WO2006040940A1 - 腸ポリープ抑制剤 - Google Patents

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WO2006040940A1
WO2006040940A1 PCT/JP2005/018100 JP2005018100W WO2006040940A1 WO 2006040940 A1 WO2006040940 A1 WO 2006040940A1 JP 2005018100 W JP2005018100 W JP 2005018100W WO 2006040940 A1 WO2006040940 A1 WO 2006040940A1
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intestinal
compound
intestinal polyp
polyps
inhibitor
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PCT/JP2005/018100
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Keiji Wakabayashi
Michihiro Mutoh
Original Assignee
Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an intestinal polyp inhibitor.
  • Intestinal polyps are elevated lesions of the intestinal epithelium, which are so-called warts that occur diffusely in the intestinal tract. Incidence varies from 1 to over 100, depending on the underlying condition. Pathologically, this includes various lesions ranging from benign neoplastic lesions such as hyperplastic lesions, dysplastic lesions, adenomas and adenocarcinoma to malignant neoplastic lesions. In particular, a clinical problem is that when the lesion becomes larger than 1.5 cm, it becomes partially malignant and becomes the mother of colorectal cancer in the future. For this reason, the intestinal polyp has been removed endoscopically, for example, by polybettomy using a colonoscope.
  • FAP familial adenomatous polyposis
  • APC Adenomatous Polyposis Coli
  • a new compound having a urinary protein excretion action and effective as a therapeutic agent for nephritis was found, and an invention based on this finding was also completed (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-265387).
  • a compound useful as a therapeutic agent for nephritis separately has a lowering effect on neutral fat (triglyceride, TG), total cholesterol, etc. in the liver, and is also useful as a preventive and therapeutic agent for fatty liver. (See JP-A-11-302178).
  • Patent Document 1 JP-A 61-151199
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2584336
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-265387
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 11-302178
  • the present invention relates to an intestinal polyp inhibitor according to items 1 and 2, an intestinal polybe suppression method according to items 3 and 4, and a carboxylic acid amide compound compound according to items 5 to 8.
  • Use for the production of a polyp inhibitor or use for an intestinal polyp inhibitor is provided.
  • Item 1 General formula
  • R represents a lower alkyl group and X represents a halogen atom.
  • An intestinal polyp inhibitor comprising an effective amount of a carboxylic acid amide compound represented by the formula: together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Item 2 The intestinal polyp inhibitor according to Item 1, which is 4-diethoxyphosphinoylmethyl-N- (4-bromo-2-cyanophenol) benzamide.
  • Item 3 A method for suppressing the occurrence and progression of intestinal polyps in an intestinal polyp patient, a patient with a high risk of developing an intestinal polyp, or a patient with a high risk of developing colon cancer. Administering to the patient an effective amount of an acid amide compound.
  • Item 4 The method according to Item 3, wherein the carboxylic acid amide compound is 4-diethoxyphosphinoylmethyl-N- (4-bromo-2-cyanophenol) benzamide.
  • Item 5 Use of the carboxylic acid amide compound according to Item 1 for producing an intestinal polyp inhibitor.
  • Item 6 Use of 4-diethoxyphosphinoylmethyl-N- (4-bromo-2-cyanophenol) benzamide for the production of an intestinal polyp inhibitor.
  • Item 7 Use of the intestinal polyp inhibitor according to Item 1 for intestinal polyp suppression.
  • Item 8 Use of 4-diethoxyphosphinoylmethyl-N- (4-bromo-2-cyanophenol) benzamide for intestinal polyp suppression.
  • the intestinal polyp inhibitor of the present invention can exhibit an excellent intestinal polyp inhibitory effect. That is, the inhibitor can prevent the occurrence of intestinal polyps (preventive effect) by administering it to humans who develop intestinal polyps or who have a high risk of developing intestinal polyps. In addition, administration to patients with intestinal polyps can further reduce the progression of the generated polyps and reduce the lesion (therapeutic effect). Moreover, the intestinal polyp inhibitor of the present invention has no serious side effects. But it is excellent as a medicine.
  • FIG. 1 is a view showing the results of an intestinal polyp suppression test described in Example 2.
  • the carboxylic acid amide compound as an active ingredient is represented by the above general formula (1) (hereinafter, this compound may be referred to as a compound (1). ).
  • the lower alkyl group represented by R includes linear and branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like.
  • the halogen atom represented by X includes a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom and an iodine atom.
