WO2007026864A1 - 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 - Google Patents

崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 Download PDF

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WO2007026864A1
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sodium
salt
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Yosuke Ueki
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to disintegration of a pharmaceutical product by blending both a disintegrant and a water-soluble salt, specifically, a disintegrant and a water-soluble inorganic salt having a 2.5% strength aqueous solution with pH power of ⁇ 9.
  • the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition with improved disintegration and a fast disintegration time.
  • the present invention relates to a method for improving the disintegration of a pharmaceutical product by blending a low-substituted hydroxypropyl cellulose and a water-soluble salt.
  • the present invention also relates to a premix composition in which a disintegrating agent and a water-soluble inorganic salt having a 2.5% strength aqueous solution pH of 3 to 9 are preliminarily mixed.
  • a pharmaceutical composition In order for a pharmaceutical composition to exhibit a pharmacological effect, it is necessary that the drug component contained in the pharmaceutical composition be absorbed into the body. Orally administered pharmaceutical compositions are absorbed into the body through three stages: (1) disintegration of the pharmaceutical composition, (2) dissolution of the medicinal component, and (3) absorption of the medicinal component of the gastrointestinal tract. The Therefore, it is necessary for the pharmaceutical composition to break down in order to develop a pharmacological effect. For example, when a pharmaceutical composition such as a tablet does not rapidly disintegrate in the digestive tract after oral administration, the dissolution rate and absorption rate of the medicinal component are reduced, which causes the following problems. That is, the first problem is that a rapid pharmacological effect cannot be expected after taking the drug.
  • This problem is caused by a fast-acting hypoglycemic agent typified by an analgesic typified by an opioid drug such as nateglinide.
  • an opioid drug such as nateglinide.
  • the second problem is a decrease in pharmacological effect and uncertainty of pharmacological effect (increased variation in pharmacological effect!) Due to a decrease in drug bioavailability.
  • This problem is very important for a preparation containing a high content of a drug, a preparation containing a poorly soluble drug, or a preparation containing a poorly absorbable drug.
  • a general means for improving the disintegration property of a pharmaceutical composition includes a method of adding a disintegrant into the pharmaceutical composition.
  • a disintegrant into the pharmaceutical composition.
  • it is often necessary to add a large amount of disintegrant.
  • problems such as a decrease in compliance due to an increase in the size of the drug product, (2) a decrease in productivity due to an increase in the size of the drug product, and (3) an increase in the cost of raw materials for the drug.
  • an increase in the drug content in the preparation is accompanied by an increase in the size of the preparation and an increase in the disintegration time, so that these problems are particularly noticeable in preparations containing a high content of the drug.
  • disintegrants that can be blended in a drug product are limited even when the drug is compounded with a disintegrant and the drug has poor chemical stability or the drug has poor drug dissolution. Therefore, these problems become apparent. Examples of interactions between drugs and disintegrants include oxidative degradation of drugs by peroxides in crospovidone, and polyanone disintegrants such as croscarmellose sodium and acidic salts of basic drugs. And electrostatic interactions of cations. Furthermore, in the case of a preparation containing two or more types of drugs, there are many cases where the disintegrant that can be used is limited due to the interaction between the drug and the preparation, and the amount of the drug in the preparation includes only one type of drug. In many cases, it becomes more difficult to solve the above-mentioned problems because the amount is larger than that of the preparation.
  • JP 2002-505269 discloses a rapidly disintegrating tablet containing a water-insoluble inorganic excipient and a disintegrating agent
  • JP-A-10-114655 discloses neutral or basic water-insoluble silicates.
  • a solid preparation containing water-insoluble phosphates, water-insoluble metal oxides and a disintegrant is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 10-316576, and disintegration improvement of chitosan-containing tablets by sodium chloride alone is disclosed.
  • JP 2002-509872 A also contains citrate and alkaline earth metal carbonate.
  • the present invention relates to a tablet whose disintegration is improved by generating carbon dioxide gas in digestive fluid. Furthermore, in Japanese translation of PCT publication No. 2004-517859, volatile excipients such as ammonium bicarbonate and ammonium carbonate are contained, and porous volatile salts are sublimated by heating and vacuum drying. Disintegration-improved tablets are disclosed by making them into soluble tablets. In addition, Swiss patent publication CH656535 discloses a method for improving the disintegration of a compression molded product by adding salty sodium or salty potassium to a pharmaceutical composition, and International Publication No. W098Z29137.
  • a substance having a heat absorption property such as sodium chloride sodium.
  • Patent Document 7 International Publication No. W098Z29137
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical composition with improved disintegration that is not accompanied by an increase in the size of a preparation due to the addition of a disintegrant or a reduction in quality due to the interaction between a medicinal ingredient and a disintegrant. Is to provide.
  • the object of the present invention is to increase the size of the preparation and improve the efficacy It is to provide a premix disintegrant composition capable of improving disintegration without causing quality deterioration due to the interaction between a component and a disintegrant.
  • the production method of the present invention even when disintegrants that can be used are limited for reasons such as interaction between a medicinal ingredient and a disintegrant, the size of the preparation is increased and the interaction between the medicinal ingredient and the disintegrant is limited. It is possible to produce a pharmaceutical composition with excellent disintegration that is not accompanied by a deterioration in quality.
  • the pharmaceutical composition containing a medicinal ingredient at least one disintegrant and an aqueous solution having a concentration of 2.5%, at least one aqueous solution having a pH of 3 to 9.
  • a method for producing a pharmaceutical composition comprising a step of blending a functional salt.
  • the present invention includes at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% strength aqueous solution pH of 3 to 9 in a pharmaceutical composition containing a medicinal ingredient.
  • a method for improving the disintegration time of a pharmaceutical composition is provided.
  • the composition contains at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% aqueous solution pH of 3 to 9, and has a medicinal effect. Providing a premix composition free of ingredients.
  • a pharmaceutical composition having a rapid disintegration time can be produced by improving the disintegration property of a pharmaceutical composition without causing an increase in the size of the preparation or a decrease in quality due to the interaction between a medicinal ingredient and a disintegrant.
  • the present invention contains at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% strength aqueous solution with a pH of 3 to 9, and is a medicinal component. If a premix composition containing no soot is used, a composition with improved disintegration can be produced simply by blending the present composition into the formulation.
  • a pharmaceutical composition containing a medicinal ingredient at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% aqueous solution pH of 3 to 9
  • a method for producing a pharmaceutical composition having a fast disintegration time is provided. Below, each component used for the manufacturing method which concerns on this invention is demonstrated first.
  • the water-soluble salts according to the present invention are salts defined by both a 2.5% aqueous solution pH and solubility in purified water.
  • the aqueous solution in which the water-soluble salts according to the present invention are suspended or dissolved in water at a concentration of 2.5% is usually 3 to 9, preferably 4 to 8.5, more preferably 4.5. More preferably, it is a strong acid and a strong base neutral salt (normal salt) ( PH 5 to 8) having substantially no buffering capacity.
  • the solubility of the water-soluble salts according to the present invention in 1 OOg of purified water is usually 0.1 to 300 g, 100 g of purified water, preferably 0.5 to 200 g, 100 g of purified water, more preferably 1 to: 100 g of purified LOOgZ water. More preferably, it means a salt of 2 to 50 gZ 100 g of purified water.
  • the salt in the water-soluble salt refers to a salt produced by complete or partial neutralization of “organic acid or inorganic acid” and “organic base or inorganic base”.
  • non-neutralized bases such as sodium hydroxide, aluminum hydroxide and magnesium oxide are not included in the salts of the present invention.
  • Acidic salts such as sodium dihydrogen phosphate which are neutralized salts and normal salts such as sodium chloride sodium salt which are completely neutralized salts are included in the water-soluble salts used in the present invention.
  • water-soluble salts examples include water-soluble inorganic salts and water-soluble organic salts.
  • the water-soluble inorganic salt refers to a salt composed of a water-soluble inorganic acid and a water-soluble inorganic base.
  • water-soluble organic salts are other salts, that is, water-soluble organic salts. It refers to salts containing at least one of mechanical acid or water-soluble organic base.
  • the water-soluble inorganic salts used in the present invention are not particularly limited, and examples thereof include sodium chloride, sodium bromide, potassium chloride salt, potassium bromide, lithium chloride, ninatrium hydrogen phosphate, and phosphoric acid.
  • the water-soluble organic salts used in the present invention are not particularly limited.
  • the water-soluble salts according to the present invention include water-soluble inorganic salts and water-soluble organic salts, preferably water-soluble inorganic salts, and more preferably sodium chloride sodium salt, magnesium chloride, salt Calcium, sodium bicarbonate, salt ammonium, salt potassium, more preferably sodium chloride, magnesium chloride, sodium bicarbonate, salt potassium, salt ammonium And particularly preferably sodium chloride.
  • the amount of the pharmaceutical composition of the water-soluble salts according to the present invention, in the pharmaceutical composition is usually 0.05 to 40 weight 0/0, preferably from 0.1 to 20 weight 0 / 0 , more preferably 0.2 to 10% by weight, still more preferably 0.5 to 5% by weight. It should be noted that at least one water-soluble salt according to the present invention may be blended in the pharmaceutical composition, and two or more water-soluble salts may be blended.
  • the disintegrant according to the present invention is not particularly limited as long as it promotes the disintegration of the pharmaceutical composition due to properties such as swelling or formation of water channels in an aqueous solvent. Such swellability is relatively weak! ⁇ is not included in the present invention! / ⁇ .
  • Specific examples of the disintegrant according to the present invention include, for example, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium low-substituted carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, partial Examples include pregelatinized starch, croscarmellose sodium, and crospovidone. Among them, croscarmellose sodium, crospovidone, carboxymethylcellulose calcium
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium carboxymethyl starch are more preferred, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium carboxymethylstarch, and more preferably low-substituted Hydroxypropyl cellulose.
  • the amount of the disintegrant in the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, but is usually 0.1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight in the pharmaceutical composition. Preferably it is 1 to 20% by weight, more preferably 2 to 15% by weight. It should be noted that at least one disintegrant according to the present invention is blended in the pharmaceutical composition. It is sufficient that two or more disintegrants are blended.
  • the combination of the disintegrant and the water-soluble salt in the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, but preferably, "low-substituted hydroxypropyl cellulose and sodium chloride sodium", “low-substituted sodium” Degree of hydroxypropylcellulose and potassium chloride "or" low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium bicarbonate ", and a more preferred combination is” low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium chloride ".
  • the blending amount of the water-soluble salt with respect to the disintegrant in the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, but is usually 0.01 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the disintegrant. Or 0.02 to 3 parts by weight, more preferably 0.05 to 2 parts by weight, still more preferably 0.1 to 10 parts by weight, and most preferably 0.15 to 0.5 parts by weight.
  • the medicinal component used in the present invention is not particularly limited as long as it exhibits a therapeutic effect by being absorbed in vivo, but the medicinal component in the preparation may be electrically neutral or positively charged. preferable. More preferably, the free form or basic medicine of an acidic medicinal ingredient An acidic salt of an active ingredient, more preferably an acidic salt of a basic medicinal ingredient.
  • the type of acidic salt of a basic medicinal component is not particularly limited as long as it forms a pharmacologically acceptable salt with the medicinal component, but usually a hydrohalide salt (for example, hydrofluoric acid).
  • More preferred Ku is a tosylate salt of a basic medicinal ingredient.
  • medicinal ingredients used in the present invention include, for example, donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide, rivastigmine tartrate, memantine hydrochloride, anti-dementia drugs such as tacrine, nateglinide, metformin, a -glycosidase inhibition Agents (eg, voglibose), sulfo-ureas (eg: daribenclamide, glimepiride), insulin resistance improvers (eg: pioglitazone), dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg: International Publication WO 03/104229) 3 butter 2-ynyl-5-methyl-2-piperazine — 1-yl 1,3,5 dihydro-1 4H-imidazo [4,5 d] pyridazine mono 4-ontosylate) Antidiabetic, N-cyclopropylmethyl 7- (2,6-dimethoxy-4-methoxymethyl) produced by the method described in International
  • anti-dementia drugs which are basic medicinal ingredients
  • hydrochloride or tosylate of anti-diabetic drugs are preferred, and more preferably memantine hydrochloride, donepezil hydrochloride, darivenclamide, 3 pig 2-yl 5-methyl-2-piperazine 1-yl 3,5 dihydro — 4H-imidazo [4,5--d] pyridazine-4-one tosylate, N cyclopropylmethy 7- (2, 6 Dimethoxy-4-methyl) 2-ethyl N- (tetrahydro-1H pyran-4-ylmethyl) pyrazo [1,5-a] pyridine-13-amamine tosylate is there.
