WO2007040240A1

WO2007040240A1 - 光学活性環状アルコール化合物及びその製法

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Publication number: WO2007040240A1
Application number: PCT/JP2006/319846
Authority: WO
Inventors: Masaki Okamoto; Akira Sakuragi; Yoshikazu Mori; Muneki Kishida
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2007-04-12
Also published as: JP5007423B2; DK1944291T3; PL1944291T3; EP1944291B1; EP2371820A1; EP1944291A4; US20130237708A1; JP5475724B2; US8471028B2; EP1944291A1; ES2386904T3; JPWO2007040240A1; JP2014074027A; JP5607805B2; US20110196157A1; JP2012006939A; EP2371820B1; US20100152451A1; PT2371820E; ES2427438T3

Abstract

　　本発明は、一般式［ＩＩ］：〔式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕で示される環状ケトン化合物を、（Ａ）光学活性オキサザボロリジン類化合物及び水素化ホウ素類化合物の存在下、或いは（Ｂ）遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体と水素供与体との存在下で不斉還元することを特徴とする一般式［Ｉ］：〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕で示される光学活性環状アルコール化合物の製法及び当該化合物に関する。

Description

光学活性環状アルコール化合物及びその製法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬ィ匕合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコールィ匕合物（光学活性 4—ヒドロキシテトラヒドロキノリン化合物)及びその製法に関する。更に本発明は、当該光学活性アルコール類ィ匕合物を用いることからなる光学活性ナフタレンィ匕合物の製法に関する。

背景技術

[0002] 一般に、分子内に不斉中心を有する医薬化合物は、目的とする薬理活性及び副作用等の観点から、ラセミ体ではなぐ光学活性体の形で使用することが望ましい。 c AMP特異的ホスホジエステラーゼ (PDE4)阻害活性を有し、抗喘息薬等として有用であることが知られている一般式 [A— 2]：

で示されるラセミ型ナフタレンィ匕合物 (特許文献 1)もその分子内に 1個の不斉炭素原子を有して、ることから、光学活性体として臨床使用に供することが望ま、と考えられる。当該化合物 [A— 2]は、式 [B— 1] :

で示される化合物と式 [B— 2]：

H

で示される 4 (1H)—キノリノンィ匕合物とを反応させた後、該反応生成物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより取得できることは知られているが（特許文献 1)、対応する光学活性体自体及びその製法 (ラセミ体の光学分割方法、不斉合成方法等）については、何ら報告されていない。

[0003] 合成化学的見地から、化合物 [A— 2]の光学活性体を製造するに際しては、化合物 [B— 2]に代えて、一般式 [lb]：

H

〔式中、 Zは水酸基の保護基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示される光学活性環状アルコールィ匕合物 (光学活性テトラヒドロキノリン化合物）を合成中間体として使用する方法が考えられる。しかしながら、当該光学活性環状アルコールィ匕合物は、それ自体が新規化合物であり、無論、その製造方法についても、これまで報告されていない。このような状況のもとでは、上記光学活性環状アルコール化合物を用いたィ匕合物 [A— 2]の光学活性体製法を確立する為には、上記の光学活性環状アルコール化合物を高い光学純度で収率良く製造する方法の開発が必要となる。

[0004] 一般的に、光学活性アルコールィ匕合物の製造法としては、例えば、対応するプロキラルなケトン化合物を（1)光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物 (CBS触媒)存在下で不斉還元する方法 (非特許文献 1および 2)、 (2)遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体の存在下で不斉還元する方法 (非特許文献 3)、或いは（3)リパーゼを用いて不斉ァシルイ匕する方法 (非特許文献 4)等が想定され得る。しかし、これまでのところ、テトラヒドロキノリノンのような、カルボニル炭素とヘテロ原子（窒素原子）とを同一環内に含有する環状ケトンィ匕合物に関しては、上記の如き不斉還元もしくは不斉ァシルイ匕法の適用可能性を検討した報告はなされていない。

[0005] 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 CBS触媒等の不斉還元触媒を用いることにより、環状ケトン化合物 [Π]カゝら対応する光学活性アルコールィ匕合物 [I]を高ヽ光学純度で収率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。

特許文献 1：欧州特許第 748805号 (第 2頁参照）

非特干文献 1 :E. J. Coreyら、 Journal oi The American Cnemicai society , Vol. 109, pp. 7925- 7926 (1987) (第 7925頁参照）

非特許文献 2 : G. J. Quallichら， Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 5, pp. 7 85 - 788 (1993) (第 785頁参照）

非特許文献 3 : S. Hshiguchiら、 Journal of the American Chemical Societ y, Vol. 117, pp. 7562- 7563 (1995) (第 7562頁参照）

特許文献 4:J. Uenishiら， Journal of Organic Chemistry Vol. 63, pp. 2 481— 2487 (1998) (第 2482頁左欄 18〜25行目参照）

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明は、光学活性ナフタレン化合物等の医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコールィ匕合物（光学活性 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 4 キノリノ一ル化合物)を工業的有利に製造する方法及び当該化合物を提供するものである。また、本発明は当該光学活性合成中間体を用いた光学活性ナフタレンィ匕合物の製法及び当該化合物をも提供するものである。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、一般式 [Π] :

〔式中、 Rは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕

で示される環状ケトン化合物を、 (A)光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物 (CBS触媒)及び水素化ホウ素類化合物の存在下、或いは (B)遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体と水素供与体との存在下で不斉還元することを特徴とする一般式 [1]：

〔式中、 Rは前記と同一意味を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示される光学活性環状アルコールィ匕合物の製法に関する。

本発明はまた、一般式 [S— I]：

〔式中、 Rは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕

又は、一般式 [R—I] :

で示される光学活性環状アルコールィ匕合物又はその塩に関する。

また、本発明は、光学活性環状アルコールィ匕合物 [I]を用いる一般式 [A]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される光学活性ナフタレンィ匕合物の製法に関する。

本発明の一局面は、下記工程 (a)乃至 (c)：

(a)—般式 [lb]：

H

で示される化合物と一般式 [III]：

〔式中、 Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表す。〕

で示される化合物とを反応させることにより、一般式 [IV]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される光学活性ナフタレンィ匕合物を得る工程;