  • Compound (1) has been previously developed by the present inventors (see Patent Documents 1, 2, 3 and 4), and can be produced according to the methods described in these documents. More specifically, for example, a carboxylic acid halide such as 4-diethoxyphosphinoylmethylbenzchloride and 4-bromo-2
  • the compound (1) has an excellent intestinal polyp inhibitory effect, and also has a very excellent characteristic that there is no serious side effect.
  • the intestinal polyp inhibitor of the present invention essentially contains the compound (1) as an active ingredient, and is generally a pharmaceutically acceptable carrier commonly used in this field together with the compound. Are prepared into various dosage forms according to the administration method.
  • a pharmaceutically acceptable carrier various diluents, solvents, fillers, extenders, binders, suspending agents, disintegrants, surfactants generally used in this field are generally used.
  • Lubricants, excipients, wetting agents and the like can be exemplified. These can be used alone or in combination of two or more depending on the preparation form to be prepared. If necessary, one or more of a solubilizing agent, a buffering agent, a preservative, a coloring agent, a fragrance, and a flavoring agent that are usually used in the pharmaceutical field can be appropriately added to the above preparation.
  • the preparation form and administration route of the drug of the present invention are not particularly limited and can be determined as appropriate.
  • the dosage form include oral preparations such as tablets, capsules, granules, pills, syrups, solutions, emulsions, suspensions, and injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection) And the like, etc.).
  • the above oral preparation is administered orally.
  • Parenteral preparations such as injections are administered intravenously alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids, or administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally.
  • the drug of the present invention is prepared by a usual method in this type of pharmaceutical field using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, orally administered drugs such as tablets, capsules, granules, and pills include excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, and mannitol; Binders; disintegrants such as starch, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, silica; sodium laurate, glycerol It is prepared according to a conventional method using a wetting agent such as
  • injections, solutions, emulsions, suspensions, syrups and the like are for dissolving active ingredients such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil and the like.
  • Solvents such as sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin, and other surfactants; cellulose compounds such as sodium carboxymethylcellulose and methylcellulose; Suspending agents such as natural gums such as tragacanth and gum arabic; paraoxybenzoic acid Prepared according to conventional methods using preservatives such as esters, benzalkonium chloride and sorbitanate as appropriate.
  • the amount of the active ingredient compound to be contained in the drug of the present invention can be appropriately selected from a wide range. In general, it is appropriate to select a range force that can be contained in the preparation at 1-70% by weight.
  • the dosage of the drug of the present invention can be arbitrarily determined according to the preparation form, administration route, patient age, body weight, disease severity, etc., and is not particularly limited.
  • the amount of the active ingredient contained in each dosage form is about 0.05-80 mg / kg of adult body weight per day, preferably in the range of about 0.1-50 mg. Is appropriate and can be increased or decreased as needed.
  • parenteral administration it can be appropriately determined based on the dose of the above oral administration.
  • the intestinal polyp inhibitor of the present invention is used in patients who have already developed intestinal polyps or who are at high risk of developing intestinal polyps, such as patients with familial adenomatous polyposis (FAP) or their relatives. In contrast, the production and development of colon polyps can be suppressed. In particular, since the colon polyps larger than 1.5 cm are likely to develop cancer, the intestinal polyp inhibitor of the present invention is not limited to the above-mentioned patients with FAP, which is a high-risk group of colorectal cancer, but also large spores of sporadic colorectal polyps. It can be effectively applied to patients who have a history of colorectal cancer and those with a family history of colorectal cancer (FAP carriers).
  • FAP familial adenomatous polyposis
  • the present invention relates to a method for inhibiting intestinal polyp, comprising administering an effective amount of compound (1) to suppress intestinal polyp to an intestinal polyp patient, an intestinal polyp high-risk group patient, or a colon cancer high-risk group patient. Is also provided.
  • the present invention also includes the use of compound (1) for the production of an intestinal polyp inhibitor and the use of the intestinal polyp inhibitor of the present invention for the inhibition of intestinal polybeing.
  • Example 1 a prescription example of the intestinal polyp inhibitor of the present invention is given as Example 1.
  • Methylcellulose Japanese Pharmacopoeia
  • compound A lactose, corn starch and carboxymethyl cellulose calcium are thoroughly mixed, the mixture is granulated with aqueous methylcellulose solution, passed through a 24-mesh sieve, and mixed with magnesium stearate. Pressed into tablets.