  • the amount of the medicinal component having a pharmacological effect in the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, but the amount of the medicinal component having a pharmacological effect when the entire pharmaceutical composition is 100% by weight is used. Is usually 10 to 99% by weight, preferably 20 to 97% by weight, more preferably 30 to 95% by weight, still more preferably 40 to 95% by weight.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited as long as it contains at least one medicinal component having a pharmacological effect intended to be promptly released from the pharmaceutical composition! / ⁇ .
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is improved in disintegration by adding at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% strength aqueous solution pH power of ⁇ 9, If it is a pharmaceutical composition with a quick disintegration time, it will not be specifically limited.
  • the term “speed of disintegration time” used in the present invention means that the disintegration time is shortened compared to the case where a disintegrant or water-soluble salt is contained alone in the pharmaceutical composition. To do. That is, it means that the degree of shortening of the disintegration time is usually 10% or more, preferably 15% or more, more preferably 20% or more, and further preferably 25% or more.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited !, but is preferably a dosage form suitable for oral administration such as a tablet, capsule, granule and the like, and more preferably It is a pill.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited as long as it contains at least one medicinal ingredient intended to be released quickly and powerfully. Therefore, a pharmaceutical composition that contains only one type of medicinal ingredient having a pharmacological effect, and that the medicinal ingredient having the pharmacological effect is gradually released by a controlled release film or a controlled release matrix! / Not included in the present invention! / ⁇ .
  • these components are the pharmaceutical composition. Although it is not particularly limited as long as it is contained therein, it is preferable that each of a medicinal ingredient, a disintegrant, and a 2.5% strength aqueous solution having a pH of 3 to 9 be uniformly distributed in the pharmaceutical composition. It is in a state.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention further comprises various pharmacologically acceptable carriers, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, etc., and if necessary, preservatives, colorants, You may mix
  • blend additives such as a sweetener, a plasticizer, and a film coating agent.
  • excipients include sugars, sugar alcohols, starch, pregelatinized starch, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • the saccharide is not particularly limited, and examples thereof include monosaccharides such as glucose and fructose, and disaccharides include maltose, ratatoose, sucrose, and trehalose.
  • the sugar alcohol is not particularly limited, and examples thereof include mannitol, erythritol, inositol, sorbitol and the like.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and sodium stearyl fumarate.
  • the binder include hydroxypropyl cellulose, methinoresolerose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl methyl cellulose, polybulur pyrrolidone and the like.
  • disintegrating agent examples include carboxymethylenoresolerose, canoleoxymethenoresenorerose canoleum, cloth force noromerose sodium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • preservatives include para-benzoic acid esters, black butanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • colorant examples include water-insoluble lake pigments, natural pigments (eg, ⁇ -strength rotin, chlorophyll, bengara), yellow ferric oxide, red ferric oxide, black ferric oxide, and the like.
  • the sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the plasticizer examples include glycerin fatty acid ester, triethyl taenoate, propylene glycol, polyethylene glycol and the like.
  • the film coating base examples include, but are not limited to, hydroxypropyl pill methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like.
  • it is not limited to water-soluble film coating, and it is intended to release medicinal ingredients immediately after dissolution of the coating film by applying gastric coating or enteric coating as necessary. Pharmaceutical group It does not matter as a product. Alternatively, the film coating may not be performed.
  • the method for producing a pharmaceutical composition according to the present invention comprises at least one disintegrant and a 2.5% aqueous solution having a pH of 3 to 9 in a pharmaceutical composition containing a medicinal ingredient.
  • Including a step of adding a salt Incorporation of a 2.5% strength aqueous solution into the pharmaceutical composition according to the present invention with a water-soluble salt or disintegrant having a pH of 3 to 9 can be carried out at any step in the production of the usual pharmaceutical composition or at multiple steps.
  • the water-soluble salts and the disintegrant can be blended in the same step, or each can be blended in a separate step.
  • the production method used in the present invention is not particularly limited.
  • particles containing medicinal ingredients, excipients and the like are granulated wet or dry using a granulator, and medicinal effects are obtained.
  • a granule containing the ingredients is obtained.
  • the granules thus obtained can be produced into tablets using, for example, an ordinary tableting machine.
  • the obtained granulated granules may be dried and sized as necessary.
  • a water-soluble salt may be added before the granulation step, added after the granulation step, or added in both steps to produce a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • the disintegrant can be added in the same manner as for water-soluble salts.
  • the water-soluble salt may be added as a powder, or may be added as a solution or a suspension. However, when it is added as a powder, it is preferably added after pulverization.
  • the method for improving the disintegration property of the pharmaceutical composition according to the present invention includes at least one kind of pharmaceutical composition containing a medicinal ingredient as described in the above-described manufacturing method according to the present invention.
  • Dissolving agent and 2.5% aqueous solution At least one water-soluble salt having a pH of 3 to 9 is added to the pharmaceutical composition as compared with the case where the disintegrating agent or water-soluble salt is contained alone in the pharmaceutical composition.
  • disintegration as a pharmaceutical composition is improved.
  • the present invention contains at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% strength aqueous solution pH of 3 to 9, and contains a medicinal component.
  • a premix composition that does not contain.
  • the premix composition according to the present invention has a medicinal component By adding it to the contained composition, it is possible to easily improve the disintegration of the pharmaceutical composition. That is, in the premix composition according to the present invention, the water-soluble salts and the disintegrant are mixed in advance in a homogeneous manner, and therefore, a medicament with improved disintegration more easily than in the case where they are blended separately. A composition is obtained and is very useful. Furthermore, since 2.5% aqueous solution water-soluble salts with pH 3 to 9 and disintegrant are uniformly distributed, there is no need to pulverize even when adding powder as a formulation additive. Has characteristics
  • the homogeneity does not refer to homogeneity at the molecular level.
  • a fine mixture of water-soluble salt and disintegrant dry mixture
  • a layer of water-soluble salt on the surface of the disintegrant dry mixture
  • a suspension of a disintegrant and a water-soluble salt or a solution obtained by spray drying a solution may be used.
  • the combination of the disintegrant according to the present invention and a water-soluble salt having a 2.5% aqueous solution pH of 3 to 9 is not particularly limited, but examples of the disintegrant include croscarmellose sodium and cross Povidone, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl pill cellulose, and carboxymethyl starch sodium are preferred, and croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and carboxymethyl starch sodium are preferred. More preferred is low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the water-soluble salt is a water-soluble inorganic salt, more preferably sodium chloride sodium, magnesium chloride, sodium chloride calcium, sodium hydrogen carbonate, sodium chloride ammonium salt, and potassium chloride.
  • sodium chloride, magnesium chloride, sodium hydrogen carbonate, potassium salt, and ammonium salt are particularly preferred.
  • the combination of a particularly preferred disintegrant and a water-soluble salt having a 2.5% aqueous solution pH of 3 to 9 is “low-substituted hydroxypropyl cellulose and sodium chloride”, “low-substituted hydroxypropyl” Cellulose and sodium chloride ”and“ low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium hydrogen carbonate ”are the most preferred, and the combination is“ low-substituted hydroxypropylcellulose and sodium chloride ”.
  • a premix composition containing at least one water-soluble salt having a pH of 3 to 9 and a 5% strength aqueous solution and at least one disintegrant, and containing no medicinal component.
  • the average particle size is not particularly limited, but usually 1 ⁇ : LOOO / zm preferred It is preferably 5 to 500 111, more preferably 10 to 250 / ⁇ ⁇ .
  • the present invention contains at least one water-soluble salt having a 2.5% strength aqueous solution ⁇ of 3 to 9 and at least one disintegrant, and contains a medicinal component.
  • the mixing ratio of the water-soluble salt to the disintegrant is usually 0.01 to: LO parts by weight, preferably 0.02 to 3 parts by weight, more preferably 1 part by weight of the disintegrant. It is 0.05 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 1 part by weight, and most preferably 0.15 to 0.5 part by weight.
  • LO parts by weight preferably 0.02 to 3 parts by weight, more preferably 1 part by weight of the disintegrant. It is 0.05 to 2 parts by weight, more preferably 0.1 to 1 part by weight, and most preferably 0.15 to 0.5 part by weight.
  • a 2.5% strength aqueous solution, a premix composition containing at least one water-soluble salt having ⁇ of 3 to 9 and at least one disintegrant and containing no medicinal ingredients may be used alone by blending it in the pharmaceutical composition, but if necessary, it may be used after further adding a disintegrant, a water-soluble salt, an excipient and the like.
  • composition according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the granulated condyles are sized by heating and drying using a thermostatic bath. After sizing, 89g of crystalline cellulose lOg, 2g of sodium chloride salt, lg of magnesium stearate are added and mixed, and then tableted using a single tableting machine, resulting in a tablet weight of 239.7mg and a diameter of 8.5mm. It is possible to obtain pills. Further, the tablet may be coated with a water-soluble film mainly composed of hydroxypropylmethylcellulose or the like using a coating apparatus.
  • composition according to the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • Example 1 2 Using the tablets containing the dipeptidyl peptidase IV inhibitor shown in Example 1 2 and Comparative Example 16 according to the disintegration test method described in the Japanese Pharmacopoeia (test solution: water, auxiliary board: not used), The disintegration time was measured. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • Comparative Example 1 containing neither sodium chloride nor L-HPC, Comparative Example 2-4 containing 5%, 10%, or 20% sodium chloride, 10% or 20% added to L-HPC in Comparative Example 1
  • the disintegration times of Comparative Examples 5-6 were 23.9 minutes, 20.6-21-2.7 minutes, 17.8-18.3 minutes, respectively, and sodium chloride or L-HPC was as high as 20%. Even when added at a concentration, a sufficient disintegration improving effect could not be obtained.
  • the disintegration time of Example 1 and Example 2 in which 10% of both components were combined in a ratio of 1: 3 or 2: 2 in the ratio of sodium chloride and L-HPC was 8.2 minutes and 11.
  • Comparative Example 8 in which 5% L HPC was further added to Comparative Example 7, the disintegration time was 14.5 minutes, and the improvement effect of the disintegration time was strong. It has been clarified that by adding a small amount of sodium chloride sodium, synergistic improvement in disintegration of sodium chloride sodium and L-HPC can be obtained.
  • Tablet weight per tablet 235. 0 235. 0
  • Example 8 Comparative Example 3 Medicinal component-containing granules 1 200 200 200 200
  • Granules containing medicinal ingredients 1 200 200 200 200
  • Disintegration test method described in Japanese Pharmacopoeia using tablets containing dipeptidyl peptidase IV inhibitor shown in Examples 16-25, Comparative Examples 5 and 16-26 (Test solution: water, auxiliary board: not used) ) And the disintegration time was measured (see Table 6).
  • Examples 16-25 which are pharmaceutical compositions containing water-soluble salts other than anhydrous sodium carbonate, that is, water-soluble salts having a 2.5% strength aqueous solution pH of 3 to 9, It was confirmed that the disintegration time was significantly improved compared to the case where L-HPC or each water-soluble salt was added alone.
  • An aqueous solution in which the water-soluble salts according to the present invention are suspended or dissolved in water at a concentration of 2.5% usually has a pH of 3 to 9, preferably 4 to 8.5, more preferably 4.5. It was found to be a neutral salt (normal salt) ( PH 5 to 8) of a strong acid and a strong base having substantially no buffer capacity.
  • Disintegration time was determined according to the disintegration test method described in Japanese Pharmacopoeia (test solution: water, auxiliary board: not used) using tablets containing various medicinal ingredients shown in Example 30-34 and Comparative Example 31-42. The results are shown in Table 9.
