WO2006061155A2 - Stabilisierung von glucocorticoidestern mit säuren - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to non-aqueous pharmaceutical formulations comprising a glucocorticoids ticoidester 'and an acid as well as the stabilization of Glucocorticoidestern in such preparations by acids.
  • glucocorticoids can be synthesized, they are used in the treatment of inflammatory diseases in human and veterinary medicine.
  • long-term systemic administration often results in the development of Cushing syndrome with full moon, steroids, stem adiposity, plethora, striae (striae rubrae), arterial hypertension, general performance debility, endocrine psychosyndrome, osteoporosis, diabetes mellitus due to increasing corticoid blood levels , Impotence, Ohgo to Amenorrhea, Hypertrichosis and Hirsutism.
  • the risk of infection and the flare of latent infections is increased, gastric ulcers can be activated, and wound healing is delayed. Because of the catabolic effect atrophies of muscles, skin and fat tissue are possible. The risk of thrombosis is increased.
  • Glucocorticoidester In addition to Glucoc ⁇ rtic ⁇ ien Glucocorticoidester are known.
  • Glucocorticoid esters are more or less susceptible to hydrolysis, thereby converting to the corresponding less active non-esterified corticoids.
  • this hydrolysis takes place especially in the abovementioned topical dosage forms when they are formulated in aqueous form.
  • hydrolysis due to moisture not completely exclude the possibility of absorption from the environment.
  • the use of water vapor-tight packaging often fails because of aesthetic or economic considerations.
  • Powder mixtures containing corticoid esters have also been stabilized by addition of organic acids (Teijin Ltd., Powdery pharmaceuticals, for the treatment of oral cavity disorders, containing steroidal inflammation inhibitors and organic acid stabilizers, JP60028923, Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mueous membrane application, JP60032714).
  • the described powder formulations contain considerable amounts of water, which is introduced via the further auxiliaries (for example cellulose ether). In addition, more water can be absorbed from the humidity of the ambient air. It is thus' to assume that the addition of acid, the pH in the water layer, which then adheres to the powder particles, shifts and thereby the corticoid esters are stabilized.
  • the invention therefore relates to nonaqueous, fluid pharmaceutical preparations containing at least one glucocorticoid ester and at least one acid.
  • Glucocorticoid esters are usually esters of glucocorticoids with organic acids, such as carboxylic acids or carbonic acid compounds.
  • the hydroxyl group is esterified to Cl 7 or C21 of the corticoid, also the esterification of both hydroxyl groups is possible.
  • the acid component of the ester is derived, for example, from saturated aliphatic carboxylic acids with up to 10, preferably up to 8, particularly preferably up to 6 carbon atoms. Examples of such esters include: acetates, propionates, butyrates, valerates, hexanoates, pivalates.
  • Aceponate refers to a mixed propionate acetate diester
  • buteprate refers to a mixed butyrate acetate diester
  • esters come m question, which are hetero-cyclic substituted Derive carboxylic acids, such as the furoates.
  • mixed carbonic esters formed by the introduction of an alkoxycarbonyl group, preferably of from 1 to 6 carbon atoms; as an example, the ethoxycarbonyl group may be mentioned.
  • glucocorticoid examples include Aclometasonpropionat, methasonvalerat betamethasone dipropionate, beta, lat clobetasol propionate, clobetasone, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpiva-, Dexamethasonaceatat, diflucortolone, diflucortolone, flumetasone, Fluocor- tolonhexanoat, fluocortolone pivalate, fluprednidene, fluticasone propionate, Hydrocortisonbuty- advice, Hydrocortisone, hydrocortisone, Hydrocortisonbuteprat, Methylprednisolone acetonate, mometasone furoate, prednicarbate and prednisolone acetate.
  • Fluid preparations are to be understood here as meaning liquid preparations, such as solutions, suspensions, emulsions, etc., which in the case of relatively high viscosities may also have semi-solid consistency (for example ointments, creams, gels, etc.).
  • the non-aqueous preparations contain a base of organic solvents or dispersants. Also a non-aqueous preparation according to this invention may contain up to 1% (M / V), preferably up to 0.5% (M / V) water, e.g. if the starting materials in turn contain small amounts of water.
