WO2006068117A1 - 腎障害予防剤およびその機能が付与された食品 - Google Patents

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WO2006068117A1
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food
disease
isohumulones
hypertension
condition
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Naoki Kashihara
Tamehachi Namikoshi
Aruto Yoshida
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Kawasaki Foundation
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Definitions

  • the present invention relates to compositions and foods used for the treatment, prevention or amelioration of hypertensive organ disorders or diseases or conditions associated therewith.
  • High blood pressure is a major risk factor for causing diseases such as stroke, and is also known to induce damage to blood vessels, heart, brain, and kidneys, that is, hypertensive organ damage. This is because vascular disorders such as thickening of the blood vessel wall caused by pressure load on blood vessels caused by high blood pressure decrease the function of coronary arteries, cerebral blood vessels, and renal arteries, and cause cardiac hypertrophy, cerebral infarction, and renal damage. is there.
  • angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor angiote is used as a treatment for hypertension.
  • Incin II type I receptor antagonist (ARB) calcium channel blocker (CCB), diuretics, blockers, and blockers are used. By using these, it became possible to perform pressure reduction relatively easily.
  • carvedilol an iS blocker
  • tempol which has a superoxide inactivation function similar to superoxide dismutase (S ⁇ D)
  • S ⁇ D superoxide dismutase
  • P NAD H oxidase
  • Vitamin E has not been shown to suppress the increase in blood pressure in Dahl salt-sensitive rats, but it has been reported to significantly suppress kidney damage such as glomerulosclerosis and proteinuria (Am J Hypertens 1997 May; 10 (5 Pt 2): 116S_119S.).
  • vitamin E intake reduced the amount of superoxide in the kidney and the amount of isoplastane in the urine, glomerular filtration rate (GFR), and renal plasma flow (RPF). Proteinuria, pair It has been reported that renal damage such as histological observation is improved (J Cardiovasc Pharmacol.
  • renal compounds such as proteinuria in rats with an endogenous sulfur-containing compound, monolipoic acid (DOCA) -salt hypertension, which exhibits an anti-oxidant effect by increasing the amount of phase II enzymes and dartathione It has been reported to significantly improve disability.
  • the nephroprotective effect is observed from a low dose whereas the antihypertensive effect is observed only at a high dose (Proc Natl Acad Sci US A. 2004 Mar 9; 101 (10): 3381-6, Eur J Pharmacol 2001 Jul 20; 424 (2): 121-9 ⁇ ).
  • a hop is a grass-like perennial plant (scientific name: Humulus IUDIUS) native to Europe, and its fruit (mature female flower) is generally called a hop and is famous for being used for the bitterness and aroma of beer. People have been ingesting for a long time. These bitterness and aroma come from the lupine portion of the hop (yellow granules formed at the root of the inner berries of the fruits). Hops are also used as a folk medicine, and their effects are known to have many physiological effects such as sedation, sleep falling asleep, increased appetite, gastric action, diuresis, and anti-diabetes.
  • humulones and isohumulones which are hop bitter components, have been disclosed as activity as PPAR agonists, activity that suggests that they are related to adipocyte differentiation, and activity that is related to activation of ⁇ -oxidase. ing.
  • the bitter taste component of this hop it improves insulin resistance, improves lipid metabolism, such as blood HDL cholesterol increase and liver lipid accumulation inhibitory effect, weight gain inhibitory effect, fat accumulation preventive effect, blood pressure drop, blood vessel endothelium Functional improvements are also disclosed (W03 / 068205, WO2004 / 06 4818).
  • isohumulones which are the main components of hop bitterness, can reduce oxidative stress, and can suppress hypertensive organ damage, particularly kidney damage symptoms such as hardening of kidney tissue and proteinuria. As far as the present inventors know, it has not been reported so far.
  • the present inventors have found that isohumulones and the like, which are bitterness components derived from hops, have an action of suppressing hypertensive renal injury.
  • the inventors have also found that these compounds suppress oxidative stress in the kidney. These effects were seen at a relatively early stage compared to the antihypertensive effect of isohumulones and the like, and were considered to be exhibited independently of the antihypertensive effect.
  • the present invention is based on these findings.
  • An object of the present invention is to provide a composition and a food for use in the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, particularly hypertensive nephropathy.
  • composition according to the present invention comprises isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient, and is used for treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension or a disease or condition related thereto.
  • Composition comprises isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient, and is used for treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension or a disease or condition related thereto.
  • the food according to the present invention is a food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, and is used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto. It is.
  • the method for treating, preventing or ameliorating organ damage associated with hypertension or a disease or condition related thereto comprises administering a therapeutically effective amount of isohumulones or isomerized hop extract to a mammal. Or comprising ingestion.
  • isohumulones for producing a composition for use in the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto, or Use of isomerized hop extract is provided.
  • compositions and food according to the present invention are derived from hops that have been used as food for many years. Therefore, the composition and food according to the present invention are advantageous in that they are inexpensive and high in safety with few side effects even if patients take them for a long time.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in systolic blood pressure in Example 1.
  • * means that there is a significant difference (P 0 0.05) from the low salt diet group.
  • ⁇ means that there is a significant difference (p ⁇ 0. 05) from the high salt diet group.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in urine protein amount in Example 1.
  • * means that there is a significant difference (P 0 0.05) from the low salt diet group.
  • ⁇ means that there is a significant difference (p ⁇ 0. 05) from the high salt diet group.
  • FIG. 3 is a graph showing the amount of N-acetylidanorecosaminidase in each group at the end of breeding in Example 1.
  • * means that there is a significant difference (p ⁇ 0.05) from the low salt diet group.
  • FIG. 4 is a graph showing the creatinine clearance of each group at the end of breeding in Example 1.
  • * means that there is a significant difference (p ⁇ 0.05) from the low salt diet group.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of glomerulosclerosis degree in the pathological analysis of kidney tissue in Example 1.
  • the score on the vertical axis is an average value obtained by classifying the range of sclerosis disease per glomerulus into Grade 0 to 4 by PAS staining and evaluating 50 glomeruli per animal.
  • * means that there is a significant difference (p ⁇ 0. 05) from the low salt diet group.
  • FIG. 6 is a graph showing the results regarding the degree of interstitial fibrosis in the pathological analysis of kidney tissue in Example 1.
  • the score (%) on the vertical axis is the average value of 10 fields (magnification x 100) per animal, and the ratio of stromal fibrosis to the tubulointerstitial region was evaluated by the grid method. is there.
  • * means that there is a significant difference (p 0.05) from the low salt diet group.
  • ⁇ means that there is a significant difference (P 0 0.05) from the high salt diet group.
  • FIG. 7 is a photomicrograph showing the results of analysis of renal ROS content in Example 1.
  • FIG. 8 is a photomicrograph showing the analysis result of the amount of nitrotyrosine in Example 1.
  • FIG. 9 is a graph showing the amount of total nitric acid / nitrous acid (Nx) in urine of each group at the end of breeding in Example 1. ⁇ means that there is a significant difference (p 0.05) from the high salt diet group. Detailed description of the invention [0025] Active ingredient and process for producing the same
  • isohumulones are not particularly limited as long as they are known as isohumulone and its related compounds, for example, isohumulone, isoadhumulone, isocohumone, isoposthumulone, isoprehumulone, tetrahydroisohumulone, araisohumulone, para Isohumulone, humulinic acid, hexahydroisohumulone, antiisohumulone, fulvon are included.
  • the isohumulones can include pharmaceutically acceptable salts or solvates in addition to the isohumulones compounds themselves.
  • pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, and sulfates; citrate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, maleate, methanesulfonic acid And organic acid salts such as salts and salicylates.
  • the compound having a carboxynole group may be a salt with a metal such as sodium, potassium, strength, magnesium, or aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • examples of the pharmaceutically acceptable solvate include hydrate, alcoholate (eg, methanolate, ethanolate), and etherate.
  • the isohumulones can be preferably selected from the group consisting of isohumulone, isodohumulone, isocohumulone, and combinations thereof.
  • the active ingredient can also be produced according to a known method, for example, synthesized according to the method described in Developments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIER. be able to.
  • the active ingredient according to the present invention can be obtained by isolation and purification from a hop extract or an isomerized hop extract obtained by the method described below.
  • the active ingredient according to the present invention may be prepared from natural products such as hops.
  • the active ingredient according to the present invention is, for example, hop camellia or hop extract or its isomerization It is possible to sort the active ingredients of the present invention from these using various chromatographies (for example, “Brew ingredients” issued on December 10, 1999 by the Japan Brewing Association) reference).
  • the isomerized hop extract can be obtained by isomerizing an extract (hop extract) derived from the lupulin part of hops.
  • a hop is a perennial plant belonging to the Asperidae family, and its buds (ripened from unfertilized female flowers).
  • the hop lubrin is a raw material for beer brewing and is used to add bitterness and aroma to beer.
  • humulones in hops humulone, cohumulone, adhumulone, posthumulone, prehumulone, etc.
  • isomerized to isohumulones isohumulones (isohumulone, isocohumulone, isoadomumron, isoposthumulone, isoprehumulone, etc.)
  • a unique taste and fragrance are imparted.
  • the hop extract can be prepared, for example, by subjecting spikelets or compressed products thereof to the extraction operation as it is or after pulverization.
  • the extraction method include an extraction method using an ethanol solvent used as a method for preparing a hop extract used for beer brewing and a supercritical carbon dioxide extraction method.
  • the supercritical carbon dioxide extraction has the characteristics that the bitterness and the essential oil components are concentrated to a higher degree with less polyphenol components.
  • other commonly used methods can be employed, for example, a method of immersing hop spikelets, pulverized products thereof, etc.
  • the solvent extract obtained as described above can also be used as a dried hop extract extract by ordinary means such as drying under reduced pressure or freeze drying.
  • Examples of the solvent used for the extraction include water; lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; Lower alkyl ester; Daricols such as ethylene glycol, butylene glycol, propylene glycol, and glycerin; Other polar solvents such as ethyl ether, acetone, and acetic acid; Hydrocarbons such as benzene and hexane; Ethers such as ethyl ether and petroleum ether
  • the well-known organic solvent of nonpolar solvents, such as a kind, can be mentioned. These solvents can be used in combination of two or more.
  • insoluble matters may be removed by filtration, the extract may be concentrated under reduced pressure or the like, and the solvent may be dried. It is also preferable to extract the pulverized buds from supercritical carbon dioxide or liquefied carbon dioxide.
  • Isohumulones which are isomers, in addition to humulones.
  • Isohumulones that can be used in the present invention may be separated and purified from this crude extract by applying a conventional method. Depending on the content of isohumulones, this crude extract may be used as it is as the isomerized hop extract in the present invention.