(b)化合物 [IV]を還元して、一般式 [V]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される光学活性 2, 3—ビスヒドロ： r物を得る工程;及び (c)化合物 [V]から水酸基の保護基 Zを除去する工程；

からなる一般式 [A] :

で示される光学活性ナフタレンィ匕合物の製法である。

本発明はさらに、一般式 [A] :

〔式中、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示される光学活性ナフタレンィ匕合物、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩に関する。

本発明の一実施形態は、 1ー [2—[ (43)—4ーヒドロキシー1, 2, 3, 4ーテトラヒド口キノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩である。

本発明の別の実施形態は、 1— [2— [ (4R)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩である。

発明の効果

[0009] 本発明によれば、優れた PDE4阻害作用を有する光学活性ナフタレン化合物 [A] 等の医薬ィ匕合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコールィ匕合物 (光学活性 4—ヒドロキシテトラヒドロキノリン化合物）を工業的有利に製造することができる。発明を実施するための最良の形態

[0010] 本発明の原料化合物 (基質化合物)である環状ケトンィ匕合物 [II]にお、て、 Rがアミノ基の保護基である場合、当該保護基としては、ベンジルォキシカルボニル基の如きァリール低級アルキルカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基又は tert ブトキシカルボ-ル基の如き低級アルコキシカルボ-ル基、或、はァセチル基又はトリフルォロアセチル基の如きハロゲン置換基を有して、てもよ、低級アルカノィル基等があげられ、このうち、ベンジルォキシカルボ-ル基が好ましい。

[0011] (A法）

ォキサザポロリジン類ィ匕合物による環状ケトンの不斉還元

本発明で使用するォキサザポロリジン類ィ匕合物は、水素化ホウ素類ィ匕合物から基質（ケトン類化合物）のカルボ-ル炭素への立体選択的な水素移動（hydride tran sfer)を触媒する能力を有する 1, 3, 2 ォキサザポロリジン誘導体 (以下、 CBS触媒ということがある）を意味する。このようなォキサザポロリジン類ィ匕合物としては、例えば、下記一般式 [a] :

〔式中、 R¹は低級アルキル基又はフエ-ル基を表し、 Phはフエ-ル基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示されるィ匕合物（Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 5, pp. 785— 788 (19 93) )等があげられる。好ましい一般式 [a]の化合物としては、例えば、一般式 [R— a ]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される化合物、及び一般式 [S— a]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される化合物が挙げられる。

[0012] 上記化合物 [a]の具体例としては、 R¹がメチル基、ブチル基、フエニル基等である化合物等があげられ、このうち、下式で示される（R)— 2—メチルー CBS—ォキサザボロリジンまたは（S)— 2—メチルー CBS—ォキサザボロリジンが好ましい。

[0013] 本発明によれば、 CBS触媒 (ォキサザボ口リジン類ィ匕合物）を使い分けることにより、両光学活性アルコールィ匕合物を容易に得ることができる。例えば、（R)—ォキサザポロリジン類ィ匕合物 [R— _a]を用いて化合物 [Π]を水素化することにより、光学活性 ( 4S)—アルコールィ匕合物 [I]を得ることができ、一方、（S)—ォキサザボ口リジン類ィ匕合物 [S— a]を用いて化合物 [Π]を水素化することにより、光学活性 (4R)—アルコール化合物 [I]を得ることができる。

[0014] 水素化ホウ素類ィ匕合物としては、例えば、ジボラン、ボランーテトラヒドロフラン錯体

、ボランジメチルスルフイド錯体、ボラン 1, 4 ォキサチアン錯体、ボランージメチルァ二リン錯体、ボランジェチルァ-リン錯体、ボランー4 フエ-ルモルホリン錯体又はカテコールボラン等があげられ、このうち、ボランーテトラヒドロフラン錯体又はボランジメチルスルフイド錯体が好まし、。

[0015] CBS触媒と水素化ホウ素類ィ匕合物とを用いた環状ケトンィ匕合物 [Π]の不斉還元反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

[0016] 本反応を実施するに際しては、ォキサザポロリジン類ィ匕合物（例えば、化合物 [a])

、水素化ホウ素類ィ匕合物及び環状ケトン化合物 [Π]を同時に反応系に添加してもよぐまたォキサザポロリジン類ィ匕合物と水素化ホウ素類ィ匕合物とから予め錯体を調製した後、これに環状ケトン化合物 [Π]を添加してもよ、。

[0017] 溶媒としては、不斉還元反応に影響を及ぼさないものであればよぐこのような溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン等があげられる。

[0018] CBS触媒の量は、環状ケトンィ匕合物 [Π]に対して 0.001〜3当量、好ましくは 0.01

〜0.3当量である。水素化ホウ素類ィ匕合物の使用量は、環状ケトンィ匕合物 [Π]に対して 0.1〜10当量、好ましくは 0.5〜3当量である。

[0019] 本不斉還元反応は 20〜60°C、好ましくは 0〜40°Cで実施することができる。

本不斉還元反応時間は、反応条件によっても異なるが、 1〜24時間、好ましくは 2

〜3時間である。

[0020] (B法）

不斉遷移金属錯体による環状ケトンの不斉還元

本発明で使用する不斉遷移金属錯体としては、例えば、遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる錯体であって、水素供与体存在下で環状ケトン類ィ匕合物 [Π]の水素移動型不斉還元（asymmetric transfer hydrogenation)を触媒する能力を有する錯体を使用することができる。

[0021] 不斉遷移金属錯体を調製するための遷移金属化合物としては、例えば、遷移金属アレーン錯体、遷移金属ーォレフイン錯体、遷移金属カルボ二ル錯体等があげられる。当該化合物における金属種としては、例えば、ルテニウム、ロジウム、イリジゥム、コバルト等があげられ、このうち、ルテニウムが好ましい。具体的な遷移金属化合物としては、例えば、テトラクロ口ビス（ベンゼン）二ルテニウム（[RuCl (C H ) ] )、

