JPH08333345A - 不斉水素添加反応による光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の合成法 - Google Patents
不斉水素添加反応による光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の合成法Info
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- JPH08333345A JPH08333345A JP7159920A JP15992095A JPH08333345A JP H08333345 A JPH08333345 A JP H08333345A JP 7159920 A JP7159920 A JP 7159920A JP 15992095 A JP15992095 A JP 15992095A JP H08333345 A JPH08333345 A JP H08333345A
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- tetrahydroquinoline
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】不斉水素添加反応により光学的に純粋な１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル
類を得る方法を提供する。 【構成】一般式（１） で表されるキノリン−２−酢酸エステル類を、不斉配位
子をもつ金属錯体を触媒とする不斉水素添加反応に付す
ことにより、一般式（３）または（４） 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表す〕で表され
る光学活性な（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を合成
する方法。
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル
類を得る方法を提供する。 【構成】一般式（１） で表されるキノリン−２−酢酸エステル類を、不斉配位
子をもつ金属錯体を触媒とする不斉水素添加反応に付す
ことにより、一般式（３）または（４） 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表す〕で表され
る光学活性な（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を合成
する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明方法により製造される光学
活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸エステル類は、例えば医薬及び農薬の合成中間体とし
て有用であり、例えばグルタミン酸レセプター拮抗剤で
ある、３環性キノキサリンジオン誘導体（ＷＯ９３／０
８１８８または、J. Med.Chem., 37, 3956(1994)に記
載）の重要な合成中間体となる化合物である。
活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸エステル類は、例えば医薬及び農薬の合成中間体とし
て有用であり、例えばグルタミン酸レセプター拮抗剤で
ある、３環性キノキサリンジオン誘導体（ＷＯ９３／０
８１８８または、J. Med.Chem., 37, 3956(1994)に記
載）の重要な合成中間体となる化合物である。
【０００２】
【従来の技術】現在知られている光学活性な１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の
製造法としては例えば、２位側鎖が一つ短い１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステ
ルの光学活性なものを合成し、増炭反応を含む数工程を
経て目的物を得る方法（J. Med.Chem., 37, 3956(1994)
に記載）がある。
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の
製造法としては例えば、２位側鎖が一つ短い１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステ
ルの光学活性なものを合成し、増炭反応を含む数工程を
経て目的物を得る方法（J. Med.Chem., 37, 3956(1994)
に記載）がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし従来の製造法で
は目的物の光学活性体を得る手段として一旦、ラセミ体
を合成しこれを光学分割する方法を用いているため工程
数が長く、製品を大量生産する場合において生産効率や
製造原価の点で充分であるとは言えない。
は目的物の光学活性体を得る手段として一旦、ラセミ体
を合成しこれを光学分割する方法を用いているため工程
数が長く、製品を大量生産する場合において生産効率や
製造原価の点で充分であるとは言えない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは安価な原材
料を用い、不斉化学合成反応を利用して効率的に光学活
性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸
エステル類を製造する方法を見いだすべく鋭意研究を重
ねた結果、安価な原料から容易に合成できるキノリン−
２−酢酸エステル類を各種の不斉配位子をもつ金属錯体
の存在下、水素添加反応させることで、目的物の光学活
性体が従来法よりも著しく短工程で効率的に得られるこ
と、および（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデ
ン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類に対して
同反応をおこなっても同様の結果が得られることを見い
だし、本発明を完成するに至った。
料を用い、不斉化学合成反応を利用して効率的に光学活
性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸
エステル類を製造する方法を見いだすべく鋭意研究を重
ねた結果、安価な原料から容易に合成できるキノリン−
