WO2007043407A1 - 光学活性含フッ素ベンジルアルコールの製造方法 - Google Patents

光学活性含フッ素ベンジルアルコールの製造方法 Download PDF

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WO2007043407A1
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optically active
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Akihiro Ishii
Koji Ueda
Manabu Yasumoto
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Central Glass Company, Limited
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active fluorinated benzyl alcohol, which is an important intermediate of medicine.
  • Non-Patent Document 1 A method for producing optically active fluorinated benzyl alcohol by optically resolving phthalic acid half ester of racemic fluorinated benzyl alcohol with optically active 1-phenylamine, and then hydrolyzing the ester group.
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 disclose the following method as a preparation method of “phthalic half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol” which is a starting compound of the method. Yes.
  • Non-Patent Document 1 a fluorine-containing benzaldehyde is reacted with an alkyl Grignard reagent to obtain a magnesium alkoxide of a racemic fluorine-containing benzyl alcohol, and then the magnesium alkoxide is converted to a racemic fluorine-containing vector.
  • the racemic fluorine-containing benzyl alcohol is once isolated and purified, and then reacted with phthalic anhydride under basic conditions (the following scheme).
  • Non-Patent Document 2 a method in which an aliphatic aldehyde is converted to magnesium alkoxide of a racemic fluorine-containing benzyl alcohol by reacting with a fluorine-containing ferroglycinal reagent and subsequently directly reacted with phthalic anhydride. Is adopted (the following scheme).
  • Non-Patent Document 1 Journal of the American Chemical Society (USA), 1990, No. 112, No. 15, p. 5741-5747
  • Non-Patent Document 2 Journal of the American Chemical Society (USA), 1985, No. 107, No. 15, p. 4513 -4519
  • An object of the present invention is to provide an efficient optical resolution method for fluorine-containing benzyl alcohol which is an important pharmaceutical intermediate.
  • the method of optical resolution of “racemic fluorine-containing benzyl alcohol phthalate phthalate” with optically active 1-phenylethylamine followed by hydrolysis of the ester group is optical regardless of the substitution position of the fluorine-containing substituent.
  • it is important as a method with a wide substrate application range.
  • Non-Patent Document 1 the preparation methods described in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 say that the "phthalic half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol" cannot be prepared easily and in good yield. There was a problem.
  • the synthesis of “racemic fluorine-containing benzyl alcohol” and the synthesis of “phthalic acid half ester” are carried out separately, and the operation is very complicated due to the technical implementation. [Total yield based on 2-trifluoromethylbenzaldehyde was 61% (RMgX is CH MgBr)]
  • Non-Patent Document 2 since the magnesium alkoxide generated in the reaction system is directly reacted with phthalic anhydride without isolating racemic fluorine-containing benzyl alcohol, the operation is remarkably simple. .
  • “magnesium alkoxide of racemic fluorine-containing benzyl alcohol” derived from an aliphatic aldehyde and a fluorine-containing ferrigninal reagent does not show good reactivity with phthalic anhydride.
  • Benzyl alcohol phthalic acid half ester was not obtained in good yield.
  • the total yield based on [3-trifluoromethylphenol magnesium bromide (3-trifluoromethylphenol bromide) was 43%. (Aliphatic aldehyde is CH CHO)]
  • the present inventors have converted fluorine-containing benzaldehyde to magnesium alkoxide of racemic fluorine-containing benzyl alcohol by reacting with alkyl Grignard reagent, and subsequently.
  • the phthalic acid half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol is very simple and good in yield (preferably 80% or more based on fluorine-containing benzaldehyde, It was further found that it can be prepared with a total yield of 90% or more.
  • Non-Patent Document 2 The reason why the yield can be improved compared to Non-Patent Document 2 is that side reactions such as deprotonation of ⁇ -position protons and addition to carbonyl groups with magnesium alkoxide of the racemic fluorine-containing benzyl alcohol produced. It is thought that it is easy to wake up because “aliphatic aldehyde” should not be used. In Non-Patent Document 2, a substantial amount of racemic fluorine-containing benzyl alcohol is actually recovered (total yield 28%), and the reactivity to phthalic anhydride is drastically reduced through the side reaction. It is considered a thing.
  • the present inventors further optically resolve the obtained half ester with optically active 1-phenylamine, and then hydrolyze the ester group, thereby obtaining the target optically active fluorine-containing ben It was also found that zircanol can be produced optically and chemically with extremely high purity (the following scheme).
  • the present invention provides the formula [1] [Wherein, m represents the number of substituents on the fluorine atom, takes an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5, n represents the number of substituents on the trifluoromethyl group, and 0, 1, 2 Or an integer selected from 3 and m and n cannot take 0 at the same time. The sum of m and n must be 5 or less.] Fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [2]
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X represents a halogen atom selected from chlorine, bromine and iodine powers
  • * represents an optically active substance, which may be a method for producing an optically active fluorinated benzyl alcohol (second method).
  • a phthalic acid half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by [wherein the wavy line is the same as above] is obtained, and the half ester is optically resolved with optically active 1-phenylethylamine, and then By hydrolyzing the ester group, the formula [14] [Chemical 18]
  • the present invention is characterized by a method for preparing a phthalic acid half ester of a racemic fluorine-containing benzyl alcohol.
  • the half ester is easily obtained from fluorine-containing benzaldehyde at 80% or more (more preferably 90%). % Or more).
  • optically active fluorinated benzyl alcohol can be produced efficiently.
  • step I the step of reacting the fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1] with the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2] (step I) will be described.
  • the fluorine atom or trifluoromethyl group of the fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1] can take any substitution position, specifically, 2-fluorobenzaldehyde, 3 Fluorobenzaldehyde, 4 Fluorobenzaldehyde, 2, 4-Difluorobenzaldehyde, 2, 6 Difluorobenzaldehyde, 3, 5 Difluorobenzal Dehydr, 3, 4, 5 Trifluorobenzaldehyde, 2, 3, 4, 5, 6 Pentafluorobenzaldehyde, 2 Trifluoromethylbenzaldehyde, 3 Trifluoromethylbenzaldehyde, 4 Trifluoromethylbenzaldehyde, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2 fluoro-3 trifluoromethylbenzaldehyde, 2 fluoro4 trifluoromethylbenzaldehyde, 2 fluoro-5 trifluoromethylbenzaldehy
  • the optically active fluorinated benzyl alcohol represented by the formula [5], which is a subject of the present invention, can also be synthesized by asymmetric reduction of the corresponding fluorinated phenol alkyl ketone.
  • the ketone is significantly more expensive than the fluorine-containing benzaldehyde that is the raw material substrate of the present invention, and the reaction between the aldehyde and the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2] is a reduced product (ArCHOMgX (Ar is not contained).
  • fluorine-containing benzaldehyde satisfying such requirements include those having a fluorine-containing substituent at the ortho position. Therefore, among the above specific examples, 2-fluorobenzaldehyde, 2,4-difluorobenzaldehyde, 2,6 difluorobenzaldehyde, 2, 3, 4, 5, 6 pentafluoro oral benzaldehyde, 2 Trifluoromethylbenzaldehyde, 2 fluoro-3 trifluoromethylbenzaldehyde, 2 fluoro-4 trifluoromethylbenzaldehyde, 2 fluoro-5 trifluoromethylbenzaldehyde, 2 fluoro-6 trifluoromethylbenzaldehyde, 3 fluoro-2 trif Fluoromethylbenzaldehyde, 3 fluoro 6-trifluoromethyl benzaldehyde and 4-fluoro 2 trifluoromethyl benzaldehyde are preferred, particularly 2-fluoro benzaldehyde, 2,4-di
  • X of the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2] is selected from chlorine, bromine and iodine.
  • a racemic fluorinated benzyl alcohol alcohol alkoxide represented by the formula [3] and a phthalic anhydride derived from a fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1] and an alkyl Grignard reagent It is particularly important to react well, and this reactivity is affected by the type of X. Accordingly, among the above halogen atoms, chlorine and bromine are preferred, and chlorine is more preferred because the magnesium alkoxide has higher nucleophilicity.
  • alkyl Grignard reagent represented by the formula [2] a known method, for example, the 5th edition of the Japan Society for the Study of Experimental Chemistry, 18 Synthesis of Organic Compounds VI —Organic Synthesis Using Metals—p. 59—76 It can be prepared with reference to. Various constant-concentration ether solutions are commercially available, and it is easy to use them.