2 6 6 2 テトラクロ口ビス（p シメン）二ルテニウム（[RuCl (C H ) ] )、テトラクロ口ビス（へ

2 10 14 2

キサメチルベンゼン）二ルテニウム（[RuCl (C H ) ] )、テトラクロ口ビス（メシチレン

2 12 18 2

)二ルテニウム（[RuCl (C H ) ] )、テトラクロ口ビス (安息香酸ェチル）ニルテユウ

2 9 12 2

ム（[RuCl (C H O ) ] )、テトラブロモビス（ベンゼン）二ルテニウム（[RuBr (C H

2 9 10 2 2 2 6 6

) ] )、テトラブロモビス（p シメン）二ルテニウム（[RuBr (C H ) ] )、テトラブロモ

2 2 10 14 2

ビス（メシチレン）二ルテニウム（[RuBr (C H ) ] ；)、テトラョードビス（ベンゼン）ニル

2 9 12 2

テニゥム（[Rul (C H ) ] )、テトラョードビス（p シメン）二ルテニウム（[Rul (C H

2 6 6 2 2 10

) ] )又はテトラョードビス (メシチレン）二ルテニウム（[Rul (C H ) ] )の如きルテ

14 2 2 9 12 2

-ゥム—アレーン錯体等があげられる。

[0022] 不斉遷移金属錯体を調製するための不斉配位子としては、例えば、下記一般式 [b ]：

[ b ]

〔式中、 R²及び R³はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァリール基又は置換基を有して、てもよ、芳香族複素環式基を表すか、或いは両者が結合して環式基を形成し、 R⁴及び R⁵はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、チオアシル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、置換基を有して！、てもよ、低級アルキルスルホ -ル基又は置換基を有して、てもよ、ァリールスルホニル基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示される光学活性アルキレンジァミンィ匕合物等があげられる。

[0023] 一般式 [b]において、 R²及び R³としては、メチル基、クロルメチル基、ェチル基、 n プロピル基又はイソプロピル基の如き置換基を有していてもよい低級アルキル基；フエ-ル基、ナフチル基、 4 メチルフエ-ル基、 3, 5—ジメチルフエ-ル基又は 4 メトキシフエ-ル基の如き置換基を有して、てもよ、ァリール基；フリル基又はピリジル基の如き置換基を有して、てもよ、芳香族複素環式基；或、は両者が互、に結合してテトラエチレン基 (これらの基は低級アルコキシ基 (メトキシ基、エトキシ基等)及びハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子、フッ素原子等)から選ばれる 1以上の基で更に置換されていてもよい）の如き環式基等を表し、 R⁴及び R⁵は、独立して、水素原子;メチル基、ェチル基、 n プロピル基又はイソプロピル基の如き低級アルキル基；ァセチル基、プロピオ-ル基又はベンゾィル基の如きァシル基；力ルバモイル基、メチル力ルバモイル基又はフエ-ルカルバモイル基の如き置換基を有して、てもよ、カルバモイル基；チオアセチル基、チォプロピオニル基又はチォベンゾィル基の如きチォァシル基；チォカルバモイル基、メチルチオ力ルバモイル基又はフエ-ルチオ力ルバモイル基の如き置換基を有していてもよいチォカルバモイル基;メタンスルホ-ル基、トリフルォロメタンスルホ -ル基又はエタンスルホ-ル基の如き置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ-ル基；ベンゼンスルホ-ル基、トルエンスルホ-ル基、 2, 4, 6 メシチルスルホ -ル基、 2, 4, 6 トリイソプロピルベンゼンスルホ-ル基、 4 メトキシベンゼンスルホ-ル基、 4 クロ口ベンゼンスルホ -ル基又は 2 ナフチルスルホ-ル基の如き置換基を有して、てもよ、ァリールスルホ-ル基を表す。

[0024] 上記不斉配位子 (化合物 [b])のうち、 R⁴及び R⁵の一方が水素原子又は低級アルキル基で、他方が置換基を有して、てもよヽァリールスルホ-ル基である化合物が好ましい。

[0025] より好ましい化合物 [b]としては、例えば下記一般式 [bl]：

〔式中、環 A、環 B及び環 Cは、それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基力選ばれる 1乃至 5個の基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、 R⁴¹は水素原子又は低級アルキル基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕で示される光学活性アルキレンジァミンィ匕合物があげられる。

[0026] 上記光学活性ジァミンィ匕合物の具体例としては、例えば、（S, S)—もしくは (R, R) — N トシル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン；（S, S)—もしくは（R, R)— N—メチル— N，—トシル— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン；（S, S)—もしくは（R, R)— N—p—メトキシフエ-ルスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン；（S, S)— もしくは（R, R)— N— p クロ口フエ-ルスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン；（S, S)—もしくは（R, R)— N— p—メシチルスルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルェチレンジァミン；又は（S, S)—もしくは（R, R)— N— (2, 4, 6 トリ一イソプロピルフェ -ル)スルホ-ルー 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン等があげられる。

[0027] 上記不斉配位子のうち、（S, S) もしくは（R, R)—N—トシルー 1, 2 ジフエ-ルエチレンジァミン〔（S, S)—もしくは（R, R)— TsDPEN〕が好ましい。

本発明によれば、不斉配位子を使い分けることにより、両光学活性アルコール化合物を容易に得ることができる。例えば、（S, 3)—?^ートシルー1, 2 ジフエ-ルェチレンジアミンを用いることにより、光学活性 (4S)—アルコール化合物 [I]を得ることができ、一方、（R, R)— N トシル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミンを用いることにより、光学活性 (4R)—アルコールィ匕合物 [I]を得ることができる。

[0028] 上記不斉遷移金属錯体は、公知方法、例えば、 Journal of the American C hemical Society, Vol. 117, pp. 7562— 7563 (1995)記載の方法等に従って製することができる。この際、例えば、ルテニウム一アレーン錯体ィ匕合物と光学活性ジァミン化合物 [bl]とを用いることにより、下記一般式 [C]：

〔式中、 Yはハロゲン原子を表し、 Arは置換されていてもよいァリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕

で示される不斉遷移金属錯体を得ることができる。 [0029] 上記一般式 [C]において、 Yで示されるハロゲン原子としては塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等があげられる。また、 Arが置換されたァリール基である場合、当該ァリール基としては、例えば、 1乃至 6個の低級アルキル基で置換されたフエ-ル基等があげられる。