  • Hard gelatin capsules (1000) containing 250 mg of Compound A per capsule were prepared by the following procedure.
  • each component was made into a fine powder and mixed well to form a uniform mixture, and then filled into a gelatin capsule for oral administration having a desired size to obtain the desired capsule.
  • Granules (lOOOOg) containing 500 mg of Compound A per lg were prepared according to the following formulation.
  • Corn starch Japanese Pharmacopoeia 250 Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 100 Crystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 100 Carpoxymethylcellulose calcium (Japanese Pharmacopoeia) 40 Hydroxypropylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 10 Total 1000
  • Example 2 a pharmacological test example conducted on the active ingredient-combination product of the intestinal polyp inhibitor of the present invention is described as Example 2.
  • This example is an example in which the intestinal polyp inhibitory effect of the active ingredient compound of the present invention was examined, and was carried out as follows.
  • mice Male Min mice (Ape (Adenoma tous polyposis coli) remains ⁇ "deficient mice, C57BL / 6-Apc in / +, Jackson Laooratory, Bar Harbor, The mice were purchased at the age of 5 weeks and were used in laboratory conditions (24 ⁇ 2 ° C, humidity 55%, 12 hours light irradiation (12 hours dark) cycle, food and water ad libitum. ) For 2 weeks, and then used for this test. The basic feed “AIN-76A” (CLEA Ja pan) was used as the diet.
  • wild-type C47BL / 6J mice purchased from the same company
  • these mice were subjected to the same test.
  • Compound A was used as a reagent. This food was mixed with AIN-76A, which is a basic feed, at a specified concentration (400 ppm or 800 ppm) and used for the test.
  • a diet prepared by mixing a predetermined amount of a reagent reagent with a basic feed (AIN-76A) at a predetermined concentration was used to prepare experimental group mice (10 per group x 2 groups) and comparative group mice (10 per group). ) was administered for 13 weeks from 7 to 20 weeks of age (natural intake). However, if death is confirmed during the experiment, subsequent administration is naturally not performed.
  • AIN-76A basic feed
  • mice per group a group (10 mice per group) in which a basic feed (AIN-76A) to which no reagent was added was continuously provided for the same period as above was provided (group without administration of a reagent).
  • mice There were 3 mice that died in the control group and 2 mice in the experimental group administered with the feed supplemented with 400 ppm of the reagent. All of these deaths were due to bleeding from polyps.
  • Table 1 shows the results of examining the number of polyps per mouse in each group (average mouse SE of test mice). [0058] [Table 1]
  • FIG. 1 shows the relationship between the number of polyps and the diameter, with the number of polyps per test mouse shown in Table 1 as the vertical axis and the diameter (mm) of the polyp as the horizontal axis. It is the calculated bar graph.
  • black bars the result of the control group (test drug untreated group), open bars were fed a diet mixed with 400p P m of test agent 400ppm treated group (test agent The shaded bars are the results of the 800 ppm reagent group (the group fed with 800 PPm of the reagent).
  • the two stars indicate the following.
  • Compound A can exert the effect of decreasing the number of polyps in a dose-dependent manner at any dose.
  • administration of Compound A resulted in all sizes of poly A decrease in the number of loops is observed. From this, it is considered that Compound A has the effect of delaying the polyp generation time and further suppressing the polyp growth itself.
  • APC gene-deficient mice were used, so the impact on the initiation phase (time when DNA damage occurs) in human tumor development could not be evaluated. Compound A was released during the promotion phase (tumor progression time). It was suggested to be effective.
  • the suppression of the number of large polyps (3 mm or more) shows a decrease in the number of polyps closer to the carcinogenic matrix, and it is considered that Compound A is also effective in suppressing the canceration of tumors.
  • Compound A, as well as a general cancer prevention candidate drug has an action of suppressing tumor growth, and its usefulness as a cancer therapeutic agent is ignored.
  • the intestinal polyp inhibitor of the present invention can prevent the occurrence of intestinal polyps, suppress the progression thereof, and exhibit a therapeutic effect by its administration, and is useful in the pharmaceutical field.