  • the isomerization treatment will be described with further specific examples.
  • hop extract is dissolved in an alcoholic solvent such as ethanol
  • weakly alkaline water is added thereto and heated in the presence
  • the hop extract can be thermally isomerized by refluxing at about 92 to 93 ° C to obtain an isomerized hop extract.
  • the obtained isomerized hop extract may be concentrated or purified by a known method (for example, filtration, concentration under reduced pressure, lyophilization, etc.) as necessary.
  • weakly alkaline water for example, pH 8.5 to 9.5
  • commercially available water for example, bottled water
  • alkaline ionized water for beverages is used as alkaline ionized water for beverages is used.
  • Drinking water is highly safe because it has enough experience of being ingested.
  • the reaction mode generated by thermal isomerization in the wort boiling process of beer brewing and the isomerization treatment are essentially equivalent, safety is high from the viewpoint of providing food and drink.
  • the isomerized hop extract obtained as described above may be directly used for the production of compositions, foods, etc., but further contains a fraction containing an active ingredient at a high concentration. It is preferable to use a product.
  • Hop extracts and isomerized extracts extracted by various methods are commercially available as beer additives. Therefore, in the present invention, these commercially available hop extracts or isomerized hop extracts may be used as they are or after being subjected to isomerization treatment as necessary.
  • Examples of commercially available isomerized hop extracts include hop extracts obtained by supercritical carbon dioxide extraction of humrons and rubrons from pulverized hop blossoms (for example, C02 Pure Resin Extract (Hopsteiner)), hop blossoms, and the like.
  • An isomerized extract of carbon dioxide extract from powdered rice cake for example, Isomerized Kettle Extract (SS.
  • the active ingredient in the composition or food of the present invention, can be an isomerized hop extract.
  • the isohumulones or isomerized hop extract which are active ingredients according to the present invention, have an antihypertensive action, an oxidative stress inhibitory effect, and a renal disorder inhibitory effect (Example 1). That is, the active ingredient according to the present invention significantly decreased blood pressure and significantly decreased urinary protein (Test 1 of Example 1). In addition, the active ingredient according to the present invention was able to suppress the increase in urinary N-acetyldylcosaminidase amount, blood urea nitrogen and creatine content, and rather increase the decrease in urinary NOx amount. (Tests 2, 3 and 6 of Example 1).
  • the active ingredient according to the present invention was able to significantly reduce glomerular sclerosis and interstitial fiber sclerosis in the pathological search of kidney tissue, thereby suppressing renal injury (Example 1). Test 4).
  • the active ingredient according to the present invention was able to suppress changes in the amount of active oxygen (ROS) and nitrotyrosine in the kidney and to reduce oxidative stress (Test 5 of Example 1).
  • ROS active oxygen
  • Test 5 of Example 1 the active ingredient according to the present invention has an antihypertensive effect, At the same time, the oxidative stress of the kidney can be reduced and the renal damage can be remarkably suppressed at an earlier stage than the effect. Thereby, a renal function fall can be reduced.
  • the active ingredient according to the present invention can be used for the treatment, prevention or amelioration of organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto.
  • treatment, prevention or amelioration of a disease or condition is used in the sense of including regulation, delay of progression, mitigation, prevention of onset, prevention of recurrence, suppression of the disease or condition.
  • organ disorders associated with hypertension, or diseases or conditions related thereto include vascular, heart, brain, or kidney disorders associated with hypertension, or diseases or conditions associated therewith.
  • the disease or condition is a renal disorder associated with hypertension, ie, a hypertensive nephropathy, or a related disease or condition.
  • the active ingredient according to the present invention can be used as an active ingredient of a prophylactic agent for hypertensive organ damage.
  • the active ingredient according to the present invention can be used for applications such as suppression of blood pressure increase, suppression of glomerular sclerosis of kidney, reduction of urinary protein, and the like.
  • an organ disorder associated with hypertension, or a disease or condition related thereto comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of isohumulones or isomerized hop extract.
  • a method of treating, preventing or ameliorating is provided.
  • the “therapeutically effective amount” means the amount of the active ingredient that is required at least to exert a desired effect such as a therapeutic, preventive or ameliorating effect.
  • an active ingredient according to the present invention for producing a composition according to the present invention or a prophylactic agent for hypertensive organ damage.
  • composition according to the present invention contains isohumulones or isomerized hop extract as an active ingredient.
  • composition according to the present invention can be produced by mixing isohumulones or isomerized hop extract, which are active ingredients, with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent or the like.
  • Composition according to the invention Can be administered or taken orally or parenterally. Oral forms include foods, granules, powders, tablets (including sugar-coated tablets), pills, capsules, syrups, emulsions and suspensions.
  • Parenteral forms include injections (for example, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), drops, and external preparations (for example, nasal preparations, transdermal preparations) , Ointments) and suppositories (eg rectal suppositories, vaginal suppositories).
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, an excipient or an additive
  • Pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter Etc.
  • auxiliary components that can be used in combination include amino acids such as cysteine, cystine, glutamine, and glycine, vitamin components (eg, vitamin C, vitamin E), antibiotics, and the like.
  • the preparation can be produced, for example, as follows.
  • Oral simultaneous IJ has active ingredients such as excipients (eg lactose, sucrose, starch, mannitol), disintegrants (eg calcium carbonate, carboxymethylcellulose calcium), binders (eg starch arsenide, gum arabic). , Carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose) or Lusawaji ij (e.g. talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000), then compression molded, then taste masking, enteric or For the purpose of sustainability, it can be manufactured by coating by a method known per se.
  • excipients eg lactose, sucrose, starch, mannitol
  • disintegrants eg calcium carbonate, carboxymethylcellulose calcium
  • binders eg starch arsenide, gum arabic
  • Lusawaji ij e.g. talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000
  • Coating agents include, for example, ethinoresenorelose, hydroxymethenosesenolose, polyoxyethylene glycolenole, senocellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid Polymers) can be used.
  • the injection contains an active ingredient as a dispersant (for example, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., Ltd.). ), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol), isotonic agents ( For example, sodium chloride, glycerin, sorbitol, glucose, invert sugar, etc., as well as aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily solvents (eg, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, etc.) It can be produced by dissolving, suspending or milking in vegetable oil, propylene glycol).
  • a dispersant for example, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., Ltd
  • additives such as a solubilizing agent (for example, sodium salicylate, sodium acetate), a stabilizer (for example, human serum albumin), a soothing agent (for example, salt benzalkonium, pro-hydrochlorin hydrochloride) are optionally added. You may be careful.
  • solubilizing agent for example, sodium salicylate, sodium acetate
  • a stabilizer for example, human serum albumin
  • a soothing agent for example, salt benzalkonium, pro-hydrochlorin hydrochloride
  • the external preparation can be produced by making the active ingredient into a solid, semi-solid or liquid composition.
  • the solid composition may contain the active ingredient as it is, or an excipient (eg, ratatose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, sucrose), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylics). It can be produced by adding and mixing an acid polymer).
  • the liquid composition can be produced in almost the same manner as in the case of injections.
  • the semi-solid composition may be an aqueous or oily gel, or a cartilage.
  • compositions are all pH adjusters (for example, carbonic acid, phosphoric acid, taenoic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide), preservatives (for example, para-benzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride). It may contain.
  • pH adjusters for example, carbonic acid, phosphoric acid, taenoic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide
  • preservatives for example, para-benzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride. It may contain.
  • Suppositories can be produced by making the active ingredient into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition.
  • oily base used in the composition include higher fatty acid glycerides [for example, cacao butter, witepsols (manufactured by Dynamite Nobel)], intermediate fatty acids (for example, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel)), Vegetable oils (eg sesame oil, soybean oil, cottonseed oil).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and polypropylene glycol.
  • aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • one or more medically effective active ingredients other than the active ingredient according to the present invention may be further added and blended.
  • one or more medically effective active ingredients other than the active ingredient according to the present invention are combined. You can do it. Examples of such other active ingredients include, but are not limited to, oxidative stress inhibitors and blood pressure lowering agents.
  • Examples of the oxidative stress inhibitor include vitamin E.
  • antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II type I receptor antagonists (ARB), calcium channel blockers (CCB), diuretics, blockers, and blockers. Is mentioned.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • ARB angiotensin II type I receptor antagonists
  • CB calcium channel blockers
  • diuretics blockers, and blockers. Is mentioned.
  • compositions and activators according to the present invention are intended not only for pharmaceutical applications but also for food applications. Therefore, in the application of the yarn and adult product of the present invention to food, the following description regarding food can be referred to.
  • the food according to the present invention comprises an effective amount of the active ingredient according to the present invention.
  • “comprising an effective amount of an active ingredient” means that the active ingredient is added in an amount such that the active ingredient can be ingested within the range described below, based on the amount of food ordinarily consumed.
  • Contains In the food according to the present invention, the active ingredient according to the present invention can be incorporated into the food as it is or in the form of the composition or activator as described above. More specifically, the food according to the present invention comprises the active ingredient according to the present invention or the hop pulverized product or extract as it is or isomerized to prepare food, various proteins, sugars, fats, trace elements. It may be prepared by further blending vitamins and the like, liquid, semi-liquid or solid, paste, or added to general foods and drinks.
  • "food” is something other than medicine, and any form that can be ingested by mammals is not particularly limited, either in liquid, semi-liquid or solid form. There may be. For this reason, the form of a drink is also included in foodstuffs, for example.
  • “food” is classified as health food, functional food, food for specified health use, dietary supplement, food with a disease risk reduction label, or food for the sick. Are also included. Further, the term “food” may be used herein to include feed when used for mammals other than humans.
  • the food product may also be in the form of a normal food or in the form of a dietary supplement such as a supplement.
  • the active ingredient according to the present invention has an action of preventing, ameliorating organ damage associated with oxidative stress and hypertension, or suppressing progression. For this reason, the active ingredient of the present invention is added to foods, health foods, functional foods and supplements (for example, foods containing one or more minerals such as calcium and magnesium and vitamins such as vitamins) taken in daily life. By blending, it is possible to provide foods that have the function of preventing and improving organ damage associated with oxidative stress and hypertension.
  • a food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, which is used to treat organ damage associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith.
  • a food for use in prevention or amelioration is provided.
  • a food comprising an effective amount of isohumulones or isomerized hop extract, the treatment of an organ disorder associated with hypertension, or a disease or condition associated therewith. Foods with functions that prevent or improve are provided.
  • the function indications attached to these foods can be any of the main body of the product, containers, packaging, instructions, package inserts, or promotional items.