[0030] 上記の如くして得られる不斉遷移金属錯体による環状ケトン化合物 [II]の不斉還元反応は、水素供与体の存在下、塩基の存在下又は不存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

[0031] 本不斉還元反応を実施するに際しては、上記のように、予め不斉遷移金属錯体を形成させた後、これに環状ケトンィ匕合物 [Π]を添加するのが好ましいが、遷移金属化合物、不斉配位子及び環状ケトン化合物 [Π]を反応系内に同時に添加してもよ!/、。

[0032] 水素供与体としては、例えば、 α位に水素原子を有する低級アル力ノール (メタノール、エタノール、 _η—プロパノール、イソプロパノール、 η—ブタノール、 sec ブタノ一ル等)或いはギ酸類ィ匕合物（ギ酸、ギ酸エステル、ギ酸アンモ-ゥム等）があげられ、このうち、イソプロパノールが好ましい。

[0033] 塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウムの如き水酸化アルカリ金属、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムイソプロポキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、トリメチルァミンまたはトリェチルァミンの如き有機ァミン類があげられる。

[0034] 上記本発明の不斉還元方法にお!、ては、前述した水素供与体 (低級アル力ノール等)が溶媒としても機能する為、特に他の溶媒を使用する必要はないが、使用するとすれば、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン、クロ口ベンゼン、テトラヒドロフラン等があげられる。

[0035] 本不斉還元反応における不斉遷移金属錯体の量は、環状ケトン化合物 [Π]に対して 0.005〜： L当量、好ましくは 0.01〜0.1当量である。水素供与体の使用量は、環状ケトン化合物 [Π]に対して 1〜： LOOO当量、好ましくは 5〜300当量である。塩基の使用量は、化合物 [Π]に対して 0.1〜5当量、好ましくは 0.3〜1当量である。

[0036] 本反応は 20〜80°C、好ましくは 0〜50°Cで実施することができる。

本不斉還元反応時間は、反応条件によっても異なるが、 3〜24時間、好ましくは 15 〜20時間である。

[0037] 本発明に係る不斉還元反応における目的物（光学活性環状アルコールィ匕合物）の分離'精製は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、 CBS触媒を用いる不斉還元の場合、必要に応じて反応液に水、塩酸等を添加して触媒を不活性化した後、適当な溶媒 (酢酸ェチル、トルエン等)で反応生成物を抽出，濃縮し、得られる残さを、最少量のクロ口ホルム等の溶媒に溶解し、カラムクロマトグラフィーする力または適当な溶媒中で結晶化することにより、目的の光学活性アルコール化合物を得ることができる。不斉遷移金属錯体を用いる不斉還元の場合においても、例えば、同様の手法に従って目的の光学活性アルコール化合物を得ることができる。

本発明により得られる光学活性アルコールィ匕合物としては、例えば、一般式 [S—I]

〔式中、 Rは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕

又は、一般式 [R—I] :

で示される光学活性環状アルコールィ匕合物又はその塩が挙げられる。好ましくは、 R は水素原子又はべンジルォキシカルボ-ル基である。

[0038] 上記分離 ·精製操作は、必要に応じ、アルコールィ匕合物 [I]の 4位水酸基に予め適当な保護基を導入した後に実施してもよい。 4位水酸基の保護基としては、例えば、 t ert—ブチルジメチルシリル基、トリフルォロアセチル基、トリェチルシリル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンジル基、ァセチル基などがあげられ、とりわけ、 tert—ブチルジメチルシリル基が好ましい。また、 4位水酸基への保護基導入に続き、 1位の保護基を常法により除去した後に、反応生成物を分離'精製することもできる。 1位の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボ-ル基の如きァリール低級アルキルカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基又は tert—ブトキシカルボ-ル基の如き低級ァルコキシカルボ-ル基、或いはァセチル基又はトリフルォロアセチル基の如きハロゲン置換基を有していてもよい低級アルカノィル基等があげられ、このうち、ベンジルォキシカルボ-ル基が好まし!/、。

[0039] 上記の如くして得られる光学活性環状アルコールィ匕合物 [I]を用い、例えば、以下の如くして光学活性ナフタレンィ匕合物 [A]を製することができる。

[0040] 即ち、化合物 [A]は、

(i)光学活性環状アルコールィ匕合物 [I]の 4位水酸基に保護基を導入することにより一般式 [la] :

〔式中、 Zは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示される化合物を製し；

(ii)化合物 [la]の 1位置換基 (R)がァミノ基の保護基である場合、当該保護基を除去することにより一般式 [lb]：

H

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される光学活性テトラヒドロキノリンィ匕合物を製し;

(iii)化合物 [lb]と一般式 [ΠΙ] _:

で示される化合物とを反応させることにより一般式 [IV]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される光学活性ナフタレンィ匕合物を製し;

(iv)化合物 [IV]を還元して一般式 [V]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される光学活性 2, 3 ビスヒドロキシメチルナフタレンィ匕合物を製し；次、で (v)化合物 [V]力も水酸基の保護基 Zを除去することにより製することができる。上記のカルボキシル基の保護基としては、例えば、低級アルキル基などがあげられる。 [0041] 工程 (i)：光学活性環状アルコールィ匕合物 [I]の 4位水酸基への保護基 (Z)導入は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、当該保護基として tert—ブチルジメチルシリル基を有する化合物 [la]は、 4位が水酸基である化合物 [I]と tert ーブチルジメチルシリルハライド（例えば、 tert—ブチルジメチルシリルクロリド）とを適当な溶媒中（N, N—ジメチルホルムアミド等）、塩基 (イミダゾール等）の存在下で、 0 °C〜50°Cで、 30分間〜 3時間反応させることにより、反応させることにより製することができる。

[0042] 工程 (ii) : 化合物 [la]の 1位がアミノ基の保護基である場合、当該保護基の除去は慣用の手法に従って実施することができる。例えば、当該保護基としてベンジルォキシカルボ二ル基を有する化合物 [la]からの保護基の除去は、当該化合物を、触媒 (パラジウム炭素等)の存在下、適当な溶媒中 (エタノール等)、水素雰囲気（1気圧〜3気圧）、 0°C〜50°Cで、 30分間〜 3時間の条件で接触水素添加反応に付すことにより実施することができる。

