JP2003277374A - ピリミドンアセタミド誘導体の新規製造法とその結晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】下記化学式（ＩＩ）の化合物の短工程・高効率
で、シリカゲルおよび塩化メチレンを使用しない製造法
を見出すこと。 【解決手段】下記化学式（Ｉ） ［式中、Ｄは酸性条件下で脱保護される保護基を示し、
Ｅは置換基を有していてもよい炭素数１乃至６のアルキ
ル基を示す］で表される化合物を蟻酸と反応させること
を特徴とする下記化学式（ＩＩ） ［式中、Ｅは上記とおなじ意味を示す］で表されるピリ
ミドンアセタミド誘導体の製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はキマーゼ阻害活性を
有する化合物を含むピリミドンアセタミド誘導体の新規
製造法、ピリミドンアセタミド誘導体の結晶の製造法お
よびその結晶に関する。

【０００２】

【従来の技術】キモトリプシン型セリンプロテアーゼ、
特にキマーゼに対して強い阻害活性を有する２−（５−
ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−
ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［３，４−ジオ
キソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−
２−ヘプチルアセタミド等の合成法が、ＷＯ９８／０９
９４９号公報に記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＷＯ９８／０９９４９
号公報中に記載の製造法では、反応終了後にシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いた単離精製操作を行っ
ていることおよび単離精製操作の溶媒に塩化メチレンを
用いていることが、工業的な製造において問題と考えら
れる。又、該公報において２−（５−ホルミルアミノ−
６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジ
ン−１−イル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニ
ル−７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセ
タミドは、アモルファス状態で得られていた。シリカゲ
ルを用いた精製は、通常は目的物の量の数倍から数十倍
のシリカゲルを使用するが、使用後のシリカゲルは産業
廃棄物となるため環境に好ましい製造工程ではない。更
に、塩化メチレンは、水質汚濁の原因物質として規制値
が設定されており、工業的には使用しない事が望まれて
いる。従って、シリカゲルおよび塩化メチレンを使用せ
ず、単離精製操作を結晶化によって行う製造法が求めら
れていた。又、該公報中の製造法は保護基の導入および
除去工程を含む非効率的なものであった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意検討の
結果、高収率・短工程なピリミドンアセタミド誘導体の
製造法を創出する事により前記課題を解決した。即ち、
本願発明は、 （１）下記化学式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中、Ｄは酸性条件下で脱保護される保
護基を示し、Ｅは置換基を有していてもよい炭素数１乃
至６のアルキル基を示す］で表される化合物を蟻酸と反
応させることを特徴とする下記化学式（ＩＩ）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ｅは上記とおなじ意味を示す］で
表されるピリミドンアセタミド誘導体の製造法。

【０００９】（２）Ｄが３級アルコキシカルボニル基で
あり、Ｅにおける置換基を有していてもよい炭素数１乃
至６のアルキル基の置換基が、アリール基、窒素原子を
有する複素環オキシル基又は窒素原子を有する複素環基
である上記（１）のピリミドンアセタミド誘導体の製造
法。 （３）Ｄにおける３級アルコキシカルボニル基がｔ−ブ
トキシカルボニル基であり、Ｅにおける置換基を有して
いてもよい炭素数１乃至６のアルキル基の置換基が、２
−ピリジルオキシ基である上記（２）に記載のピリミド
ンアセタミド誘導体の製造法。 （４）Ｅが３−（２−ピリジルオキシ）プロピル基であ
る上記（３）記載のピリミドンアセタミド誘導体の製造
法。

【００１０】（５）上記（１）乃至（４）のいずれか１
項に記載の製造法において、蟻酸との反応後に蟻酸を除
去し、有機溶媒又は含水有機溶媒を加えて攪拌すること
を特徴とするピリミドンアセタミド誘導体の結晶の製造
法。 （６）有機溶媒が、酢酸エチル、メタノール又はアセト
ンである上記（５）に記載のピリミドンアセタミド誘導
体の結晶の製造法。