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Abstract

　本発明は、大腸癌の母体となるおそれのある腸ポリープの発生の予防、進展の抑制および治療効果を有する薬剤を提供するものであって、一般式 (式中、Rは低級アルキル基およびXはハロゲン原子を示す。) で表されるカルボン酸アミド化合物、特に、4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドを有効成分として含有する腸ポリープ抑制剤に関わる。

Description

明 細 書
腸ポリープ抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、腸ポリープ抑制剤に関する。
背景技術
[0002] 腸ポリープとは、腸管上皮の隆起性病変であり、腸管にびまん性に発生する、いわ ゆるイボである。発生個数は、基礎となる病態によって 1個から 100個以上と幅広い。 病理学的には過形成病変、異形成病変、アデノーマ、アデノカルチノ一マなどの良 性腫瘍性病変から悪性腫瘍性病変までの各種の病変がこれに含まれる。特に、臨床 上問題となるのは、病変部が 1.5cmを越える大きさになると一部悪性ィ匕して、将来的 に大腸癌の母体となることである。このため、腸ポリープは、大腸内視鏡によるポリべ クトミーなどによって、内視鏡的に切除されている。し力しながら、大腸内視鏡を利用 する内視鏡的切除術は、患者に対する負担が大きぐ時間もかかり、一般的にはな お充分に満足できる処置とはいえない現状にある。更に、大腸癌の高発症リスク群の 一つである家族性大腸腺腫症 (家族性大腸ポリポーシス、 Familial Adenomatous Poly posis (FAP), Adenomatous Polyposis Coli (APC》の患者は、一般に、腸管に 100個以 上のポリープが発生し、該ポリープが癌化することが知られている。従って、該患者は 、腸癌の発症を回避するために、若年時力 全大腸切除を余儀なくされる。
[0003] 現在、腸ポリープについては、上述したような内視鏡的切除術が知られているのみ で、それ以外に、その抑制を目的とする医薬品は知られていない。即ち、その治療乃 至発生予防 (発生抑制)のための医薬品は知られていない。そのような医薬品に関す る研究は始まったば力りである。力かる腸ポリープの発生を抑制することができる薬効 を有する薬剤の提供が、当業界で切望されている。
[0004] 本発明者らは、従来から、医薬品有効成分物質を提供することを目的として鋭意研 究を重ねてきた。その過程において、先に、一連のカルボン酸アミドィ匕合物が抗炎症 剤およびカルシウム拮抗剤として有用であることを見出し、この知見に係る発明を完 成した (特開昭 61-151199号公報参照)。その後、同様の骨格を有する他の一群の力 ルボン酸アミドィ匕合物が、優れた脂質低下作用を有し、高脂質血症治療および予防 剤として有用であることを見出し、この知見に係る発明を完成した (特許第 2584336号 明細書参照)。更に、この化合物群の中から新たに尿蛋白排泄作用を有し腎炎治療 剤として有効な化合物を見出し、この知見に基づく発明をも完成した (特開平 10-265 387号公報参照)。更に加えて、この腎炎治療剤として有用な化合物が、別個に、肝 臓中の中性脂肪 (トリグリセリド、 TG)、総コレステロールなどの低下作用を有し、脂肪 肝の予防および治療剤としても有用であることを見出した (特開平 11- 302178号公報 参照)。
特許文献 1 :特開昭 61-151199号公報
特許文献 2：特許第 2584336号明細書
特許文献 3：特開平 10-265387号公報
特許文献 4：特開平 11-302178号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、腸ポリープの抑制に有効な化合物を提供することにある。より詳 しくは、本発明は、その投与によって、腸ポリープの発生を予防し、進展を予防し、ま た治療効果を奏し得る薬剤 (医薬品)を提供することにある。また、本発明の他の目的 は、上記化合物を含む腸ポリープ抑制剤を利用して腸ポリープを抑制する方法を提 供することにある。
[0006] 本発明者は、上記目的を達成するために更に研究を重ねた結果、先に開発した特 定のカルボン酸アミド化合物中、特に、 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N-(4-ブロ モ- 2-シァノフエニル)ベンズアミドカ 上記目的に合致する腸ポリープ抑制作用を有 することを新たに見出した。本発明はこの知見を基礎として更に研究を重ねた結果完 成されたものである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、下記項 1および 2に記載の腸ポリープ抑制剤、項 3および 4に記載の腸ポ リーブ抑制方法、並びに項 5〜8に記載のカルボン酸アミドィ匕合物の、腸ポリープ抑 制剤の製造のための使用乃至腸ポリープ抑制剤のための使用を提供する。 [0008] 項 1.一般式
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rは低級アルキル基および Xはハロゲン原子を示す。 )
で表されるカルボン酸アミド化合物の有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含 有する腸ポリープ抑制剤。