  • the food according to the present invention is a food suitable for consumers who expect an improvement or alleviation of a condition related to hypertensive organ disorders such as kidney disorders, oxidative stress in the body, increased blood pressure, etc. That is, it can be provided as a so-called food for specified health use.
  • the food for specified health use here refers to the case where food is manufactured or sold for the purpose of preventing, improving, or alleviating the condition of hypertensive organ disorders or diseases or conditions associated therewith.
  • Such foods can also be foods that indicate that the food has the potential to reduce disease risk, ie foods with a disease risk reduction label.
  • the disease risk reduction label is a label for food that has the potential to reduce disease risk, and is based on or is based on the standard established by the FAO ZWHO Joint Food Standards Committee (Cordettas Committee). By reference, it can be a prescribed display or an approved display
  • Specific examples of the food according to the present invention include foods and drinks containing carbohydrates such as rice, rice cakes, breads and pasta; Western confectionery such as cookies and cakes; Japanese confectionery such as buns and sheep candy; Various confectionery such as confectionery such as Yandy, gums, yogurt and pudding and ice confectionery; juice, soft drink, milk beverage, tea beverage, functional beverage, nutritional supplement beverage, non-alcoholic beer, etc. Beverages; Alcoholic beverages such as beer and happoshu; Processed products using eggs, seafood (squid, octopus, shellfish, eel, etc.) and processed meat (including liver and other organs) (including delicacies), etc. Is mentioned.
  • examples of the food to be added and blended include beverages (for example, tea beverages and milk beverages) and yogurt.
  • the beverage is a non-alcoholic beverage.
  • the tea drink refers to a drink for brewing tea leaves (tea leaves), which are evergreen trees of the camellia family, or leaves or grains of plants other than teacups. Fermented tea, semi-fermented tea And non-fermented tea.
  • tea beverages include Japanese tea (for example, green tea, barley tea), black tea, herbal tea (for example, jasmine tea), Chinese tea (for example, Chinese green tea, oolong tea), hoji tea, and the like.
  • the milk drink refers to a drink made mainly from raw milk, milk or the like or a food produced using these as a raw material.
  • a drink made mainly from raw milk, milk or the like or a food produced using these as a raw material In addition to the milk itself, for example, nutrient-enriched milk, flavor added, etc. Also included are those made from processed milk such as milk and sugar-decomposed milk.
  • the yogurt includes any of a hard type, a soft type, and a drink type, and further includes a processed yogurt product using yogurt as a raw material.
  • hop-derived foods such as beer, non-alcohol beer, and low-malt beer generally contain a certain amount or more of the active ingredient in the present invention.
  • a known isohumulone-containing food is a food produced through a process in which a hop component is isomerized simply by adding a hop component.
  • these can be used as they are as the foods according to the present invention.
  • isohumulones or an extract containing them or an isomerized hop extract to these foods, a desired product can be obtained. Can be further enhanced, or the effective intake can be reduced.
  • “enhancement” means that the active ingredient or extract according to the present invention is added so that the amount of the active ingredient contained in the food from the beginning is equal to or greater than the amount required for the expression of the expected function. Let's mix.
  • “enhancement” means that the active ingredient or extract according to the present invention is added so that the amount of the active ingredient contained in the food from the beginning is equal to or greater than the amount required for the expression of the expected function. Let's mix.
  • Examples of known isohumulone-containing foods include beer.
  • the content of isohumulones in beer is about 10-50 mg / L.
  • purified isohumulones may be added to the food production process or the final product, or there is a process that causes an isomerization reaction during the production process. In some cases, purified humulones may be added before the step.
  • the form of the health food or functional food to be ingested as a supplement that is the target of the addition of the active ingredient or hop extract of the present invention for example, drinks such as juice and tea, jelly, capsules, Examples include granules, granules, and pastes.
  • drinks such as juice and tea, jelly, capsules
  • examples include granules, granules, and pastes.
  • ingredients that are considered to have an oxidative stress inhibitory action or an antihypertensive action, thereby causing organ damage associated with hypertension, or a disease or condition related thereto.
  • the ability to prevent, improve, or mitigate can be selected from known component forces.
  • Ingredients having an action to suppress oxidative stress include vitamin E, vitamin C, carotenoid, polyphenol, flavonoid, selenium, hypolipoic acid, tempol and the like.
  • antihypertensive components include angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II type I receptor antagonists (ARB), calcium channel blockers (CCB), diuretics, blockers And blocking agents.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • ARB angiotensin II type I receptor antagonists
  • CB calcium channel blockers
  • diuretics blockers And blocking agents.
  • a multifunctional food can be provided by combining with other components that exhibit functions other than those according to the present invention or other functional foods.
  • isohumulone or isomerized hop extract is used for the purpose of suppressing the hypertensive organ injury or improving the related state or strengthening or enhancing the mitigation function.
  • the bitterness of the active ingredient does not affect the taste of the food It is preferable to devise it so that the bitterness is masked.
  • the bitterness can be masked by coating the active ingredient or extract with the force of injecting into a capsule or with a suitable coating agent.
  • the encapsulated form include gelatin capsules and pullulan capsules.
  • the coated form include sugar-coated tablets.
  • the food product according to the present invention can take various forms, and the food product according to the present invention may be manufactured according to known pharmaceutical manufacturing techniques. In that case, it can be produced using a carrier or a pharmaceutical additive as described in the section of the production of the therapeutic agent according to the present invention. It can be manufactured using manufacturing additives.
  • the isohumulones or isomerized hop extract which is an active ingredient of the present invention, is a hop-derived ingredient that humans have taken for many years as a food and drink such as beer, so that mammals with low toxicity (for example, It can be safely used for humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys, etc.).
  • the effective component dose or intake according to the present invention is the recipient, the age and weight of the recipient, symptoms, administration time, dosage form, administration. It can be determined depending on the method, the combination of drugs and the like.
  • the amount of isohumulones per day in the range of 0.05 to 170 mgZkg body weight (preferably 0.05 to 13 mgZkg body weight) per adult is 1 or The administration can be divided into several dose units.
  • the present invention When the active ingredient is administered orally as a pharmaceutical, the amount of isohumulone is given parenterally as an adult dose of 0.05 to 170 mg / kg body weight (preferably 0.7 to 13 mg / kg body weight) per adult. In this case, the dose can be divided into 1 or several doses per day within the range of 0.05 to 30 mgZkg body weight (preferably 0.05 to 5 mgZkg body weight). Drugs having other mechanisms of action used in combination with the active ingredient according to the present invention can also be appropriately determined based on the clinically used dose.
  • the active ingredient according to the present invention when ingested as a food, can be added to the food so that the amount of intake per adult is 3 to: OOOOmg, preferably 40 to 800mg. .
  • These doses or intakes may be calculated as needed as the intake or dose of isohumulones per day for an adult with a weight of 60 kg, assuming that the weight of an adult is 60 kg. Can be expressed.
  • Example 1 High salt intake Loss of isomerized hop extract and renal damage in Dahl rats
  • Dahl salt-sensitive rat male 5 weeks old obtained from Sataku Yoshitomi Co., Ltd. was given a low salt diet (0.3% NaCl, manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.) for 1 week.
  • ISOHOPCON2 manufactured by English Hop Products
  • ISOHOPCON2 manufactured by English Hop Products
  • Test 1 Systolic blood pressure and urine protein content
  • Blood pressure measurement and urine collection were performed for each group of rats at the time of start (week 0), week 2, and rearing (week 4).
  • Systolic blood pressure was measured by TaH-cuff method using BP98A (manufactured by Softron) in a normal state.
  • the amount of urine protein in the collected urine was measured by the pyrogallol red method.
  • Test 2 N-Acetyldarcosaminidase content
  • N-acetylidanorecosaminidase Proximal tubular prolapse enzyme detected in urine, N-acetylidanorecosaminidase, is one of the indicators of renal impairment.
  • N-Acetyldarcosaminidase level was measured by colorimetric method at the end of breeding (4th week)
  • Test 3 Amounts of urea nitrogen, creatine, and glucose
  • urea nitrogen, creatine, and glucose were significantly increased in the case of a high salt diet (Table 1).
  • the high salt + isomerized hop extract diet although not a significant change, shows a tendency to suppress the rise in urea nitrogen and creatine. It was.
  • glucose the high salt + isomerized hop extract diet did not reach the significant increase observed in the high salt diet with a small increase.
  • kidney tissue was processed by a semi-quantitative method. Specifically, the degree of glomerular sclerosis and the degree of interstitial fibrosis were evaluated.
  • the degree of glomerulosclerosis was calculated by classifying the range of sclerotic lesions per glomerulus as Grade 0 4 (score) by PAS staining, evaluating 50 glomeruli per animal, and calculating the average.
  • the degree of stromal fibrosis was obtained by photographing 10 fields per mouse (magnification X 100), evaluating the ratio of stromal fibrosis to the tubulointerstitial region by the grid method, and calculating the average.
  • a high salt diet significantly increased the degree of glomerular sclerosis (Fig. 5) and the degree of interstitial fibrosis (Fig. 6), causing serious damage.
  • the high salt + isomerized hop extract diet shows a tendency to suppress glomerular sclerosis and a significant reduction in the degree of interstitial fibrosis, pathologically suppressing kidney damage. confirmed.
  • kidney nitrotyrosine changes in renal reactive oxygen (ROS) and nitrotyrosine were observed. Changes in the active oxygen in the kidneys were confirmed by transarterial phosphate buffered saline (PBS), 6.7 ⁇ 2,7'-dichlorofluorescein diacetate (active oxygen detection reagent DCFH, manufactured by Molecular Probes). The solution containing was sequentially refluxed, perfusion-fixed with 4% paraformaldehyde, tissue sections were prepared and observed with a confocal laser microscope (DMIRB / E, Leica). Changes in kidney nitrotyrosine were immunostained using anti-nitrotyrosine antibody (Upstate) and tissue sections prepared after perfusion fixation with 4% roseformaldehyde and observed with a microscope (Nikon) did.
  • PBS transarterial phosphate buffered saline
  • DCFH active oxygen detection reagent
  • nitrotyrosine was also markedly increased by the high salt diet, suggesting that the protein was denatured by oxidative stress, but was hardly changed by the high salt + isomerized hop extract diet, indicating that oxidative stress was significantly suppressed. (Fig. 8).