【００１１】（７）含水有機溶媒が含水アセトンである
上記（５）に記載のピリミドンアセタミド誘導体の結晶
の製造法。 （８）粉末Ｘ線結晶回折において下記のｄ面間隔パター
ン（オングストローム）： １５．１７、５．９５、５．０６、４．８５、４．７
０、４．４０、４．０７、３．９３、３．７３、３．４
５ を本質的に有している２−（５−ホルミルアミノ−６−
オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−
１−イル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−
７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミ
ドの結晶。に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本願発明の上記化学式（ＩＩ）で
表されるピリミドンアセタミド誘導体の製造法は、上記
化学式（Ｉ）で表される化合物と蟻酸を反応させること
を特徴とする。上記化学式（Ｉ）のＤである酸性条件下
で脱保護されるアミノ基の保護基としては、通常の化学
反応や合成反応で用いられる、酸性条件下で脱保護され
るアミノ基の保護基であれば特に限定されないが、好ま
しくは３級アルコキシカルボニル基があげられ、特に好
ましくはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。

【００１３】上記化学式（Ｉ）および上記化学式（Ｉ
Ｉ）のＥである置換基を有していてもよい炭素数１乃至
６のアルキル基における炭素数１乃至６のアルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル
基、ｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチル
−ブチル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭素数１乃
至４のアルキル基が好ましい。Ｅにおける置換基を有し
ていてもよい炭素数１乃至６のアルキル基の置換基とし
ては、例えばアリール基、窒素原子を有する複素環オキ
シ基、窒素原子を有する複素環基等があげられる。

【００１４】置換基としてのアリール基としては、例え
ば置換基を有していてもよいフェニル基があげられ、よ
り好ましくは無置換のフェニル基である。好ましいアリ
ール基置換の炭素数１乃至６のアルキル基としては、例
えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、
フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキ
シル基等があげられ、フェニル置換の炭素数１乃至４の
アルキル基がより好ましい。特に好ましくは、フェネチ
ル基やフェニルプロピル基が挙げられる。

【００１５】置換基としての複素環オキシ基としては窒
素原子を有する複素環オキシ基が好ましく、例えばピリ
ジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ
基、ピリダジルオキシ基、ピロリルオキシ基等があげら
れ、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４
−ピリジルオキシ基等の窒素原子を有する６員複素環オ
キシ基が特に好ましい。複素環オキシ基で置換された炭
素数１乃至６のアルキル基としては、例えば３−ピリジ
ルオキシメチル基、３−（２−ピリジルオキシ）プロピ
ル基、２−ピリミジルオキシメチル基、３−（４−ピリ
ミジルオキシ）プロピル基、２−ピラジルオキシメチル
基、３−（２−ピラジルオキシ）ブチル基、２−（２−
ピリダジルオキシ）エチル基、２−（２−ピロリルオキ
シ）エチル基等のヘテロアリールオキシ基置換の炭素数
１乃至６のアルキル基があげられ、窒素原子を有する６
員複素環オキシ基置換の炭素数１乃至６のアルキル基が
好ましく、３−（２−ピリジルオキシ）プロピル基等の
２−ピリジルオキシ基置換の炭素数３又は４のアルキル
基が特に好ましい。