[0010] 項 2.カルボン酸アミド化合物力 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N-(4-ブロモ -2- シァノフエ-ル)ベンズアミドである項 1に記載の腸ポリープ抑制剤。
[0011] 項 3.腸ポリープ患者、腸ポリープの高発症リスク群患者もしくは大腸癌の高発症リ スク群患者における腸ポリープの発生および進展を抑制する方法であって、項 1に記 載のカルボン酸アミドィ匕合物の有効量を該患者に投与することを含む方法。
[0012] 項 4.カルボン酸アミド化合物力 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N-(4-ブロモ -2- シァノフエ-ル)ベンズアミドである項 3に記載の方法。
[0013] 項 5.項 1に記載のカルボン酸アミド化合物の、腸ポリープ抑制剤の製造のための使 用。
[0014] 項 6. 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N- (4-ブロモ -2-シァノフエ-ル)ベンズアミド の、腸ポリープ抑制剤の製造のための使用。
[0015] 項 7.項 1に記載の腸ポリープ抑制剤の、腸ポリープ抑制のための使用。
[0016] 項 8. 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N- (4-ブロモ -2-シァノフエ-ル)ベンズアミド の、腸ポリープ抑制のための使用。
発明の効果
[0017] 本発明腸ポリープ抑制剤は、優れた腸ポリープ抑制効果を奏し得る。即ち、該抑制 剤は、これを腸ポリープ発症患者もしくは腸ポリープ発症リスクの高 、ヒトに投与する ことによって、腸ポリープの発生を防止できる (予防効果)。また、腸ポリープ発症患者 への投与によれば、更に発生したポリープの進展を抑制して、病変部の縮小を図り 得る (治療効果)。しかも、本発明腸ポリープ抑制剤は、深刻な副作用がなぐこの点 でも医薬品として優れたものである。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]実施例 2に記載の腸管ポリープ抑制試験の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明の腸ポリープ抑制剤において、有効成分とするカルボン酸アミド化合物は、 上記一般式 (1)で表される (以下、この化合物をィ匕合物 (1)と言うことがある)。
[0020] 該式にぉ 、て、 Rで示される低級アルキル基には、炭素数 1-6の直鎖状および分枝 鎖状アルキル基が包含される。その例としては、例えばメチル、ェチル、 n-プルピル、 イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル基などを 挙げることができる。また、 Xで示されるハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭 素原子および沃素原子が含まれる。
[0021] 上記一般式 (1)で表されるカルボン酸アミドィ匕合物の内では、特に、 4-ジエトキシホ スフイノィルメチル- N- (4-ブロモ -2-シァノフエ-ル)ベンズアミドがその薬効上優れて いるため好適である。
[0022] 化合物 (1)は、本発明者らが、先に開発したものであり (特許文献 1,2,3および 4参照） 、これら各文献に記載した方法に従い製造することができる。より詳しくは、例えば 4- ジエトキシホスフイノィルメチルベンズクロリドなどのカルボン酸ハライドと、 4-ブロモ -2
-シァノフエ-ルァミンとの反応により製造することができる。この反応の詳細は、前記 各文献に記載されるとおりであり、各文献の記載を本明細書に組み込むものとする。
[0023] なお、上記各文献には該化合物 (1)が、腸ポリープの抑制に有効であることについ ては一切記載はない。これら各文献に記載の例えば抗炎症作用、カルシウム拮抗作 用、脂質低下作用、尿蛋白排泄作用などの薬理効果と、腸ポリープ抑制効果との関 連性は、従来全く知られていない。
[0024] 化合物 (1)は、優れた腸ポリープ抑制効果を有しており、し力もその上、深刻な副作 用はな 、と 、う非常に優れた特徴を有して 、る。
[0025] 本発明腸ポリープ抑制剤は、化合物 (1)を有効成分として含有することを必須の要 件として、一般には、該化合物と共に、この分野で慣用される製剤学的に許容される 担体を利用して、投与方法に応じた各種の製剤形態に調製される。 [0026] 製剤学的に許容される担体としては、通常、この分野で汎用される各種の希釈剤乃 至溶剤、充填剤、増量剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、賦形剤 、湿潤剤などを例示することができる。これらは、調製される製剤形態に応じて 1種単 独で用いることもでき、また 2種以上併用することもできる。上記製剤には、必要に応 じて、製剤分野で通常用いられる溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、香料、風 味剤などの 1種以上を適宜添加することもできる。
[0027] 本発明薬剤の製剤形態および投与経路は、特に限定されず適宜決定できる。製剤 形態の例としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤 、懸濁液剤などの経口投与剤および注射剤 (皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤 など)などの非経口投与剤を挙げることができる。上記経口投与剤は経口投与される 。注射剤などの非経口投与剤は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液 と混合して静脈内投与されたり、単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され る。