２−酢酸エステル類を各種の不斉配位子をもつ金属錯体
の存在下、水素添加反応させることで、目的物の光学活
性体が従来法よりも著しく短工程で効率的に得られるこ
と、および（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデ
ン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類に対して
同反応をおこなっても同様の結果が得られることを見い
だし、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち本発明は、一般式（１）
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、または低級
アルコキシ基を表し、Ｒ2 は低級アルキル基を表す）で
表されるキノリン−２−酢酸エステル類、または一般式
（２）
アルコキシ基を表し、Ｒ2 は低級アルキル基を表す）で
表されるキノリン−２−酢酸エステル類、または一般式
（２）
【化５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデン−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類を、不斉配位
子をもつ金属錯体を触媒とする不斉水素添加反応に付す
ことを特徴とする一般式（３）または（４）
される（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデン−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類を、不斉配位
子をもつ金属錯体を触媒とする不斉水素添加反応に付す
ことを特徴とする一般式（３）または（４）
【化６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−酢酸エステル類の製造方法に関するものであ
る。
される光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−酢酸エステル類の製造方法に関するものであ
る。
【０００６】本発明における低級アルキル基としては、
例えば炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖のアルキル基が
挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−
メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチル
ブチル、１−エチルプロピル等が挙げられる。また、本
発明における低級アルコキシ基としては、上記アルキル
基が酸素原子に隣接した低級アルコキシ基等が挙げられ
る。本発明で原料となる一般式（１）で表されるキノリ
ン−２−酢酸エステル類は、公知化合物、または公知化
合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、アル
キル置換、アルコキシ置換または無置換のキノリン−Ｎ
−オキサイドとアセト酢酸エステルから文献記載の方法
（J. Heterocyclic Chem., 15, 1425(1978)に記載）で
合成できる。同様に原料となる、一般式（２）で表され
る（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデン−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン類は、例えば一般式
（１）で表されるキノリン−２−酢酸エステル類を水素
添加反応に付して１モル当量の水素と反応させて得られ
る化合物である。キノリン−２−酢酸エステル類の通常
の水素添加反応においては、水素を２モル当量反応させ
るとラセミ体の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−酢酸エステル類が得られる。この反応において、
水素の吸収量を基質に対して好ましくは０．５〜１．５
当量の範囲で規制することにより（Ｚ）−２−アルコキ
シカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン類を得ることができる。
例えば炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖のアルキル基が
挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−
メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチル
ブチル、１−エチルプロピル等が挙げられる。また、本
発明における低級アルコキシ基としては、上記アルキル
基が酸素原子に隣接した低級アルコキシ基等が挙げられ
る。本発明で原料となる一般式（１）で表されるキノリ
ン−２−酢酸エステル類は、公知化合物、または公知化
合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、アル
キル置換、アルコキシ置換または無置換のキノリン−Ｎ
−オキサイドとアセト酢酸エステルから文献記載の方法
（J. Heterocyclic Chem., 15, 1425(1978)に記載）で
合成できる。同様に原料となる、一般式（２）で表され
る（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデン−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン類は、例えば一般式
（１）で表されるキノリン−２−酢酸エステル類を水素
添加反応に付して１モル当量の水素と反応させて得られ
る化合物である。キノリン−２−酢酸エステル類の通常
の水素添加反応においては、水素を２モル当量反応させ
るとラセミ体の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−２−酢酸エステル類が得られる。この反応において、
水素の吸収量を基質に対して好ましくは０．５〜１．５
当量の範囲で規制することにより（Ｚ）−２−アルコキ
シカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン類を得ることができる。
【０００７】不斉配位子をもつ金属錯体を触媒として用
