?^11^ぺクトル(300 ^]¾， CDC1 ) S (ppm) : 0.90(d, 8— CH )， 1.14(d, 6，，- H)， 1 .14(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.24(br d, 7— H), 1.47(
2 3 2 3
s, 3，，— CH ), 1.53(m, 8— H), 1.69(dd, 2，，— Hax), 1.80(m, 14— H), 2.35(s, NCH ), 2.42(d
3 3 d, 6— CH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.94(dd, 6— CH ), 3.15(t, 4'- H), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.
2 3 2 2
41(dd, 2'-H), 3.59(s, 4— OCH ), 3.66(br d, 4— H), 3.88(br d, 5— H), 4.34(d, l'-H), 4.4
3
l(d, 4"-H), 4.46(dq, 5，，- H), 4.82(d, Γ— H), 5.16(m, 15- H), 6.23(dt, CH=CH), 7.03( d, CH=CH), 7.61(ddd, isoquinoline), 7.73(ddd, isoquinoline), 7.97(br d, isoquinoline) , 8.04(br d, isoquinoline), 8.54(s, isoquinoline), 9.14(s, isoquinoline), 9.74(s, CHO).
[0357] 実施例 34
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3- (イミダゾ [1,2-a
1 2 3 4
]ピリジン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合
5 6
物の製造方法
(a)実施例 1(a)と同様の方法で、工程図 10の式 (13c)のァリル体の代わりに実施例 32(c) の化合物 1.03 gを用いて、力ルバモイル化合物（工程図 14の式 (14d)において、 R力 S
5 水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） 1.03 gを得た。
6
[0358] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1072 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.11(s, SiCH ), 0.12(s, SiCH ), 0.
3 3 3
63(dd, 7-H), 0.89(s, SiC(CH ) ), 0.91(d, 8— CH ), 1.12(d, 6
3 3 3 ，，- H), 1.14(t, 3，，- OCOC
H CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.20(d, 6'- H), 1.47(s, 3，，- CH ), 1.68(dd, 2，，- Hax), 2.0
2 3 2 3 3
l(s, 9— OCOCH ), 2.06(s, 2'- OCOCH ), 2.29(s, NCH ), 2.42(s, 3'- N(CH ) ), 2.74(d
3 3 3 3 2 d, 2-H), 3.03(br d, 4— H), 3.20(d, 2，，— Heq), 3.52(s, 4— OCH ), 3.62(dd, 5— H),4.11(m,
3
3-H), 4.39(d, 4"-H), 4.44(dq, 5，，— H), 4.48(d, l'-H), 4.81(d, Γ— H), 4.84(m, 15— H), 4.92(m, CHOSi), 4.95(dd, 2'— H), 5.02(m, 9— H), 5.08(m, CH=CH ), 5.72(m, CH=C
2
H ).
2
[0359] (b)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 3-ブロモイミダゾ [1,2-a]ピ リジンを用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34 (a)の化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arがイミ ダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物） を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0360] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1188 (M+H)+
[0361] (c)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 34(b)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arがイミダゾ [1,2-a]ピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び
5
Rがェチル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の
6
行程に用いた。
[0362] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1104 (M+H)+
[0363] (d)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 34(c)の化合物から、標記化合物 3.7 mgを得た
[0364] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 990 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 18 -50° (c0.31, CHC1 )
D 3
(3) iH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.09(d, 6，，- H), 1.
3 3
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(
2 3 2 3 3 dd, 2"-Hax), 2.38(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2.94(dd, 6— CH ), 3
3 3 2 2
.20(d, 2"-Heq), 3.38(dd, 2'— H), 3.58(s, 4— OCH ), 3.60(br d, 4— H), 3.85(brd, 5— H),
3
4.33(d, l'-H), 4.34(m, 3— H), 4.39(d, 4，，— H), 4.45(dq, 5，，— H), 4.82(d, Γ— H), 5.10(m, 15-H), 6.45(dt, CH=CH), 6.54(d, CH=CH), 7.16(ddd, imidazopyridine), 7.59(d, imi dazopyridine), 7.69(s, imidazopyridine), 8.1 Ha, imidazopyridine), 9.72(s, CHO).
[0365] 実施例 35
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 Sトランス- 3- (ナフタレン- 2
1 2 3 4
-ィル )-2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製造
5 6
方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 2-ブロモナフタレンを用い 、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34(a)の化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arがナフタレン- 2-ィ ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマス
5 6
スペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0366] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1198 (M+H)+
[0367] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 35(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arがナフタレン- 2-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル
5 6 基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に用い た。
[0368] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1114 (M+H)+
[0369] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 35(b)の化合物から、標記化合物 14.8 mgを得 た。
[0370] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) ： m/z 1000 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 18 -59° (cl.23, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3 , 1.68(
2 3 2 3 ，，- CH )
3 dd, 2"-Hax), 2.31(s, NCH ), 2.51(s, 3'— N(CH ) ), 2.67(dd, 2— H), 2.92(dd, 6— CH ), 3
3 3 2 2
• 15(t, 4'-H), 3.20(d, 2，，- Heq), 3.39(dd, 2'- H), 3.58(s, 4一 OCH ), 3.65(br d, 4— H), 3.
3
87(br d, 5— H), 4.33(d, l'-H), 4.34(m, 3— H), 4.39(d, 4，，- H), 4.45(dq,5，，- H), 4.81(d, 1"-H), 5.10(m, 15-H), 6.24(dt, CH=CH), 6.59(d, CH=CH), 7.42 (m, naphthalene), 7. 54(dd, naphthalene), 7.67(s, naphthalene), 7.76(m, naphthalene), 9.72(s, CHO).
[0371] 実施例 36
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3- (イミダゾ [1,2-a
1 2 3 4
]ピリミジン- 6-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化
5 6
合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 6-プロモイミダゾ [1,2-a]ピ リミジンを用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34(a)の化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arがィ ミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン- 6-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合
5 6
物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0372] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) : m/z 1189 (M+H)+
[0373] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 36(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arがイミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン- 6-ィル基、 Rが水素原子及
5
び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次
6
の行程に用いた。
[0374] 本化合物の理化学的性状
マススペクトル (ESMS) : m/z 1105 (M+H)+
[0375] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 36(b)の化合物から、標記化合物 6.4 mgを得た
[0376] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) : m/z 991 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 18 -36° (c0.53, CHC1 )
D 3
(3) iH NMR ^ベクトル (300MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.88(d, 8— CH ), 1.09(d, 6
3 ，，- H), 1.
