WO2006121151A1 - １－メチルカルバペネム化合物の結晶 - Google Patents

１－メチルカルバペネム化合物の結晶 Download PDF

Info

Publication number
WO2006121151A1
WO2006121151A1 PCT/JP2006/309546 JP2006309546W WO2006121151A1 WO 2006121151 A1 WO2006121151 A1 WO 2006121151A1 JP 2006309546 W JP2006309546 W JP 2006309546W WO 2006121151 A1 WO2006121151 A1 WO 2006121151A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
compound
crystals
present
crystal according
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/309546
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Michida
Satoshi Kobayashi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Company, Limited filed Critical Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority to JP2007528334A priority Critical patent/JPWO2006121151A1/ja
Priority to EP06746343A priority patent/EP1880997A4/en
Priority to US11/919,932 priority patent/US20080227768A1/en
Publication of WO2006121151A1 publication Critical patent/WO2006121151A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention is a 1-methylcarbapenem-compound crystal that has excellent antibacterial activity and storage stability, and is easy to handle, and particularly excellent in water solubility, and the crystal as an active ingredient.
  • Drugs to be contained especially pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of bacterial infections
  • a method for preventing or treating bacterial infection wherein a pharmacologically effective amount of the crystal is administered to a warm-blooded animal.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 have formulas
  • Patent Document 3 and Patent Document 4 disclose specific crystals of the present compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the crystals are superior in storage stability and easy to handle as compared to freeze-dried powders, but nonetheless, they are still completely different in terms of storage stability and ease of handling, especially solubility in water. That's a flawless ⁇ .
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-204086
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 11-71277
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-72681
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-161034
  • This crystal has a storage stability equal to or higher than that of conventionally known crystals, has excellent solubility in water, and is extremely excellent as a drug substance (especially an antibacterial agent), particularly as an active pharmaceutical ingredient for injection.
  • a drug substance especially an antibacterial agent
  • the present invention provides:
  • the present invention relates to a medicine containing the crystal as an active ingredient, particularly an antibacterial agent.
  • the 1-methylcarbapenem compound represented by the formula (I) is a compound disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-204086 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-071277, and is effective against a wide range of bacteria from gram-positive bacteria to gram-negative bacteria. And has a strong antibacterial activity.
  • the compound represented by the formula (I 1) is an acetone solvate of the compound (I).
  • the crystal of the present invention is obtained by dissolving the 1-methylcarbapenem compound represented by the formula (I) or a salt thereof in, for example, a water-acetone solution, adding a base as necessary, and analyzing the crystal from this solution. It can be manufactured from cocoon.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc .; carbonate, acetate, benzoate, oxalate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate and citrate; or acid addition salts such as sulfonate such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and sodium salt
  • Alkali metal salts such as potassium salts, lithium salts; metal salts such as calcium salts, magnesium salts and cobalt salts; or base-added calories such as ammonium quaternary salts such as ammonium salts. Mention may be made of salts.
  • the compound (1) may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the atmosphere, and other certain types.
  • the ability to absorb a solvent and become a solvate is also included in the compound (I).
  • the hydrate or solvate of compound (1) is preferably a hydrate or a acetonate, and more preferably an acetone solvate.
  • the crystal of the present invention is a solid in which the internal structure is three-dimensionally composed of regular and repetitive constituent atoms (or a group thereof), and does not have such a regular internal structure. Distinguish from solid.
  • crystals having a plurality of different internal structures and physicochemical properties may be formed depending on the crystallization conditions. May be any of these crystal forms and may be a mixture of two or more crystal forms.
  • the crystal of the compound (1) containing even a little of the crystal of the present invention is included in the crystal of the present invention, and the crystal of the present invention is preferably 50% or more, more preferably 70% or more, even more Preferred is a crystal of the compound (1) containing 80% or more of the crystal of the present invention.
  • the crystal of the 1-methylcarbapenem compound represented by the formula (I-1) is a copper K-line (wavelength
  • the crystal of the present invention has improved storage stability and water solubility among the crystals of compound (I), and is useful in industrial production.
  • the crystal of the present invention is obtained, for example, by dissolving Compound (I) or a salt thereof in an appropriate solvent (good solvent).
  • Crystal precipitation can start spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or accelerated by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor. be able to.
  • a method of concentrating the solution of compound (I) for example, a method of concentrating by evaporating the solvent while heating under normal pressure or reduced pressure using a rotary evaporator or the like, using a reverse osmotic pressure membrane There is a method to concentrate.
  • a reverse osmosis membrane used for concentration of the aqueous solution for example, a polyacrylonitrile membrane, a polyvinyl alcohol membrane, a polyamide membrane, a cellulose acetate membrane, or the like can be selected.
  • Examples of the good solvent for the compound (I) include water, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and methanol. Water is preferable.
  • Examples of the poor solvent for the compound (I) include acetone alone or alcohols having 2 to 4 carbon atoms such as ethanol, propanol and butanol; ketones such as methyl ethyl ketone; Examples include ethers such as ether and tetrahydrofuran; mixed solvents of solvents such as esters such as methyl acetate and ethyl acetate and acetone, with acetone being preferred.
