WO2006051808A1 - Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤 - Google Patents

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WO2006051808A1
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Yushi Kitamura
Yutaka Kanda
Takayuki Nakashima
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a heat shock protein 90 (Hsp90) family protein inhibitor containing, for example, a benzoic acid derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Hsp90 heat shock protein 90
  • benzoic acid derivatives include 2-benzoyloxymethyl-4,6-dihydroxybenzoic acid ethyl ester (see Non-Patent Document 1), 3 -ethyl-4,6-dihydroxy-2-methoxycarbonylmethylbenzoic acid. Acid methyl esters (see Non-Patent Document 2), 3,5,3′-trihydroxybiphenyl-2-benzamide (see Non-Patent Document 3) and the like are known.
  • Hsp90 heat shock protein 90 family proteins
  • compounds that bind to heat shock protein 90 (Hsp90) family proteins include geldanamycin, harzomycin and other benzoquinone ansamycin antibiotics and Radicicol [Cell's Stress & Chaperones (Cell Stress & Chaperones), 3, 100-108 (1998), Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), 42, 260-266 (1999)], and purine derivatives and Pyrazolone derivatives are known (WO 03/037860, W03 / 055860). All of these compounds have been reported to bind to Hsp90 family proteins and to exhibit pharmacological activities such as antitumor activity by inhibiting the functions of Hsp90 family proteins.
  • a compound that binds to the Hsp90 family protein is considered to be useful as a therapeutic agent for a disease involving an Hsp90 family protein or a protein to which the Hsp90 family protein binds (Hsp90 client protein).
  • Hsp90 family proteins Hsp90 protein, Hsp90 i3 protein, gnj94, hsp75 / TRAP1, etc. are known [Pharmacology & Therapeutics, 79, 129-168 (1998) , Molecular ⁇ ⁇ ⁇ Molecular End ocrinology, 13, 1435-1448 (1999) etc.].
  • Non-Patent Document 1 "Journal 'Ob' the 'Chemical' Society, Parkin 'Transaction 1 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1), 1979, No. 2, 529-532
  • Non-Patent Document 2 "Tetrahedron Lett. J, 2000, 41st, p. 45 45-4547
  • Non-Patent Document 3 "Tetrahedron Lett. J, 1968, 8th, p.491 9-4924
  • An object of the present invention is to provide an Hsp90 family protein inhibitor containing, for example, a benzoic acid derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (49).
  • n represents an integer from 0 to 0;
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxy, carboxy-containing carboxy, nitro, formyl, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted Lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl , Substituted or unsubstituted heterocyclic group, _CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, substituted or unsubstitute
  • R 2 is — NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, Represents substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted aroyl, or R 14 and R 15 are adjacent Together with the nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or —OR 16 (wherein R 16 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Is unsubstituted lower alkanol
  • R 3 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, force rubamoyl, sulfamoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or Unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, heterocyclic carbonyl, Represents substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aroyl,
  • R 4 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, halogen, cyan nitro, formyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenino, substituted or unsubstituted lower Alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, amino-substituted lower alkylami-substituted di-lower alkylami-substituted carboxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Represents a benzoyl represented by the following: aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstitute
  • R 1 is hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, _CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are The Hsp90 family protein inhibitor according to any one of the above (1) to (4), which is synonymous) or —OR 13 (wherein R 13 is as defined above).
  • R 1 is hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, one CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above) or — ⁇ R 13 (wherein And R 13 is as defined above).
  • the Hsp90 family protein inhibitor according to any one of (1) to (4) above.
  • R 2 is — NR 14a R 15a (wherein R ′′ a and R 15a are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or Any one of the above (1) to (7), which represents an unsubstituted heterocyclic alkyl, or R 14a and R 15a together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group)
  • R 3 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, sulfamoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower
  • R M and R 5A are the same or different and are a hydrogen atom, sulfamoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (except methyl), substituted or unsubstituted lower alkenylsulfonyl, substituted Or an unsubstituted lower alkanoyl, a substituted or unsubstituted aralkyl (except for benzynole) or a substituted or unsubstituted aroyl; R represents a hydrogen atom, hydroxy or halogen,
  • R 6A is a hydrogen atom, halogen, nitro-substituted nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, amino lower alkylamidi dilower alkylamidi carboxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted arylenoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Represents an unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted aroyl;
  • R 14 and R 15 are as defined above,
  • nA represents an integer of 0 to 5
  • R 1A is cyan carboxy, substituted or unsubstituted tert-butyl, substituted or unsubstituted isopropyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl (except 3-hydroxyphenyl), substituted or unsubstituted Aroyl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above),
  • R 1A is hydroxy, halogen, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloyl, substituted or unsubstituted Heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, _ CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above, respectively) ), _NRV ° (
  • R 1A force S hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, -CONR ? R 8 (wherein R 7 and R 8 are each The benzoic acid derivative according to any one of the above (14) to (: 16) or pharmacologically, which is the same as defined above, or —OR 13 (wherein R 13 is as defined above). Acceptable salt.
  • R 1A is hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, —CON R 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above) or —OR 13 ( In the formula, R 13 is as defined above, and the benzoic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (14) to (: 16).
  • R 14 and R 15 are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, or R
  • R 3A and R 5A are the same or different and each is a hydrogen atom, sulfamoyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, or substituted or unsubstituted aroyl.
  • R 3B and R 5B are the same or different and each represents a hydrogen atom, sulfamoyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, or substituted or unsubstituted aroyl.
  • R 4B represents a hydrogen atom, hydroxy or halogen
  • R 6B is a hydrogen atom, halogen, nitro-substituted, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, amino lower alkylamidi dilower alkylami carboxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted arylenoxy, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or Represents an unsubstituted heterocyclic alkynole,
  • R 16B is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl (except substituted phenyl), substituted or unsubstituted complex
  • a cyclic group but substituted or unsubstituted 1- Represents substituted or unsubstituted aralkyl (except benzyl and 4-nitrobenzyl) or substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, except for oxoisochroman-6-yl),
  • nB represents an integer of 0 to 5
  • R 1B is cyan, carboxy, substituted or unsubstituted tert-butyl, substituted or unsubstituted isopropyl, substituted lower alkenyl (except substituted bulle), substituted or unsubstituted lower Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol (except pentanoyl), substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl (except methoxycarbonyl), substituted or unsubstituted aroyl, substituted or Represents an unsubstituted heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, or —CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above), ,
  • nB is an integer of 1 to 5
  • R 1B is cyan, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or Unsubstituted aryl (except substituted or unsubstituted phenyl), substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic A group (except substituted or unsubstituted 1,3-dioxorael and substituted or unsubstituted 4-oxochromen-2-yl), CONR 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above, respectively) there), in -NR3 ⁇ 4 10 (wherein, R 9 and R 1Q each have the same meanings as defined above)
  • R 1B is benzyloxymethyl, phenyloxymethyl and ethoxymethyl
  • R 1B is not methoxycarbonylmethyl, a benzoic acid derivative represented by
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the benzoic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (14) to (33) as an active ingredient.
  • An Hsp90 family protein inhibitor comprising as an active ingredient the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hsp90 family protein inhibitor comprising, as an active ingredient, the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hsp90 family protein or Hsp90 family protein containing the benzoic acid derivative or prodrug thereof or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (14) to (33) as an active ingredient binds A therapeutic agent for diseases related to protein (Hsp90 client protein).
  • Hsp90 family protein or Hsp90 family protein containing the benzoic acid derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (14) to (33) as an active ingredient A therapeutic agent for diseases involving Hsp90 client protein.
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An Hsp 90 family protein comprising administering an effective amount of the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. How to inhibit.
  • a method for treating a malignant tumor comprising administering an effective amount of the benzoic acid derivative according to any one of (14) to (33) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • a benzoic acid derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (14) to (33) above for the production of a heat shock protein 90 (Hsp90) family protein inhibitor Use of salt.
  • Hsp90 heat shock protein 90
  • the present invention provides, for example, an Hsp90 family protein inhibitor containing, as an active ingredient, a benzoic acid derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, lower alkylamino and di-lower alkylamino includes, for example, linear or branched Examples thereof include alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties in di-lower alkylamino and di-lower alkylaminocarbonyl may be the same or different.
  • Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically bur, allyl, prop-1-en-1-yl, isopropenyl, crotinole, But-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-3-en-1-yl, Penta-2-en-1-yl, 3- Methylbut-1-ene-1-yl, 3-methylbut-2-ene-1-yl, penta-4-ene-1-yl, hex-2-en-1-yl Hexa-2-en-1-yl, Hepta-2-en-1-yl, Octa-2-en-1-yl and the like.
  • Examples of the lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically ethynyl, propiel, bucher, pentynyl, hexell, heptininor, otatur and the like.
  • lower alkanoyl examples include straight-chain or branched alkanoinoles having 2 to 7 carbon atoms, specifically acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropyl. Examples thereof include ropinole, cycloputinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like.
  • aryl moiety of aryl, arylenoshonhonorile, aryloxy and aroyl includes, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, specifically vinyl, indul, naphthyl, Anthril and so on.
  • aralkyl examples include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, specifically benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like.
  • heterocyclic group moiety of the heterocyclic group, heterocyclic alkyl, and heterocyclic carbonyl examples include aromatic heterocyclic groups and alicyclic heterocyclic groups.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • aromatic heterocyclic groups examples include condensed bicyclic or tricyclic fused ring aromatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Specific examples include pyridyl, pyrajur, and pyrimigenol.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, A condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which is a bicyclic or tricyclic condensed 8-membered ring, is specifically mentioned.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group). May contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic condensed ring-containing heterocyclic group containing 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom (The condensed ring polycyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom).
  • the alkylene part of the heterocyclic alkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the definition of the lower alkyl.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Substituent (A) in substituted lower alkyl, substituted tert-butyl, substituted isopropyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkylsulfonyl, substituted lower alkanol, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl and substituted bule are the same or different and include, for example, a substituent having 1 to 3 substituents, specifically, hydroxy, cyan, nitro, carboxy, strong rubamoyl, amino, hydroxyimino, lower alkyloxy-imine halogen, substituted or non-substituted.
  • the substitution position of the substituent is not particularly limited.
  • the halogen, lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkylol, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocanorepinole, lower alkylamino and di-lower alkylamino exemplified in the substituent (A) are as follows: Each of the lower alkoxy moieties of the lower alkoxy imino is the same as the lower alkoxy, and the lower alkanol of the lower alkanoylamino is the same as the lower alkanoyl. It is synonymous.
  • substituent (a) in the substituted lower alkoxy, substituted lower alkylaminocarbonyl, substituted dilower alkylaminocarbonyl, and substituted lower alkanoylamino exemplified in the examples of the substituent (A) is the same.
  • substituents having 1 to 3 substituents are exemplified, specifically, hydroxy, halogen, lower alkoxy and the like, and halogen and lower alkoxy exemplified in the example of substituent (a) are as defined above. It is synonymous.
  • Substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted phenyl, substituted arylsulfonyl, substituted aryloxy, substituted aralkyl, substituted aryl, substituted heterocyclic group, substituted 1,3-dioxolanyl, substituted 1_oxoisochroman-6- , Substituted 4-oxochromen-2_yl, substituted heterocyclic alkyl, and the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom (B) are the same or different, for example, substituted Specific examples of the substituent include 1 to 3, specifically, hydroxy, halogen, nitro, cyan, amino, carboxy, strength rubamoyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, aralkyloxy, lower Alkylsulfonyl, cycloalkyl, lower alkoxycarbonyl, heterocycle carbony
  • Examples of the substituent in the substituted lower alkyl and substituted lower alkoxy exemplified in the substituent (B) include the same substituents as those exemplified in the above-mentioned substituent (a).
  • Examples of the substituent (b) in the substituted heterocyclic group, substituted heterocyclic alkyl, and substituted aryl shown in the examples of the substituent (B) are the same or different, and examples thereof include a substituent having 1 to 3 substituents. Specific examples include hydroxy, cyanite halogen, lower alkyl, lower alkoxy, etc., and halogen, lower alkyl and lower alkyl exemplified in the substituent (b). Each class alkoxy is as defined above.
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • prodrugs of compound (I) include compounds that are converted in vivo by various mechanisms such as hydrolysis in blood to yield compound (I) according to the present invention. Technologies well known to those skilled in the art [eg “Journal of 'Medicine' Chemistry”, 1997, No. 40, p. 2011-2016; “Drug“ Development ”Research (Drug Dev. Res.) J, 1995, 34th, p.220-230; "Advances in Drug Res. J, 1984, 13th, p.224 -331; Bundgaard, “Design of Prodrugs J, 1985, Elsevier Press, etc.”
  • the prodrug of compound (I) includes lower alkyl, lower alkanoyloxyalkyl (for example, lower alkanoyloxy).
  • lower alkanoyloxyalkyl for example, lower alkanoyloxy.
  • N- (lower alkoxycarbonyl) aminoalkyl eg, N- (lower alkoxycarbonyl) aminomethyl, 1- [ ⁇ - (lower alkoxycarbonyl) amino) Etc.
  • 3-phthalidyl 4-crotonolalatonyl, ⁇ -butyrate rataton-4-yl, di-lower alkylaminoalkyl, di-rubamoyl alkyl, di-lower alkyl-rubamoyl alkyl, piperidinoalkyl , Pyrrolidinoalkyl, morpholinoalkyl, and the like, and the like, and the like.
  • examples of the prodrug of the compound (I) include lower alkanoyloxyalkyl, 1- (lower alkanoyloxy) ethyl, 1_methyl_1_ (lower alkanoyloxy) ethyl, lower alkoxycarbonyloxyalkyl, ⁇ - (lower alkoxycarbonyl) aminoalkyl, succinoyl, lower alkanol, hyamino-lower alkanol, and the like, Examples thereof include a compound in which a hydrogen atom is substituted.
  • the prodrug of compound (I) is selected from lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl strength rubamoyl, di-lower alkyl strength rubamoyl and the like And a compound in which one or two hydrogen atoms of the amino are substituted.
  • the lower alkyl part of carbonyloxymethyl, N-lower alkoxycarbonylaminomethyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbamoyl, and di-lower alkyl rubamoyl has the same meaning as the lower alkyl, and di-lower alkylaminoalkyl.
  • lower alkanoyloxyalkyl, lower alkanoyloxymethyl, 1- (lower alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1- (lower alkanoyloxy) ethyl exemplified herein
  • the lower alkanol part of the lower alkanoyl and the ⁇ -amino lower alkanoyl has the same meaning as the lower alkanol.
  • lower alkanoyloxyalkyl, lower alkoxycarbonyloxyalkyl, (-(lower alkoxycarbonyl) aminoalkyl, di-lower alkylamino enoquinolole, rubamoyl alkyl, di-lower alkyl rubamoyl alkyl, piperi The definition is the same as that obtained by removing one hydrogen atom.
  • the prodrugs of these compounds (I) can be prepared from compound (I) by, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, Green ( TWGreene), John Wiley and 'Sons. Parakeet It can be carried out by the method described in John Wiley & Sons Inc. (1999) or a similar method.
  • the pharmacologically acceptable salt of compound (I) or a prodrug thereof includes, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. Include.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of Compound (I) or a prodrug thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, maleate, and fumarate.
  • Organic salts such as acid salts and citrates are exemplified, and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkali salts such as magnesium salts and calcium salts. Examples thereof include earth metal salts, aluminum salts and zinc salts.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • amine addition salts include addition salts such as monophorin and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine and phenylalanine. Lysine, Asuparagin acid, glutamic acid for which addition salts.
  • Inhibition of Hsp90 family protein means inhibition of binding between Hsp90 family protein and a protein to which Hsp90 family protein binds (Hsp90 client protein).
  • Hsp90 family proteins include Hsp90 a protein, Hsp90 i3 protein, g ⁇ 94, hsp75 / TRAPl and the like.
  • the protein to which the Hsp90 family protein binds may be any protein to which the Hsp90 family protein binds.
  • EGFR Erb-B2, Bcr_Abl, src, raf_l, AKT, Flt_3, PLK, Weel, FAK, cMET, hTERT, HIF, mutation p53, estrogen receptor, androgen receptor ["Expert Opinion on Biological Therapy", 2002, 2nd, ⁇ ⁇ 3_24].
  • Compound (I) and its intermediate can be obtained, for example, by the production method shown below.
  • Compound (I) can be produced by the following steps.
  • Compound (I) can be obtained by a condensation reaction between compound (Ila) and compound (III).
  • compound (I) is reacted with compound (I) in a solvent in the presence of an activator such as 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and a condensing agent. Can be obtained.
  • the reaction can be carried out by adding 1 to 20 equivalents of a base.
  • 1 to 20 equivalents of the condensing agent, activator and compound ( ⁇ ) are used for each compound (Ila), and the reaction is carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. It is performed for 24 minutes.
  • Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isobutyl acetate, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. , Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethyl honolemamide, ⁇ -methylbiperidone, these Examples thereof include mixed solvents.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isobutyl acetate
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbopositimide hydrochloride, polymer bound-1- [3- (dimethylamino) propinole]- 3_ethyl carbodiimide, triphenylphosphine oxide 'trifluoromethanesulfonic acid anhydride, and the like.
  • Examples of the base include alkylamines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridines such as pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, and alkali metals such as potassium carbonate and sodium bicarbonate. Examples include carbonates, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the compound (Ila) is treated with an activator in advance and used in the reaction, or the carboxyl group of the compound (Ila) is converted into an acid chloride, an acid bromide, p-nitrophenoxycarbonyl, It can also be used in the reaction after being converted to a highly reactive group such as pentafluorophenoxycarbonyl, pentafluorothiooffenoxycarbonyl and the like.
  • the starting I ⁇ product (III) is commercially or by known methods [for example, Nshi blanking to complement 'age 1 ⁇ force nick' Tofunsufome 1 ⁇ Shiyonzu two ⁇ (Comprehensive Organic Transfo rmations, second edition), written by RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method according to them.
  • the starting compound (Ila) is obtained by a known method (for example, J. Am. Chem. Soc, 93, 6708-6709 (1971)) or a method similar thereto. For example, it can be obtained by the following raw material production method 1.
  • Compound (Ila) is compound (lib) in which Z is formyl, hydroxymethyl or methyl.
  • Compound (Ilb-i) is added in an inert solvent in an amount of 1 to 20 equivalents such as sodium chlorite, potassium dichromate, excess It can be obtained by treating with an oxidizing agent such as potassium manganate.