  • Additives described in the following examples are those that comply with official standards such as JP, Pharmaceutical Additive Standard 2003 (Pharmaceutical Supplement), Japan Pharmacopoeia Pharmaceutical Standard 1997 (External Regulation), or reagents. used.
  • water-soluble salts when water-soluble salts were blended in a powder state during the formulation after the granulation step, those obtained by pulverizing water-soluble salts in a mortar were used.
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitor (3 butter 2 -yl 5 methyl 2 piperazine 1 1 -yl 1,3 dihydro 1 4H-imidazo [4, 5 d] pyridazine 1 4-one Tosylate, Eisai Co., Ltd.) 10g, Mantol 5g, Hydroxypropyl Cellulose (HPC-L, Nippon Soda) 0.5g Add an appropriate amount of purified water and mix in a mortar. By using and drying by heating, ⁇ medicinal component-containing granule 1> was obtained.
  • autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) was used for tableting with a pressure of 1200 kg to obtain tablets having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitor (3 butter 2yl 5 methyl 2 piperazine 1 1-yl 3, 5 dihydro 1H 4 imidozo [4, 5 d] pyridazine 1 4-one tosylate, Eisai Ltd.) 77. 80g, Mantol 8.92g, Corn starch 14.10g, Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L HPC LH21, Shin-Etsu Chemical) 21. 15g, Hydroxypropyl cellulose (HPC-L, Nippon Soda) 3 Add an appropriate amount of purified water to 53g and granulate in a stirring granulator.
  • Granulated granules were heated and dried using a thermostatic bath and then sized to obtain medicinal component-containing granules 2>.
  • Granules containing medicinal ingredients 2> 209. 2 mg of crystalline cellulose 23.5 mg, sodium chloride 1.2 mg, magnesium stearate 2.4 mg, and after mixing, pressure of 1200 kg using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) was tableted to obtain a tablet having a tablet weight of 236.2 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • Example 3 ⁇ Granule 2 containing medicinal ingredients> prepared in Example 3 209. After 2 mg of crystalline cellulose 23.5 mg, sodium chloride 2.4 mg, magnesium stearate 2.4 mg were added and mixed, Tablets with a tablet weight of 237.4 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained using an autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) with a pressure of 1200 kg.
  • Example 3 ⁇ Granule 2 containing medicinal ingredients> prepared in Example 3 209. After 2 mg of crystalline cellulose 23.5 mg, sodium chloride 4.7 mg, magnesium stearate 2.4 mg were added and mixed, Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) was used. In this way, tablets with a tablet weight of 239.7 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Example 3 ⁇ Granule 2 containing medicinal ingredients> prepared in Example 3 209. After mixing 23.5 mg of crystalline cellulose with 23.5 mg of crystalline cellulose, 11.8 mg of sodium chloride and 2.4 mg of magnesium stearate, autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) The tablet was tableted with a pressure of 1200 kg to obtain tablets with a tablet weight of 246.8 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitor (3 butter 2yl 5 methyl 2 piperazine 1 1-yl 3, 5 dihydro 1H 4 imidozo [4, 5 d] pyridazine 1 4-one tosylate, Eisai Co., Ltd.) 2.593g, Mann-Tor 0.215g, Corn starch 0.470g, Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L—HPC LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.
  • Comparative Examples 1 to 7 are listed below in order to show the remarkable excellent effects of the pharmaceutical compositions according to Examples 1 to 7 above.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1 200 mg of magnesium stearate per 200 mg, mixed and then pressure of 1200 kg using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) was added to make tablets, and tablets with a tablet weight of 202 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1> After adding 200 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg and mixing, use Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make a 1200 kg pressure tablet. As a result, tablets having a tablet weight of 212 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1 200 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, and after mixing, use Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make a 1200 kg pressure tablet. As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1> After adding 200 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg and mixing, use Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make a tablet with a pressure of 1200 kg. As a result, tablets having a tablet weight of 242 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • L—HPC LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 20 mg and magnesium stearate 2 mg were mixed and mixed with Autograph AG5000A (Shimadzu) Tablets with a pressure of 1200 kg were used to obtain tablets having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • Example 3 ⁇ Granule 2 containing medicinal ingredients> prepared in Example 3 209. Crystalline cellulose per 2 mg 5 mg, magnesium stearate 2. After mixing 4 mg with the autograph AG5000A (Shimadzu Corp.), pressurizing 1200 kg and making tablets, the tablet weight 235. Omg, 8.5 mm in diameter An agent was obtained.
  • Example 3 ⁇ Granule 2 containing medicinal ingredients> prepared in Example 3 209. 23.5 mg of crystalline cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose (L HPC LH21, Shin-Etsu Chemical) 11.8 mg, magnesium stearate 2.4 mg per 2 mg After mixing, the pressure was 1200 kg using an autograph AG5000 A (Shimadzu Corporation) to produce tablets with a tablet weight of 246.8 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • autograph AG5000 A Shiadzu Corporation
  • Dipeptidyl peptidase IV inhibitor (3 butter 2yl 5 methyl 2 piperazine 1 1-yl 3, 5 dihydro 1H 4 imidozo [4, 5 d] pyridazine 1 4-one tosylate, Eisai Ltd.) 2. 593g, Mann-Tor 0. 509g, Corn starch 0. 470g, Low-substituted hydroxypropyl cellulose (L—HPC LH21, Shin-Etsu Chemical) 0.
  • croscarmellose sodium per 200 mg (Ac-di-sol, FMC International) 15 mg, sodium chloride 5 mg, magnesium stearate 2 mg was added and mixed, and then tableted with a pressure of 1200 kg using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation), resulting in a tablet weight of 222 mg, A tablet with a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • sodium (EXPLOTAB, Kimura Sangyo) 10mg, sodium chloride 10mg, magnesium stearate 2mg it is tableted by using Autograph AG5000A (Shimadzu Corp.) to force pressure of 12 OOkg.
  • Granules containing medicinal properties as described in Example 1 200 mg per carboxymethyl starch sodium (EXPLOTAB, Kimura Sangyo) 15 mg, sodium chloride 5 mg, magnesium stearate 2 mg, mixed, and then used with Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) By applying 1200 kg of pressure and making tablets, tablets with a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Comparative Examples 10 to 15 are listed below in order to show the remarkable excellent effects of the pharmaceutical compositions according to Examples 8 to 15 above.
  • L—HPC LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropylcellulose 15 mg, Magnesium stearate 2 mg are mixed, and then tableted with 1200 kg pressure using Autograph AG5000A (Shimadzu) As a result, tablets having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Example 1 ⁇ 200 medicinal component-containing granule l> described in Example 1 per 200 mg anhydrous sodium hydrogen carbonate 5 mg, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 15 mg, magnesium stearate 2 mg Tablets with a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained by applying 1200 kg of pressure using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation).
  • L HPC LH21 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • lOmg and magnesium stearate 2mg press 1200kg with Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make tablets A tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Granules containing medicinal active ingredients as described in Example 1> After mixing 200 mg of anhydrous sodium carbonate and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, tablets are made by applying 1200 kg pressure using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1 200 mg of anhydrous calcium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, mixed and then tableted with 1200 kg pressure using Autograph AG5000A (Shimadzu) As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Example 1 ⁇ 200 mg of medicinal ingredient-containing granules described in Example 1> After 200 mg of anhydrous sodium bicarbonate 2 Omg and magnesium stearate 2 mg are mixed and mixed, use Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to apply 1200 kg of pressure to make tablets As a result, tablets having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Autograph AG5000A Shiadzu Corporation
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1 l > 200 mg per 200 mg of sodium chloride potassium salt and 2 mg of magnesium stearate, mixed, and then pressured 1200 kg using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1> After mixing 200 mg of anhydrous sodium acetate and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, use Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make a tablet with 1200 kg pressure. As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Example 27 Granules containing the medicinal ingredients described in Example 1> 200 mg of crospovidone (polyplasdone XL, ISP) 15 mg, ammonium chloride 5 mg, magnesium stearate 2 mg, and after mixing, using Outograph AG5000A (Shimadzu Corporation) In this way, a tablet with a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • crospovidone polyplasdone XL, ISP
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1> After mixing 200 mg of sodium carboxymethyl starch (EXPLOTAB, Kimura Sangyo) 15 mg, ammonium chloride 5 mg, magnesium stearate 2 mg, Autograph AG5000A (Shimadzu) was used to produce tablets with a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • Comparative Examples 27 to 30 are listed below to show the remarkable excellent effects of the pharmaceutical compositions according to Examples 26 to 29.
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1 200 mg per 200 mg of crospovidone (polyplasdone XL, ISP), anhydrous sodium carbonate 5 mg, magnesium stearate 2 mg, and then mixed, 1200 kg using Wortograph AG5000A (Shimadzu Corporation) Caro's pressure
  • crospovidone polyplasdone XL, ISP
  • anhydrous sodium carbonate 5 mg
  • magnesium stearate 2 mg 1200 kg using Wortograph AG5000A (Shimadzu Corporation) Caro's pressure
  • a tablet with a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • carboxymethylcellulose calcium ECG-505, -Tyrin Chemical Industry
  • anhydrous sodium carbonate 5 mg 15 mg
  • magnesium stearate 2 mg Shiadzu Corporation
  • Granules containing medicinal ingredients as described in Example 1 1 mg per 200 mg of carboxymethyl starch sodium (EXPLOTAB, Kimura Sangyo) 15 mg, anhydrous sodium carbonate 5 mg, magnesium stearate 2 mg, and then mixed using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) By applying 1200 kg of pressure and making tablets, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • EXPLOTAB carboxymethyl starch sodium
  • Donepezil hydrochloride an anti-dementia drug (Eisai Co., Ltd.) lg, Mantol lg, Hydroxypropylcellulose (HPC-L, Nippon Soda) After mixing, ⁇ Drug 8 containing medicinal components> was obtained by heating and drying using a thermostatic bath.
  • Comparative Examples 31 to 42 are listed below in order to show the remarkable excellent effects of the pharmaceutical compositions according to Examples 30 to 34 described above.
  • Granules containing medicinal ingredients prepared in Example 30 > 20 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, and after mixing, apply 1200 kg of pressure using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make tablets As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients prepared in Example 31 > 20 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, and after mixing with autograph AG5000A (Shimadzu Corporation), pressurize 1200 kg to make tablets As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients prepared in Example 32 7> After mixing 200 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, pressurize 1200 kg using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make tablets As a result, a tablet having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm was obtained.
  • ⁇ Granule 7 containing medicinal ingredients 7> prepared in Example 32 Add 200 mg of anhydrous sodium carbonate and 2 mg of magnesium stearate per 200 mg, mix, and then apply 1200 kg of pressure using Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) to make tablets As a result, tablets having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm were obtained.
  • Granules containing medicinal ingredients prepared in Example 33 200 mg of low-substituted hydroxypropyl pill cellulose (L—HPC LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 20 mg, magnesium stearate 2 mg, and mixed, then Autograph AG5000A (Shimadzu Corporation) was used to make a tablet with a pressure of 1200 kg to obtain tablets having a tablet weight of 222 mg and a diameter of 8.5 mm.
  • L—HPC LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 20 mg
  • magnesium stearate 2 mg magnesium stearate 2 mg
  • Autograph AG5000A Shiadzu Corporation
  • a pharmaceutical composition having a rapid disintegration time can be produced by improving the disintegration property of the pharmaceutical composition without increasing the size of the preparation or reducing the quality due to the interaction between the active ingredient and the disintegrant.
  • at least one disintegrant and at least one water-soluble salt having a 2.5% strength aqueous solution pH of 3 to 9 and containing no medicinal ingredients are used.
  • FIG. 1 A graph showing a synergistic effect on disintegration improvement of tablets when various disintegrants and sodium chloride sodium are used in combination.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between “pH of 2.5 wt% aqueous solutions of various water-soluble compounds” and “disintegration time of tablets containing the salt with L-HPC”.
  • FIG. 3 is a diagram showing a synergistic effect on improvement of tablet disintegration when various disintegrants are used in combination with salty ammonia.