  • M / V 1%
  • % (M / V) means mass of the substance in grams per 100 ml of finished preparation.
  • the preparations according to the invention may contain protic or aprotic solvents or dispersants or mixtures of both types
  • Mono- or polyhydric alcohols examples include propanol, isopropanol, ethanol, butanol, isobutanol, 2-hexyldecanol, benzyl alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol and octanol.
  • Examples of polyhydric alcohols are glycerol, diethylene glycol, polyethylene glycol and propylene glycol.
  • the preparations according to the invention preferably contain aprotic solvents or dispersants.
  • aprotic solvents or dispersants In particular may be mentioned:
  • Alkanes e.g. Hexane, paraffin and dioctylcyclohexane
  • Ketones e.g. Acetone, ethyl methyl ketone and methyl isobutyl ketone
  • Acid amides such as 2-pyrrolidone and N-methylpyrrolidone - A -
  • Mono-, di- and triglycerides esters of fatty acids and glycerol
  • esters of fatty acids and glycerol e.g. Coco-caprylates / caprate, glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, glyceryl ricinoleate, medium chain triglycerides, cotton seed oil, peanut oil, almond oil, sesame oil, olive oil, sunflower oil, safflower oil, rapeseed oil, glycerol monostearate, glycerol distearate and soybean oil.
  • Esters of fatty acids with monohydric alcohols e.g. 2-octyl dodecyl myristate, cetearyl ethyl hexanoate, decyl cocoate, decyl oleate, ethyl oleate, isocetyl palmitate, isopropyl myristate, isopropyl epi- palmitate, isostearyl isostearate, octyl palmitate, octyl stearate and oleyl erucate.
  • 2-octyl dodecyl myristate cetearyl ethyl hexanoate, decyl cocoate, decyl oleate, ethyl oleate, isocetyl palmitate, isopropyl myristate, isopropyl epi- palmitate, isostearyl isostearate, octyl palmitate, octyl
  • Esters of fatty acids and propylene glycol e.g. Propylene glycol caprylate / caprate, propylene glycol dipelargonate, propylene glycol laurate and propylene glycol monocaprylate.
  • fatty acid esters e.g. Dibutyl adipate, dicaprylyl carbonate, diethylhexyl carbonate.
  • Cyclic carbonates such as Eropylencarbonat.
  • Alkoxylated alcohols ethers of polyethylene glycol and alcohols
  • ethers of polyethylene glycol and alcohols e.g. Laureth, ceteth, ceteareth, steareth, diethylene glycol monoethyl ether and dipropylene glycol monomethyl ether.
  • ethers such as e.g. Dicaprylyl ether and octyldodecanol.
  • Silicone oils e.g. Dimethicone and cetyl dimethicone.
  • preparations according to the invention in which no protic solvent or dispersant is used.
  • the acids can be dissolved or suspended in the abovementioned solvents, and the acids are preferably dissolved in the solvents.
  • Suitable acids are organic or inorganic acids.
  • inorganic acids examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid and phosphoric acid.
  • organic acids are saturated aliphatic monocarboxylic acids having up to 18 carbon atoms, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, lauric acid, p-mitic acid, stearic acid; mono- or polyunsaturated aliphatic monocarboxylic acids having up to 18 carbon atoms, such as oleic acid or sorbic acid; aliphatic hydroxycarboxylic acids having up to 10 carbon atoms such as citric acid, tartaric acid, lactic acid; Dicarboxylic acids, such as oxalic, malonic, succinic or adipic acid; Ketocarboxylic acids, such as oxaloacetic acid; aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid or phthalic acid; organic sulfonic acids, such as methanesulfonic acid; cycloaliphatic carboxylic acids, such as ascorbic acid.
  • the acids are preferably used in concentrations of
  • the formulations may contain other customary, pharmaceutically acceptable additives and auxiliaries. As examples may be mentioned
  • Preservatives such as phenols (cresols, p-hydroxybenzoic acid esters such as methylparaben, propylparaben etc.), aliphatic alcohols (benzyl alcohol, ethanol, butanol etc.), quaternary ammonium compounds (benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride).