3
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3
2 3 2 3 ，，- CH ), 1.69(
3 dd, 2"-Hax), 2.38(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.73(dd, 2— H), 2.97(dd, 6— CH ), 3
3 3 2 2
.17(t, 4'-H), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.35(dd, 2'- H), 3.51(br d, 4— H), 3.58(s, 4一 OCH ), 3.
3
83(br d, 5— H), 4.34(d, l '-H), 4.38(m, 3— H), 4.40(m, 4，，— H), 4.43(m, 5，，— H), 4.82(d, 1"-H), 5.09(m, 15-H), 6.26(dt, CH=CH), 6.39(d, CH=CH), 7.51(d, imidazopyrimidi ne), 7.75(d, imidazopyrimidine) , 8.37(d, imidazopyrimidine), 8.63(d, imidazopyrimidin e), 9.69(s, CHO).
[0377] 実施例 37
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 Sトランス- 3-(6-ジメチルァ
1 2 3 4
ミノピリジン- 3-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化
5 6
合物の製造方法 (a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 5-ブロモ -2-ジメチルアミ ノビリジンを用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施 例 34(a)の化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Ar が 6-ジメチルァミノピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化
5 6
合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0378] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1192 (M+H)+
[0379] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 37(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arが 6-ジメチルァミノピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及
5
び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次
6
の行程に用いた。
[0380] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1108 (M+H)+
[0381] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 37(b)の化合物から、標記化合物 4.9 mgを得た
[0382] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 994 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 18 -67° (c0.41, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.10(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3 69(
2 3 2 3 ，，- CH ), 1.
3 dd, 2"-Hax), 2.40(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.93 (dd, 6— CH ),
3 3 2 2
3.07(s, pyridine— N(CH ) ), 3.16(t, 4'- H), 3.20(d, 2
3 2 ，，- Heq), 3.40(dd, 2'- H), 3.59(s, 4
— OCH ), 3.63(br d, 4— H), 3.85(br d, 5— H), 4.29(m, 3— H), 4.34 (d, l'-H), 4.39(d, 4"
3
-H), 4.44(dq, 5"-H), 4.81(d, Γ— H), 5.02(m, 15- H), 5.87(dt, CH=CH), 6.29(d, CH= CH), 6.46(d, pyridine), 7.50(dd, pyridine), 8.05(d, pyridine), 9.74(s, CHO).
[0383] 実施例 38
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-(6-ァミノ- 5-メ
1 2 3 4
チルピリジン- 3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される 化合物の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 5-ブロモ -3-メチルピリジ ン- 2-アミンを用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実 施例 34(a)の化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 A rが 6-ァミノ- 5-メチルピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される
5 6
化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0384] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1178 (M+H)+
[0385] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 38(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arが 6-ァミノ- 5-メチルピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子
5
及び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、
6
次の行程に用いた。
[0386] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1094 (M+H)+
[0387] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 38(b)の化合物から、標記化合物 3.1 mgを得た
[0388] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 980 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 19 -64° (c0 .258, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.10(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3 1.68(
2 3 2 3 ，，- CH ),
3 dd, 2"-Hax), 2.12(s, pyridine— CH ), 2.36(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.67(dd, 2
3 3 3 2
-H), 2.93(dd, 6— CH ), 3.16(t, 4'- H), 3.21(d, 2
2 ，，- Heq), 3.39(dd, 2'- H), 3.59(s, 4—0
CH ), 3.63(br d, 4— H), 3.86(br d, 5— H), 4.33(d, l'-H), 4.34(m, 3— H), 4.40(d, 4，，- H),
3
4.44(dq, 5"-H), 4.81(d, Γ— H), 5.03(m, 15— H), 5.92(dt, CH=CH), 6.28(d, CH=CH) , 7.34(d, pyridine), 7.83(d, pyridine), 9.73(s, CHO).
[0389] 実施例 39
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 Sトランス- 3-(6-アミノビリジ ン -3-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の
5 6
製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 2-ァミノ- 5-ブロモピリジン を用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34(a)の 化合物 85.7 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arが 6-アミ ノビリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本
5 6
化合物はマススぺクトルを測定後、次の行程に用!、た。
[0390] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1164 (M+H)+
[0391] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 39(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arが 6-アミノビリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェ
5 6 チル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に 用いた。
[0392] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1080 (M+H)+
[0393] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 39(b)の化合物から、標記化合物 5.7 mgを得た
[0394] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 966 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 19 -69° (c0.48, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.13(t, 3，，— OCO
3 3
CH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'— H), 1.46(s, 3，，— CH ), 1.68(dd, 2，，— Hax), 2
2 3 2 3 3
•33(s, NCH ), 2.51(s, 3'- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.93(dd, 6— CH ), 3.16(t, 4'- H), 3
3 3 2 2
.20(d, 2"-Heq), 3.39(dd, 2'— H), 3.59(s, 4— OCH ), 3.63(br d, 4— H), 3.86(br d, 5— H),
3
4.34(d, l'-H), 4.34(m, 3— H), 4.39(d, 4，，— H), 4.44(dq, 5，，— H), 4.81(d,l，，— H), 5.12(m, 15-H), 5.92(dt, CH=CH), 6.29(d, CH=CH), 6.45(d, pyridine), 7.48(dd, pyridine), 7. 96(d, pyridine), 9.73(s, CHO).