[0028] 本発明薬剤は、製剤学的に許容される担体を用いてこの種製剤分野における通常 の方法により調製される。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤などの経口投与剤 は、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニットなどの賦形剤；シロップ、アラビアゴム 、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビュルピロリドンなどの結合剤；でんぷ ん、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエ チレングリコールなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル シゥム、シリカなどの滑沢剤；ラウリン酸ナトリウム、グリセロールなどの湿潤剤などを利 用して常法に従い調製される。
[0029] また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤などは、例えばエチルアルコール、 イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、 1,3-ブチレングリコール、ポリエチレ ングリコール、ゴマ油などの有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪酸ェ ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸ェ ステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチンなどの界面活性 剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース化合 物、トラガント、アラビアゴムなどの天然ゴム類などの懸濁剤;パラォキシ安息香酸の エステル、塩化ベンザルコニゥム、ソルビタン酸塩などの保存剤などを適宜使用して 常法に従い調製される。
[0030] 本発明薬剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、広範囲から適宜選択す ることができる。通常、製剤中に 1-70重量％含まれるものとなる範囲力も選ばれるの が適当である。
[0031] 本発明薬剤の投与量は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の程度な どに応じて任意に決定でき、特に限定されるものではない。通常、経口投与剤では、 各製剤形態中に含有される有効成分の量が、 1日成人体重 lkg当たり、約 0.05-80mg 前後、好ましくは約 0.1-50mgの範囲となる量で投与されるのが適当であり、これは必 要に応じて適宜増減することができる。非経口投与剤では、上記経口投与剤の投与 量を目安にして適宜決定することができる。
[0032] 本発明腸ポリープ抑制剤は、既に腸ポリープを発症している患者又は腸ポリープ発 症リスクの高いヒト、例えば、代表的には家族性大腸腺腫症 (FAP)罹患患者もしくは その親族に対して投与して、大腸ポリープの生成および進展を抑制することができる 。特に、 1.5cmを超える大腸ポリープを母体として癌が発症しやすいため、本発明腸 ポリープ抑制剤は、大腸癌の高リスク群である上記 FAP罹患患者のみならず、散発性 の大腸ポリープでも大きなポリープを認める患者や、大腸癌の家族歴があるヒト (FAP 保因者)に対して、有効に適用することができる。
[0033] 本発明は、化合物 (1)の腸ポリープ抑制有効量を、腸ポリープ患者、腸ポリープの高 発症リスク群患者もしくは大腸癌の高発症リスク群患者に投与する、腸ポリープの抑 制方法をも提供するものである。
[0034] 更に、本発明は、腸ポリープ抑制剤の製造のための化合物 (1)の使用、および腸ポ リーブ抑制のための本発明腸ポリープ抑制剤の使用をも包含する。
実施例
[0035] 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明腸ポリープ抑制剤の処方例を実 施例 1として挙げる。
実施例 1
[0036] (1) 鋅剤の調製 有効成分化合物としての 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N-(4-ブロモ -2-シァノフ ェ -ル)ベンズアミド (以下「ィ匕合物 A」とレ、う)を 1錠当り 250mg含有する錠剤 (1000錠)を 、次の処方によって調製した。
[0037] _^ ^ 量 (α)
化合物 A 250
乳糖 (日本薬局方品） 33.3
コーンスターチ（日本薬局方品） 16.4
力ルポキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） 12.8
メチルセルロース（日本薬局方品） 6.0
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品) L5
全 量 320