  • the inert solvent include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, tert-butyl alcohol, water, and mixed solvents thereof. The reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ila) is compound (IIb_ii) in which Z is halogen among compounds (lib) in an inert solvent in an amount of 1 to 5 equivalents such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium It can be obtained by treating with an organic metal compound such as diisopropylamide or a metal such as magnesium or zinc and then treating with 1 to 100 equivalents of carbon dioxide.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, jetyl ether, toluene, and a mixed solvent thereof. The reaction is usually carried out at a temperature between -78 ° C and 50 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (Ila) is obtained by reacting the compound (Ilb-ii) with an acid such as formic acid, acetic acid, ammonium formate and the like in an inert solvent under 0.001 to 2 equivalents of a transition metal catalyst. It can also be obtained by treatment with 1 to 100 equivalents of carbon monoxide.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, jetyl ether, toluene, and mixed solvents thereof.
  • the transition metal catalyst include palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate and the like. The reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (Ila) is compound (I) in which R 2 is substituted or unsubstituted lower alkoxy or substituted or unsubstituted aralkyloxy in a mixed solvent of an inert solvent and water. It can also be obtained by treating with ⁇ 5 equivalents of a base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide.
  • a base such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dichloromethane and the like. The reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
  • starting compound (lib) or a known method Commercially [e.g., Nshibu to completion 'O Ichiriki nick' Tofunsufo 1 to menu 1 ⁇ N'yonzu second piece (to omprehensive Organic Transformations, second edition), Rarokku ( RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999) etc.] or a method according to them, and among the compounds (lib), Z is Compound (Ilb-iii) which is formyl can also be produced, for example, by the following steps.
  • Compound (Ilb-iii) contains 1 to 5 equivalents of compound (lie) in an inert solvent such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like. It can be obtained by treating with an organic metal compound or a metal such as magnesium or zinc and then treating with a formylating agent such as ⁇ , ⁇ -dimethinorephonolemamide or ⁇ -formylmorpholine.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, jetyl ether, toluene and the like. The reaction is usually carried out at a temperature between -78 ° C and 50 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • starting compound (lie) is or methods known commercially [e.g., Nshibu to completion 'O ⁇ sword nick' Tofunsufo 1 to menu 1 ⁇ N'yonzu ⁇ 3 ⁇ 4 two pieces jx (Comprehensive Organic Transformatio ns, second edition) , By RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or similar methods, for example, by the following process You can also
  • Compound (lie) is obtained by combining compound (lid) with 1 to 2 equivalents of N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, iodine, iodine and [bis (trifluoroacetoxy) in an inert solvent.
  • Yodo Can be obtained by treating with a corresponding halogenating agent such as a combination of benzene.
  • the inert solvent include dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and the like. The reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C and 50 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • starting compound (lid) is, or known methods commercially [e.g., Nshibu to completion 'O ⁇ sword nick' Tofunsufo 1 to menu 1 ⁇ N'yonzu ⁇ 3 ⁇ 4 two pieces jx (Comprehensive Organic Transformatio ns, second edition), by RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or similar methods.
  • the compound (la) in which R 2 is _OR 16b (wherein R 16b represents a substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition of R 16 ) is produced by the following method. You can also.
  • R 1 R 3 to R 6 , R 16b and n are as defined above.
  • Compound (la) can be obtained by alkylation reaction of compound (lla).
  • compound (la) is compound (lla) in a solvent in an amount of 1 to 20 equivalents such as diazomethane, trimethylsilyldiazomethane, R 16b Y (wherein R 16b is as defined above, Y is It can be obtained by treating with a corresponding alkylating agent such as X. If necessary, the reaction can be carried out by adding 1 to 20 equivalents of a base. The reaction is usually carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent for 5 minutes to 24 hours.
  • Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isobutyl acetate, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. , Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc., acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethenolehonolemamide, ⁇ -methinolepiperidone, hexane, and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isobutyl acetate
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene,
  • R 16b when R 16b is methyl, a mixture of methanol or methanol and the solvent exemplified above can be used as the solvent.
  • R 16b is ethyl, ethanol or ethanol and the solvent exemplified above as the solvent. It is also possible to use a mixture thereof.
  • the base include alkylamines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridines such as pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium bicarbonate, and the like.
  • Alkali metal carbonates such as alkali metal carbonates, potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • each functional group in the compound (1), the raw material compound and the intermediate compound and the conversion of the functional group contained in the substituent may be carried out by a known method [for example, comprehensive 'Tomfosfo 1 ⁇ Me 1 ⁇ Nyons 2nd piece (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999) Etc.] or a method according to them.
  • a compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods and the like.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are subjected to, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc., in an appropriate combination of separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry. It can be isolated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • compound (I) and its prodrugs may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers. All these possible isomers and their isomers The mixture can be used for the Hsp90 family protein inhibitors of the present invention.
  • Compound (I), a prodrug thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents. It can be used as a light Hsp90 family protein inhibitor.
  • Hsp903 ⁇ 4a ⁇ ⁇ W ⁇ Human N-terminal recombinant Hsp90 protein (9-236 amino acid region) prepared according to the method described in Cell, SS, 239-250 (1997) was tris-buffered saline (TBS, pH 7. Dilute to 1 ⁇ g / mL in step 5), dispense 70 ⁇ L / well onto a 96-well ELISA assay plate manufactured by Grainer, and leave it at 4 ° C for 1 hour to solidify. Phased.
  • test compound solution was prepared by diluting the test compound in 8 stages with a 10-fold dilution from the highest concentration of 0.1 mmol / L using TBST in a separate container.
  • This test compound solution was added in an amount of 10 ⁇ L Zwell to an assembly plate in which TBST was dispensed in an amount of 90 ⁇ L / well, and allowed to stand at 24 ° C. for 1 hour.
  • dimethyl sulfoxide is used at a final concentration of 0.1 / i L / wenore as a positive control for Atsy, and radicicol is used at a final concentration of 0.29 ⁇ / L as a negative control
  • the test compound is used in the same plate as the test compound. The same operation was performed.
  • the time-resolved fluorescence measurement value in the positive control is defined as 100% binding rate, the measurement value obtained in the negative control as 0% binding rate, and the binding rate in the wells to which the test compound is added is determined for each well. It calculated from the measured value in.
  • the compounds 2-4, 9, 11-: 14, 17-: 19 and 23 inhibit the binding of piotylated radicicol to Hsp90 protein at a concentration of 10 ⁇ mol / L or less. It was further inhibited and shown to have binding activity to Hsp90 protein.
  • geldanamycin, benzoquinone ansamycin antibiotics such as harpymycin, and radicicol are known as compounds that bind to Hsp90 family proteins [cells] 'Cell Stress & Chaperones,, 100-108 (1998), Journal' Ob 'Medical' Chemistry, 42, 260-266 (1999), etc.]. All of these compounds have been reported to bind to Hsp90 family proteins and exhibit pharmacological activities such as antitumor activity by inhibiting the functions of Hsp90 family proteins.
  • geldanamycin derivatives [17-AAG, Invest.
  • Compound (I) is considered useful as a therapeutic agent (for example, an antitumor agent) for diseases involving Hsp90 family protein or a protein to which Hsp90 family protein binds (Hsp90 client protein).
  • Duplicated Dulbecco's modified Eagle's medium (DME M) containing 10% fetal bovine serum (FCS) in a 96-well microplate (manufactured by Nunk) with 2000 KPL-4 cells derived from human breast cancer per well ) was pre-cultured at 37 ° C for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
  • a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of each test compound adjusted to 10 mmol / L, diluted in stages with the culture medium, was added to each well so that the total per well was 100 zL. Further, the cells were cultured at 37 ° C for 72 hours in a 5% carbon dioxide incubator.
  • compounds 1 to 3, 9, 10, 14 to 19 and 23 have a GI value of 50 ⁇ 1 / ⁇ .
  • the following shows cell growth inhibitory activity against human breast cancer-derived KPL-4 cells and is considered useful as an antitumor agent.
  • compound (I) exhibits growth inhibitory activity against human chronic myeloid leukemia-derived K562 cells and can be confirmed to be useful as an antitumor agent.
  • Compound (I) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises compound (I) or a prodrug or pharmacologically acceptable salt thereof alone or as an active ingredient for any other treatment as an active ingredient. It can contain as a mixture of these.
  • these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • Examples of the dosage form include tablets and injections.
  • Suitable for oral administration such as tablets, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surface active agents such as fatty acid esters And a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably contain active compounds that are isotonic with the blood of the recipient. Consists of a sterilized aqueous solution. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared using a carrier made of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • these parenteral agents are also selected from excipients, disintegrating agents, lubricants, binders, surfactants and plasticizers exemplified as oral agents, diluents, preservatives, flavors and the like.
  • One or more auxiliary ingredients can also be added.
  • the dosage and frequency of administration of Compound (I) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof include the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc.
  • 0.01 mg to 1 lg, preferably 0.05 to 50 mg is administered once or several times a day in the case of oral administration.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 500 mg, preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day.
  • the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Step 1 2_ (Benzyloxymethyl) _4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (35 mg, 0.096 mmol) obtained in Step 6 of Example 22 was added to tetrahydrofuran (4 mL) and dichloromethane (1 mL ) And aniline (0.030 mL, 0.33 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (56 mg, 0.37 mmol) and 1_ [3- (dimethylamino) propyl] _3_ethyl carpositimide Hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hr.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (benzyloxymethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (35 mg, 0.096 mmol) obtained in Step 6 of Example 22 Tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), benzylamine (0.032 mL, 0.29 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (60 mg, 0.39 mmol) and 1_ [3_ (dimethylamino) propiate.
  • Step 2 N-Benzenore-2- (benzyloxymethyl) _4,6_bis (methoxymethoxy) benzamide (24 mg, 0.053 mmol) obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 From this, compound 2 (19 mg, 100%) was obtained using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (benzyloxymethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (32 mg, 0.88 mmol) obtained in Step 6 of Example 22 Tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), phenethylamine (0.030 mL, 0.24 mmol), 1-hydride Roxybenzotriazole monohydrate (68 mg, 0.44 mmol) and 1_ [3_ (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.11 g, 0.57 mmol) were used to give 2_ (benzyloxymethyl) -4 , 6-Bis (methoxymethoxy) -N-phenethylbenzamide (27 mg, 69%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, 2- (pendinoleoxymethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) -N-phenethylbenzamide (25 mg, 0.055 mmol) was used to obtain compound 3 (18 mg, 87%) using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 2- (Benzyloxymethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzaldehyde (0.12 g, 0.33 mmol) obtained in Step 5 of Example 22 was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). To the obtained solution were added sodium chlorite (0.32 g, 3.6 mmol), amidosulfuric acid (0.69 g, 7.1 mmol) and distilled water (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform.
  • Step 2 2- (Benzyloxymethyl) -3-chloroguchi-4,6-bis (methoxymethoxy) obtained above
  • B Dissolve benzoic acid (25 mg, 0.063 mmol) in methanol (2 mL), and add 2.0 mol / L trimethylsilyldiazomethane in hexane (0.30 mL, 0.60 mmol) to the resulting solution. Stir at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.050 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 In the same manner as in Step 2 of Example 1, 2- (penzinoreoxymethyl) -3-chloro-4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid methyl ester obtained above (4 mg) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL) were used to obtain compound 4 (10 mg, 77%).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (benzyloxymethyl) _3_cloguchi-4,6_bis (methoxymethoxy) benzoic acid (37 mg) obtained in Step 1 of Example 4 , 0.093 mmol) from tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), benzylamine (0.033 mL, 0.30 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (62 mg, 0.40 mmol) and 1_ [3_ (Dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (94 mg, 0.49 mmol) was used, and N-benzyl-2- (benzyloxymethyl) -3-chloroguchi-4,6-bis (methoxymethoxy ) Benzamide (5.9 mg, 14%) was obtained.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (benzyloxymethyl) -3-chloro-4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 1 of Example 4 (34 mg, 0.087 mmol), Tetrahydrofuran (4 mL), Dichloromethane (1 mL), 2_Methoxybenzylamine (0.039 mL, 0.30 mmol), 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate (59 mg, 0.39 mmol) And 1_ [3_ (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.11 g, 0.57 mmol) to give 2_ (benzyloxymethyl) -3-chloro-N- (2-methoxybenzyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzamide (9.5 mg, 23%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, 2- (pendinoleoxymethyl) -3-chloro-N- (2-methoxybenzyl) -4,6_ Compound 6 (5.8 mg, 6 8%) was obtained from bis (methoxymethoxy) benzamide (9.5 mg, 0.020 mmol) using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (benzyloxymethyl) -3-chloro-4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 1 of Example 4 (33 mg, 0.084 mmol), tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), 3_methoxybenzylamine (0.038 mL, 0.3 0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (68 mg, 0.44 mmol) and 1- [3_ (dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (98 mg, 0.51 mmol), 2_ (benzyloxymethyl) -3-black mouth _N- (3- Methoxybenzyl) -4,6_bis (methoxymethoxy) benzamide (9.0 mg, 23%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, 2- (pendinoleoxymethyl) -3-chloro-N- (3-methoxybenzyl) -4,6- Compound 7 (5.1 mg, 63%) was obtained from bis (methoxymethoxy) benzamide (9.0 mg, 0.019 mmol) using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (benzyloxymethyl) _3_cloguchi-4,6_bis (methoxymethoxy) benzoic acid (33 mg) obtained in Step 1 of Example 4 , 0.083 mmol), tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), 4_methoxybenzylamine (0.039 mL, 0.3 0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (65 mg, 0.42 mmol) and 1_ [3_ (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.11 g, 0.57 mmol), 2_ (benzyloxymethyl) -3-chloro-N- (4-methoxy Benzyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) Benzamide (6.2 mg, 16%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, 2- (pendinoleoxymethyl) -3-chloro-N- (4-methoxybenzyl) -4, 6- Compound 8 (3.7 mg, 6 7%) was obtained from bis (methoxymethoxy) benzamide (6.2 mg, 0.01 3 mmol) using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2- (pendinoleoxymethyl) _3_cloguchi-4,6_bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 1 of Example 4 (51 mg, 0.13 mmol) to tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), 2-pyridylmethylamine (0.040 mL, 0.39 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (92 mg, 0.60 mmol) And 1_ [3_ (dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol), 2_ (benzyloxymethyl) -3-chloro-4,6-bis (methoxymethoxy) ) -N- (pyridin-2-ylmethinole) benzamide (21 mg, 33./o) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, 2- (pendinoleoxymethyl) -3-chloro-4,6-bis (methoxymethoxy) -N- (obtained above) Compound 9 (8.9 mg, 52%) was obtained from pyridine-2-ylmethyl) benzamide (21 mg, 0.043 mmol) using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 2- (Benzyloxymethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (60 mg, 0.17 mmol) obtained in Step 6 of Example 22 was replaced with N, N-dimethylformamide (10 N-bromosuccinimide (62 mg, 0.35 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted three times with black mouth form. The organic layers were combined, washed successively with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2_ (Benzyloxymethyl) _3_Bromo-4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (16 mg, 0.036 mmol) obtained above was dissolved in methanol (2 mL) Then, a 2.0 mol / L trimethylsilyldiazomethane in hexane solution (0.30 mL, 0.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.050 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 Compound 23 (2.0 g, 7.5 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in acetone (50 mL), and potassium carbonate (5.0 g, 36 mmol) and chloromethyl methyl ether ( 2.5 mL, 33 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 3-Ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid methyl ester (1.1 g, 3.0 mmol) obtained above was dissolved in methanol (3 mL). The resulting solution was added with 4.0 mol / L lithium hydroxide aqueous solution (15 mL, 60 mmol), and stirred at 60 ° C for 30 hours. Water and 6.0 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the pH value was adjusted to 3, followed by extraction three times with ethyl acetate.
  • Step 3 2_ (Carboxymethyl) -3-ethyl-4,6_bis (methoxymethoxy) benzoic acid (0.38 g, 1.2 mmol) obtained above was dissolved in toluene (20 mL), Acetic anhydride (0.20 mL, 2.1 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with diethyl ether. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4 3_Ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) _4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (79 mg, 0.23 mmol) obtained above in the same manner as in Step 1 of Example 1. ) From tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), 50% aqueous dimethylamine (0.063 mL, 0.70 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.15 g, 0.98 mmol) and 1- [ Using 3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol), [2_ (N, N-dimethylcarbamoyl) _6_ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) Methylesterol acetate (71 mg, 84%) was obtained.
  • Step 5 In the same manner as in Step 2 of Example 1, [2- (N, N-dimethylcarbamoyl) -6-ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) was obtained as described above. ) Phenyl] acetic acid methyl ester (69 mg, 0.187 mmol) was used to give compound 11 (55 mg, 100%) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 3 of Example 11 ( 79 mg, 0.23 mmol) , Tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), pyrrolidine (0.058 m, 0.70 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.15 g, 0.98 mmol) and 1- [3- (dimethylamino) [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] acetic acid methyl ester using propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) (70 mg, 77%) was obtained.
  • Step 2 [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) phenyl] acetic acid obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1
  • Compound 12 (56 mg, 100%) was obtained from the methyl ester (70 mg, 0.18 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl_2_ (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (79 mg) obtained in Step 3 of Example 11 , 0.23 mmol) force, tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), N-methylbenzylamine (0.090 mL, 0.70 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.15 g, 0.98 mmol) And 1_ [3- (dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) to give [2- (N-benzyl-N-methylcarbamoyl) _6_ethyl-3, 5- Bis (methoxymethoxy) phenyl] acetic acid methyl ester (61 mg, 60%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, [2- (N-benzyl-N-methyl-powered rubamoyl) -6-ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) was obtained as described above. Compound 13 (48 mg, 99%) was obtained from) fenore] acetic acid methyl ester (60 mg, 0.14 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 3 of Example 11 (79 mg, 0.23 mmol) force, tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), morpholine (0.061 mL, 0.70 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.15 g, 0.98 mmol) and 1- [3 [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (morpholinocarbonyl) phenyl] acetic acid using-(dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) The methyl ester (82 mg, 86%) was obtained.