[0395] 実施例 40 式（1)において、 R及び Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 Sトランス- 3-(2-アミノビリジ
1 2 3 4
ン -3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の
5 6
製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに 2-ァミノ- 3-ブロモピリジン を用い、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34(a)の 化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arが 2-ァミノ ピリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本
5 6
化合物はマススぺクトルを測定後、次の行程に用!、た。
[0396] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1164 (M+H)+
[0397] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 40(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arが 2-アミノビリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェ
5 6 チル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に 用いた。
[0398] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1080 (M+H)+
[0399] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 40(b)の化合物から、標記化合物 1.3 mgを得た
[0400] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 966 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 20 -35。 (cO.ll, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (p pm) : 0.90(d, 8— CH ), 1.10(d, 6，，- H), 1
3 3
• 13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(
2 3 2 3 3 dd, 2"-Hax), 2.53(s, 3'- N(CH ) ), 2.96(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.38(dd, 2し H
3 2 2
), 3.57(s, 4-OCH ), 3.59(br d, 4— H), 3.83(br d, 5— H), 4.35(d, l'-H), 4.35(m, 3— H),
3
4.40(d, 4"-H), 4.45(dq, 5"— H), 4.83(d, Γ— H), 5.10(m, 15— H), 6.02(dt, CH=CH), 6. 35(d, CH=CH), 6.63(dd, pyridine), 7.40(dd, pyridine), 7.94(dd, pyridine), 9.74(s, C HO). [0401] 実施例 41
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 Sトランス- 3-(5-アミノビリジ
1 2 3 4
ン -3-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の
5 6
製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに参考例 6の化合物を用い 、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34(a)の化合物 50 mgから、カップリング化合物（工程図 14の式 (15d)において、 Arが 5-アミノビリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物）を得た。本化合物は
5 6
マススペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0402] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1164 (M+H)+
[0403] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 41(a)の化合物から、脱ァセチル化合物（工程 図 14の式 (18d)において、 Arが 5-アミノビリジン- 3-ィル基、 Rが水素原子及び Rがェ
5 6 チル基で表される化合物）を得た。本ィ匕合物はマススペクトルを測定後、次の行程に 用いた。
[0404] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1080 (M+H)+
[0405] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 41(b)の化合物から、標記化合物 2.2 mgを得た
[0406] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 966 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 2° -47° (c0.18, CHC1 )
D 3
(3) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) 0.89(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3
2 3 2 3 ，，- CH ), 1.69(
3 dd, 2"-Hax), 2.37(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.66(dd, 2— H), 2.95(dd, 6— CH ), 3
3 3 2 2
• 16(t, 4'-H), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.38(dd, 2'- H), 3.59(s, 4一 OCH ), 3.70(br d, 4— H), 3.
3
86(br d, 5— H), 4.34(d, l'-H), 4.34(m, 3— H), 4.40(d, 4，，- H), 4.45(dq, 5，，- H), 4.82(d, 1"-H), 5.05(m, 15-H), 6.16(dt, CH=CH), 6.34(d, CH=CH), 6.98(t, pyridine), 7.93(d , pyridine), 7.94(d, pyridine), 9.73(s, CHO).
[0407] 実施例 42
式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-(1-アミノィソキ
1 2 3 4
ノリン- 4-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物
5 6
の製造方法
(a)実施例 1(b)と同様の方法で、 3-ブロモキノリンの代わりに参考例 7の化合物を用い 、また 1, 4-ジォキサンの代わりにジメチルホルムアミドを用い、実施例 34(a)の化合物 212 mgから、 2-トリメチルシリルエトキシカルボニル基が除去されたカップリングイ匕合 物 A (工程図 14の式 (15d)において、 Arが 1-ァミノイソキノリン- 4-ィル基、 Rが水素原
5 子及び Rがェチル基で表される化合物） 18.4 mg、及び 2-トリメチルシリルエトキシカ
6
ルポニル基が除去され、ァセチル基が導入されたカップリングイ匕合物 B (工程図 14の 式 (15d)において、 Arが 1-ァセチルァミノイソキノリン- 4-ィル基、 Rが水素原子及び R
5 6 がェチル基で表される化合物) 44.5 mgを得た。化合物 Bは、分子量のみ確認後、そ のまま次の行程に用いた。
[0408] 化合物 Aの理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1214 (M+H)+
(2) JH NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.08(s, SiCH ), 0.09(s, SiCH ), 0.
3 3 3
88(s, SiC(CH ) ), 0.91(d, 8— CH ), l.ll(d, 6，，- H), 1.13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.17(t,
3 3 3 2 3
NHCH CH ), 1.19(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.67(dd, 2，，— Hax), 2.01(s, 9— OCOCH
2 3 3
), 2.05(s, 2し OCOCH ), 2.28(s, NCH ), 2.40(s, 3'- N(CH ) ), 2.61(dd, 2— H), 3.06(br
3 3 3 3 2
d, 4-H), 3.12(t, 4'-H), 3.19(d, 2，，- Heq), 3.51(s, 4— OCH ), 3.61(dd, 5— H), 4.41(m,
3
4"-H), 4.41(m, 5，，- H), 4.47(d, l'-H), 4.79(d, Γ— H), 4.95(dd, 2'- H), 5.01(m, 9— H), 5.06(br dd, 3— H), 5.38(m, 15— H), 5.99(dt, CH=CH), 6.86(d, CH=CH), 7.51(ddd, iso quinoline), 7.67(ddd, isoquinoline), 7.82(br d, isoquinoline), 7.92(br d, isoquinoline), 7.96(s, isoquinoline).
[0409] 化合物 Bの理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1256 (M+H)+
[0410] (b)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 42(a)の化合物 A18.4 mgから、脱ァセチルイ匕 合物（工程図 14の式 (18d)において、 Arが 1-ァミノイソキノリン- 4-ィル基、 Rが水素原
5 子及び Rがェチル基で表される化合物） 5.1 mgを得た。
6
[0411] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1130 (M+H)+
(2) 1H NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm)： 0.09(s, Si(CH ) ), 0.87(s, SiC(CH
3 3 2 3
) ), 0.93(d, 8— CH ), l.ll(d, 6，，— H), 1.13(t, 3，，— OCOCH CH ), 1.17(t, NHCH CH ),1
3 3 2 3 2 3
.21(d, 6'-H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(dd, 2，，— Hax), 2.45(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH )
3 3 3 2
), 2.58(dd, 2-H), 2.81(dd, 2-H), 3.15(t, 4'- H), 3.20(d, 2，，- Heq), 3.41(dd, 2'- H), 3.5 4(s, 4-OCH ), 3.69(dd, 5— H), 4.12(br dd, 3— H), 4.29(d, l'-H), 4.41(d, 4，，— H), 4.45(
3
dq, 5"-H), 4.82(d, Γ— H), 5.39(m, 15— H), 6.00(dt, CH=CH), 6.87(d, CH=CH), 7.52 (dda, isoquinoline), 7.68(ddd, isoquinoline), 7.82(br a, isoquinoline), 7.93(br d, isoqu inoline), 7.96(s, isoquinoline).