  • Test 6 Total nitric acid Z nitrous acid (N0x) content
  • N0 nitrogen monoxide
  • Urinary Nx levels decreased with the high salt diet, but increased with the high salt + isomerized hop extract diet. This suggests that the high salt diet decreased the effective N 0 for vasodilation due to increased oxidative stress, whereas the high salt + isomerized hop extract diet may have increased due to antioxidant effects. RU

Abstract

　本発明による組成物は、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効成分として含んでなる。本発明による組成物は、高血圧に伴う臓器障害、特に高血圧性の腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に有用である。

Description

明 細 書
腎障害予防剤およびその機能が付与された食品
関連出願の参照
[0001] 本願は、先行する日本国特許出願である特願 2004— 369024号（出願日： 2004 年 12月 21日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その 開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、高血圧性臓器障害またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予 防、または改善に用いられる組成物および食品に関する。
[0003] ^
例えば日本国においては、男性の 5人に 1人、女性の 7人に 1人が高血圧であり、 7 0歳以上では男女ともに 30%以上が高血圧であることが報告されている（平成 9年（1 997年）国民栄養調査)。高血圧は、脳卒中等の疾病を引き起こす主要な危険因子 であり、血管、心臓、脳、腎臓の障害、すなわち高血圧性臓器障害を誘発することも 知られている。これは、高血圧にともなって起こる血管への圧負荷に起因する血管壁 肥厚等の血管障害が、冠動脈、脳血管、腎動脈の機能を低下させ、心肥大、脳梗塞 、腎障害を引き起こすためである。また、血管に対するメカニカルストレス（物理的刺 激）だけでな アンジォテンシン、酸化ストレス、インスリンなど種々の生体制御因子 の変化も、高血圧性臓器障害の誘発に大きな影響を与えていると言われている（日 本臨床（2004) 62、 7— 13)。
[0004] 日本国においては、血液透析を必要とする末期腎不全患者数は依然として増加の 一途をたどっている。この原因疾患としては、糖尿病性腎症と並んで腎硬化症が挙 げられ、増加している。腎硬化症は、高血圧に起因する細動脈レベルの血管病変に よるものである。また成因の如何に関わらず、高血圧が腎機能障害の進展に関わる 共通した危険因子であることも示されてレ、る。
[0005] 現在、高血圧の治療として、アンジォテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アンジォテ ンシン IIタイプ I受容体拮抗薬 (ARB)、カルシウムチャンネル遮断薬（CCB)、利尿薬 、 遮断薬、 ひ遮断薬などが用いられている。これらの使用により、降圧は比較的容 易に行えるようになった。
[0006] し力 ながら、高血圧性臓器障害の治療および改善には課題が残されている。例 えば、同じ高血圧の病歴をもつ患者であっても臓器障害の程度やその発症部位、発 症年齢は一様ではないことが知られている。また、血圧降下薬によって同じように高 血圧を改善できる場合であっても、患者によって臓器障害の程度に差があることが知 られてレヽる（日本臨床（2004) 62、 14 20)。これらは、血圧の降下以外の観点から も、臓器障害を積極的に抑制することが重要であることを示唆しており、降圧作用と 共に、臓器保護に効果的な物質が必要であることを意味する。
[0007] 近年の研究により、本態性高血圧患者では、血中の抗酸化力を担うチオールゃビ タミン Cなどの低下と、スーパーォキシドなど活性酸素量の増大が見られることが明ら 力となっている。スーパーォキシドは、血管拡張作用をもつ NO (—酸化窒素）と反応 してその有効量を低減して血圧を上昇させる。また、その反応産物であるペルォキシ ナイトは種々の臓器のタンパク質を変性させるので臓器障害との関連性が指摘され ている。さらに、活性酸素量の増大に伴う酸化ストレスには、細胞増殖、アポトーシス
、炎症、血管障害などを通して腎機能低下を引き起こす可能性も考えられ、本態性 高血圧の半数以上を占める食塩感受性型においては特に酸化ストレス上昇の腎障 害への影響が注目されてレ、る。
[0008] 自然発 ¾Ei¾jlfDj土フット (SHRSP(stroke— prone spontaneously hypertensive rat))、 (D OCA)(deoxycorticosterone acetate)— salt高血圧ラット、および、 Dahl食塩感受†生ラッ トは、いずれも高食塩摂取によってタンパク尿など腎障害を伴う高血圧を発症する動 物モデルである。これらには、ヒトと同様に血中のスーパーォキシド量など酸化ストレ スの増加が認められる。このため、酸化ストレスの臓器障害への関与を調べることに 適している（J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):306_15.)。特に、 Dahl食塩感受性ラ ットについては、腎皮質の過酸化脂質、腎皮質および間質のスーパーォキシド、血 漿の過酸化水素などの増大が既に明らかとされており、種々の酸化ストレスの増大が 高血圧性腎障害と関連することが示されている（Hypertension. 2003 Jun;41(6):1346- 52.、 Kidney Blood Press Res. 2001;24(2):116- 23.)。さらに、この腎内の酸化ストレス の増大には、 NAD(P)Hォキシダーゼの発現上昇やスーパーォキシドジスムターゼ ( S〇D)活性の低下の関与も示唆されている（Acta Physiol Scand. 2003 Nov;179(3):2 43-50.、 J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):306- 15.)。
[0009] 一方、正常ラットでも、抗酸化物質のビタミン Eとセレニウムを欠いた餌で飼育すると 、活性酸素に対する防御能が低下し、腎肥大、腎糸球体ろ過率 (GFR)ゃ腎血漿流 量 (RPF)の低下、タンパク尿等の腎障害を呈することが報告されている (J Clin Inves t. 1990; 86 1179-92. )。
[0010] これらのことから、抗酸化物質による酸化ストレスの軽減は高血圧に伴う臓器障害 の予防、改善に有効であると考えられる。興味深いことに、降圧薬で ACE阻害剤の ェナラプリルやカプトプリル（Am J Physiol. 1997 Feb;272(2 Pt 2):R514_8.)、 ARBの カンデサルタン（Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1257_63.)、 CCBのアムロジピン（Am J Cardiol. 1999 Aug 19;84(4A):16L_22し）は、抗酸化作用をもち、降圧作用とは別に 腎保護作用を示すことが知られている。また、 iS遮断薬のカルべディロールも強い抗 酸化力をもち、腎繊維化および糸球体硬化を抑制することが報告されている（Kidney Blood Press Res. 2003;26(5_6):303_14.)。さらに、スーパーォキシドジスムターゼ（S 〇D)と類似してスーパーォキシドの不活性化機能をもつテンポールは、 Dahl食塩感 受性ラットにおいて血圧上昇を抑制するほか、 NAD (P) Hォキシダーゼの発現増加 を抑制するなど腎皮質の活性酸素量を顕著に低下させてタンパク尿ゃ腎障害を抑 制する（J Am Soc Nephrol. 2004 Feb;15(2):306- 15.)。
[0011] 食品成分にも抗酸化を示すものは多数知られているが、高血圧性の腎障害におけ る有用性に関する知見は未だ限られている。最もよく調べられている成分はビタミン E である。
[0012] ビタミン Eは、 Dahl食塩感受性ラットにおいて血圧上昇の抑制は示さなレ、が、糸球 体硬化度やタンパク尿などの腎障害を有意に抑制することが報告されている (Am J Hypertens. 1997 May; 10(5 Pt 2):116S_119S.)。また、別のグループの研究において は、ビタミン E摂取により、腎臓中のスーパーォキシド量ゃ血漿および尿中のイソプラ スタン量が低減され、腎糸球体ろ過率 (GFR)、腎血漿流量 (RPF)、タンパク尿、組 織学的観察などの腎障害が改善されることが報告されている (J Cardiovasc Pharmac ol. 2003 Jul;42(l):82-8.) 0さらに、一酸化窒素（NO)産生を阻害する _ ω -nitro_L_ arginine (L-NMA)を投与したラットモデルにおいては、ビタミン E力 高血圧抑制作用 とは独立してタンパク尿を抑制することも報告されている（J Am Soc Nephrol. 2001 De c; 12(12):2585-93.) 0
[0013] ビタミン E以外にも、第二相酵素群やダルタチオン量を増大させて抗酸化作用を示 す内在性の含硫化合物ひ一リポ酸力 (DOCA)-salt高血圧ラットでタンパク尿など腎 障害を有意に改善することが報告されている。この場合、腎保護作用は低用量から 認められるのに対し、降圧作用は高用量でのみ認められる（Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 9;101(10):3381- 6.、 Eur J Pharmacol. 2001 Jul 20;424(2): 121- 9·)。
[0014] このように、高血圧性臓器障害の予防、治療効果は、高血圧抑制作用とは独立し て、考えることができると言える。
[0015] ホップはヨーロッパ原産のアサ科多年草（学名： Humulus IUDIUS)であり、その毬果（ 雌花が成熟したもの）を一般にはホップと呼びビールの苦味、香りづけに用いられる ことで有名であり、長く人々が摂取してきている。これらの苦味、香りは、ホップのルプ リン部分 (毬果の内苞の根元に形成される黄色の顆粒)よりもたらされる。ホップはま た、民間薬としても用いられており、その効用は、鎮静効果、入眠'安眠効果、食欲増 進、健胃作用、利尿作用、抗糖尿病など多くの生理効果が知られている。また、ホッ プ毬果よりノレプリン部分を除いたホップ苞に由来するポリフエノール類に関し、リパー ゼ阻害作用、体重増加抑制作用等があるとの報告もされている（特開 2001— 3211 66号公報、特開 2001 _ 131080号公報）。
[0016] さらに、最近、ホップ苦味成分であるフムロン類やイソフムロン類に関して PPARァ ゴニストとしての活性やそれを示唆するような脂肪細胞分化に関わる活性や β酸化 酵素の活性化に関わる活性が開示されている。カロえて、このホップの苦味成分につ いて、インスリン抵抗性改善、血中 HDLコレステロール増加や肝臓脂質の蓄積抑制 効果など脂質代謝改善効果、体重増加抑制効果、脂肪蓄積防止効果、血圧降下、 血管内皮機能改善についても開示されている（W〇03/068205、 WO2004/06 4818)。 [0017] しかしながら、ホップの苦味の主成分であるイソフムロン類力 酸化ストレスを軽減す ること力でき、高血圧性臓器障害、特に腎組織の硬化やタンパク尿などの腎障害症 状を抑制できることについては、本発明者らの知る限りこれまでに報告されていない 発明の概要
[0018] 本発明者らは、ホップに由来する苦味成分であるイソフムロン類等が高血圧性腎障 害の抑制作用を有することを見出した。本発明者等はまた、これらの化合物が、腎臓 内の酸化ストレスを抑制することを見出した。これらの効果は、イソフムロン類等の高 血圧抑制効果の発揮よりも比較的早い段階において見られるものであり、高血圧抑 制効果とは独立して発揮されているものであると考えられた。本発明はこれらの知見 に基づくものである。
[0019] 本発明は、高血圧に伴う臓器障害、特に高血圧性の腎障害の治療、予防、または 改善に用いられる組成物および食品の提供をその目的とする。
[0020] 本発明による組成物は、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効成分とし て含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治 療、予防または改善に用いられる組成物である。