いた不斉水素添加反応については、一般的な手法が文献
（例えば日本化学会編，”実験化学講座26．有機合成VI
II”24−37（1992丸善）に記載）等に詳しく記載されて
いる。本発明におけるキノリン−２−酢酸エステル類、
および２−アルコキシカルボニルメチリデン−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン類の不斉水素添加反応に
ついては、使用する金属触媒として例えば、それぞれ各
種の不斉配位子を有するロジウム系、ルテニウム系、イ
リジウム系、パラジウム系等の触媒が挙げられ、通常、
均一系触媒を用いる。本発明で使用される各種の不斉配
位子としては、例えば市販の不斉ホスフィン配位子であ
る（Ｒ）−または（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、Ｒ−，Ｓ
−ＢＩＮＡＰと略す）、（−）−または（＋）−１，２
−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−または（２Ｓ，５Ｓ）−ジエ
チルホスホラノ）ベンゼン（（Ｒ，Ｒ）−，（Ｓ，Ｓ）
−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳと略す）、（４Ｒ，５Ｒ）−また
は（４Ｓ，５Ｓ）−（（−）−または（＋）−）４，５
−ビス（ジエチルホスフィノメチル）−２，２’−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン（（−）−，（＋）−ＤＩ
ＯＰと略す）、（４Ｒ，５Ｒ）−または（４Ｓ，５Ｓ）
−（（＋）−または（−）−）４，５−ビス［ビス
（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホ
スフィノメチル］−２，２’−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン（（＋）−，（−）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰと略
す）、（２Ｓ，４Ｓ）−（−）−ジフェニルホスフィノ
−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（ＰＰＭ
と略す）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフ
ィノメチルピロリジン（ＢＰＰＭと略す）等が挙げら
れ、またフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド等の糖か
ら文献既載の方法（例えばTetrahedron Lett., 19, 163
5(1978) に記載）で誘導できる糖骨格の不斉ホスフィナ
イト配位子等も使用できる。また、上記不斉配位子の両
鏡像異性体を使い分けて、望む立体配置を優先してもつ
目的物をつくることができる。
いた不斉水素添加反応については、一般的な手法が文献
（例えば日本化学会編，”実験化学講座26．有機合成VI
II”24−37（1992丸善）に記載）等に詳しく記載されて
いる。本発明におけるキノリン−２−酢酸エステル類、
および２−アルコキシカルボニルメチリデン−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン類の不斉水素添加反応に
ついては、使用する金属触媒として例えば、それぞれ各
種の不斉配位子を有するロジウム系、ルテニウム系、イ
リジウム系、パラジウム系等の触媒が挙げられ、通常、
均一系触媒を用いる。本発明で使用される各種の不斉配
位子としては、例えば市販の不斉ホスフィン配位子であ
る（Ｒ）−または（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、Ｒ−，Ｓ
−ＢＩＮＡＰと略す）、（−）−または（＋）−１，２
−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−または（２Ｓ，５Ｓ）−ジエ
チルホスホラノ）ベンゼン（（Ｒ，Ｒ）−，（Ｓ，Ｓ）
−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳと略す）、（４Ｒ，５Ｒ）−また
は（４Ｓ，５Ｓ）−（（−）−または（＋）−）４，５
−ビス（ジエチルホスフィノメチル）−２，２’−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン（（−）−，（＋）−ＤＩ
ＯＰと略す）、（４Ｒ，５Ｒ）−または（４Ｓ，５Ｓ）
−（（＋）−または（−）−）４，５−ビス［ビス
（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホ
スフィノメチル］−２，２’−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン（（＋）−，（−）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰと略
す）、（２Ｓ，４Ｓ）−（−）−ジフェニルホスフィノ
−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン（ＰＰＭ
と略す）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフ
ィノメチルピロリジン（ＢＰＰＭと略す）等が挙げら
れ、またフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド等の糖か
ら文献既載の方法（例えばTetrahedron Lett., 19, 163
5(1978) に記載）で誘導できる糖骨格の不斉ホスフィナ
イト配位子等も使用できる。また、上記不斉配位子の両
鏡像異性体を使い分けて、望む立体配置を優先してもつ
目的物をつくることができる。
【０００８】更にまた、金属触媒の入手法としてはＲ
−，Ｓ−ＢＩＮＡＰを配位子としたロジウム、ルテニウ
ム等の錯体が市販されており（例えばアルドリッチ社）
入手可能である他、各種不斉配位子と市販の金属錯体と
から文献記載の数種類の方法（例えば、J. Org.Chem.,
57, 6689(1992) ; J.Organomet.Chem., 370, 241(198
9); J. Am.Chem.Soc., 115, 10125(1993) 等に記載）
によって調製することができる。触媒量は好ましくは基