[0412] (c)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 42(b)の化合物 5.1 mgから、標記化合物 3.6 mg を得た。
[0413] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1016 (M+H)+
(2)比旋光度： [ a ] 24 -44° (c0.3, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(
2 3 2 3 3 dd, 2，，— Hax), 2.32(s, NCH ), 2.52(s, 3'- N(CH ) ), 2.67(dd, 2-H), 2.92(dd, 6— CH ), 3
3 3 2 2
• 16(t, 4'-H), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.41(dd, 2'- H), 3.59(s, 4-OCH ), 3.67(br d, 4— H), 3.
3
88(br d, 5— H), 4.34(d, l'-H), 4.40(d, 4，，— H), 4.45(dq, 5，，— H), 4.81(d, Γ— H), 5.11(m , 15-H), 6.01(dt, CH=CH), 6.86(d, CH=CH), 7.51(ddd, isoquinoline), 7.67(ddd, isoq uinoline), 7.81(br d, isoquinoline), 7.93(br d, isoquinoline), 7.97(s, isoquinoline), 9.7 3(s, CHO).
[0414] 実施例 43
式（1)において、 R及び、 Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 ¾-(1-ァセチルァミノイソ
1 2 3 4
キノリン- 4-ィル)プロピル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製 造方法 (a)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 42(a)の化合物 B44.5 mgから、脱ァセ チル化合物（工程図 14の式 (18d)において、 Arが 1-ァセチルァミノイソキノリン- 4-ィル 基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物) 21.1 mgを得た。本化合物は
5 6
マススペクトルを測定後、次の行程に用いた。
[0415] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) :m/z 1172 (M+H)+
[0416] (b)実施例 2(b)と同様の方法で、実施例 43(a)の化合物 21.1 mgから、脱シリルァセター ル化合物（式（1)において、 R及び Rが水素原子、 Rカ チル基、 R力 Sトランス- 3-(1-
1 2 3 4
ァセチルァミノイソキノリン- 4-ィル) -2-プロぺニル基、 Rが水素原子及び Rがェチル
5 6 基で表される化合物)を得た。この化合物を精製することなぐ実施例 25(a)と同様の 方法で、溶媒として 1,4-ジォキサン一水（1： 1)を用い、標記化合物 4.3 mgを得た。
[0417] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (ESMS) : m/z 1060 (M+H)+
(2)比旋光度： [ α ] 23 -55。 (c0.36, CHC1 )
D 3
(3) NMR ^ベクトル (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.89(d, 8— CH ), 1.1 l(d, 6
3 3 ，，- H), 1.
13(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.17(d, 6'- H), 1.46(s, 3，，- CH ), 1.69(
2 3 2 3 3 dd, 2"-Hax), 2.28(s, NHCOCH ), 2.31(s, NCH ), 2.53(s, 3'- N(CH ) ), 2.65(d, 2— H),
3 3 3 2
2.94(dd, 6— CH ), 3.20(d, 2，，- Heq), 3.40(dd, 2'- H), 3.62(s, 4一 OCH ), 3.63(brd, 4— H
2 3
), 3.87(br d, 5— H), 4.29(m, 3— H), 4.34(d, l'-H), 4.40(d, 4，，- H), 4.44(dq, 5，，- H), 4.8 2(d, 1"-H), 5.02(m, 15— H), 7.60(dt, isoquinoline), 7.74(dt, isoquinoline), 7.94(d, iso quinoline), 8.02(m, isoquinoline), 9.74(s, CHO).
[0418] 実施例 44
式（1)において、 R、 R、及び Rが水素原子、 R力 Sメチル基、 R力 —プロべ-ル基及
1 2 5 3 4
び Rがェチル基で表される化合物の製造方法
6
(a)実施例 1(c)と同様の方法で、実施例 34(a)の化合物 40.4 mgから、脱ァセチル化合 物（工程図 14の式 (18d)において、 Arが水素原子、 Rが水素原子及び Rがェチル基
5 6
で表される化合物） 29.9 mgを得た。
[0419] 本化合物の理化学的性状
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"(OHD 's)9 -6 '('HD
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[0429] (b)実施例 46(a)の化合物 11.5 mgにメタノール 1 mlを加え溶解し、 30°Cで 23時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用 TLC (クロ口ホルム メタノール（
5:1) )で精製して、標記化合物 5.8 mgを得た。
[0430] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1043 (M+H) +
(2) JH NMR ^ベクトル (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1
3 3
.14(t, 3，，- OCOCH CH ), 1.15(d, 6'- H), 1.16(t, NHCH CH ), 1.35(m, 8— H), 1.47(s,
2 3 2 3
3"-CH ), 1.69(dd, 2，，- Hax), 2.21(s, 3— OCOCH ), 2.40(s, NCH ), 2.54(s, 3'- N(CH )
3 3 3 3
), 2.65(dd, 2-H), 2.86(dd, 2— H), 2.93(dd, 6— CH ), 3.21(d, 2，，- Heq), 3.26(dq, NHC
2 2
H CH ), 3.39(dd, 2'— H), 3.63(s, 4— OCH ) , 3.88(br d, 5— H), 3.96(br d, 4— H), 4.39(d
2 3 3
, l'-H), 4.42(d, 4"-H), 4.45(dq, 5，，- H), 4.79(t, NH), 4.82(d, Γ— H), 5.18(m, 15-H), 5.51(m, 3-H), 6.20(dt, CH=CH), 7.02(d, CH=CH), 7.62(ddd, isoquinoline), 7.73(dd d, isoquinoline), 7.97(br d, isoquinoline), 8.03(br d, isoquinoline), 8.53(s, isoquinolin e), 9.14(s, isoquinoline), 9.65(s, CHO).
