WO2006032529A1 - Partikelsedimentationsvorrichtung und verfahren zum durchführen einer partikelsedimentation - Google Patents

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Abstract

Eine Partikelsedimentationsvorrichtung umfasst einem um eine Rotationsachse rotierbaren Rotationskörper (60) und einen in dem Rotationskörper gebildete Trennkammer (62). Die Trennkammer ist ausgebildet, um bei einer Rotation des Rotationskörpers eine Sedimentation einer in der Trennkammer (62) befindlichen Partikelsuspension zu bewirken. Die Partikel sammeln sich in einem radial außenliegenden Bereich der Trennkammer (62). Ein eine azimuthale Weglänge (Δs) aufweisender, flussratenbestimmender Zulaufkanal (64) mit einem Zulaufkanaleinlass und einem Zulaufkanalauslass ist in dem Rotationskörper gebildet, wobei der Zulaufkanaleinlass radial weiter innen angeordnet ist als der Zulaufkanalauslass, wobei der Zulaufkanalauslass mit der Trennkammer (62) fluidisch verbunden ist und ausgebildet ist, um bei Rotation des Rotationskörpers eine Partikelsuspension in die Trennkammer (62) einzubringen. In dem Rotationskörper ist ferner ein Ablaufkanal (66) mit einem Ablaufkanaleinlass und einem Ablaufkanalauslass gebildet, wobei der Ablaufkanaleinlass radial weiter innen angeordnet ist als der Ablaufkanalauslass, wobei der Ablaufkanaleinlass mit der Trennkammer (62) fluidisch verbunden ist, wobei der Ablaufkanal (66) ausgebildet ist, um einen Flüssigkeitsüberstand, der durch eine bei einer Rotation des Rotationskörpers bewirkten Sedimentation gebildet wird, durch Zentrifugalkraft zumindest teilweise aus der Trennkammer (62) abzuleiten.

Description

Partikelsedimentationsvorrichtung und Verfahren zum Durchfüh¬ ren einer Partikelsedimentation
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Partikelsedi¬ mentationsvorrichtung und ein Verfahren zum Durchführen einer Partikelsedimentation unter Ausnutzung der Zentrifugalkraft.
Die Aufbereitung von Proben ist in der Regel der erste Schritt vieler bioanalytischer Protokolle an realen Proben, wie Blut, Lebensmitteln oder Umweltproben. Dabei wird häufig eine spezielle Spezies von Biomolekülen aus einem Gemisch von anderen Molekülen und Teilchenbestandteilen isoliert und in einen neuen Puffer überführt. Die hier beschriebene Erfindung betrifft die zentrifugale Trennung von Partikeln aus einer Suspension, in der Partikel bzw. Teilchen in einer Flüssig¬ keit suspendiert sind.
Das Trennen von Partikeln aus Suspensionen mittels Zentrifu¬ gen stellt ein etabliertes Standardverfahren in Laboranalysen dar. Partikel in Suspension, etwa der zelluläre Anteil des Bluts, Sedimentieren unter Einfluss des zentrifugalen Schwe¬ refelds gemäß ihrer Dichteverteilung. Die Partikelsuspension, beispielsweise das Blut, wird dabei in ein rotierendes Reser¬ voir 10 (Fig. 1) eingebracht, das um einen Drehmittelpunkt 12 rotierbar ist. Während einer Rotation, beispielsweise mit ei¬ ner Winkelgeschwindigkeit ω, bildet sich, wie in Fig. 1 ge¬ zeigt ist, ein Stapel aus drei Phasen in dem Reservoir 10. Radial innenliegend bildet sich ein partikelfreier Flüssig¬ keitsüberstand, während sich am radial äußeren Rand eine Pha¬ se sedimentierter Partikel 16 aufgrund ihrer gegenüber der Flüssigkeit erhöhte Massedichte bildet. Bei der Sedimentation stellt diese äußere Phase 16 hauptsächlich ein aus Zellen be¬ stehendes Sediment von dichteren, zellulären Blutbestandtei¬ len dar. Zwischen dem partikelfreien Überstand 14 und dem Se¬ diment befindet sich anfänglich noch eine Phase 18, die aus Partikeln in Suspension besteht. Nach einer gewissen Zeit geht die Phase 18 mit ihrem flüssigen Anteil in den partikel¬ freien Überstand 14 und mit ihrem Teilchenanteil in das Sedi¬ ment 16 über.