  • Antioxidants such as sulfites (Na sulfite, Na-metabisulfite), organic sulfides (cystine, cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid) phenols (tocopherols, as well as vitamin E and vitamin E TPGS ( d-alpha-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate), butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, gallic acid derivatives (propyl, octyl and dodecyl gallate).
  • sulfites Na sulfite, Na-metabisulfite
  • organic sulfides cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid
  • phenols tocopherols, as well as vitamin E and vitamin E TPGS ( d-alpha-to
  • Wetting agents or emulsifiers for example fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides, polysorbates, sorbitan fatty acid esters, lecithins and poloxamers.
  • fatty acid salts for example fatty acid salts, fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkylbenzenesulfonates, fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid N-methylglucamides,
  • Hexyldodecanol, decyl oleate, dibutyl adipate, dimethicone, glyceryl ricinoleate, octyl dodecanol, octyl stearate, propylene glycol dipelargonate and, preferably, isopropyl myristate or isopropyl palmitate may be used as spreading agents.
  • Penetration enhancers improve the transdermal application of drugs and are in principle known in the art (see, e.g., Chapter 6 of Dermatopharmacy,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001).
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils or their copolymers with polyethers, fatty acid esters (for example oleic acid oloxyl esters), triglycerides, fatty alcohols and linolenes.
  • DMSO N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, dipropylene glycol monomethyl ether, octyldodecanol, oleylmacrogol glycerides or propylene glycolollaurate may also be used.
  • the medicaments according to the invention are generally suitable for use in humans and animals.
  • they are used in livestock and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, especially in mammals.
  • the useful and breeding animals include mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as mink, chinchilla, raccoon, and birds such as chickens, geese, turkeys , Ducks, pigeons and ostriches.
  • Examples of preferred farm animals are beef, sheep, pork and chicken.
  • Laboratory and experimental animals include dogs, cats, rabbits and rodents such as mice, rats, guinea pigs and golden hamsters.
  • the hobby animals include dogs, cats, horses, rabbits, rodents such as golden hamsters, guinea pigs, mice, reptiles, amphibians and birds for home and zoo keeping.
  • preparations according to the invention can in principle be administered in all conventional ways, eg. Parenteral, peroral or especially topical (eg dermal).
  • dexamethasone 21-acetate 0.5 g of clotrimazole and X g of acid (see above) are dissolved in 931 g of medium-chain triglycerides (Miglyol 812).
  • 0.114 g of pradofloxacin trihydrate and 1.8 g of fumed silica (Aerosil 200) are dispersed therein with vigorous stirring. The suspension is then homogenized with a rotor-stator.
  • Example Ia 0.1 g of sorbic acid
  • Example Ib 0.2 g of sorbic acid
  • Example Ic 0.5 g of sorbic acid
  • Example Id 0.1 g of stearic acid
  • Example Ie 0.2 g of stearic acid
  • Example Ig 0.1 g of propionic acid
  • Example Ih 0.2 g of propionic acid
  • Example 1 0.5 g of propionic acid
  • betamethasone 21-valerate and 0.2 g of propionic acid are dissolved in 940 g of propylene glycol caprolate / caprate (Miglyol 840).
  • 2.0 g of hydrophobic fumed silica (Aerosil R 974) are dispersed therein with vigorous stirring. The suspension is then homogenized with a rotor stator. The result is a colorless, slightly cloudy liquid.
  • FIG. 1 Degradation of dexamethasone acetate to dexamethasone in Examples 1 a to 1 f after 6 weeks of storage

Abstract

Die Erfindung betrifft nicht-wässrige pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen Glucocorticoidester und eine Säure sowie die Stabilisierung von Glucocorticoidestern in solchen Zubereitungen durch Säuren.

Description

Stabilisierung von Glucocorticoidestern mit Säuren
Die Erfindung betrifft nicht-wässrige pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend einen Glucocor- ticoidester'und eine Säure sowie die Stabilisierung von Glucocorticoidestern in solchen Zubereitungen durch Säuren.