【００１６】置換基としての複素環基としては、例えば
モルホリニル基、オキソジヒドロピリジニル基、ピペリ
ジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基等が挙げら
れ、４−モルホリニル基、２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−１−イル基が好ましく、２−オキソ−１，
２−ジヒドロピリジン−１−イル基等のヘテロ原子とし
て窒素原子を有する６員複素環基がより好ましい。複素
環基で置換された炭素数１乃至６のアルキル基として
は、好ましくは例えば、２−ピリジルメチル基、３−
（３−ピリジル）プロピル基、２−ピリミジルメチル
基、３−（４−ピリミジル）プロピル基、２−ピラジル
メチル基、３−（２−ピラジル）ブチル基、２−（３−
ピロリル）エチル基、３−（２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−１−イル）プロピル基等が挙げられ、３
−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イ
ル）プロピル基が特に好ましい。Ｅにおける置換基を有
する炭素数１乃至６のアルキル基としてもっとも好まし
くは、３−（２−ピリジルオキシ）プロピル基が挙げら
れる。本発明の製造法で使用される化学式（Ｉ）で表さ
れる化合物としては、例えば２−（５−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−
ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［３，４−ジオ
キソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−
２−ヘプチルアセタミド（Ｄがｔ−ブトキシカルボニル
基、Ｅが３−（２−ピリジルオキシ）プロピル基）、２
−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−
２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−８−
（２−ピリジルオキシ）］−２−オクチルアセタミド
（Ｄがｔ−ブトキシカルボニル基、Ｅが４−（２−ピリ
ジルオキシ）ブチル基）等が挙げられる。

【００１７】上記化学式（Ｉ）の化合物を蟻酸中で反応
させる際に用いる蟻酸の純度は、９０％以上のものが好
ましい。蟻酸の量は、化学式（Ｉ）の化合物１モル当り
１から１００リットル、好ましくは２から１０リットル
がよい。反応温度は室温から１００℃、好ましくは２０
℃から６０℃、特に好ましくは４０℃から５５℃がよ
い。

【００１８】又、上記記載のピリミドンアセタミド誘導
体の製造法における蟻酸との反応後に、蟻酸を除去し有
機溶媒又は含水有機溶媒を加えて攪拌することを特徴と
するピリミドンアセタミド誘導体の結晶の製造法も本発
明に含まれる。蟻酸を除去するには、反応溶液を減圧濃
縮する方法により可能である。蟻酸をより完全に除去す
るために、必要に応じて１回乃至５回程度、減圧流去可
能な有機溶媒を加え溶媒を減圧流去する操作をしてもよ
い。減圧濃縮は室温から１００℃、好ましくは３０℃か
ら８０℃で行うのがよい。蟻酸除去の際に用いる有機溶
媒としては、例えば酢酸エチル、メタノール、アセトン
等が好ましい。続いて、有機溶媒又は含水有機溶媒を加
えて攪拌する。以上の操作により、上記化学式（ＩＩ）
の化合物を結晶として得る事ができる。攪拌の際に用い
る溶媒は蟻酸で分解する事が無く、且つ上記化学式（Ｉ
Ｉ）の化合物を結晶として得る事ができれば特に制限は
無いが、特に好ましい有機溶媒としては酢酸エチル、メ
タノール又はアセトンが挙げられ、又、含水有機溶媒と
しては含水アセトンが好ましい。含水アセトンにおける
アセトンと水の比率に関しては、容量比で９０から０．
０１、好ましくは１０から０．１、特に好ましくは１か
ら０．２がよい。攪拌の際に用いる溶媒の量は、化学式
（ＩＩ）の化合物１モル当り１から３０リットル程度、
好ましくは２から２０リットル程度がよい。攪拌温度
は、０℃から溶媒の沸点、好ましくは室温から６０℃が
好ましい。本発明に使用される上記化学式（Ｉ）の化合
物の製造法は、ＷＯ９８／０９９４９号公報中に記載さ
れているが、この製造法に限定されるものではない。

【００１９】又、本願発明には上記製造法で得られるピ
リミドンアセタミド誘導体の結晶も含まれる。特に、上
記一般式（ＩＩ）でＥが３−（２−ピリジルオキシ）プ
ロピル基である２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミドの
結晶は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下のｄ
面間隔パターン（オングストローム）を示す。 １５．１７、５．９５、５．０６、４．８５、４．７
０、４．４０、４．０７、３．９３、３．７３、３．４
５ 測定は、理学電気社製粉末Ｘ線結晶解析装置ＲＩＮＴ−
１１００Ｖを用いた。測定されるｄ面間隔が、例えば粉
末サンプルが詰められた程度に応じてやや変動しうるこ
とは、明らかであろう。そのような結晶体も本発明に含
まれる。