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Abstract

　製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなく、薬効を速やかに発現する医薬組成物或は方法が切望されている。特に、投与後速やかな薬効発現が不可欠な鎮痛剤或は速効型血糖値降下剤等を含有する製剤、薬効成分を高含量で含有する製剤、或は、２種類以上の薬効成分を含有する製剤等において非常に切望されている。従って、本発明の目的は、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなく、医薬組成物の崩壊性を改善することである。本発明は、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも１種類の崩壊剤及び２．５％濃度の水溶液ｐＨが３～９である少なくとも１種類の水溶性塩類を配合することによる、崩壊時間の速い医薬組成物の製造方法を提供する。また、本発明は、崩壊剤と２．５％濃度の水溶液ｐＨが３～９である水溶性無機塩類を予め混合したプレミックス組成物を提供する。

Description

明 細 書
崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、崩壊剤と水溶性塩類、具体的には、崩壊剤と 2. 5%濃度の水溶液 pH 力^〜 9である水溶性無機塩類の両者を配合することにより医薬品の崩壊性を改善し 、崩壊時間の速い医薬組成物を製造する方法に関するものである。とりわけ、本発明 は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと水溶性塩類を配合することにより医薬品 の崩壊性を改善する方法に関するものである。また、本発明は、崩壊剤と 2. 5%濃度 の水溶液 pHが 3〜9である水溶性無機塩類を予め混合したプレミックス組成物に関 する。
背景技術
[0002] 医薬組成物が薬理効果を発揮するためには、当該医薬組成物に含まれる薬効成 分が体内に吸収されることが必要である。通常、経口投与した医薬組成物は、（1)医 薬組成物の崩壊、（2)薬効成分の溶解、（3)消化管力 の薬効成分の吸収、という 3 段階を経て、体内に吸収される。したがって、薬理効果の発現には医薬組成物が崩 壊することが必要である。例えば、錠剤のような医薬組成物が、経口投与後消化管内 で速やかに崩壊しない場合、薬効成分の溶解速度及び吸収速度が低下するため、 以下のような問題が発生する。すなわち、第 1の問題点は、服用後の速やかな薬理 効果発現が期待できない点であり、この問題はォピオイド系薬物に代表される鎮痛 剤ゃナテグリニド等に代表される速効型血糖値降下剤のように、速や力な薬理効果 発現が要求される薬剤で特に重要である。第 2の問題点は、薬物の生物学的利用率 の低下に起因する、薬理効果の低下及び薬理効果の不確実性 (薬理効果のバラッ キの増力!])である。この問題は、薬物を高含量で含有する製剤、難溶解性薬物を含 有する製剤、或いは難吸収性薬物を含有する製剤等にお!ヽて重要である。
[0003] 医薬組成物の崩壊性を改善する一般的な手段として、医薬組成物中に崩壊剤を 添加する方法が挙げられる。しカゝしながら、医薬組成物の速やかな崩壊性を達成す るには、崩壊剤を大量に添加しなければならないケースが多ぐそのような場合、 (1) 製剤の大型化に伴う服薬コンプライアンスの低下、（2)製剤の大型化に伴う生産性の 低下、（3)製剤原材料コストの増加、という問題が発生する。一般に、製剤中の薬物 含量増加は製剤の大型化及び崩壊時間の延長を伴うため、これらの問題は薬物を 高含量で含有する製剤で特に顕著となる。また、崩壊剤と共に配合することにより、 化学的安定性が低下する薬物或いは製剤力 の薬物の溶出性が低下する薬物の場 合においても、製剤中に配合可能な崩壊剤の種類が限定されるため、これらの問題 が顕在化する。薬物と崩壊剤の相互作用としては、例えば、クロスポビドン中に含ま れる過酸化物による薬物の酸化分解、クロスカルメロースナトリウムのようなポリア-ォ ン系崩壊剤と塩基性薬物の酸性塩に代表されるカチオン類の静電的相互作用等が 挙げられる。更に、 2種類以上の薬物を含有する製剤の場合は薬物と製剤の相互作 用により、使用できる崩壊剤が制限されるケースが多いだけでなぐ製剤中の薬物量 も 1種類のみの薬物を含む製剤に比べ多くなるため、上記の課題を解決するのは、さ らに困難となる場合が多い。
[0004] この問題を解決する手段の 1つとして、崩壊能が高い新規崩壊剤の開発が挙げら れるが、医薬品或いは食品に応用するためには膨大な安全性データの取得が必須 となるため、時間面及びコスト面での障壁が非常に高い。それに対し、現在汎用され ている崩壊剤と併用することにより、崩壊性を向上させることができる添加剤を見出す ことができれば、時間面及びコスト面での障害を伴うことなく崩壊性改善を達成できる ため産業上有用である。特に薬物と崩壊剤の相互作用により使用できる崩壊剤に制 限がある場合でも、医薬品の品質を損なうことなく崩壊性の改善を達成できるため、 産業上の利用価値は極めて高 、。
[0005] 無機塩類による製剤の崩壊性改善に関する先行技術としては、以下のようなものが 挙げられる。例えば、特表 2002— 505269号公報においては水不溶性無機賦形剤 と崩壊剤を含有する急速崩壊錠剤を、特開平 10— 114655号公報においては中性 或いは塩基性の水不溶性のケィ酸塩類、水不溶性のリン酸塩類、水不溶性の金属 酸ィ匕物と崩壊剤を含有する固形製剤を、特開平 10— 316576号公報においては塩 化ナトリウム単独によるキトサン含有錠剤の崩壊性改善を、開示している。また、特表 2002— 509872号公報においてはクェン酸及びアルカリ土類金属炭酸塩を含有す る発泡剤を開示しており、消化液中で炭酸ガスを発生させることにより崩壊性を改善 した錠剤に関するものである。さらに、特表 2004— 517859号公報においては重炭 酸アンモ-ゥム、炭酸アンモ -ゥム等の揮発性賦形剤を含有させ、加熱真空乾燥に より揮発性の塩を昇華させることにより多孔性錠剤とすることによる崩壊性改善錠剤を 開示している。またさらに、スイス特許公報 CH656535においては塩ィ匕ナトリウム又 は塩ィ匕カリウムを医薬組成物中に添加することによる圧縮成型物の崩壊性を改善す る方法を開示し、国際公開公報 W098Z29137号公報においては塩ィ匕ナトリウムの ような溶解熱が吸熱性を示す物質により、難溶性薬物の固体分散体を含有する組成 物の崩壊性を改善した組成物を開示している。し力しながら、これらの先行文献にお いては、崩壊剤と塩ィ匕ナトリウムのような水溶性無機塩類との併用による崩壊性改善 につ!/ヽては開示されて!ヽな ヽ。
〔特許文献 1〕 特表 2002— 505269号
〔特許文献 2〕 特開平 10— 114655号
〔特許文献 3〕 特開平 10— 316576号
〔特許文献 4〕 特表 2002— 509872号
〔特許文献 5〕 特表 2004— 517859号
〔特許文献 6〕 スイス特許公報第 656535号
〔特許文献 7〕 国際公開公報 W098Z29137号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 以上のように、崩壊剤の増量による製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用 による品質低下を伴うことなぐ薬効を速やかに発現する医薬組成物及びその製造 方法が切望されている。特に、投与後速やかな薬効発現が不可欠な鎮痛剤或いは 速効型血糖値降下剤等を含有する製剤、薬効成分を高含量で含有する製剤、又は 2種類以上の薬効成分を含有する製剤等において非常に切望されている。
[0007] したがって、本発明の目的は、崩壊剤の添加による製剤の大型化や薬効成分と崩 壊剤の相互作用による品質低下を伴うことがなぐ崩壊性の改善された医薬組成物 の製造方法を提供することである。また、本発明の目的は、製剤の大型化や薬効成 分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことがない、崩壊性を改善することが可 能なプレミックス崩壊剤組成物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 以上のような状況に鑑み、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、水溶性塩類 、とりわけ、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウムに代表される医薬品添加剤として汎用されて V、る水溶性無機塩類を、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに代表される崩壊剤 と併用することにより、製剤の崩壊性が顕著に改善されることを見出した。更に、種々 の水溶性塩類と種々の崩壊剤の組み合わせにお 、ても、製剤の崩壊性改善効果を 見出し、本発明を完成するに至った。本発明に係る製造方法によれば、薬効成分と 崩壊剤の相互作用等の理由により使用可能な崩壊剤が制限されている場合におい ても、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下を伴うことなぐ 崩壊性の優れた医薬組成物を製造することが可能である。
[0009] 本発明の第一の態様では、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1種 類の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩 類を配合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を提供する。崩壊剤と水溶性塩 類を配合することにより、それぞれを単独で配合する場合に比べて、より速い崩壊時 間を有する医薬組成物の崩壊を達成することを可能とするものである。
[0010] また、本発明は、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1種類の崩壊剤 及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を配合す ることによる、医薬組成物の崩壊時間を改善する方法を提供する。
[0011] さらに、本発明の第二の態様では、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水 溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含 有しな 、プレミックス組成物を提供する。
発明の効果
[0012] 本発明によれば、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下 を伴うことなぐ医薬組成物の崩壊性を改善し崩壊時間の速い医薬組成物を製造す ることが可能である。さら〖こ、本発明では、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度 の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分 を含有しな ヽプレミックス組成物を用いれば、処方中に本組成物を配合するだけで 簡便に崩壊性の改善された組成物を製造することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態 にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形 態で実施することができる。
[0014] 本発明の一の態様では、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1種類 の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類 を配合することによる、崩壊時間の速い医薬組成物の製造方法を提供する。以下で は、まず、本発明に係る製造方法に用いる各成分について説明する。
[0015] (水溶性塩類）
本発明に係る水溶性塩類とは、 2. 5%濃度の水溶液 pHと精製水に対する溶解度 の両者により規定される塩類である。本発明に係る水溶性塩類を 2. 5%濃度で水に 懸濁或いは溶解させた水溶液 pHは、通常 3〜9であり、好ましくは 4〜8. 5であり、よ り好ましくは 4. 5〜8であり、さらに好ましくは、緩衝能を実質的に有しない強酸と強 塩基の中性塩 (正塩）（PH5〜8)である。また、本発明に係る水溶性塩類の精製水 1 OOgに対する溶解度は、通常 0. l〜300gZ精製水 100g、好ましくは 0. 5〜200g Z精製水 100g、より好ましくは 1〜： LOOgZ精製水 100g、さらに好ましくは 2〜50gZ 精製水 100gである塩類を意味する。また、水溶性塩類における塩類とは、「有機酸 或いは無機酸」と「有機塩基或 、は無機塩基」が完全或いは部分的に中和すること により生成する塩を指すものである。例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕アルミニウム、 酸ィ匕マグネシウムのような中和されていない塩基 (金属酸ィ匕物、金属水酸化物）は本 発明の塩類には含まれないが、部分的に中和された塩であるリン酸二水素ナトリウム のような酸性塩、完全に中和された塩である塩ィ匕ナトリウムのような正塩は本発明に 用いる水溶性塩類に含まれる。
[0016] 本発明に係る水溶性塩類としては、水溶性無機塩類と水溶性有機塩類が挙げられ る。なお、本発明における水溶性無機塩類とは、水溶性無機酸と水溶性無機塩基か らなる塩を指す。一方、水溶性有機塩類とはそれ以外の塩類、すなわち、水溶性有 機酸又は水溶性有機塩基の少なくとも何れかを含む塩類等を指すものである。
[0017] 本発明に用いる水溶性無機塩類としては、特に限定されないが、例えば、塩化ナト リウム、臭化ナトリウム、塩ィ匕カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、リン酸水素ニナトリ ゥム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、塩化アン モ-ゥム、臭化アンモ-ゥム、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、 塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、硫酸ナトリウム、 硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニゥム等が挙 げられる。一方、本発明に用いる水溶性有機塩類としては、特に限定されないが、例 えば、酢酸ナトリウム、シユウ酸ナトリウム、酢酸カリウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸 二水素ナトリウム、クェン酸ニナトリウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸一ナトリウム、安 息香酸ナトリウム、ェデト酸ニナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸ナト リウム、酢酸カルシウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、乳酸カルシウム、乳 酸ナトリウム、フマル酸一ナトリウム等の有機塩類、グリシン、アミノエタンスルホン酸、 ァラニン、塩酸リジン、塩酸アルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸類 等が挙げられる。
[0018] 本発明に係る水溶性塩類としては、水溶性無機塩類と水溶性有機塩類が挙げられ る力 好ましくは水溶性無機塩類であり、より好ましくは塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシ ゥム、塩ィ匕カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕アンモ-ゥム、塩ィ匕カリウムであり、さ らに好ましくは塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕カリウム、 塩ィ匕アンモニゥムであり、特に好ましくは塩ィ匕ナトリウムである。
[0019] また、本発明に係る水溶性塩類の医薬組成物中の配合量は、医薬組成物中、通 常 0. 05〜40重量0 /0であり、好ましくは 0. 1〜20重量0 /0であり、より好ましくは 0. 2〜 10重量％であり、さらに好ましくは 0. 5〜5重量％である。なお、本発明に係る水溶 性塩類は医薬組成物中に少なくとも 1種類配合されて!ヽればよぐ 2種類以上の水溶 性塩類を配合してもよい。
[0020] (崩壊剤）
本発明に係る崩壊剤は、水系溶媒中で膨潤又は水路を形成する等の性質により、 医薬組成物の崩壊を促進するものであれば特に限定されないが、コーンスターチの ように膨潤能が比較的弱!ヽものは本発明には含まれな!/ヽ。本発明に係る崩壊剤の具 体例としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセル口 ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチ ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分 α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。中でも、 クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ま しぐより好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムで あり、さらに好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
[0021] また、本発明に係る医薬組成物中の崩壊剤の配合量は特に制限されないが、医薬 組成物中、通常 0. 1〜50重量％、好ましくは 0. 5〜30重量％、より好ましくは 1〜2 0重量％、さらに好ましくは 2〜15重量％である。なお、本発明に係る崩壊剤は医薬 組成物中に少なくとも 1種類配合されて!ヽればよぐ 2種類以上の崩壊剤を配合して ちょい。
[0022] さらに、本発明に係る医薬組成物中の崩壊剤と水溶性塩類の組み合わせは、特に 限定されないが、好ましくは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩ィ匕ナトリウ ム」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩ィ匕カリウム」、又は、「低置換度ヒドロ キシプロピルセルロースと炭酸水素ナトリウム」であり、より好ましい組み合わせは、「 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化ナトリウム」である。
[0023] またさらに、本発明に係る医薬組成物中における、崩壊剤に対する水溶性塩類の 配合量は特に限定されないが、崩壊剤 1重量部に対し、通常 0. 01〜10重量部、好 ましくは 0. 02〜3重量部、より好ましくは 0. 05〜2重量部、さらに好ましくは 0. 10〜 1重量部、最も好ましくは 0. 15〜0. 5重量部である。
[0024] (薬効成分）
本発明に用いる薬効成分は、生体内で吸収されることにより治療効果を発揮するも のであれば特に限定されないが、製剤中で薬効成分が電気的に中性又は正に荷電 している場合が好ましい。より好ましくは、酸性薬効成分のフリー体或いは塩基性薬 効成分の酸性塩であり、さらに好ましくは塩基性薬効成分の酸性塩である。塩基性 薬効成分の酸性塩の種類については、薬効成分と薬理的に許容される塩を形成す るものであれば特に限定されないが、通常、ハロゲン化水素酸塩 (例えば、フッ化水 素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等)、無機酸塩 (例えば、硫酸塩、 硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩 (例えば 、酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、有機 スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、カンファースルホン酸塩等）、酸性アミノ酸 塩 (例えば、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)等が挙げられる力 好ましくは薬効 成分の塩酸塩又はトシル酸塩であり、より好ましくは塩基性薬効成分のトシル酸塩で ある。なお、製剤中に別々に配合した塩基性薬効成分のフリー体と酸 (有機酸或い は無機酸)が中和反応を起こして製剤中で塩基性薬効成分が酸性塩として存在して V、る場合も、本発明に用いる塩基性薬効成分の酸性塩に含まれるものとする。