  • the amount of the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2] is not particularly limited, but is usually 0.7 mol or more with respect to 1 mol of the fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1]. Is better, 0.8-1.2 monoreca is preferred, especially 0.9-1.1 monoreca! / ,. There is no particular problem even if the amount is less than 0.7 mol, but the fluorine-containing benzaldehyde remains unreacted, and the yield of the half-phthalate of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [4] Shows a tendency to decrease. In addition, there is no particular problem with the use of 1.3 mol or more.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but is usually an ether solvent.
  • ether solvent usually an ether solvent.
  • jetyl ether, tetrahydrofuran, tert butyl methyl ether, di-pip pill ether, cyclopentyl methyl ether and 1,4 dioxane are particularly preferred.
  • Jetyl ether, tetrahydrofuran, tert butyl methyl ether and di i Propyl ether is more preferred.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use 0.1 L (liter) or more per 1 mol of the fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1]. 0.15 to 5 L is preferable, and 0.2 to 3 L is particularly preferable.
  • a constant-concentration ether solution is used as the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2]
  • the reaction can be carried out using only the solvent contained in the ether solution without newly using a reaction solvent.
  • the method for reacting the fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1] with the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2] is not particularly limited, but usually in an inert gas atmosphere, It is preferable to cool the ether solution of the alkyl Grignard reagent, gradually add fluorine-containing benzaldehyde (or a solution diluted with a reaction solvent) with stirring, and further carry out the reaction with stirring in a cooled state.
  • the former method does not involve the by-product of the above reductant and the like, and the alkyl Grignard reagent is handled industrially safely. Is more preferable.
  • the temperature condition is not particularly limited, but it is usually sufficient to be in the range of 100 to + 100 ° C. 80 to + 80 ° C is preferred. preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually within a range of 24 hours.
  • the fluorine-containing benzaldehyde represented by the formula [1] and the alkyl grinder represented by the formula [2] When the fluorine-containing benzaldehyde remaining unreacted is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, or NMR, and the aldehyde almost disappears. U is the preferred end point,
  • Step V the step of reacting the magnesium alkoxides of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [3] with phthalic anhydride (Step V) will be described.
  • the amount of phthalic anhydride used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use 0.9 mol or more per 1 mol of the alkyl Grignard reagent represented by the formula [2]. 0.95 ⁇ : L 05 mol is preferred, and an equimolar amount is more preferred.
  • reaction solvent is not particularly limited, but the above ether-based solvents are usually preferable.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, but usually the reaction solvent is not newly used and the reaction is completed after conversion to the magnesium alkoxide of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [3]. It is preferable to carry out the reaction only with the solvent contained in the liquid.
  • the method for reacting the magnesium alkoxide of the racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [3] with phthalic anhydride is not particularly limited, but usually the racemic fluorine-containing base is used in an inert gas atmosphere. It is preferable to cool the reaction-finished solution converted to magnesium alkoxide of benzyl alcohol, gradually add phthalic anhydride (or a solution diluted with a reaction solvent) with stirring, and further react at room temperature with stirring. .
  • the method of adding the alkoxide to phthalic anhydride is not particularly problematic, but the former method is more preferable because it can employ an industrially simple one-pot reaction.
  • the temperature condition there is no particular limitation on the temperature condition, but usually it should be performed in the range of 100 to + 100 ° C. 80 to + 80 ° C is preferred. preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually within a range of 24 hours.
  • the post-treatment is not particularly limited, but usually an aqueous solution of a mineral acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.) is added to the reaction completion solution, and an organic solvent (for example, toluene, methyl chloride) is added.
  • a mineral acid for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.
  • an organic solvent for example, toluene, methyl chloride
  • the desired phthalic acid half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [4] can be obtained by extraction with ethyl acetate or the like. Also if necessary And purified to high chemical purity by activated carbon treatment, recrystallization, distillation or column chromatography.
  • Non-Patent Document 1 or Non-Patent Document 2. Therefore, the present invention is not limited to the following representative production methods.
  • the phthalic acid half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [4] is brought into contact with the optically active 1-phenylethylamine to obtain the formula [15].
  • m represents the number of substituents of the fluorine atom, takes an integer selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5; n represents the number of substituents of the trifluoromethyl group; Take an integer selected from 1, 2 or 3 and m and n cannot take 0 at the same time.
  • the sum of m and n takes 5 or less.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • optically active fluorine-containing benzyl alcohol phthalate naphthoester represented by [where m, n, R and * are the same as above] is recovered (step III-C), and finally basic Under the condition, the ester group is hydrolyzed to produce an optically active fluorinated benzyl alcohol represented by the formula [5] (step m-D).
  • Step III A will be described.
  • the crystal precipitation solvent may contain the half-ester and the amine.
  • the solution was dissolved by heating at a temperature near the boiling point of the solvent, and allowed to cool gradually while standing or stirring, and crystals were sufficiently precipitated in the range of 30 to + 30 ° C over 1 to 48 hours.
  • a diastereomeric salt comprising optically active fluorinated benzyl alcohol phthalic acid half ester of formula [15] and optically active 1-phenylethylamine can be obtained.
  • optical activity is obtained in the recovered organic layer obtained by extracting the phthalic acid half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [4] obtained by the post-treatment in Step II. More preferred is a method in which 1-phenylethylamine (or a solution diluted with a crystal precipitation solvent) is added to precipitate crystals.
  • the filtrate contains an excessive amount of fluorine-containing benzyl alcohol phthalate having the opposite stereochemistry (or the half ester and diastereomeric salt having optically active 1-phenylethylamine power).
  • the concentrated residue of the filtrate is subjected to the same operation as in Step ⁇ -C to obtain a half-phthalic ester of optically active fluorinated benzyl alcohol represented by the formula [16], which has the opposite stereochemistry. It can be recovered.
  • R-form or S-form is appropriately used according to the target stereochemistry of the optically active fluorinated benzyl alcohol represented by the formula [5]. Use it properly.
  • optical purity of 1-phenylethylamine should be 95% enantiomeric excess (ee) or higher, preferably 97% ee or higher, particularly 99% ee or higher. More preferred.
  • the amount of optically active 1-phenylethylamine used should be 0.2 mol or more per 1 mol of phthalic acid half ester of racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [4]. 0.3-3 mol is preferred, and 0.4-1.5 mol is more preferred.
  • crystal precipitation solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc., jetinoreethenole, tetrahydrofuran, tert-butinolemethinoreether, di-i-propyl ether, cyclopentylmethyl ether, 1, 4 Ethers such as dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl i-butyl ketone, esters such as ethyl acetate and n- butyl acetate, -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl, methanol, ethanol, n Examples include alcohols such as --propanol, i-propanol, and n-butanol, and water.
  • These crystal precipitation solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the crystal precipitation solvent used is racemic fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [4]. If 0.1 L or more is used per 1 mol of phthalic acid half ester, 0.2 to 10 L is preferable, and 0.3 to 7 L is more preferable.
  • Step III B will be described.
  • An optically active fluorine-containing benzyl alcohol phthalate half ester represented by the formula [15] and an optically active diastereomeric salt having a 1-phenylethylamine power can be recrystallized and purified by using a recrystallization solvent.
  • the diastereomeric salt can be purified to a higher optical purity by sufficiently precipitating the crystals in the range of + 30 ° C. over 1 to 48 hours and filtering the precipitated crystals. By repeating this step, it can be further purified to high optical purity.
  • the recrystallized mother liquor can also be recovered and reused according to a standard method.
  • the crystal precipitation solvent of Step III-A can be used.
  • the amount of the recrystallization solvent used is the same as the amount of the crystal precipitation solvent used in Step IV-A.
  • Step III C will be described.
  • An optically active fluorine-containing benzyl alcohol phthalate half ester represented by the formula [15] and a diastereomeric salt having an optically active 1-phenylethylamine force are brought into contact with a strong acid.
  • the diastereomeric salt is added to and sufficiently shaken and extracted with an organic solvent, whereby the optically active fluorinated benzyl alcohol phthalic acid half ester represented by the formula [16] can be recovered.
  • Examples of the inorganic acid include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid and the like. Of these, hydrogen chloride and sulfuric acid are preferred, and especially hydrogen chloride hydrogen is more preferred.
  • the amount of the inorganic acid used is 0 with respect to 1 mol of diastereomer monosalt composed of phthalic acid half ester of optically active fluorinated benzyl alcohol represented by formula [15] and optically active 1-phenylethylamine. It is better to use 7 mol or more. 0.8 to 7 mol is preferred. Especially 0.9 to 5 monoreca! / !.