また、当該保護基として tert—ブトキシカルボ二ル基を有する化合物 [la]からの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中（エーテル等)、酸 (塩酸等)と 0°C〜5 0°Cで、 30分間〜 3時間反応することにより実施することができ、当該保護基としてァセチル基またはトリフルォロアセチル基を有する化合物 [IV]力もの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中 (含水エタノール等)、塩基 (水酸化ナトリウム等)と 0 °C〜50°Cで、 30分間〜 3時間加水分解することにより実施することができる。

[0043] 工程 (iii) : 化合物 [lb]と化合物 [III]との反応は、例えば、溶媒中、パラジウム触媒、塩基及びホスフィン配位子の存在下で実施することができる。化合物 [lb]としては、例えば、下記一般式 [S— lb]：

H

〔式中、 Z¹は tert—ブチルジメチルシリル基を表す。〕

化合物、または下記一般式 [R-Ib]：

H

〔式中、 Z¹は tert—ブチルジメチルシリル基を表す。〕

化合物が挙げられる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよぐこのような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキサン、ジメチルスルホキシド、 1ーブタノール、ァセトニトリル、もしくはこれらの混合溶媒等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジゥム、ビス（ァセチルァセトナト）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジゥム、 1, 1，-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センパラジウムジクロリド等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウム tert—ブトキシドの如きアルカリ金属低級アルコキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムの如き無機塩基等があげられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ一（tert—ブチル）ホスホ-ゥム一テトラフルォロボレート、ジ一（t ert—ブチル）ホスホ-ゥムーテトラフルォロボレート、トリー（n—ブチル）ホスホ-ゥム —テトラフルォロボレート、トリ一（tert—ブチル)ホスフィン等があげられる。

[0044] 化合物 [lb]の使用量は、化合物 [III]に対して 1.0〜2.0当量、好ましくは 1.1〜1.5 当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物 [lb]又は化合物 [III]に対して 0.01 〜1当量、好ましくは 0.02〜0.2当量である。塩基の使用量は、化合物 [lb]又は化合物 [III]に対して 0.5〜5当量、好ましくは 1〜2当量である。ホスフィン配位子の使用量は、化合物 [lb]又は化合物 [III]に対して 0.01〜0.5当量、好ましくは 0.02〜0. 1当量である。

[0045] 本反応の反応温度は、 25〜150°C、好ましくは 80〜120°Cであり、反応時間は、反応条件によっても異なる力通常 10分間〜 8時間であり、好ましくは、 30分間〜 6 時間である。

[0046] 工程 (iv) : 化合物 [IV]の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよぐこのような溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1, 2—ジメトキシェタン、もしくはこれらの混合溶媒等があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス (メトキシエトキシ)ァルミニゥムナトリウム、水素化リチウムアルミニウムの如き金属水素化物等があげられる。還元剤の使用量は、化合物 [IV]に対して 1〜30当量、好ましくは 5〜20当量である。

[0047] 本反応の反応温度は、 0〜60°C、好ましくは 15〜40°Cであり、反応時間は、反応条件によっても異なる力通常 10分間〜 8時間であり、好ましくは、 30分間〜 5時間である。

[0048] 工程 (V)：化合物 [V]からの保護基 Zの除去は、当該保護基の種類に応じて、上記工程 (ii)におけるァミノ基の保護基の除去反応と同様に、加水分解（当該保護基がァセチル基である場合）、酸処理（当該保護基力トリェチルシリル基または tert— ブトキシカルボニル基である場合）、還元（当該保護基がベンジルォキシカルボニル基またはべンジル基である場合)等の常法により実施することができる。また、当該保護基力 Stert プチルジメチルシリル基である場合は、例えば、酢酸中、テトラブチルアンモ-ゥムフルオリドの存在下で反応することにより、当該保護基が容易に除去される。

本発明により、一般式 [A] :

〔式中、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示される光学活性ナフタレンィ匕合物、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩を得ることがでさる。

このような光学活性ナフタレン化合物の 1つとしては、 1 [2— [ (4S)— 4ーヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） -6, 7—ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的的に許容し得る塩である。

このような光学活性ナフタレン化合物の 1つとしては、 1 [2— [ (4R)—4ーヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） -6, 7—ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的的に許容し得る塩である。

[0049] 尚、本発明における原料化合物 [Π]は、例えば、 Journal of Medicinal Chem istry, Vol. 8, pp. 566— 571 (1965)記載の方法に従って製すること力 Sできる。また、原料ィ匕合物 [ΠΙ]は、例えば、欧州特許第 748805号記載の方法により製することがでさる。

[0050] 本明細書において、「低級アルキル」とは炭素数 1〜6のアルキル、「低級アルコキシ」とは炭素数 1〜6のアルコキシ、「低級アルカノィル」とは炭素数 2〜7のアルカノィル、「ァリール」とは 6〜： L0員の単環もしくは二環式ァリール、「芳香族複素環」とは硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる 1以上の異項原子を含有する 5〜10 員芳香族複素環を表す。

実施例

[0051] 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

[0052] 実施例 1

(1) 25°Cで 4—ォキソ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 5. 04gをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶解し、該溶液に氷冷下べンジルォキシカルボ-ルクロリド 5. 6mL、水 15m L及び炭酸カリウム 4. 73gを加え、該混合物を 25°Cで 24時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残さを加熱下でイソプロピルアルコール 35mLに溶解した。該溶液を徐冷し、析出晶を氷冷下でろ取した。得られた結晶を冷イソプロピルアルコール 25mLで洗浄後、 50°Cで 16時間乾燥することにより、 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4ーォキソ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 8. 98g (収率 93%)を得た。 IR(ATR) v =1708, 1683cm

— NMR(CDCl) δ :8.00(dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.4Hz

3

, 1H), 7.51(dt, J=l.6, 7.8Hz, 1H), 7.43— 7.34 (m, 5H), 7. 19(t, J = 7.5Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.25—4.22 (m, 2H), 2.80— 2.77 (m, 2H) [0053] (2) (R)—2—メチル CBS—ォキサザボロリジン溶液 1. OmL及びテトラヒドロフラン 5mLの混合物に 25°Cで 1. OMボラン.テトラヒドロフラン錯体 1.4mLを滴下し、同温で 15分間撹拌した。該反応液に上記（1)で得られたィ匕合物 281mgのテトラヒドロフラン 7mL溶液を 5分間かけて滴下した。反応液にメタノール lmLを滴下後、減圧濃縮し、残さにジクロロメタン 10mL及びフタル酸塩緩衝液 10mL(pH4.0)を加えた。該混合物から水層を除去した後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製することにより、（4S) 1 ベンジルォキシカルボ-ルー 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 283mg (収率：定量的、光学純度： 97%ee)を得た。

MS (APCI) m/z： 301 [M + H] +

IR(ATR) v =3417, 1686cm"¹

— NMR(CDCl) δ :7.87(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.42— 7.23 (m, 7H), 7.