質に対して０．００１〜０．５当量使用する。また、反
応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、酢酸、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等、およびこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。反応実施時の水素気圧、反応温度、反応時間につい
ては、常圧（１気圧）〜１５０気圧、好ましくは常圧
（１気圧）〜５０気圧で加圧して水素を添加し、溶媒の
融点以上〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃で激しく
攪拌することにより反応が進行し、通常数十分間〜数十
時間、好ましくは３０分間〜２４時間で反応を終了す
る。また、反応を制御し、光学収率や化学収率を上げる
ために例えば塩化水素等の無機酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化スズ、四フッ素化
ホウ素等のルイス酸、トリエチルアミン等の塩基類の如
き添加物を用いることができる。
−，Ｓ−ＢＩＮＡＰを配位子としたロジウム、ルテニウ
ム等の錯体が市販されており（例えばアルドリッチ社）
入手可能である他、各種不斉配位子と市販の金属錯体と
から文献記載の数種類の方法（例えば、J. Org.Chem.,
57, 6689(1992) ; J.Organomet.Chem., 370, 241(198
9); J. Am.Chem.Soc., 115, 10125(1993) 等に記載）
によって調製することができる。触媒量は好ましくは基
質に対して０．００１〜０．５当量使用する。また、反
応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、酢酸、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等、およびこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。反応実施時の水素気圧、反応温度、反応時間につい
ては、常圧（１気圧）〜１５０気圧、好ましくは常圧
（１気圧）〜５０気圧で加圧して水素を添加し、溶媒の
融点以上〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃で激しく
攪拌することにより反応が進行し、通常数十分間〜数十
時間、好ましくは３０分間〜２４時間で反応を終了す
る。また、反応を制御し、光学収率や化学収率を上げる
ために例えば塩化水素等の無機酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化スズ、四フッ素化
ホウ素等のルイス酸、トリエチルアミン等の塩基類の如
き添加物を用いることができる。
【０００９】単離、精製の手段として、例えば抽出、カ
ラムクロマトグラフィー、無機および有機酸との塩にし
ての結晶化等が挙げられ、またこれらを併用してもよ
い。また、得られた光学活性な１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の光学純度が低い
場合、光学活性な有機酸との塩に誘導してこれを再結晶
するかあるいは、これを溶媒により再洗浄する、または
加水分解酵素を用いて少ない方の不要な光学異性体エス
テルを選択的にカルボン酸に加水分解して除く、等の操
作によって光学純度を上げることができる。本発明によ
って製造できる光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体
は、例えばＷＯ９３／０８１８８号公報、またはJ. Me
d.Chem., 37, 3956(1994)に記載の方法により、同公
報、または同文献に記載されたグルタミン酸レセプター
拮抗剤である、３環性キノキサリンジオン誘導体の光学
活性体へと、導くことができる。
ラムクロマトグラフィー、無機および有機酸との塩にし
ての結晶化等が挙げられ、またこれらを併用してもよ
い。また、得られた光学活性な１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の光学純度が低い
場合、光学活性な有機酸との塩に誘導してこれを再結晶
するかあるいは、これを溶媒により再洗浄する、または
加水分解酵素を用いて少ない方の不要な光学異性体エス
テルを選択的にカルボン酸に加水分解して除く、等の操
作によって光学純度を上げることができる。本発明によ
って製造できる光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体
は、例えばＷＯ９３／０８１８８号公報、またはJ. Me
d.Chem., 37, 3956(1994)に記載の方法により、同公
報、または同文献に記載されたグルタミン酸レセプター
拮抗剤である、３環性キノキサリンジオン誘導体の光学
活性体へと、導くことができる。
【００１０】
【実施例】以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらにより限定されないことは
勿論のことである。 実施例１ Ｒ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体を用いたキノリン−２
−酢酸メチルエステルの不斉水素添加反応による（２
Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸メチルエステルの合成
説明するが、本発明はこれらにより限定されないことは
勿論のことである。 実施例１ Ｒ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体を用いたキノリン−２
−酢酸メチルエステルの不斉水素添加反応による（２
Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸メチルエステルの合成
【化７】 キノリン−２−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ）をメ
タノール（５．０ｍｌ）とジクロロメタン（１．０ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、窒素気流下、Ｒ−ＢＩＮＡＰの
ルテニウム錯体（[(R)-BINAP・ RuCl2 ] 2 ・ NEt3 J.