Seitdem Glucocorticoide synthetisch darstellbar sind, werden sie zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt. Bei langfristiger systemischer Gabe kommt es jedoch häufig aufgrund des ansteigenden Corticoid-Blutspiegels zur Entwicklung des sog. Cushing-Syndroms mit Vollmondgesicht, Steroidakne, Stammfettsucht, Plethora, Hautstreifen (Striae rubrae), arterielle Hypertonie, allgemeine Leistungsschwäche, endokrines Psychosyndrom, Osteoporose, Diabetes mellitus, Impotenz, Ohgo- bis Amenorrhö, Hypertrichose und Hirsutismus. Daneben ist die Gefahr von Infektionen sowie das Aufflammen latenter Infekte erhöht, Magengeschwüre können aktiviert werden, und die Wundheilung ist verzögert. Wegen der katabolen Wirkung sind Atrophien von Muskulatur, Haut und Fettgewebe möglich. Das Thromboserisiko ist erhöht.
Um die systemische Belastung mit Glucocorticoiden gering zu halten, versucht man, durch topi- . sehe Applikation den Wirkstoff unmittelbar an den Ort der Erkrankung zu bringen. Hierbei ist nur ca. 1 - 10% der applizierten Dosis systemisch verfügbar. Entzündungen der Haut werden in der Regel durch lokale Anwendung von halbfesten (Salben, Cremes, Gele) oder flüssigen Arzneiformen (Suspensionen, Emulsionen, Lösungen) behandelt, in denen ein Glucocorticoid gelöst oder dispergiert ist.
Neben Glucocσrticαπien sind auch Glucocorticoidester bekannt.
Eine Veresterung der Hydroxylgruppen an Cl 7 und/oder C21 erhöht die Wirkstärke der Glucocorticoide. Die höhere Lipophilie führt zu einer besseren Penetration in die Zellen. Gleichzeitig wird die Anreicherung in der Haut verbessert. So zählt beispielsweise Hydrocortison zu den schwachen, Hydrocortison- 17-butyrat hingegen zu den starken Glucocorticoiden. Ähnliche Effekte sind bei den Glucocorticoiden Dexamethason - Dexamethason-21-acetat und Betamethason - Betametha- son-17-valerat zu erwarten.
Glucocorticoidester sind jedoch mehr oder minder hydrolyseempfindlich, wodurch sie in die entsprechenden weniger aktiven, nicht-veresterten Corticoide übergehen. Diese Hydrolyse findet na- turgemäß insbesondere in den o.g. topischen Arzneiformen statt, wenn sie wässrig formuliert werden. Aber auch in wasserfreien Formulierungen kann man die Hydrolyse aufgrund von Feuchtig- keitsaufnahme aus der Umgebung nicht vollständig ausschließen. Die Verwendung von wasser- dampfdichten Packmitteln scheitert oft an ästhetischen oder wirtschaftlichen Gesichtspunkten.
Es ist jedoch möglich, die Corticoidester durch eine Einstellung des pH- Wertes in den leicht sauren Bereich zu stabilisieren. Die Hydrolyse ist dort gegenüber dem stärker sauren und neutral- basischen pH-Bereich vermindert (Anderson BD et al, Strategies in the design of solution-stable, water-soluble prodrugs I: a physical-organic approach to pro-moiety selection of 21-esters of corti- costeroids, J. Pharm. Sei. 74(4), 365-374, 1985; Gonzalo-Lumbreras R et al., High-performance liquid Chromatographie Separation of cortieoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including application to pharmaceuticals, J. Chromatogr. Sei. 35(9), 439-445, 1997).
Auch Pulvermischungen, die Corticoidester enthalten, wurden durch Zusatz organischer Säuren stabilisiert (Teijin Ltd., Powdery pharmaceuticals, for treatment of oral cavity disorders, contai- ning steriodal inflammation inhibitors and organic aeids stabilizers, JP60028923; Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mueous membrane application, JP60032714). Die beschriebenen Pulverformulierungen enthalten erhebliche Mengen Was- ser, welches über die weiteren Hilfsstoffe (z.B. Celluloseether) eingebracht wird. Darüber hinaus kann weiteres Wasser aus der Feuchtigkeit der Umgebungsluft aufgenommen werden. Es ist somit ' zu vermuten, dass sich durch den Säurezusatz der pH-Wert in der Wasserschicht, welche dann auf den Pulverpartikeln haftet, verschiebt und dadurch die Corticoidester stabilisiert werden.