  • the starting compound (I) or a salt thereof may be a freeze-dried powder or an existing crystal isolated, but can be purified by crystallization, so that the compound (I) Alternatively, a solution of a synthetic reaction crude product containing the salt thereof can also be used.
  • the supersaturated state is obtained by, for example, concentrating an aqueous solution of compound (I) to a saturated state under heating at 30 ° C to 60 ° C and gradually cooling to 0 ° C to 10 ° C. Alternatively, it can be obtained by gradually adding a poor solvent such as acetone to a saturated aqueous solution and cooling as necessary.
  • the crystal of the present invention is preferably precipitated by concentrating an aqueous solution containing the compound (I) as necessary, adding a poor solvent, and further cooling as necessary.
  • the crystal of the present invention is precipitated by concentrating an aqueous solution containing the compound (I) if necessary, adding acetone, and cooling if necessary.
  • the precipitated crystals can be isolated by, for example, filtration, centrifugation, or a gradient method.
  • the isolated crystals are washed with a suitable solvent as necessary. Cleaning is used for crystallization
  • the isolated crystal is usually at a temperature of 10 ° C to 50 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C. And dry until the weight is almost constant. If necessary, the crystals can be dried in the presence of a desiccant such as silica gel or calcium chloride salt, or under reduced pressure.
  • a desiccant such as silica gel or calcium chloride salt
  • the crystals thus obtained are compared with the conventionally known hydrate crystals, ethanol solvate crystals, or compound crystals containing both water and ethanol as solvates. It is a crystal with improved storage stability at normal humidity and room temperature, and further excellent in solubility in water as compared with other crystals known so far.
  • the present compound represented by the formula (I 1) is a 1Z4 acetone hydrate, and the crystals are dried at 45 ° C, 2Pa for 60 hours, and the weight change is constant. Crystals in any state immediately after the undried state to the end of drying are included in the present invention as long as they show the same powder X-ray analysis pattern.
  • the crystal of the present invention exhibits a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity against gram-positive bacteria, gram-negative bacteria and anaerobic bacteria, including cephalosporinase producing bacteria.
  • the antibacterial activity can be measured by the agar plate dilution method. It exhibits potent antibacterial activity against a wide range of pathogens including Gram-negative bacteria such as Serratia, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa and anaerobic bacteria such as Nocteroides fragilis.
  • Gram-negative bacteria such as Serratia, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa
  • anaerobic bacteria such as Nocteroides fragilis.
  • it exhibits potent antibacterial activity against Helicobacter pylori, which is highly detected in chronic gastritis and peptic ulcers.
  • the crystal of the present invention exhibits an excellent infection treatment effect by subcutaneous administration in systemic mouse infection by Staphylococcus aureus, pneumococci, Escherichia coli or Pseudomonas aeruginosa. Therefore, the crystals of the present invention are useful as pharmaceuticals (especially antibacterial agents) and as raw materials for their production.
  • the crystal of the present invention When used as a medicine (particularly an antibacterial agent), it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc. to produce tablets, capsules. It can be administered orally by granules, powders or syrups, parenterally by injections, etc., or locally by ointments.
  • excipients for example, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, etc.
  • Uno sugar derivatives starch derivatives such as corn starch, potato starch, a starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, canoleboxy methinorescenose, carboxymethyl cellulose calcium ,
  • Cellulose derivatives such as internally cross-linked carboxymethyl cellulose; gum arabic; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium aluminosilicate; phosphates such as calcium phosphate Derivatives; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate, etc.), binders (for example, the aforementioned excipients; gelatin; polybululpyrrolidone; logol,
  • dosage forms suitable for oral administration include solid preparations such as tablets, coating agents, capsules, troches, powders, fine granules, granules, dry syrups, and liquid preparations such as syrups. be able to.
  • Suitable dosage forms for parenteral administration include, for example, Examples thereof include propellants, drops, suppositories and the like.
  • Examples of dosage forms suitable for topical administration include ointments, tinctures, creams, and gels. These preparations can be prepared by a method known per se in the field of pharmaceutics.
  • the crystalline 1-methylcarbapenem compound of the present invention is preferably administered parenterally, particularly in the form of injections or drops.
  • the dose varies depending on age, body weight, and symptoms, but it is usually 1 to 4 lower daily limit lOmg (preferably 50 mg) and upper limit 6000 mg (preferably 4000 mg) for adults. Can be administered in divided doses.
  • Powder X-ray (Cu Ka, ⁇ 1.54 Angstrom) d (Angstrom): 13.30, 9.86, 8.1
  • Activated carbon (3.73 g) was added to the resulting aqueous layer, and the mixture was stirred for 40 minutes at 5 ° C.
  • the activated carbon was filtered off and washed with water (93 ml).
  • the resulting aqueous solution was adjusted to pH 8.9 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then acetone (616 ml) was added dropwise at room temperature, and seed crystals (70 mg) were added to the solution. After stirring at room temperature for 1 hour, add acetone (616 ml) dropwise.
  • the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and further stirred for 1 hour under ice cooling.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 75% aqueous acetone, and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (21.03 g). Yield 78.9%.
  • Example 1 Aseptically fill the vial with 250 mg of the crystals of Example 1 and seal. If necessary, this preparation can be blended with known pharmaceutical additives such as a local anesthetic such as lidocaine hydrochloride. This preparation is used after being dissolved in a solvent such as distilled water for injection at the time of administration.
  • a local anesthetic such as lidocaine hydrochloride.
  • the crystal of the present invention has improved storage stability and solubility in water, and is extremely useful practically as a pharmaceutical, particularly as an antibacterial agent.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　化合物（Ｉ） 【化１】 の結晶の中で、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、特定の主ピークを示すことを特徴とする式（Ｉ）で表される１－メチルカルバペネム化合物からなる結晶。  