Org.Chem., 57, 6689(1992) に従って調製したもの、２
２ｍｇ）を添加した。更に、１０％塩化水素−メタノー
ル溶液（０．９１ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し
た後、反応溶液をオートクレーブに移し、系内を水素置
換した後、溶液を５０気圧の水素下で５０℃に加温、お
よび保温しながら１２時間激しく撹拌した。加温および
撹拌をやめ、室温まで放冷した後、オートクレーブ内か
ら取り出した溶液を減圧下で濃縮し、濃縮残査に重曹水
を加え、酢酸エチル（約３０ｍｌ）で抽出し、有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを加えて脱水を行い、濾過により硫酸マグネシウ
ムを除去した後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得
た。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
を行い、目的の（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−２−酢酸メチルエステル（７１ｍｇ、収率
１４％、光学収率５４％ｅｅ）、中間体（Ｚ）−２−メ
トキシカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（９１ｍｇ、収率１８％）、および原料
回収でキノリン−２−酢酸メチルエステル（２５０ｍ
ｇ、収率５０％）を得た。なお、目的物の光学純度は光
学活性カラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、ダイセ
ル社）を用いた液体クロマトグラフィー分析により確認
した。目的物のプロトンＮＭＲスペクトルデータを次に
示す。 1H-NMR(270MHz, CDCl3 ) δ ppm: 6.93 −6.99(m, 2
H), 6.62(dt, 1H, J=7.3,1.0Hz), 6.50(d, 1H, J=7.9H
z), 4.45(br.s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.67−3.77(m, 1
H), 2.67 −2.90(m, 2H), 2.52(d, 2H, J=6.6Hz), 1.91
−2.01(m, 1H), 1.64 −1.78(m, 1H).
タノール（５．０ｍｌ）とジクロロメタン（１．０ｍ
ｌ）の混合液に溶解し、窒素気流下、Ｒ−ＢＩＮＡＰの
ルテニウム錯体（[(R)-BINAP・ RuCl2 ] 2 ・ NEt3 J.
Org.Chem., 57, 6689(1992) に従って調製したもの、２
２ｍｇ）を添加した。更に、１０％塩化水素−メタノー
ル溶液（０．９１ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し
た後、反応溶液をオートクレーブに移し、系内を水素置
換した後、溶液を５０気圧の水素下で５０℃に加温、お
よび保温しながら１２時間激しく撹拌した。加温および
撹拌をやめ、室温まで放冷した後、オートクレーブ内か
ら取り出した溶液を減圧下で濃縮し、濃縮残査に重曹水
を加え、酢酸エチル（約３０ｍｌ）で抽出し、有機層を
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを加えて脱水を行い、濾過により硫酸マグネシウ
ムを除去した後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得
た。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
を行い、目的の（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−２−酢酸メチルエステル（７１ｍｇ、収率
１４％、光学収率５４％ｅｅ）、中間体（Ｚ）−２−メ
トキシカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（９１ｍｇ、収率１８％）、および原料
回収でキノリン−２−酢酸メチルエステル（２５０ｍ
ｇ、収率５０％）を得た。なお、目的物の光学純度は光
学活性カラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、ダイセ
ル社）を用いた液体クロマトグラフィー分析により確認
した。目的物のプロトンＮＭＲスペクトルデータを次に
示す。 1H-NMR(270MHz, CDCl3 ) δ ppm: 6.93 −6.99(m, 2
H), 6.62(dt, 1H, J=7.3,1.0Hz), 6.50(d, 1H, J=7.9H
z), 4.45(br.s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.67−3.77(m, 1
H), 2.67 −2.90(m, 2H), 2.52(d, 2H, J=6.6Hz), 1.91
−2.01(m, 1H), 1.64 −1.78(m, 1H).