本発明に用いる薬効成分の具体例としては、例えば、塩酸ドネぺジル、ガランタミン 臭化水素酸塩、リバスチグミン酒石酸塩、塩酸メマンチン、タクリンのような抗痴呆薬、 ナテグリニド、メトホルミン、 aーグリコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース）、スルホ-ル ウレァ類 (例:ダリベンクラミド、グリメピリド)、インシュリン抵抗性改善薬 (例:ピオグリタ ゾン）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例：国際公開公報 WO 03/104229 に記載された方法で製造された 3 ブター 2—ィニルー 5—メチルー 2 ピペラジン — 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン一 4—オン トシル 酸塩)等の糖尿病治療薬、国際公開公報 WO02Z088121に記載の方法により製 造された N—シクロプロピルメチル 7— (2, 6—ジメトキシ一 4—メトキシメチルフエ- ル） 2 ェチル N— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルメチル）ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン 3—ァミン トシル酸塩等の抗不安薬、ァスコルビン酸等のビタミン類が 挙げられる。中でも、塩基性薬効成分である抗痴呆薬、糖尿病治療薬の塩酸塩又は トシル酸塩が好ましぐより好ましくは、塩酸メマンチン、塩酸ドネぺジル、ダリベンクラ ミド、 3 ブタ一 2—ィ-ル 5—メチル 2 ピぺラジン一 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ — 4H—イミダゾ [4, 5— d]ピリダジン— 4—オン トシル酸塩、 N シクロプロピルメチ ル一 7— (2, 6 ジメトキシ一 4—メトキシメチルフエ-ル） 2 ェチル N— (テトラ ヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルメチル）ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 3 ァミン トシル 酸塩である。
[0026] また、本発明に係る医薬組成物中の薬理効果を有する薬効成分の配合量は特に 制限されないが、医薬組成物全体を 100重量％とした場合の薬理効果を有する薬効 成分の配合量は、通常 10〜99重量％、好ましくは 20〜97重量％、より好ましくは 3 0〜95重量％、さらに好ましくは 40〜95重量％である。また、本発明に係る医薬組 成物は、医薬組成物からの速やかな放出を意図する薬理効果を有する薬効成分を 少なくとも 1種類含有して ヽれば特に制限を受けな！/ヽ。
[0027] (医薬組成物）
本発明に係る医薬組成物は、少なくとも 1種類の崩壊剤と 2. 5%濃度の水溶液 pH 力^〜 9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を添加することにより、崩壊性が改善さ れ、崩壊時間が速い医薬組成物であれば特に限定されない。本発明にて用いる用 語「崩壊時間の速 ヽ」とは、医薬組成物中に崩壊剤或 ヽは水溶性塩類を単独で含有 する場合に比べて、崩壊時間が短縮していることを意味する。すなわち、崩壊時間の 短縮の程度が、通常 10%以上、好ましくは 15%以上、より好ましくは 20%以上、さら に好ましくは 25%以上崩壊時間が短縮していることを意味する。
[0028] また、本発明に係る医薬組成物の剤形は、特に限定されな!、が、好ましくは、錠剤 、カプセル剤、顆粒剤などの経口投与に適した剤形であり、より好ましくは錠剤である 。さらに、本発明に係る医薬組成物は、医薬組成物力もの速や力な放出を意図する 薬効成分を少なくとも 1種類含有していれば特に制限を受けない。したがって、薬理 効果を有する薬効成分を 1種類のみ含有し、かつ、その薬理効果を有する薬効成分 が放出制御皮膜或いは放出制御マトリックス等により徐放化されている医薬組成物 につ!/、ては本発明には含まれな!/ヽ。
[0029] 本発明に係る医薬組成物中における、薬効成分、崩壊剤、 2. 5%濃度の水溶液 p Hが 3〜9である水溶性塩類の分布状態については、これらの成分が医薬組成物中 に含まれていれば特に限定されないが、好ましくは、薬効成分、崩壊剤、 2. 5%濃度 の水溶液 pHが 3〜9である水溶性塩類のそれぞれが医薬組成物中に均質に分布し ている状態である。
本発明に係る医薬組成物は、さらに薬理学的に許容される種々の担体、例えば賦 形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等や、また必要に応じて、防腐剤、着色剤、甘味剤、 可塑剤、フィルムコーティング剤などの添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、例 えば、糖類、糖アルコール、デンプン、 α化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケ ィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。 糖類としては、特に限定されないが、例えば、単糖類として、グルコース、フルクトース 等を、二糖類としては、マルトース、ラタトース、スクロース、トレハロース等を挙げるこ とができる。糖アルコールとしては、特に限定されないが、例えば、マン-トール、エリ スリトール、イノシトール、ソルビトール等を挙げることができる。滑沢剤としては、例え ば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリル ナトリウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 メチノレセノレロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、ポリビュルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボ キシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロス力ノレメロースナ トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース などが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロ口 ブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸 などが挙げられる。着色剤としては、例えば、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、 β一力ロチン、クロロフィル、ベンガラ）、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸 化鉄などが挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン 酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。可塑剤としては、例えば、 グリセリン脂肪酸エステル、タエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレング リコールなどが挙げられる。フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる力 これらに限 定されるわけではな 、。フィルムコーティングにつ!/ヽては水溶性フィルムコーティング に限定されるものではなぐ必要に応じ、胃溶性コーティング或いは腸溶性コーティン グ等を施して、コーティング皮膜溶解後の速やかに薬効成分放出を意図した医薬組 成物としても構わない。或いは、フィルムコーティングを施さなくても構わない。
[0031] (本発明に用いる水溶性塩類及び崩壊剤を配合することを含む、本発明に係る製造 方法）
次に、本発明に係る製造方法について説明する。本発明に係る医薬組成物の製 造方法は、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を配合する工程を 含む。本発明に係る医薬組成物中への 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である水溶 性塩類又は崩壊剤の配合は、通常の医薬組成物の製造の何れかの工程あるいは複 数の工程で実施することができ、また、水溶性塩類と崩壊剤を同一工程で配合するこ とも、それぞれを別の工程で配合することもできる。
[0032] 本発明に用いる製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、薬効成分、 賦形剤等を含む粒子を、造粒機を用いて、湿式又は乾式にて造粒し、薬効成分を含 む顆粒を得る。このようにして得られた顆粒を、例えば、通常の打錠機を用いて錠剤 を製造することができる。なお、湿式造粒を行なった場合、得られた造粒顆粒を乾燥 し、必要に応じて整粒してもよい。本発明に係る製造方法では、例えば、水溶性塩類 を造粒工程以前に添加、或いは造粒工程以降に添加、又は両工程で添加し、錠剤 等の医薬組成物を製造しても構わない。崩壊剤の添加方法についても水溶性塩類と 同様に添加することができる。また、水溶性塩類は粉末として添加しても、溶液或い は懸濁液として添加しても構わな ヽが、粉末として添加する場合は微粉化した後添 加するのが好ましい。
[0033] また、本発明に係る医薬組成物の崩壊性の改善方法は、前述の本発明に係る製 造方法において説明したように、薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1 種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性 塩類を配合することにより、医薬組成物中に崩壊剤或いは水溶性塩類を単独で含有 する場合に比して、医薬組成物としの崩壊性が改善される。
[0034] また、本発明の別の態様では、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含有し ないプレミックス組成物を提供する。本発明に係るプレミックス組成物を、薬効成分を 含有する組成物中に添加することにより、簡便に医薬組成物の崩壊性を改善するこ とが可能である。すなわち、本発明に係るプレミックス組成物は、予め水溶性塩類と 崩壊剤が均質に混合されているため、それぞれを別々に配合する場合に比べて、よ り簡便に崩壊性の改善された医薬組成物が得られ、非常に有用である。さらに、 2. 5 %濃度の水溶液 pHが 3〜9である水溶性塩類と崩壊剤が均質に分布しているため、 製剤添加剤として粉末添加する場合でも微粉化する必要が無 ヽと ヽぅ特徴を有する
。なお、ここでいう均質さは分子レベルでの均質さを指すものではなぐ例えば、微粉 化された水溶性塩類と崩壊剤の物理混合物 (乾式混合物）、崩壊剤の表面に水溶性 塩類を積層したもの、崩壊剤と水溶性塩類の懸濁液或は溶液を噴霧乾燥したもの等 でも構わない。
[0035] また、本発明に係る崩壊剤と 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である水溶性塩類の 組み合わせについては特に制限されないが、崩壊剤としてはクロスカルメロースナトリ ゥム、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましぐより好ましくはクロ スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウムであり、さらに好ましくは 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。好まし 、水溶性塩類は水溶性無機塩 類であり、より好ましくは塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシウム、塩ィ匕カルシウム、炭酸水 素ナトリウム、塩ィ匕アンモ-ゥム、塩化カリウムであり、さらに好ましくは塩ィ匕ナトリウム、 塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕アンモ-ゥムであり、特に 好ましくは塩ィ匕ナトリウムである。なお、特に好ましい崩壊剤と 2. 5%濃度の水溶液 p Hが 3〜9である水溶性塩類の組み合わせは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロー スと塩ィ匕ナトリウム」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩ィ匕カリウム」、「低置 換度ヒドロキシプロピルセルロースと炭酸水素ナトリウム」であり、最も好まし 、組み合 わせは、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと塩化ナトリウム」である。
[0036] 本発明において、 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性 塩類及び少なくとも 1種類の崩壊剤を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミック ス組成物の平均粒子径についても特に制限されないが、通常 1〜： LOOO /z m 好まし く【ま5〜500 111、より好ましく ίま 10〜250 /ζ πιである。また、本発明【こお!ヽて、 2. 5 %濃度の水溶液 ρΗが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類及び少なくとも 1種 類の崩壊剤を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物中における、 崩壊剤に対する水溶性塩類の配合比は、崩壊剤 1重量部に対し、通常 0. 01〜： LO 重量部、好ましくは 0. 02〜3重量部、より好ましくは 0. 05〜2重量部、さらに好ましく は 0. 10〜1重量部、最も好ましくは 0. 15〜0. 5重量部である。なお、本発明におい て、 2. 5%濃度の水溶液 ρΗが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類及び少なく とも 1種類の崩壊剤を含有し、且つ、薬効成分を含有しないプレミックス組成物は、単 独で医薬組成物中に配合して使用してもよいが、必要に応じ、更に、崩壊剤、水溶 性塩類、賦形剤等を添加して使用してもよい。
[0037] 本発明に係る医薬組成物は、例えば、以下の方法により、製造することができる。
国際公開公報 WO 03Z104229号に記載された方法で製造されたジぺプチジ ルぺプチダーゼ IV阻害剤である 3 ブタ 2—ィ-ルー 5—メチルー 2 ピぺラジン — 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4Η—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン一 4—オン トシル 酸塩 77. 8g、マン-トール 8. 92g、コーンスターチ 14. 10g、低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース（信越化学工業） 21. 15g、ヒドロキシプロピルセルロース（日 本曹達） 3. 53gに適量の精製水を加えて攪拌造粒機中で造粒する。上記造粒顆 粒を、恒温槽を用いて加熱乾燥後、整粒する。整粒後顆粒 89g当り、結晶セルロー ス lOg、塩ィ匕ナトリウム 2g、ステアリン酸マグネシウム lgを加え混合後、単発打錠 機を用いて製錠することにより、錠剤重量 239. 7mg、直径 8. 5mmの錠剤を得ること が可能である。更に、コーティング装置を用いて、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチ ルセルロース等を主成分とする水溶性フィルムを被覆してもよい。
[0038] また、本発明に係る医薬組成物は、例えば、以下の方法により、製造することもでき る。
3 ブタ一 2—ィニル 5—メチル 2 ピぺラジン一 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4 H—イミダゾ [4, 5— d]ピリダジン一 4—オン トシル酸塩 77. 8g、マンニトーノレ 8. 92g、コーンスターチ 14. 10g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学 工業） 21. 15gに対し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達） 3. 53g及び塩 化ナトリウム 2gを適量の精製水に溶解させた溶液を加えて、攪拌造粒機中で造粒 する。上記造粒顆粒を、恒温槽を用いて加熱乾燥後、整粒する。整粒後顆粒 91g当 り、結晶セルロース 10g、ステアリン酸マグネシウム lgを加え混合後、単発打錠機を 用いて製錠することにより、錠剤重量 239. 7mg、直径 8. 5mmの錠剤を得ることが 可能である。更に、コーティング装置を用いて、当該錠剤にヒドロキシプロピルメチル セルロース等を主成分とする水溶性フィルムを被覆してもよい。
[0039] 実施例
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定される わけではない。
[0040] 1.低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「L— HPC」と表記する場合もある 。；)と塩ィ匕ナトリウム（以下、「NaCl」と表記する場合もある。）の相乗効果
(試験例 1)
実施例 1 2及び比較例 1 6に示すジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤を含有 する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験液:水、補助盤:不使用）に 従い、崩壊時間を測定した。結果を表 1及び表 2に示した。
塩ィ匕ナトリウムも L—HPCも含有しない比較例 1、塩ィ匕ナトリウムを 5%、 10%、 20 %添加した比較例 2— 4、比較例 1に L— HPCを 10%、 20%添加した比較例 5— 6 の崩壊時間は、それぞれ、 23. 9分、 20. 6- 21. 7分、 17. 8— 18. 3分であり、塩 化ナトリウム或いは L—HPCを 20%という高濃度で添加しても十分な崩壊性改善効 果は得られなかった。それに対し、塩ィ匕ナトリウムと L—HPCを 1 : 3又は 2 : 2の比率 で両成分を合わせて 10%配合した実施例 1及び実施例 2の崩壊時間は、それぞれ、 8. 2分及び 11. 6分であり、比較例 1 6に比べて顕著な崩壊時間の改善が認めら れ、この改善効果はそれぞれの成分を 20%配合した場合よりも顕著であった。 L-H PCと塩ィ匕ナトリウムを配合することによる相乗的な崩壊性の改善効果が明らかとなつ た。なお、表中における「St— Mg」とは、ステアリン酸マグネシウムを指す。
[0041] [表 1] 〔〕〔0042
Figure imgf000017_0001
* ： 3-ブタ -2-ィニル _5_メチル _2 -ピペラジン- 1 -ィル-
3, 5 -ジヒドロ -4H -ィミダゾ [4, 5-d]ピリダジン- 4-ォン トシル酸塩
** ： N-シクロプロピルメチル -7- (2, 6-ジメ トキシ- 4-メ トキシメチルフヱニル） -2-ェチル-
N- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィルメチル）ピラゾ口 [1， 5-a]ピリジン- 3 -ァミン トシル酸塩
