WO2007015510A1 - 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 - Google Patents

熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 Download PDF

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thermally unstable
organic amine
thermally
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Hiroyuki Asada
Akio Kimura
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for suppressing decomposition of a thermally unstable drug in ophthalmic solution by adding an organic amine to an ophthalmic solution containing a thermally unstable drug, and heat.
  • the present invention relates to an ophthalmic solution composition in which decomposition of a thermally unstable drug in the ophthalmic solution is suppressed by adding an organic amine to the ophthalmic solution containing a chemically unstable drug.
  • Ophthalmic solutions include, for example, prostaglandin derivatives such as latanoprost, isopropyl unoprostone, tafluprost, travoprost, esterified steroids such as methylprednisolone sodium succinate and prednisolone acetate, paraoxybenzoate ethyl, May contain heat labile drugs such as benzoyl benzoate, pro-power-in, carboxylic acid esters such as aspirin.
  • prostaglandin derivatives such as latanoprost, isopropyl unoprostone, tafluprost, travoprost
  • esterified steroids such as methylprednisolone sodium succinate and prednisolone acetate
  • paraoxybenzoate ethyl May contain heat labile drugs such as benzoyl benzoate, pro-power-in, carboxylic acid esters such as aspirin.
  • the storage temperature of eye drops may increase during the distribution process or storage process. If the eye drops contain a thermally unstable drug, the storage temperature increases and the If the drug is decomposed, the desired medicinal effect may not be exhibited, and floating substances may be generated or the eye drop may become cloudy. If stored in a cool place, decomposition of heat-labile drugs can be effectively suppressed. However, since ophthalmic solutions are exposed to various environments, the decomposition of the drug is suppressed by methods other than storage in a cold place. There is a need.
  • water-soluble organic amines are generally added to eye drops as a buffering agent, but water-soluble organic amines may be blended for other purposes.
  • Patent Document 1 discloses an invention relating to an antiallergic ophthalmic agent, which can prevent crystallization of pemirolast potassium by blending an organic amine with pemirolast potassium (drug).
  • Patent Document 2 discloses an invention relating to an eye drop containing a tetrazole derivative, and describes that the preservative effect of a cationic preservative can be enhanced by adding a basic amine compound.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-146881
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-327530
  • the present inventors have intensively studied to suppress the decomposition of a thermally unstable drug.
  • an organic amine is added to an eye drop containing a thermally unstable drug, the eye drop It was found that the decomposition of the drug therein can be effectively suppressed and the ophthalmic solution can be stored stably.
  • thermoly unstable drug is a prostaglandin derivative
  • the thermally unstable drug is not particularly limited as long as it is a drug that tends to decompose in ophthalmic solution when the temperature is higher than normal temperature (25 ° C).
  • Thermally unstable drugs include, for example, prostaglandin derivatives such as latanoprost, isopropyl unoprostone, tafluprost, travoprost, and esterified steroids such as sodium methylprednisolone succinate and prednisolone acetate, noroxybenzoate Examples thereof include drugs that tend to thermally hydrolyze having ester bonds such as carboxylic acid esters such as oxyethyl, aminoaminoethyl benzoate, pro-in, and aspirin. Particularly preferred are latanoprost, isopropylunoprostone, and travo. Prostaglandin derivatives such as Prost.
  • the concentration of the thermally unstable drug in the ophthalmic solution is not particularly limited as long as the drug has a desired drug effect, and is, for example, 0.00001 to 10% (WZV).
  • the organic amine is not particularly limited as long as it is a water-soluble organic amine.
  • the water-soluble organic amine include hydroxyl groups such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, trometamol, and medalamine.
  • An organic amine having the above formula is mentioned, and more preferred are tometal and medalmin.
  • the concentration of the organic amine in the ophthalmic solution is not particularly limited, but for example, trometamol is preferably 0.001 to 5% (WZV), more preferably 0.005 to 3% (WZV).
  • the ophthalmic solution of the present invention can be prepared by a widely used method, and an isotonic agent, a buffer, a PH regulator, a solubilizer, a thickener and the like can be added as necessary. it can.
  • tonicity agent examples include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, trihalose, sucrose, sorbitol, mannitol, sodium chloride, lithium chloride, salt calcium salt, salt salt magnesium and the like. be able to.
  • Examples of the buffer include phosphates such as sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, nitric acid hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate; sodium borate, Examples thereof include borates such as potassium borate; citrates such as sodium citrate and disodium citrate; acetates such as sodium acetate and potassium acetate; carbonates such as sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate. .
  • phosphates such as sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, nitric acid hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • sodium borate examples thereof include borates such as potassium borate; citrates such as sodium citrate and disodium citrate; acetates such as sodium acetate and potassium acetate; carbonates such as sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • Examples of the pH regulator include hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate and the like.
  • solubilizing agent examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, and the like.
  • Examples of the thickener include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • the pH of the ophthalmic solution of the present invention is preferably 3 to 9, particularly 4 to 8.
  • latanobrost (chemical name: isopropyl— (Z) — 7 [(1R, 2 R, 3R, 5S) 3, 5—dihydroxy 1 2— [(3R) — 3—hydroxy 1 5 -Phenolpentyl] cyclopentyl] -5-heptanoate) was subjected to a thermal stability test.
  • Trometamol lg was dissolved in about 80 mL of purified water, pH was adjusted to 7.0 with dilute hydrochloric acid, and the total volume was made up to 10 mL with purified water, which was used as a base.
  • the base lOOmL was added to 5 mg of latanoprost and stirred while warming in a water bath at about 80 ° C. to dissolve latanoprost. After returning this to room temperature, it was confirmed that the pH was 7.0.
  • Sodium dihydrogen phosphate (buffering agent) lg was dissolved in about 80 mL of purified water, pH was adjusted to 7.0 with 1N sodium hydroxide, and the total volume was made up to 10 mL with purified water.
  • the base lOOmL was added to 5 mg of latanobrost and stirred while warming in a water bath at about 80 ° C to dissolve latanoprost. After returning this to room temperature, it was confirmed that the pH was 7.0.
  • the residual rate of latanoprost in the ophthalmic solution containing trometamol is larger than the residual rate of the ophthalmic solution containing sodium dihydrogen phosphate (comparative sample 1). Therefore, when an organic amine (trometamol) is added to an ophthalmic solution containing a thermally unstable drug (latanoprost), the decomposition of the thermally unstable drug in the ophthalmic solution is effectively suppressed and stabilized. Can be saved.