Der vollständige Übergang ist nach einer Zeit ti erreicht, wo¬ bei zu diesem Zeitpunkt eine Gleichgewichtszustand dahingehend vorliegt, dass Partikel und Lösung, bis auf einige Flüssig¬ keitsreste in den Räumen zwischen den Sedimentpartikeln, wei- testgehend voneinander getrennt sind. Wie in Fig.l gezeigt ist, laufen die Grenzflächen zwischen partikelfreiem Überstand 14 und Suspension 18 sowie zwischen Suspension 18 und sedi- mentierten Partikeln 16 aufeinander zu, bis schließlich zum Zeitpunkt ti das Gleichgewicht erreicht ist. In Fig. 1 ist die Verteilung in dem Reservoir zu einem Zeitpunkt to gezeigt.
Nach der Sedimentation wird der partikelfreie Flüssigkeits¬ überstand vom Niederschlag abgeschüttet oder mittels einer Pipette aus dem Reservoir entnommen.
Miniaturisierte Analysesysteme auf rotierenden Scheiben bieten aufgrund ihres zentrifugalen Antriebs die einfache Möglich¬ keit, Partikel aus Suspensionen zu sedimentieren. Jedoch ist für eine weiter integrierte Prozessführung in den meisten Fäl¬ len die räumliche Trennung beider Phasen voneinander notwen¬ dig. Speziell der abschließende Vorgang des Ausschüttens oder Abpipettierens lässt sich auf diesem integrierten Mikrosystem nur schlecht technologisch darstellen, da das makroskopische Verfahren einer Kippung der Kanalachse gegenüber der Richtung der Zentrifugalkraft entsprechen würde. Diese ließe sich aber aufgrund der weiteren Rotationsachse nur mit einem erheblich erhöhten apparativen Aufwand bewerkstelligen.
Wie angesprochen wurde, ist ein wichtiges Ziel bei medizi¬ nischen Diagnosesystemen die Integration von vollständigen Prozessketten von der Vorbereitung von Blut bis zu einem ana¬ lytischen Ergebnis. Verschiedene, sogenannte „Lab-On-A-Chip"- Systeme wurden vorgeschlagen, siehe M. J. Madou und G. J. KeI- logg, Proc. Of SPIE, Ausgabe 3259, 1998 S. 80-93; G. Thorsen, G. Ekstrand, U. Selditz, S. R. Wallenborg, und P. Andersson, Proc. Of UTAS 2003, eds. M. A. Northrup, K. F. Jenson, D. J. Harrison, Kluwer Academic, 2003, S. 457-460.
Verschiedene mikrofluidische Strukturen auf zentrifugalen Plattformen sind bekannt. Diese umfassen unter anderem Pro¬ benaufbereitung, Flusskontrolle durch kapillare Ventile und weitere fluidische Netzwerke, siehe WO0079285, WO2004058406, WO03024598. Ferner sind Systeme zur Auftrennung von Blut in Plasma und Zellen in nicht zentrifugal getriebenen Mikrosys- temen bekannt, siehe WO2004074846, WO2004029221.
Die WO2004/061413 A2 befasst sich mit einer mikrofluidischen Vorrichtung, die eine Trennung von Partikeln in einer flüssi¬ gen Probe, und insbesondere von Blut in seine Komponenten für eine weitere Analyse ermöglicht. Die Trennung in rote Blut¬ zellen und Plasma findet während weniger Sekunden, nachdem die Blutprobe durch Zentrifugalkraft in eine Trennkammer ein¬ gebracht wurde, statt. Ein radial verlaufender Zuführkanal, der an einer radial inneren Wand in die Trennkammer mündet, ist vorgesehen. Der Trennmechanismus hängt hier entscheidend von Oberflächenwechselwirkungen ab.