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(試験例 2)
塩ィ匕ナトリウムの配合量の崩壊時間に及ぼす効果について、試験を行った。
実施例 3— 6及び比較例 7— 8に示すジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤を含有 する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験液:水、補助盤:不使用）に 従い、崩壊時間を測定した (表 2参照)。その結果、 L HPCのみを含有する比較例 7では崩壊時間が 15. 5分であったのに対し、さらに、塩ィ匕ナトリウム 0. 5%、 1%、 2 %、 5%配合した実施例 3— 6の崩壊時間は、 13. 2分、 8. 5分、 6. 2分、 6. 7分であ り、塩ィ匕ナトリウムの添加量が上昇するに従い、崩壊時間が改善された。なお、比較 例 7に、さらに L HPCを 5%配合した比較例 8では崩壊時間は 14. 5分であり、崩 壊時間の改善効果は認められな力つた。少量の塩ィ匕ナトリウムを配合することにより、 塩ィ匕ナトリウムと L—HPCの相乗的な崩壊性の改善効果が得られることが明らかとな つた o
[0044] (試験例 3)
塩ィ匕ナトリウムの配合態様の崩壊時間に及ぼす効果について、試験を行った。 実施例 7及び比較例 9に示すジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤を含有する錠 剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験液:水、補助盤:不使用）に従い、 崩壊時間を測定した (表 3参照)。その結果、造粒顆粒中に、塩ィ匕ナトリウムを含まな V、比較例 9 (薬効成分含有顆粒 3を使用)及び造粒顆粒中に塩化ナトリウムを 2%含 有する実施例 7 (薬効成分含有顆粒 4を使用）の崩壊時間は、それぞれ、 21. 2分と 9 . 2分であり、塩ィ匕ナトリウムの配合による崩壊性の改善効果が観察された。塩化ナト リウムの配合方法にかかわらず、すなわち、塩ィ匕ナトリウムを造粒顆粒の内部に配合 しても、造粒顆粒の外に外添部として配合 (試験例 1及び 2)しても、塩ィ匕ナトリウムと L —HPCの相乗的な崩壊性の改善効果が得られることが明らかとなった。
[0045] [表 3] 実施例 7 比較例 9
薬効成分含有顆粒 3 - 220. 9
薬効成分含有顆粒 4 220. 9 - 結晶セルロース 1 1. 8 11. 8
NaC I - - レ HPC - -
St-Mg 2. 4 2. 4
1錠当り錠剤重量 (mg) 235. 0 235. 0
崩壊時間 (mi n) 9. 2 21. 2 [0046] 2.各種崩壊剤と塩化ナトリウムの相乗効果
(試験例 4)
実施例 8— 15、比較例 3及び 10— 15に示すジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤 を含有する錠剤を用いて、 日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験液:水、補助盤:不 使用）に従い、崩壊時間を測定した。結果を表 4及び表 5と図 1に示した。その結果、 クロスカルメロースナトリウム（以下、「Ac— di— sol」と表記する場合がある。）、クロス ポビドン（以下、 rpolyplasdone XL」と表記する場合がある。）、カルボキシメチルセ ルロースカルシウム（以下、「ECG— 505」と表記する場合がある。）、カルボキシメチ ルスターチナトリウム（以下、「EXPLOTAB」と表記する場合がある。）を含有する医 薬組成物では、塩ィ匕ナトリウムを配合した医薬組成物である実施例 8— 15の何れに おいても、塩ィ匕ナトリウム又はそれぞれの崩壊剤を単独で添加した場合に比べ、崩 壊時間が顕著に改善することが確認された。しかしながら、膨潤能が弱いコーンスタ ーチを崩壊剤として用いた比較例 14及び比較例 15では崩壊時間は同程度であり、 併用による効果は確認されな力つた。崩壊時間に及ぼすクロスカルメロースナトリウム 、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ ナトリウムと塩ィ匕ナトリウムの相乗効果が明らかとなった。
[0047] [表 4]
実施例 8 実施例 9 比較例 3 薬効成分含有顆粒 1 200 200 200
Ac-di-sol 10 15 - polyplasdone XL - - -
NaCI 10 5 20
St-Mg 2 2 2 錠当り錠剤重量 (mg) 222 222 222 崩壊時間 (mi n) 6.4 8.2 21.7
Figure imgf000021_0001
実施例 12 実施例 13 比較例 12
薬効成分含有顆粒 1 200 200 200
ECG-505 10 15 20
EXPL0TAB - - -
NaCI 10 5 -
St-Mg 2 2 2
1錠当り錠剤重量 (mg) 222 222 222
崩壊時間 (mi n) 10. 7 9. 7 13. 9
Figure imgf000022_0001
3.低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (L HPC)と各種水溶性塩類の相乗効果 (試験例 5)
実施例 16— 25、比較例 5及び 16— 26に示すジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害 剤を含有する錠剤を用いて、 日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験液:水、補助盤： 不使用）に従い、崩壊時間を測定した (表 6参照)。その結果、無水炭酸ナトリウム以 外の水溶性塩類、すなわち、 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である水溶性塩類を 配合した医薬組成物である実施例 16— 25の何れにおいても、 L—HPC又はそれぞ れの水溶性塩類を単独で添加した場合に比べ、崩壊時間が顕著に改善することが 確認された。また、この崩壊性改善効果は溶解熱が発熱性である無水塩ィ匕カルシゥ ム（実施例 18及び実施例 19)でも認められており、この崩壊性改善効果は水溶性塩 類が溶解する際の吸発熱に依存しないものであることが明ら力となった。
[表 6]
Figure imgf000023_0001
4.水溶性塩類の pHの効果 (試験例 6)
L HPCとの崩壊性改善作用の相乗効果を示す各種水溶性塩類の有する pHの 影響について評価した。
試験例 1及び試験例 5で用いた 10種類の塩類を精製水に溶解させた 2. 5wt%水 溶液の pHを測定した。その結果を表 7に示す。また、上記 2. 5%水溶液 pHと「薬効 成分含有顆粒に対し L HPCZ塩類 = 7. 5%/2. 5%配合した錠剤（比較例 16、 実施例 1、 16、 18及び 20— 25)の崩壊時間」の関係を図 2に示す。
以上の結果から、各種水溶性塩類の 2. 5wt%水溶液の pHが高いほど、崩壊性改 善効果が減弱することが明らかとなった。本発明に係る水溶性塩類を 2. 5%濃度で 水に懸濁或は溶解させた水溶液 pHは、通常 3〜9であり、好ましくは 4〜8. 5であり、 さらに好ましくは 4. 5〜8であり、特に好ましくは緩衝能を実質的に有しない強酸と強 塩基の中性塩 (正塩）（PH5〜8)であることが明らかとなつた。
[表 7]
Figure imgf000024_0001
(試験例 7)
各種崩壊剤と各種水溶性塩類の組み合わせにおける崩壊性改善効果を評価した 実施例 26— 29、比較例 10— 13、 18、 24及び 27— 30に示すジぺプチジルぺプ チダーゼ IV阻害剤を含有する錠剤を用いて、日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験 液:水、補助盤:不使用）に従い、崩壊時間を測定した。その結果を表 8、図 3、図 4に 示した。その結果、水溶性塩類として、その水溶液が酸性を示す塩である塩化アンモ -ゥムを用いた場合は、実施例 26 - 29の ヽずれの錠剤にぉ 、ても崩壊剤との併用 による相乗的な崩壊性改善効果が確認された。しカゝしながら、水溶性塩類として、そ の水溶液が塩基性を示す塩である無水炭酸ナトリウムを用いた場合は、比較例 27— 30の 、ずれの錠剤にぉ 、ても崩壊剤との併用による相乗的な崩壊性改善効果は確 認されなかった。試験例 4 6及び上記の結果から、 L HPC以外の崩壊剤におい ても、水溶液が弱酸性カゝら中性付近の pHを示す水溶性塩類と併用することにより、 相乗的に崩壊性が改善することが判明した。
[表 8]
Figure imgf000026_0001
.各種薬効成分に対する、崩壊剤と水溶性無機塩類の配合による崩壊性改善効果 (試験例 8)各種薬効成分に対する、崩壊剤と水溶性無機塩類の崩壊性改善効果 実施例 30— 34及び比較例 31— 42に示す種々の薬効成分を含有する錠剤を用 いて、日本薬局方記載の崩壊試験法 (試験液:水、補助盤:不使用）に従い、崩壊時 間を評価し、結果を表 9に示した。その結果、種々の薬効成分 (国際公開公報 WO 02Z088121に記載の方法により製造された N シクロプロピルメチル— 7— (2, 6 —ジメトキシ一 4—メトキシメチルフエニル） 2 ェチル N— (テトラヒドロ一 2H ピ ラン一 4—ィルメチル）ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 3 ァミン トシル酸塩、ァスコル ビン酸、ダリベンクラミド、塩酸ドネぺジル、塩酸メマンチン)を含有する実施例 30— 3 4のいずれの錠剤においても、塩ィ匕ナトリウムと L—HPCを併用することによる、相乗 的な崩壊性改善効果が観察された。しかしながら、ダリベンクラミドを含有する錠剤に 無水炭酸ナトリウムと L— HPCを併用した場合は、比較例 37に示すように、 L-HPC のみを添加した比較例 35よりも崩壊時間が遅く崩壊性改善効果は観察されな力つた 。以上から、種々の薬効成分においても、崩壊剤と 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9 である少なくとも 1種類の水溶性塩類を配合することにより、崩壊性が改善することが 明らかとなった。
[表 9]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
[0057] 以下の実施例記載の添加物は、 日局、医薬品添加物規格 2003 (薬添規）、 日本 薬局方外医薬品規格 1997 (局外規)等の公定書に適合したもの、又は試薬を使用 した。また、以下の実施例及び比較例において水溶性塩類を造粒工程以降の処方 中に粉末状態で配合する場合は、乳鉢中で水溶性塩類を微粉化したものを使用し た。
[0058] (実施例 1)
ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（ 3 ブター 2 ィ-ル 5 メチル 2 ピ ペラジン一 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン一 4—オン トシル酸塩、エーザィ株式会社） 10g、マン-トール 5g、ヒドロキシプロピルセル口 ース (HPC— L、日本曹達） 0. 5gに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、 恒温槽を用いて加熱乾燥することにより <薬効成分含有顆粒 1 >を得た。 <薬効成 分含有顆粒 1 > 200mg当り、塩化ナトリウム 5mg、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸マグネシウム 2mg を加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカロ え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0059] (実施例 2)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩化ナトリウム 10mg、低 置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 10mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0060] (実施例 3)
ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（ 3 ブター 2 ィ-ル 5 メチル 2 ピ ペラジン一 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン一 4—オン トシル酸塩、エーザィ株式会社） 77. 80g、マン-トール 8. 92g、コーンスターチ 14. 10g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業 ) 21. 15g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、 日本曹達） 3. 53gに適量の 精製水を加えて攪拌造粒機中で造粒する。上記造粒顆粒を、恒温槽を用いて加熱 乾燥後、整粒することによりく薬効成分含有顆粒 2>を得た。く薬効成分含有顆粒 2 〉209. 2mg当り、結晶セルロース 23. 5mg、塩ィ匕ナトリウム 1. 2mg、ステアリン 酸マグネシウム 2. 4mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用 いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 236. 2mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0061] (実施例 4)
実施例 3で調製した <薬効成分含有顆粒 2 > 209. 2mg当り、結晶セルロース 23 . 5mg、塩化ナトリウム 2. 4mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgを加え混合後、 オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカ卩え製錠すること により、錠剤重量 237. 4mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0062] (実施例 5)
実施例 3で調製した <薬効成分含有顆粒 2 > 209. 2mg当り、結晶セルロース 23 . 5mg、塩化ナトリウム 4. 7mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgを加え混合後、 オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカ卩え製錠すること により、錠剤重量 239. 7mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0063] (実施例 6)
実施例 3で調製した <薬効成分含有顆粒 2 > 209. 2mg当り、結晶セルロース 23 . 5mg、塩化ナトリウム 11. 8mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgをカ卩ぇ混合後 、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカ卩え製錠すること により、錠剤重量 246. 8mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0064] (実施例 7)
ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（ 3 ブター 2 ィ-ル 5 メチル 2 ピ ペラジン一 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン一 4—オン トシル酸塩、エーザィ株式会社） 2. 593g、マン-トール 0. 415g、コーンスターチ 0. 470g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC LH21、信越化学ェ 業） 0. 705g、塩ィ匕ナトリウム 0. 094g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、 日 本曹達） 0. 141gに適量の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて 加熱乾燥することにより <薬効成分含有顆粒 4 >を得た。 <薬効成分含有顆粒 4 > 2 20. 9mg当り、結晶セルロース 11. 8mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgをカロ え混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカ卩え製 錠することにより、錠剤重量 235. Omg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0065] 上記実施例 1〜7に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に比 較例 1〜7を挙げる。
(比較例 1)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kgの圧力 を加え製錠することにより、錠剤重量 202mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0066] (比較例 2)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩化ナトリウム 10mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 212mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0067] (比較例 3)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩化ナトリウム 20mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0068] (比較例 4)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩化ナトリウム 40mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 242mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0069] (比較例 5)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシウム 2 mgをカ卩え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kgの圧力を 加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0070] (比較例 6)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプロピル セルロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 40mg、ステアリン酸マグネシウム 2 mgをカ卩え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kgの圧力を 加え製錠することにより、錠剤重量 242mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0071] (比較例 7)
実施例 3で調製した <薬効成分含有顆粒 2 > 209. 2mg当り、結晶セルロース 23 . 5mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A( 島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 235. Om g、直径 8. 5mmの淀剤を得た。