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Abstract

　本発明は、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液において、該薬物の分解を抑制し、点眼液を安定化する方法を提供する。熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すれば、点眼液中の該薬物の分解を効果的に抑制でき、安定に保存できる。

Description

明 細 書
熱的に不安定な薬物の分解抑制方法
技術分野
[0001] 本発明は、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することによ り、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を抑制する方法、および熱的に不安定 な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中の熱的に不安 定な薬物の分解が抑制された点眼液組成物に関する。
背景技術
[0002] 点眼液には、例えばラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラ ボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢 酸プレドニゾロン等のエステルイ匕されたステロイド、パラォキシ安息香酸ェチル、アミ ノ安息香酸ェチル、プロ力イン、アスピリン等のカルボン酸エステルなど熱に不安定 な薬物を配合することがある。
[0003] しかし、流通過程や貯蔵過程で、点眼液の保管温度が上昇することがあり、点眼液 に熱的に不安定な薬物が含まれている場合には、保管温度が上昇して該薬物が分 解すると所望の薬効が発揮されず、さらに、浮遊物が発生したり、点眼液が白濁する こともある。冷所で保管すれば、熱に不安定な薬物の分解を効果的に抑制できるが、 点眼液は様々な環境に晒されるので、冷所での保管以外の方法で該薬物の分解を 抑制する必要がある。
[0004] ところで、点眼液には、水溶性の有機アミンを緩衝剤として添加するのが一般的で あるが、それ以外の目的で水溶性の有機アミンを配合することもある。
[0005] 特許文献 1は、抗アレルギー眼科用剤に関する発明を開示したものであり、ぺミロラ ストカリウム (薬物）に有機アミンを配合することによって、ぺミロラストカリウムの結晶析 出を防止できることが記載されている。また、特許文献 2は、テトラゾール誘導体を含 有する点眼剤に関する発明を開示したものであり、塩基性アミンィ匕合物を配合すれ ばカチオン系防腐剤の防腐効果を増強できることが記載されている。
[0006] し力しながら、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すること によって、該薬物を安定ィ匕し、その分解を抑制する報告はない。
特許文献 1 :特開 2003— 146881号公報
特許文献 2：特開 2003 - 327530号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 流通過程や貯蔵過程で点眼液の保管温度が上昇しても、点眼液に含まれる熱的 に不安定な薬物の分解を抑制し、該点眼液を安定ィ匕することが望まれて 、る。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、熱的に不安定な薬物の分解を抑制するために鋭意研究したところ 、熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すれば、点眼液中の該 薬物の分解を効果的に抑制でき、点眼液を安定に保存できることを見出した。
[0009] すなわち、本発明は、
(1)熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼 液中の熱的に不安定な薬物の分解を抑制する方法、
(2)熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である前（1)記載の方法、
(3)熱的に分解しやす!/、薬物が、熱的に加水分解しゃす!/、薬物である前（2)記載の 方法、
(4)熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である前（1)記載の方法、
(5)プロスタグランジン誘導体力 ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプ ロストまたはトラボブロストである前 (4)記載の方法、
(6)有機ァミンが、水酸基を有する有機ァミンである前（1)記載の方法、
(7)水酸基を有する有機ァミンが、トロメタモールである前（6)記載の方法、
(8)ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中 のラタノプロストの分解を抑制する方法、
(9)熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼 液中の熱的に不安定な薬物の分解が抑制された点眼液組成物、
(10)熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である前（9)記載の点眼液 組成物、 (11)熱的に分解しやす!/、薬物が、熱的に加水分解しゃす!/、薬物である前（10)記 載の点眼液組成物、
(12)熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である前（9)記載の点眼液 組成物、
(13)プロスタグランジン誘導体力 ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフル プロストまたはトラボブロストである前（12)記載の点眼液組成物、
(14)有機ァミンが、水酸基を有する有機ァミンである前（9)記載の点眼液組成物、
(15)水酸基を有する有機ァミンが、トロメタモールである前（14)記載の点眼液組成 物、および
(16)ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液 中のラタノブロストの分解が抑制された点眼液組成物、である。