[0431] 実施例 47
式（1)において、 R及び Rがァセチル基、 R力 Sメチル基、 R力 Sトランス- 3- (イソキノリン
1 2 3 4
-4-ィル) -2-プロべ-ル基、 Rが水素原子及び Rがェチル基で表される化合物の製
5 6
造方法実施例 46(a)の化合物 207 mgにメタノール 14 mlを加え溶解し、 35°Cで 3.5時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム メタノール（50:1〜30:1) )で精製して、標記化合物 29.1 mgを得た。
[0432] 本化合物の理化学的性状
(1)マススペクトル (FAB) :m/z 1085 (M+H) +
(2) 1H NMR ^ベクトル (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) : 0.92(d, 8— CH ), 1.12(d, 6，，- H), 1.
3 3
14(t, 3，，— OCOCH CH ), 1.16(t, NHCH CH ), 1.47(s, 3，，— CH ), 1.70(dd, 2，，— Hax), 2.
2 3 2 3 3
06(s, 9— OCOCH ), 2.18(s, 3— OCOCH ), 2.23(s, NCH ), 2.54(s, 3'— N(CH ) ), 2.60(
3 3 3 3 2 m, 15-H), 2.68(dd, 2-H), 2.91(dd, 2-H), 2.96(dd, 6— CH ), 3.22(d, 2，，- H eq), 3.26(d
2
q, NHCH CH ), 3.37(dd, 2'- H), 3.64(s, 4一 OCH ), 3.88(br s, 4— H), 3.88(br s, 5— H),
Figure imgf000119_0001
•(OHD 's)99'6 '(euHoum osi 's)fyQ '(sunoumbosi 's^g-g '(e uijoumbosi ' '(sunoum osi ' jq) 6' '(sunoum osi 'ppp)g 'Z '(sunoum osi 'PPP)T9"Z '(HD=HD 'P)S0"Z '(HD=HD 'W)IZ'9 '(H- SI S '(H-S S '(H— 6 '^)fS-f '(H— "I 'P)S8' '(HN ' )6L-f '(H— "S 'bp)S '(H―" 'P)ZVf '(Η— 'I 'P)6S' 9 900Zdf/ェ:) d III SSS690/.00Z OAV
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]
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3]
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Figure imgf000122_0002
[0437] (試験例 1)抗菌活性試験
実施例 1、 5、 10、 22、 26、 31〜33、 39及び 42のィ匕合物の in vitro抗菌活性を、 日本化学療法学会標準法 (Chemotherapy, 29卷、 76〜79頁、 1981年)を参考に、次 のように測定した。また、比較としてクラリスロマイシン (CAM)及びミオ力マイシン (MO M)の抗菌活性を同様に測定した。
6400 g/mlになるようメタノールに溶解した各被験薬溶液について、メタノールによ る 2倍段階希釈液を調製した。調製した被験薬溶液各 200 1をシャーレに入れ、 5%馬 無菌脱繊維皿揿、 15 μ g/ml β -Nicotinamide-adenine dinucleotide、 2.5 μ g/ml Hem inをそれぞれ添加した感受性測定用寒天培地 10mlを分注後混釈して被験薬含有寒 天平板を作製した。被験菌を所定の菌量含有するよう調製した感受性測定用液体培 地の一定量を、ミクロプランター (佐久間製作所）により被験薬含有寒天平板に接種 し、接種後 37°Cにて約 20時間培養した。培養後、平板上の被験菌の発育の有無を 肉眼で観察し、発育が認められな 、最小濃度を各被験菌に対する被験薬の最小発 育阻止濃度 (MIC)とした。試験に用いた被験菌を表 4に、試験結果を表 5に示した。
[0438] [表 4] 試験に用いた被験菌
Figure imgf000123_0001
[0439] [表 5]
最小発育阻止濃度 （MIC、 μ g/ml)
Figure imgf000123_0002
(注） 使用培地：感性ディスク用培地 N 「二ッスィ j を基礎培地とした血液寒天培地
[0440] グラム陽性菌に対する抗菌活性では、実施例 1、 5、 10、 22、 26、 31〜33、 39及 び 42の化合物は被験菌 B及び Cに対して、 MOMと比較して抗菌活性の向上が認め られ、また CAMと比較して同等以上の抗菌活性を有していた。さらに被験菌0、 E及 び Fに対して、 CAM及び MOMと比較して抗菌活性の向上が認められた。とりわけ CA Mが無効な被験菌1)、 Eにおいて、抗菌活性の向上が顕著であった。
グラム陰性菌に対する抗菌活性では、 32、 33、 42の化合物は、被験菌 Gに対して 、 CAMと同等であり、 MOMよりも 2倍抗菌活性が向上した。
[0441] (試験例 2)マウス及びヒト肝 S9画分における in vitro代謝安定性試験
実施例 3及び 22の化合物の in vitro代謝安定性を次のように評価した。また、比 較としてミオ力マイシン (MOM)及び 16員環 4"- 0-ァシルァザライド誘導体 2ィ匕合物（ WO2005/19238,実施例 129及び実施例 140)の代謝安定性を同様に評価した。
[0442] (1)マウス及びヒト肝 S9画分
ICR系雄性マウス (6週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一株式会社)より肝を摘出し、 0.25 mol/L bucrose-1 mmol/L EDTANa—50 mmol/L Potassium phosphate buffer Η 7.4
2
)を用いて 20w/v%ホモジネートを調製した。その後、遠心操作 (9,000 X g、 20分） により得られた上清をマウス肝 S9画分として用いた。また、ヒト肝 S9画分は、 Human Bi ologics International (AZ, USA)より購入した Pooled HepatoSNine™を用いた。それぞ れのタンパク量はゥシ血清アルブミンを標準物質として Lowry法により測定した。
[0443] (2)インキュベーション及びサンプル処理条件
最終濃度 10 μ mol/Lの各評価化合物を、 NADPH産生系（1.3 mmol/L β - NADP+、 3 .3 mmol/L Glucose- 6- phosphate ( - 6- P)、 0.4 U/mL G-り- P dehydrogenase、 3.0 mmol/L MgCl · 6Η 0)、 100 mmol/L Potassium phosphate buffer (pH 7.4)及び肝 S9
2 2
画分 (マウス、ヒトともに最終濃度 1 mg protein/mL)を含む反応混液（125 μ L)中で、 37°Cで 0、 2、 5、 10、 20、 30及び 60分間インキュベーションした。なお、各評価化合物 は DMSOにて溶解し、反応混液中の DMSO濃度が lvol%になるように添カ卩した。代謝 反応は、 1 mol/Lの内部標準物質を含むァセトニトリル溶液を 250 L添加すること により停止させた。その後、蒸留水を 125 μ L添加し、さらに 50vol%ァセトニトリルに より適宜希釈した後に、一定の遠心操作により分離した上清をフィルターにてろ過し たものを分析用サンプルとした。
[0444] (3) LC- MS/MS分析
(2)にて調製した分析用サンプル中の各評価化合物濃度を LC-MS/MS (HPLC： HP1 100シリーズ、 MS/MS : TSQ7000 API2)により定量した。 HPLC溶出液をトリプル四重 極のイオン源に導入し、 ESI法にて MS/MS分析を行った。 SRM法 (選択反応モニタリ ング法）による各評価化合物のプリカーサ一イオンとして [M+H]+を選択し、さらに定量 に用いたプロダクトイオンは 、ずれも最大強度を示すフラグメントピークを選択した。 なお、各評価化合物の定量はプロダクトイオンによるマスク口マトグラムのピーク面積 力も内部標準法により行った。 [0445] (4)代謝活性の算出
各評価化合物の代謝活性値は、インキュベーション時間に対する各評価化合物の残 存率をグラフにプロットし、化合物が直線的に減少する時間（見かけのゼロ次速度過 程）における残存率から下記の式に従って算出した。
[0446] 代謝活性値 (pmol/min/mg protein) =
基質初濃度 mol/L) X ( (100—反応後の残存率 (％) ) Z100) X反応混液容量 (m L) X 1000 Zインキュベーション時間（mi n) Z肝 S9画分タンパク濃度（mg protein)
[0447] 実施例 3及び 22の化合物の代謝活性値は、他の比較ィ匕合物の代謝活性値より も低い値を示した。この結果から、マウス及びヒトのいずれの肝 S9画分を用いた代謝 評価においても、実施例 1、 3及び 22の化合物は、 16員環 4"-0-ァシル誘導体の M OM、及び 16員環 4"- 0-ァシルァザライド誘導体 2ィ匕合物よりも良好な代謝安定性を 示すことが明らかとなった。
産業上の利用可能性