Eine Verschiebung des pH- Wertes durch den Zusatz organischer oder anorganischer Säuren ist jedoch naturgemäß nur im Falle vorgenannter wässriger bzw. wasserhaltiger Zubereitungen möglich. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der Zusatz von Säuren zu nicht-wässrigen Lösungs- oder DispeTgiermedien ebenfalls die Glucocorticoidester gegen Hydrolyse stabilisieren können, obwohl die Säuren in diesen Lösungs- oder Dispergiermedien nicht dissoziieren können.
Die Erfindung betrifft daher nicht-wässrige, fluide pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Glucocorticoidester und mindestens eine Säure.
Glucocorticoidester sind üblicherweise Ester der Glucocorticoide mit organischen Säuren, wie z.B. Carbonsäuren oder Kohlensäureverbindungen. Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe an Cl 7 oder C21 des Corticoids verestert, auch die Veresterung beider Hydroxylgruppen ist möglich. Die Säurekomponente des Esters leitet sich z.B. ab von gesättigten aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10, bevorzugt bis zu 8, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für solche Ester seien genannt: Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Hexanoate, Pivalate. Aceponat bezeichnet einen gemischten Propionat-Acetat-Diester, Buteprat bezeichnet einen gemischten Buty- rat-Acetat-Diester. Weiterhin kommen Ester m Frage, die sich von heteroeyclisch substituierten Carbonsäuren ableiten, wie z.B. die Furoate. Ebenfalls geeignet sind gemischte Kohlensäureester, die durch Einfuhren einer Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, entstehen; als Beispiel sei die Ethoxycarbonylgruppe genannt.
Beispiele für Glucocorticoidester sind Aclometasonpropionat, Betamethasondipropionat, Beta- methasonvalerat, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpiva- lat, Dexamethasonaceatat, Diflucortolonvalerat, Diflucortolonvalerat, Flumetasonpivalat, Fluocor- tolonhexanoat, Fluocortolonpivalat, Fluprednidenacetat, Fluticasonpropionat, Hydrocortisonbuty- rat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbuteprat, Methylprednisolonace- ponat, Mometasonfuroat, Prednicarbat und Prednisolonacetat.
Unter fluiden Zubereitungen sollen hier flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen etc. verstanden werden, die im Falle höherer Viskositäten auch halbfeste Konsistenz haben können (z.B. Salben, Cremes, Gele etc.).
Die nicht-wässrigen Zubereitungen enthalten eine Grundlage aus organischen Lösungs- bzw. Dispergiermitteln. Auch eine nicht-wässrige Zubereitung im Sinne dieser Erfindung kann bis zu 1% (M/V), bevorzugt bis zu 0,5 % (M/V) Wasser enthalten, z.B. wenn die Einsatzstoffe ihrerseits- geringe Mengen Wasser enthalten. („% (M/V)" bedeutet Masse des betreffenden Stoffes in Gramm pro 100 ml fertiger Zubereitung.)
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können protische oder aprotische Lösungs- oder Dispergiermittel oder Mischungen beider Typen enthalten
Als protische Lösungs- oder Dispergiermittel seien genannt:
Ein- oder mehrwertige Alkohole: Beispiele für einwertige Alkohole sind Propanol, Isopropanol, Ethanol, Butanol, Isobutanol, 2-Hexyldecanol, Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol und Oc- tanol. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Glycerol, Diethylenglykol, Polyethylenglykol und Propylenglykol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten bevorzugt aprotische Lösungs- oder Dispergiermittel. Insbesondere seien genannt:
Alkane, wie z.B. Hexan, Paraffin und Dioctylcyclohexan
Ketone, wie z.B. Aceton, Ethylmethylketon und Methylisobutylketon
Säureamide, wie z.B. 2-Pyrrolidon und N-Methylpyrrolidon - A -
Mono-, Di- und Triglyceride (Ester aus Fettsäuren und Glycerol), wie z.B. Coco-caprylate/caprate, Glycerylmonolinoleat, Glycerylmonooleat, Glycerylricinoleat, Mittelkettige Triglyceride, Baum- wollsamenöl, Erdnussöl, Mandelöl, Sesamöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Färberdistelöl, Rapsöl, Glycerolmonostearat, Glyceroldistearat und Sojaöl.