  • the concentration of the aqueous solution of the inorganic acid should be 0.3 normality (N) or more, preferably 0.4 to 7N, and more preferably 0.5 to 5N.
  • organic solvent examples include toluene, methylene chloride, ethyl acetate and the like. Of these, toluene and ethyl acetate are preferred, and toluene is more preferred. These organic solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the organic solvent used is 0 with respect to 1 mole of diastereomeric salt composed of phthalic acid half ester of optically active fluorinated benzyl alcohol represented by formula [15] and optically active 1-phenylethylamine. If 1L or more is used, 0.2-7L is preferable, and 0.3-5L is more preferable.
  • the recovered organic layer obtained by extracting the optically active fluorinated benzyl alcohol phthalate and monoester of the formula [16] is washed with water, dried and concentrated as necessary. Although it is possible to isolate one fest, it is more preferable to add an aqueous solution of the inorganic base of Step IIID directly to the recovered organic layer to hydrolyze the ester group, from an industrial viewpoint.
  • the optically active 1-phenylethylamine contained in the acidic aqueous layer can be recovered according to a conventional neutralization extraction and reused as the amine in Step III-A.
  • Step III D will be described.
  • the optically active fluorine-containing benzyl alcohol phthalate half ester represented by the formula [16] an isolated product or a recovered organic layer obtained by extraction as described above can be used.
  • the reaction can also be carried out in a two-phase system.
  • the reaction rate can be accelerated using a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium or phosphonium halide as necessary. You can also.
  • suitable reaction conditions in this step good reactivity can be obtained without necessarily using the catalyst.
  • Examples of the inorganic base include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, water Acid sodium, potassium hydroxide and the like can be mentioned. Of these, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred, and sodium hydroxide and potassium hydroxide are more preferred.
  • the amount of the inorganic base used may be 1.7 mol or more per 1 mol of the phthalic acid half ester of the optically active fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [16] 1.8 ⁇ 15 Monoreka is preferred, especially 1.9 ⁇ 10 Monoreca is preferred!
  • the concentration of the aqueous solution of the inorganic base is preferably 0.5N or more, preferably 0.7 to 15N, particularly 1 to: LON is more preferable.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, di-i-propyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1, 4 Jiokisan like E one ether system, Asetonitoriru, propionate - a tolyl - tolyl based, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n- Examples include alcohols such as butanol and water.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform,
  • toluene, xylene, methylene chloride, tetrahydrofuran, and tert-butyl are particularly preferred, with toluene, xylene, mesitylene, methylene chloride, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, di-propyl ether, acetonitrile, methanol, ethanol and i-propanol being preferred. More preferred are methyl ether, acetonitrile, methanol and i-propanol.
  • reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.1 L or more with respect to 1 mol of the phthalic acid half ester of the optically active fluorine-containing benzyl alcohol represented by the formula [16].
  • the temperature condition may be 30 to + 150 ° C, preferably 20 to + 125 ° C, more preferably -10 to + 100 ° C.
  • the reaction time may be within a range of 24 hours.
  • the optical activity represented by the formula [16] Optics that remain unreacted by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, NMR, etc., depending on the combination of the phthalic acid half ester of fluorine-containing benzyl alcohol and the aqueous solution of the inorganic base and the reaction conditions. It is preferable to trace the phthalic acid half ester of the active fluorine-containing benzyl alcohol, and set the end point when the half ester has almost disappeared.
  • the reaction end solution is directly separated or extracted by adding an organic solvent such as toluene, methylene chloride, and ethyl acetate or water to the reaction end solution as necessary.
  • an organic solvent such as toluene, methylene chloride, and ethyl acetate or water
  • the target optically active fluorinated benzyl alcohol represented by the formula [5] can be produced. If necessary, it can be purified to a high chemical purity and optical purity by treatment with activated carbon, recrystallization, distillation, column chromatography, or the like.
  • (S) -1 mono (2 fluorophenyl) ethyl alcohol represented by the formula (1) was obtained.
  • the alcohol was fractionally distilled (58 ° C., Z530 Pa) to obtain 63.5 g of a distilled and purified product of (S) -1 mono (2 fluorophenol) ethyl alcohol represented by the above formula.
  • the optical purity of the purified product was measured by chiral gas chromatography to be 99.3% ee.
  • the chemical purity of the purified product was 99.9% as measured by gas chromatography.
  • (S) -l- (2 fluorophenyl) ethyl alcohol phthalic acid half ester was obtained.
  • nitromethylbenzaldehyde 174.lg (2. trifluoromethylbenzaldehyde) was cooled under a nitrogen atmosphere while cooling 500mL (1.OOmol, 1.OOeq) of OM methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran and controlling the internal temperature to 4-21 ° C. l. OOmol, 1. OOeq) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes while cooling with ice water. The conversion rate of methyl candy was measured by gas chromatography and found to be 99.9% or more. Subsequently, 148.lg of phthalic anhydride (l.