Aus der DE 3723092 Cl ist eine DurchlaufZentrifuge zur indus¬ triellen Produktion von Proteinen aus menschlichem Blutplasma bekannt, bei der in einer Schleudertrommel konzentrisch zu¬ einander angeordnete, im Bodenbereich durch mindestens einen Kanal untereinander verbundene, ringförmige oder ringsegment- förmige Kammern bildende Kunststoffbehälter angeordnet sind, von denen der oder die der Drehachse der Schleudertrommel zu¬ gewandt liegende Kunststoffbehälter einen Zulaufstutzen und der oder die im Außenbereich der Schleudertrommel vorgesehene Kunststoffbehälter einen oben liegenden Ablaufkanal aufwei¬ sen. In der US-4,010,894 ist ein Fluidbehälter zur Verwendung in einem Zentrifugensystem zum Trennen der verschiedenen Be¬ standteile von Blut beschrieben. Der Behälter umfasst zwei kreisförmige Schichten eines flexiblen Materials, die mittige Öffnungen aufweisen. Die äußeren peripheren Kanten und die inneren ringförmigen Abschnitte, die sich um die mittlere Öffnung befinden, sind miteinander verbunden. Konzentrisch angeordnete innere und äußere ringartige Kanäle sind am äuße¬ ren peripheren Abschnitt der Anordnung gebildet. Radiale bo¬ genförmige Abschnitte sind miteinander verbunden, wodurch un¬ terbrochene ringförmige Kanäle gebildet sind. An einem ersten Ende des inneren ringartigen Kanals ist eine Einlassröhre vorgesehen, die sich von der mittleren Öffnung nach außen er¬ streckt und mit dem ersten Ende des inneren ringartigen Ka¬ nals kommuniziert. Am Auslass oder zweiten Ende des inneren ringartigen Kanals ist ein sich radial erstreckender Zwi- schenkanalverbinder vorgesehen, der einen abgedichteten Ab¬ schnitt aufweist, der sich zwischen den benachbarten Enden des inneren und äußeren ringartigen Kanals erstreckt. An die¬ sem Auslassende des inneren Kanals ist ferner eine radial vergrößerte Region vorgesehen, die als eine erste Sammelkam¬ mer wirkt, in die eine Auslassröhre, die sich von der inneren Öffnung erstreckt, mündet. Eine zweite Auslasskammer ist an dem Auslassende des äußeren ringartigen Kanals vorgesehen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine
Partikelsedimentationsvorrichtung und ein Verfahren zum
Durchführen einer Partikelsedimentation zu schaffen, die eine vollständige On-Disk-Verarbeitung ermöglichen.
Diese Aufgabe wird durch eine Partikelsedimentations¬ vorrichtung nach Anspruch 1 und ein Verfahren zum Durchführen einer Sedimentation einer Partikelsuspension nach Anspruch 11 gelöst.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Partikelsedimenta¬ tionsvorrichtung mit folgenden Merkmalen: einem um eine Rotationsachse rotierbaren Rotationskörper;
einer in dem Rotationskörper gebildeten Trennkammer, die aus¬ gebildet ist, um bei einer Rotation des Rotationskörpers eine Sedimentation einer in der Trennkammer befindlichen Partikel¬ suspension zu bewirken, bei der sich Partikel in einem radial außenliegenden Bereich der Trennkammer sammeln;
einer in dem Rotationskörper gebildeten, eine azimuthale Weg¬ länge aufweisenden, flussratenbestimmenden Zulaufkanal mit einem Zulaufkanaleinlass und einem Zulaufkanalauslass, wobei der Zulaufkanaleinlass radial weiter innen angeordnet ist als der Zulaufkanalauslass, wobei der Zulaufkanalauslass mit der Trennkammer fluidisch verbunden ist und ausgebildet ist, um bei Rotation des Rotationskörpers eine Partikelsuspension in die Trennkammer einzubringen; und
einem in dem Rotationskörper gebildeten Ablaufkanal mit einem Ablaufkanaleinlass und einem Ablaufkanalauslass, wobei der Ablaufkanaleinlass radial weiter innen angeordnet ist als der Ablaufkanalauslass, wobei der Ablaufkanaleinlass mit der Trennkammer fluidisch verbunden ist, wobei der Ablaufkanal ausgebildet ist, um einen Flüssigkeitsüberstand, der durch eine bei einer Rotation des Rotationskörpers bewirkte Sedi¬ mentation gebildet wird, durch Zentrifugalkraft zumindest teilweise aus der Trennkammer abzuleiten.
Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zum Durchführen einer Sedimentation einer Partikelsuspension, mit folgenden Schritten:
Zuführen einer Partikelsuspension durch Zentrifugalkraft durch einen eine azimuthale Weglänge aufweisenden, flussra- tenbestimmenden Zulaufkanal in eine Trennkammer;
Sedimentieren der Partikelsuspension in der Trennkammer, so dass sich Partikel aufgrund ihrer verglichen mit einer Flüs- sigkeit in der Suspension höheren Massedichte in einem radial außenliegenden Bereich der Trennkammer sammeln; und
zumindest teilweises Ableiten eines sich durch die Sedimenta¬ tion ergebenden Flüssigkeitsüberstands durch Zentrifugalkraft durch einen mit der Trennkammer fluidisch verbundenen Ablauf¬ kanal.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Vorrichtung bzw. ein Verfahren, die, über eine endliche Zeitspanne, eine kontinu¬ ierliche zentrifugale Extraktion von Teilchen aus einer Lö¬ sung ermöglichen. Vorzugsweise wird ein definiertes Volumen des Überstands dann zentrifugal aus dem Separationsgefäß, d.h. der Trennkammer, entfernt und dabei vorzugsweise gleich¬ zeitig abgemessen.