  • Step 2 [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (morpholinocarboninole) phenol] obtained above in the same manner as in Step 2 of Example 1
  • Compound 14 (50 mg, 80%) was obtained from acetic acid methyl ester (80 mg, 0.19 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 3 of Example 11 ( 96 mg, 0.28 mmol) force, tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), N-methylpropylamine (0.070 mL, 0.68 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.15 g, 0.98 mmol) ) And 1_ [3- (dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (0.21 g, 1.1 mmol) were used to give [2-ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (N_ Methyl-N-propyl strength ruberamoyl) phenol] acetic acid methyl ester (61 mg, 55%) was obtained.
  • Step 2 [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (N-methyl-N-propyl strength rubamoyl) obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1
  • Compound 15 (4 2 mg, 91%) was obtained from) phenyl] acetic acid methyl ester (60 mg, 0.15 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl_2_ (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (96 mg, obtained in Step 3 of Example 11) 0.28 mmol) force, tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), 2_methoxy-N-methylethylamine (0.070 m, 0.65 mmol), 1_hydroxybenzotriazole monohydrate ( 0.15 g, 0.98 mmol) and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.25 g, 1.3 mmol) ) To give ⁇ 2-ethyl-6- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl] -3,5-bis (methoxymethoxy) phenyl ⁇ acetic acid methyl ester (0.10
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, ⁇ 2-ethyl-6- [N- (2-methoxychetyl) -N-methylcarbamoyl] -3, 5- Compound 16 (65 mg, 84%) was obtained from bis (methoxymethoxy) phenyl ⁇ methyl acetate (98 mg, 0.24 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 3_Ethyl_2_ (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (96 mg, obtained in Step 3 of Example 11 in the same manner as in Step 1 of Example 1 0.28 mmol) force, tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), piperidine (0.070 mL, 0.71 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.16 g, 1.0 mmol) and 1_ [3 -(Dimethylamino) propyl] -3_ethylcarbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) was used to produce [2-ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (piperidinocarbonyl) phenyl] Acetic acid methyl ester (57 mg, 49%) was obtained.
  • Step 2 Methyl [2-ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (piperidinocarbonyl) phenyl] acetate obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1
  • Compound 17 (41 mg, 95%) was prepared from the ester (55 mg, 0.13 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL). Obtained.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 3 of Example 11 (96 mg, 0.28 mmol) force, tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), N-methylbiperazine (0.070 mL, 0.6 3 mmol), 1_hydroxybenzotriazole monohydrate (0.17 g, 1.1 mmol) and 1_ Using [3_ (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.26 g, 1.4 mmol), [2-ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6- (4-methylbiperazine-1 -Ylecarbonyl) phenol] acetic acid methyl ester (94 mg, 79%) was obtained.
  • Step 1 [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) -6_ (4-methylpiperazine_1-ylcarbonyl) phenyl] obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1
  • Compound 18 (36 mg, 49%) was obtained from acetic acid methyl ester (55 mg, 0.13 mmol) using methanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3-ethyl-2- (methoxycarbonylmethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid obtained in Step 3 of Example 11 ( 0.13 g, 0.29 mmol) , Tetrahydrofuran (4 mL), dichloromethane (1 mL), benzylamine (0.10 mL, 0.92 mm ol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.25 g, 1.6 mmol) and 1- [3- (dimethylamino) Propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.27 g, 1.4 mmol) was used to add [2_ (N_benzylcarbamoyl) -6-ethyl-3,5_bis (methoxymethoxy) phenyl] acetic acid methyl ester (0.11 g 84%).
  • Step 2 [2- (N-Benzylcarbamoyl) _6_ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) phenyl] acetic acid methyl ester (46 mg, 0.11 mmol) obtained above was converted to tetrahydrofuran (5 mL) and cooled to 0 ° C. To the resulting solution was added 1.0 mol / L lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution (0.20 mL, 0.20 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 hr. A saturated aqueous sodium sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Step 3 N-benzyl-3_ethyl _2_ (2-hydroxyethyl) -4,6_bis (methoxymethoxy) benzamide (31 Compound 19 (12 mg, 46%) was obtained using ethanol (4 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.10 mL).
  • 1H-NMR (270 MHz, CDCl) ⁇ (ppm): 1.09 (t, J 7.4 Hz, 3H), 2.39 (brs, 1H), 2.55 (q, J
  • Step 1 [2-Ethyl-3,5-bis (methoxymethoxy) _6_ (morpholinocarbonyl) phenyl] acetic acid methyl ester (0.59 g, 1.4 mmol) obtained in Step 1 of Example 14 was added to tetrahydrofuran (8 mL) and cooled to 0 ° C. Lithium aluminum hydride (77 mg, 2.0 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 hr. To the reaction mixture were added anhydrous sodium sulfate and saturated aqueous sodium sulfate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered.
  • Step 2 3-Ethyl-2- (2-hydroxyethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) phenyl-morpholino-ketone (0.15 g, 0.39 mmol) obtained above was used. Dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (5 mL), 60% sodium hydride mineral oil dispersion (0.10 g, 2.5 mmol) was added to the resulting solution and stirred at room temperature for 1 hour. 2_Bromoethyl methyl ether (0.10 mL, 1.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with black mouth form.
  • Step 3 3-Ethyl-2- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -4,6-bis (methoxymethoxy) obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1
  • Step 1 3,5-Dihydroxybenzoic acid methyl ester (11 g, 63 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.10 L), and ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (32 mL, 190 mmol) and chloromethyl methyl ether (14 mL, 190 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form) to obtain 3,5-bis (methoxymethoxy) benzoic acid methyl ester (14 g, 87%).
  • Step 2 3,5-Bis (methoxymethoxy) benzoic acid methyl ester obtained above (9.1 g, 36 mmol) was dissolved in jetyl ether (50 mL) and cooled to 0 ° C. . To the resulting solution was slowly added lithium aluminum hydride (2.0 g, 54 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Sodium sulfate decahydrate (40 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hr. Reaction mixture And the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3,5-bis (methoxymethoxy) phenyl methanol monole (7.6 g, 94%).
  • Step 3 3,5-bis (methoxymethoxy) phenylmethanol (5.3 g, 23 mmol) obtained above was dissolved in N, N_dimethylformamide (20 mL), and the resulting solution To this was added N-bromosuccinimide (4.3 g, 24 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4 [2-Bromo-3,5-bis (methoxymethoxy) phenyl] methanol (3.5 g, 11 mmol) obtained above was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL). And cooled to 0 ° C. To the resulting solution were added 60% sodium hydride mineral oil dispersion (0.59 g, 15 mmol) and benzyl bromide (2.0 mL, 17 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol and water were added to the reaction mixture and extracted three times with black mouth form.
  • Step 5 2_Bromo-1- (benzyloxymethyl) -3,5-bis (methoxymethoxy) benzene (1.6 g, 4.0 mmol) obtained above was converted into jetyl ether (25 mL). ) And dissolved in _78. Cool to C It was. To the resulting solution was added 1.52 mol / L n_butyllithium hexane solution (4.0 mL, 6.1 mmol), stirred at -78 ° C for 1 hour, then ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (1.0 mL, 13 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. Methanol and water were added to the reaction mixture, and extracted three times with black mouth form.
  • Step 6 2_ (Benzyloxymethyl) _4,6_bis (methoxymethoxy) benzaldehyde (0.80 g, 2.3 mmol) obtained above was dissolved in tert-butyl alcohol (20 mL), To the resulting solution was added 2-methyl-2-butene (10 mL, 94 mmol), sodium chlorite (2.0 g, 22 mmol), sodium dihydrogen phosphate (2.0 g, 17 mmol) and water (5 mL). ) And stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was extracted 3 times with black mouth form.
  • Step 7 2- (Benzyloxymethyl) -4,6-bis (methoxymethoxy) benzoic acid (20 mg, 0.054 mmol) obtained above was dissolved in methanol (2 mL) to obtain To the resulting solution was added 2.0 mol / L trimethylsilyl diazomethane in hexane (0.30 mL, 0.60 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid (0.050 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 3-Oxohexanoic acid ethyl ester (20 mL, 0.13 mol) was dissolved in toluene (100 mL), and triethylamine (28 mL, 0.20 mol) and chlorotrimethylsilane (24 mL, 0.19 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Hexane (200 mL) and 0.5 mol / L aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with hexane.
  • Step 2 3-Oxopentanenic acid dimethyl ester (11 mL, 75 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL) and cooled to 0 ° C.
  • the present invention provides, for example, an Hsp90 family protein inhibitor containing, as an active ingredient, a benzoic acid derivative, a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.

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Abstract

　下記一般式(I)［式中、nは1～10の整数を表し、R1は置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイルなどを表し、R2は－NR14R15（式中、R14およびR15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルなどを表す）などを表し、R3およびR5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、R4およびR6は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す］で表される安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するHsp90ファミリー蛋白質阻害剤などを提供する。

Description

明 細 書
Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー 蛋白質阻害剤などに関する。
背景技術
[0002] 安息香酸誘導体としては、例えば 2-ベンゾィルォキシメチル -4,6-ジヒドロキシ安息 香酸ェチルエステル（非特許文献 1参照）、 3-ェチル -4,6-ジヒドロキシ -2-メトキシカ ルポニルメチル安息香酸メチルエステル（非特許文献 2参照）、 3,5,3 ' -トリヒドロキシ ビフエニル -2-ベンズアミド（非特許文献 3参照）などが知られている。
また、ヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質に結合する化合物として は、ゲルダナマイシン（Geldanamycin)、ハーピマイシンなどのべンゾキノンアンサマイ シン系抗生物質およびラデイシコール（Radicicol) [セル'ストレス &シャペロンズ（Cell Stress & Chaperones) , 3, 100-108 (1998)、ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミスト リー（J. Med. Chem.) , 42, 260-266 (1999) ]、さらには、プリン誘導体およびピラゾー ノレ誘導体が知られている（WO 03/037860、 W〇03/055860)。これらの化合物はいず れも Hsp90ファミリー蛋白質に結合し、 Hsp90ファミリー蛋白質の機能を阻害すること により抗腫瘍活性などの薬理活性を示すと報告されている。したがって、 Hsp90フアミ リー蛋白質に結合する化合物は、 Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白 質が結合する蛋白質 (Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療薬として有用で あると考えられる。
[0003] Hsp90ファミリー蛋白質としては、 Hsp90ひ蛋白質、 Hsp90 i3蛋白質、 gnj94、 hsp75/ TRAP1などが知られている [ファーマコ口ジー&セラピューテイクス（Pharmacology & Therapeutics) , 79, 129-168 (1998)、モレキュラ^ ~ ·エンドクリノロジー（Molecular End ocrinology) , 13, 1435-1448 (1999)など]。
非特許文献 1 :「ジャーナル'ォブ'ザ'ケミカル'ソサエティ一，パーキン 'トランザクショ ン 1 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 )」 , 1979年,第 2卷, . 529-532
非特許文献 2 :「テトラへドロン'レターズ (Tetrahedron Lett.) J , 2000年，第 41卷， p.45 45-4547
非特許文献 3 :「テトラへドロン'レターズ (Tetrahedron Lett.) J , 1968年，第 8卷， p.491 9-4924
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤などを 提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明は、以下の（1)〜（49)に関する。
(1) 一般式 (I)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0007] {式中、 nは 0〜10の整数を表し、
R1は水素原子、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、ニトロ、ホルミル、ハロゲン、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の ァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールスルホニ ル、置換もしくは非置換の複素環基、 _ CONR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異 なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール 、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表す力、、または R7と R8 が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 - NR9R1Q [式中、 R9および R1Qは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァ リール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もし くは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは CONR"R12 ( 式中、 R11および R12はそれぞれ前記 R7および R8と同義である）を表す力、または R9と R1 °が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する]ま たは OR13 (式中、 R13は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリ ール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換 もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
R2は— NR14R15 (式中、 R14および R15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環 基、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換のァロイルを表すか、または R14と R15が隣接する窒素原子と一緒 になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または— OR16 (式中、 R16は置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環ァ ルキルを表す）を表し、
[0009] R3および R5は同一または異なって、水素原子、力ルバモイル、スルファモイル、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、低級アル キルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、複素環カルボニル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは 置換もしくは非置換のァロイルを表し、
[0010] R4および R6は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シァ人ニトロ、 ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニ ノレ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミ入低級アルキルアミ入ジ低級アルキルァ ミ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非 置換のァリールォキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素 環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換 もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す }で 表される安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質阻 害剤。
[0011] (2) —般式 (I)
[0012] [化 2] R3、
Figure imgf000007_0001
[0013] (式中、 n、
Figure imgf000007_0002
R4、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋 白質阻害剤。
(3) nが 1〜10の整数である上記（1)または（2)記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害 剤。
[0014] (4) nがほたは 2である上記（1)または（2)記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
(5) R1がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 _CONR7R8 (式 中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または— OR13 (式中、 R13は前記と同義 である）である上記（1)〜（4)のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[0015] (6) R1がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、一 CONR7R 8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または—〇R13 (式中、 R13は前記と 同義である）である上記（1)〜（4)のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害 剤。
(7) R13が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラノレ キルである上記（6)記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[0016] (8) R2が— NR14R15 (式中、 R14および R15はそれぞれ前記と同義である）である上記（ 1)〜（7)のレ、ずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
(9) R2が— NR14aR15a (式中、 R"aおよび R15aは同一または異なって、水素原子、置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換の複素環アルキルを表すか、または R14aと R15aが隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である上記（1)〜（7)のいずれかに 記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[0017] (10) R4が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである上記（1)〜（9)のいずれかに 記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
(11) R3および R5が同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換 の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは置換もし くは非置換のァロイルである上記（1)〜（： 10)のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋 白質阻害剤。
[0018] (12) R3、 R4および R5が水素原子である上記（1)〜（9)のいずれかに記載の Hsp90 ファミリー蛋白質阻害剤。
(13) R6が水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルである上記（1)〜（12)のいず れかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
(14) 一般式 (IA)
[0019] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0020] [式中、 RMおよび R5Aは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしく は非置換の低級アルキル (ただしメチルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルキ ノレスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァラル キル（ただしべンジノレをのぞく）または置換もしくは非置換のァロイルを表し、 R は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6Aは水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もし くは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、アミ人低級アルキルアミ人ジ低級アルキルアミ人カルボ キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリー ノレォキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もし くは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは 非置換のァロイルを表し、
R14および R15はそれぞれ前記と同義であり、
[0021] nAは 0〜5の整数を表し、
[1] nAが 0であるとき、 R1Aはシァ人カルボキシ、置換もしくは非置換の tert-ブチル、 置換もしくは非置換のイソプロピル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もし くは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も しくは非置換のァリール (ただし 3-ヒドロキシフエニルをのぞく）、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環 基または CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）を表し、