3

10 (dt, J=l.3, 7.4Hz, 1H), 5.27(d, J=12Hz, 1H), 5.22(d, J=12Hz, 1 H), 4.79(dd, J = 9.5, 4.6Hz, 1H), 4.17—4.10 (m, 1H), 3.73— 3.65( m, 1H), 2.14—1.99 (m, 2H), 1.79(d, J=4.9Hz, 1H)

[0054] 尚、目的物の光学純度 (鏡像体過剰率 ee)は、以下の条件で測定した (これ以降の実施例において、別段の記載のない限り、これと同一条件で光学純度を測定した)。使用カラム： CHIRALPAK AD— H (ダイセル化学）

移動相：エタノール Zn—へキサン = 20/80

[0055] (3)前記（2)で得られる化合物 28.33gの N, N—ジメチルホルムアミド 424mL溶液に室温でイミダゾール 40.85gおよび tert—ブチルジメチルシリルクロリド 45.22gを加え、同温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに酢酸ェチル 280mLと水 140 mLを加えて洗浄した。有機層を 10%クェン酸水溶液 140mL、 3%炭酸水素ナトリウム水溶液 140mLおよび 20%食塩水 57mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（4S)— 1 ベンジルォキシカルボ二ルー 4 tert—ブチルジメチルシリルォキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 39. 28g (収率： 98. 8%)を得た。

[0056] (4)上記（3)で得られた化合物 39. 28gのエタノール 393mL溶液に窒素雰囲気下パラジウム炭素 1. 96gを加えた後、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒; n—へキサン Z酢酸ェチル =30Zl 20Zl)にて精製することにより、 (4S)—4— tert— ブチルジメチルシリルォキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 14. 82g (収率： 56. 9 %、光学純度： 98. 8%ee)を得た。

[α] ²⁸=— 128. 6° (メタノール、 c = l. 10)

D

— NMR(CDCl ) δ :7. 13(d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 04(t, J = 6. 9Hz, 1H),

3

6. 63(t, J = 7.4Hz, 1H), 6.48(d, J = 7. 7Hz, 1H), 4. 78(t, J=4. 4Hz, 1

H), 3. 7-3. 9(br, 1H), 3.41— 3.45 (m, 1H), 3. 24— 3. 28 (m, 1H), 1.

18-1. 94 (m, 2H), 0. 91 (s, 9H), 0. 15(s, 3H), 0. 10(s, 3H)

[0057] 尚、目的物の光学純度 (鏡像体過剰率 ee)は、以下の条件で測定した。

使用カラム： CHIRALCEL OJ— H (ダイセル化学）

移動相：メタノール Zn キサン = 1/99

[0058] 実施例 2

(R)—2—メチル—CBS—ォキサザボロリジン溶液 0. 5mL及びジクロロメタン 3mL の混合物に 25°Cで 1. 0Mボラン'ジメチルスルフイド錯体 0. 07mLを滴下し、同温で 15分間撹拌した。該溶液に 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4—ォキソ—1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 141mgのジクロロメタン 2. 5mL溶液を約 10分間かけて滴下した。更に、該反応液に 1. 0Mボラン'ジメチルスルフイド錯体 0. 07mL及び 1 ベンジルォキシカルボ二ルー 4 ォキソ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 141mgのジクロロメタン 2. 5mL溶液を交互に計 4回添カ卩した。反応液にメタノール lmLを滴下し、反応液を濃縮した。得られた残さにジクロロメタン 10mL及びフタル酸塩緩衝液 10m L(pH4. 0)を加え、水層を除去した後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶媒； n へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1 )することにより、（4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 559mg (収率： 99%、光学純度： 96%ee)を得た。

MS ( APCI) m/z： 301 [M + NH ] +

4

[0059] 実施例 3

4—ォキソ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 147mgを実施例 1(2)と同様に処理することにより、（4S)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 135mg (収率： 90%、光学純度： 96%ee)を得た。

MS(ESl)m/z:150[M+H] ⁺

IR(ATR) v =3231cm^_1

— NMR(CDCl ) δ :7. 21(dd, J = 7.4, 1. 5Hz, 1H), 7. 10— 7. 05 (m, 1

3

H), 6. 67(dt, J=l. 0, 7.4Hz, 1H), 6. 53(dd, J = 7. 9, 1. 0Hz, 1H), 4. 7

8—4. 73 (m, 1H), 3.41(dt, J = 3. 1, 12Hz, 1H), 3. 29— 3. 23 (m, 1H), 2

. 06— 1. 99 (m, 1H), 1. 96— 1. 75 (m, 2H)

[0060] 尚、目的物の光学純度 (鏡像体過剰率 ee)は、以下の条件で測定した。

使用カラム： CHIRALCEL OJ— H (ダイセル化学）

移動相：エタノール Zn—へキサン = 10Z90

[0061] 実施例 4

[Rul (ρ シメン）] 30. 6mgゝ (S, S)— TsDPEN73. 3mgおよびイソプロピルァ

2 2

ルコール 25mLの混合物を窒素気流下 80°Cで 1時間加熱した。反応液を 25°Cまで冷却後、 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4 ォキソ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 281mg、水酸ィ匕カリウム 28. lmg及びイソプロピルアルコール 10mLを順次添カロし、該混合物を 25°Cで 23時間撹拌した。反応液に 0. 1規定塩酸 10mLを加えて攪拌後、減圧濃縮し、残さに酢酸ェチル 10mLを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製することにより、（4S)— 1一べンジルォキシカルボニル一 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 270mg( 光学純度 99%ee、収率 95%)を得た。