Ester aus Fettsäuren mit einwertigen Alkoholen, wie z.B. 2-Octyldodecylmyristat, Cetearyl- ethylhexanoat, Decylcocoat, Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopro- pylpalmitat, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat und Oleylerucat.
Ester aus Fettsäuren und Propylenglykol, wie z.B. Propylenglycolcaprylat/caprat, Propylenglycol- dipelargonat, Propylenglycollaurat und Propylenglycolmonocaprylat.
Sonstige Fettsäureester wie z.B. Dibutyladipat, Dicaprylylcarbonat, Diethylhexylcarbonat.
Cyclische Carbonate, wie z.B.. Eropylencarbonat.
Alkoxylierte Alkohole (Ether aus Polyethylenglykol und Alkoholen), wie z.B. Laureth, Ceteth, Ceteareth, Steareth, Diethylenglycolmonoethylether und Dipropylenglycolmonomethylether.
Sonstige Ether, wie z.B. Dicaprylylether und Octyldodecanol.
Silikonöle, wie z.B. Dimethicon und Cetyldimethicon.
Besonders bevorzugt sind" erfindungsgemäße Zubereitungen in denen kein protisches Lösungsoder Dispergiermittel eingesetzt wird. Die Säuren können in den genannten Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert sein. Bevorzugt sind die Säuren in den Lösungsmitteln gelöst.-
Als Säuren kommen organische oder anorganische Säuren in Frage.
Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, schweflige Säure und Phosphorsäure.
Beispiele für organische Säuren sind gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurylsäure, PaI- mitinsäure, Stearinsäure; ein- oder mehrfach ungesättigte aliphatische Monocarbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ölsäure oder Sorbinsäure; aliphatische Hydroxycarbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure; Dicarbonsäu- ren, wie Oxal-, Malon-, Bernstein- oder Adipinsäure; Ketocarbonsäuren, wie z.B. Oxalessigsäure; aromatische Carbonsäuren, wie z.B. Benzoesäure oder Phthalsäure; organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure; cycloaliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Ascorbinsäure. Die Säuren werden vorzugsweise in Konzentrationen von 0,01 bis 10% (M/V), bevorzugt 0,05 bis 5 % (M/V), besonders bevorzugt 0,05 bis 1 % (M/V) eingesetzt.
Die Formulierungen können weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt
• Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Phenole (Kresole, p-Hydroxybenzoesäureester wie Methylparaben, Propylparaben etc.), aliphatische Alkohole (Benzylalkohol, Ethanol, Butanol etc.), quartäre Ammoniumverbindungeπ (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid). •
• Antioxidantien wie zum Beispiel Sulfite (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure) Phe- nole (Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E-TPGS (d-alpha-Tocopherylpolyethy- lenglykol-1000-succinat), Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Gallussäurederivate (Pro- pyl-, Octyl- und Dodecylgallat).
• Netzmittel oder Emulgatoren wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfo- nate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylenglykolethersulfate, Fettalkylpolyethy- lenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methyl- glucamide, Polysorbate, Sorbitanfettsäureester, Lecithine und Poloxamere.
- • Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.