Anders ausgedrückt, schafft die vorliegende Erfindung bei be¬ vorzugten Ausführungsbeispielen ein um ein Drehzentrum rotie¬ rendes, mit Komponenten in der Drehebene senkrecht zur Dreh¬ achse liegendes fluidisches Netzwerk, dass eine Trennkammer mit definierter Volumenkapazität, einen Zulaufkanal und einen Ablaufkanal aufweist. Die Trennkammer ist z.B. seitlich ober¬ halb ihres Bodens mit einem radial nach außen verlaufenden Zu¬ laufkanal verbunden, der über seine Drehfrequenz und seine ra¬ diale Steigung sowie seine Länge und seinen Querschnitt die radial nach innen gerichtete Wandergeschwindigkeit der Ge¬ samtfüllstandshöhe in der Trennkammer bestimmt. Der Ablaufka¬ nal ist z.B. auf der dem Zulaufkanal gegenüberliegenden Seite oberhalb ihres Bodens mit der Trennkammer verbunden und fällt hinter einem radialen Minimum desselben radial ab, wobei aus demselben ein definierter Volumenteil des partikelfreien Ü- berstandes abläuft, beispielsweise in nachgeschaltete Struk¬ turen. Vorzugsweise ist die radiale Wandergeschwindigkeit der Gesamtfüllstandshöhe in Bezug auf die radiale Position und die Geometrie des Ablaufkanals so stark gedrosselt, dass zu keinem Zeitpunkt suspendierte Partikel in den Ablaufkanal ge¬ langen.
Bei bevorzugten Äusführungsbeispielen der vorliegenden Erfin¬ dung ist der Einlass des Zulaufkanals mit einer radial weiter innen angeordneten Einrichtung zum Abmessen eines Flüssig¬ keitsvolumens verbunden, so dass das durch den •Ablaufkanal extrahierte partikelfreie Volumen fest durch das Totvolumen der Kanalstruktur (Zulaufkanal, Trennkammer und Ablaufkanal) definiert ist. Beispielsweise kann ein über einen Dispenser definiertes Volumen der Flüssigkeitssuspension dem Zulaufka- naleinlass im Ruhezustand oder während einer Rotation über ein mitrotierendes Zwischenreservoir zugeführt werden.
Erfindungsgemäß kann der Rotationskörper vorzugsweise eine Scheibe sein, in der die Fluidstrukturen gebildet sind. Der Rotationskörper kann ferner einen Deckel zum Verschließen der Fluidstrukturen nach oben aufweisen. Ferner können in einer derartigen Scheibe eine Mehrzahl der erfindungsgemäßen Flu¬ idstrukturen gebildet sein, so dass eine azimuthale Paralleli- sierung stattfindet, dahin gehend, dass die erfindungsgemäße Partikelsedimentationsvorrichtung entsprechend der Rotations- symmetrie azimultal repliziert wird und somit eine sequen¬ tielle und insbesondere auch parallele Abarbeitung mehrerer Flüssigkeitssuspensionen möglich ist.
Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beiliegenden Zeich¬ nungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung zur Veranschaulichung des Effekts, der einer zentrifugalen Sedimentation zugrundeliegt;
Fig.2 eine schematische Draufsicht eines Ausführungsbei¬ spiels einer erfindungsgemäßen Partikelsedimentati¬ onsvorrichtung; Fig. 3a bis 3c schematische Darstellungen zur Veranschauli¬ chung des Prozessablaufs bei einem Ausführungsbei¬ spiel einer erfindungsgemäßen Sedimentation;
Fig. 4 und 5 schematische Draufsichten alternativer Ausfüh¬ rungsbeispiele der vorliegenden Erfindung;
Fig. 6 eine schematische Draufsicht eines weiteren alter¬ nativen Ausführungsbeispiels der vorliegenden Er¬ findung;
Fig. 7a und 7b schematische Draufsichten einer Scheibe als Rotationskörper; und
Fig. 8 eine schematische Seitenansicht eines Rotationskör¬ pers mit Rotationsantrieb.