Description

1ーメチルカルバぺネム化合物の結晶
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗菌活性及び保存安定性を有し、かつ取り扱いの容易な、特に 水への溶解性に優れた 1ーメチルカルバぺネム化合物力 なる結晶、当該結晶を有 効成分として含有する医薬 (特に細菌感染症の予防若しくは治療のための医薬組成 物）、細菌感染症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための当該結晶の使 用、細菌感染症の予防若しくは治療のための当該結晶の使用、及び、当該結晶の 薬理的な有効量を温血動物に投与する細菌感染症の予防方法若しくは治療方法に 関する。
背景技術
[0002] 特許文献 1及び特許文献 2には式
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物が開示されている。本化合物（I)はグラム 陰性菌のみならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を示し、抗菌剤としての有用性 が期待できる。
[0005] 特許文献 3及び特許文献 4には、本化合物 (I)又はその薬理上許容される塩の特 定結晶が開示されて!、る。当該結晶は凍結乾燥粉末に比べれば保存安定性に優れ 、取り扱いが容易であるが、それでもなお、保存安定性や、取り扱いの容易さ、特に 水への溶解性と ヽぅ点では、必ずしも全く ヽとは言 ヽ切れな ヽ。
特許文献 1：特開平 10— 204086号公報
特許文献 2：特開平 11— 71277号公報 特許文献 3 :特開 2001— 72681号公報
特許文献 4:特開 2002— 161034号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 医薬の原薬はその品質を保持しながら、長期間保管できることが重要である。保管 条件が低温であることが必要な場合は、品質の保持のために大掛かりな冷蔵設備が 必要となるため、室温で保管できるような安定な結晶を見出すことは工業的に有意義 である。また、特に医薬が注射剤として開発される場合は、工場における製剤化工程 や患者への製剤投与時に、より速やかに水に溶解する結晶が好ましい。以上のこと から、保存安定性を保ち、かつ水へ速やかに溶解する結晶が見出せれば、医薬の 生産性及び利便性をより向上させることができると考えられる。
[0007] そこで発明者等は、これらの課題を解決するため種々検討を行った結果、 1ーメチ ルカルバぺネム化合物の特定の新規の結晶を得ることに成功した。この結晶は、従 来知られた結晶と比較して同等以上の保存安定性を有し、かつ水に対する溶解性に 優れ、医薬 (特に抗菌剤)の特に注射剤原薬として非常に優れた結晶であることを見 出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明は、
(1)銅の K線の照射で得られる粉末 X線回析において、面間隔 d= 13. 30、 9. 86
、 8. 17、 7. 00及び 4. 59に主にピークを示すことを特徴とする上記式 (I)で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物力 なる結晶、
(2)銅の K線の照射で得られる粉末 X線回析において、面間隔 d= 13. 30、 9. 86 、 8. 17、 7. 00及び 4. 59に主にピークを示すことを特徴とする式
[0009] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0010] で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物.アセトン和物の結晶、及び、
(3)前記結晶を有効成分として含有する医薬、特に抗菌剤に関する。
[0011] 上記において、
式 (I)で表される 1 メチルカルバぺネム化合物は特開平 10— 204086号及び特 開平 11— 071277号公報に開示された化合物であり、グラム陽性菌カもグラム陰性 菌まで広範囲の細菌に対して強力な抗菌活性を有する化合物である。
[0012] 式 (I 1)で表される化合物は、化合物 (I)のアセトン和物である。
[0013] 本発明の結晶は、式 (I)で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物又はその塩を、 例えば水—アセトン溶液に溶かし、必要に応じて塩基を加え、この溶液から結晶を析 出させること〖こより製造することができる。
[0014] 化合物 (I)の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩; 炭酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、 クェン酸塩等の有機酸塩；またはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p ト ルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩のような酸付加塩、並びに、ナトリウム塩、カリ ゥム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、コバルト 塩等の金属塩；またはアンモ-ゥム塩のようなアンモ-ゥム四級塩のような塩基付カロ 塩を挙げることができる。
[0015] 本発明において、化合物（1)は、大気に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸 着水が付いたり、水和物となる場合があり、また、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和 物となる場合もある力 そのような水和物又は溶媒和物も化合物 (I)に含まれる。
[0016] 本発明において、化合物（1)の水和物又は溶媒和物は、好適には水和物又はァ セトン和物であり、より好適にはアセトン和物である。 [0017] 本発明の結晶は、その内部構造が三次元的に構成原子 (またはその集団）の規則 正 、繰り返しでできてきる固体を 、、そのような規則正しい内部構造を持たな ヽ 無定形の固体とは区別される。