【００１１】実施例２ （＋）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ−ロジウム錯体を用いたキノ
リン−２−酢酸メチルエステルの不斉水素添加反応によ
る（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−酢酸メチルエステルの合成
リン−２−酢酸メチルエステルの不斉水素添加反応によ
る（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−酢酸メチルエステルの合成
【化８】 キノリン−２−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ）を酢
酸（３０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、（＋）−ＭＯＤ
のＤＩＯＰ−ロジウム錯体（[(+)-MOD-DIOP ・Rh・ COD]・
PF6 J.Organomet.Chem., 370, 241(1989)に従って調
製したもの、２３ｍｇ）を添加した。反応溶液をオート
クレーブに移し、系内を水素置換した後、溶液を５０気
圧の水素下で５０℃に加温、および保温しながら１２時
間激しく撹拌した。加温および撹拌をやめ、室温まで放
冷した後、オートクレーブ内から取り出した溶液を減圧
下で濃縮し、濃縮残査に重曹水を加え、酢酸エチル（約
３０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を行
い、濾過により硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下
で溶媒を留去し粗生成物を得た。更に、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製を行い、目的の（２Ｒ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（３８２ｍｇ、収率７５％、光学収率２４％
ｅｅ）、および原料回収でキノリン−２−酢酸メチルエ
ステル（１１５ｍｇ、収率２３％）を得た。なお、光学
活性カラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、ダイセル
社）を用いた液体クロマトグラフィー分析により目的物
の光学純度は確認した。
酸（３０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、（＋）−ＭＯＤ
のＤＩＯＰ−ロジウム錯体（[(+)-MOD-DIOP ・Rh・ COD]・
PF6 J.Organomet.Chem., 370, 241(1989)に従って調
製したもの、２３ｍｇ）を添加した。反応溶液をオート
クレーブに移し、系内を水素置換した後、溶液を５０気
圧の水素下で５０℃に加温、および保温しながら１２時
間激しく撹拌した。加温および撹拌をやめ、室温まで放
冷した後、オートクレーブ内から取り出した溶液を減圧
下で濃縮し、濃縮残査に重曹水を加え、酢酸エチル（約
３０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を行
い、濾過により硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下
で溶媒を留去し粗生成物を得た。更に、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製を行い、目的の（２Ｒ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（３８２ｍｇ、収率７５％、光学収率２４％
ｅｅ）、および原料回収でキノリン−２−酢酸メチルエ
ステル（１１５ｍｇ、収率２３％）を得た。なお、光学
活性カラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、ダイセル
社）を用いた液体クロマトグラフィー分析により目的物
の光学純度は確認した。
【００１２】実施例３ Ｒ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体を用いた（Ｚ）−２−
メトキシカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンの不斉水素添加反応による（２Ｒ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステルの合成
メトキシカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンの不斉水素添加反応による（２Ｒ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステルの合成
【化９】 （Ｚ）−２−メトキシカルボニルメチリデン−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン（１６０ｍｇ）をメタノ
ール（５．０ｍｌ）とジクロロメタン（１．０ｍｌ）の
混合液に溶解し、窒素気流下、Ｒ−ＢＩＮＡＰのルテニ
ウム錯体（[(R)-BINAP・ RuCl2 ] 2 ・ NEt3 J. Org.Ch
em., 57, 6689(1992) に従って調製したもの、１３ｍ
ｇ）を添加した。更に、１０％塩化水素−メタノール溶
液（０．６ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した後、
反応溶液をオートクレーブに移し、系内を水素置換した
後、溶液を５０気圧の水素下で６０℃に加温、および保
温しながら６時間激しく撹拌した。加温および撹拌をや
め、室温まで放冷した後、オートクレーブ内から取り出
した溶液を減圧下で濃縮し、濃縮残査に重曹水を加え、
酢酸エチル（約２０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
加えて脱水を行い、濾過により硫酸マグネシウムを除去
した後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。更に、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、
（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−酢酸メチルエステル（１４７ｍｇ、収率９０％、光学
収率７０％ｅｅ）を得た。なお、光学活性カラム（キラ
ルパック（登録商標）ＡＤ、ダイセル社）を用いた液体
クロマトグラフィー分析により光学純度は確認した。
３，４−テトラヒドロキノリン（１６０ｍｇ）をメタノ
ール（５．０ｍｌ）とジクロロメタン（１．０ｍｌ）の
混合液に溶解し、窒素気流下、Ｒ−ＢＩＮＡＰのルテニ
ウム錯体（[(R)-BINAP・ RuCl2 ] 2 ・ NEt3 J. Org.Ch
em., 57, 6689(1992) に従って調製したもの、１３ｍ
ｇ）を添加した。更に、１０％塩化水素−メタノール溶
液（０．６ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した後、
反応溶液をオートクレーブに移し、系内を水素置換した
後、溶液を５０気圧の水素下で６０℃に加温、および保
温しながら６時間激しく撹拌した。加温および撹拌をや
め、室温まで放冷した後、オートクレーブ内から取り出