[0062] 実施例 5

1一べンジルォキシカルボ二ルー 4 ォキソ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン（281 mg)、 [RuCl (ベンゼン）] (25. Omg)および（S, S)— TsDPEN (73. 3mg)を実

2 2

施例 4と同様に処理することにより、（4S)— 1一べンジルォキシカルボ-ルー 4ーヒドロキシ—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 244mg (光学純度 97%ee、収率 86%)を得た。

[0063] 実施例 6

(1) 1— (2 ブロモ—4 ピリジル）—2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル）— 6, 7 ジメトキシナフタレン 20. 00gのトルエン 200mL溶液を減圧下で超音波処理した後、これに室温で酢酸パラジウム 975mg、トリー tert ブチルホスホ-ゥムテトラフルォロボラー卜 1009mg、（4S)— 4— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン 13. 72gおよびナトリウム tert—ブトキシド 6. 26gをカ卩え、窒素置換後、 100°Cで 4時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 100 mL、水 lOOmLおよび酢酸ェチル lOOmLをカ卩え、該混合液をセライトでろ過した。セライトを酢酸ェチル lOOmLで洗浄後、有機層を分離した。該有機層を 20%食塩水 lOOgで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (_n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Z 1〜4Z 1)で精製することにより、 1 [2— [ (4S) -4- (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）—1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル） 6 , 7 ジメトキシナフタレン 22. 3 lg (収率： 80%)を得た。

MS (APCI) m/z： 643 [M +H] +

[ α ] ²⁸=—62° (メタノール、 c= l)

D

[0064] (2)上記（1)で得られたィ匕合物 21. 21gのテトラヒドロフラン 212mL溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム 8. 74gを加えた後、 60°Cでメタノール 16. 9mLを 2時間かけて滴下した。更に該反応液に同温で水素化ホウ素ナトリウム 8. 74gをカ卩え、メタノール 16. 9mLを 2時間かけて滴下した。放冷後、反応液に 20%食塩水 212gを加え、酢酸ェチル 212mLで抽出した。水層を酢酸ェチル 212mLで抽出し、有機層を合わせて 20%食塩水 212gで洗浄し、硫酸マグネシウム 10. 6gで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒; n キサン Z酢酸ェチル = lZl 2Zl)で精製することにより、 1 [2 [ (4S)— 4一（tert ブチルジメチルシリルォキシ）—1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロキノリン— 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 —ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン 17. 86g (収率： 92%)を得た

MS (APCI) m/z： 587 [M +H] +

[ α ] ²⁸=— 77° (メタノール、 c= l)

D

(3)上記（2)で得られた化合物 17. 00gに水浴中で酢酸 8. 3mLと 1Mテトラブチルアンモ-ゥムフルオリド一テトラヒドロフラン溶液 289mLを加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に更に室温で 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリドーテトラヒドロフラン溶液 145mLを加え、同温で 2時間攪拌した。反応液に 6%炭酸水素ナトリウム水溶液と 25%食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒;クロ口ホルム Zメタノール = 99Zl 96Z4)で精製することにより、 1— [2— [ (4S)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル] - 2, 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレンの 10. 4g (収率： 72% )を粗生成物として得た。該化合物 10. 2gのエタノール 30. 6mL溶液に 40°Cで水 1 0. 6mLをカ卩えた。結晶析出後、更に水 306mLをカ卩え、冷却した。析出晶をろ取して水 20. 6mLで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、 1 [2— [ (4S)— 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンー1ーィル ]ー4 ピリジル ]—2, 3 ビス（ヒドロキシメチル）—6, 7 ジメトキシナフタレン 1. 5水和物 8. 66g (収率： 85%、光学純度： 99. 9%ee)を結晶として得た。

MS (APCI) m/z： 493 [M +H] +

[ α ] ²²=— 92. 2° (メタノール、 c = l)

D

水分含量： 5. 35% (カール'フィッシャー法）

— NMR (CDC1 ) δ : 8. 46 (t, J = 5. 3Hz, 1H) , 7. 71 (d, J = 6. 6Hz, 1H) ,

3

7. 37- 7. 39 (m, 2H) , 7. 18 (s, 1H) , 7. 13 (d, J = 8. 2Hz, 1H) , 7. 05— 7. 10 (m, 1H) , 6. 85-6. 95 (m, 1H) , 6. 80— 6. 85 (m, 1H) , 6. 71 (d, J= 14.

8Hz, 1H) , 4. 79-4. 93 (m, 3H) , 4. 58—4. 70 (m, 2H) , 4. 22—4. 25 (m,

1H) , 4. 00 (d, J = 6. 9Hz, 3H) , 3. 88— 3. 99 (m, 1H) , 3. 78 (d, J= 17. 9H z, 3H) , 3. 03- 3. l l (br, 2H) , 2. 03— 2. 16 (m, 3H)

[0066] 尚、目的物の光学純度 (鏡像体過剰率 ee)は、以下の条件で測定した。

使用カラム： SUMICHIRAL OA— 4900 (住化分析センター）

移動相： n キサン Zエタノール Zテロラヒドロフラン Zトリフルォロ酢酸 =350Zl

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[0067] 参考例

(1) 3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド 500gのメタノール 2. 5L溶液に臭素 529gを室温下 (必要に応じて冷却下)で 1時間かけて滴下し、該混合物を同温で 3時間攪拌した。反応液に水 2. 5Lを滴下し、結晶を析出させた。該結晶懸濁液に室温で 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を添加して約 pH9 10に調整した後、冷却した。析出晶をろ取して水洗後、 50°Cで 12時間乾燥することにより、 6 ブロモー 3, 4 ジメトキシべンズアルデヒド 718. 78g (収率： 98%)を得た。

[0068] (2)上記（1)で得られた化合物 612. 68g、オルトギ酸トリメチル 397. 88g及びメタノール 612mLの懸濁液に p—トルエンスルホン酸 4. 76gを加え、該混合物を 3時間加熱還流した。放冷後、 28%ナトリウムメチラート—メタノール溶液 2. 70gを加え、濃縮した。残さをトルエン 1. 2Lに溶解後、濃縮し、再度残さをトルエン 1. 2Lに溶解後、濃縮することにより、 6—ブロモー 3, 4—ジメトキシベンズアルデヒドジメチルァセタール 762. 85g (収率:定量的）を得た。