【００２０】なお、いかなる結晶形の分子も、以下のＢ
ｒａｇｇ式を用いてその粉末Ｘ線回折パターンから求め
られ、それ自体の独特なｄ面間隔パターンを有している
ことが知られている。 ｎλ＝２ｄｓｉｎθ ｎは回折の次数である（通常１である） λは照射光の波長である ｄはｄ面間隔（オングストローム）である θは照射光の偏向の角度である

【００２１】

【実施例】以下に本願発明の実施例を記述するが、本願
発明はこれらに限定されるものではない。特に断りの無
い場合次の操作法を用いた。 （１）溶媒の濃縮はロータリーエバポレーターを用い、
生成物により室温から摂氏１００度の湯浴上で５〜５０
ｍｍＨｇの減圧下に行った。 （２）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ
社製Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）を用い、内
部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準
としたｐｐｍで記載した。検出されたシグナルの形に関
しては慣用的な略称を用いた。

【００２２】２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−
２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミドを
結晶として得る際に使用する溶媒として、酢酸エチル、
メタノール、アセトン又は含水アセトンを用いた実施例
を以下に記載する。

【００２３】実施例１ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド
（３．０８ｇ）を蟻酸（２３ｍｌ）に加え、４０℃で
７．５時間攪拌した。反応溶液をエバポレートして得ら
れた残渣に酢酸エチル（６ｍｌ）を加えて、再度エバポ
レートした。この操作を２度繰り返した。得られた個体
性残渣に酢酸エチル（２１ｍｌ）を加えて４０℃で４０
分攪拌した後、室温で一晩静置した。析出固体を濾取
し、続いて酢酸エチル（１５ｍｌ）に加えて室温で２時
間攪拌した後、濾取する事により２−（５−ホルミルア
ミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピ
リミジン−１−イル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−
フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチ
ルアセタミド（２．１３ｇ、収率７８％）を結晶として
得た。

【００２４】実施例２ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド
（２．４１ｇ）を蟻酸（１８ｍｌ）に加え、４３℃で１
２時間攪拌した。反応溶液をエバポレートして得られた
残渣にメタノール（６ｍｌ）を加えて、再度エバポレー
トした。この操作を３度繰り返した。得られた個体性残
渣にメタノール（１２ｍｌ）を加えて３８℃で１０分攪
拌した後、室温で一晩攪拌した。析出固体を濾取し、７
５％含水メタノールで洗浄して２−（５−ホルミルアミ
ノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリ
ミジン−１−イル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フ
ェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチル
アセタミド（１．６３ｇ、収率７６％）を結晶として得
た。

【００２５】実施例３ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド
（３．８８ｇ）を蟻酸（２９ｍｌ）に加え、４２℃で
８．５時間攪拌した。反応溶液をエバポレートして得ら
れた残渣にアセトン（１０ｍｌ）を加えて、再度エバポ
レートした。この操作を３度繰り返した。得られた個体
性残渣にアセトン（４０ｍｌ）を加えて４２℃で７時間
攪拌した後、室温へ冷却し析出固体を濾取する事によ
り、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェ
ニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−
［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジ
ルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド（２．９５ｇ、
収率８６％）を結晶として得た。

【００２６】実施例４ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド
（６６．４ｇ）を蟻酸（４９８ｍｌ）に加え、４１℃で
６時間攪拌した。反応溶液をエバポレートして得られた
残渣にアセトン（２００ｍｌ）を加えて、再度エバポレ
ートした。この操作を２度繰り返した。得られた個体性
残渣にアセトン（７００ｍｌ）を加えて３５℃でエバポ
レートした後、更にアセトン（４００ｍｌ）を加えて３
５℃でエバポレートした。得られた個体性残渣にアセト
ン（７５０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。こ
の懸濁液に水（７５０ｍｌ）を加えて２時間攪拌した
後、室温で８．５時間攪拌を続けた。析出固体を濾取す
る事により、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−
２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド
（５２．３ｇ、収率８９％）を結晶として得た。