[0072] (比較例 8)
実施例 3で調製した <薬効成分含有顆粒 2 > 209. 2mg当り、結晶セルロース 23 . 5mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 11. 8mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000 A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 246. 8mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0073] (比較例 9)
ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（ 3 ブター 2 ィ-ル 5 メチル 2 ピ ペラジン一 1—ィル一 3, 5 ジヒドロ一 4H—イミダゾ [4, 5 d]ピリダジン一 4—オン トシル酸塩、エーザィ株式会社） 2. 593g、マン-トール 0. 509g、コーンスターチ 0. 470g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC LH21、信越化学ェ 業） 0. 705g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、 日本曹達） 0. 141gに適量 の精製水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより < 薬効成分含有顆粒 3 >を得た。 <薬効成分含有顆粒 3 > 220. 9mg当り、結晶セル ロース 11. 8mg、ステアリン酸マグネシウム 2. 4mgを加え混合後、オートグラフ A G5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重 量 235. Omg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0074] (実施例 8)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスカルメロースナトリウム (Ac di— sol、 FMCインターナショナル） 10mg、塩化ナトリウム 10mg、ステアリン 酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用い て 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠 剤を得た。
[0075] (実施例 9)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスカルメロースナトリウム (Ac— di— sol、 FMCインターナショナル） 15mg、塩化ナトリウム 5mg、ステアリン 酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用い て 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠 剤を得た。
[0076] (実施例 10)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスポビドン (polyplasdo ne XL、 ISP) lOmg、塩化ナトリウム lOmg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加 え混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカ卩え製 錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0077] (実施例 11)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスポビドン (polyplasdo ne XL、 ISP) 15mg、塩化ナトリウム 5mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカロえ 混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠 することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0078] (実施例 12)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルセルロー スカルシウム（ECG— 505、 -チリン化学工業） 10mg、塩化ナトリウム 10mg、ステ アリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を 用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0079] (実施例 13)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルセルロー スカルシウム（ECG— 505、 -チリン化学工業） 15mg、塩化ナトリウム 5mg、ステア リン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用 いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの 錠剤を得た。
[0080] (実施例 14)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルスターチ ナトリウム (EXPLOTAB、木村産業） 10mg、塩化ナトリウム 10mg、ステアリン酸マ グネシゥム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 12 OOkgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得 た。
[0081] (実施例 15)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルスターチ ナトリウム (EXPLOTAB、木村産業） 15mg、塩化ナトリウム 5mg、ステアリン酸マグ ネシゥム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200 kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た
[0082] 上記実施例 8〜 15に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に 比較例 10〜 15を挙げる。
[0083] (比較例 10)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスカルメロースナトリウム (Ac— di— sol、 FMCインターナショナル） 20mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを 加え混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカロえ 製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0084] (比較例 11)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスポビドン (polyplasdo ne XL、 ISP) 20mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ A G5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重 量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0085] (比較例 12)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルセルロー スカルシウム（ECG— 505、 -チリン化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシウム 2 mgをカ卩え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kgの圧力を 加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0086] (比較例 13) 実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルスターチ ナトリウム（EXPLOTAB、木村産業） 20mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカロえ 混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠 することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0087] (比較例 14)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、コーンスターチ 15mg、塩 化ナトリウム 5mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG 5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0088] (比較例 15)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、コーンスターチ 20mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0089] (実施例 16)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、塩化マグネシウム 6水和物
5mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島 津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直 径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0090] (実施例 17)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、塩化マグネシウム 6水和物
10mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業 ) 10mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島 津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直 径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0091] (実施例 18)
実施例 1記載の <薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、無水塩化カルシウム 5mg 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 15mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0092] (実施例 19)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、無水塩化カルシウム 10m g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 10m g、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカロえ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製 作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8 . 5mmの錠剤を得た。
[0093] (実施例 20)
実施例 1記載の <薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水炭酸水素ナトリウム 5 mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 15 mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津 製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0094] (実施例 21)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水リン酸水素ニナトリウム
5mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島 津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直 径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0095] (実施例 22)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩ィ匕カリウム 5mg、低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステ アリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を 用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。 [0096] (実施例 23)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩ィ匕アンモ-ゥム 5mg、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 15mg、 ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所 )を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5m mの錠剤を得た。
[0097] (実施例 24)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水酢酸ナトリウム 5mg、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 15mg、 ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所 )を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5m mの錠剤を得た。
[0098] (実施例 25)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、グリシン 5mg、低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸 マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1 200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を 得た。
[0099] 上記実施例 16〜25に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に 比較例 16〜26を挙げる。
(比較例 16)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水炭酸ナトリウム 5mg、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 15mg、 ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所 )を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5m mの錠剤を得た。
[0100] (比較例 17)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水炭酸ナトリウム lOmg 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） lOmg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0101] (比較例 18)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水炭酸ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0102] (比較例 19)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、塩化マグネシウム 6水和物
20mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島 津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直 径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0103] (比較例 20)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、無水塩化カルシウム 20m g、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカロえ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製 作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8 . 5mmの錠剤を得た。
[0104] (比較例 21)
実施例 1記載の <薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水炭酸水素ナトリウム 2 Omg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津 製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0105] (比較例 22)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水リン酸水素ニナトリウム
20mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島 津製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直 径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0106] (比較例 23)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩ィ匕カリウム 20mg、ステ アリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を 用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0107] (比較例 24)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、塩ィ匕アンモ-ゥム 20mg、 ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所 )を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5m mの錠剤を得た。