本発明による食品は、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでな る食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の 治療、予防または改善に用いられる食品である。
[0021] 本発明による高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治 療、予防または改善する方法は、イソフムロン類または異性化ホップエキスの治療上 有効量を、哺乳動物に投与するまたは摂取させることを含んでなる。
[0022] 本発明の別の態様によれば、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患 もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる、組成物を製造するための、イソ フムロン類、または異性化ホップエキスの使用が提供される。
[0023] 本発明による組成物および食品の有効成分は長年食品として用いられてきたホッ プに由来するものである。従って、本発明による組成物および食品は患者が長期間 にわたつて服用しても副作用が少なぐ安価で安全性が高い点で有利である。 図面の簡単な説明
[図 1]実施例 1における、収縮期血圧の変化を示すグラフである。図中において、 * は低食塩食群と有意差 (Pく 0. 05)があることを意味する。また、†は高食塩食群と有 意差 (p< 0. 05)があることを意味する。
[図 2]実施例 1における、尿タンパク質量の変化を示すグラフである。図中において、 *は低食塩食群と有意差 (Pく 0. 05)があることを意味する。また、†は高食塩食群と 有意差 (p< 0. 05)があることを意味する。
[図 3]実施例 1において、飼育終了時における各群の N—ァセチルダノレコサミニダ一 ゼ量を示すグラフである。図中において、 *は低食塩食群と有意差 (pく 0. 05)があ ることを意味する。
[図 4]実施例 1において、飼育終了時における各群のクレアチニンクリアランスを示す グラフである。図中において、 *は低食塩食群と有意差 (pく 0. 05)があることを意味 する。
[図 5]実施例 1における、腎臓組織の病理解析のうち、糸球体硬化度に関する結果を 示すグラフである。図中、縦軸のスコアは、 PAS染色にて糸球体 1個あたりの硬化病 変の範囲を Grade 0〜4に分類し、 1匹あたり糸球体計 50個を評価したその平均値で ある。なお図中において、 *は低食塩食群と有意差 (p< 0. 05)があることを意味す る。
[図 6]実施例 1における、腎臓組織の病理解析のうち、間質線維化度に関する結果を 示すグラフである。図中、縦軸のスコア（％)は、 1匹あたり 10視野 (倍率 X 100)撮影 し、尿細管間質領域に対する間質線維化部の占める割合をグリッド法にて評価した その平均値である。なお図中において、 *は低食塩食群と有意差 (pく 0. 05)がある ことを意味する。また、†は高食塩食群と有意差 (Pく 0. 05)があることを意味する。
[図 7]実施例 1における、腎臓の ROS量の解析結果を示す顕微鏡写真である。
[図 8]実施例 1における、ニトロチロシン量の解析結果を示す顕微鏡写真である。
[図 9]実施例 1の飼育終了時における各群の尿中の総硝酸/亜硝酸（N〇x)量を示 すグラフである。また、†は高食塩食群と有意差 (pく 0. 05)があることを意味する。 発明の具体的説明 [0025] 有効成分およびその製造法
イソフムロン類
本発明において、イソフムロン類は、イソフムロンおよびその類縁化合物として公知 のものであれば特に制限はなぐ例えば、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフム口 ン、イソポストフムロン、イソプレフムロン、テトラハイドロイソフムロン、ァロイソフムロン 、パライソフムロン、フムリニック酸、へキサハイドロイソフムロン、アンチイソフムロン、 フルボンが包含される。
[0026] また本発明において、イソフムロン類には、前記したイソフムロン類の化合物自体の 他、その薬学上許容される塩または溶媒和物も包含することができる。そのような薬 学上許容される塩としては、例えば、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、塩 酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩;クェン酸塩、シユウ酸塩、リンゴ酸塩、 酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩等の有機 酸塩が挙げられる。また、カルボキシノレ基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、力 ルシゥム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とす ることもできる。さらに、薬学上許容される溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコ 一ル和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、エーテル和物が挙げられる。
[0027] 本発明の好ましい態様によれば、イソフムロン類は、好ましくは、イソフムロン、イソァ ドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することが できる。
[0028] ここでイソフムロン類は、市販されているものを入手して用いることができる。本発明 において、有効成分はまた、公知の方法に従って製造することができ、例えば、 Deve lopments in Food Science 27, CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOP AND BEER BITTER ACIDS, M. Verzele, ELSEVIERに記載の方法に従って合成することができ る。本発明による有効成分は、後述する方法により得られたホップエキスまたは異性 化ホップエキスから単離、精製することにより得ることができる。
[0029] 異性化ホップエキス
本発明による有効成分は、ホップ等天然物から調製されたものを使用してもよい。 本発明による有効成分は、例えば、ホップ毬花あるいはホップ抽出物やその異性化 物中に存在し、各種クロマトグラフィーを用いてこれらから本発明の有効成分を分取 すること力 Sできる（例えば「醸造物の成分」平成 11年 12月 10日 財団法人日本醸造 協会発行等を参照)。
[0030] また本発明において、異性化ホップエキスは、ホップのルプリン部に由来する抽出 物（ホップエキス）を異性化することにより得ることができる。ホップはアサ科に属する 多年生植物であり、その毬花 (未受精の雌花が熟成したもの）である。ホップのルブリ ン部は、ビール醸造原料であり、ビールに苦味、芳香を付与する為に用いる。ビール 中の醸造過程においてホップ中のフムロン類（フムロン、コフムロン、アドフムロン、ポ ストフムロン、プレフムロン等）は、イソフムロン類（イソフムロン、イソコフムロン、イソァ ドフムロン、イソポストフムロン、イソプレフムロン等）に異性化され、ビールに特有の味 と香りを付与する。
[0031] ホップの抽出物は、例えば毬花やその圧縮物をそのままもしくは粉砕後、抽出操作 に供することによって調製することができる。抽出方法としては、例えば、ビール醸造 に用いられるホップエキスの調製法として用いられるエタノール溶媒による抽出法や 超臨界二酸化炭素抽出法などがある。このうち超臨界二酸化炭素抽出はポリフエノ ール成分が少なぐ苦味質と精油成分がより高く濃縮されるなどの特徴を有する。ま た、ホップ抽出法として、その他一般に用いられる方法を採用することができ、例えば 、溶媒中にホップの毬花、その粉砕物などを冷浸、温浸等によって浸漬する方法;カロ 温し攪拌しながら抽出を行レ、、濾過して抽出液を得る方法；またはパーコレーシヨン 法等を挙げられる。得られた抽出液は、必要に応じてろ過または遠心分離によって 固形物を除去した後、使用の態様により、そのまま用いるか、または溶媒を留去して 一部濃縮若しくは乾燥して用いてもよい。また濃縮または乾燥後、さらに非溶解性溶 媒で洗浄して精製して用レ、ても、またこれを更に適当な溶剤に溶解もしくは懸濁して 用レ、ることもできる。更に、本発明においては、例えば、上記のようにして得られた溶 媒抽出液を、減圧乾燥、凍結乾燥等の通常の手段によりホップ抽出エキス乾燥物と して使用することもできる。
[0032] 前記抽出に用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール，エタノール，プロパノ ールおよびブタノール等の炭素数 1〜4の低級アルコール；酢酸ェチルエステル等の 低級アルキルエステノレ；エチレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコー ノレ、グリセリンなどのダリコール類；その他ェチルエーテル、アセトン、酢酸等の極性 溶媒；ベンゼンやへキサン等の炭化水素；ェチルエーテルや石油エーテルなどのェ 一テル類等の非極性溶媒の公知の有機溶媒を挙げることができる。これら溶媒は、 二種以上を組み合わせてもよレ、。
[0033] その後必要に応じて不溶物をろ過により除去し、抽出物を減圧等により濃縮し、溶 媒を乾固させてもよい。また毬花を粉砕したものを超臨界二酸化炭素抽出、あるいは 液化炭酸ガス抽出することも好ましい。
これら抽出した粗エキスには、フムロン類に加えその異性化物であるイソフムロン類 が含有される。本発明において使用し得るイソフムロン類は、この粗エキスから、慣用 の方法を適用して分離精製してもよい。またイソフムロン類の含有量等によっては、こ の粗エキスを、本発明における異性化ホップエキスとしてそのまま使用してもよい。
[0034] イソフムロン類をより高含量含むものを得る場合にはこの粗エキスをアルカリ存在下 または酸化マグネシウム存在下で加熱化し更に異性化することが好ましレ、。異性化 によりホップ抽出物中のフムロン類はイソフムロン類に完全に変換される。
[0035] ここで異性化処理をさらに具体例を挙げて説明すると、ホップエキスを、エタノール 等のアルコール性溶媒に溶解した後、ここに弱アルカリ性の水をカ卩えて、その存在下 において加熱（例えば、 92〜93°C程度）して還流することによってホップエキスを熱 異性化し、異性化ホップエキスを得ることができる。得られた異性化ホップエキスは、 必要に応じて、公知の方法 (例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり 、精製したりしてもよい。なお、前記異性化処理において使用する弱アルカリ性 (例え ば、 pH8. 5〜9. 5)の水として、例えば、飲料用アルカリイオン水などのような市販の 水（例えば、ボトルドウオーター）を使用することが、安全性の観点からは望ましい。巿 販の飲料の水であれば、摂取されてきた経験が充分にあるなど、安全性が高い。ま た、ビール醸造の麦汁煮沸過程で熱異性化されて生成する反応様式と前記異性化 処理は本質的に同等であるので、飲食品を提供する観点からは安全性が高い。
[0036] 本発明においては、前述したようにして得られた異性化ホップエキスを組成物およ び食品等の製造に直接使用してもよいが、さらに有効成分を高濃度に含有する分画 物を使用することが好ましい。
[0037] また、種々の方法で抽出されたホップエキスおよび異性化されたエキスはビール添 加物として市販されている。このため、本発明においては、これら市販のホップエキス または異性化ホップエキスを、そのまままたは必要に応じてさらに異性化処理に付し た後、使用してもよレ、。市販の異性化ホップエキスとしては、例えば、ホップ毬花粉砕 物から主にフムロン類とルブロン類を超臨界二酸化炭素抽出したホップエキス (例え ば、 C02 Pure Resin Extract (Hopsteiner社））、ホップ毬花粉碎物の炭酸ガス抽出物 を異性化したエキス（例えば、 Isomerized Kettle Extract (SS. Steiner社)、イソフムロン 類とルブロン類が主成分）、ホップ毬花粉砕物の炭酸ガス抽出物を異性化した後、さ らにカリウム塩化して粘性の低い液体とした水溶性エキス（例えば、 ISOHOPC02N (E nglish Hop Products社）、 ISOHOPR (Botanix社）、イソフムロン類が主成分）などを用 レ、ることができる。
またこれらのエキスよりもさらにイソフムロン類を高濃度に含有する分画物は、前記 の方法等も含め濃縮によりできる。