【００２７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；２．００−
２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．７６−３．０９（３Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
１４．１Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．２
１−５．３３（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１，
７．１Ｈｚ）、７．００−７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．
１４−７．６５（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．１０
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０，５．０Ｈｚ）、
８．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）：
ＭＳ；ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）

【００２８】実施例５ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド
（１．９２ｇ）を蟻酸（１４ｍｌ）に加え、室温で４８
時間攪拌した。反応溶液をエバポレートして得られた残
渣にアセトン（６ｍｌ）および水（２４ｍｌ）を加え
て、室温で一日攪拌した。析出固体を濾取する事によ
り、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェ
ニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−
［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジ
ルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミド（１．６５ｇ、
収率９７％）を結晶として得た。

【００２９】実施例６ 粉末Ｘ線回折結果 以下に実施例１および５で得られた結晶に関する粉末Ｘ
線結晶回折の測定結果を表１として記載する。 測定装置：理学電気社製粉末Ｘ線結晶解析装置ＲＩＮＴ
−１１００Ｖ

【００３０】表１

【００３１】

【発明の効果】本発明により、上記化学式（ＩＩ）の化
合物を短工程で効率よく得られた。即ち、ＷＯ９８／０
９９４９号公報中の２−（５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ
ピリミジン−１−イル）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−４−
オキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］
−２−ヘプチルアセタミドからの製造法では保護基の導
入および除去を行う３工程を含む５工程を要し収率４５
％であったが、本発明では１工程で収率７６％以上であ
った。更に、生成物を結晶として製造可能となった結
果、濾過等の操作が容易となり、精製単離操作において
シリカゲルを用いるクロマトグラフィーが不要となり、
従って塩化メチレンも使わなくてよくなり、環境に優し
い製造法が確立された。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記化学式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｄは酸性条件下で脱保護される保護基を示し、
   Ｅは置換基を有していてもよい炭素数１乃至６のアルキ
   ル基を示す］で表される化合物を蟻酸と反応させること
   を特徴とする下記化学式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｅは上記とおなじ意味を示す］で表されるピリ
   ミドンアセタミド誘導体の製造法。
2. 【請求項２】Ｄが３級アルコキシカルボニル基であり、
   Ｅにおける置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の
   アルキル基の置換基が、アリール基、窒素原子を有する
   複素環オキシル基又は窒素原子を有する複素環基である
   請求項１のピリミドンアセタミド誘導体の製造法。
3. 【請求項３】Ｄにおける３級アルコキシカルボニル基が
   ｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｅにおける置換基を
   有していてもよい炭素数１乃至６のアルキル基の置換基
   が、２−ピリジルオキシ基である請求項２に記載のピリ
   ミドンアセタミド誘導体の製造法。
4. 【請求項４】Ｅが３−（２−ピリジルオキシ）プロピル
   基である請求項３記載のピリミドンアセタミド誘導体の
   製造法。
5. 【請求項５】請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製
   造法において、蟻酸との反応後に蟻酸を除去し、有機溶
   媒又は含水有機溶媒を加えて攪拌することを特徴とする
   ピリミドンアセタミド誘導体の結晶の製造法。
6. 【請求項６】有機溶媒が、酢酸エチル、メタノール又は
   アセトンである請求項５に記載のピリミドンアセタミド
   誘導体の結晶の製造法。
7. 【請求項７】含水有機溶媒が含水アセトンである請求項
   ５に記載のピリミドンアセタミド誘導体の結晶の製造
   法。
8. 【請求項８】粉末Ｘ線結晶回折において下記のｄ面間隔
   パターン（オングストローム）： １５．１７、５．９５、５．０６、４．８５、４．７
   ０、４．４０、４．０７、３．９３、３．７３、３．４
   ５ を本質的に有している２−（５−ホルミルアミノ−６−
   オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−
   １−イル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−
   ７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチルアセタミ
   ドの結晶。