[0038] 上記処方に従い化合物 A、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロー スカルシウムを充分に混合し、混合物をメチルセルロース水溶液を用いて顆粒ィ匕し、 24メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスした。
(2) カプセル剤の調製
[0039] 化合物 Aを 1カプセル当り 250mg含有する硬質ゼラチンカプセル (1000個)を、次の処 方によって調製した。
[0040] ^ 量 (α)
化合物 A 250
結晶セルロース（日本薬局方品） 30
コーンスターチ（日本薬局方品） 17
タルク（日本薬局方品） 2
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 1
全 量 300
[0041] 上記処方に従い各成分を細力べ粉末にし、均一な混合物となるように充分混和した 後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填して目的のカプセル を得た。
(3) 顆粒剤の 製 [0042] 化合物 Aを lg当り 500mg含有する顆粒剤 (lOOOg)を、次の処方によって調製した。
[0043] _^ ' Sigi
化合物 A 500
コーンスターチ (日本薬局方品） 250 乳糖 (日本薬局方品） 100 結晶セルロース（日本薬局方品） 100 カルポキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） 40 ヒドロキシプロピルセルロース（日本薬局方品) 10 全 量 1000
[0044] 上記処方に従!ヽィ匕合物 A、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロースおよびカルボキ シメチルセルロースカルシウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース 水溶液をカ卩えて混練し、押出し造粒機で造粒し、 50°Cで 2時間乾燥して目的の顆粒 剤を得た。
[0045] 以下、本発明腸ポリープ抑制剤の有効成分ィ匕合物について行われた薬理試験例 を実施例 2として挙げる。
実施例 2
[0046] この例は、本発明有効成分ィ匕合物の腸管ポリープ抑制効果を検討した例であり、 次の通り実施された。
(1) 供試動物
[0047] 供試動物としては、家族性大腸腺腫症モデルである雄性 Minマウス (Ape (Adenoma tous polyposis coli)遺 ^"欠損マウス、 C57BL/ 6-Apc in/+, Jackson Laooratory, B ar Harbor, ME)を利用した。該マウスは 5週齢で購入し、実験室条件 (24±2°C、湿度 5 5%、 12時間光照射 (12時間暗所)のサイクル、食餌および水を自由摂取)で 2週間順ィ匕 させた後、本試験に供した。食餌としては基礎飼料「AIN-76A」（日本クレア (CLEA Ja pan)社)を利用した。
[0048] また、対照として、野生型 C47BL/6Jマウス (同上社より購入)を利用し、該マウスを同 一試験に供した。
(2) mm [0049] 供試薬剤としては、化合物 Aを用いた。このものは、基礎飼料である AIN-76Aに所 定濃度 (400ppmまたは 800ppm)となるように混餌して試験に供した。
[0050] 供試薬剤の所定量を基礎飼料 (AIN-76A)に所定濃度で混合して調整した食餌を、 実験群マウス (1群 10匹 X 2群)および比較群マウス (1群 10匹)の各マウスに、 7週齢から 20週齢まで 13週間投与した (自然摂取)。但し、実験途中で死亡が確認された場合、 その後の投与は当然行われない。
[0051] また、対照群として供試薬剤無添加の基礎飼料 (AIN-76A)を、上記と同期間与え続 ける群 (1群 10匹)を設けた (供試薬剤無投与群)。
(4) 腸ポリープアツセィ
[0052] 試験開始から 13週経過後に、各群マウス (死亡したものを除く)を屠殺し、腸ポリープ アツセィを以下の通り実施した。
[0053] 尚、死亡したマウスは、対照群で 3匹および供試薬剤 400ppm混餌飼料投与の実験 群で 2匹であり、これらの死亡例はいずれもポリープからの出血による死亡であった。
[0054] 各群マウス力 腸管を切除し、 10%リン酸塩緩衝液含有ホルマリン中に入れ、次、で 、（1)大腸、（2)小腸近位部 (胃の幽門から長さ約 4cm)、（3)小腸中央部 (小腸の残り半分 の中央部)および (4)小腸遠位部 (小腸の残り半分の遠位部)からなる 4つの部分に分 けた。各部分は縦に開いており、 10%リン酸塩緩衝液含有ホルマリン中で濾紙シート 間に平らに固定した。
[0055] ポリープの数およびサイズと腸における分布とは、立体顕微鏡を用いて計数、測定 、判断した。その手法は文献の記載に従った (Watanabe,K.， et al., "Role of the prost aglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis", Cancer Res., 59, 5093-6 (1999》。
¾
[0056] 得られた結果を、表 1および図 1に示す。
[0057] 表 1は、各群マウス 1匹当たりのポリープ数 (供試マウスの平均士 SE)を調べた結果を 示している。 [0058] [表 1]
Figure imgf000012_0001
[0059] 表中、括弧内数値は、投与量 0(対照)の場合の結果に対する百分率を示す。各数 値の右肩に付した記号は、それぞれ次のことを示す。
a:平均士標準偏差 （Mean士 SE.)