  • (S) -1-Fe-lethylamine diastereomeric salt has a total yield of 89.6. %Met.
  • the 1 H-NMR and 19 F-NMR spectra of the obtained (S) -1 (2 trifluoromethylphenol) ethyl alcohol are shown below.

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Abstract

　含フッ素ベンズアルデヒドをアルキルグリニャール試薬と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることによりラセミ含フッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性１－フェニルエチルアミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより光学活性含フッ素ベンジルアルコールを製造する。

Description

明 細 書
光学活性含フッ素べンジルアルコールの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬の重要中間体である光学活性含フッ素べンジルアルコールの製造 方法に関する。
発明の背景
[0002] ラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを光学活性 1 フエ -ルェチルァミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより光学 活性含フッ素べンジルアルコールを製造する方法は公知である（非特許文献 1、非 特許文献 2)。
[0003] 一方、非特許文献 1、非特許文献 2では、該方法の出発化合物である「ラセミ含フッ 素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル」の調製法として、次の方法が開示 されている。
[0004] すなわち、非特許文献 1では、含フッ素べンズアルデヒドをアルキルグリニャール試 薬と反応させて、ラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドを得 、次 ヽで該マグネシウムアルコキシドをラセミ含フッ素べンジルアルコールに変換し、 一度、該ラセミ含フッ素べンジルアルコールを単離、精製し、改めて塩基性条件下、 無水フタル酸と反応させる方法が採用されて ヽる（下記スキーム)。
非特許文献 1のスキーム （ [ 4 ] の調製法)
Figure imgf000003_0001
ラセミ含フッ素べンジル [4]
アルコール 一方、非特許文献 2では、脂肪族アルデヒドを含フッ素フエ-ルグリニャール試薬と 反応させることによりラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシド に変換し、引き続いて直接、無水フタル酸と反応させる方法が採用されている（下記 スキーム）。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
非特許文献 1 Journal of the American Chemical Society (米国）， 1990 年，第 112卷，第 15号， p. 5741 - 5747
非特許文献 2 Journal of the American Chemical Society (米国）， 1985 年，第 107卷，第 15号， p. 4513 -4519
発明の概要 [0006] 本発明の目的は、医薬の重要中間体である含フッ素べンジルアルコールの効率的 な光学分割の方法を提供することにある。「ラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタ ル酸ノヽーフェステル」を光学活性 1—フエ-ルェチルァミンで光学分割し、その後、 エステル基を加水分解する方法は、含フッ素置換基の置換位置に拘わらず光学純 度の高い含フッ素べンジルアルコールを与えるため、基質適応範囲の広い方法とし て重要である。
[0007] し力しながら、非特許文献 1および非特許文献 2記載の調製方法では、該「ラセミ含 フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル」を、簡便に且つ収率良く調製 できない、という問題点があった。実際に非特許文献 1では、「ラセミ含フッ素べンジ ルアルコール」の合成と該「フタル酸ハーフエステル」の合成を別々に行っており、ェ 業的な実施にぉ 、て操作が非常に煩雑であった [2—トリフルォロメチルベンズアル デヒドを基準としたトータル収率は 61%であった (RMgXは CH MgBr) ]
3 。
[0008] 非特許文献 2では、ラセミ含フッ素べンジルアルコールを単離することなく、反応系 内で生成した該マグネシウムアルコキシドを直接、無水フタル酸と反応させるため、 操作が格段に簡便である。ところが脂肪族アルデヒドと含フッ素フエ-ルグリニャール 試薬から誘導される「ラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシド」 は無水フタル酸に対して良好な反応性を示さず、 目的とする「ラセミ含フッ素べンジ ルアルコールのフタル酸ハーフエステル」が収率良く得られなかった [3—トリフルォロ メチルフエ-ルマグネシウムブロミド（3—トリフルォロメチルフエ-ルブロミド）を基準と したトータル収率は 43%であった (脂肪族アルデヒドは CH CHO) ]
3 。
[0009] この様に含フッ素べンジルアルコールの光学分割において、ラセミ含フッ素べンジ ルアルコールのフタル酸ノ、一フェステルを簡便に且つ収率良く調製できる方法が強 く望まれていた。
[0010] 本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、含フッ素べンズ アルデヒドをアルキルグリニャール試薬と反応させることによりラセミ含フッ素べンジル アルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続いて無水フタル酸と反応さ せることによりラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルが極めて 簡便に且つ収率良く（含フッ素べンズアルデヒドを基準として、好ましくは 80%以上、 さらに好ましくは 90%以上のトータル収率で)調製できることを見出した。
[0011] 非特許文献 2に比較して収率良く調製できる理由としては、生成したラセミ含フッ素 ベンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドによる、 α位プロトンの脱プロトン化 やカルボニル基への付加等の副反応を起こし易 、「脂肪族アルデヒド」を使用して ヽ ないためと考えられる。非特許文献 2では、実際にラセミ含フッ素べンジルアルコール が相当量回収されており（トータル収率 28%)、該副反応を通して無水フタル酸に対 する反応性が格段に低下して 、るものと考えられる。
[0012] 本発明者らは、さらに、得られた該ハーフエステルを光学活性 1 フエ-ルェチル ァミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、 目的とする光学 活性含フッ素べンジルアルコールが光学的に且つ化学的に極めて高い純度で製造 できることも見出した（下記スキーム)。
[化 3] 本発明のスキーム
Figure imgf000005_0001
[0013] すなわち、本発明は、式 [1]
Figure imgf000006_0001
[式中、 mはフッ素原子の置換基数を表し、 0、 1、 2、 3、 4または 5から選ばれる整数 を採り、 nはトリフルォロメチル基の置換基数を表し、 0、 1、 2または 3から選ばれる整 数を採り、 mと nが同時に 0を採ることはなぐ mと nの合計は 5以下を採る]で示される 含フッ素べンズアルデヒドを、式 [2]
[化 5]
RMgX [2]
[式中、 Rは炭素数 1から 6のアルキル基を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素力 選ばれる ハロゲン原子を表す]で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、 式 [3]
[化 6]
Figure imgf000006_0002
[式中、 m、 n、 Rおよび Xは上記と同じであり、波線はラセミ体であることを表す]で示 されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き 続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、式 [4] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0017] [式中、 m、 n、 Rおよび波線は上記と同じである]で示されるラセミ含フッ素べンジル アルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性 1 フエ二 ルェチルァミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式 [5] [化 8]
Figure imgf000007_0002
[0018] [式中、 m、 nおよび Rは上記と同じであり、 *は光学活性体であることを表す]で示さ れる光学活性含フッ素べンジルアルコールを製造する方法 (第 1方法)を提供する。
[0019] 上記の第 1方法は、式 [6]
[化 9]
Figure imgf000007_0003
で示される含フッ素べンズアルデヒドを、式 [7]
[化 10]
CH3MgCI [7]
[0021] で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式 [8] [化 11]
Figure imgf000008_0001
[0022] [式中、波線はラセミ体であることを表す]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコー ルのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続 ヽて該マグネシウムアルコキシドを無 水フタル酸と反応させることにより、式 [9]
[化 12]
Figure imgf000008_0002
[式中、波線は上記と同じである]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフ タル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性 1 フエ-ルェチルァミン で光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式 [10]
[化 13]
Figure imgf000008_0003
[0024] [式中、 *は光学活性体であることを表す]で示される光学活性含フッ素ベンジルァ ルコールを製造する方法 (第 2方法)であってもよ 、。
[0025] また、上記の第 1方法は、式 [11]
[化 14]
Figure imgf000009_0001
[0026] で示される含フッ素べンズアルデヒドを、式 [7]
[化 15]
CH3MgCI [7]
[0027] で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式 [ 12]
[化 16]
Figure imgf000009_0002
[0028] [式中、波線はラセミ体であることを表す]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコー ルのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続 ヽて該マグネシウムアルコキシドを無 水フタル酸と反応させることにより、式 [13]
[化 17]
Figure imgf000009_0003