[0022] [2] nA力 1〜5の整数であるとき、 R1Aはヒドロキシ、ハロゲン、シァ入カルボキシ、置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も しくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素 環アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールスルホ ニル、置換もしくは非置換の複素環基、 _ CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前 記と同義である）、 _NRV° (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である）または —〇R13 (式中、 R13は前記と同義である）を表す]で表される安息香酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。 [0023] (15) nA力 Sl〜5の整数である上記（14)記載の安息香酸誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(16) nAがほたは 2である上記（14)記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(17) R1A力 Sヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 -CONR?R8 ( 式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または— OR13 (式中、 R13は前記と同 義である）である上記（14)〜（： 16)のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
[0024] (18) R1Aがヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ二ル、— CON R7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または— OR13 (式中、 R13は前 記と同義である）である上記（14)〜（： 16)のいずれかに記載の安息香酸誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(19) R13が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラ ルキルである上記（18)記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
[0025] (20) R14および R15が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級 アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アル キルである力、または R14と R15が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する上記（14)〜（： 19)のいずれかに記載の安息香酸誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
[0026] (21) R4Aが水素原子である上記（14)〜（20)のいずれかに記載の安息香酸誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
(22) R3Aおよび R5Aが同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしく は非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは 置換もしくは非置換のァロイルである上記（14)〜（21)のいずれかに記載の安息香 酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0027] (23) R3A、 R4Aおよび R5Aが水素原子である上記（14)〜（20)のいずれかに記載の 安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24) R6Aが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである 上記（14)〜（23)のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
[0028] (25) 一般式 (IB)
[0029] [化 4]
Figure imgf000011_0001
[0030] [式中、 R3Bおよび R5Bは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしく は非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは 置換もしくは非置換のァロイルを表し、
R4Bは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6Bは水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もし くは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、アミ人低級アルキルアミ人ジ低級アルキルアミ人カルボ キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリー ノレォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アル キノレを表し、
[0031] R16Bは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール (ただし置換 フエニルをのぞく）、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換の 1- ォキソイソクロマン- 6-ィルをのぞく）、置換もしくは非置換のァラルキル（ただしべンジ ルおよび 4-ニトロべンジルをのぞく）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを 表し、
[0032] nBは 0〜5の整数を表し、
[1] nBが 0であるとき、 R1Bはシァノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の tert-ブチル、 置換もしくは非置換のイソプロピル、置換低級アルケニル（ただし置換ビュルをのぞく )、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換の低級アルカノィル（ただしペンタノィルをのぞく）、置換もしくは非 置換の低級アルコキシカルボニル（ただしメトキシカルボニルをのぞく）、置換もしくは 非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のァ ラルキル、置換もしくは非置換のァリールスルホニルまたは— CONR7R8 (式中、 R7およ び R8はそれぞれ前記と同義である）を表し、
[0033] [2] nBが 1〜5の整数であるとき、 R1Bはシァノ、置換もしくは非置換の低級アルキニル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、置換もしくは非置換のァリール (ただし置換もしくは非置換のフエニルをのぞく） 、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしく は非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしく は非置換の 1,3-ジォキソラエルおよび置換もしくは非置換の 4-ォキソクロメン -2-ィル をのぞく）、 CONR 8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 -NR¾10 ( 式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である）または— OR13b (式中、 R13bは置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の 複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アル キルを表す）を表すが、
[0034] ただし、
(i)R16Bがェチルであるとき、
_(CH ) R1Bはベンジルォキシメチル、フエニルォキシメチルおよびエトキシメチ
2 nB
ノレからなる群から選ばれる基ではなぐ (ii)R16Bがメチルであるとき、
(CH ) R1Bはメトキシカルボニルメチルではなレ、]で表される安息香酸誘導体
2 nB
またはその薬理学的に許容される塩。
[0035] (26) nBが 1〜5の整数である上記（25)記載の安息香酸誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(27) nBが 1または 2である上記（25)記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(28) R1Bが _ OR13b (式中、 R13bは前記と同義である）である上記（25)〜（27)のい ずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0036] (29) R13bが置換もしくは非置換のァラルキルである上記（28)記載の安息香酸誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(30) R16Bが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（25)〜（29)のいずれ 力に記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(31) R4Bが水素原子である上記（25)〜（30)のいずれかに記載の安息香酸誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[0037] (32) R3B、 R4Bおよび R5Bが水素原子である上記（25；)〜（30)のいずれかに記載の 安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(33) R6Bが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである 上記（25)〜（32)記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(34) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[0038] (35) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(36) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー 蛋白質阻害剤。
[0039] (37) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。 (38) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー 蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein)が関 与する疾患の治療剤。
[0040] (39) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90ファ ミリ一蛋白質が結合する蛋白質 (Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤。
(40) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[0041] (41) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(42) 一般式 (I)
[0042] [化 5]
Figure imgf000014_0001
(式中、 n、
Figure imgf000014_0002
R3、 R4、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合 物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とするヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質を阻害する方法
(43) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする Hsp 90ファミリー蛋白質を阻害する方法。 (44) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする Hsp 90ファミリー蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client pr otein)が関与する疾患の治療方法。
(45) 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロド ラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性 腫瘍の治療方法。
(46) ヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための 一般式 (I)
[0044] [化 6]
Figure imgf000015_0001
[0045] (式中、 n、
Figure imgf000015_0002
R5および R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合 物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
(47) ヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための 上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまた はその薬理学的に許容される塩の使用。
(48) Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hs p90 client protein)が関与する疾患の治療剤の製造のための上記（14)〜（33)のい ずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許 容される塩の使用。
(49) 抗腫瘍剤の製造のための上記（14)〜（33)のいずれかに記載の安息香酸 誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0046] 本発明により、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤などが提 供される。
発明を実施するための最良の形態
[0047] 一般式 (1)、（IA)および (IB)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホ ニル、低級アルキルァミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキ ルァミノおよびジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖また は分枝状の炭素数 1〜8のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、 sec -ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へ キシル、ヘプチル、ォクチルなどがあげられる。ジ低級アルキルァミノおよびジ低級ァ ルキルアミノカルボニルにおける 2個の低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なつ ていてもよい。
[0048] 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜8のァルケニル、 具体的にはビュル、ァリル、プロパ- 1-ェン- 1-ィル、イソプロぺニル、クロチノレ、ブタ- 1-ェン -1-ィル、ブタ -2-ェン -1-ィル、ブタ -3-ェン -1-ィル、ペンタ -2-ェン -1-ィル、 3-メチルブタ -1-ェン -1-ィル、 3-メチルブタ -2-ェン -1-ィル、ペンタ -4-ェン -1-ィル 、へキサ -2-ェン -1-ィル、へキサ -5-ェン -1-ィル、ヘプタ -2-ェン -1-ィル、ォクタ- 2- ェン -1-ィルなどがあげられる。
[0049] 低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜8のアルキニル、 具体的にはェチニル、プロピエル、ブチェル、ペンチニル、へキシェル、へプチ二ノレ 、オタチュルなどがあげられる。
低級アルカノィルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜7のアルカノイノレ 、具体的にはァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル 、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィルなどがあげられる。
[0050] シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプ ロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロオタ チルなどがあげられる。
ァリール、ァリーノレスノレホニノレ、ァリールォキシおよびァロイルのァリール部分として は、例えば炭素数 6〜14の単環式、二環式または三環式のァリール、具体的にはフ ヱニル、インデュル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
[0051] ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜15のァラルキル、具体的にはベンジル、フエ ネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
複素環基、複素環アルキルおよび複素環カルボ二ルの複素環基部分としては、例 えば芳香族複素環基、脂環式複素環基などがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはピリ ジル、ピラジュル、ピリミジェノレ、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニ ノレ、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル 、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリ ノレ、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ィ ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾ リル、プリニル、ジベンゾフラニル、 4-ォキソクロメン -2-ィルなどがあげられる。
[0052] 脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環 が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、具体的にはピロ リジニノレ、ピペリジノ、ピペリジル、ピぺラジュル、モノレホリノ、モノレホリニノレ、チオモル ホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピぺラジュル、テトラヒ ドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ォキサゾリニル、ォキ サゾリジニル、ォキソォキサゾリジニル、ォキサジァゾリニル、ォキシラニル、テトラヒド ロフラニル、テトラヒドロビラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ォキソピぺラジュル、ォキソ ォキサジァゾリニル、 2-ォキソピロリジニル、ジォキソラニル、ベンゾジォキソリル、ベ ンゾジォキサニル、ベンゾピラニル、 1-ォキソイソクロマン- 6-ィルなどがあげられる。
[0053] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくとも 1 個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基は、他の 窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合した 二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性複 素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあ げられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピぺラジュル、モノレホリノ、チオモルホリ ノ、ホモピペリジノ、ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニルなどがあげられる。
[0054] 複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を一 つ除いたものと同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換 tert-ブチル、置換イソプロピル、置換低級アルコキシ、置 換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルカノィル 、置換低級アルケニル、置換低級アルキニルおよび置換ビュルにおける置換基 (A)と しては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的には ヒドロキシ、シァノ、ニトロ、カルボキシ、力ルバモイル、ァミノ、ヒドロキシィミノ、低級ァ ルコキシイミ入ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低 級アルカノィル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルァ ミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルァミノカルボニル、低級アルキ ルァミノ、ジ低級アルキルアミ入置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノなどが あげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。
[0055] 置換基 (A)の例示であげたハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アル力 ノィノレ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキル ァミノカノレポ二ノレ、低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記 と同義であり、低級アルコキシィミノの低級アルコキシ部分は前記低級アルコキシと同 義であり、低級アルカノィルァミノの低級アルカノィル部分は前記低級アルカノィルと 同義である。
[0056] 置換基 (A)の例示であげた置換低級アルコキシ、置換低級アルキルアミノカルボ二 ノレ、置換ジ低級アルキルアミノカルボニルおよびに置換低級アルカノィルァミノおけ る置換基 (a)としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシなどがあげられ、置換基 (a)の例示 であげたハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義である。
[0057] 置換シクロアルキル、置換ァリール、置換フエニル、置換ァリールスルホニル、置換 ァリールォキシ、置換ァラルキル、置換ァロイル、置換複素環基、置換 1,3-ジォキソラ ニル、置換 1_ォキソイソクロマン- 6-ィル、置換 4-ォキソクロメン- 2_ィル、置換複素環 アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における 置換基 (B)としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、ァミノ、カルボキシ、力ルバモイル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ァラル キルォキシ、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、 複素環カルボニル、低級アルキルアミ入ジ低級アルキルアミ入低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしく は非置換のァリールなどがあげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。
[0058] 置換基 (B)の例示であげたハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ ルスルホニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルァミノ、ジ 低級アルキルアミ入低級アルカノィル、複素環基、複素環アルキル、複素環カルボ ニルおよびァリールは、それぞれ前記と同義であり、ァラルキルォキシのァラルキル 部分は前記ァラルキルと同義である。
[0059] 置換基 (B)の例示であげた置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける 置換基としては、例えば上記置換基 (a)の例示であげた基と同様な置換基などがあげ られる。置換基 (B)の例示であげた置換複素環基、置換複素環アルキルおよび置換 ァリールにおける置換基 (b)としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の置 換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シァ人ハロゲン、低級アルキル、低級アル コキシなどがあげられ、置換基 (b)の例示であげたハロゲン、低級アルキルおよび低 級アルコキシはそれぞれ前記と同義である。
[0060] 以下、一般式 (I)で表される化合物を化合物 (I)と称する。他の式番号の化合物につ いても同様である。
化合物 (I)のプロドラッグ（prodrug)としては、例えば血液中での加水分解などのさま ざまなメカニズムなどにより in vivoで変換されて本発明に係る化合物 (I)を生じる化合 物があげられ、当業者によく知られた技術 [例えば、「ジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)」， 1997年，第 40卷， p.2011- 2016 ;「ドラッグ'デベロップ メント 'リサーチ（Drug Dev. Res.) J , 1995年，第 34卷， p.220-230 ;「アドバンシス'イン •ドラッグ ·リサーチ（Advances in Drug Res.) J , 1984年，第 13卷， p.224-331；バンガ ード（Bundgaard)著， 「デザイン'ォブ 'プロドラッグズ（Design of Prodrugs) J , 1985年 , Elsevier Pressなど]により特定することができる。
[0061] 具体的には、化合物 (I)がその構造中にカルボキシを有するとき、化合物 (I)のプロド ラッグとしては、低級アルキル、低級アルカノィルォキシアルキル（例えば、低級アル カノィルォキシメチル、 1- (低級アルカノィルォキシ)ェチル、 1-メチル -1- (低級アル力 ノィルォキシ)ェチルなど）、低級アルコキシカルボニルォキシアルキル（例えば、低級 アルコキシカルボニルォキシメチル、 1- (低級アルコキシカルボニルォキシ)ェチル、 1
-メチル -1- (低級アルコキシカルボニルォキシ)ェチルなど）、 N- (低級アルコキシカル ボニル)アミノアルキル（例えば、 N- (低級アルコキシカルボニル)アミノメチル、 1-[Ν-( 低級アルコキシカルボニル)ァミノ]ェチルなど）、 3-フタリジル、 4-クロトノラタトニル、 γ -ブチ口ラタトン- 4-ィル、ジ低級アルキルアミノアルキル、力ルバモイルアルキル、 ジ低級アルキル力ルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキル、モ ルホリノアルキルなどから選ばれる基により、当該カルボキシの水素原子が置換され た化合物などがあげられる。
[0062] また、化合物 (I)がその構造中にアルコール性のヒドロキシを有するとき、化合物 (I)の プロドラッグとしては、低級アルカノィルォキシアルキル、 1- (低級アルカノィルォキシ） ェチル、 1_メチル _1_ (低級アルカノィルォキシ)ェチル、低級アルコキシカルボニルォ キシアルキル、 Ν -(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル、スクシノィル、低級ァ ルカノィル、 ひ-アミノ低級アルカノィルなどから選ばれる基により、当該ヒドロキシの 水素原子が置換された化合物などがあげられる。
[0063] また、化合物 (I)がその構造中にアミノを有するとき、化合物 (I)のプロドラッグとしては 、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル力ルバモイル 、ジ低級アルキル力ルバモイルなどから選ばれる基により、当該ァミノの 1個または 2個 の水素原子が置換された化合物などがあげられる。
ここで例示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニルォキシアルキル、低級ァ ルコキシカルボニルォキシメチル、 1- (低級アルコキシカルボニルォキシ)ェチル、 1-メ チル -1- (低級アルコキシカルボニルォキシ)ェチル、 N -(低級アルコキシカルボニル） アミノアノレキノレ、 N- (低級アルコキシカルボニル)アミノメチル、 1_[N- (低級アルコキシ カルボニル)ァミノ]ェチル、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモ ィルアルキル、低級アルコキシカルボニルォキシメチル、 N -低級アルコキシカルボ二 ルアミノメチル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキ ルカルバモイルおよびジ低級アルキル力ルバモイルの低級アルキル部分は前記低 級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモ ィルアルキルおよびジ低級アルキル力ルバモイルにおける 2個の低級アルキル部分 はそれぞれ同一でも異なってレ、てもよい。
[0064] また、ここで例示した低級アルカノィルォキシアルキル、低級アルカノィルォキシメ チル、 1- (低級アルカノィルォキシ)ェチル、 1-メチル -1- (低級アルカノィルォキシ)ェ チル、低級アルカノィルおよび α -ァミノ低級アルカノィルの低級アルカノィル部分は 、前記低級アルカノィルと同義である。
また、ここで例示した低級アルカノィルォキシアルキル、低級アルコキシカルボニル ォキシアルキル、 Ν- (低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル、ジ低級アルキルァ ミノアノレキノレ、力ルバモイルアルキル、ジ低級アルキル力ルバモイルアルキル、ピペリ 記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。
[0065] これらの化合物 (I)のプロドラッグの調製は、化合物 (I)から、例えばプロテクティブ-グ ノレープス'イン'オーガニック 'シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synth esis, third edition)、グリーン（T.W.Greene)著、ジョン ·ワイリー.アンド 'サンズ.インコ ーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）などに記載の方法またはそれらに 準じた方法により行うことができる。
[0066] 化合物 (I)もしくはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的 に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加 塩などを包含する。
化合物 (I)もしくはそのプロドラッグの薬理学的に許容される酸付加塩としては、例え ば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ ル酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩とし ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシ ゥム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学 的に許容されるアンモニゥム塩としては、例えばアンモニゥム、テトラメチルアンモニゥ ムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモ ノレホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩 としては、例えばグリシン、フエ二ルァラニン、リジン、ァスパラギン酸、グルタミン酸な どの付加塩があげられる。
[0067] Hsp90ファミリー蛋白質阻害とは、 Hsp90ファミリー蛋白質と Hsp90ファミリー蛋白質 が結合する蛋白質 (Hsp90 client protein)との結合を阻害することを意味する。
Hsp90ファミリー蛋白質としては、例えば Hsp90 a蛋白質、 Hsp90 i3蛋白質、 g卬 94、 hsp75/TRAPlなどがあげられる。
Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、 Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋 白質であればいずれでもよいが、例えば EGFR、 Erb-B2、 Bcr_Abl、 src、 raf_l、 AKT、 Flt_3、 PLK、 Weel、 FAK、 cMET、 hTERT、 HIFトひ、変異 p53、エストロゲン受容体、 アンドロゲン受容体などがあげられる [「エキスパート 'オピニオン 'オン.バイオロジカ ノレ'セラピー（Expert Opinion on Biological Therapy)」， 2002年，第 2卷， ρ·3_24]。