[0018] 同じィ匕合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造およ び物理ィ匕学的性質を有する結晶が生成することもあるが、本発明の結晶は、これら 結晶形のいずれであってもよぐ 2以上の結晶形の混合物であってもよい。
[0019] 本発明の結晶を少しでも含有する化合物（1)の結晶は本発明の結晶に含まれ、本 発明の結晶は、好適には 50%以上、より好適には 70%以上、更により好適には 80 %以上の本発明の結晶を含有する化合物（1)の結晶である。
[0020] 式 (I一 1)で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物の結晶は、銅の K線 (波長え
= 1. 54オングストローム）の照射で得られる粉末 X線回析において、面間隔 d= 13. 30、 9. 86、 8. 17、 7. 00及び 4. 59【こ主【こピークを示す。
発明の効果
[0021] 本発明の結晶は、化合物 (I)の結晶の中で、保存安定性及び水への溶解性が改 善されたものであり、工業生産において有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 式 (I)で表される 1—メチルカルバぺネム化合物は特開平 10— 204086号、特開平
11— 071277号及び特開 2002— 212183号公報に開示された方法又はそれに準 ずる方法に従って製造することができる。
[0023] 本発明の結晶は、例えば、化合物 (I)又はその塩を適当な溶媒 (良溶媒）に溶解し
、必要に応じて濃縮し、必要に応じて貧溶媒を加え、必要に応じて冷却する等して、 化合物 (I)を過飽和状態に導き、結晶を析出させ、次いで析出した結晶を単離し、乾 燥させること〖こよって達成される。
[0024] 結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、 反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによつても開始又は促進させること ができる。
[0025] 化合物 (I)の溶液を取り扱う場合、化合物 (I)の分解を抑えるため、通常 10°C乃 至 60°Cの温度で取り扱い、好適には 0°C乃至 25°Cで取り扱う。 [0026] 結晶化させるための冷却温度としては 0°C乃至 10°Cが好適である。
[0027] 化合物 (I)の溶液を濃縮する方法としては、例えば、ロータリーエバポレーター等を 用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶媒を蒸発させて濃縮する方法、逆浸透 圧膜を用いて濃縮する方法などがある。水溶液の濃縮に使用する逆浸透膜としては 、例えばポリアクリロニトリル系膜、ポリビニルアルコール系膜、ポリアミド系膜、酢酸セ ルロース系膜等力 選択する事ができる。
[0028] 化合物（I)の良溶媒としては、例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムァ ミド、メタノールを挙げることができる力 好適には水である。
[0029] 化合物（I)の貧溶媒としては、例えばアセトン単独、又は、エタノール、プロパノール 、ブタノールのような炭素数 2乃至 4個のアルコール類;メチルェチルケトンのようなケ トン類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェ チルのようなエステル類といった溶媒とアセトンとの混合溶媒を挙げることができるが 、好適にはアセトンである。
[0030] 出発原料の化合物 (I)又はその塩は凍結乾燥粉末や既存の結晶として単離したも のを用いてもよいが、結晶化により精製することも可能であるので、化合物 (I)又はそ の塩を含む合成反応粗生成物の溶液を使用することもできる。
[0031] 過飽和状態は、例えば、化合物 (I)の水溶液を 30°C乃至 60°Cの加温下に飽和状 態まで濃縮し、 0°C乃至 10°Cまで、徐々に冷却することによって、或いは、飽和状態 の水溶液にアセトンのような貧溶媒を徐々に加え、必要に応じて冷却することによつ て得ることができる。
[0032] 本発明の結晶は、好適には、化合物 (I)を含む水溶液を必要に応じて濃縮し、貧 溶媒をカ卩え、更に必要に応じて冷却することによって析出する。
[0033] 更に好適には、本発明の結晶は、化合物 (I)を含む水溶液を必要に応じて濃縮し、 アセトンをカ卩え、必要に応じて冷却することによって析出する。
[0034] 析出した結晶は、例えば、濾過、遠心分離、又は傾斜法によって単離することがで きる。単離した結晶は、必要に応じて、適当な溶媒で洗浄する。洗浄は結晶化に用
V、た溶媒で行うのが好まし 、。
[0035] 単離した結晶は、通常 10°C乃至 50°Cの温度で、好ましくは 20°C乃至 30°Cの温度 で、重量がほぼ一定になるまで乾燥させる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲ ル、塩ィ匕カルシウムのような乾燥剤の存在下、又は、減圧下で行うこともできる。
[0036] このようにして得られた結晶は、従来知られている水和物の結晶、エタノール和物 の結晶、又は、水、エタノールを共に溶媒和として保有する化合物の結晶に比較して 、常湿、室温での保存安定性が改善された結晶であり、更に、従来知られている他の 結晶に比較して、水への溶解性に非常に優れた結晶である。
[0037] 式 (I 1)で表される本化合物は 1Z4アセトン和物であり、この結晶は 45°C、 2Pa、 60時間乾燥し、重量の変化が一定になった状態であるが、ろ過直後の未乾燥の状 態から乾燥終了までの途中のいずれの状態の結晶であっても、同じ粉末 X線解析の パターンを示す限り本発明に含まれる。