[0108] (比較例 25)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、無水酢酸ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0109] (比較例 26)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 l > 200mg当り、グリシン 20mg、ステアリン 酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用い て 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠 剤を得た。
[0110] (実施例 26)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスカルメロースナトリウム (Ac— di— sol、 FMCインターナショナル） 15mg、塩化アンモ-ゥム 5mg、ステアリ ン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用 いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの 錠剤を得た。
[0111] (実施例 27) 実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスポビドン (polyplasdo ne XL、 ISP) 15mg、塩化アンモ-ゥム 5mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを 加え混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカロえ 製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0112] (実施例 28)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルセルロー スカルシウム（ECG— 505、 -チリン化学工業） 15mg、塩化アンモ-ゥム 5mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0113] (実施例 29)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルスターチ ナトリウム（EXPLOTAB、木村産業） 15mg、塩化アンモ-ゥム 5mg、ステアリン酸 マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1 200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を 得た。
[0114] 上記実施例 26〜29に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に 比較例 27〜30を挙げる。
(比較例 27)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスカルメロースナトリウム (Ac— di— sol、 FMCインターナショナル） 15mg、無水炭酸ナトリウム 5mg、ステア リン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用 いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの 錠剤を得た。
[0115] (比較例 28)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、クロスポビドン (polyplasdo ne XL、ISP) 15mg、無水炭酸ナトリウム 5mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを 加え混合後、ォートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1200kgの圧力をカロえ 製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0116] (比較例 29)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルセルロー スカルシウム（ECG— 505、 -チリン化学工業） 15mg、無水炭酸ナトリウム 5mg、ス テアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所） を用いて 1200kgの圧力を力卩ぇ製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mm の錠剤を得た。
[0117] (比較例 30)
実施例 1記載のく薬効成分含有顆粒 1 > 200mg当り、カルボキシメチルスターチ ナトリウム (EXPLOTAB、木村産業） 15mg、無水炭酸ナトリウム 5mg、ステアリン 酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用い て 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠 剤を得た。
[0118] (実施例 30)
国際公開公報 WO02Z088121に記載の方法により製造された抗不安薬 E250 8 (N シクロプロピルメチル 7— (2, 6—ジメトキシ一 4—メトキシメチルフエ-ル） 2 ェチル N— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルメチル）ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ジン— 3 ァミン トシル酸塩、エーザィ株式会社） 2g、マン-トール 2g、ヒドロキシ プロピルセルロース（HPC— L、 日本曹達） 0. 12gに適量の精製水をカ卩えて乳鉢 中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することによりく薬効成分含有顆粒 5 > を得た。く薬効成分含有顆粒 5 > 200mg当り、塩ィ匕ナトリウム 5mg、低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸 マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1 200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を 得た。
[0119] (実施例 31)
水溶性ビタミンの 1種であるァスコルビン酸 (第一製薬） 3g、マン-トール lg、ヒド ロキシプロピルセルロース（HPC— L、 日本曹達） 0. 12gに適量の精製水を加えて 乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより <薬効成分含有顆粒
6 >を得た。く薬効成分含有顆粒 6 > 200mg当り、塩ィ匕ナトリウム 5mg、低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン 酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用い て 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠 剤を得た。
[0120] (実施例 32)
スルホ -ルゥレア系糖尿病治療薬であるダリベンクラミド (和光純薬） 2g、マン-トー ル 2g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、 日本曹達） 0. 12gに適量の精製 水を加えて乳鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより <薬効成 分含有顆粒 7>を得た。く薬効成分含有顆粒 7> 200mg当り、塩ィ匕ナトリウム 5mg 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L—HPC LH21、信越化学工業） 15mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0121] (実施例 33)
抗痴呆薬である塩酸ドネぺジル (エーザィ株式会社） lg、マン-トール lg、ヒドロ キシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達） 0. 06gに適量の精製水をカ卩えて乳 鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより <薬効成分含有顆粒 8 >を得た。く薬効成分含有顆粒 8 > 200mg当り、塩ィ匕ナトリウム 5mg、低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸 マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1 200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を 得た。
[0122] (実施例 34)
抗痴呆薬である塩酸メマンチン（Lachema s. r. o. ) lg、マン-トール lg、ヒドロ キシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達） 0. 06gに適量の精製水をカ卩えて乳 鉢中で混合した後、恒温槽を用いて加熱乾燥することにより <薬効成分含有顆粒 9 >を得た。く薬効成分含有顆粒 9 > 200mg当り、塩ィ匕ナトリウム 5mg、低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 15mg、ステアリン酸 マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所)を用いて 1 200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を 得た。
[0123] 上記実施例 30〜34に係る医薬組成物の顕著な優れた効果を示すために、以下に 比較例 31〜42を挙げる。
(比較例 31)
実施例 30で調製したく薬効成分含有顆粒 5 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシ ゥム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kg の圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0124] (比較例 32)
実施例 30で調製したく薬効成分含有顆粒 5 > 200mg当り、塩化ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0125] (比較例 33)
実施例 31で調製したく薬効成分含有顆粒 6 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシ ゥム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kg の圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0126] (比較例 34)
実施例 31で調製したく薬効成分含有顆粒 6 > 200mg当り、塩化ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0127] (比較例 35) 実施例 32で調製したく薬効成分含有顆粒 7 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシ ゥム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kg の圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0128] (比較例 36)
実施例 32で調製したく薬効成分含有顆粒 7> 200mg当り、塩化ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0129] (比較例 37)
実施例 32で調製したく薬効成分含有顆粒 7 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース（L HPC LH21、信越化学工業） 15mg、無水炭酸ナトリウム 5 mg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津 製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0130] (比較例 38)
実施例 32で調製した <薬効成分含有顆粒 7> 200mg当り、無水炭酸ナトリウム 2 Omg、ステアリン酸マグネシウム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津 製作所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0131] (比較例 39)
実施例 33で調製したく薬効成分含有顆粒 8 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシ ゥム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kg の圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0132] (比較例 40)
実施例 33で調製したく薬効成分含有顆粒 8 > 200mg当り、塩化ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
[0133] (比較例 41)
実施例 34で調製したく薬効成分含有顆粒 9 > 200mg当り、低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロース（L— HPC LH21、信越化学工業） 20mg、ステアリン酸マグネシ ゥム 2mgを加え混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作所）を用いて 1200kg の圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5mmの錠剤を得た。
[0134] (比較例 42)
実施例 34で調製したく薬効成分含有顆粒 9 > 200mg当り、塩化ナトリウム 20mg 、ステアリン酸マグネシウム 2mgをカ卩ぇ混合後、オートグラフ AG5000A (島津製作 所)を用いて 1200kgの圧力を加え製錠することにより、錠剤重量 222mg、直径 8. 5 mmの錠剤を得た。
産業上の利用可能性
[0135] 本発明によれば、製剤の大型化や薬効成分と崩壊剤の相互作用による品質低下 を伴うことなぐ医薬組成物の崩壊性を改善し崩壊時間の速い医薬組成物を製造す ることが可能である。さら〖こ、本発明では、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度 の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分 を含有しな ヽプレミックス組成物を用いれば、処方中に本組成物を配合するだけで 簡便に崩壊性の改善された組成物を製造することが可能であり、医薬品の品質を損 なうことなく崩壊性の改善を達成できるため、産業上の利用価値は極めて高い。 図面の簡単な説明
[0136] [図 1]各種崩壊剤と塩ィ匕ナトリウムを併用した場合の、錠剤の崩壊性改善に対する相 乗効果を示す図である。
[図 2]「各種水溶性類の 2. 5wt%水溶液の pH」と「その塩を L— HPCと共に配合した 錠剤の崩壊時間」の関係を示す図である。
[図 3]各種崩壊剤と塩ィ匕アンモ-ゥムを併用した場合の、錠剤の崩壊性改善に対す る相乗効果を示す図である。
圆 4]各種崩壊剤と無水炭酸ナトリウムを併用しても、錠剤の崩壊性が相乗的に改善 しないことを示す図である。

Claims

請求の範囲
[I] 薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度 の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を配合する工程を、 含む医薬組成物の製造方法。
[2] 前記水溶性塩類が、水溶性無機塩類である、請求項 1記載の製造方法。
[3] 前記水溶性無機塩類が、塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、 塩ィ匕カリウム及び塩ィ匕アンモ-ゥム力 なる群力 選択される、請求項 2記載の製造 方法。
[4] 前記水溶性無機塩類が、塩ィ匕ナトリウムである、請求項 2記載の製造方法。
[5] 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルセル ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスタ ーチナトリウム力 なる群力 選択される、請求項 1〜4のいずれ力 1項記載の製造方 法。
[6] 前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項 1〜4の 、ず れか 1項記載の製造方法。
[7] 前記崩壊剤の配合量が、前記医薬組成物中、 2〜15重量％である、請求項 1〜6 の！、ずれか 1項記載の製造方法。
[8] 前記崩壊剤に対する水溶性塩類の配合量が、崩壊剤 1重量部に対して 0. 05〜2 重量部である、請求項 1〜7のいずれか 1項記載の製造方法。
[9] 前記薬効成分の配合量が、前記医薬組成物中、 20〜97重量％である請求項 1〜
8の 、ずれか 1項記載の製造方法。
[10] 薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも低置換ヒドロキシプロピルセル口 ース及び塩化ナトリウムを配合する工程を含む医薬組成物の製造方法。
[II] 少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1 種類の水溶性塩類を含有し、且つ、薬効成分を含有しない、プレミックス組成物。
[12] 前記水溶性塩類が、水溶性無機塩類である、請求項 11記載のプレミックス組成物
[13] 前記水溶性無機塩類が、塩ィ匕ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、 塩ィ匕カリウム及び塩ィ匕アンモ-ゥムカもなる群力も選択される、請求項 12記載のプレ ミックス組成物。
[14] 前記水溶性無機塩類が、塩ィ匕ナトリウムである、請求項 12記載のプレミックス組成 物。
[15] 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カノレポキシメチノレセノレ ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルスタ ーチナトリウム力もなる群力も選択される、請求項 11〜14のいずれ力 1項記載のプレ ミックス組成物。
[16] 前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項 11〜14の ヽ ずれ力 1項記載のプレミックス組成物。
[17] 前記崩壊剤に対する水溶性塩類の配合量が、崩壊剤 1重量部に対して 0. 05〜2 重量部である、請求項 11〜16のいずれか 1項記載のプレミックス組成物。
[18] 少なくとも低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び塩化ナトリウムを含有し、かつ、 薬効成分を含有しない、プレミックス組成物。
[19] 薬効成分を含有する医薬組成物中に、少なくとも 1種類の崩壊剤及び 2. 5%濃度 の水溶液 pHが 3〜9である少なくとも 1種類の水溶性塩類を配合する工程を、 含む医薬組成物の崩壊性の改善方法。
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