• Als Spreitmittel können unter anderem Hexyldodecanol, Decyloleat, Dibutyladipat, Dimethi- con, Glycerylricinoleat, Octyldodecanol, Octylstearat, Propylenglykoldipelargonat und bevor- zugt Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat eingesetzt werden. """""
• Penetrationsenhancer (oder Permeationsenhancer) verbessern die transdermak Applikation von Arzneimitteln und sind im Prinzip im Stand der Technik bekannt (siehe z.B. Kapitel 6 von Dermatopharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001). Als Beispiele seien spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle bzw. deren Copolymerisate mit Polyethern, Fettsäureester (z.B. Ölsäureoleylester), Triglyceride, Fettalkohole sowie Linolen genannt. DMSO, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, Dipropylenglykolmonomethylether, Octyldodecanol, Oleylmacrogolglyceride oder Propy- lenglykollaurat können ebenfalls verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt, und zwar insbesondere bei Säugetieren. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Straußenvögel. Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein und Huhn.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Hunde, Katzen, Kaninchen und Nagetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen und Goldhamster.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie Goldhamster, Meerschweinchen, Mäuse, des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können grundsätzlich auf alle üblichen Arten verabreicht werden, z. B. parenteral, peroral oder insbesondere topisch (z. B. dermal).
Beispiele
Beispiel 1:
0.05 g Dexamethason-21-acetat, 0,5 g Clotrimazol und X g Säure (s.u.) werden in 931 g Mittelket- tigen Triglyceriden (Miglyol 812) gelöst. 0,114 g Pradofloxacin-Trihydrat und 1,8 g hochdisperses Sihziumdioxid (Aerosil 200) werden darin unter starkem Rühren verteilt. Die Suspension wird anschließend mit einem Rotor-Stator homogenisiert.
Beispiel Ia: 0,1 g Sorbinsäure Beispiel Ib: 0,2 g Sorbinsäure Beispiel Ic: 0,5 g Sorbinsäure Beispiel Id: 0,1 g Stearinsäure Beispiel Ie: 0,2 g Stearinsäure Beispiel If: 0,5 g StearinsäuTe Beispiel Ig: 0, 1 g Propionsäure Beispiel Ih: 0,2 g Propionsäure Beispiel li: 0,5 g Propionsäure
Die Stabilität des Dexamethsaonacetat wurde durch Einlagerung bei 25°C, 4O0C sowie 50°C über 6 Wochen untersucht. Die Abbildung 1 zeigt, dass die Bildung des Abbauproduktes Dexamethason durch die verwendeten Säuren konzentrationsabhängig reduziert werden konnte.
Beispiel 2:
0,1 g Betamethason-21-valerat und 0,2 g Propionsäure werden in 940 g Propylenglycolcapry- lat/caprat (Miglyol 840) gelöst. 2,0 g hydrophobes hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil R 974) werden darin unter starkem Rühren verteilt. Die Suspension wird anschließend mit einem Rotor- Stator homogenisiert. Es resultiert eine farblose, leicht trübe Flüssigkeit.
Beispiel 3:
0,5 g Hydrocortisonacetat und 0,5 g Stearinsäure werden in 850 g Isopropanol gelöst. Es resultiert eine farblose, klare Flüssigkeit.
Abbildungen:
Abb. 1 : Abbau von Dexamethasonacetat zu Dexamethason in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 a - 1 f nach 6 Wochen Lagerung

Claims

Patentansprüche
1. Nicht-wässrige fluide pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen GIu- cocorticoidester und mindestens eine Säure .
2. Zubereitungen gemäß Anspruch 1, in denen die Säure in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10% eingesetzt wird.
3. Zubereitungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen, in denen als Säure Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Oxalessigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure oder Ascorbinsäure verwendet wird.
4. Zubereitungen gemäß Anspruch 3, in denen als Säure Sorbinsäure, Stearinsäure oder Propionsäure verwendet wird.
5. Zubereitungen gemäß Anspruch 4, in denen als Säure Sorbinsäure verwendet wird.
6. Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die keine protischen'Lösungs- oder Dispergiermittel enthalten.
7. Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in denen der Glucocorticoi- dester an C17 oder C21 verestert ist.
8. Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in denen als Glucocorticoidester Dexamethasonacetat oder Betamethasonvalerat verwendet wird.
9. Verwendung von Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstel- lung von Arzneimitteln zur topischen Anwendung. w -
10. Verwendung von Zubereitungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Anwendung in der Veterinärmedizin.
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