した溶液を減圧下で濃縮し、濃縮残査に重曹水を加え、
酢酸エチル（約２０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
加えて脱水を行い、濾過により硫酸マグネシウムを除去
した後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。更に、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、
（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−酢酸メチルエステル（１４７ｍｇ、収率９０％、光学
収率７０％ｅｅ）を得た。なお、光学活性カラム（キラ
ルパック（登録商標）ＡＤ、ダイセル社）を用いた液体
クロマトグラフィー分析により光学純度は確認した。
【００１３】参考例１ キノリン−２−酢酸メチルエステルの水素添加反応によ
る（Ｚ）−２−メトキシカルボニルメチリデン−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
る（Ｚ）−２−メトキシカルボニルメチリデン−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
【化１０】 キノリン−２−酢酸メチルエステル（２０ｇ）をメタノ
ール（１００ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、酸化白金
（３０％含水品、５００ｍｇ）を添加した。系内を水素
置換した後、溶液を常圧の水素下で室温（約２０℃）で
激しく撹拌した。水素を基質に対して約１当量（約２．
２ｌ）吸収した時点（約１時間）で撹拌をやめ、濾過に
よって酸化白金を除去した後、濾液から溶媒を減圧留去
し、粗混合物（約２１ｇ）を得た。更に、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行い、（Ｚ）−２−メ
トキシカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（７．３ｇ、収率３６％）、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステ
ル（ラセミ混合物、３．８ｇ、収率１９％）、および原
料回収でキノリン−２−酢酸メチルエステル（９．０
ｇ、収率４５％）を得た。（Ｚ）−２−メトキシカルボ
ニルメチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンのプロトンＮＭＲスペクトルデータを次に示す。 1H-NMR(270MHz,CDCl3 ) δ ppm: 10.41(br.s, 1H), 7.
05−7.16(m, 2H), 6.89(dt, 1H, J=7.3, 1.0Hz), 6.79
(d, 1H, J=7.9Hz), 4.69(s, 1H), 3.70(s, 3H), 2.76
−2.82(m, 2H), 2.56 −2.61(m, 2H).
ール（１００ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、酸化白金
（３０％含水品、５００ｍｇ）を添加した。系内を水素
置換した後、溶液を常圧の水素下で室温（約２０℃）で
激しく撹拌した。水素を基質に対して約１当量（約２．
２ｌ）吸収した時点（約１時間）で撹拌をやめ、濾過に
よって酸化白金を除去した後、濾液から溶媒を減圧留去
し、粗混合物（約２１ｇ）を得た。更に、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製を行い、（Ｚ）−２−メ
トキシカルボニルメチリデン−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（７．３ｇ、収率３６％）、１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステ
ル（ラセミ混合物、３．８ｇ、収率１９％）、および原
料回収でキノリン−２−酢酸メチルエステル（９．０
ｇ、収率４５％）を得た。（Ｚ）−２−メトキシカルボ
ニルメチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンのプロトンＮＭＲスペクトルデータを次に示す。 1H-NMR(270MHz,CDCl3 ) δ ppm: 10.41(br.s, 1H), 7.
05−7.16(m, 2H), 6.89(dt, 1H, J=7.3, 1.0Hz), 6.79
(d, 1H, J=7.9Hz), 4.69(s, 1H), 3.70(s, 3H), 2.76
−2.82(m, 2H), 2.56 −2.61(m, 2H).
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、または低級
アルコキシ基を表し、Ｒ2 は低級アルキル基を表す）で
表されるキノリン−２−酢酸エステル類、または一般式
（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される（Ｚ）−２−アルコキシカルボニルメチリデン−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類を、不斉配位
子をもつ金属錯体を触媒とする不斉水素添加反応に付す
ことにより、一般式（３）または（４） 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される光学活性な（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
合成する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7159920A JPH08333345A (ja) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | 不斉水素添加反応による光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7159920A JPH08333345A (ja) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | 不斉水素添加反応による光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333345A true JPH08333345A (ja) | 1996-12-17 |
Family
ID=15704050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7159920A Pending JPH08333345A (ja) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | 不斉水素添加反応による光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08333345A (ja) |
-
1995
- 1995-06-02 JP JP7159920A patent/JPH08333345A/ja active Pending
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