[0029] [式中、波線は上記と同じである]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフ タル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性 1 フエ-ルェチルァミン で光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式 [14] [化 18]
Figure imgf000010_0001
[0030] [式中、 *は光学活性体であることを表す]で示される光学活性含フッ素ベンジルァ ルコールを製造する方法 (第 3方法)であってもよ 、。
詳細な説明
[0031] 本発明は、ラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルの調製方法 に特徴があり、含フッ素べンズアルデヒドから、該ハーフエステルを簡便に且つ、 80 %以上 (より好ましくは 90%以上）のトータル収率で調製できる。この結果、光学活性 含フッ素べンジルアルコールを効率的に製造できる。
[0032] 本発明の製造方法が従来の製造技術に比べて有利な点を以下に述べる。非特許 文献 1記載の調製方法に比べて、ラセミ含フッ素べンジルアルコールを単離する必 要がなぐ二つの反応を連続的にワンポット反応として行えるため、工業的な実施に おいて操作が極めて簡便である。非特許文献 2記載の調製方法に比べて、含フッ素 ベンズアルデヒドとアルキルグリニャール試薬力 誘導されるラセミ含フッ素べンジル アルコールのマグネシウムアルコキシドは無水フタル酸に対して格段に良好な反応 性を示すため、 目的とするラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエス テルが極めて収率良く得られる。
[0033] 以下、本発明の製造方法 (上記の第 1方法）について詳細に説明する。
[0034] 初めに、式 [1]で示される含フッ素べンズアルデヒドを、式 [2]で示されるアルキル グリニャール試薬と反応させる工程（工程 I)につ 、て述べる。
[0035] 式 [1]で示される含フッ素べンズアルデヒドのフッ素原子またはトリフルォロメチル基 としては、任意の置換位置を採ることができ、具体的には 2—フルォロベンズアルデヒ ド、 3 フルォロベンズアルデヒド、 4 フルォロベンズアルデヒド、 2, 4ージフルォロ ベンズアルデヒド、 2, 6 ジフルォロベンズアルデヒド、 3, 5 ジフルォロベンズアル デヒド、 3, 4, 5 トリフルォロベンズアルデヒド、 2, 3, 4, 5, 6 ペンタフルォロベン ズアルデヒド、 2 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 3 トリフルォロメチルベンズ アルデヒド、 4 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド、 2 フルオロー 3 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 2 フルォ ロー 4 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 2 フルォロ 5 トリフルォロメチルべ ンズアルデヒド、 2 フルオロー 6 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 3 フルォロ 2 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 3 フルォロ 4 トリフルォロメチルベン ズアルデヒド、 3—フルオロー 5—トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 3—フルオロー 6 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 4 フルォロ 2 トリフルォロメチルベンズ アルデヒド、 4 フルォロ 3—トリフルォロメチルベンズアルデヒド等が挙げられる。
[0036] 本発明で対象とする、式 [5]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコールは、 対応する含フッ素フエ-ルアルキルケトンの不斉還元により合成することもできる。該 ケトンが本発明の原料基質である含フッ素べンズアルデヒドに比べて著しく高価で、 且つ該アルデヒドと、式 [2]で示されるアルキルグリニャール試薬の反応が還元体 [A rCH OMgX(Arは含フッ素フエ-ル基を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素力 選ばれる
2
ハロゲン原子を表す]等の副生を伴わずに良好に進行する場合に、本発明の有効性 が最大限に引き出せる。
[0037] この様な要件を満たす含フッ素べンズアルデヒドとして、オルト位に含フッ素置換基 を有するものが挙げられる。従って上記の具体例の中でも、 2—フルォロベンズアル デヒド、 2, 4ージフルォロベンズアルデヒド、 2, 6 ジフルォロベンズアルデヒド、 2, 3, 4, 5, 6 ペンタフルォ口べンズアルデヒド、 2 トリフルォロメチルベンズアルデヒ ド、 2 フルオロー 3 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 2 フルオロー 4 トリフ ルォロメチルベンズアルデヒド、 2 フルォロ 5 トリフルォロメチルベンズアルデヒ ド、 2 フルオロー 6 トリフルォロメチルベンズアルデヒド、 3 フルオロー 2 トリフ ルォロメチルベンズアルデヒド、 3 フルォロ 6—トリフルォロメチルベンズアルデヒ ドぉよび 4 -フルォロ 2 トリフルォロメチルベンズアルデヒドが好ましく、特に 2 フ ルォ口べンズアルデヒドおよび 2—トリフルォロメチルベンズアルデヒドがより好まし ヽ [0038] 式 [2]で示されるアルキルグリニャール試薬の Rとしては、メチル、ェチル、プロピル 、プチル、ペンチル、へキシルが挙げられ、炭素数が 3以上のものは直鎖状または分 枝状を採ることができる。
[0039] 式 [2]で示されるアルキルグリニャール試薬の Xは、塩素、臭素、ヨウ素力 選ばれ る。本発明では、式 [1]で示される含フッ素べンズアルデヒドとアルキルグリニャール 試薬カゝら誘導される、式 [3]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシ ゥムアルコキシドと無水フタル酸を良好に反応させることが特に重要で、この反応性 は Xの種類により影響される。従って上記のハロゲン原子の中でも、該マグネシウム アルコキシドの求核性がより高くなる塩素および臭素が好ましぐ特に塩素がより好ま しい。
[0040] 式 [2]で示されるアルキルグリニャール試薬としては、公知の方法、例えば日本ィ匕 学会編 第 5版 実験化学講座 18 有機化合物の合成 VI —金属を用いる有機 合成— p. 59— 76を参考にして調製することができる。また各種の定濃度エーテル 溶液が市販されており、これらを利用するのが簡便である。
[0041] 式 [2]で示されるアルキルグリニャール試薬の使用量としては、特に制限はないが 、通常は、式 [1]で示される含フッ素べンズアルデヒド 1モルに対して 0. 7モル以上を 使用すれば、良く、 0. 8〜1. 2モノレカ好ましく、特に 0. 9〜1. 1モノレカより好まし!/、。 0 . 7モル未満の使用でも特に問題はないが、含フッ素べンズアルデヒドが未反応のま まで残存し、式 [4]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエ ステルの収率が低下する傾向を示す。また 1. 3モル以上の使用でも特に問題はない 力 アルキルグリニャール試薬が過剰に残存し、無水フタル酸と反応して消費するた め、無水フタル酸を過剰に使用しなければならない。従ってラセミ含フッ素べンジル アルコールのフタル酸ハーフエステルを収率良く且つ経済的に製造するには 0. 7〜 1. 2モルの範囲が好適である。
[0042] 反応溶媒としては、特に制限はないが、通常はエーテル系溶媒が好適である。その 中でもジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテル、ジ iープ 口ピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルおよび 1, 4 ジォキサンが好ましぐ 特にジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテルおよびジ i プロピルエーテルがより好まし 、。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用 することができる。
[0043] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は、式 [1]で示される含フッ 素べンズアルデヒド 1モルに対して 0. 1L (リットル）以上を使用すれば良ぐ 0. 15〜5 Lが好ましぐ特に 0. 2〜3Lがより好ましい。式 [2]で示されるアルキルグリニャール 試薬として定濃度エーテル溶液を利用する場合は、反応溶媒を新たに使用せず、該 エーテル溶液に含まれる溶媒分だけで反応を行うこともできる。
[0044] 式 [1]で示される含フッ素べンズアルデヒドを、式 [2]で示されるアルキルグリニヤー ル試薬と反応させる方法としては、特に制限はないが、通常は不活性ガス雰囲気下 、アルキルグリニャール試薬のエーテル溶液を冷却し、攪拌下、含フッ素べンズアル デヒド (または反応溶媒で希釈した溶液)を徐々に加え、さらに冷却した状態で攪拌し ながら反応させるのが好適である。含フッ素べンズアルデヒドにアルキルグリニャール 試薬をカ卩える方法でも特に問題はないが、上記の還元体等の副生を伴わず、且つァ ルキルグリニャール試薬を工業的に安全に扱うには前者の方法がより好ましい。
[0045] 温度条件としては、特に制限はないが、通常は— 100〜+ 100°Cの範囲で行えば 良ぐ 80〜 + 80°Cが好ましぐ特に— 60〜 + 60°Cがより好ましい。
[0046] 反応時間としては、特に制限はないが、通常は 24時間以内の範囲で行えば良ぐ 式 [1]で示される含フッ素べンズアルデヒドと、式 [2]で示されるアルキルグリニヤー ル試薬の組み合わせおよび反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液 体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により未反応のままで残存する含フッ素べ ンズアルデヒドを追跡し、該アルデヒドが殆ど消失した時点を終点とするのが好ま U、
[0047] 本発明では、反応系内で生成した、式 [3]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコ ールのマグネシウムアルコキシドを直接、無水フタル酸と反応させるため、反応終了 液の後処理を行わない。該反応終了液は不活性ガス雰囲気下、長期間安定に保存 することちでさる。
[0048] 次に、式 [3]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキ シド類を無水フタル酸と反応させる工程（工程 Π)につ ヽて述べる。 [0049] 無水フタル酸の使用量としては、特に制限はないが、通常は、式 [2]で示されるァ ルキルグリニャール試薬の使用量 1モルに対して 0. 9モル以上を使用すれば良ぐ 0 . 95〜： L 05モルが好ましぐ特に等モル量がより好ましい。
[0050] 反応溶媒としては、特に制限はないが、通常は上記のエーテル系溶媒が好適であ る。
[0051] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は反応溶媒を新たに使用せ ず、式 [3]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシド に変換した反応終了液に含まれる溶媒分だけで反応を行うことが好適である。
[0052] 式 [3]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドを 無水フタル酸と反応させる方法としては、特に制限はないが、通常は不活性ガス雰 囲気下、ラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換した 反応終了液を冷却し、攪拌下、無水フタル酸 (または反応溶媒で希釈した溶液)を徐 々に加え、さらに室温で攪拌しながら反応させるのが好適である。無水フタル酸に該 アルコキシドを加える方法でも特に問題はな 、が、工業的に簡便なワンポット反応が 採用できる前者の方法がより好ましい。
[0053] 温度条件としては、特に制限はないが、通常は— 100〜+ 100°Cの範囲で行えば 良ぐ 80〜 + 80°Cが好ましぐ特に— 60〜 + 60°Cがより好ましい。