[0038] 本発明の結晶は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び嫌気性菌に対して、セファロス ポリナーゼ生産菌も含めて、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を示す。その抗 菌活性は寒天平板希釈法により測定することができ、例えば、黄色ブドウ球菌、メチ シリン耐性黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、腸球菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢菌 、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、ェンテロバクタ一、緑膿菌などのグラム陰性菌及び ノ クテロイデスフラジリスのような嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して、強 力な抗菌活性を示す。更に、慢性胃炎や消化性潰瘍において高率に検出されるヘリ コパクターピロリ菌に対しても強力な抗菌活性を示す。
[0039] 本発明の結晶は、適当な溶剤に溶解してマウスに投与すると、従来の同系薬剤に 比べて長い血中濃度半減期を示し、高い尿中回収率を示す。
[0040] また、本発明の結晶は、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、大腸菌または緑膿菌によるマ ウス全身感染において、皮下投与により優れた感染治療効果を示す。従って、本発 明の結晶は、医薬 (特に、抗菌剤）、及び、その製造原末として有用である。
[0041] 本発明の結晶は、医薬 (特に抗菌剤）として使用する場合には、それ自体又は適宜 の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、注射剤等により非経口的に、又は軟膏剤 等により局所的に投与することができる。
[0042] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのよ うな糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 a デンプン、デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カノレボキシメチノレセノレ ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロール誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無 水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導 体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体;炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体； 硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン ；ポリビュルピロリドン;マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメ ロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのよう な化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク;ステア リン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩 ；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコー ル；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン 酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウムのような硫酸類塩;ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラ ゥリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸 類;前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プ 口ピルバラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジル アルコール、フエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ -ゥム ；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等 )、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等)、懸濁化剤 (例 えば、ポリソルベート 80、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用 溶剤 (例えば、水、エタノール、グリセリン等)、溶解補助剤 (非イオン性界面活性剤、 ァ-オン性界面活性剤等）、局所麻酔剤 (塩酸リドカイン、塩酸メビバ力イン等)等の 添加物を用いて周知の方法で製造される。
経口的投与に適した剤形としては、例えば、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、ト ローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、或いはシロップ剤 等の液体製剤を挙げることができる。非経口投与に適した剤形としては、例えば、注 射剤、点滴剤、座剤等を挙げることができる。また、局所投与に適した剤形としては、 例えば、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ゲル剤等を挙げることができる。これらの製 剤は製剤学の分野でそれ自体公知の方法で調整することができる。