[0010] 本発明において、熱的に不安定な薬物は、常温 (25°C)よりも温度が高くなると点 眼液中で分解する傾向のある薬物であれば特に限定されず、このような熱的に不安 定な薬物としては例えば、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、 トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体をはじめ、コハク酸メチルプレドニゾロン ナトリウム、酢酸プレドニゾロン等のエステルイ匕されたステロイド、ノ ラオキシ安息香酸 ェチル、ァミノ安息香酸ェチル、プロ力イン、アスピリン等のカルボン酸エステルなど のエステル結合を有する熱的に加水分解する傾向のある薬物が挙げられ、特に好ま しくはラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロストなどのプロスタグランジ ン誘導体である。
[0011] 点眼液中の熱的に不安定な薬物の濃度は、該薬物が所望の薬効を奏する濃度で あれば特に制限されないが、例えば 0. 00001〜10% (WZV)である。
[0012] 有機アミンは、水溶性の有機ァミンであれば特に限定されず、水溶性の有機アミン としては例えば、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、トロ メタモール、メダルミンなどの水酸基を有する有機ァミンが挙げられ、より好ましくはト 口メタモール、メダルミンである。
[0013] 点眼液中の有機ァミンの濃度は特に制限されないが、例えばトロメタモールであれ ば 0. 001〜5% (WZV)が好ましぐより好ましくは 0. 005〜3% (WZV)である。 [0014] 本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて 等張化剤、緩衝剤、 PH調節剤、可溶化剤、増粘剤等を添加することができる。
[0015] 等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マン-トール、塩化ナトリウム、塩化力リウ ム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウム等を挙げることができる。
[0016] 緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナト リウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩;ホウ 酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩;クェン酸ナトリウム、クェン酸ニナトリウム等 のクェン酸塩;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ トリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。
[0017] pH調節剤としては、例えば塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
[0018] 可溶化剤としては、例えばポリソルベート 80、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油 60、 マクロゴール 4000等を挙げることができる。
[0019] 増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルピロリドン等 を挙げることができる。
[0020] 本発明の点眼液の pHは 3〜9、特に 4〜8とするのが好ましい。
発明の効果
[0021] 熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合すれば、点眼液中の該 薬物の分解を効果的に抑制できるので、安定な点眼液を提供することができる。 発明を実施するための最良の形態
[0022] [熱安定性試験]
熱的に不安定な薬物として、ラタノブロスト (化学名：イソプロピル— (Z)— 7[ (1R, 2 R, 3R, 5S) 3, 5—ジヒドロキシ一 2— [ (3R)— 3—ヒドロキシ一 5—フエ-ルペンチル ]シクロペンチル ]ー5—ヘプタノエート）を用いて、熱安定性試験を行った。
[0023] (1)試料調製
処方 1 トロメタモール lgを精製水約 80mLに溶解し、希塩酸で pHを 7. 0に調整し、精製 水で全量 lOOmLとし、基剤とした。ラタノプロスト 5mgに基剤 lOOmLをカ卩え、約 80 °Cの水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した 後 pHが 7. 0であることを確認した。
[0024] 比較処方 1
リン酸二水素ナトリウム (緩衝剤） lgを精製水約 80mLに溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウ ムで pHを 7. 0に調整し、精製水で全量 lOOmLとし、基剤とした。ラタノブロスト 5mg に基剤 lOOmLを加え、約 80°Cの水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶 解させた。これを室温に戻した後 pHが 7. 0であることを確認した。
[0025] (2)試験方法及び結果
処方 1および比較処方 1を 5mLずつガラスアンプルに充填し、それぞれにつ!/、て 8 0°Cで 4週間および 50°Cで 8週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロ マトグラフィー (HPLC)を用いて定量し、残存率を求めた。試験結果を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000006_0001
[0026] (3)考察
表 1から明らかなように、トロメタモールを配合した点眼液 (試料 1)のラタノプロストの 残存率は、リン酸二水素ナトリウムを配合した点眼液 (比較試料 1)の残存率よりも大 きい。したがって、熱的に不安定な薬物 (ラタノプロスト）を含有する点眼液に有機アミ ン（トロメタモール)を配合すれば、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を効果的 に抑制し、安定に保存できる。