[0054] 反応時間としては、特に制限はないが、通常は 24時間以内の範囲で行えば良ぐ 式 [3]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドの種 類および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィ 一、 NMR等の分析手段により未反応のままで残存するラセミ含フッ素べンジルアル コールのマグネシウムアルコキシド（または加水分解後の反応チェックでは対応する ラセミ含フッ素べンジルアルコール）を追跡し、該アルコキシド（または該アルコール） が殆ど消失した時点を終点とするのが好ましい。
[0055] 後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液に鉱酸 (例えば塩酸、臭 化水素酸、硫酸、硝酸等）の水溶液を加え、有機溶媒 (例えばトルエン、塩化メチレ ン、酢酸ェチル等)で抽出することにより目的とする、式 [4]で示されるラセミ含フッ素 ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを得ることができる。また必要に応じ て活性炭処理、再結晶、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等により高い化学純度に 精製することができる。
[0056] 最後に、式 [4]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエス テルを光学活性 1—フエニルェチルァミンで光学分割し、その後、エステル基を加水 分解する工程（工程 III)について述べる。
[0057] 本工程は公知であり、 Organic Reactions (米国），第 II卷，第 9章， p. 376— 41
4、非特許文献 1または非特許文献 2を参考にして実施することができる。従って下記 の代表的な製造方法に限定されるものではない。
[0058] 本工程は、式 [4]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフ エステルを光学活性 1—フエ-ルェチルァミンと接触させることにより、式 [ 15]
[化 19]
Figure imgf000015_0001
[15]
[0059] [式中、 mはフッ素原子の置換基数を表し、 0、 1、 2、 3、 4または 5から選ばれる整数 を採り、 nはトリフルォロメチル基の置換基数を表し、 0、 1、 2または 3から選ばれる整 数を採り、 mと nが同時に 0を採ることはなぐ mと nの合計は 5以下を採り、 Rは炭素数 1から 6のアルキル基を表し、 *はそれぞれ独立に光学活性体であることを表し、 'は カルボキシル基とアミノ基の間で塩を形成して ヽることを表す]で示される光学活性含 フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性 1 フエ-ルェチル アミンカもなるジァステレオマー塩を得（工程 III— A)、必要に応じて再結晶精製を行 い（工程 ΠΙ— Β)、引き続いて該ジァステレオマー塩を強酸と接触させることにより、式 [16]
[化 20]
Figure imgf000016_0001
[0060] [式中、 m、 n、 Rおよび *は上記と同じである]で示される光学活性含フッ素べンジル アルコールのフタル酸ノヽーフェステルを回収し (工程 III— C)、最後に塩基性条件下 、エステル基を加水分解することにより、式 [5]で示される光学活性含フッ素べンジル アルコールを製造する（工程 m—D)ことによりなる。
[0061] 工程 III Aについて述べる。
[0062] 式 [4]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを光 学活性 1 フエニルェチルァミンと接触させる方法としては、結晶析出溶媒に該ハー フェステルと該ァミンを加え、該溶媒の沸点付近の温度で加熱溶解し、放置または攪 拌下、徐々に降温し、 30〜 + 30°Cの範囲で 1〜48時間かけて結晶を十分に析出 させ、析出した結晶を濾過することにより、式 [15]で示される光学活性含フッ素ベン ジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性 1 フエ-ルェチルァミンから なるジァステレオマー塩を得ることができる。
[0063] 工業的な観点から言及すると、工程 IIの後処理で得られた、式 [4]で示されるラセミ 含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを抽出した回収有機層に光 学活性 1—フエニルェチルァミン (または結晶析出溶媒で希釈した溶液)を加えて結 晶を析出させる方法がより好ましい。
[0064] また濾液には逆の立体化学を有する含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハー フェステル（または該ハーフエステルと光学活性 1—フエ-ルェチルァミン力もなるジ ァステレオマー塩）が過剰に含まれており、濾液の濃縮残渣に対して工程 ΠΙ— Cと同 様の操作を行うことにより逆の立体化学を有する、式 [16]で示される光学活性含フッ 素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルを回収することができる。
[0065] さらに該ハーフエステルに対して逆の立体ィ匕学を有する光学活性 1 フエ-ルェチ ルァミンを使用して工程 III— A→工程 ΠΙ - B→工程 ΠΙ - C→工程 III - Dの順に同 様の操作を行うことにより逆の立体化学を有する、式 [5]で示される光学活性含フッ 素べンジルアルコールを製造することもできる。
[0066] 光学活性 1 フエ-ルェチルァミンの立体ィ匕学としては、式 [5]で示される光学活 性含フッ素べンジルアルコールの目的とする立体化学に応じて R体または S体を適 宜使い分ければ良い。
[0067] 光学活性 1 フエ-ルェチルァミンの光学純度としては、 95%ェナンチォマー過剰 率 (ee)以上のものを使用すれば良ぐ 97%ee以上のものが好ましぐ特に 99%ee 以上のものがより好ましい。
[0068] 光学活性 1 フエ-ルェチルァミンの使用量としては、式 [4]で示されるラセミ含フ ッ素ベンジルアルコールのフタル酸ハーフエステル 1モルに対して 0. 2モル以上を 使用すれば良ぐ 0. 3〜3モルが好ましぐ特に 0. 4〜1. 5モルがより好ましい。
[0069] 結晶析出溶媒としては、 n—ペンタン、 n—へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン 等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン 等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロ ゲン化炭化水素系、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 tert ブチノレメチノレエ一 テル、ジ i プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、 1, 4 ジォキサン等 のエーテル系、アセトン、メチルェチルケトン、メチル iーブチルケトン等のケトン系、酢 酸ェチル、酢酸 n ブチル等のエステル系、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の-ト リル系、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール 等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも n—へキサン、シクロへキサン、 n ヘプタン、トルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、ジ i—プロピルエーテル、アセトン、酢酸 ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノールおよび i—プロパノールが好ましぐ特 に n—へキサン、 n—ヘプタン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメ チルエーテル、アセトン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノールおよび i—プロパノー ルがより好ましい。これらの結晶析出溶媒は単独または組み合わせて使用することが できる。
[0070] 結晶析出溶媒の使用量としては、式 [4]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコ 一ルのフタル酸ハーフエステル 1モルに対して 0. 1L以上を使用すれば良ぐ 0. 2〜 10Lが好ましぐ特に 0. 3〜7Lがより好ましい。
[0071] 工程 III Bについて述べる。
[0072] 式 [ 15]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコ一ルのフタル酸ハーフエステ ルと光学活性 1—フエ-ルェチルァミン力もなるジァステレオマー塩の再結晶精製の 方法としては、再結晶溶媒に工程 III Aで得られた、該ジァステレオマー塩をカロえ、 工程 III Aの操作と同様に、再結晶溶媒の沸点付近の温度で加熱溶解し、放置ま たは攪拌下、徐々に降温し、 30〜 + 30°Cの範囲で 1〜48時間かけて結晶を十分 に析出させ、析出した結晶を濾過することにより該ジァステレオマー塩をより高い光 学純度に精製することができる。本工程を繰り返すことによりさらに高 ヽ光学純度に 精製することもできる。また再結晶母液は定法に従 、回収し再利用することもできる。
[0073] 再結晶溶媒としては、工程 III— Aの結晶析出溶媒を使用することができる。
[0074] 再結晶溶媒の使用量としては、工程 ΠΙ— Aの結晶析出溶媒の使用量と同じである
[0075] 本工程では、必要に応じて種結晶を加えることにより結晶をより効率良く析出させる ことちでさる。
[0076] 工程 III Cについて述べる。
[0077] 式 [ 15]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコ一ルのフタル酸ハーフエステ ルと光学活性 1—フエ-ルェチルァミン力 なるジァステレオマー塩を強酸と接触さ せる方法としては、無機酸の水溶液に該ジァステレオマー塩を加えて十分に振とうし 、有機溶媒で抽出することにより、式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアル コールのフタル酸ハーフエステルを回収することができる。
[0078] 無機酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等が挙げられる。その中でも塩 化水素および硫酸が好ましぐ特に塩ィ匕水素がより好ましい。
[0079] 無機酸の使用量としては、式 [15]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコー ルのフタル酸ハーフエステルと光学活性 1 フエ-ルェチルァミンからなるジァステレ ォマ一塩 1モルに対して 0. 7モル以上を使用すれば良ぐ 0. 8〜7モルが好ましぐ 特に 0. 9〜5モノレカより好まし!/ヽ。 [0080] 無機酸の水溶液の濃度としては、 0. 3規定度 (N)以上を使用すれば良ぐ 0. 4〜 7Nが好ましぐ特に 0. 5〜5Nがより好ましい。
[0081] 有機溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、酢酸ェチル等が挙げられる。その中で もトルエンおよび酢酸ェチルが好ましぐ特にトルエンがより好ましい。これらの有機 溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
[0082] 有機溶媒の使用量としては、式 [15]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコ 一ルのフタル酸ハーフエステルと光学活性 1 フエ-ルェチルァミンからなるジァス テレオマー塩 1モルに対して 0. 1L以上を使用すれば良ぐ 0. 2〜7Lが好ましぐ特 に 0. 3〜5Lがより好ましい。
[0083] 後処理としては、式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコールのフタル 酸ノ、一フェステルを抽出した回収有機層を必要に応じて水洗、乾燥、濃縮し、該ハ 一フェステルを単離することもできるが、工業的な観点から言及すると、該回収有機 層に工程 III Dの無機塩基の水溶液を直接、加えてエステル基を加水分解させる 方法がより好ま 、。また酸性の水層側に含まれる光学活性 1—フエ-ルェチルアミ ンは定法の中和抽出に従い回収し、工程 III— Aの該ァミンとして再利用することもで きる。