[0044] 本発明の結晶性 1ーメチルカルバぺネム化合物は、特に注射剤又は点滴剤の形 態で非経口的に投与するのが好適である。その投与量は、年齢、体重、症状によつ て異なるが、通常、成人に対して 1日当り下限 lOmg (好適には、 50mg)、上限 6000 mg (好適には、 4000mg)を、 1乃至 4回に分けて投与することができる。
実施例
[0045] 以下、本発明を実施例、試験例及び製剤例を挙げて更に詳細に説明するが、本発 明はこれらに制限されるものではない。
[0046] 実施例 1
(1R, 5S, 63)—6—[ (11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[ (23, 4S ) - 2- [ (3S) - 3- (2 グァ-ジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボ-ル ]— 1 メチルピロリジン 4 ィルチオ] 1 カルパペン 2 ェム 3 カルボン 酸 ·アセトン和物
[0047] [化 3]
Figure imgf000009_0001
[0048] (1R, 5S, 6S)— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチル 2— [ (2S, 4S ) - 2- [ (3S) - 3- (2 グァ-ジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボ-ル ]— 1 メチルピロリジン 4 ィルチオ] 1 カルパペン 2 ェム 3 カルボン 酸（50. Og)を水（500ml)に懸濁した後、この懸濁液に 1規定塩酸を加え pH5とし結 晶を溶解した。この溶液を 1規定苛性ソーダ水溶液にて pH9に調整した後、活性炭 2 . 5gを添加し、室温で 10分間攪拌した。活性炭を濾別した後、反応液に液に室温で アセトン（2250ml)を滴下し、 0°Cに冷却した後 1時間攪拌した。析出した結晶をろ取 し、 75%アセトン水溶液及びアセトンで洗浄した後、減圧乾燥することにより標記化 合物（41. 20g)を得た。収率 82. 4%。
[0049] 赤外線吸収スペクトル (KBr) v max(cm_1) : 3409, 3345, 3275, 3185, 2967, 2884, 17
61, 1674, 1644, 1586, 1551, 1452, 1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254.
核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.13- 1.24(4.5H, m), 1.30 (3H, d
, J=6.4Hz) , 1.57-1.72(1H, m), 1.93— 2.10(1H, m), 2.15— 2.35(1H, m), 2.27,2.29(3H, sX2), 2.68-2.88(2H, m), 3.09(1H, d, J=10.6Hz), 3.29-3.73(7H, m), 3.75— 3.93(2H, m), 4.01(2H, s), 4.12-4.30(2H, m), 4.38- 4.50(1H, m).
粉末 X線（Cu Ka, λ =1.54オングストローム） d (オングストローム）： 13.30, 9.86, 8.1
7, 7.00, 4.590
[0050] 実施例 2
(1R, 5S, 63)—6—[ (11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[ (23, 4S ) - 2- [ (3S) - 3- (2 グァ-ジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボ-ル ]— 1 メチルピロリジン 4 ィルチオ] 1 カルパペン 2 ェム 3 カルボン 酸 ·アセトン和物
(1R, 5S, 63)—6—[ (11 —1ーヒドロキシェチル]ー1ーメチルー2—[ (23, 4S )— 2— [ (3S)— 3— [2— [3— (4 -トロべンジルォキシカルボ-ル）グァ-ジノ]ァ セチルァミノ]ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル] 1—メチルピロリジン— 4—ィルチオ ]— 1 カルパペン 2 ェム 3 カルボン酸 4 -ニトロべンジルエステル] 1 力 ルパペン一 2 ェム一 3—カルボン酸 4 二トロべンジルエステル（46. 68g)のテト ラヒドロフラン（372ml)溶液に、水（258ml)を加えた後、酢酸ェチル（140ml)、 7. 5 %パラジウム炭素（12. 92g)及び活性炭（9. 34g)を添加した。この反応液を水素気 流下 (3kPa)、室温で 4時間撹拌した後、窒素で置換し、氷冷下 40分間攪拌した。反 応液をろ過した後、 66%テトラヒドロフラン水溶液（282ml)で洗浄した。得られたろ 液を酢酸ヱチル（560ml)で洗浄した後、水層を 308mほで減圧濃縮した。得られた 水層に活性炭（3. 73g)を添加後、 5°Cで 40分間撹拌した。活性炭をろ別し、水（93 ml)にて洗浄した後、ろ液に水（30ml)を注加した。得られた水溶液を 1規定苛性ソ ーダ水溶液で PH8. 9に調整した後、室温にてアセトン（616ml)を滴下した。この溶 液に種晶（70mg)を添加し、室温にて 1時間攪拌した後、更にアセトン (616ml)を滴 下し、同温で 1時間撹拌した後、氷冷下にて更に 1時間攪拌した。析出した結晶をろ 取し、 75%アセトン水溶液にて洗浄した後、減圧乾燥することにより標記化合物（21 . 03g)を得た。収率 78. 9%。
[0051] 試験例 1
保存安定性試験 1