[0038] 本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明の組成物または食品において、有 効成分は、異性化ホップエキスであることができる。
[0039] 腿
本発明による有効成分であるイソフムロン類または異性化ホップエキスは、降圧作 用、酸化ストレス抑制作用、および腎障害抑制効果を有する（実施例 1)。すなわち、 本発明による有効成分は、血圧を有意に低下させ、尿中タンパク質を有意に低下さ せた（実施例 1の試験 1)。また、本発明による有効成分は、尿中の N—ァセチルダル コサミニダーゼ量、血中の尿素窒素とクレアチュン量の上昇を抑制することができ、 尿中 NOx量の低下をむしろ増加させることができた（実施例 1の試験 2、 3および 6)。 さらに、本発明による有効成分は、実際に、腎臓組織の病理検索において、糸球体 硬化度と、間質繊維硬化度を有意に低下させ、腎障害を抑制することができた (実施 例 1の試験 4)。また本発明による有効成分は、腎臓の活性酸素 (R〇S)およびニトロ チロシン量の変化を抑えることができ、酸化ストレスが軽減することができた（実施例 1 の試験 5)。このように、本発明による有効成分は、高血圧の抑制効果を有するが、そ れと同時に、その効果の発揮よりも早い段階において、腎臓の酸化ストレスを軽減し 、また、腎障害を顕著に抑制することができる。これにより腎機能低下を軽減できる。
[0040] したがって、本発明による有効成分は、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連 する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用いることができる。ここで、疾患ま たは状態の「治療、予防または改善」は、疾患または状態の、調節、進行の遅延、緩 和、発症予防、再発予防、抑制などを包含する意味で使用される。
[0041] ここで、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態としては、 高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこれに関連する疾患もしく は状態が包含される。好ましくは、疾患もしくは状態は、高血圧に伴う腎障害、すなわ ち、高血圧性腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態である。
[0042] また本発明による有効成分は、高血圧性臓器障害の予防剤の有効成分として使用 することができる。そして、本発明による有効成分は、血圧上昇の抑制、腎の糸球体 硬化抑制、尿中タンパクの低減等の用途に使用することができる。
[0043] 本発明によれば、イソフムロン類または異性化ホップエキスの治療上有効量を、哺 乳動物に投与することを含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する 疾患もしくは状態の治療、予防または改善する方法が提供される。
なおここで「治療上有効量」とは、治療、予防または改善効果のような所望の効果を 発揮する上で少なくとも必要とされる有効成分の量を意味する。
[0044] 本発明によれば、本発明による組成物または高血圧性臓器障害の予防剤を製造 するための、本発明による有効成分の使用が提供される。
[0045] 組成物および食品
本発明による組成物は、前記したように、イソフムロン類または異性化ホップエキス を有効成分として含んでなるものである。
ここで「有効成分として含んでなる」とは、所望する製品形態に応じた生理学的に許 容されうる担体を含んでいてもよいことは当然として、併用可能な他の補助成分を含 有する場合も包含する意味である。すなわち、本発明による組成物は、有効成分で あるイソフムロン類または異性化ホップエキスを用いて、生理学的に許容されうる担体 、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより製造できる。本発明による組成物 は、経口または非経口的に投与または摂取することができる。経口用の形態としては 、食品、顆粒剤、散剤、錠剤 (糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、 懸濁剤が挙げられる。非経口用の形態としては、注射剤 (例えば、皮下注射剤、静脈 内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、外用剤 (例えば、経鼻投与製 剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤 (例えば、直腸坐剤、膣坐剤）が挙げられる。これらの 製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学的に許容される担体 (例えば、 賦形剤、添加剤）とともに製剤化することができる。薬学的に許容される賦形剤や添 加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分 散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、例えば 、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラタトース、ぺクチン、 デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
[0046] また併用可能な他の補助成分としては、例えば、システィン、シスチン、グルタミン、 グリシン等のアミノ酸、ビタミン成分 (例えば、ビタミン C、ビタミン E)、抗生物質などが 挙げられる。
[0047] 製剤は、例えば下記のようにして製造できる。
経口斉 IJは、有効成分として、例えば賦形剤（例えば、乳糖、白糖、デンプン、マンニ トール）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム） 、結合剤（例えば、 ひ化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビ ニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢斉 ij (例えば、タルク、ステ アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000)を添加して圧縮成形し、次いで 必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法 でコーティングすることにより製造すること力 Sできる。コーティング剤としては、例えば ェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ポリオキシエチレングリコーノレ、セノレ ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイ ドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合物）などを用いること ができる。
[0048] 注射剤は、有効成分を分散剤（例えば、ツイーン (Tween)80 (アトラスパウダー社製 、米国）、 HCO 60 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセ ノレロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラ ベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フエノール）、等張化剤（例えば、塩化 ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、転化糖)などと共に水性溶剤（例えば、 蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例えば、ォリーブ油、ゴマ 油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコール)などに溶解、懸濁あるい は乳ィ匕することにより製造すること力できる。この際、所望により溶解補助剤（例えば、 サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）、無痛化 剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコニゥム、塩酸プロ力イン)等の添加物を添カ卩してもよい。
[0049] 外用剤は、有効成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造する ことができる。例えば、上記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形剤（ 例えば、ラタトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、白糖）、増粘剤（例 えば、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体)などを添加、混合して粉状 とすることにより製造できる。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にし て製造できる。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟骨状のも のがよい。また、これらの組成物は、いずれも pH調節剤（例えば、炭酸、リン酸、タエ ン酸、塩酸、水酸化ナトリウム）、防腐剤（例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、ク ロロブタノール、塩化ベンザルコニゥム）などを含んでいてもよレ、。
[0050] 坐剤は、有効成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とする ことにより製造できる。該組成物に用いる油性基剤としては、高級脂肪酸のグリセリド〔 例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類 (ダイナマイトノーベル社製）〕、中級脂肪酸〔例え ば、ミグリオール類 (ダイナマイトノーベル社製）〕、あるレヽは植物油（例えば、ゴマ油、 大豆油、綿実油）が挙げられる。水性基剤としては、ポリエチレングリコール類、プロピ レンダリコールが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、天然ガム類、セルロース 誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体が挙げられる。
[0051] 製剤化にあたっては、本発明による有効成分以外の 1種以上の医療上有効な有効 成分をさらに添加し配合してもよい。また本発明による有効成分の投与にあたっては 、本発明による有効成分以外の 1種以上の医療上有効な有効成分を組み合わせて 投与してもよレ、。このような他の有効成分としては、酸化ストレス抑制剤、血圧降下剤 等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
[0052] 酸化ストレス抑制剤としては、ビタミン Eが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アンジォ テンシン IIタイプ I受容体拮抗薬 (ARB)、カルシウムチャンネル遮断薬（CCB)、利尿 薬、 遮断薬、 ひ遮断薬等が挙げられる。
[0053] 本発明による組成物および活性化剤は、医薬品への適用のみならず、食品への適 用も意図されている。したがって、本発明の糸且成物の食品への適用にあたっては、後 述する食品に関する記述を参照することができる。
[0054] 本発明による食品は、本発明による有効成分を有効量含んでなるものである。
ここで「有効成分を有効量含んでなる」とは、個々の飲食品を通常喫食される量摂 取した結果に、後述するような範囲で有効成分が摂取されるような量で有効成分を含 有することをいう。本発明による食品には、本発明による有効成分をそのまままたは 上記のような組成物または活性化剤の形態で、食品に配合することができる。より具 体的には、本発明による食品は、本発明による有効成分または前述ホップの粉砕物 もしくは抽出物をそのまままたは異性化して、食品として調製したもの、各種タンパク 質、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類等をそれらにさらに配合して調製したもの、液 状、半液体状若しくは固体状にしたもの、ペースト状にしたもの、または、一般の飲食 品へ添加したものであってもよい。
[0055] 本発明において、「食品」は、医薬以外のものであって、哺乳動物が摂取可能なも のであれば特に制限はなぐその形態も液状、半液体状または固体状のいずれのも のであってもよい。このため食品には、例えば飲料の形態も包含される。