[0084] 工程 III Dについて述べる。
[0085] 式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステ ルのエステル基を塩基性条件下、加水分解する方法としては、該ハーフエステルを 無機塩基の水溶液と反応させることにより、式 [5]で示される光学活性含フッ素ベン ジルアルコールを製造することができる。
[0086] 式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステ ルとしては、上記の通り単離品または抽出で得られる回収有機層を使用することがで きる。本工程は反応を二相系で行うこともでき、この様な場合には必要に応じて第四 級アンモニゥムまたはホスホニゥムのハロゲンィ匕物等の相間移動触媒を使用して反 応速度を加速することもできる。しかしながら本工程の好適な反応条件を採用するこ とにより必ずしも該触媒を使用しなくても良好な反応性を得ることができる。
[0087] 無機塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等が挙げられる。その中でも水酸化リチウム、水酸ィ匕 ナトリウムおよび水酸ィ匕カリウムが好ましぐ特に水酸ィ匕ナトリウムおよび水酸ィ匕カリウ ムがより好ましい。
[0088] 無機塩基の使用量としては、式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコ 一ルのフタル酸ハーフエステル 1モルに対して 1. 7モル以上を使用すれば良ぐ 1. 8〜 15モノレカ好ましく、特に 1. 9〜 10モノレカより好まし!/、。
[0089] 無機塩基の水溶液の濃度としては、 0. 5N以上を使用すれば良ぐ 0. 7〜15Nが 好ましぐ特に 1〜： LONがより好ましい。
[0090] 反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン ィ匕炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテル 、ジ i プロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、 1, 4 ジォキサン等のェ 一テル系、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の-トリル系、メタノール、エタノール、 n プロパノール、 i プロパノール、 n—ブタノール等のアルコール系、水等が挙げら れる。その中でもトルエン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 te rt ブチルメチルエーテル、ジ i プロピルエーテル、ァセトニトリル、メタノール、エタ ノールおよび i プロパノールが好ましぐ特にトルエン、キシレン、塩化メチレン、テト ラヒドロフラン、 tert ブチルメチルエーテル、ァセトニトリル、メタノールおよび i プロ ノ V—ルがより好ま 、。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用すること ができる。また、式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコールのフタル酸 ハーフエステルを抽出した回収有機層を直接、使用する場合は、反応溶媒を新たに 使用せず、該回収有機層に含まれる溶媒分だけで反応を行うこともできる。
[0091] 反応溶媒の使用量としては、式 [16]で示される光学活性含フッ素べンジルアルコ 一ルのフタル酸ハーフエステル 1モルに対して 0. 1L以上を使用すれば良ぐ 0. 2〜
7Lが好ましぐ特に 0. 3〜5Lがより好ましい。
[0092] 温度条件としては、 30〜 + 150°Cの範囲で行えば良ぐ 20〜+ 125°Cが好ま しぐ特に— 10〜 + 100°Cがより好ましい。
[0093] 反応時間としては、 24時間以内の範囲で行えば良ぐ式 [16]で示される光学活性 含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと無機塩基の水溶液の組み 合わせおよび反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトダラ フィ一、 NMR等の分析手段により未反応のままで残存する光学活性含フッ素べンジ ルアルコールのフタル酸ハーフエステルを追跡し、該ハーフエステル類が殆ど消失 した時点を終点とするのが好まし 、。
[0094] 後処理としては、反応終了液を直接、分液し、または必要に応じて反応終了液にト ルェン、塩化メチレン、酢酸ェチル等の有機溶媒または水を加えて抽出し、回収有 機層を濃縮することにより目的とする、式 [5]で示される光学活性含フッ素ベンジルァ ルコールを製造することができる。また必要に応じて活性炭処理、再結晶、蒸留また はカラムクロマトグラフィー等により高い化学純度且つ光学純度に精製することができ る。
[0095] [実施例]
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。また実施例の構造式およびィ匕合物名には R体 または S体と表示されて ヽるが、これは光学的に純粋な R体または S体を意味する以 外に、光学分割の過程で R体または S体が過剰に含まれている光学的に活性な状態 [例えば R体が 90%ee (R体: S体 = 95： 5)等]をも意味する。式 [15]で示される光学 活性含フッ素べンジルアルコールのフタル酸ハーフエステルと光学活性 1 フエ-ル ェチルァミンからなるジァステレオマー塩の、光学活性含フッ素べンジルアルコール のフタル酸ハーフエステル部位の光学純度は、工程 III Dの操作を行い、得られた 光学活性含フッ素べンジルアルコールのキラルガスクロマトグラフィーにより測定した
実施例 1
[0096] 窒素雰囲気下、 2. OMメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 1300mL
(2. 60mol、 1. OOeq)を冷却し、内温を— 20〜 + 2°Cに制御しながら 2 フルォロ ベンズアルデヒド 322. 7g (2. 60mol、 1. OOeq)を加え、氷水にて冷却した状態で 3 0分攪拌した。メチルイ匕の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 99. 9 %であった。引き続いて、内温を— 22〜0°Cに制御しながら無水フタル酸 385. lg ( 2. 60mol、 1. OOeq)を加え、室温で終夜攪拌した。ァシル化の変換率を1 H— NM Rにより測定したところ 99%以上であった。反
応終了液に 2. ON塩酸 1300mL (2. 60mol、 1. OOeq)をカロえ、トノレェン 650mLで 抽出した。回収有機層を食塩水 650mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 21]
Figure imgf000022_0001
[0097] で示されるラセミ 1一（2 フルオロフェ -ル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステ ルを 706. lg得た。 2 フルォロベンズアルデヒドからのトータル収率は 94. 2%であ つた。還元体である 2—フルォ口べンジルアルコールフタル酸ハーフエステルは全く 副生しな力つた（^H— NMRにより測定したところ 1. 0%未満)。得られたラセミ 1— (2 フルオロフェ -ル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステルの1 H— NMRおよび1 9F NMRスペクトルを下に示す。
[0098] NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm: l. 67 (d, 6. 4Hz
3 4 3
, 3H) , 6. 40 (q, 6. 4Hz, 1H) , 7. 00— 7. 95 (Ar— H, 8H) ,カルボキシル基は 帰属できず.
19F— NMR (基準物質： C F ,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm:43. 56 (m, IF) .
6 6 3
[0099] i—プロパノール 5000mLとメタノール 480mLの混合溶液に、該ハーフエステル 70 6. lg (2. 45mol、 1. OOeq)と（S)—1—フエニノレエチノレアミン 148. 4g (l. 22mol 、 0. 50eq)をカ卩え、 52°Cで加熱溶解し、徐々に室温まで冷却し、析出した結晶を濾 過し、真空乾燥し、下記式
Figure imgf000023_0001
[0100] で示される（S)— 1一（2 フルオロフェ -ル）エチルアルコールフタル酸ハーフエス テル'（S)—1—フエ-ルェチルァミンのジァステレオマー塩を 323. 8g得た。該ジァ ステレオマー塩の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ 74. 8 %eeであった。該ジァステレオマー塩の回収率は 56. 4%であった。
[0101] i—プロパノール 1650mLとメタノール 920mLの混合溶液に、該ジァステレオマー 塩 323. 8gをカ卩え、 63°Cで加熱溶解し、徐々に 5°Cまで冷却し、析出した結晶を濾 過し、上記式で示される（S)— 1— (2—フルオロフェ -ル）エチルアルコールフタル 酸ハーフエステル.（S)— 1 フエ-ルェチルァミンのジァステレオマー塩の再結晶 品を 255. 7g (未乾燥品）得た。該再結晶品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィ 一により測定したところ 99. 2%eeであった。
[0102] 該再結晶品 255. 7g (0. 624molとする、 1. OOeq)に、 2. ON塩酸 780mL (l. 56 mol、 2. 50eq)を加え、トルエン lOOOmLで抽出し、下記式
[化 23]
Figure imgf000023_0002
[0103] で示される（S)— 1一（2 フルオロフェ -ル）エチルアルコールフタル酸ハーフエス テルのトルエン溶液を得た。
[0104] 該トルエン溶液に、 6. ON水酸化ナトリウム 520mL (3. 12mol、 5. OOeq)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。加水分解の変換率を19 F—NMRにより測定したところ 100 %であった。反応終了液の有機層を分液し、回収有機層を 1. ON水酸化ナトリウム 5 OOmLで洗浄し、 10%食塩水 500mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 24]
Figure imgf000024_0001
[0105] で示される（S)— 1一（2 フルオロフェ -ル）エチルアルコールを得た。該アルコー ルを分別蒸留し（58°CZ530Pa)、上記式で示される（S)— 1一（2 フルオロフェ- ル)エチルアルコールの蒸留精製品を 63. 5g得た。該精製品の光学純度をキラルガ スクロマトグラフィーにより測定したところ 99. 3%eeであった。また該精製品の化学純 度をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 99. 9%であった。（S)—l—(2 フ ルォロフエ-ル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル.（S)— 1 フエ-ルェチ ルァミンのジァステレオマー塩の再結晶精製からのトータル収率は 65. 3%であった 。得られた（S)— 1 （2—フルオロフェ -ル）エチルアルコールの1 H—NMRおよび19 F NMR ^ベクトルを下に示す。
[0106] NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm: l. 53 (d, 6. 8Hz
3 4 3
, 3H) , 1. 80 (br, 1H) , 5. 21 (q, 6. 8Hz, 1H) , 6. 95— 7. 55 (Ar— H, 4H) .
19F— NMR (基準物質： C F ,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm:41. 67 (m, IF) .