実施例 2により得られた本発明結晶及び特開 2001— 72681号公報に記載の結晶 ( (1R, 5S, 6S)— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチル 2— [ (2S, 4S) - 2- [ (3S) - 3- (2 グァ-ジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボ-ル] — 1 メチルピロリジン 4 ィルチオ] 1 カルパペン 2 ェム 3 カルボン 酸 · 1エタノール和物 · 3水和物。結晶 1とする。）を、 25°Cの恒温下褐色ガラス瓶に密 封し、試験開始時、 1ヶ月後及び 2ヶ月後における純度を高速液体クロマトグラフィー (カラム： Develosil RPAQUEOUS 4.6xl50mm、カラム温度： 60°C、展開液流速： 1.0ml /min、展開液： 0.02Mりん酸二水素カリウム水溶液/ァセトニトリル =95/5〜50/50)を 用いて測定した。得られた純度はクロマトグラフィーのピーク面積比で表し、その結果 を表 1に示す。
[0052] 表 1
室温における保存安定性試験 純度 (％) 試験結晶 試験開始時 1ヶ月後 2ヶ月後 本発明結晶 98. 35 98. 43 98. 40
結晶 1 98. 45 98. 35 98. 06
[0053] 試験例 2
保存安定性試験 2
実施例 2により得られた本発明結晶及び結晶 1を、 40°Cの恒温下褐色ガラス瓶に 密封し、試験開始時及び 1ヶ月後における純度を高速液体クロマトグラフィー (カラム ： Develosil RPAQUEOUS 4.6xl50mm、カラム温度： 60°C、展開液流速： 1.0ml/min、 展開液: 0.02Mりん酸二水素カリウム水溶液/ァセトニトリル =95/5〜50/50)を用いて 測定した。得られた純度はクロマトグラフィーのピーク面積比で表し、その結果を表 2 に示す。
[0054] 表 2
40°Cにおける保存安定性試験 試験結晶 試験開始時の純度（％) 1ヶ月後の純度（％) 本発明結晶 98. 35 98. 35
結晶 1 98. 45 98. 26
[0055] 試験例 3
水に対する溶解性試験
実施例 2により得られた本発明結晶及び特開 2001— 72681号公報に記載の結晶 ( (1R, 5S, 6S)— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチル 2— [ (2S, 4S) - 2- [ (3S) - 3- (2 グァ-ジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカルボ-ル] — 1 メチルピロリジン 4 ィルチオ] 1 カルパペン 2 ェム 3 カルボン 酸。結晶 2とする。）を、 150 mのメッシュのフィルターを通して粒径をそろえ、 25°C で 300mgの結晶が 10mlの水に完全に溶解するのに要する時間を測定した。その結 果を表 3に示す。
[0056] 表 3
水に対する溶解性試験 試験結晶 溶解時間 (分) 本発明結晶 2. 5 結曰曰 2 8. 0 本発明の結晶は既知の結晶である結晶 2に比べ、水に対する溶解性が極めて優れ る。
[0057] 製剤例 1
注射剤
実施例 1の結晶 250mgを無菌的にバイャルに充填し封栓する。本製剤には必要 に応じて、塩酸リドカイン等の局所麻酔剤など公知の医薬添加物を配合することがで きる。本製剤は、投与時に注射用蒸留水等の溶媒に溶解して使用する。
図面の簡単な説明
[0058] 図 1は、（1R, 5S, 6S)— 6— [ (1R)— 1—ヒドロキシェチル] 1—メチル 2— [ ( 2S, 4S) - 2- [ (3S) 3—（2 グァ-ジノアセチルァミノ）ピロリジン 1ーィルカル ボ -ル] 1 メチルピロリジン 4 ィルチオ] 1 カルパペン 2 ェム 3 力 ルボン酸 ·アセトン和物（I 1)の結晶について、銅の K線（波長え = 1. 54オングス トロ ム）の照射で得られる粉末 X線回析パタ—ンである。尚、粉末 X線回析パタ—ン の縦軸は回析強度をカウント Z秒 (cps)単位で示し、横軸は回析角度 2 Θの値で示 す。
産業上の利用可能性
[0059] 本発明の結晶は、保存安定性及び水への溶解性が改善されたものであり、医薬、 特に抗菌剤として実用的に極めて有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 銅の Κα線の照射で得られる粉末 X線回析において、面間隔 d= 13. 30、 9. 86、 8 . 17、 7. 00及び 4. 59に主にピークを示すことを特徴とする式
Figure imgf000014_0001
で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物からなる結晶。
[2] 銅の 線の照射で得られる粉末 X線回析において、面間隔 d= 13. 30、 9. 86、 8 . 17、 7. 00及び 4. 59に主にピークを示すことを特徴とする式
[化 1]
Figure imgf000014_0002
で表される 1ーメチルカルバぺネム化合物 ·アセトン和物の結晶。
[3] 請求項 1又は 2に記載された結晶を有効成分として含有する医薬。
[4] 請求項 1又は 2に記載された結晶を有効成分として含有する、細菌感染症の予防 若しくは治療のための医薬組成物。
[5] 細菌感染症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための、請求項 1又は 2 に記載された結晶の使用。
[6] 細菌感染症の予防若しくは治療のための、請求項 1又は 2に記載された結晶の使 用。
[7] 請求項 1又は 2に記載された結晶の薬理的な有効量を温血動物に投与する細菌感 染症の予防方法若しくは治療方法。
PCT/JP2006/309546 2005-05-13 2006-05-12 １－メチルカルバペネム化合物の結晶 WO2006121151A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007528334A JPWO2006121151A1 (ja) 2005-05-13 2006-05-12 １−メチルカルバペネム化合物の結晶
EP06746343A EP1880997A4 (en) 2005-05-13 2006-05-12 1-METHYLCARBAPENEM COMPOUND CRYSTAL
US11/919,932 US20080227768A1 (en) 2005-05-13 2006-05-12 Crystal of 1-Methylcarbapenem Compound