[0068] 次に、化合物 (I)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、また は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官 能基の保護、脱保護など [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シ ンセシス弟ニ片反 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリ1 ~~ン (T .W.Greene)著、ジョン.ワイリー 'アンド'サンズ.インコーポレイテッド（John Wiley & So ns Inc.) (1999年)など]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。 また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
[0069] 化合物 (I)およびその中間体は、例えば以下に示す製造法などによって得ることが できる。
製造法 1 :
化合物 (I)は、以下の工程により製造することができる。
[0070] [化 7]
Figure imgf000023_0001
[0071] (式中、 R1〜 および nはそれぞれ前記と同義である）
(工程 1)
化合物 (I)は、化合物 (Ila)と化合物 (III)との縮合反応により得ることができる。 例えば、化合物 (Ila)を溶媒中、例えば 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N -ヒドロキシ コハク酸イミドなどの活性化剤および縮合剤存在下、化合物 (ΙΠ)と反応させることによ り化合物 (I)を得ることができる。また、必要に応じて 1〜20当量の塩基を添加して反応 を行うことも可能である。通常、化合物 (Ila)に対して、縮合剤、活性化剤および化合 物 (ΠΙ)はそれぞれ 1〜20当量用いられ、反応は- 20°Cから用いる溶媒の沸点の間の温 度で、 1分間〜 24時間行われる。
[0072] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソブチルなどのエステル類、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭 化水素類、ァセトニトリル、 Ν,Ν-ジメチルホノレムアミド、 Ν-メチルビペリドン、これらの 混合溶媒などがあげられる。
[0073] 縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、 1-[3- (ジメチルァミノ)プロ ピル] -3-ェチルカルポジイミド塩酸塩、ポリマーバウンド- 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピ ノレ]- 3_ェチルカルボジイミド、トリフエニルホスフィンォキシド 'トリフルォロメタンスルホ ン酸無水物などがあげられる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモル ホリンなどのアルキルアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン、 4 -ジメチルァミノピリジン などのピリジン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸 化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などがあ げられる。
[0074] また、化合物 (Ila)をあらかじめ活性化剤で処理してから反応に用いること、または化 合物 (Ila)のカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、 p -ニトロフエノキシカルボニル、 ペンタフルオロフエノキシカルボニル、ペンタフルォロチオフエノキシカルボニルなど の反応性の高い基に変換してから反応に用いることもできる。
なお、原料ィ匕合物 (III)は市販品として、または公知の方法 [例えば、コンプリへンシ ブ'才1 ~~力ニック'トフンスフォーメ1 ~~シヨンズ 二欣 (Comprehensive Organic Transfo rmations, second edition)、ラロック (R. C. Larock)著、ジョン'ワイリー'アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）など]もしくはそれらに準じ た方法により得ることができる。原料化合物 (Ila)は公知の方法 (例えば、ジャーナル， ォブ 'アメリカン 'ケミカル'ソサエティ一（J. Am. Chem. Soc) , 93, 6708-6709(1971)な ど）またはそれらに準じた方法により得ることができ、例えば以下の原料製造法 1によ り製造することちでさる。
[0075] ぐ原料製造法 1 >
[0076] [化 8]
Figure imgf000025_0001
[0077] [式中、
Figure imgf000025_0002
R3〜R6および nはそれぞれ前記と同義であり、 Zはハロゲン（該ハロゲンは 前記と同義である）、ホルミル、ヒドロキシメチルまたはメチルを表す]
(工程 A)
Zがホルミル、ヒドロキシメチルまたはメチルである場合：
化合物 (Ila)は、化合物 (lib)のうち Zがホルミル、ヒドロキシメチルまたはメチルである 化合物 (Ilb-i)を不活性溶媒中、 1〜20当量の例えば亜塩素酸ナトリウム、ニクロム酸 カリウム、過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理することにより得ることができる。 不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 N，N-ジ メチルホルムアミド、 tert-ブチルアルコール、水、これらの混合溶媒などがあげられる 。反応は、通常 0°C〜50°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。
[0078] Zがハロゲンである場合：
化合物 (Ila)は、化合物 (lib)のうち Zがハロゲンである化合物 (IIb_ii)を不活性溶媒中 、 1〜5当量の例えば n_ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム、リ チウムジイソプロピルアミドなどの有機金属化合物またはマグネシウム、亜鉛などの金 属で処理した後、 1〜100当量の二酸化炭素で処理することにより得ることができる。 不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエン、これら の混合溶媒などがあげられる。反応は、通常- 78°C〜50°Cの間の温度で、 5分間〜 24 時間行われる。
[0079] また、化合物 (Ila)は、化合物 (Ilb-ii)を不活性溶媒中、 0.001〜2当量の遷移金属触 媒下、 1〜5当量の例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモニゥムなどの酸および 1〜100当量 の一酸化炭素で処理することにより得ることもできる。不活性溶媒としては、例えばテ トラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエン、これらの混合溶媒などがあげられる。 遷移金属触媒としては、例えば塩化パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム、酢酸パラジウムなどがあげられる。反応は、通常 0°C〜200°Cの間の温度で 、 5分間〜 72時間行われる。
[0080] また、化合物 (Ila)は、化合物 (I)のうち R2が置換もしくは非置換の低級アルコキシまた は置換もしくは非置換のァリールォキシである化合物を不活性溶媒と水の混合溶媒 中、 1〜5当量の例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基 で処理することによつても得ること力 Sできる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロ フラン、メタノーノレ、エタノール、ジクロロメタンなどがあげられる。反応は、通常 0°C〜2 00°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。
[0081] 原料化合物 (lib)は市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'ォ一 力ニック'トフンスフォ1 ~メ1 ~ンヨンズ第二片 (し omprehensive Organic Transformations ， second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン.ワイリー.アンド.サンズ.インコ ーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）など]もしくはそれらに準じた方法 により得ることができ、化合物 (lib)のうち、 Zがホルミルである化合物 (Ilb-iii)は、例えば 以下の工程により製造することもできる。
[0082] [化 9]
Figure imgf000026_0001
(He) (Ilb-iii)
[0083] [式中、
Figure imgf000026_0002
R3〜R6および nはそれぞれ前記と同義であり、 Xはハロゲン（該ハロゲンは 前記と同義である）を表す]
(工程 B)
化合物 (Ilb-iii)は、化合物 (lie)を不活性溶媒中、 1〜5当量の例えば n-プチルリチウ ム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有 機金属化合物またはマグネシウム、亜鉛などの金属で処理したのち、例えば Ν,Ν-ジ メチノレホノレムアミド、 Ν-ホルミルモルホリンなどのホルミル化剤で処理することにより得 ること力 Sできる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ト ルェンなどがあげられる。反応は、通常- 78°C〜50°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間 行われる。
[0084] 原料化合物 (lie)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'ォ ~刀ニック'トフンスフォ1 ~メ1 ~ンヨンズ^ ¾ニ片 jx (Comprehensive Organic Transformatio ns, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン.ワイリー.アンド.サンズ.インコ ーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）など]もしくはそれらに準じた方法 により得ることができ、例えば以下の工程により製造することもできる。
[0085] [化 10]
Figure imgf000027_0001
(lid) (Me)
[0086] (式中、
Figure imgf000027_0002
R3〜R6、 nおよび Xはそれぞれ前記と同義である）
(工程。）
化合物 (lie)は、化合物 (lid)を不活性溶媒中、 1〜2当量の例えば N-ブロモコハク酸 イミド、 N-クロロコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素、ヨウ素と [ビス（トリフルォロアセトキ シ）ョード]ベンゼンの組み合わせなどの対応するハロゲン化剤で処理することにより 得ること力 Sできる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化 炭素、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドなどがあげられる。反応は、通常 0°C〜50°Cの間の 温度で、 5分間〜 24時間行われる。
[0087] 原料化合物 (lid)は、市販品としてまたは公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'ォ ~刀ニック'トフンスフォ1 ~メ1 ~ンヨンズ^ ¾ニ片 jx (Comprehensive Organic Transformatio ns, second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン'ワイリー 'アンド'サンズ 'インコ ーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）など]もしくはそれらに準じた方法 により得ること力 Sできる。
製造法 2 :
化合物 (I)のうち、 R2が _OR16b (式中、 R16bは R16の定義中、置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す）である化合物 (la)は、以下の方法により製造することもできる。
[化 11]
Figure imgf000028_0001
(lla) (la)
[0089] (式中、 R1 R3〜R6、 R16bおよび nはそれぞれ前記と同義である）
化合物 (la)は、化合物 (lla)のアルキルィ匕反応により得ることができる。
例えば、化合物 (la)は、化合物 (lla)を溶媒中、 1〜20当量の例えばジァゾメタン、トリ メチルシリルジァゾメタン、 R16bY (式中、 R16bは前記と同義であり、 Yは前記 Xと同義で ある）などの対応するアルキルィ匕剤で処理することにより得ることができる。また、必要 に応じて 1〜20当量の塩基を添加して反応を行うことも可能である。反応は、通常- 20 °C〜溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。
[0090] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢 酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソブチルなどのエステル類、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭 化水素類、ァセトニトリル、 Ν,Ν -ジメチノレホノレムアミド、 Ν -メチノレピぺリドン、へキサン、 これらの混合溶媒などがあげられる。また、 R16bがメチルであるときには、溶媒としてメ タノールまたはメタノールと上記で例示した溶媒との混合物を用いることもでき、 R16bが ェチルであるときには、溶媒としてエタノールまたはエタノールと上記で例示した溶媒 との混合物を用いることもできる。 [0091] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモル ホリンなどのアルキルアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン、 4-ジメチルァミノピリジン などのピリジン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸 化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などがあ げられる。
[0092] さらに、化合物 (1)、原料化合物および中間体化合物における各官能基の変換およ び置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'ォ一 力ニック'トフンスフォ1 ~メ1 ~ンヨンズ第二片 (し omprehensive Organic Transformations ， second edition)、ラロック（R. C. Larock)著、ジョン.ワイリー.アンド.サンズ.インコ ーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）など]またはそれらに準じた方法に よって行うことができる。
[0093] 上記の方法などを適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官 能基を有する化合物 (I)を得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法を適当に組み合わせて、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶 、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体におい ては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
[0094] 化合物 (I)およびそのプロドラッグの中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異 性体が存在し得るものもある力 これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの 混合物を、本発明の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤に使用することができる。
化合物 (I)またはそのプロドラッグの塩を取得したレ、場合には、化合物 (I)またはその プロドラッグの塩が得られるときはそのまま精製すればよぐまた化合物 (I)またはその プロドラッグが遊離の形で得られるときは化合物 (I)またはそのプロドラッグを適当な溶 媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればょレ、。
[0095] また、化合物 (I)およびそのプロドラッグならびにそれらの薬理学的に許容される塩 は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発 明の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤に使用することができる。
本発明によって得られる化合物 (I)の具体例を第 1表に示す。 1-1]
。 o一 —
表 1一
Figure imgf000030_0001
化
R1 n R2 R3 R4 R5 R6 物
/ /ェ zェ z
ェ z
1 H H H H
H
2 H H H H
3 H H H H
4 OCH3 H H H CI
5 H H H CI
6 H H H CI
7 H H H CI
Figure imgf000030_0002
8 H H H CI
9 、 0 H H H CI
10 H H H Br
。^ 1 OCH3 [0097] [表 1-2]
Figure imgf000031_0001
[0098] 次に、化合物 (I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
言式,験 II Hsp90¾a ^†W^ (1)セル (Cell) , SS, 239-250 (1997)記載の方法に従って調製されたヒト N末端組換 え Hsp90蛋白質（9-236アミノ酸領域）をトリス緩衝化生理食塩水（TBS、 pH7.5)で 1 μ g/mLになるように希釈し、グライナ一社製 96穴 ELISAアツセィプレートに 70 μ L/ゥ エルの量で分注した後、 4°Cで 1晚放置して固相化した。
(2)上清を除去し、 1 %ゥシ血清アルブミン (BSA)を含むトリス緩衝ィ匕生理食塩水を 3 50 μ LZゥヱルの量で分注してブロッキングを行った。
(3)ブロッキング液を除去した後、 0.05 %ツイーン 20を含むトリス緩衝化生理食塩水（ TBST)を 500 μ L/ゥエルの量カ卩えて固相を洗浄する操作を 3回繰り返した。
(4)試験化合物を、 TBSTを用いて最高濃度 0.1 mmol/Lから 10倍希釈で 8段階に 希釈した溶液を別の容器に作成した。この試験化合物溶液を、 TBSTを 90 μ L/ゥェ ルの量であらかじめ分注したアツセィプレートに、 10 μ LZゥエルの量で添加し、 24 °Cで 1時間放置した。ここで、アツセィのポジティブコントロールとしてジメチルスルホ キシドを終濃度 0.1 /i L/ウエノレで、ネガティブコントロールとしてラデイシコールを終 濃度 0.29 μ πιοΙ/Lで用い、試験化合物と同一プレートに並べて試験化合物を用い た場合と同様の操作を行った。
(5)最終濃度 0.1 μ πιοΙ/Lになるように、式 (D)で表されるビォチン化ラデイシコール（ バイオオーガニック'アンド'メデイシナノレ'ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemis try) , 10, 3445-3454(2002)参照）を加え、さらに 24°Cで 1時間放置して、固相化した H sp90蛋白質に対する試験化合物の結合の競合反応を行った。
[化 12]
Figure imgf000032_0001
(6) (5)の反応液を除去した後、 TBSTを 500 /i L/ゥエルの量加えて固相を洗浄す る操作を 3回繰り返した。 (7)ユーロピウム標識ストレプトアビジン [ヮラックオイ (Wallac Oy)社製]をアツセィ用 緩衝液 [ヮラックオイ (Wallac Oy)社製]で最終濃度 0.1 μ g/mLになるように希釈し 、 100 μ L/ゥエルの量で分注した後、室温で 1時間放置して、ピオチン-アビジン結 合反応を行った。
(8) (7)の反応液を除去後、 TBSTを 500 μ L/ゥエルの量カ卩えて固相を洗浄する操 作を 5回繰り返した。
(9)蛍光増強溶液 [ヮラックオイ（Wallac Oy)社製]を 100 μ L/ゥエルの量で加え、 室温で 5分間発色反応を行い、マルチラベルカウンター [ARVO 1420、ヮラックオイ（ Wallac Oy)社製]を用いて、励起波長 340 nm、測定波長 615 nmで時間分解蛍光を 測定した。
[0101] ポジティブコントロールでの時間分解蛍光の測定値を結合率 100 %、ネガティブコン トロールでの測定値を結合率 0 %として、試験化合物を加えたゥエルでの結合率をそ れぞれのゥエルでの測定値より算出した。
上記の方法により、ィ匕合物 2〜4、 9、 11〜： 14、 17〜： 19および 23は、 10 μ mol/L 以下の濃度において、ピオチン化ラデイシコールの Hsp90蛋白質との結合を 30 %以 上阻害し、 Hsp90蛋白質に対する結合活性があることが示された。
[0102] また、前述したように例えばゲルダナマイシン (Geldanamycin)、ハーピマイシンなど のべンゾキノンアンサマイシン系抗生物質、ラデイシコール (Radicicol)など力 Hsp90 ファミリー蛋白質に結合する化合物として知られている [セル'ストレス &シャペロンズ (Cell Stress & Chaperones)， ， 100-108(1998)、ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミ ストリー（J. Med. Chem.) , 42, 260-266(1999)など]。これらの化合物はいずれも Hsp9 0ファミリー蛋白質に結合し、 Hsp90ファミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫 瘍活性などの薬理活性を示すと報告されている。さらに、ゲルダナマイシン誘導体 [1 7-AAG、インヴェストゲーショナル 'ニュー'ドラッグス（Invest. New Drugs) , 17, 361-3 73(1999)]およびラデイシコール誘導体 [キャンサー 'リサーチ（Cancer Research) , 59, 2931-2938(1999)、ブラッド（Blood) , %， 2284-2291(2000),キャンサー'ケモセラピー &ファーマコロジー (Cancer Chemotherapy and Pharmacology) , 48, 435 - 445(2001) 、 W096/33989、 WO98/18780、 W099/55689、 WO02/16369]が、抗腫瘍効果を示 すことが報告されている。
[0103] したがって、化合物（I)は、 Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白質が 結合する蛋白質 (Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤（例えば、抗腫瘍 剤など）として有用であると考えられる。
[0104] 試,験例 2ヒト乳癌 KPL-4細包に する 歹直 . 言式,験
96穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、 1ゥエルあたり 2000個のヒト乳癌由来 KPL-4 細胞をまきこみ、 10 %牛胎児血清（FCS)を含むダルベッコ変性イーグル培地（DME M) (培養用培地）を用いて、 5 %炭酸ガスインキュベーター内で 37°C、 24時間前培養 を行った。 10 mmol/Lに調整した各試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO)溶液 を培養用培地で段階的に希釈したものを、 1ゥヱルあたりの合計が 100 z Lとなるよう に、各ゥエルに添カ卩し、さらに、 5 %炭酸ガスインキュベーター内で 37°C、 72時間培養 した。培養が終了した後、培養用培地で 2倍希釈した WST- l { 4-[3_(4-ョードフエニル )-2-(4-ニトロフエニル) -2H-5-テトラゾリオ] - 1 , 3-ベンゼン 2スルホン酸； 4-[3-(4-Iodo phenyl)-2-(4-mtrophenyl)-2H-5-tetrazoiioj-i , 3-benzene disulfonate }標識混合物 ( ロシュ'ダイァグノスティックス社製）を、 1ゥエルあたり 20 μ Lずつ添加し、 5 %炭酸ガ スインキユーベータ一内で 37°C、 1時間培養した。マイクロプレート分光光度計 (バイ ォラッド社製、 Model 550)を用い、各ゥエルにおける 450 nmと 655 nmでの吸光度を測 定した。細胞増殖阻害活性は 50 %増殖阻害濃度（GI )で示した。 GI 算出方法を以
50 50
下に記す。各ゥエルの 450 nmでの吸光度から 655 nmでの吸光度を減じた値（差吸光 度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を 100 %とし、各試験 濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増 殖を 50 %阻害する化合物の濃度を算出し、それを GI とした。
50
[0105] 上記の方法により、化合物 1〜3、 9、 10、 14〜19および 23は、 GI 値が 50 μ ηιο1/ί
50
以下でヒト乳癌由来 KPL-4細胞に対する細胞増殖阻害活性を示し、抗腫瘍剤として 有用であると考えられる。
[0106] 試,験 13ヒト 牛 ^ . K562糸田朐,に する 歹直阳. 験
96穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、 1ゥヱルあたり 1500個のヒト慢性骨髄性白 血病由来 K562細胞をまきこみ、 10 % FCSを含む Rosewell Park Memorial Institute ' s Medium (RPMI) 1640培地（二ッスィ社製）（培養用培地）中、 5 %炭酸ガスインキュべ 一ター内で 37°C、 5時間前培養を行う。その後、 10 mmol/Lに調整した各試験化合物 の DMSO溶液を、培養用培地で段階的に希釈し、 1ゥエルあたり合計 100 しになるよ うに各ゥエルに添加する。その後、 37°Cでさらに 72時間、 5 %炭酸ガスインキュベータ 一内で細胞を培養する。培養が終了した後、培養用培地で 2倍希釈した WST-1標識 混合物（ロシュ'ダイァグノスティックス社製）を、 1ゥヱルあたり 20 z Lずつ添加し、 5 % 炭酸ガスインキュベーター内で、 37°C、 2時間培養する。マイクロプレート分光光度計 (バイオラッド社製、 Model 550)を用い、各ゥエルにおける 450 nmと 655 nmでの吸光 度を測定する。細胞増殖阻害活性は、試験例 2と同様に 50 %増殖阻害濃度 (GI )で 示される。
[0107] 上記の方法により、化合物 (I)がヒト慢性骨髄性白血病由来 K562細胞に対する増殖 阻害活性を示し、抗腫瘍剤として有用であることを確認できる。
化合物 (I)もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩は、そのまま 単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望まし レ、。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
[0108] 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)もしくはそのプロドラッグまた はその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成 分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬 理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分 野においてよく知られている任意の方法により製造される。
[0109] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがある。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉など の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースな どの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用い て製造できる。
[0110] 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を 含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または 塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結 合剤、界面活性剤および可塑剤、ならびに希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから 選択される 1種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
[0111] 化合物 (I)もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の投与量お よび投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重 篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り 0.01mg〜lg、好ましくは 0.0 5〜50mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成 人一人当り 0.001〜500mg、好ましくは 0.01〜100mgを一日一回ないし数回投与する。 し力、しながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変 動する。
[0112] 以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
実施例 1
[0113] 2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ジヒドロキシ -N-フエエルベンズアミド（化合物 1)
(工程 1)実施例 22の工程 6で得られた 2_ (ベンジルォキシメチル )_4,6-ビス (メトキシメト キシ)安息香酸 (35 mg, 0.096 mmol)をテトラヒドロフラン (4 mL)およびジクロロメタン (1 mL)に溶解し、得られた溶液にァニリン (0.030 mL, 0.33 mmol), 1 -ヒドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 (56 mg, 0.37 mmol)および 1_[3 -(ジメチルァミノ)プロピル] _3_ェチル カルポジイミド塩酸塩 (0.13 g， 0.68 mmol)を加え、室温で 20時間攪拌した。反応混合 物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ ール =100/1)にて精製し、 2_ (ベンジルォキシメチル )_4,6-ビス (メトキシメトキシ) -N-フ ヱニルベンズアミド (20 mg, 49%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.47(s, 3H), 3.48(s, 3H), 4.57(s, 2H)， 4.68(s, 2
H)， 5.19(s, 2H), 5.20(s， 2H), 6.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.6 Hz, 1H)， 7.00- 7.20(m, 1H)， 7.20-7.45(m, 7H), 7.50- 7.60(m， 2H).
(工程 2) 上記で得られた 2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ) -N-フ ェニルベンズアミド (18 mg, 0.043 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し、得られた溶液 に濃塩酸 (0.10 mL)を加えた後、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮 し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =20/1)にて精 製し、化合物 1(14 mg, 92%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 4.66(s, 2H), 4.68(s, 2H), 5.27(brs, 1H)， 6.33(d，
3
J = 2.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00_7.50(m, 10H), 10.52(brs， 1H), 12.34 (s， 1H); APCI-MS(m/z): 348(M- H)— .
実施例 2
[0114] N-ベンジル -2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ジヒドロキシベンズアミド（ィ匕合物 2)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 22の工程 6で得られた 2- (ベンジル ォキシメチル )-4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (35 mg, 0.096 mmol)から、テトラヒド 口フラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、ベンジルァミン (0.032 mL, 0.29 mmol), 1-ヒドロ キシベンゾトリアゾール 1水和物 (60 mg, 0.39 mmol)および 1_[3_ (ジメチルァミノ)プロピ ル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.11 g, 0.57 mmol)を用いて、 N-ベンジル _2_ (ベ ンジルォキシメチル )-4,6-ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (26 mg, 60%)を得た。 ^-NMR YO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.41(s, 3H), 3.46(s, 3H), 4.51(s, 2H), 4.59(d, J
3
= 5.8 Hz, 2H)， 4.62(s, 2H), 5.14(s, 2H), 5.16(s， 2H), 6.39(brt, J = 5.8 Hz, 1H)， 6.76 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 6.88(d， J = 2.1 Hz, 1H), 7.20— 7.50(m， 10H).