[0448] 第一に本発明の化合物である新規 16員環 4"-0-力ルバモイルァザライド誘導体は 、臨床上重要なグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、従来の抗菌剤よりも強い 抗菌活性を有し、感染症の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として極 めて有用である。
また、本発明の製造方法により、一般式 (2)で表される化合物を、塩基存在下、ァ ルキルイソシァネートと反応させることにより、 4"位水酸基上ァシル基の 3"位水酸基 への転移を伴う、一工程での 4"位水酸基の力ルバモイルイ匕が可能となった。さらに本 発明の別の態様の製造方法により、一般式 (2)で表される化合物を、塩基存在下、 1 , 1 '-カルボニルジイミダゾールとの反応により、一般式 (4)で表される化合物とした後 、塩基の存在下、又は非存在下に適当な一級または二級ァミンと反応させることで、 二段階での 4"位水酸基の力ルバモイルイ匕が可能となった。これらの製造方法を用い ることによって、代謝的に安定な一般式（1)で表される新規な 16員環 4"-0-カルバモ ィルァザライド誘導体を提供することが可能となった。

Claims

請求の範囲 下記の一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000126_0001
[式中、
Rは、水素原子又は C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、
1
Rは、水素原子又は C2〜6のアルキルカルボ-ル基を表し、
2
Rは、水酸基で置換されていてもよい Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又
3
は C2〜6のアルキ-ル基を表し、
Rは、水素原子、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル
4
基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル 基又は C2〜6のァルケ-ル基を表す）を表し、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は水酸基で置換されていて
5 6
もよ!/、C1〜6のアルキル基若しくは C2〜6のァルケ-ル基である]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[2] R力 水酸基で置換されていてもよい Cl〜6のアルキル基であり、
3
R力 C2〜6のァルケ-ル基又は Ar-B-基（ここで、 Ar及び Bは前記と同じ意味を表
4
す)であり、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は水酸基で置換されていて
5 6
もよい Cl〜6のアルキル基である、請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容され るその塩。
[3] R1が、水素原子であり、
R力 水素原子であり、
2
R力 Cl〜6のアルキル基であり、 R 1S C2〜6のァルケ-ル基又は Ar-B-基（ここで、 Ar及び Bは前記と同じ意味を表
4
す)であり、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は Cl〜6のアルキル基であ
5 6
る、請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[4] R力 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基であり、
1
R力 水素原子であり、
2
R力 水酸基で置換されていてもよい Cl〜6のアルキル基であり、
3
R力 Ar-B-基 (ここで、 Ar及び Bは前記と同じ意味を表す)であり、
4
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は水酸基で置換されていて
5 6
もよい Cl〜6のアルキル基である、請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容され るその塩。
[5] R力 水素原子であり、
1
R力 C2〜6のアルキルカルボニル基であり、
2
R力 Cl〜6のアルキル基であり、
3
R力 Ar-B-基（ここで、 Arは前記と同じ意味を表し、 Bは C2〜6のアルケニル基を表
4
す)であり、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は Cl〜6のアルキル基であ
5 6
る、請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[6] R 1S C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基であり、
1
R力 C2〜6のアルキルカルボ-ル基であり、
2
R 1S Cl〜6のアルキル基であり、
3
R力 Ar-B-基（ここで、 Arは前記と同じ意味を表し、 Bは C2〜6のァルケ-ル基を表
4
す)であり、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は Cl〜6のアルキル基であ
5 6
る請求項 1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
[7] Rカ チル基又はヒドロキシェチル基である、請求項 1に記載の化合物又は薬学的
3
に許容されるその塩。
[8] Rが 2_プロべ-ル基又は Ar-B-基（ここで、 Arは前記と同じ意味を表し、 Bは、 - CH C H CH -又は- CH=CHCH -を表す)である請求項 1に記載の化合物、又は薬学的に
2 2 2
許容されるその塩。
[9] R及び R力 同一でも異なっていても良ぐ水素原子、メチル基、ェチル基、ノルマル
5 6
プロピル基、イソプロピル基又はヒドロキシェチル基である、請求項 1に記載の化合物 又は薬学的に許容されるその塩。
[10] Rが 2-プロべ-ル基、トランス- 3- (ピリジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (4-
4
メチルピリジン- 3-ィル） -2-プロぺニル基、トランス- 3- (6-メトキシピリジン- 3-ィル） - 2- プロべ-ル基、トランス- 3- (6--トロピリジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (6 -アミノビリジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (2-アミノビリジン- 3-ィル） -2- プロべ-ル基、トランス- 3- (5-アミノビリジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (6 -ァミノ- 5-メチルピリジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (6-ジメチルァミノピリ ジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (ピリミジン- 5-ィル） -2-プロべ-ル基、ト ランス- 3- (ナフタレン- 2-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (キノリン- 2-ィル） -2-プ 口べ-ル基、トランス- 3-（キノリン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、 3-（キノリン- 3-ィル）プ 口ピル基、トランス- 3- (キノリン- 4-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (6-クロロキノリ ン -3-ィル） -2-プロべ-ル基、 3-（6-ァミノキノリン- 3-ィル）プロピル基、 3- (6-メトキシ キノリン- 3-ィル）プロピル基、 3- (イソキノリン- 1-ィル）プロピル基、 3- (イソキノリン- 3- ィル）プロピル基、トランス- 3- (イソキノリン- 4-ィル) -2 -プロべ-ル基、 3- (イソキノリン -4-ィル）プロピル基、トランス- 3- (1-ァミノイソキノリン- 4-ィル） -2 -プロべ-ル基、 3- (
1-ァセチルァミノイソキノリン- 4-ィル）プロピル基、トランス- 3- (キノキサリン- 2-ィル) -
2-プロぺニル基、トランス- 3- (キノキサリン- 6-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3-（1, 5-ナフチリジン- 3-ィル） -2-プロべ-ル基、トランス- 3- (1,6-ナフチリジン- 8-ィル） - 2- プロぺニル基、トランス- 3- (イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン- 3-ィル) -2-プロべ-ル基及びトラ ンス- 3- (イミダゾ [1,2- a]ピリミジン- 6-ィル) -2 -プロべ-ル基カも選択される基である 、請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[11] 一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000129_0001
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