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005140683 2005-05-13
JP2005-140683 2005-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006121151A1 true WO2006121151A1 (ja) 2006-11-16

Family

ID=37396657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/309546 WO2006121151A1 (ja) 2005-05-13 2006-05-12 １－メチルカルバペネム化合物の結晶

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20080227768A1 (ja)
EP (1) EP1880997A4 (ja)
JP (1) JPWO2006121151A1 (ja)
TW (1) TW200639176A (ja)
WO (1) WO2006121151A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010528059A (ja) * 2007-05-30 2010-08-19 セルビオス ファルマ エス アー （６ｓ）−ｎ（５）−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の安定な、非晶質カルシウム塩の製造方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0413842A (pt) * 2003-08-25 2006-10-24 Sankyo Co composto de 1-metil-carbapenem ou um seu sal farmacologicamente aceitável, etanolato e tetra-hidrato de composto de 1-metil-carbapenem, processo para a preparação da forma cristalina, processo para a preparação de um tri-hidrato de etanolato de composto de 1-metil-carbapenem, tri-hidrato de etanolato de composto de 1-metil-carbapenem, composição farmacêutica para prevenir ou tratar infecções bacterianas, e, uso da forma cristalina
WO2006101062A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited １－アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム誘導体の製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002401A1 (fr) * 1999-07-06 2001-01-11 Sankyo Company, Limited Composes de 1-methylcarbapenem cristallin
JP2002161034A (ja) * 2000-09-14 2002-06-04 Sankyo Co Ltd 結晶性カルバペネム化合物を含有する抗菌剤
WO2003010152A1 (fr) * 2001-07-27 2003-02-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau cristal de derive d'arylethenesulfonamide et son procede de production
JP2003055372A (ja) * 2000-05-15 2003-02-26 Takeda Chem Ind Ltd 結晶の製造法
JP2003277374A (ja) * 2002-03-19 2003-10-02 Nippon Kayaku Co Ltd ピリミドンアセタミド誘導体の新規製造法とその結晶
WO2005019217A1 (ja) * 2003-08-25 2005-03-03 Sankyo Company, Limited 1-メチルカルバペネム化合物の結晶

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298246B6 (cs) * 1995-12-21 2007-08-01 Sankyo Company Limited Deriváty 1-methylkarbapenu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US7041660B2 (en) * 1999-07-06 2006-05-09 Sankyo Company, Limited Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
ES2511774T3 (es) * 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
WO2006101062A1 (ja) * 2005-03-22 2006-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited １－アルキルピロリジン構造を有するカルバペネム誘導体の製造方法
CA2662219A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Lyophilized preparation of 1-methylcarbapenem compound

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001002401A1 (fr) * 1999-07-06 2001-01-11 Sankyo Company, Limited Composes de 1-methylcarbapenem cristallin
JP2003055372A (ja) * 2000-05-15 2003-02-26 Takeda Chem Ind Ltd 結晶の製造法
JP2002161034A (ja) * 2000-09-14 2002-06-04 Sankyo Co Ltd 結晶性カルバペネム化合物を含有する抗菌剤
WO2003010152A1 (fr) * 2001-07-27 2003-02-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau cristal de derive d'arylethenesulfonamide et son procede de production
JP2003277374A (ja) * 2002-03-19 2003-10-02 Nippon Kayaku Co Ltd ピリミドンアセタミド誘導体の新規製造法とその結晶
WO2005019217A1 (ja) * 2003-08-25 2005-03-03 Sankyo Company, Limited 1-メチルカルバペネム化合物の結晶

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1880997A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010528059A (ja) * 2007-05-30 2010-08-19 セルビオス ファルマ エス アー （６ｓ）−ｎ（５）−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の安定な、非晶質カルシウム塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1880997A4 (en) 2009-03-11
EP1880997A1 (en) 2008-01-23
JPWO2006121151A1 (ja) 2008-12-18
US20080227768A1 (en) 2008-09-18
TW200639176A (en) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7086118B2 (ja) Ｌ－オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法
JP5748954B2 (ja) チアゾリジンジオン化合物の結晶およびその製造方法
KR100750552B1 (ko) 결정성 1-메틸카르바페넴 화합물
NO20161152A1 (no) Organiske forbindelser
US7001919B2 (en) Forms of pravastatin sodium
KR100679904B1 (ko) 피리미딘 뉴클레오시드 유도체의 결정
WO2006121151A1 (ja) １－メチルカルバペネム化合物の結晶
WO2001081331A1 (fr) Hydrates et cristaux d'un compose d'acide neuraminique
US20060189592A1 (en) Crystal of 1-methylcarbapenem compound
JPH10195076A (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
US11155571B2 (en) Salt of pyranose-substituted heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof
JP3681116B2 (ja) 結晶性カルバペネム化合物を含有する抗菌剤
JP3920041B2 (ja) ノイラミン酸化合物の水和物及び結晶
JP2008143887A (ja) １−メチルカルバペネム化合物の結晶を含有する医薬
US7041660B2 (en) Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives
JP4424644B2 (ja) ノイラミン酸化合物を含有する医薬
JP2005097278A (ja) １−メチルカルバペネム化合物の結晶
JP2006265235A (ja) １−メチルカルバペネム化合物の結晶を含有する医薬
JP2007297332A (ja) ベンズアミジン誘導体の結晶
JP2010013356A (ja) 結晶性カルバペネム化合物
JPH06157532A (ja) 結晶性カルバペネム化合物
CA2551203A1 (en) Novel forms of pravastatin sodium
JP2000264886A (ja) カルバペネムエステル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006746343

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007528334

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11919932

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006746343

Country of ref document: EP