[0056] また本発明において「食品」には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養 補助食品、疾病リスク低減表示を付した食品、または、病者用食品のような分類のも のも包含される。さらに「食品」という用語は、ヒト以外の哺乳動物を対象として使用さ れる場合には、飼料を含む意味でここで用いてもよい。
[0057] 食品はまた、通常の食品の形状であっても、サプリメントのような栄養補助食品の形 状であってもよい。 [0058] 本発明による有効成分は、酸化ストレスや高血圧に伴う臓器障害の予防、改善、ま たは進行の抑制作用を有する。このため、 日常生活で摂取する食品、健康食品、機 能性食品、サプリメント（例えば、カルシウム、マグネシウム等のミネラル類、ビタミン 等のビタミン類を 1種以上含有する食品）に本発明の有効成分を配合することにより、 酸化ストレスおよび高血圧に伴う臓器障害の予防および改善機能を併せ持つ食品を 提供すること力 Sできる。
[0059] 本発明によれば、前記したように、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有 効量含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患 もしくは状態の治療、予防または改善に用いられる食品が提供される。
[0060] 本発明の別の態様によれば、イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量 含んでなる食品であって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしく は状態の治療、予防または改善する機能が表示された食品が提供される。
[0061] ここでこれら食品に付される機能表示は、製品の本体、容器、包装、説明書、添付 文書、または宣伝物のいずれかにされてなることができる。
[0062] よって、本発明による食品は、例えば、腎障害のような高血圧性臓器障害、体内の 酸化ストレス、血圧の上昇等に関連する状態の改善または緩和機能を期待する消費 者に適した食品、すなわち所謂、特定保健用食品、として提供すること力 Sできる。な お、ここでレ、う特定保健用食品とは、高血圧性の臓器障害、またはそれらに伴う疾患 または状態の予防、改善、状態の緩和等を目的として食品の製造または販売等を行 う場合に、保健上の観点から、各国において法上の何らかの制限を受けることがある 食品をいう。このような食品は、食品が疾病リスクを低減する可能性があること表示し た食品、すなわち、疾病リスク低減表示を付した食品であることもできる。ここで、疾病 リスク低減表示とは、疾病リスクを低減する可能性のある食品の表示であって、 FAO ZWHO合同食品規格委員会 (コーデッタス委員会）の定める規格に基づいて、また はその規格を参考にして、定められた表示または認められた表示であることができる
[0063] 本発明による食品の具体例としては、飯類、麵類、パン類およびパスタ類等の炭水 化物含有飲食品;クッキーやケーキなどの洋菓子類、饅頭や羊羹等の和菓子類、キ ヤンディー類、ガム類、ヨーグルトやプリンなどの冷菓や氷菓などの各種菓子類；ジュ ース、清涼飲料水、乳飲料、茶飲料、機能性飲料、栄養補助飲料、ノンアルコールビ ール等の各種飲料;ビール、発泡酒等のアルコール飲料;卵を用いた加工品、魚介 類 (イカ、タコ、貝、ゥナギなど)ゃ畜肉（レバー等の臓物を含む）の加工品（珍味類を 含む）などが挙げられる。
[0064] 本発明のより好ましい態様によれば、添加'配合の対象である食品としては、飲料（ 例えば、茶飲料、乳飲料）、ヨーグルトが挙げられる。
[0065] 本発明の一つのより好ましい態様によれば、飲料は非アルコール飲料である。
[0066] ここで茶飲料とは、ツバキ科の常緑樹である茶樹の葉 (茶葉）、または茶榭以外の 植物の葉もしくは穀類等を煎じて飲むための飲料をいい、発酵茶、半発酵茶および 不発酵茶のいずれも包含される。茶飲料の具体例としては、 日本茶（例えば、緑茶、 麦茶）、紅茶、ハーブ茶（例えば、ジャスミン茶）、中国茶（例えば、中国緑茶、烏龍茶 )、ほうじ茶等が挙げられる。
[0067] ここで乳飲料とは、生乳、牛乳等またはこれらを原料として製造した食品を主原料と した飲料をいい、牛乳等そのもの材料とするものの他に、例えば、栄養素強化乳、フ レーバー添加乳、加糖分解乳等の加工乳を原料とするものも包含される。
[0068] またヨーグルトには、ハードタイプ、ソフトタイプ、ドリンクタイプのいずれのものも包 含され、さらにヨーグルトを原料とする加工ヨーグルト製品も包含される。
[0069] また、ビール、ノンアルコールビール、発泡酒などのようなホップ由来の食品には、 一般的に、本発明における有効成分が既に一定量以上含まれていることがある。す なわち、このような公知のイソフムロン類含有食品は、単にホップ成分を添カ卩したもの でなぐホップ成分が異性化される工程を経て製造された食品である。このような食品 の場合、これらをそのまま本発明による食品として使用することができるが、さらに、こ れら食品に、イソフムロン類もしくはそれを含むエキス、または異性化ホップエキスを 配合することによって、所望の効果をさらに増強することができ、または有効摂取量を 低減させることができる。ここで「増強」とは、食品に当初から含まれている有効成分 の量が、期待される機能の発現に必要とされる量以上となるように本発明による有効 成分あるいは抽出物を添加 ·配合することをレ、う。 [0070] 公知のイソフムロン類含有食品の例としては、ビールが挙げられる。例えば、ビール 中におけるイソフムロン類含有量は、約 10〜50mg/Lである。
[0071] 本発明による食品においては、精製したイソフムロン類を用いるよりは、ホップェキ スを異性化させた形で用いることがコスト的な問題からは有利であると考えられる。し 力 ながら、コスト的な問題がほとんど無いのであれば、精製イソフムロン類を食品の 製造工程または最終製品中に添加してもよいし、または、製造工程中に異性化反応 をもたらす工程がある場合には該工程前に精製フムロン類を添加しておいてもよい。
[0072] 本発明の有効成分またはホップ抽出物の添加'配合の対象であるサプリメントとして 摂取する健康食品や機能性食品の形態としては、例えば、ジュースや茶のような飲 料、ゼリー、カプセル、顆粒剤、粒剤、ペーストが挙げられる。本発明の有効成分また はホップ抽出物を、単独で、あるいは他の成分 (例えば、植物素材）と組み合わせて 、飲料、ゼリー、カプセル、顆粒剤、粒剤、ペーストなどの形態に加工することにより、 高血圧性臓器障害、またはそれに関連する状態の改善または緩和機能を有するサ プリメントなどの健康食品や機能性食品として提供することができる。特に、本発明に よる有効成分以外の成分であって、酸化ストレス抑制作用、または降圧作用があると される他の成分と組み合わせることによって、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに 関連する疾患もしくは状態を、予防、改善、または緩和する機能をより強化することが できる。酸化ストレス抑制作用、または降圧作用があるとされる他の成分は公知の成 分力 選択することカできる。酸化ストレス抑制作用を有する成分としては、ビタミン E 、ビタミン C、カロチノイド、ポリフエノール、フラボノイド、セレニウム、 ひーリポ酸、テン ポール等が挙げられる。降圧作用を有する成分としては、例えば、アンジォテンシン 変換酵素 (ACE)阻害剤、アンジォテンシン IIタイプ I受容体拮抗薬 (ARB)、カルシ ゥムチャンネル遮断薬 (CCB)、利尿薬、 遮断薬、 ひ遮断薬等が挙げられる。さら に、本発明による機能以外の機能を発揮する他の成分あるいは他の機能性食品と組 み合わせることによって、多機能性の食品を提供することができる。
[0073] 本発明におレ、て提供される飲料 (飲料形態の健康食品や機能性食品を含む）の製 造に当たっては、通常の飲料の処方設計に用いられている糖類、香料、果汁、食品 添加剤などを適宜添加することができる。飲料の製造に当たってはまた、当業界に公 知の製造技術を参照することができ、例えば、「改訂新版ソフトドリンクス」（株式会社 光琳)を参考とすることができる。
[0074] 本発明の好ましい態様によれば、イソフムロン類または異性化ホップエキスを、高血 圧性臓器障害の抑制作用またはこれに関連する状態の改善または緩和機能の強化 もしくは増強等を目的として、イソフムロン類または異性化ホップエキスを元来含有す る食品（例えばビール)へ添加'配合することができる。
[0075] 本発明による有効成分または抽出物を、そのまま食用に供する場合や、あるいは一 般食品の原料に添加'配合して食品とする場合は、有効成分の苦みが食品の味に 影響しない範囲で用いるか、または苦味がマスクされるような工夫をすることが好まし レ、。例えば、有効成分または抽出物を、カプセルに注入する力、あるいは適当なコー ティング剤でコーティングすることにより、苦味をマスクすることができる。カプセル化さ れた形態としてはゼラチンカプセル、プルランカプセルが挙げられる。コーティングさ れた形態としては糖衣錠が挙げられる。
[0076] 本発明による食品は様々な形態を取ることができ、公知の医薬品の製造技術に準 じて本発明による食品を製造してもよい。その場合には、本発明による治療剤の製造 の項目において述べたような担体や製剤用添加剤を用いて製造することができ、具 体的には、経口剤の欄に記載された担体や製造用添加剤を用いて製造することが できる。
[0077] 本発明の有効成分であるイソフムロン類または異性化ホップエキスは、人類がビー ル等の飲食品として長年摂取してきたホップ由来成分であることから、毒性も低ぐ哺 乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に 対し安全に用いることができる。
[0078] 本発明による組成物および食品を投与または摂取する場合、本発明による有効成 分の投与量または摂取量は、受容者、受容者の年齢および体重、症状、投与時間、 剤形、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して決定できる。例えば、本発明によ る有効成分を医薬として投与する場合、イソフムロン類量として、成人 1人当たり 0. 0 05〜： 170mgZkg体重（好ましくは 0. 05〜： 13mgZkg体重）の範囲で一日 1または 数回の投与単位に分割して投与することができる。より具体的には、例えば、本発明 による有効成分を医薬として経口投与する場合、イソフムロン類量として、成人 1人当 たり 0. 05〜： 170mg/kg体重（好ましくは 0. 7〜： 13mg/kg体重）、非経口的に投 与する場合は 0. 005〜30mgZkg体重（好ましくは 0. 05〜5mgZkg体重）の範囲 で一日 1または数回の投与単位に分割して投与することができる。本発明による有効 成分と組み合わせて用いる他の作用機序を有する薬剤も、それぞれ臨床上用いられ る用量を基準として適宜決定できる。また、食品として摂取する場合には、成人 1人 1 曰当たり 3〜： !OOOOmgの範囲、好ましくは 40〜800mgの範囲の摂取量となるよう本 発明による有効成分を食品に配合することができる。なお、これらの投与量または摂 取量は、成人の体重を 60kgと仮定して、体重 60kgの成人 1人 1日あたりのイソフムロ ン類の摂取量もしくは投与量として、必要により計算することがによって表すことがで きる。
実施例
[0079] 本発明を以下の例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので はない
[0080] 実施例 1： 高食塩摂敗 Dahlラットにおける異性化ホップエキスの降圧および腎障害
Dahl食塩感受性ラット雄性 5週齢 (セアツク吉富株式会社より入手）に、低食塩食（ 0. 3%NaCl、オリエンタル酵母株式会社製）を 1週間与え、各群 6匹として、
(1)低食塩食、
(2)高食塩食（8%NaCl、オリエンタル酵母社製）、または、
(3)高食塩 +異性化ホップエキス食（8%NaCl+ 1 %IHE)
を、 4週間にわたって各群のラットに摂取させた。
ここで、異性化ホップエキスは、 ISOHOPCON2 (English Hop Products社製）を用 レ、た。
[0081] 評価試験:
試験 1 : 収縮期血圧および尿中タンパク質量
開始時（0週目）、 2週目、飼育終了時 (4週目）のそれぞれの時点において、各群 のラットの血圧測定と蓄尿を実施した。 収縮期血圧は、平常状態で BP98A (Softron社製）を用いて TaH-cuff法により測定 した。採取した尿の尿中タンパク質量は、ピロガロールレッド法により測定した。
[0082] 結果は、図 1および図 2に示されるとおりであった。
なお、 3群の餌の摂取量には大きな違いは認められず、飼育終了時の体重には有 意な差は認められなかった。