Claims

請求の範囲
[I] 熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中 の熱的に不安定な薬物の分解を抑制する方法。
[2] 熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である請求項 1記載の方法。
[3] 熱的に分解しやすい薬物が、熱的に加水分解しゃすい薬物である請求項 2記載の 方法。
[4] 熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である請求項 1記載の方法。
[5] プロスタグランジン誘導体が、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロス トまたはトラボブロストである請求項 4記載の方法。
[6] 有機ァミンが、水酸基を有する有機ァミンである請求項 1記載の方法。
[7] 水酸基を有する有機ァミンが、トロメタモールである請求項 6記載の方法。
[8] ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラ タノプロストの分解を抑制する方法。
[9] 熱的に不安定な薬物を含有する点眼液に有機アミンを配合することにより、点眼液中 の熱的に不安定な薬物の分解が抑制された点眼液組成物。
[10] 熱的に不安定な薬物が、熱的に分解しやすい薬物である請求項 9記載の点眼液組 成物。
[II] 熱的に分解しやすい薬物が、熱的に加水分解しゃすい薬物である請求項 10記載の 点眼液組成物。
[12] 熱的に不安定な薬物が、プロスタグランジン誘導体である請求項 9記載の点眼液組 成物。
[13] プロスタグランジン誘導体が、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロス トまたはトラボブロストである請求項 12記載の点眼液組成物。
[14] 有機ァミンが、水酸基を有する有機ァミンである請求項 9記載の点眼液組成物。
[15] 水酸基を有する有機ァミンが、トロメタモールである請求項 14記載の点眼液組成物。
[16] ラタノプロストを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のラ タノプロストの分解が抑制された点眼液組成物。
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