[0115] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた N-ベンジノレ- 2- (ベンジル ォキシメチル )_4,6_ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (24 mg, 0.053 mmol)から、ェタノ ール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 2(19 mg, 100%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 4.35(s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.54(d, J = 5.4 Hz, 2
3
H)， 5.19(brs， 1H), 6.26(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.43(d, J = 2.6 Hz, 1H)， 7.00-7.15(m, 2 H)， 7.20-7.50(m, 8H)， 8.97(brs, 1H), 12.63(brs, 1H); APCI-MS(m/z): 362(M_H)— · 実施例 3
[0116] 2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ジヒドロキシ -N-フエネチルベンズアミド（ィ匕合物 3)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 22の工程 6で得られた 2- (ベンジル ォキシメチル )-4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (32 mg, 0.88 mmol)から、テトラヒド 口フラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、フヱネチルァミン (0.030 mL, 0.24 mmol), 1-ヒド ロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (68 mg, 0.44 mmol)および 1_[3_ (ジメチルァミノ)プロ ピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.11 g, 0.57 mmol)を用いて、 2_ (ベンジルォキ シメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ) -N-フエネチルベンズアミド (27 mg, 69%)を得た。 1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 2.87(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.45(s, 3H
)， 3.69(dt, J = 5.9, 6.8 Hz, 2H)， 4.54(s, 2H), 4.59(s, 2H), 5.05(s， 2H), 5.15(s， 2H), 6.12(brt, J = 5.9 Hz, 1H)， 6.74(d, J = 2.3 Hz, 1H)， 6.89(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15-7. 40(m, 10H).
[0117] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 -(ペンジノレオキシメチル) - 4，6-ビス (メトキシメトキシ) -N-フエネチルベンズアミド (25 mg, 0.055 mmol)から、ェタノ ール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 3(18 mg, 87%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 2.85(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62(dt, J = 5.6, 7.0 Hz
， 2H), 4.31(s, 2H)， 4.33(s, 2H)， 5.20(brs, 1H), 6.21(d, J = 2.5 Hz, 1H)， 6.42(d, J = 2 .5 Hz, 1H), 7.10-7.50(m, 10H), 8.69(brs, 1H)， 12.74(brs, 1H); APCI— MS(m/z): 378( M+H)+.
実施例 4
[0118] 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口 -4,6-ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（ィ匕合 物 4)
(工程 1) 実施例 22の工程 5で得られた 2- (ベンジルォキシメチル) -4，6-ビス (メトキシ メトキシ)ベンズアルデヒド (0.12 g， 0.33 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解し、得 られた溶液に亜塩素酸ナトリウム (0.32 g， 3.6 mmol),アミド硫酸 (0.69 g， 7.1 mmol)お よび蒸留水 (5 mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホ ルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下 で留去し、 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- 4，6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (0. 17 g, 100%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.30(brs, 1H), 3.45(s， 3H)， 3.51(s, 3H)， 4.54(s,
2H)， 4.81(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.25(s， 2H), 7.02(s, 1H)， 7.20-7.40(m, 5H).
[0119] (工程 2) 上記で得られた 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- 4,6-ビス (メトキシメトキ シ)安息香酸 (25 mg, 0.063 mmol)をメタノール (2 mL)に溶解し、得られた溶液に 2.0 m ol/Lトリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 (0.30 mL, 0.60 mmol)を加え、室温 で 1時間攪拌した。反応混合物に酢酸 (0.050 mL)をカ卩えた後、溶媒を減圧下で留去 した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =100/1)に て精製し、 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- 4，6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸メ チルエステル (17 mg, 65%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.47(s, 3H), 3.51(s， 3H), 3.72(s, 3H)， 4.51(s, 2
H)， 4.75(s, 2H), 5.15(s， 2H), 5.25(s, 2H), 7.00(s， 1H)， 7.20— 7.40(m， 5H).
[0120] (工程 3) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 -(ペンジノレオキシメチル) - 3-クロ口 -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸メチルエステル (16 mg, 0.038 mmol)力ら 、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 4(10 mg, 77%)を得た。 1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.84(s, 3H), 4.56(s, 2H), 4.93(s, 2H)， 6.08(brs,
1H)， 6.64(s, 1H), 7.20- 7.40(m, 5H)， 11.01(brs, 1H); APCI- MS(m/z): 321(M— H)— · 実施例 5
[0121] N-ベンジル -2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシベンズアミド（ィ匕合 物 5)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 4の工程 1で得られた 2- (ベンジルォ キシメチル) _3_クロ口- 4，6_ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (37 mg, 0.093 mmol)から、テ トラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、ベンジルァミン (0.033 mL, 0.30 mmol), 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (62 mg, 0.40 mmol)および 1_[3_ (ジメチルァミノ )プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (94 mg, 0.49 mmol)を用いて、 N -ベンジル -2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口 -4,6-ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (5.9 mg, 1 4%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.49(s, 3H), 4.39(s, 2H), 4.53(d, J = 5.3 Hz, 2
H)， 4.77(s, 2H), 5.25(s， 2H), 6.82(s， 1H), 7.00— 7.40(m， 10H), 8.64(brs, 1H)， 11.93( brs, 1H).
[0122] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた N-ベンジノレ- 2- (ベンジル ォキシメチル )-3-クロ口- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (5.9 mg, 0.013 mmol)か ら、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 5(4.1 mg， 79%)を得た NMR(270 MHz, CDC1 ) δ ( pm): 4.36(s, 2H), 4.53(d, J = 5.3 Hz, 2H)， 4.70(s, 2
3
H)， 5.89(brs, 1H), 6.67(s, 1H)， 7.00-7.15(m, 2H), 7.20— 7.40(m， 8H), 8.54(brs, 1H)， 11.85(brs, 1H); APCI-MS(m/z): 398(M+H)+.
実施例 6
[0123] 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシ -N-(2-メトキシベンジル)ベンズ アミド (化合物 6)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 4の工程 1で得られた 2- (ベンジルォ キシメチル) -3-クロ口- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (34 mg, 0.087 mmol)、テトラ ヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 2_メトキシベンジルァミン (0.039 mL, 0.30 m mol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (59 mg, 0.39 mmol)および 1_[3_ (ジメチ ルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.11 g, 0.57 mmol)を用いて、 2_( ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- N-(2-メトキシベンジル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ） ベンズアミド (9.5 mg, 23%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.49(s, 3H), 3.70(s， 3H), 4.39(s, 2H)， 4.56(d, J
3
= 4.9 Hz, 2H)， 4.73(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.80(s， 1H), 6.75_6.95(m, 2H), 7.10-7.20( m, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 8.48(brs, 1H)， 11.93(brs， 1H).
[0124] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 -(ペンジノレオキシメチル) - 3-クロ口- N-(2-メトキシベンジル) -4，6_ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (9.5 mg, 0.02 0 mmol)から、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 6(5.8 mg, 6 8%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.70(s, 3H), 4.36(s, 2H), 4.56(d, J = 5.3 Hz, 2
3
H)， 4.66(s, 2H), 5.89(brs， 1H)， 6.65(s, 1H)， 6.84(brd, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.91(ddd， J = 1.0, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.10- 7.20(m， 2H), 7.20- 7.40(m， 5H)， 8.38(brs, 1H), 11.85(b rs， 1H); APCI-MS(m/z): 426(M— H)— ·
実施例 7
[0125] 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口 -4,6-ジヒドロキシ -N-(3-メトキシベンジル)ベンズ アミド (化合物 7)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 4の工程 1で得られた 2- (ベンジルォ キシメチル) -3-クロ口- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (33 mg, 0.084 mmol)から、テ トラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 3_メトキシベンジルァミン (0.038 mL， 0.3 0 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (68 mg, 0.44 mmol)および 1- [3_ (ジメ チルァミノ)プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (98 mg, 0.51 mmol)を用いて、 2_ (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口 _N-(3-メトキシベンジル) -4，6_ビス (メトキシメトキシ） ベンズアミド (9.0 mg, 23%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.49(s, 3H), 3.76(s， 3H), 4.41(s, 2H)， 4.50(d, J
= 5.3 Hz, 2H)， 4.77(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.70_6.90(m, 3H)， 6.82(s, 1H), 7.00-7.40( m, 6H), 8.63(brt, J = 5.3 Hz, 1H), 11.91(brs， 1H).
[0126] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 -(ペンジノレオキシメチル) - 3-クロ口- N-(3-メトキシベンジル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (9.0 mg, 0.01 9 mmol)から、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 7(5.1 mg, 6 3%)を得た。
NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.76(s, 3H), 4.38(s, 2H), 4.50(d, J = 4.5 Hz, 2
H)， 4.70(s, 2H), 5.92(brs, 1H)， 6.67(s, 1H)， 6.80-6.90(m, 3H)， 7.00-7.20(m, 2H), 7. 20-7.40(m, 4H), 8.52(brt, J = 5.3 Hz, 1H), 11.83(brs, 1H); APCI- MS(m/z): 426(M- 実施例 8
[0127] 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口 -4,6-ジヒドロキシ -N-(4-メトキシベンジル)ベンズ アミド (化合物 8)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 4の工程 1で得られた 2- (ベンジルォ キシメチル) _3_クロ口- 4，6_ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (33 mg, 0.083 mmol)から、テ トラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 4_メトキシベンジルァミン (0.039 mL, 0.3 0 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (65 mg, 0.42 mmol)および 1_[3_ (ジメ チルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.11 g, 0.57 mmol)を用いて、 2_ (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- N-(4-メトキシベンジル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ） ベンズアミド (6.2 mg， 16%)を得た。
^-NMR YO MHz, CDC1 ) δ ( pm): 3.49(s, 3H), 3.79(s， 3H), 4.40(s, 2H), 4.47(d, J
= 5.3 Hz, 2H), 4.76(s, 2H)， 5.25(s, 2H), 6.75- 6.85(m, 3H)， 7.00— 7.40(m， 7H), 8.57( brt, J = 5.3 Hz, 1H), 11.95(brs, 1H).
[0128] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 -(ペンジノレオキシメチル) - 3-クロ口- N-(4-メトキシベンジル) -4， 6-ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (6.2 mg, 0.01 3 mmol)から、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 8(3.7 mg, 6 7%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.79(s, 3H), 4.37(s, 2H), 4.47(d, J = 5.1 Hz, 2
H)， 4.69(s, 2H), 5.90(brs, 1H)， 6.66(s, 1H)， 6.82(d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.00— 7.40(m， 7 H)， 8.46(brt, J = 5.1 Hz, 1H)， 11.88(brs, 1H); APCI— MS(m/z): 426(M— H)— · 実施例 9
[0129] 2- (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口- 4,6-ジヒドロキシ -N- (ピリジン- 2-ィルメチノレ)ベン ズアミド (化合物 9)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 4の工程 1で得られる 2- (ペンジノレオ キシメチル) _3_クロ口- 4，6_ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (51 mg, 0.13 mmol)から、テ トラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 2-ピリジルメチルァミン (0.040 mL, 0.39 mmol), 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (92 mg, 0.60 mmol)および 1_[3_ (ジメ チルァミノ)プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol)を用いて、 2_ (ベンジルォキシメチル) -3-クロ口 -4,6-ビス (メトキシメトキシ) -N- (ピリジン- 2-ィルメチ ノレ)ベンズアミド (21 mg, 33。/o)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.42(s, 3H), 3.51(s， 3H), 4.50(s, 2H)， 4.67(s, 2
H)， 4.70(d, J = 4.9 Hz, 2H)， 5.14(s, 2H), 5.25(s, 2H), 7.03(s, 1H), 7.15_7.40(m, 8H) ， 7.60-7.67(m, 1H), 8.40- 8.52(m， 1H).
[0130] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2- (ペンジノレオキシメチル) - 3-クロ口- 4,6-ビス (メトキシメトキシ) -N- (ピリジン- 2-ィルメチル)ベンズアミド (21 mg, 0. 043 mmol)から、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 9(8.9 mg, 52%)を得た。 H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.45- 3.52(m, 1H)， 4.65(s, 2H)， 4.71(d, J = 5.3
3
Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 5.95(brs, 1H)， 6.65(s, 1H)， 7.20-7.32(m, 8H)， 7.60- 7.65(m， 1 H)， 8.40-8.45(m, 1H); APCI- MS(m/z): 399(M+H)+.
実施例 10
[0131] 2- (ベンジルォキシメチル) -3-ブロモ -4,6 -ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（ィ匕合 物 10)
(工程 1) 実施例 22の工程 6で得られた 2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ビス (メトキシ メトキシ)安息香酸 (60 mg， 0.17 mmol)を N，N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に溶解し、 N-ブロモスクシンイミド (62 mg， 0.35 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合 物に水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和チォ硫酸ナトリウ ム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口 ホルム/メタノール =20/1)にて精製し、 2- (ベンジルォキシメチル) -3-ブロモ -4,6-ビス（ メトキシメトキシ)安息香酸 (16 mg, 22%)を得た。
^-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.41(s, 3H), 3.50(s, 3H), 4.51(s, 2H), 4.70(brs,
3
1H)， 4.80(s, 2H), 5.11(s， 2H), 5.23(s, 2H), 6.96(s， 1H)， 7.20— 7.35(m， 5H).
[0132] (工程 2) 上記で得られた 2_ (ベンジルォキシメチル) _3_ブロモ -4，6-ビス (メトキシメトキ シ)安息香酸 (16 mg, 0.036 mmol)をメタノール (2 mL)に溶解し、 2.0 mol/Lトリメチルシ リルジァゾメタンのへキサン溶液 (0.30 mL, 0.60 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した 。反応混合物に酢酸 (0.050 mL)をカ卩えた後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残 渣をエタノール (4 mL)に溶解し、得られた溶液に濃塩酸 (0.10 mL)をカ卩え、 60°Cで 1時 間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフ ィー (クロ口ホルム/メタノール =20/1)にて精製し、化合物 10(11 mg, 82%)を得た。 1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.84(s, 3H), 4.56(s, 2H), 4.94(s, 2H)， 6.13(brs,
3
1H)， 6.66(s, 1H), 7.20— 7.40(m, 5H)， 10.94(brs, 1H); APCト MS(m/z): 365, 367(M_H )".
実施例 11
[0133] [2_(N，N -ジメチルカルバモイル) -6-ェチル -3,5 -ジヒドロキシフヱニル]酢酸メチルエス テル (化合物 11)
(工程 1) 参考例 1で得られた化合物 23(2.0 g, 7.5 mmol)をアセトン (50 mL)に溶解し 、得られた溶液に炭酸カリウム (5.0 g， 36 mmol)およびクロロメチルメチルエーテル (2.5 mL, 33 mmol)をカ卩え、 60°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水をカ卩えた後、クロロホ ルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =9/1)にて精製し、 3_ェチル -2- (メトキシカ ルボニルメチル)- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸メチルエステル (1.6 g， 61%)を得 た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.07(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.64(q, J = 7.5 Hz, 2H)
， 3.47(s, 6H)， 3.68(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.86(s， 3H), 5.14(s, 2H)， 5.20(s, 2H)， 6.88(s ， 1H).
[0134] (工程 2) 上記で得られた 3-ェチル -2- (メトキシカルボニルメチル) -4,6-ビス (メトキシメ トキシ)安息香酸メチルエステル (1.1 g， 3.0 mmol)をメタノール (3 mL)に溶解し、得られ た溶液に 4.0 mol/L水酸化リチウム水溶液 (15 mL, 60 mmol)を加え、 60°Cで 30時間 攪拌した。反応混合物に水および 6.0 mol/L塩酸をカ卩え、 pH値を 3に調整した後、酢 酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒 を減圧下で留去し、 2- (カルボキシメチル )_3-ェチル -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息 香酸 (0.91 g， 94%)を得た。
NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.09(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.77(q, J = 7.5 Hz, 2H)
， 3.49(s, 3H)， 3.52(s, 3H), 3.95(s, 2H), 5.24(s, 2H), 5.26(s， 2H), 6.96(s, 1H).
[0135] (工程 3) 上記で得られた 2_ (カルボキシメチル) -3-ェチル -4，6_ビス (メトキシメトキシ） 安息香酸 (0.38 g， 1.2 mmol)をトルエン (20 mL)に溶解し、得られた溶液に無水酢酸 (0 .20 mL, 2.1 mmol)を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、ジ ェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查をメ タノール (20 mL)に溶解し、得られた溶液にナトリウムメトキシド (0.22 g, 4.2 mmol)をカロ え、室温で 7時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで 3回抽出した 。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去し、 3-ェチル -2- (メトキシカルボニルメチル) -4,6-ビス (メ トキシメトキシ)安息香酸 (0.52 g, 100%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.07(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.65(q, J = 7.5 Hz, 2H)
3
， 3.49(s, 3H)， 3.52(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.96(s， 2H), 5.24(s, 2H)， 5.26(s, 2H)， 6.96(s ， 1H).
[0136] (工程 4) 実施例 1の工程 1と同様にして、上記で得られた 3_ェチル -2- (メトキシカル ボニルメチル )_4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (79 mg， 0.23 mmol)から、テトラヒド 口フラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 50%ジメチルァミン水溶液 (0.063 mL, 0.70 mm ol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.15 g, 0.98 mmol)および 1-[3 -(ジメチル ァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol)を用いて、 [2_(N,N -ジメチルカルバモイル) _6_ェチル -3，5-ビス (メトキシメトキシ)フエニル]酢酸メチルェ ステノレ (71 mg， 84%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.40— 2.75(m, 2H), 2.86
3
(s, 3H), 3.10(s， 3H), 3.45(s， 3H)， 3.48(s, 3H)， 3.67(s, 3H)， 5.12(d, J = 9.2 Hz, 1H)， 5.14(d, J = 9.2 Hz, 1H)， 5.19(s, 2H), 6.87(s, 1H).
[0137] (工程 5) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-(N,N-ジメチルカルバモ ィル) -6-ェチル -3,5-ビス (メトキシメトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル (69 mg， 0.187 mmol)から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 1 1(55 mg, 10 0%)を得た。
^-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.04(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.35— 2.62(m, 2H), 3.01
3
(s， 6H), 3.50(brs, 2H)， 3.75(s, 3H)， 5.89(s, 1H), 6.78(brs， 1H)， 7.54(brs, 1H); APCI -MS(m/z): 282(M+H)+.
実施例 12
[0138] [2-ェチル -3, 5-ジヒドロキシ -6- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル)フエニル]酢酸メチルェ ステル (ィ匕合物 12)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 1 1の工程 3で得られた 3-ェチル -2- (メトキシカルボニルメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (79 mg, 0.23 mmol)力 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、ピロリジン (0.058 mし, 0.70 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.15 g， 0.98 mmol)および 1-[3- (ジメチルアミ ノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol)を用いて、 [2-ェチル- 3，5-ビス (メトキシメトキシ) -6- (ピロリジン- 1 -ィルカルボニル)フエニル]酢酸メチルエス テル (70 mg， 77%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.70_2.00(m, 4H), 2.45
-2.75(m, 2H), 3.20— 3.68(m, 6H)， 3.46(s, 3H)， 3.48(s, 3H), 3.66(s， 3H), 5.12(d, J = 7 • 6 Hz, 1H), 5.14(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19(s， 2H), 6.87(s， 1H).
[0139] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-ェチル -3,5-ビス (メトキ シメトキシ) -6- (ピロリジン- 1-ィルカルボニル)フヱニル]酢酸メチルエステル (70 mg， 0. 18 mmol)から、メタノーノレ (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 12(56 mg, 100%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.03(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.80— 2.00(m, 4H), 2.20
- 2.70(m, 2H)， 3.20- 3.80(m, 6H)， 3.73(s, 3H)， 5.92(s, 1H), 7.06(brs, 1H)， 7.78(brs, 1H); APCI-MS(m/z): 308(M+H)+.
実施例 13
[0140] [2_(N-ベンジル -N -メチルカルバモイル) -6-ェチル -3,5 -ジヒドロキシフエニル]酢酸メ チルエステル（ィ匕合物 13)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 11の工程 3で得られた 3-ェチル _2_ (メトキシカルボ二ルメチル)- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (79 mg, 0.23 mmol)力、 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 N-メチルベンジルァミン (0.090 mL ， 0.70 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.15 g, 0.98 mmol)および 1_[3 - (ジメチルァミノ)プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol)を用い て、 [2-(N-ベンジル -N -メチルカルバモイル) _6_ェチル -3, 5-ビス (メトキシメトキシ)フエ ニル]酢酸メチルエステル (61 mg, 60%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.55— 2.75(m, 2H), 2.76
(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.48(s， 3H)， 3.57(s, 3H)， 3.67(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88(d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.67(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.88(d, J = 14.6 Hz, 1H)， 5.12(d, J = 8.6 H z, 1H)， 5.15(d, J = 8.6 Hz, 1H)， 5.19(s, 2H)， 6.86(s, 1H), 7.20-7.40(m, 5H).
[0141] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-(N-ベンジル -N-メチル 力ルバモイル) -6-ェチル -3,5-ビス (メトキシメトキシ)フエ二ノレ]酢酸メチルエステル (60 mg, 0.14 mmol)から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 13(4 8 mg, 99%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.20-2.80(m, 2H), 2.91
(brs, 3H)， 3.35— 3.60(m， 2H), 3.77(s, 3H)， 4.00-5.00(m, 2H), 5.89(s, 1H)， 6.98(brs, 1H)， 7.20-7.40(m, 5H)， 7.72(brs, 1H); APCI— MS(m/z): 358(M+H)+.
実施例 14
[0142] [2-ェチル -3, 5-ジヒドロキシ -6- (モルホリノカルボ二ノレ)フエ二ノレ]酢酸メチルエステル（ 化合物 14)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 11の工程 3で得られた 3-ェチル -2- (メトキシカルボニルメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (79 mg, 0.23 mmol)力 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、モルホリン (0.061 mL, 0.70 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.15 g， 0.98 mmol)および 1-[3- (ジメチルアミ ノ)プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol)を用いて、 [2-ェチル- 3，5-ビス (メトキシメトキシ) -6- (モルホリノカルボニル)フエニル]酢酸メチルエステル (82 mg, 86%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.75(m, 2H), 3.20
-3.90(m, 10H), 3.46(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.69(s， 3H), 5.13(s， 2H)， 5.19(s, 2H)， 6.88 (s， 1H).
[0143] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-ェチル -3,5-ビス (メトキ シメトキシ) -6- (モルホリノカルボ二ノレ)フエ二ノレ]酢酸メチルエステル (80 mg, 0.19 mmol )から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 14(50 mg, 80%)を 得た。
NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.04(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.53(q, J = 7.4 Hz, 2H)
， 3.45-3.80(m, 13H), 6.18(s， 1H); APCI- MS(m/z): 322(M- H)— .
実施例 15 [0144] [2-ェチル -3, 5-ジヒドロキシ -6-(N-メチル -N-プロピル力ルバモイル)フエニル]酢酸メ チルエステル（ィ匕合物 15)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 11の工程 3で得られた 3-ェチル -2- (メトキシカルボ二ルメチル)- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (96 mg, 0.28 mmol)力、 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 N-メチルプロピルアミン (0.070 mL, 0.68 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.15 g, 0.98 mmol)および 1_[3- (ジメチルァミノ)プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.21 g, 1.1 mmol)を用いて 、 [2-ェチル -3，5-ビス (メトキシメトキシ) -6-(N_メチル -N-プロピル力ルバモイル)フエ二 ノレ]酢酸メチルエステル (61 mg, 55%)を得た。
'H-NMROOO MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06(t， J = 7.5 Hz, 3H)
3
， 1.65(tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H)， 2.45— 2.75(m， 2H), 3.06(s， 3H)， 3.40— 3.60(m， 2H), 3. 46(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.64(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.66(s， 3H), 3.83(d, J = 17.1 Hz, 1 H)， 5.11(d, J = 8.3 Hz, 1H)， 5.14(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19(s， 2H), 6.86(s, 1H).
[0145] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-ェチル -3,5-ビス (メトキ シメトキシ) -6-(N-メチル -N-プロピル力ルバモイル)フエニル]酢酸メチルエステル (60 mg, 0.15 mmol)から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 15(4 2 mg, 91%)を得た。
NMR(270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.89(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61(t, J = 7.4 Hz, 3H)
3
， 1.61(tq, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.52(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93(brs, 3H)， 3.20— 3.70(m， 7H), 6.08-6.18(m, 1H); APCI- MS(m/z): 310(M+H)+.
実施例 16
[0146] {2-ェチル -3，5 -ジヒドロキシ _6_[N-(2 -メトキシェチル)- N -メチルカルバモイル]フエ二 ノレ }酢酸メチルエステル（化合物 16)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 11の工程 3で得られた 3-ェチル _2_ (メトキシカルボニルメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (96 mg, 0.28 mmol)力 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 2_メトキシ- N-メチルェチルァミン (0 .070 mし, 0.65 mmol), 1_ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.15 g， 0.98 mmol)お よび 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.25 g, 1.3 mmol )を用いて、 {2-ェチル -6-[N-(2-メトキシェチル) -N-メチルカルバモイル] -3, 5-ビス (メ トキシメトキシ)フエ二ル}酢酸メチルエステル (0.10 g, 87%)を得た。
^-NMRGOO MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.35— 2.75(m, 2H), 2.91
3
(s， 3H), 3.30-4.00(m, 6H), 3.37(s， 3H), 3.46(s, 3H), 3.48(s, 3H)， 3.67(s, 3H)， 5.12( d， J = 12.5 Hz, 1H)， 5.14(d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.19(s， 2H), 6.86(s， 1H).
[0147] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた {2-ェチル -6-[N- (2-メトキ シェチル)- N -メチルカルバモイル] -3, 5-ビス (メトキシメトキシ)フエ二ル}酢酸メチルェ ステル (98 mg， 0.24 mmol)から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、 化合物 16(65 mg， 84%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.04(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.35-2.70(m, 2H), 3.01
3
(brs, 3H)， 3.36(brs, 3H), 3.40_3.80(m, 6H)， 3.74(s, 3H), 5.96(s， 1H), 6.69(brs, 1H)， 7.53(brs, 1H); APCI— MS(m/z): 326(M+H)+.
実施例 17
[0148] [2-ェチル -3, 5-ジヒドロキシ -6- (ピペリジノカルボニル)フエニル]酢酸メチルエステル（ 化合物 17)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 11の工程 3で得られる 3_ェチル _2_ (メトキシカルボ二ルメチル)- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (96 mg, 0.28 mmol)力、 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、ピぺリジン (0.070 mL, 0.71 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.16 g， 1.0 mmol)および 1_[3- (ジメチルァミノ )プロピル]- 3_ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol)を用いて、 [2-ェチル -3, 5-ビス (メトキシメトキシ) -6- (ピペリジノカルボニル)フエニル]酢酸メチルエステル (57 m g, 49%)を得た。
'H-NMROOO MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40-1.70(m, 6H), 2.40
3
-2.75(m, 2H), 3.10- 3.50(m, 4H), 3.46(s, 3H)， 3.48(s, 3H), 3.65(d， J = 17.1 Hz, 1H)， 3.68(s， 3H)， 3.78(d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.12(s， 2H), 5.19(s, 2H), 6.88(s, 1H).
[0149] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-ェチル -3,5-ビス (メトキ シメトキシ) -6- (ピペリジノカルボニル)フエニル]酢酸メチルエステル (55 mg, 0.13 mmol )から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 17(41 mg, 95%)を 得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.04(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45— 1.70(m, 6H), 2.49
3
(brq, J = 7.4 Hz, 2H), 3.35— 3.65(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.75(s, 3H), 5.90(s, 1H), 6.85 (brs, 1H)， 7.59(brs, 1H); APCI— MS(m/z): 322(M+H)+.
実施例 18
[0150] [2_ェチル -3,5-ジヒドロキシ -6-(4-メチルピペラジン _1 -ィルカルボニル)フエニル]酢 酸メチルエステル（化合物 18)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 1 1の工程 3で得られる 3-ェチル -2- (メトキシカルボニルメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (96 mg, 0.28 mmol)力 ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、 N-メチルビペラジン (0.070 mL， 0.6 3 mmol)、 1_ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.17 g， 1.1 mmol)および 1_[3_ (ジメ チルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.26 g, 1.4 mmol)を用いて、 [2- ェチル -3,5-ビス (メトキシメトキシ) -6-(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)フエ二 ノレ]酢酸メチルエステル (94 mg, 79%)を得た。
NMR(300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.30(s， 3H), 2.15— 2.75(
3
m, 6H), 3.26— 3.94(m， 4H), 3.45(s, 3H), 3.48(s, 3H)， 3.65(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.68( s, 3H), 3.79(d， J = 17.1 Hz, 1H)， 5.12(s, 2H), 5.19(s, 2H), 6.88(s， 1H).
[0151] (工程 2) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた [2-ェチル -3,5-ビス (メトキ シメトキシ) -6_(4-メチルピペラジン _1 -ィルカルボニル)フヱニル]酢酸メチルエステル（ 55 mg, 0.13 mmol)から、メタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 1 8(36 mg, 49%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.04(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.45-2.65(m, 2H), 2.82
3
(s， 3H), 3.00-4.00(m, 10H), 3.68(s， 3H), 6.26(s, 1H); APCI-MS(m/z): 337(M+H)+. 実施例 19
[0152] N-ベンジル -3-ェチル -4,6-ジヒドロキシ -2-(2-ヒドロキシェチノレ)ベンズアミド（ィ匕合物 19)
(工程 1) 実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 1 1の工程 3で得られる 3-ェチル -2- (メトキシカルボ二ルメチル)- 4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (0.13 g, 0.29 mmol)か ら、テトラヒドロフラン (4 mL)、ジクロロメタン (1 mL)、ベンジルァミン (0.10 mL, 0.92 mm ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (0.25 g, 1.6 mmol)および 1-[3- (ジメチル ァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.27 g, 1.4 mmol)を用いて、 [2_(N_ ベンジルカルバモイル) -6-ェチル -3，5_ビス (メトキシメトキシ)フエニル]酢酸メチルエス テノレ (0.11 g， 84%)を得た。
'H-NMROOO MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.03(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.55(q, J = 7.4 Hz, 2H)
3
， 3.43(s, 3H)， 3.46(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.72(s, 2H), 4.60(d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 5.18(s， 2H), 6.47(brt, J = 5.9 Hz, 1H)， 6.87(s, 1H), 7.20-7.40(m, 5H).
[0153] (工程 2) 上記で得られた [2-(N -ベンジルカルバモイル) _6_ェチル -3, 5-ビス (メトキシ メトキシ)フエニル]酢酸メチルエステル (46 mg, 0.11 mmol)をテトラヒドロフラン (5 mL)に 溶解し、 0°Cに冷却した。得られた溶液に 1.0 mol/L水素化アルミニウムリチウムのテ トラヒドロフラン溶液 (0.20 mL, 0.20 mmol)をカ卩え、 0°Cで 0.5時間攪拌した。反応混合 物に飽和硫酸ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせ て飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減 圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)にて精製し、 N-ベンジル -3-ェチル -2-(2-ヒドロキシェチル) -4,6-ビス (メトキシ メトキシ)ベンズアミド (30 mg, 74%)を得た。
NMR(300 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.10(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.65(q, J = 7.4 Hz, 2H)
3
， 2.92(t, J = 6.1 Hz, 2H)， 3.37(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.86(dt, J = 4.6, 6.1 Hz, 2H), 4. 30(brt, J = 4.6 Hz, 1H)， 4.66(d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.09(s， 2H), 5.19(s, 2H), 6.31(brt, J = 5.8 Hz, 1H), 6.81(s， 1H), 7.22_7.46(m, 5H).
[0154] (工程 3) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られる N-ベンジル- 3_ェチル _2_( 2-ヒドロキシェチル) -4，6_ビス (メトキシメトキシ)ベンズアミド (31 mg, 0.79 mmol)力ら、 エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0.10 mL)を用いて、化合物 19(12 mg, 46%)を得た。 1H-NMR(270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.09(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.39(brs, 1H)， 2.55(q, J
3
= 7.4 Hz, 2H), 3.04(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02(brt, J = 5.5 Hz, 2H)， 4.61(d, J = 5.5 H z, 2H), 5.36(brs, 1H)， 6.26(s, 1H)， 7.20— 7.40(m， 5H)， 8.91(brs, 1H), 10.12(brs, 1H); APCI-MS(m/z): 314(M_H)— . 実施例 20
[0155] 3-ェチル -4，6-ジヒドロキシ -2-[2-(2-メトキシェトキシ)ェチノレ]フエ二ル=モルホリノ =ケ トン (化合物 20)
(工程 1) 実施例 14の工程 1で得られる [2-ェチル -3，5-ビス (メトキシメトキシ) _6_ (モル ホリノカルボニル)フエニル]酢酸メチルエステル (0.59 g, 1.4 mmol)をテトラヒドロフラン ( 8 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。得られた溶液に水素化アルミニウムリチウム (77 mg, 2.0 mmol)をカ卩え、 0°Cで 0.5時間攪拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムおよび 飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で 2時間攪拌した後、濾過した。得られた濾 液を減圧下で濃縮し、 3-ェチル -2-(2-ヒドロキシェチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)フ 工ニル =モルホリノ =ケトン (0.47 g， 85%)を得た。
'H-NMRlSOO MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1. 12(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.50- 3.60(m, 15H), 3.4
3
6(s, 3H), 3.50(s， 3H), 5. 13(s， 2H), 5. 19(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.21(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.83(s， 1H).
[0156] (工程 2) 上記で得られた 3-ェチル -2-(2-ヒドロキシェチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ )フエ二ル=モルホリノ =ケトン (0.15 g, 0.39 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (5 mL)に 溶解し、得られた溶液に 60%水素化ナトリウム鉱油分散物 (0. 10 g， 2.5 mmol)をカロえ、 室温で 1時間攪拌した。 2_ブロモェチルメチルエーテル (0.10 mL, 1.1 mmol)を加え、 60°Cで 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機 層を合わせて飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム /メタノール =20/ 1)にて精製し、 3_ェチル -2-[2_(2 -メトキシエトキシ)ェチル ]-4，6_ビス ( メトキシメトキシ)フエ二ル=モルホリノ =ケトン (94 mg, 55%)を得た。
'H-NMROOO MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 1 l(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.50-4.00(m, 18H), 5.0
3
5-5.20(m, 4H), 6.80(s, 1H).
[0157] (工程 3) 実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3-ェチル -2-[2-(2-メトキシ エトキシ)ェチル ]-4，6-ビス (メトキシメトキシ)フエ二ル=モルホリノ =ケトン (93 mg, 0.21 m mol)から、エタノール (4 mL)および濃塩酸 (0. 10 mL)を用いて、化合物 20(69 mg, 93%) を得た。 H-NMR(300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.03(t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.50_3.00(m, 2H), 3.20
3
-4.00(m, 14H), 3.38(s, 3H), 6.00(s, 1H), 7.48(brs, 1H)， 8.01(brs, 1H); APCI— MS(m/ z): 354(M+H)+.
実施例 21
[0158] 3-ェチル -4，6 -ジヒドロキシ -2-(2 -ヒドロキシェチル)フエ二ル=モルホリノ =ケトン（ィ匕合 物 21)
実施例 20の工程 1で得られた 3-ェチル -2-(2-ヒドロキシェチル) -4,6-ビス (メトキシメ トキシ)フエ二ル=モルホリノ =ケトン (0.10 g， 0.26 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し、 得られた溶液に濃塩酸 (0.10 mL)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を減圧 下で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =9/ 1)にて精製し、化合物 21(21 mg， 28%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 -CD OD) δ (ppm): l.ll(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.50— 4.00(m,
3 3
14H), 6.16(s, 1H); APCI- MS(m/z): 296(M+H)+.
実施例 22
[0159] 2- (ベンジルォキシメチル) -4，6-ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（ィ匕合物 22)
(工程 1) 3, 5 -ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル (11 g, 63 mmol)をジクロロメタン (0. 10 L)に溶解し、得られた溶液に Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (32 mL, 190 mmol) およびクロロメチルメチルエーテル (14 mL, 190 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した 。反応混合物に水をカ卩えた後、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム)にて精製 し、 3,5-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸メチルエステル (14 g, 87%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.48(s, 6H), 3.90(s, 3H), 5.19(s, 4H)， 6.85—6.9
3
5(m, 1H), 7.30-7.40(m, 2H).
[0160] (工程 2) 上記で得られた 3,5-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸メチルエステル (9.1 g， 36 mmol)をジェチルエーテル (50 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。得られた溶液に水素 化アルミニウムリチウム (2.0 g, 54 mmol)をゆっくりと加え、 0°Cで 2時間攪拌した。反応 液に硫酸ナトリウム 10水和物 (40 g)を加え、 0°Cでさらに 1時間攪拌した。反応混合物 を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、 3,5-ビス (メトキシメトキシ)フエニルメタノ 一ノレ (7.6 g， 94%)を得た。
NMR(270 MHz, CDC1 ) δ ( pm): 2.01(brs, 1H), 3.47(s, 6H)， 4.62(d, J = 6.0 Hz,
2H), 5.15(s, 4H), 6.60_6.75(m, 3H).
[0161] (工程 3) 上記で得られた 3,5-ビス (メトキシメトキシ)フエニルメタノール (5.3 g, 23 mmol )をN，N_ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、得られた溶液に N-ブロモスクシンイミ ド (4.3 g, 24 mmol)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホ ルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =9/1〜5/1〜2/1)にて精製し、 [2-ブロモ- 3，5-ビス (メトキシメトキシ)フエニル]メタノール (4.9 g， 69%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 2.18(brt， J = 6.5 Hz, 1H)， 3.47(s, 3H)， 3.52(s,
3H)， 4.72(d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.17(s, 2H)， 5.23(s, 2H), 6.81(d, J = 2.6 Hz, 1H)， 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
[0162] (工程 4) 上記で得られた [2-ブロモ -3,5-ビス (メトキシメトキシ)フエニル]メタノール (3.5 g, 11 mmol)を N，N-ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。得られた 溶液に 60%水素化ナトリウム鉱油分散物 (0.59 g, 15 mmol)および臭化べンジル (2.0 mL, 17 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物にメタノールおよび水をカロ え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =20/1〜10/1)にて精製し、 2-ブ ロモ -1- (ベンジルォキシメチル) -3，5_ビス (メトキシメトキシ)ベンゼン (3.2 g, 70%)を得た
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.47(s, 3H), 3.52(s, 3H), 4.61(s, 2H)， 4.64(s, 2
H)， 5.16(s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.81(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97(d， J = 2.7 Hz, 1H)， 7.20- 7.42(m, 5H).
[0163] (工程 5) 上記で得られた 2_ブロモ -1- (ベンジルォキシメチル) -3，5-ビス (メトキシメトキ シ)ベンゼン (1.6 g， 4.0 mmol)をジェチルエーテル (25 mL)に溶解し、 _78。Cに冷却し た。得られた溶液に 1.52 mol/L n_ブチルリチウムのへキサン溶液 (4.0 mL, 6.1 mmol) をカロえ、 -78°Cで 1時間攪拌した後、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (1.0 mL, 13 mmol)をカロ え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物にメタノールおよび水をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =10/1〜5/1〜3/1)にて精製し、 2_ (ベンジォキシメ チル )_4,6_ビス (メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド (0.99 g, 72%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.49(s, 3H), 3.51(s， 3H), 4.67(s, 2H)， 4.97(s, 2
H)， 5.24(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.76(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17(d, J = 2.3 Hz, 1H)， 7.22- 7.46(m, 5H)， 10.48(s, 1H).
[0164] (工程 6) 上記で得られた 2_ (ベンジルォキシメチル )_4,6_ビス (メトキシメトキシ)ベンズ アルデヒド (0.80 g, 2.3 mmol)を tert-ブチルアルコール (20 mL)に溶解し、得られた溶 液に 2-メチル -2-ブテン (10 mL, 94 mmol),亜塩素酸ナトリウム (2.0 g, 22 mmol),リン 酸二水素ナトリウム (2.0 g, 17 mmol)および水 (5 mL)を加え、室温で 10時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、 2- (ベンジ ルォキシメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸 (0.94 g， 100%)を得た。
iH-NMR iO MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.48(s, 3H), 3.52(s， 3H), 4.61(s, 2H), 4.84(s, 2
H)， 5.20(s, 2H), 5.29(s， 2H), 6.83(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.3 Hz, 1H)， 7.24- 7.42(m, 5H).
[0165] (工程 7) 上記で得られた 2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香 酸 (20 mg， 0.054 mmol)をメタノール (2 mL)に溶解し、得られた溶液に 2.0 mol/Lトリメ チルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 (0.30 mL, 0.60 mmol)を加え、室温で 1時間攪 拌した。反応混合物に酢酸 (0.050 mL)をカ卩えた後、溶媒を減圧下で留去した。得ら れた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =100/1)にて精製し、 2- (ベンジルォキシメチル) -4，6-ビス (メトキシメトキシ)安息香酸メチルエステル (12 mg, 57%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.47(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.79(s, 3H)， 4.50(s, 2 H)， 4.56(s, 2H), 5.17(s, 4H), 6.78(s， 2H), 7.20- 7.40(m， 5H).
[0166] (工程 8) 上記で得られた 2- (ベンジルォキシメチル) -4,6-ビス (メトキシメトキシ)安息香 酸メチルエステル (10 mg， 0.027 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し、得られた溶液に 濃塩酸 (0.10 mL)を加え、 60°Cで、 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =20/1)にて精製 し、化合物 22(12 mg， 100%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.89(s, 3H), 4.64(s, 2H), 4.80(brs, 1H)， 5.49(br s, 1H), 6.35(d， J = 2.6 Hz, 1H)， 6.77(dt, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H)， 7.20— 7.50(m， 5H), 11 • 58(brs, 1H); APCI-MS(m/z): 287(M_H)— ·
[0167] [参考例 1]
3-ェチル -4，6 -ジヒドロキシ -2- (メトキシカルボニルメチル)安息香酸メチルエステル（ 化合物 23)
(工程 1) 3-ォキソへキサン酸ェチルエステル (20 mL, 0.13 mol)をトルエン (100 mL)に 溶解し、得られた溶液にトリェチルァミン (28 mL, 0.20 mol)およびクロロトリメチルシラ ン (24 mL, 0.19 mol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物にへキサン (200 mL) と 0.5 mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、へキサンで 3回抽出した。有機層を合 わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をテト ラヒドロフラン (100 mL)に溶解し、 _78°Cに冷却した。得られた溶液に 2.0 mol/Lリチウ ムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液 (78 mL, 0.16 mol)を加え、 _78°Cで 1時 間攪拌した後、クロロトリメチルシラン (18 mL, 0.14 mol)を加え、 _78°Cでさらに 8時間 攪拌した。反応混合物にへキサン (200 mL)および水をカ卩え、へキサンで 3回抽出した 。有機層を合わせて 0.5 mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、 1- エトキシ -1，3-ビス (トリメチルシロキシ)へキサ -1,3-ジェン (41 g， 100%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.17(s, 9H), 0.24(s, 9H), 0.94(t, J = 7.1 Hz, 3H
)， 1.29(t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.07(dq, J = 6.8, 7.1 Hz, 2H), 3.73(q, J = 6.5 Hz, 2H), 3. 86(s， 1H), 4.85(t, J = 6.8 Hz, 1H). [0168] (工程 2) 3-ォキソペンタンニ酸ジメチルエステル (11 mL, 75 mmol)をジクロロメタン (1 00 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した。得られた溶液に塩化 2-クロ口- 1,3-ジメチルイミダ ゾリゥム (14 g， 83 mmol)およびトリェチルァミン (31 mL, 0.23 mol)を加え、室温に昇温 し、 4時間攪拌した。反応混合物にへキサン (200 mL)と水を加え、へキサンで 3回抽出 した。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残查をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)にて精製し、ペンタ -2，3-ジェンニ酸ジ メチルエステル (4.7 g， 40%)を得た。
1H-NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 3.78(s, 6H), 6.05(s， 2H).
[0169] (工程 3) 上記で得られたペンタ- 2, 3-ジェンニ酸ジメチルエステル (4.6 g, 30 mmol)と
1-エトキシ -1，3-ビス (トリメチルシロキシ)へキサ -1,3-ジェン (13 g， 41 mmol)を混合し、 室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物にエタノール (100 mL)およびフッ化アンモニゥ ム (5.4 g)を加え、室温でさらに 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチル で 3回抽出した。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をへキ サン (50 mL)でトリチュレーシヨンし、化合物 23(3.2 g, 40%)を得た。
NMR(270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.06(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61(q, J = 7.5 Hz, 2H)
， 3.71(s, 3H)， 3.85(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.35(s, 1H); APCI— MS(m/z): 269(M+H)+. 産業上の利用可能性
[0170] 本発明により、例えば安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤などが提 供される。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 13]
Figure imgf000058_0001
{式中、 nは 0〜10の整数を表し、
R1は水素原子、ヒドロキシ、シァ人カルボキシ、ニトロ、ホルミル、ハロゲン、置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の ァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールスルホニ ル、置換もしくは非置換の複素環基、—CONR 8 (式中、 R7および R8は同一または異 なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール 、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表す力、または R7と R8 が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、 NR9R1Q [式中、 R9および R1Qは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァ リール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もし くは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のァロイルまたは— CONRuR" ( 式中、 R11および R12はそれぞれ前記 R7および R8と同義である）を表す力、または R9と R1 °が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する]ま たは— OR13 (式中、 R13は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリ ール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換 もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
R2は— NR14R15 (式中、 R14および R15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環 基、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換のァロイルを表すか、または R14と R15が隣接する窒素原子と一緒 になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または— OR16 (式中、 R16は置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換 の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環ァ ルキルを表す）を表し、
R3および R5は同一または異なって、水素原子、力ルバモイル、スルファモイル、置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、低級アル キルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、複素環カルボニル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは 置換もしくは非置換のァロイルを表し、
R4および R6は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シァ人ニトロ、 ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、ァミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルァ ミ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非 置換のァリールォキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素 環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換 もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す }で 表される安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質阻 害剤。
一般式 (I)
[化 14]
Figure imgf000060_0001
(式中、 n、
Figure imgf000060_0002
R4、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合 物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋 白質阻害剤。
[3] nが 1〜10の整数である請求の範囲 [1]または [2]記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害 剤。
[4] nが 1または 2である請求の範囲 [1]または [2]記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[5] R1がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ノレキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 CONR 8 (式中、 R7 および R8はそれぞれ前記と同義である）または OR13 (式中、 R13は前記と同義である )である請求の範囲 [1]〜[4]のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[6] R1がヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、—CONR 8 (式 中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または— OR13 (式中、 R13は前記と同義 である）である請求の範囲 [1]〜[4]のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害 剤。
[7] R13が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルで ある請求の範囲 [6]記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[8] R2が _NR14R15 (式中、 R14および R15はそれぞれ前記と同義である）である請求の範 囲 [1]〜[7]のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[9] R2が一 NR14aR15a (式中、 R14aおよび R15aは同一または異なって、水素原子、置換もしく は非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置 換の複素環アルキルを表すか、または R14aと R1 が隣接する窒素原子と一緒になつて 置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求の範囲 [1]〜[7]のいずれかに 記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[10] R4が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである請求の範囲 [1]〜[9]のいずれかに 記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[11] R3および R5が同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置換 の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級 アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アル力ノィルまたは置換もしくは非 置換のァロイルである請求の範囲 [1]〜[10]のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白 質阻害剤。
[12] R4および R5が水素原子である請求の範囲 [1]〜[9]のいずれかに記載の Hsp90フ アミリー蛋白質阻害剤。
[13] R6が水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルである請求の範囲 [1]〜[12]のいずれ 力、に記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[14] 一般式 (IA)
[化 15]
Figure imgf000062_0001
(IA)
[式中、 R3Aおよび R5Aは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしく は非置換の低級アルキル (ただしメチルをのぞく）、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァラル キル（ただしべンジノレをのぞく）または置換もしくは非置換のァロイルを表し、
R4Aは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6Aは水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もし くは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、アミ人低級アルキルアミ人ジ低級アルキルアミ人カルボ キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリー ルォキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もし くは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは 非置換のァロイルを表し、
R14および R15はそれぞれ前記と同義であり、
nAは 0〜5の整数を表し、
(l) nA力 であるとき、 R1Aはシァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の tert-ブチル、 置換もしくは非置換のイソプロピル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もし くは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も しくは非置換のァリール (ただし 3-ヒドロキシフエニルをのぞく）、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環 基または CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）を表し、 (2) nA力 1〜5の整数であるとき、 R1Aはヒドロキシ、ハロゲン、シァ入カルボキシ、置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしく は非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も しくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素 環アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールスルホ ニル、置換もしくは非置換の複素環基、 _ CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前 記と同義である）、 _NRV° (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である）または —〇R13 (式中、 R13は前記と同義である）を表す]で表される安息香酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
[15] nA力 1〜5の整数である請求の範囲 [14]記載の安息香酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[16] nA力 または 2である請求の範囲 [14]記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[17] R1A力 Sヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 CONR7R8 (式中、 R 7および R8はそれぞれ前記と同義である）または一 OR13 (式中、 R13は前記と同義である )である請求の範囲 [14]〜[16]のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[18] R1Aがヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 _ CONR7R8 (式 中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または OR13 (式中、 R13は前記と同義 である）である請求の範囲 [14]〜[16]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
[19] R13が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルで ある請求の範囲 [18]記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[20] R14および R15が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキ ノレ、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルで ある力、または R14と R15が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複 素環基を形成する請求の範囲 [14]〜[19]のいずれかに記載の安息香酸誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[21] R4Aが水素原子である請求の範囲 [14]〜[20]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[22] R3Aおよび R5Aが同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは置換も しくは非置換のァロイルである請求の範囲 [14]〜[21]のいずれかに記載の安息香酸 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[23] R3A、 R4Aおよび R5Aが水素原子である請求の範囲 [14]〜[20]のいずれかに記載の安 息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[24] R6Aが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の 範囲 [14]〜[23]のいずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[25] 一般式 (IB)
[化 16]
Figure imgf000064_0001
[式中、 R3Bおよび R5Bは同一または異なって、水素原子、スルファモイル、置換もしく は非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノィルまたは 置換もしくは非置換のァロイルを表し、 R は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6Bは水素原子、ハロゲン、シァ入ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もし くは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、アミ人低級アルキルアミ人ジ低級アルキルアミ人カルボ キシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァリー ルォキシ、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アル キノレを表し、
R16Bは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール (ただし置換 フエニルをのぞく）、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換の 1_ ォキソイソクロマン _6 -ィルをのぞく）、置換もしくは非置換のァラルキル（ただしべンジ ルおよび 4-ニトロべンジルをのぞく）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを 表し、
nBは 0〜5の整数を表し、
(1) nBが 0であるとき、 R1Bはシァノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の tert -ブチル、 置換もしくは非置換のイソプロピル、置換低級アルケニル（ただし置換ビニルをのぞく )、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換の低級アルカノィル (ただしペンタノィルをのぞく）、置換もしくは非 置換の低級アルコキシカルボニル（ただしメトキシカルボニルをのぞく）、置換もしくは 非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のァ ラルキル、置換もしくは非置換のァリールスルホニルまたは— CONR7R8 (式中、 R7およ び R8はそれぞれ前記と同義である）を表し、
(2) nBが 1〜5の整数であるとき、 R1Bはシァノ、置換もしくは非置換の低級アルキニル
、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ ニル、置換もしくは非置換のァリール (ただし置換もしくは非置換のフヱニルをのぞく） 、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしく は非置換のァリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしく は非置換の 1,3-ジォキソラエルおよび置換もしくは非置換の 4-ォキソクロメン -2-ィル をのぞく）、 CONR 8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 -NR¾10 ( 式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である）または— OR13b (式中、 R13bは置換も しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァルケニル、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の 複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アル キルを表す）を表すが、
ただし、
(i) R16Bがェチルであるとき、
_(CH ) R1Bはベンジルォキシメチル、フエニルォキシメチルおよびエトキシメチ
2 nB
ノレからなる群から選ばれる基ではなぐ
(ii) R16Bがメチルであるとき、
(CH ) R1Bはメトキシカルボニルメチルではなレ、]で表される安息香酸誘導体
2 nB
またはその薬理学的に許容される塩。
[26] nBが 1〜5の整数である請求の範囲 [25]記載の安息香酸誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[27] nBが 1または 2である請求の範囲 [25]記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[28] R1Bがー OR13b (式中、 R13bは前記と同義である）である請求の範囲 [25]〜[27]のいず れかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[29] R13bが置換もしくは非置換のァラルキルである請求の範囲 [28]記載の安息香酸誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[30] R16Bが置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 [25]〜[29]のいずれか に記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[31] R4Bが水素原子である請求の範囲 [25]〜[30]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[32] R3B、 R4Bおよび R5Bが水素原子である請求の範囲 [25]〜[30]のいずれかに記載の安 息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 [33] R6Bが水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の 範囲 [25]〜[32]記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[34] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[35] 請求の範囲 [14]〜[33]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[36] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋 白質阻害剤。
[37] 請求の範囲 [14]〜[33]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
[38] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋 白質または Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein)が関与 する疾患の治療剤。
[39] 請求の範囲 [14]〜[33]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90フアミ リー蛋白質が結合する蛋白質 (Hsp90 client protein)が関与する疾患の治療剤。
[40] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[41] 請求の範囲 [14]〜[33]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[42] 一般式 (I)
[化 17]
Figure imgf000068_0001
(式中、 n、
Figure imgf000068_0002
R4、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合 物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とするヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質を阻害する方法
[43] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする Hsp90フ アミリー蛋白質を阻害する方法。
[44] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする Hsp90フ アミリー蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein
)が関与する疾患の治療方法。
[45] 請求の範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッ グまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫 瘍の治療方法。
[46] ヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式 (I )
[化 18]
Figure imgf000069_0001
(式中、 n、
Figure imgf000069_0002
R4、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）で表される化合 物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
[47] ヒートショックプロテイン 90 (Hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための請求の 範囲 [14]〜[33]のいずれかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたは その薬理学的に許容される塩の使用。
[48] Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 die nt protein)が関与する疾患の治療剤の製造のための請求の範囲 [14]〜[33]のいず れかに記載の安息香酸誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容さ れる塩の使用。
[49] 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲 [14]〜[33]のレ、ずれかに記載の安息香酸誘 導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
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