I 2
アルキルカルボ-ル基、又は水酸基の修飾基であり、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2
3
〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル基又は水酸基をシリル系保護基で修飾し たヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2
4
〜6のアルキ-ル基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表 し、 Rは、 - CH(OR ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、下記の基（a)
7 10 2 10
[化 3]
| -<°>(CH2)n
0
( a )
(ここで、 nは 2〜3の整数を表す）又は Rと Rを含んで下記の基 (b)
[化 4]
Figure imgf000129_0002
( b )
(ここで、 R は、シリル系保護基を表す)を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ二ル基を表し、
8
Rは、ァセチル基、プロピオニル基、ノルマルブチリル基又はイソバレリル基を表す〕
9
で表される化合物を、塩基存在下、アルキルイソシァネートと反応させ、一般式 (2)に おける Rの 3"位水酸基への転移を伴う、一般式（3)
9
[化 5]
Figure imgf000130_0001
( 3 )
[式中、 R〜R及び R〜Rは前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 Rは
1 4 7 9 5 水素原子を表し、 Rは Cl〜6のアルキル基を表す]で表される化合物の製造方法。
6
一般式 (2)
[化 6]
Figure imgf000130_0002
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
1 2
アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、水酸基をシリル系保護基
3
で修飾したヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 C2〜6のァルケ-ル基又は Ar-B-基（こ
4
こで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のアル ケ-ル基又はアルキ-ル基を表す）を表し、
Rは、 - CH(0R ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、又は Rと Rを含んで
7 10 2 10 1 7 下記の基 (b)
[化 7]
Figure imgf000130_0003
(ここで、 R は、 tert-ブチルジメチルシリル基を表す）を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、
Rはプロピオ-ル基を表す〕で表される化合物を、塩基存在下、アルキルイソシァネ
9 ートと反応させ、一般式 (2)における Rの 3"位水酸基への転移を伴う、一般式 (3)
9
[化 8]
Figure imgf000131_0001
[式中、 R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 Rは
1 3 7 9 5
、水素原子を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基を表す]で表される化合物の製造方法
[13] 一般式 (2)
[化 9]
Figure imgf000131_0002
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2
1 2 〜6の直鎖状 アルキルカルボ-ル基、又は水酸基の修飾基を表し、 Rは、 Cl
3 〜6のアルキル基、 C
2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル基又は水酸基をシリル系保護基で修飾し たヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 Cl
4 〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2
〜6のアルキ-ル基、 Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは C1 〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表し
Rは、- CH(OR ) (ここで、 R は Cl ）、下記の基（a)
7 10 2 10 〜5のアルキル基を表す
[化 10]
| - /(CH2)n
( a ) (ここで、 nは 2〜3の整数を表す）、又は Rと Rを含んで下記の一般式基 (b)
1 7
[化 11]
Figure imgf000132_0001
( b )
(ここで、 R は、シリル系保護基を表す)を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ二ル基を表し、
8
Rはァセチル基、プロピオニル基、ノルマルブチリル基又はイソバレリル基を表す〕で
9
表される化合物を、塩基存在下、 1,1，-カルボニルジイミダゾールと反応させ、一般 式 (4)
[化 12]
Figure imgf000132_0002
( 4 )
[式中、 R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表す]とし
1 4 7 9
た後、さらに塩基の存在下又は非存在下、一級若しくは二級ァミンである R R NHと反
5 6 応させる、一般式 (3)
[化 13]
Figure imgf000132_0003
( 3 )
[R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 R及び R
1 4 7 9 5 6 は、同一でも異なっていても良ぐ水素原子又は水酸基で置換されていてもよい C1 〜6のアルキル基を表す]で表される化合物の製造方法。 一般式 (2)
[化 14]
Figure imgf000133_0001
( 2 )
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
1 2
アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基又は水酸基をシリル系保護
3
基で修飾したヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 C2〜6のァルケ-ル基又は Ar-B-基（
4
ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァ ルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表し、
Rは、 - CH(OR ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、又は Rと Rを含んで
7 10 2 10 1 7 下記の基 (b)
[化 15]
Figure imgf000133_0002
( b )
(ここで、 R は、 tert-ブチルジメチルシリル基を表す）を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、
8
Rは、プロピオ-ル基を表す〕で表される化合物を、塩基存在下、 1,1，-カルボ
9
ジイミダゾールと反応させ、一般式 (4)
[化 16]
Figure imgf000133_0003
( 4 ) [式中、 R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表す]とし
1 4 7 9
た後、さらに塩基の存在下又は非存在下、一級若しくは二級ァミンである R R NHと反
5 6 応させる、一般式 (3)
[化 17]
Figure imgf000134_0001
( 3 )
[R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表された化合物と同じ意味を表し、 R及び
1 4 7 9 5
Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子又は水酸基で置換されていてもよい C1
6
〜6のアルキル基を表す]で表される化合物の製造方法。
一般式 (2)
[化 18]
Figure imgf000134_0002
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
1 2
アルキルカルボ-ル基、又は水酸基の修飾基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C
3
2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル基又は水酸基をシリル系保護基で修飾し たヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2
4
〜6のアルキ-ル基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表 し、
Rは、- CH(OR ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、下記の基（a)
[化 19] Ό.