c:投与量 0(対照)の場合の結果との有意差 (pく 0.05)
d:投与量 0(対照)の場合の結果との有意差 (p〈0.01)
[0060] また、図 1は、上記表 1に示す供試マウス 1匹当たりのポリープ数を縦軸とし、該ポリ ープの直径 (mm)を横軸にとり、ポリープ数と直径との関連を求めた棒グラフである。 図 1中、黒塗り棒は、対照群 (供試薬剤無投与群)の結果であり、白抜き棒は、供試薬 剤 400ppm投与群 (供試薬剤の 400pPmを混ぜた食餌を与えた群)の結果であり、網掛 け表示棒は、供試薬剤 800ppm投与群 (供試薬剤の 800PPmを混ぜた食餌を与えた群) の結果である。また、図中、 2つの星印はそれぞれ以下のことを示す。
*： Dunnettの多重検定により求めた対照群に対する有意差 (pく 0.05)
* *： Dunnettの多重検定により求めた対照群に対する有意差 (p〈0.01)
[0061] 表 1および図 1に示される結果から、本発明において有効成分として利用する化合 物 Aは、 400PPmおよび 800ppmの投与量のレ、ずれにぉレ、ても優れたポリープ抑制効 果を奏し得ることが明らかである。
[0062] より詳しくは、化合物 Aはいずれの投与量においても、用量依存的にポリープ数を 減少させる効果を奏し得る。特に、化合物 Aの投与によれば、全ての大きさのポリ一 プ数の減少が観察される。このことから、化合物 Aはポリープ発生時期を遅延化し、さ らにポリープの成長そのものを抑制する作用を奏することが考えられる。この試験で は、 APC遺伝子の欠損マウスを用いた為、ヒト腫瘍発生におけるイニシエーション期（ DNA損傷が起きる時期)への影響は評価できな力つた力 プロモーション期 (腫瘍の 進展時期)に化合物 Aが有効であることが示唆された。特に、大きなポリープ (3mm以 上)数の抑制は、より発がん母地に近いポリープ数の減少を示しており、化合物 Aは 腫瘍のがん化抑制にも有効であると考えられる。化合物 Aは、一般的な癌予防候補 薬剤と同様に、腫瘍の増大を抑制する作用をも有しており、癌治療剤としての有用性 ち考免られる。
[0063] 表 1および図 1に示される結果力 総合して、化合物 Aは、ポリープの発生と成長の 両者を抑制する作用を奏すると考えられる。
産業上の利用可能性
[0064] 本発明腸ポリープ抑制剤は、その投与によって、腸ポリープの発生を予防し、進展 を抑制し、更に治療効果を奏し得るものであり、医薬品分野において有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rは低級アルキル基および Xはハロゲン原子を示す。 )
で表されるカルボン酸アミド化合物の有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含 有する腸ポリープ抑制剤。
[2] カルボン酸アミド化合物力 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N- (4-ブロモ -2-シァノ フエニル)ベンズアミドである請求項 1に記載の腸ポリープ抑制剤。
[3] 腸ポリープ患者、腸ポリープの高発症リスク群患者もしくは大腸癌の高発症リスク群 患者における腸ポリープの発生および進展を抑制する方法であって、請求項 1に記 載のカルボン酸アミドィ匕合物の有効量を該患者に投与することを含む方法。
[4] カルボン酸アミド化合物力 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N- (4-ブロモ -2-シァノ フエニル)ベンズアミドである請求項 3に記載の方法。
[5] 請求項 1に記載のカルボン酸アミドィ匕合物の、腸ポリープ抑制剤製造のための使用。
[6] 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N-(4-ブロモ -2-シァノフエ-ル)ベンズアミドの、腸 ポリープ抑制剤製造のための使用。
[7] 請求項 1に記載の腸ポリープ抑制剤の、腸ポリープ抑制のための使用。
[8] 4-ジエトキシホスフイノィルメチル- N-(4-ブロモ -2-シァノフエ-ル)ベンズアミドの、腸 ポリープ抑制のための使用。
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