[0069] (3)上記（2)で得られたィ匕合物 2. 9 lgのテトラヒドロフラン 9mL溶液に窒素雰囲気下、ドライアイスアセトン冷却下で 1. 6Mn ブチルリチウムへキサン溶液 6. 25mLを滴下し、該混合物を同温で 30分撹拌した。反応液に 2 ブロモ—4 ホルミルピリジン 1. 86gのテトラヒドロフラン 9mL溶液を滴下し、 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 30mLを加えた後、酢酸ェチル 30mLで抽出した。水層を酢酸ェチル 30mLで再度抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルム lOOmLを加えて粉末ィ匕し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒; n—へキサン Z酢酸ェチル = 3/1〜1/1)で精製することにより、 3, 4ージメトキシー 6— (2 ブロモー 4 ピリジル)（ヒドロキシ)メチルベンズアルデヒドジメチルァセタール 2.53g (収率： 64%) を得た。

[0070] (4)上記（3)で得られた化合物 4. 00g、フマル酸ジメチル 1. 59g、キシレン 20mL及び酢酸 2gの混合物を 2時間加熱還流した。該溶液を放冷後、減圧濃縮し、残渣にトルェン 8mLをカ卩えて濃縮した。得られた残さにァセトニトリル 8mLをカ卩え、氷水浴中で三フッ化ホウ素ージェチルエーテル 3. 55gを滴下した。該混合物を 2時間加熱還流し、反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルム 28mLを加えた後、氷冷した。該混合物に 25°C以下で 25%アンモニア水 3. 41gを滴下した後、 45〜50°Cで 15分間攪拌した。反応液に水 24mLを加えた後、有機層を水 20mL、 20%食塩水 2 8gで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さにメタノール 1 2mLをカ卩えて加温した。該溶液を冷却し、析出晶をろ取することにより、 1— (2—プロモ一 4 ピリジル） 2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル）一 6, 7 ジメトキシナフタレン 3 . 67g (収率： 79. 7%)を結晶として得た。

産業上の利用可能性

[0071] 本発明によれば、光学活性ナフタレン化合物 (PDE4阻害薬)等の医薬ィ匕合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコ一ルイ匕合物を工業的有利に製造することができる。

Claims

請求の範囲

一般式 [π]

〔式中、 Rは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕

で示される環状ケトン化合物を、 (A)光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物及び水素化ホウ素類化合物の存在下、或いは (B)遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体と水素供与体との存在下で不斉還元することを特徴とする一般式 [I] :

で示される光学活性環状アルコールィヒ合物の製法。

[2] 不斉還元を光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物及び水素化ホウ素類ィ匕合物の存在下で実施する請求項 1記載の製法。

[3] 光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物が一般式 [a]：

で示される化合物であり、水素化ホウ素類ィ匕合物がジボラン、ボランーテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフイド錯体、ボラン 1, 4 ォキサチアン錯体、ボラン —ジメチルァ-リン錯体、ボラン一ジェチルァ-リン錯体、ボラン一 4—フエ-ルモルホリン錯体又はカテコールポランである請求項 2記載の製法。

[4] 光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物が一般式 [R— a]：

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される化合物である請求項 3記載の製法。

[5] 光学活性ォキサザポロリジン類ィ匕合物が一般式 [S— a]

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕

で示される化合物である請求項 3記載の製法。

[6] 不斉還元を遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体及び水素供与体の存在下で実施する請求項 1記載の製法。

[7] 遷移金属化合物がテトラクロ口ビス（ベンゼン）二ルテニウム、テトラクロ口ビス (p—シメン）二ルテニウム、テトラクロ口ビス（へキサメチルベンゼン）二ルテニウム、テトラクロ口ビス (メシチレン）二ルテニウム、テトラクロ口ビス（安息香酸ェチル）二ルテニウム、テトラブロモビス（ベンゼン）二ルテニウム、テトラブロモビス（p—シメン）二ルテニウム、テトラブロモビス（メシチレン）二ルテニウム、テトラョードビス（ベンゼン）二ルテニウム、テトラョードビス（p—シメン）二ルテニウム又はテトラョードビス (メシチレン）二ルテ- ゥムである請求項 6記載の製法。

[8] 不斉配位子が下記一般式 [b]： R

*ノく * [ b ]

H H 〔式中、 R²及び R³はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァリール基又は置換基を有して、てもよ、芳香族複素環式基を表すか、或いは両者が結合して環式基を形成し、 R⁴及び R⁵はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、ァシル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基、チオアシル基、置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、置換基を有して！、てもよ、低級アルキルスルホ -ル基又は置換基を有して、てもよ、ァリールスルホニル基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕

で示される光学活性アルキレンジァミンィ匕合物である請求項 6記載の製法。

不斉配位子が下記一般式 [bl]：

〔式中、環 A、環 B及び環 Cは、それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基力選ばれる 1乃至 5個の基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、 R⁴¹は水素原子又は低級アルキル基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。〕で示される光学活性アルキレンジァミンィ匕合物である請求項 6記載の製法。

[10] 不斉配位子が（S, S)—もしくは（R, R)— N トシル一 1, 2 ジフエ-ルエチレンジァミン、（S, S)—もしくは（R, R)— N—メチル N，一トシル一 1, 2—ジフエ-ルェチレンジァミン、（S, S)—もしくは（R, R)— N— p—メトキシフエ-ルスルホ -ル一 1, 2—ジフエ-ノレエチレンジァミン、（S, S)—もしくは（R, R)— N— p クロ口フエ-ノレスルホ -ル— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン、（S, S)—もしくは（R, R)— N— p —メシチルスルホ -ル— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン又は（S, S)—もしくは（R , R)— N— (2, 4, 6 トリ—イソプロピルフエニル）スルホニル— 1, 2 ジフエニルェチレンジァミンである請求項 6記載の製法。

[11] 水素供与体が ex位に水素原子を有する低級アル力ノールである請求項 6記載の製法。

[12] 一般式 [S— 1] _: