WO2007023774A1 - 眼血管血流障害改善剤 - Google Patents

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WO2007023774A1
WO2007023774A1 PCT/JP2006/316346 JP2006316346W WO2007023774A1 WO 2007023774 A1 WO2007023774 A1 WO 2007023774A1 JP 2006316346 W JP2006316346 W JP 2006316346W WO 2007023774 A1 WO2007023774 A1 WO 2007023774A1
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blood flow
ocular
anthocyanin
improving
agent
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Ikuyo Oguro
Hiroshi Oguro
Hitoshi Matsumoto
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Hirosaki University
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an ocular vascular blood flow disorder improving agent and an ocular vascular blood flow disorder improving method.
  • the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases or disorders related to ocular vascular blood flow disorders.
  • Glaucoma is a group of diseases of progressive visual impairment and can cause blindness.
  • normal intraocular pressure low intraocular pressure
  • glaucoma that does not result from increased intraocular pressure.
  • normal pressure glaucoma is thought to involve circulatory insufficiency of ocular blood flow, particularly circulatory insufficiency of the optic nerve head (see, for example, Patent Document 1: JP-A-10-72347).
  • ocular vascular blood flow disorders include circulatory disorders of the ciliary arterial system, glaucoma, especially normal tension glaucoma, retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, iris hair
  • circulatory disturbances in the central retinal arterial system include retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, ischemic optic neuropathy, choroidal disease secondary to retinal lesions, and systemic diseases Examples thereof include diseases such as retinal choroid disease (see, for example, Patent Document 2: International Publication W098Z29135 pamphlet).
  • anthocyanins are fruits (cassis, blueberries, peaches, olives, etc.), cereals (barley, rice, etc.), beans (green beans, endu, etc.), potatoes (eg sweet potatoes), vegetables ( It has been reported to exist in many plants such as asparagus, radish, etc. (for example, Non-Patent Document 1: “Anthocyanin—Food Color and Health—” edited by Riichiro Ohba et al., Kenkisha, Heisei 12 ( 2000), pages 14-17, pages 103-105, pages 130-131, pages 136-139, etc.).
  • Non-patent Document 1 Matsumoto, H. et al., J. Agric. Food Chem. No.
  • Non-Patent Document 4 Matsumoto, H. et al., Exp. Eye Res. 80th, 313-322, 2 005). It is suggested that such restoration of ciliary function may indirectly prevent diseases such as cataracts and glaucoma. Cassis anthocyanin normalizes ocular blood flow and directly causes glaucoma. It is not expected or reported to be used for the treatment of
  • Non-patent Document 2 Cassis anthocyanin and visual improvement function, Part 1. Characteristics and visual function of anthocyanins 2, Yasuo Hirayama and Hitoshi Matsumoto, Food Industry, 2001-8.30, pp. 53-61).
  • anthocyanins derived from the same kidney bean have anti-acidic properties, there is a large difference in the activity depending on the color and site of the seed coat (Non-patent Document 1).
  • the action of anthocyanin is often different from in vitro and in vivo, and cannot be easily predicted (Non-patent Document 1).
  • the present invention provides an effective means for improving ocular blood flow disorders, and treats or prevents diseases or disorders associated with ocular blood flow disorders, particularly glaucoma. It aims at providing the composition for doing.
  • anthocyanins particularly cassis anthocyanins
  • the present invention provides an ophthalmic blood characterized by containing anthocyanin as an active ingredient. It is a vascular blood flow disorder improving agent.
  • the anthocyanin is preferably cassis anthocyanin.
  • the ocular vascular blood flow disorder improving agent is, for example, in the form of an orally administered preparation.
  • ocular blood vessels include, but are not limited to, iS optic nerve head blood vessels.
  • the ocular vascular blood flow disorder improving agent can be used in pharmaceuticals or foods.
  • the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for a disease or disorder related to ocular vascular blood flow disorder, comprising anthocyanin as an active ingredient.
  • the anthocyanin is preferably a cassis anthocyanin.
  • the said therapeutic agent or preventive agent is a form of an oral administration formulation, for example.
  • diseases or disorders related to ocular blood flow disorders are not limited, but include glaucoma, retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, Examples include iridocyclitis, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, choroidal disease secondary to retinal lesions, and retinal choroidal disease with systemic disease.
  • the disease or disorder associated with ocular blood flow disorders is particularly normal pressure glaucoma.
  • the present invention is a method for improving ocular vascular blood flow disorder, comprising administering an effective amount of the above-mentioned agent for improving ocular vascular blood flow disorder to a subject or ingesting the subject.
  • an agent for improving ocular blood flow disorder is provided.
  • the present ocular vascular blood flow disorder ameliorating agent can normalize ocular vascular blood flow without causing side effects on the target animal. Therefore, according to the present invention, it is possible to effectively prevent or treat diseases related to ocular vascular blood flow disorders, particularly glaucoma.
  • the present invention relates to the use of anthocyanins, and utilizes the fact that anthocyanins, particularly cassis anthocyanins normalize ocular blood flow. Therefore, Antsia Nin can be used in an agent for improving ocular vascular blood flow disorder.
  • anthocyanins are useful for the prevention or treatment of diseases or disorders associated with ocular vascular blood flow disorders, particularly glaucoma.
  • Anthocyanin is a general term for compounds containing a skeleton mainly represented by the following structural formula (I).
  • aglycone non-glycoside part of glycoside
  • sugar-bound glycoside is called anthocyanin.
  • anthocyanins are anthocyanins and anthocyanins. Both of these shall be included.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methoxy group, and G1 y represents a saccharide group such as glucose, lutinose, soforose, arabinose, galactose].
  • Anthocyanins have different kinds of ingredients and different proportions (compositions) if their origins and sites are different in various organisms. For example, it is preferably used in the present invention.
  • Cassis anthocyanins are cyadin-1 3-O-darcoside (hereinafter abbreviated as C3G), cyadin-1 3-O-rutinoside (hereinafter abbreviated as C3R), delphi-din-1 3-O— Four components, darcoside (hereinafter abbreviated as D3G) and delphizine 3-O-rutinoside (hereinafter abbreviated as D3R) are included as anthocyanins.
  • Anthocyanins can be produced using methods known in the art.
  • anthocyanins are purple sweet potato, red cabbage, red gome, elderberry, grape juice, grape peel, purple corn, red radish, perilla, cassis, cowbery, darsbury, cranberry, salmon berry, simbonodia.
  • anthocyanins such as logan berries, by membrane separation, various chromatographic separations, solvent extraction, etc. Can .
  • Extraction methods and extraction conditions vary depending on the individual plant, all of which are also known in the art. For example, by using the method described in the pamphlet of International Publication WO02Z22847, crystallized anthocyanins such as delphi-din-3-darcoside, delphi-gin-3-rutinoside and shiridine-1-3-darcoside can be produced. it can.
  • anthocyanins are not limited to those that have been isolated and purified, and for example, plant fruit crushed materials, purees, concentrated fruit juices and the like may be used.
  • ocular blood flow means the blood flow of blood vessels existing in the eye, for example, blood vessels of the optic nerve head.
  • Ocular blood flow is based on, for example, the Heidelberg Gretina flow meter (HRF), the hydrogen clearance method. It can be measured with an electrolytic tissue blood flow meter (such as Biomedical Science) and can be expressed as blood flow.
  • HRF Heidelberg Gretina flow meter
  • ET-1 endothelin
  • Japanese Ophthalmology Bulletin (Folia Ophthalmol.
  • ocular blood flow can be measured by measuring the amount or activity of endothelin in the blood.
  • the measurement of the amount or activity of endothelin can be performed according to a method known in the art, and for example, a measurement method using an antibody against endothelin can be used.
  • Ocular blood flow disorder means that ocular blood flow measured as described above is not normal.
  • the ocular vascular blood flow disorder is improved when the ocular vascular blood flow is normalized, that is, maintained at a normal value or corrected to a normal value (including an approximate value) when it is abnormal.
  • the inventors of the present invention have the effect that anthocyanins increase blood flow in ocular blood vessels, optimize blood endothelin (ET-1), and suppress vasoconstriction and blood flow reduction. Found to improve flow disturbance.
  • ET-1 blood endothelin
  • the composition containing anthocyanin as an active ingredient can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases or disorders related to ocular blood flow disorders.
  • these agents containing anthocyanins are referred to as “the present composition”.
  • the present composition may contain one kind of anthocyanin as an active ingredient, or may contain two or more kinds of anthocyanins in combination. As long as the composition contains anthocyanin as an active ingredient, the composition exhibits the above-mentioned ameliorating effect on ocular blood flow disorders.
  • Ocular blood flow disorders are associated with various diseases or disorders.
  • diseases or disorders associated with such ocular blood flow disorders include, but are not limited to, glaucoma (particularly Normal tension glaucoma), retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, iridocyclitis, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, diabetic retinopathy, choroidal disease secondary to retinal lesions, Examples include retinal choroidal diseases associated with systemic diseases.
  • the disease or disorder to be treated or prevented by the present composition may be single or combined. It may be a combination of other diseases than the above.
  • the present composition may contain a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • pharmaceutically acceptable carrier or additives include water, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polybulal alcohol, polybutylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium alginate, water-soluble dextran, sodium carboxymethyl starch, Examples include pectin, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petrolatum, noraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sorbitol, and ratatose. It is done.
  • the additive to be used is appropriately selected or combined from the above depending on the dosage form.
  • compositions When this composition is administered orally, tablets, capsules (hard capsules, soft capsules, microcapsules, etc.), granules, powders, pills, troches, internal use liquids, liquids, suspensions It can be a dry product that can be re-dissolved when it is used.
  • an anthocyanin extract is preferably used as a capsule to form a unit dosage form.
  • composition When the composition is administered parenterally, for example, intravenous injection (including infusion), intramuscular injection, intraperitoneal injection and injection for subcutaneous injection (eg, solution, emulsion, suspension), ointment Selection of pharmaceutical preparations (especially eye ointments), creams, suppositories, poultices, eye drops, nasal drops, inhalants, liniments, aerosols, etc. In this case, it is provided in a unit dose ampoule or in a multi-dose container.
  • compositions are excipients, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, lubricants, surfactants, dispersants, buffers, pH adjusters, and storages that are commonly used in medicine.
  • An agent, a solubilizer, a preservative, a taste-masking odorant, an absorption accelerator, a soothing agent, a stabilizer, an isotonic agent, and the like can be appropriately selected and produced by a conventional method.
  • This composition is preferably an oral dosage form in consideration of absorbability and transferability to ocular tissues.
  • the anthocyanin to be blended in the present composition varies depending on its use, dosage form, administration route, and the like, for example, 1 to 80% by weight, preferably 5 to 50% by weight, based on the total weight.
  • the effective amount (dosage or intake) of the composition is the amount of anthocyan contained in the composition. It depends on the type of nin, the age and weight of the subject, the route of administration, and the number of doses, and can be varied over a wide range. For example, normal adult anthocyanin 1-: LOOOmg, preferably 10-200mg, divided into once or several times a day for about 1 week to about 1 year, preferably about 1 month to about 10 months Can be administered.
  • composition does not particularly limit the subject (subject) to be used.
  • a subject such as a human, livestock (such as ushi), pets (such as nu, cats), laboratory animals (such as monkeys).
  • the present ocular vascular blood flow disorder improving agent is not limited to the use as a pharmaceutical composition, and may be added to foods or feeds, for example.
  • Food and “feed” refer to natural products containing at least one nutrient and processed products thereof, including all food and drink.
  • a food or feed containing this ocular vascular blood flow disorder improving agent (anthocyanin) is useful as a health supplement product for improving ocular vascular blood flow disorder.
  • the present ocular vascular blood flow disorder-improving agent When added to foods, it can be added to various forms of foods such as solid foods, jelly foods, liquid foods, and capsule foods.
  • solid foods include bread dough; dough for baked confectionery such as rice crackers, biscuits and cookies; soba and udon candy; fish products such as kamaboko and chikuwa; livestock products such as rice and sausage; Examples include powdered milk.
  • the jelly-like food include fruit jelly and cohesive jelly.
  • Sarasako and liquid foods include beverages such as soft drinks and fruit drinks (tea, coffee, tea, fermented milk, lactic acid bacteria drinks, etc.), seasonings (mayonnaise, dressings, seasoning seasonings, etc.).
  • capsule foods include hard strength capsules and soft capsules.
  • the present ocular vascular blood flow disorder-improving agent When the present ocular vascular blood flow disorder-improving agent is added to food, it can be added so that the content of anthocyanin is 0.01 to 10% by weight based on the whole food. .
  • the amount of intake that can be expected to be effective is appropriately determined according to the individual case, taking into account the age, weight, gender, symptom level, etc.
  • an adult has an anthocyanate of 1 to: LOOOmg, preferably 10 It is ⁇ 200mg, which is taken once a day or divided into several times. Extracts obtained by extracting or concentrating anthocyanins from fruits rich in anthocyanins or concentrated juices, or powders obtained by drying extracts, pastes, gels, etc. are also possible.
  • the As for the intake if you want to show the effect once, at least 10mg is preferable as anthocyanin, but it is more preferable to take more than a limited amount.
  • the amount can be divided according to the number of intakes. In addition, it can be taken continuously for a long time.
  • Anthocyanins have been shown in our previous studies to be non-toxic and to be present in blood and skin by oral ingestion, especially in the retina and context in the eyeball. It has been confirmed to be present in the membrane, sclera, cornea, ciliary body, iris and anterior aqueous humor. Therefore, by taking or administering anthocyanin orally or parenterally, ocular vascular blood flow disorders can be effectively improved without causing side effects on the animals to be administered.
  • An anthocyanin-containing soft capsule was prepared according to the following formulation.
  • Anthocyanin is Meiji Cassis Polyphenol 20 (Meiji Seika Co., Ltd., Cassis anthocyanin content 20.5% (including D3G 2.05%, D3R 9.72%, C3G 0.86%, C3R 7.87%))
  • the content liquid force per soft capsule was mixed with Meiji Cassis Polyphenol 20 in an amount of 120 mg (25 mg as anthocyanin), emulsifier 36 mg, and wheat germ oil 144 mg to prepare a gelatin capsule soft capsule.
  • the blood endothelin concentration was measured as follows. Blood samples were collected from a glaucoma patient before and after anthocyanin administration for 10 minutes after 10-12 am. Immediately after blood collection, plasma separation was performed and the plasma was stored at 80 degrees. The blood endothelin concentration was measured twice using each human sample using human endothelin-1 immu noassay kit (R & D systems, Minneapolis, MN). went.
  • the HRF measurement was performed after resting for 10 minutes between 10-12 am from glaucoma patients before and after anthocyanin administration. Measurements were made 6 times in each area at an angle of view of 10 degrees, and the image with the best conditions was analyzed. Ten points of 1x1 pixel were measured at the site of the upper and lower optic disc margins excluding blood vessels and atrophy. The fundus photographs were marked so that the measurement sites were consistent before and after anthocyanin administration. In blood endothelin and blood flow measurements, if the blood pressure fluctuated by more than 5% before and after anthocyanin administration, the patients were revisited and all measurements were performed within 5%.
  • the ocular blood flow disorder improving agent according to the present invention can normalize ocular blood flow without causing side effects on the target animal. Therefore, according to the present invention, it is possible to effectively prevent or treat diseases or disorders related to ocular blood flow disorders, particularly glaucoma.

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Abstract

　本発明は、眼血管血流障害改善剤、及び眼血管血流障害の改善方法に関する。具体的には、本発明は、アントシアニンを有効成分として含有することを特徴とする眼血管血流障害改善剤に関する。また本発明は、眼血管血流障害に関連する疾患又は障害の治療剤又は予防剤に関する。

Description

明 細 書
眼血管血流障害改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、眼血管血流障害改善剤、及び眼血管血流障害の改善方法に関する。
また本発明は、眼血管血流障害に関連する疾患又は障害の治療剤又は予防剤に関 する。
背景技術
[0002] 緑内障とは、進行性の視覚障害の一群の疾患であり、失明の原因となりうる。緑内 障のうち、眼圧の上昇に起因しない正常眼圧 (低眼圧)緑内障がある。現在、正常眼 圧緑内障には、眼血管血流の循環不全、特に視神経乳頭の循環不全が関わってい ると考えられて 、る（例えば特許文献 1：特開平 10— 72347号公報参照)。このような 眼血管血流の障害に起因する疾患としては、毛様動脈系の循環障害として、緑内障 、特に正常眼圧緑内障や、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩 毛様体炎などが挙げられ、網膜中心動脈系の循環障害として、網膜動脈閉塞症、網 膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、網膜病変に続発する脈絡膜疾 患、全身疾患を伴う網膜脈絡膜疾患などの疾患が挙げられる（例えば特許文献 2:国 際公開 W098Z29135号パンフレット参照）。
[0003] 以上のように、様々な疾患の原因となる眼血管血流の障害を改善し、その疾患を治 療又は予防するための方法及び医薬組成物の開発が望まれている。
[0004] 一方、アントシァニン類は、果実類 (カシス、ブルーベリー、モモ、ォリーブなど）、穀 類 (ォォムギ、コメなど）、豆類 (インゲンマメ、エンドゥなど）、ィモ類 (サツマィモなど） 、野菜類 (アスパラガス、ダイコンなど)などの多くの植物に存在することが報告されて いる（例えば非特許文献 1 :「アントシァニン—食品の色と健康—」，大庭理一郎ら編 著，建帛社，平成 12 (2000)年，第 14〜17頁，第 103〜105頁，第 130〜131頁，第 136 〜139頁など参照)。そして最近、アントシァニンが抗酸ィ匕作用、脂質改善作用、抗変 異原 '抗腫瘍作用、抗潰瘍、血小板凝集抑制及び視覚機能改善作用を有することが 報告されている（非特許文献 1)。例えば、ブルーベリー由来アントシァニンの視覚改 善効果が広く知られているが、その詳細な解析はなされていな力つた。本発明者らは 、カシス由来のアントシァニン（以下、カシスアントシァニンともいう）のロドプシン再生 促進効果（非特許文献 3 : Matsumoto, H. et al.， J. Agric. Food Chem.第 51卷，第 35 60-3563頁， 2003年）、エンドセリン Bレセプターを介した毛様体筋弛緩効果を見出し てきた（非特許文献 4 : Matsumoto, H. et al.， Exp. Eye Res.第 80卷，第 313-322頁， 2 005年)。このような毛様体の機能回復により間接的に白内障や緑内障などの疾患の 予防になりうる可能性が示唆されている力 カシスアントシァニンが眼血管血流を正 常化し、直接的に緑内障の治療に用い得ることは予想されず、また報告もされていな い。
[0005] さらに、アントシァニンは、その構造'起源が異なれば、含まれる成分の種類及び割 合が異なり、当然その機能性が異なってくることが当技術分野では知られている（非 特許文献 2 :カシスアントシァニンと視覚改善機能，第一部 アントシァニン類の特性 と視覚機能 2,平山匡男及び松本均，食品工業， 2001-8.30,第 53〜61頁)。例えば 、同じインゲンマメ由来のアントシァニンの抗酸ィ匕性であっても、種皮の色や部位に よりその活性に大きな差がある（非特許文献 1)。また、アントシァニンの作用は、 in vi troと in vivoで異なることも多ぐ容易に予測することができない (非特許文献 1)。
[0006] 従って、由来などによってアントシァニンの薬理効果には差異があり、多種多様な アントシァニンのヒトに対する効果は容易に推測することができるものではない。
発明の開示
[0007] 本発明は、上述した実状に鑑み、眼血管血流障害を改善するために有効な手段を 提供し、かつ眼血管血流障害に関連する疾患又は障害、特に緑内障を治療又は予 防するための組成物を提供することを目的とする。
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、アントシァニン、特に カシスアントシァニンが、網膜脈絡膜 (？見神経乳頭）における優れた血流量増加作用 、並びにエンドセリン (ET— 1)による血管収縮及び血流量低下を適正化する作用を 有し、眼血管血流を改善する効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った
[0009] すなわち本発明は、アントシァニンを有効成分として含有することを特徴とする眼血 管血流障害改善剤である。
[0010] 上記眼血管血流障害改善剤において、アントシァニンは、好ましくはカシスアントシ ァニンである。また、上記眼血管血流障害改善剤は、例えば経口投与製剤の形態で ある。
[0011] 上記眼血管血流障害改善剤において、眼血管としては、限定されるものではない iS 視神経乳頭の血管が含まれる。
[0012] 上記眼血管血流障害改善剤は、医薬品又は食品に用いることができる。
[0013] また本発明は、アントシァニンを有効成分として含有することを特徴とする眼血管血 流障害に関連する疾患又は障害の治療剤又は予防剤である。
[0014] 上記治療剤又は予防剤において、アントシァニンは、好ましくはカシスアントシァ- ンである。また、上記治療剤又は予防剤は、例えば経口投与製剤の形態である。
[0015] 上記治療剤又は予防剤において、眼血管血流障害に関連する疾患又は障害とし ては、限定されるものではないが、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性 視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、 網膜病変に続発する脈絡膜疾患及び全身疾患を伴う網膜脈絡膜疾患が挙げられる 。眼血管血流障害に関連する疾患又は障害は、特に正常眼圧緑内障である。
[0016] さらに本発明は、上記眼血管血流障害改善剤の有効量を被験体に投与する又は 被験体に摂取させることを含む、眼血管血流障害の改善方法である。
[0017] 本発明により、眼血管血流障害改善剤が提供される。本眼血管血流障害改善剤は 、対象の動物に副作用を及ぼすことなく眼血管血流を正常化することができる。従つ て、本発明により、眼血管血流障害に関連する疾患、特に緑内障を有効に予防又は 治療することが可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、本発明を詳細に説明する。本願は、 2005年 8月 22日に出願された日本国 特許出願第 2005— 239841号の優先権を主張するものであり、上記特許出願の明 細書および Zまたは図面に記載される内容を包含する。
[0019] 本発明は、アントシァニンの用途に係るものであり、アントシァニン、特にカシスアン トシァニンが眼血管血流を正常化することを利用するものである。従って、アントシァ ニンは、眼血管血流障害改善剤において使用することができる。また、上記性質のた め、アントシァニンは、眼血管血流障害に関連する疾患又は障害、特に緑内障の予 防又は治療に有用である。
アントシァニンとは、主に下記の構造式 (I)に示されるような骨格を含む化合物の総 称をいう。一般にァグリコン (配糖体のうちの非糖質部分)のみのものをアントシァ-ジ ン、配糖体として糖が結合したものをアントシァニンと呼ぶ力 本明細書において、ァ ントシァニンとは、アントシァニジンとアントシァニンの両者を含むものとする。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
R1 R2 デルフィ二ジン OH OH
シァニジン OH H
マノレビジン OCH3 OCH3
ペラルゴ二ジン H H
ぺォニジン OCH3 H
ペチュュジン OCH3 OH
[0021] 〔式中、 R1及び R2は、同一又は異なって水素原子、水酸基又はメトキシ基を表し、 G1 yは、グルコース、ルチノース、ソフォロース、ァラビノース、ガラクトースなどの糖類基 を表す〕。
[0022] アントシァニンは、種々の生物に含まれる力 その起源や部位が異なれば、含まれ る成分の種類及び割合 (組成）が異なる。例えば、本発明において好ましく用いられ るカシスアントシァニンは、シァ-ジン一 3— O—ダルコシド（以下、 C3Gと略記する） 、シァ-ジン一 3— O—ルチノシド（以下 C3Rと略記する）、デルフィ-ジン一 3— O— ダルコシド（以下、 D3Gと略記する）及びデルフィ-ジン 3— O—ルチノシド（以下 D 3Rと略記する）の 4成分がアントシァニン類として含まれて!/、る。
[0023] アントシァニンは、当技術分野で公知の方法を用いて製造することができる。例え ば、アントシァニンは、紫サツマィモ、赤キャベツ、赤ゴメ、エルダーベリー、ブドウ果 汁、ブドウ果皮、紫トウモロコシ、赤ダイコン、シソ、カシス、カウべリー、ダースべリー、 クランベリー、サーモンベリー、スィムブノレ一べリー、ストロベリー、ダークスイートチェリ 一、チェリー、ノヽィビスカス、ハクノレべリー、ブラックベリー、ブノレーべリー、プラム、ホ ワートルベリー、ボイセンべリー、マルべリー、紫ィモ、紫ャマイモ、ラズベリー、レッド カーラント、ローガンベリーなどのアントシァニンを多く含む植物の生果実、乾燥果実 、果実破砕物、ピューレ、生果汁、濃縮果汁などから、膜分離、各種クロマトグラフィ 一分離、溶媒抽出などによりアントシァニンを抽出することによって製造することがで きる。抽出方法及び抽出条件は個々の植物に応じて異なる力 これらも全て当技術 分野で公知である。例えば、国際公開 WO02Z22847号パンフレットに記載の方法 を用いて、デルフィ-ジン— 3—ダルコシド、デルフィ-ジン— 3—ルチノシド及びシァ 二ジン一 3—ダルコシドのような結晶化したアントシァニンを製造することができる。
[0024] また、カシスアントシァニンに多く含まれるデルフィ-ジン一 3—ルチノシド（D3R)、 シァ-ジン— 3—ルチノシド（C3R)は体内での滞留時間が長いため、本発明におい て有効成分として使用することが特に望ましい。そのため、本発明においては、国際 公開 WO01/01798号パンフレットに開示されている、カシスアントシァニン含有食 品用組成物を用いることが好適である。すなわち、固形分当たり 1重量％以上 25重 量％以下のアントシァニンを含む組成物を本発明にお 、て用いることが望まし!/、。
[0025] さらに、アントシァニンは、単離'精製されたものに限定されず、例えば、植物の果 実破砕物、ピューレ、濃縮果汁などを使用してもよい。
[0026] アントシァニンの成分により、眼血管血流障害が改善される。ここで「眼血管血流」と は、眼に存在する血管、例えば視神経乳頭の血管の血流を意味する。眼血管血流 は、例えばハイデルベルグレチナフローメーター（HRF)、水素クリアランス法に基づ く電解式組織血流計 (バイオメディカルサイエンス社など）により測定することができ、 血流量として表すことができる。また、血管収縮作用を有するエンドセリン (ET—1)が 眼の血流量に影響を及ぼし、血中 ET— 1量の上昇が眼血管血流量の減少を示すこ とが報告されている（日本眼科紀要（Folia Ophthalmol. Jpn.) 43:554-559, 1992 ;日眼 会誌 (J. Jpn. Ophthalmol. Soc.) 97;678-682, 1993参照）。そのため、血中のエンドセ リン量又は活性を測定することにより、眼血管血流を測定することができる。エンドセリ ン量又は活性の測定は、当技術分野で公知の方法に従って行うことができ、例えば エンドセリンに対する抗体を用いた測定方法を利用することができる。眼血管血流障 害とは、上記のようにして測定される眼血管血流が正常ではないことを意味する。
[0027] 本発明において、眼血管血流障害が改善されるとは、眼血管血流を正常化する、 すなわち正常値に保つ又は異常である場合には正常値 (近似値も含む）に補正する ことを指す。本発明者らは、アントシァニンが、眼血管における血流量を増加する作 用、並びに血中エンドセリン (ET— 1)を適正化し、血管収縮及び血流量低下を抑制 する作用を有し、眼血管血流障害を改善することを見出した。そして、眼血管血流を 正常化することによって、眼血管血流障害に関連する疾患又は障害を治療又は予防 することができる。従って、アントシァニンを有効成分として含有する組成物は、眼血 管血流障害に関連する疾患又は障害の治療剤又は予防剤としても使用することがで きる。本明細書中、アントシァニンを含むこれらの剤を「本組成物」という。
[0028] 本組成物は、有効成分として、 1種のアントシァニンを含有するものであってもよい し、又は 2種以上のアントシァニンを組み合わせて含有するものであってもよい。本組 成物は、アントシァニンを有効成分として含有する限り、上述した眼血管血流障害の 改善作用を発揮する。
[0029] 眼血管血流障害は種々の疾患又は障害と関連しており、そのような眼血管血流障 害が関連する疾患又は障害としては、例えば限定されるものではないが、緑内障 (特 に正常眼圧緑内障)、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様 体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、網膜病変に続発する 脈絡膜疾患、全身疾患を伴う網膜脈絡膜疾患などが挙げられる。本組成物により治 療又は予防の対象となる疾患又は障害は、単独であっても、併発したものであっても 、上記以外の他の疾病を併発したものであってもよい。
[0030] 本組成物は、有効成分であるアントシァニンの他、薬学的に許容される担体又は添 加物を共に含むものであってもよい。このような担体及び添加物の例として、水、薬学 的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、 カルボキシビ二ルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメ チルスターチナトリウム、ぺクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン 、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、ノ ラフィ ン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マン-トール、ソルビト ール、ラタトースなどが挙げられる。使用される添加物は、剤形に応じて上記の中から 適宜又は組み合わせて選択される。
[0031] 本組成物を経口投与する場合は、錠剤、カプセル剤 (硬カプセル剤、軟カプセル 剤、マイクロカプセルなど）、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、内用水剤、液剤、懸濁 剤、乳剤、シロップ剤などのいずれのものであってもよぐ使用する際に再溶解させる 乾燥生成物にしてもよ ヽ。特にアントシァニン抽出液をカプセル剤として単位投与剤 形とすることが好ましい。また、本組成物を非経口投与する場合は、例えば静脈内注 射 (点滴を含む）、筋肉内注射、腹腔内注射及び皮下注射用の注射剤 (例えば溶液 、乳剤、懸濁剤)、軟膏剤 (特に眼軟膏剤)、クリーム剤、座剤、パップ剤、点眼剤、点 鼻剤、吸入剤、リニメント剤、エアゾル剤などの外用剤などの製剤形態を選択すること 力 Sでき、注射剤の場合は単位投与量アンプル又は多投与量容器の状態で提供され る。
[0032] これらの各種製剤は、医薬において通常用いられる賦形剤、増量剤、結合剤、湿 潤剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、 pH調整剤、保存剤、溶解補 助剤、防腐剤、矯味墙臭剤、吸収促進剤、無痛化剤、安定化剤、等張化剤などを適 宜選択し、常法により製造することができる。本組成物は、吸収性及び眼組織への移 行性を勘案すると経口投与形態が望まし ヽ。
[0033] 本組成物に配合するアントシァニンは、その用途、剤形、投与経路などにより異なる 力 例えば総重量を基準として 1〜80重量％、好ましくは 5〜50重量％である。
[0034] また、本組成物の有効量 (投与量又は摂取量）は、該組成物に含まれるアントシァ ニンの種類、被験体の年齢及び体重、投与経路、投与回数により異なり、広範囲に 変更することができる。例えば、通常成人 1日当たりアントシァニン 1〜： LOOOmg、好 ましくは 10〜200mgを、 1日 1回又は数回に分けて、約 1週間〜約 1年間、好ましく は約 1ヶ月〜約 10ヶ月にわたり投与することができる。
[0035] 本組成物は、使用する対象 (被験体)を特に限定するものではな 、。例えば、ヒト、 家畜 (ゥシなど)、愛玩動物 (ィヌ、ネコなど)、実験動物 (サルなど)などの被験体に投 与する又は摂取させることができる。
[0036] 本眼血管血流障害改善剤は、医薬組成物としての用途に限定されず、その他、例 えば食品又は飼料などに配合されてもよい。「食品」及び「飼料」とは、栄養素を 1種 以上含む天然物及びその加工品をいい、あらゆる飲食物を含む。本眼血管血流障 害改善剤 (アントシァニン)が配合された食品又は飼料は、眼血管血流障害を改善す るための健康補助製品として有用である。
[0037] 本眼血管血流障害改善剤を食品に配合する場合、固体状食品、ゼリー状食品、液 状食品、カプセル状食品など様々な形態の食品に添加することができる。ここで、固 体状食品としては、パン生地;せんべい、ビスケット、クッキーなどの焼き菓子用生地； そば、うどんなどの麵類;かまぼこ、ちくわなどの魚肉製品；ノヽム、ソーセージなどの畜 肉製品；粉ミルクなどが挙げられる。また、ゼリー状食品としては、フルーツゼリー；コ 一ヒーゼリーなどが挙げられる。さら〖こ、液状食品としては、清涼飲料 '果実飲料など の飲料類 (茶、コーヒー、紅茶、発酵乳、乳酸菌飲料など)、調味料など (マヨネーズ、 ドレッシング、味付け調味液など）が挙げられる。カプセル状食品としては、ハード力 プセル、ソフトカプセルなどがあげられる。
[0038] 本眼血管血流障害改善剤を食品に添加する場合、添加量としては、食品全体に対 してアントシァニンの含有量が 0. 01〜10重量％となるように配合することができる。 効果が期待できる摂取量は年齢、体重、性別、症状の程度などを考慮して、個々の 場合に応じて適宜決定されるが、通常成人 1日当りアントシアンが 1〜： LOOOmg、好 ましくは 10〜200mgであり、これを 1日 1回又は数回に分けて摂取する。アントシァ- ンを多く含む果実又は濃縮果汁よりアントシァニン類を抽出又は濃縮したエキス、あ るいはエキスを乾燥させた粉末、ペースト状、ゲル状などの形態とすることも可能であ る。摂取量としては一回で効能を発揮させたい場合は、少なくともアントシァニンとし て 10mg以上が望ましいが、特に限定されるものではなぐ多めに摂取することがより 望ましい。摂取回数は一日に何回かに分けて摂取できる力 その場合は、回数に応 じて量を分割することも可能である。また、長期にわたり連続して摂取することが可能 である。
[0039] アントシァニンは、本発明者らの以前の研究において、非毒性であること、経口摂 取で血中及び皮膚中に存在することが明らかとなっており、特に眼球中の網膜、脈 絡膜、強膜、角膜、毛様体、虹彩、前房水中に存在することを確認している。従って、 アントシァニンを経口的又は非経口的に摂取又は投与することにより、投与対象の動 物に副作用を及ぼすことなく眼血管血流障害を有効に改善することができる。
[0040] 以下、実施例を用いて本方法をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこ れら実施例に限定されるものではない。
参考例 1