6 6 3
実施例 2
[0107] 窒素雰囲気下、 2. OMメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 500mL ( 1. OOmol、 1. OOeq)を冷却し、内温を 4〜21°Cに制御しながら 2 トリフルォロメチ ルベンズアルデヒド 174. lg (l. OOmol、 1. OOeq)を加え、氷水にて冷却した状態 で 15分攪拌した。メチルイ匕の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 99 . 9%以上であった。引き続いて、内温を 9〜37°Cに制御しながら無水フタル酸 148 . lg (l. 00mol、 1. OOeq)を加え、室温で終夜攪拌した。ァシルイ匕の変換率を1 H— NMRにより測定したところ 99%以上であった。反応終了液に 2. ON塩酸 500mL (l . 00mol、 1. OOeq)を加え、トルエン 250mLで抽出した。回収有機層を食塩水 250 mLで洗浄し、下記式
Figure imgf000025_0001
[0108] で示されるラセミ 1一（2 トリフルォロメチルフエ-ル）エチルアルコールフタル酸ハ 一フェステルのトルエン溶液 (テトラヒドロフランも含む）を 952g得た。還元体である 2 トリフルォロメチルベンジルアルコールフタル酸ハーフエステルは全く副生しなかつ た H— NMRにより測定したところ 1. 0%未満)。
[0109] 該卜ノレェン溶液 952g (l . OOmolとする、 1. OOeq)に、室温下、内温を 25〜34。C に帘 U御しな力 S (S)— 1—フエニノレエチノレアミン 60. 6g (0. 50mol、0. 50eq)の n— ヘプタン溶液 (n ヘプタン使用量 500mL)を加え、析出した結晶を濾過し、 n—へ プタン 200mLで洗浄し、真空乾燥し、下記式
[化 26]
Figure imgf000025_0002
[0110] で示される（S)—1 （2—トリフルォロメチルフエニル）エチルアルコールフタル酸ハ 一フェステル'（S)—1—フエニルェチルァミンのジァステレオマー塩を 170. Og得た 。該ジァステレオマー塩の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したとこ ろ 90. 6%eeであった。 2 トリフルォロメチルベンズアルデヒドからのトータル収率は 70. 5%であった。
[0111] メタノール 510mLに、該ジァステレオマー塩 170. Ogを加え、 60°Cで加熱溶解し、 徐々に 5°Cまで冷却し、析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、上記式で示される (S) 1一（2—トリフルォロメチルフエニル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル'（ S)— 1 フエ-ルェチルァミンのジァステレオマー塩の再結晶品を 99. 4g得た。該 再結晶品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ 98. 9%ee であった。該再結晶品の回収率は 61. 0%であった。得られた（S)—1— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル）エチルアルコールフタル酸ハーフエステル.（S)—1 フエ- ルェチルァミンのジァステレオマー塩の1 H— NMRおよび19 F— NMRスペクトルを下 に示す。
[0112] NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm: l. 51 (d, 6. 8Hz
3 4 3
, 3H) , 1. 61 (d, 6. 8Hz, 3H) , 3. 68 (br, 3H) , 4. 26 (q, 6. 8Hz, 1H) , 6. 37 (q, 6. 8Hz, 1H) , 7. 24— 7. 82 (Ar— H, 13H) .
19F— NMR (基準物質： C F ,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm: 103. 20 (S, 3F) .
6 6 3
[0113] 該再結晶品 85. 0g (0. 185mol、 1. OOeq)に、 2. ON塩酸 185mL (0. 370mol、 2. OOeq)を加え、トルエン 185mLで抽出した。回収有機層を水 lOOmLで洗浄し、 下 3式
[化 27]
Figure imgf000026_0001
[0114] で示される（S)—1 （2 トリフルォロメチルフエ-ル）エチルアルコールフタル酸ハ 一フェステルのトルエン溶液を得た。
[0115] 該トルエン溶液に、 3. 7N水酸化カリウム 150mL (0. 555mol、 3. OOeq)をカロえ、 50°Cで 1時間 30分攪拌した。加水分解の変換率を19 F—NMRにより測定したところ 100%であった。反応終了液の有機層を分液し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式 [化 28]
Figure imgf000026_0002
[0116] で示される（S)—l— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）エチルアルコールを 34. 3g得 た。該アルコールを分別蒸留し (84°CZl330Pa)、上記式で示される（S)— 1— (2 トリフルォロメチルフヱ-ル）エチルアルコールの蒸留精製品を 31. 5g得た。該精 製品の光学純度をキラルガスクロマトグラフィーにより測定したところ 99. 0%eeであ つた。また該精製品の化学純度をガスクロマトグラフィーにより測定したところ 99. 9% であった。（S)— 1一（2—トリフルォロメチルフエ-ル）エチルアルコールフタル酸ハ 一フェステル.（S)—1—フエ-ルェチルァミンのジァステレオマー塩の再結晶品力も のトータル収率は 89. 6%であった。得られた（S)— 1 （2 トリフルォロメチルフエ -ル）ェチルアルコールの1 H - NMRおよび19 F - NMR^ぺクトルを下に示す。
[0117] NMR (基準物質：（CH ) Si,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm: l. 49 (d, 6. 4Hz
3 4 3
, 3H) , 1. 99 (br, IH) , 5. 33 (q, 6. 4Hz, IH) , 7. 35— 7. 84 (Ar— H, 4H) .
19F— NMR (基準物質： C F ,重溶媒： CDC1 ) , δ ppm: 103. 43 (S, 3F) .

Claims

請求の範囲
式 [1]
[化 29]
Figure imgf000028_0001
[式中、 mはフッ素原子の置換基数を表し、 0、 1、 2、 3、 4または 5から選ばれる整数 を採り、 nはトリフルォロメチル基の置換基数を表し、 0、 1、 2または 3から選ばれる整 数を採り、 mと nが同時に 0を採ることはなぐ mと nの合計は 5以下を採る]で示される 含フッ素べンズアルデヒドを、式 [2]
[化 30]
RMgX [2]
[式中、 Rは炭素数 1から 6のアルキル基を表し、 Xは塩素、臭素、ヨウ素力 選ばれる ハロゲン原子を表す]で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、 式 [3]
[化 31]
Figure imgf000028_0002
[式中、 m、 n、 Rおよび Xは上記と同じであり、波線はラセミ体であることを表す]で示 されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き 続いて該マグネシウムアルコキシドを無水フタル酸と反応させることにより、式 [4] [化 32]
Figure imgf000029_0001
[式中、 m、 n、 Rおよび波線は上記と同じである]で示されるラセミ含フッ素べンジル アルコールのフタル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性 1 フエ- ルェチルァミンで光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式 [5] [化 33]
Figure imgf000029_0002
[式中、 m、 nおよび Rは上記と同じであり、 *は光学活性体であることを表す]で示さ れる光学活性含フッ素べンジルアルコールを製造する方法。
式 [6]
[化 34]
Figure imgf000029_0003
で示される含フッ素べンズアルデヒドを、式 [7]
[化 35]
CH3MaCI Γ71 で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式 [8]
[化 36]
Figure imgf000030_0001
[式中、波線はラセミ体であることを表す]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコー ルのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続 ヽて該マグネシウムアルコキシドを無 水フタル酸と反応させることにより、式 [9]
[化 37]
Figure imgf000030_0002
[式中、波線は上記と同じである]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフ タル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性 1 フエ-ルェチルァミン で光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式 [10]
[化 38]
Figure imgf000030_0003
[式中、 *は光学活性体であることを表す]で示される光学活性含フッ素ベンジルァ ルコールを製造する方法。
式 [11]
[化 39]
Figure imgf000031_0001
で示される含フッ素べンズアルデヒドを、式 [7]
[化 40]
CH3MaCI [7] で示されるアルキルグリニャール試薬と反応させることにより、式 [ 12]
[化 41]
Figure imgf000031_0002
[式中、波線はラセミ体であることを表す]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコー ルのマグネシウムアルコキシドに変換し、引き続 ヽて該マグネシウムアルコキシドを無 水フタル酸と反応させることにより、式 [13]
[化 42]
Figure imgf000031_0003
[式中、波線は上記と同じである]で示されるラセミ含フッ素べンジルアルコールのフ タル酸ハーフエステルを得、該ハーフエステルを光学活性 1 フエ-ルェチルァミン で光学分割し、その後、エステル基を加水分解することにより、式 [14]
[化 43]
Figure imgf000032_0001
[式中、 *は光学活性体であることを表す]で示される光学活性含フッ素ベンジルァ ルコールを製造する方法。
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