[0083] 高食塩食の場合は、収縮期血圧（図 1)と尿中タンパク質量（図 2)を 2週目以降で 有意に上昇させた。し力しながら、高食塩 +異性化ホップエキス食は血圧を 4週目で 有意に低下させた（図 1)。また、腎障害の重要な指標である尿中タンパク質量では、 血圧に有意な変化が認められない 2週目から高食塩 +異性化ホップエキス食で有意 な低減が観察された（図 2)。
[0084] 試験 2 : N—ァセチルダルコサミニダーゼ量
尿中に検出される近位尿細管の逸脱酵素 N—ァセチルダノレコサミニダーゼは、腎 障害指標の 1つである。
N—ァセチルダルコサミニダーゼ量を、飼育終了時 (4週目）に比色法にて測定した
[0085] 結果は、図 3に示されるとおりであった。
高食塩食では、尿中 N—ァセチルダノレコサミニダーゼ量が有意に増加し著明な腎 障害を示したのに対し、高食塩 +異性化ホップエキス食は有意な変化に至らず、腎 障害が軽減されてレ、ることが示唆された。
[0086] 試験 3 : 尿素窒素、クレアチュン、およびグルコースの量
飼育終了時 (4週目）に採血を行レ、、血清を分離後、尿素窒素はゥレアーゼ UV法、 クレアチュン、およびグノレコースは酵素法により測定した。また、クレアチュン量は、 尿サンプルにおいても測定し、常法にしたがってクレアチニンクリアランスを算出した
[0087] 結果は、表 1および図 4に示されるとおりであった。
各種血中指標において、高食塩食の場合は、尿素窒素、クレアチュン、グルコース を有意に上昇させた（表 1)。これに対して、高食塩 +異性化ホップエキス食の場合は 、有意な変化ではないものの尿素窒素とクレアチュンの上昇を抑制する傾向を示し た。また、グルコースに関しては、高食塩 +異性化ホップエキス食の場合は、その増 加が少なぐ高食塩食で観察された有意な上昇までには至らなかった。
また、腎機能を示すクレアチニンクリアランスにおいても、高食塩食では 4週目で著 しい低下が認められたのに対し、高食塩 +異性化ホップエキス食では低下が軽減さ れていた（図 4)。
[表 1] 会 舍
食塩食 哀 « +異性化ホップエキス 尿素窒素（mg/dl) 19.7±3·7 39.5±3.1* 35.7±7.4* クレアチニン（mg/dl) 0.35 ±0.07 0.53 ±0.03* 0.46 ±0.10* グルコース（mg/dl) 1 15.4± 12.8 150.8±8.8* 132.0±33.4
*Pく 0.05 vs低食塩食
[0089] 試験 4 : 腎組織評価
飼育終了時 (4週目）に、半定量的方法によって、腎組織の病理解析を実施した。 具体的には、糸球体硬化度および間質線維化度について評価した。
糸球体硬化度は、 PAS染色にて糸球体 1個あたりの硬化病変の範囲を Grade 0 4 (スコア）に分類し、 1匹あたり糸球体計 50個を評価して、その平均を算出した。 間質線維化度は、 1匹あたり 10視野 (倍率 X 100)撮影し、尿細管間質領域に対す る間質線維化部の占める割合をグリッド法にて評価し、その平均を算出した。
[0090] 結果は、図 5および図 6に示されるとおりであった。
高食塩食は、糸球体硬化度（図 5)と間質線維化度（図 6)を有意に増大させ、重篤 な障害を惹起した。これらに対して、高食塩 +異性化ホップエキス食は、糸球体硬化 度の抑制傾向と間質線維化度の有意な低減を示し、病理的にも腎障害を抑制して レ、ることが確認された。
[0091] 試験 5： 腎臓の活性酸素 (ROS)およびニトロチロシンの変化
飼育終了時 (4週目）に、腎臓の活性酸素 (ROS)およびニトロチロシンの変化を観 察した。 腎臓の活性酸素の変化は、両腎に経動脈的にリン酸緩衝生理食塩水（PBS)、 6. 7 μ Μ 2,7'-dichlorofluorescein diacetate (活性酸素検出試薬 DCFH、 Molecular Pro bes社製）を含む溶液を順次還流し、 4%パラフオルムアルデヒドにて灌流固定後、組 織切片を作成して共焦点レーザー顕微鏡 (DMIRB/E、ライカ社製）にて観察した。 腎臓のニトロチロシンの変化は、 4%バラフオルムアルデヒドにて灌流固定後作製し た組織切片を抗ニトロチロシン抗体 (Upstate社製）を用いて免疫染色し、顕微鏡 (ニ コン社製）にて観察した。
[0092] 結果は、図 7および図 8に示されるとおりであった。
図 7の組織所見によれば、低食塩食群では、糸球体内にわずかな発色を認めるに 過ぎなかったが、高食塩食群では、糸球体内、小葉間動脈から輸入細動脈に至るレ ベルの動脈壁、一部の尿細管上皮に強い発色を認めた。これに対して、高食塩 +異 性化ホップエキス食群では、これら部位が全体的に減弱してレ、ることが観察された。 したがって、高食塩食によって ROS量は増加し、腎皮質の糸球体、尿細管上皮、 細動脈における酸化ストレスは顕著に増大していると考えられる。し力しながら、高食 塩 +異性化ホップエキス食の場合では、これら部位の酸化ストレスが全般的に軽減さ れていることが示唆された。
[0093] 図 8の組織所見によれば、低食塩食群では、一部の尿細管上皮に弱く染色される のみであつたが、高食塩食群では、広範囲の尿細管上皮と糸球体硬化部位に強く 陽性所見を認められた。そして、高食塩 +異性化ホップエキス食群では、上記の部 位での所見が顕著に減弱してレ、る。
したがって、ニトロチロシンも高食塩食により著しく増加し、タンパク質の酸化ストレス による変性が示唆されたが、高食塩 +異性化ホップエキス食ではほとんど変化せず、 酸化ストレスが顕著に抑えらたことが示されていると言える（図 8)。
[0094] 試験 6： 総硝酸 Z亜硝酸 (N〇x)量
N〇（一酸化窒素）は血管拡張に有効な物質とされているが、反応性が極めて高い ため、尿中の総硝酸/亜硝酸 (N〇x)量から間接的に求める方法がしばしば用いら れている。
飼育終了時 (4週目）に、尿中の総硝酸/亜硝酸 (N〇x)量を比色法にて測定した [0095] 結果は、図 9に示されるとおりであった。
尿中 N〇x量は、高食塩食では低下したのに対し、高食塩 +異性化ホップエキス食 では増大した。これは、高食塩食では酸化ストレスの増大により血管拡張に有効な N 〇が低下したのに対し、高食塩 +異性化ホップエキス食では抗酸化作用などにより むしろ増大した可能性を示唆してレ、る。
[0096] 以上の試験結果より、異性化ホップエキスは高血圧を抑制する力 その変化よりも 早い段階カ 腎障害を顕著に抑制し、腎機能の低下を軽減することが明らかとなつ た。また、この際、腎臓の酸化ストレスが低減されていることも判明し、イソフムロン類 の抗酸化作用が高血圧性の腎障害の抑制に大きく寄与していることが示唆された。

Claims

請求の範囲
[I] イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効成分として含んでなる、高血圧に 伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善に用 いられる、組成物。
[2] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこ れに関連する疾患もしくは状態である、請求項 1に記載の組成物。
[3] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状 態である、請求項 1に記載の組成物。
[4] 有効成分が、異性化ホップエキスである、請求項 1〜3のいずれか一項に記載の組 成物。
[5] イソフムロン類力 イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組 み合わせからなる群より選択される、請求項 1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
[6] 食品の形態で提供される、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
[7] 食品が飲料の形態である、請求項 6に記載の組成物。
[8] 飲料が非アルコール飲料である、請求項 7に記載の組成物。
[9] 食品が、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低 減表示が付された食品、または病者用食品である、請求項 6〜8のいずれか一項に 記載の組成物。
[10] 医薬の形態で提供される、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
[I I] 経口剤または外用剤の態様で提供される、請求項 10に記載の組成物。
[12] イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血 圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善 に用いられる、食品。
[13] イソフムロン類、または異性化ホップエキスを有効量含んでなる食品であって、高血 圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防または改善 する機能が表示された、食品。
[14] 機能の表示が、製品の本体、容器、包装、説明書、添付文書、または宣伝物のい ずれかにされてなる、請求項 12または 13に記載の食品。
[15] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこ れに関連する疾患もしくは状態である、請求項 12〜： 14のいずれか一項に記載の食
P
Po
[16] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状 態である、請求項 12〜： 14のいずれか一項に記載の食品。
[17] イソフムロン類力 イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組 み合わせからなる群より選択される、請求項 12〜： 16のいずれか一項に記載の食品。
[18] イソフムロン類、または異性化ホップエキスが、イソフムロン類量換算で成人一人 1 日当たり 3mg〜10000mgの範囲で提供される、請求項 12〜： 17のいずれか一項に 記載の食品。
[19] 飲料の形態である、請求項 12〜： 18のいずれか一項に記載の食品。
[20] 飲料が非アルコール飲料である、請求項 19に記載の食品。
[21] 飲料が茶飲料である、請求項 19に記載の食品。
[22] 健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示が 付された食品、または病者用食品である、請求項 12〜24のいずれか一項に記載の PPo
[23] イソフムロン類または異性化ホップエキスの治療上有効量を、哺乳動物に投与する または摂取させることを含んでなる、高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する 疾患もしくは状態の治療、予防または改善する方法。
[24] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこ れに関連する疾患もしくは状態である、請求項 23に記載の方法。
[25] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状 態である、請求項 23に記載の方法。
[26] イソフムロン類力 イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組 み合わせからなる群より選択される、請求項 23に記載の方法。
[27] イソフムロン類または異性化ホップエキスを食品の形態で摂取させることを含んでな る、請求項 23に記載の方法。
[28] イソフムロン類、または異性化ホップエキスを、イソフムロン類量換算で成人一人 1 日当たり 3mg〜： !OOOOmgの範囲で摂取させる、請求項 27に記載の方法。
[29] 高血圧に伴う臓器障害、またはこれに関連する疾患もしくは状態の治療、予防また は改善に用いられる、組成物を製造するための、イソフムロン類、または異性化ホッ プエキスの使用。
[30] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う血管、心臓、脳、もしくは腎臓の障害、またはこ れに関連する疾患もしくは状態である、請求項 29に記載の使用。
[31] 疾患もしくは状態が、高血圧に伴う腎障害、またはこれに関連する疾患もしくは状 態である、請求項 29に記載の使用。
[32] イソフムロン類力 イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、およびこれらの組 み合わせからなる群より選択される、請求項 29〜31のいずれか一項に記載の使用。
[33] 組成物が食品の形態で提供される、請求項 29〜32のいずれか一項に記載の使用
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