[0041] 下記の処方に従い、アントシァニン含有ソフトカプセルを調製した。アントシァニン は、明治カシスポリフエノール 20 (明治製菓社製、カシスアントシァニン含量 20. 5% (うち D3G 2. 05%, D3R 9. 72%, C3G 0. 86%, C3R 7. 87%) )を用い、ソフト カプセル一粒あたりの内容液力 明治カシスポリフエノール 20を 120mg (アントシァ ニンとして 25mg)、乳化剤 36mg、小麦胚芽油 144mgとなるように混合し、ゼラチン 皮膜のソフトカプセルを調製した。
実施例 1
[0042] 同意が得られた正常眼圧緑内障患者 30名（男性 9名女性 21名）平均年齢 66歳に 対して 6ヶ月間、上記ソフトカプセルを一日 2粒（カシスアントシァニン 50mg)内服さ せた。摂取前後の血中エンドセリン濃度と視神経乳頭耳側上部及び下部の血流量を ハイデルベルグレチナフローメーター（HRF)で測定した。
[0043] 血中エンドセリン濃度は以下のように測定した。アントシァニン投与前後で緑内障 患者より午前 10— 12時の間に 10分間の安静後採血した。採血後直ちに血漿分離 を行い血漿を 80度に保存した。血中エンドセリン濃度は human endothelin-1 immu noassay kit (R&D systems, Minneapolis, MN)を使用し、各サンプルとも 2回の測定を 行った。
[0044] HRF測定は、アントシァニン投与前後で緑内障患者より午前 10— 12時の間に 10 分間の安静後に行った。画角 10度で各領域とも 6回測定し、最も条件の良い画像の 解析を行った。視神経乳頭辺縁部上部又は下部において血管及び萎縮領域をのぞ いた部位において 1x1ピクセル 10点のポイントについて測定した。アントシァニン投 与前後で測定部位が一致するように眼底写真に印をつけた。なお血中エンドセリン 及び血流測定において血圧がアントシァニン投与前後で 5%以上変動した場合には 再受診させ、 5%以内の条件ですベての測定を行った。
[0045] 測定の結果、内服前の血中エンドセリン濃度は、 2. OpgZml以下の低濃度の患者 5例全例で平均 3. 4pgZmlに上昇した。反対に内服前 6. OpgZml以上の高値を 示した 2例では 2例とも 4. OpgZml前後に低下し、残りの症例では大きな変化は見ら れなかった。従って、アントシァニンがエンドセリン及びエンドセリン受容体の均衡を 正常化させる可能性が示唆された。
[0046] また、 HRFを用いた検討では、視神経乳頭耳側片縁部の血流を内服前後比較し たところ、左目上視神経乳頭耳側片縁部（前 428. 1 ±224、後 611. 9±238)、左 目下視神経乳頭耳側片縁部（前 441 ± 159、後 543± 154)と有意に視神経乳頭血 流を増加させた。
[0047] 以上の結果から、正常眼圧緑内障患者が、アントシァニンを長期服用することによ り、視神経乳頭血流量を増加させ、 ET— 1による循環障害眼の網膜血管の収縮及 び視神経乳頭血流量の減少を抑制することが確認された。従って、アントシァニンは 眼血管血流障害の改善に有効であることが示唆された。
[0048] 本明細書中で引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、その全文を参考と して本明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用可能性
[0049] 以上、詳細に説明したように、本発明に係る眼血管血流障害改善剤は、対象の動 物に副作用を及ぼすことなく眼血管血流を正常化することができる。従って、本発明 により、眼血管血流障害に関連する疾患又は障害、特に緑内障を有効に予防又は 治療することが可能となる。

Claims

請求の範囲
[1] アントシァニンを有効成分として含有することを特徴とする眼血管血流障害改善剤
[2] アントシァニンがカシスアントシァニンである、請求項 1記載の眼血管血流障害改善 剤。
[3] 経口投与製剤の形態である、請求項 1又は 2記載の眼血管血流障害改善剤。
[4] 眼血管が視神経乳頭の血管である、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の眼血管 血流障害改善剤。
[5] 医薬品又は食品に用いられる、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の眼血管血流 障害改善剤。
[6] アントシァニンを有効成分として含有することを特徴とする眼血管血流障害に関連 する疾患又は障害の治療剤又は予防剤。
[7] アントシァニンがカシスアントシァニンである、請求項 6記載の治療剤又は予防剤。
[8] 経口投与製剤の形態である、請求項 6又は 7記載の治療剤又は予防剤。
[9] 眼血管血流障害に関連する疾患又は障害が、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変 性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、糖尿 病性網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患及び全身疾患を伴う網膜脈絡膜疾患 力 なる群より選択される、請求項 6〜8のいずれか 1項に記載の治療剤又は予防剤
[10] 眼血管血流障害に関連する疾患又は障害が正常眼圧緑内障である、請求項 6〜9 のいずれか 1項に記載の治療剤又は予防剤。
[11] 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の眼血管血流障害改善剤の有効量を被験体 に投与する又は被験体に摂取させることを含む、眼血管血流障害の改善方法。
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