>(CH2)n
、ひ
( a )
(ここで、 nは 2〜3の整数を表す）又は Rと Rを含んで下記の基 (b)
1 7
[化 20]
Figure imgf000135_0001
(ここで、 R は、シリル系保護基を表す)を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ二ル基を表し、
8
Rは、ァセチル基、プロピオニル基、ノルマルブチリル基又はイソバレリル基を表す〕
9
で表される化合物を、塩基存在下、アルキルイソシァネートと反応させ、一般式 (2) \1 おける Rの 3"位水酸基への転移を伴い、一般式（3)
9
[化 21]
Figure imgf000135_0002
( 3 )
[式中、 R〜R及び R〜Rは前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 Rは、
1 4 7 9 5 水素原子を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基を表す]で表される化合物とする工程を
6
含む、下記の一般式（1)
[化 22]
Figure imgf000135_0003
[式中、
Rは、水素原子又は C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、
1
Rは、水素原子又は C2〜6のアルキルカルボ-ル基を表し、
2
Rは、水酸基で置換されていてもよい Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又
3
は C2〜6のアルキ-ル基を表し、
Rは、水素原子、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル
4
基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル 基又は C2〜6のァルケ-ル基を表す）を表し、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子、又は Cl〜6のアルキル基若し
5 6
くは C2〜6のァルケ-ル基である]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の製造方法。
一般式 (2)
[化 23]
Figure imgf000136_0001
( 2 )
〔式中、 Rは、 C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、 Rは、 C2〜6の直鎖状
1 2
アルキルカルボ-ル基、又は水酸基の修飾基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C
3
2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル基又は水酸基をシリル系保護基で修飾し たヒドロキシェチル基を表し、 Rは、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2
4
〜6のアルキ-ル基、 Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは C1 〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又は C2〜6のアルキ-ル基を表す）を表し
Rは、- CH(OR ) (ここで、 R は Cl〜5のアルキル基を表す）、下記の基（a)
7 10 2 10
[化 24] (CH2)„
0
( a ) (ここで、 nは 2〜3の整数を表す）、又は Rと Rを含んで下記の一般式基 (b)
[化 25]
Figure imgf000137_0001
( b )
(ここで、 R は、シリル系保護基を表す)を表し、
11
Rは、 C2〜C5の直鎖状アルキルカルボ二ル基を表し、
8
Rはァセチル基、プロピオニル基、ノルマルブチリル基又はイソバレリル基を表す〕で
9
表される化合物を、塩基存在下、 1 ,1，-カルボニルジイミダゾールを用いて、一般式 (4)
[化 26]
Figure imgf000137_0002
( 4 )
[式中、 R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表す]とし
1 3 7 9
た後、さらに塩基の存在下又は非存在下、一級若しくは二級ァミンである R R NHと反
5 6 応させ、一般式 (3)
[化 27]
Figure imgf000137_0003
[R〜R及び R〜Rは、前記一般式（2)で表されたものと同じ意味を表し、 R及び R
1 4 7 9 5 6 は、同一でも異なっていても良ぐ水素原子又は水酸基で置換されていてもよい C1 〜6のアルキル基を表す]で表される化合物とする工程を含む、下記の一般式（1) [化 28]
Figure imgf000138_0001
( l )
[式中、
Rは、水素原子又は C2〜6の直鎖状アルキルカルボ-ル基を表し、
1
Rは、水素原子又は C2〜6のアルキルカルボ-ル基を表し、
2
Rは、水酸基で置換されていてもよい Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基又
3
は C2〜6のアルキ-ル基を表し、
Rは、水素原子、 Cl〜6のアルキル基、 C2〜6のァルケ-ル基、 C2〜6のアルキ-ル
4
基又は Ar-B-基（ここで、 Arはァリール基又は複素環基を表し、 Bは Cl〜6のアルキル 基、 C2〜6のァルケ-ル基を表す）を表し、
R及び Rは、同一でも異なっていても良ぐ水素原子又は水酸基で置換されていても
5 6
よい Cl〜6のアルキル基若しくは C2〜6のァルケ-ル基である]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の製造方法。
[17] 請求項 1〜10のいずれか 1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有 効成分として含む医薬。
[18] 抗菌剤である請求項 17に記載の医薬。
[19] 請求項 1〜10のいずれか 1項に記載の化合物又は薬理学的に許容されるその塩とと もに薬理学上許容される担体を含む医薬組成物の形態の請求項 17又は 18に記載 の医薬。
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