Fig. 2 zeigt eine schematische Draufsicht auf ein Ausführungs¬ beispiel einer erfindungsgemäßen Partikelsedimentationsvor¬ richtung, anhand dessen nachfolgend das der vorliegenden Er¬ findung zugrundeliegende Funktionsprinzip erläutert wird.
In Fig. 2 ist schematisch ein Rotationskörper 30 gezeigt, der eine Rotationsachse 32 aufweist. Der Rotationskörper ist vor¬ zugsweise rotationssymmetrisch ausgebildet und ist vorzugswei¬ se durch eine Scheibe gebildet. In der Oberfläche des Rotati¬ onskörpers 30 sind Fluidikstrukturen in der Form einer Trennkammer 34, eines Zulaufkanals 36 und eines Ablaufkanals 38 gebildet. Der Zulaufkanal 36 besitzt einen Zulaufkanalein- lass 36a und einen Zulaufkanalauslass 36b, der fluidisch mit der Trennkammer 34 verbunden ist. Der Ablaufkanal 38 besitzt einen Ablaufkanaleinlass 38a, der mit der Trennkammer 34 flui¬ disch verbunden ist, und einen Ablaufkanalauslass 38b. Der Ro¬ tationskörper weist vorzugsweise neben der Scheibe, in der die beschriebenen Fluidikstrukturen gebildet sind, (und darüber hinaus weitere Fluidikstrukturen (in Fig. 2 nicht gezeigt) ge- bildet sein können, die mit dem Zulaufkanaleinlass 36a und dem Ablaufkanalauslass 38b verbunden sind) einen Deckel zum Abde¬ cken der Fluidikstrukturen auf. Anders ausgedrückt sind die Kanäle außer an den notwendigen Einlassen und Auslässen im we¬ sentlichen geschlossen. Wie in Fig. 2 gezeigt ist, ist bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel der Zulaufkanal 36 in einem radial innerenAbschnitt der Trennkammer 34 mit derselben flui- •.disch verbunden. Ferner ist der Auslasskanal 38 in einem radi¬ al in neben Bereich mit der Trennkammer 34 fluidisch verbun¬ den. Ferner ist der Zulaufkanal auf einer ersten Seite 40 mit- der Trennkammer verbunden, während der Ablaufkanal 38 aufeiner zweiten Seite mit der Trennkammer 34 verbunden ist. Genauer gesagt ist bei dem dargestellten Ausführungsbei-spiel die erste Seite 40 die in Drehrichtung hintere Seite, während die zweite Seite 42 die in Drehrichtung vordere Seite ist.
Der Zulaufkanal 36 ist in radialer Richtung ansteigend, d.h. der Zulaufkanaleinlass 36a ist radial weiter innen angeordnet als der Zulaufkanalauslass 36b. Genauer gesagt ist die innere Wandung des Zulaufkanals im Bereich des Einlasses desselben bei einem Radius ri angeordnet, während die innere Wandung des Zulaufkanals 36 am Auslass desselben bei einem Radius r2 ange¬ ordnet ist.
Bei einer Rotation des Rotationskörpers 30 um die Rotations¬ achse 32 mit beispielsweise einer Rotationsgeschwindigkeit ω wird Flüssigkeit, beispielsweise eines Volumens Vo, mittels Zentrifugalkraft über den in radialer, vom Drehzentrum wegwei¬ sender r-Richtung ansteigenden Zulaufkanal 36 mit einer Fluss¬ rate Φin in die Trennkammer 34, die auch als Sedimentationskam¬ mer bezeichnet werden kann, geleitet. Die Einflussrate Φ±n än¬ dert sich einerseits mit dem Quadrat der Drehfrequenz w und mit dem radialen „Gefälle", also in Zylinderkoordinaten aus¬ gedrückt, dem radialen Anstieg Δr>0 pro azimuthaler Weglänge Δs>0 in Flussrichtung. Veranschaulicht man das Zentrifugal¬ feld als Schwerefeld der Erde, so entsteht eine Wassersäule mit der Dichte p mit dem Äquivalentdruck pgΔr, wobei die Be- schleunigungskonstante bei der Zentrifugation durch ω2r gege¬ ben ist. Andererseits ändert sich die Einflussrate Φin mit dem reziproken Flusswiderstand Rm des Einlasskanals, der insbe¬ sondere von der Querschnittsfläche und Länge des Einlasska¬ nals abhängt. Somit steigt in der Trennkammer 34 der Flüssig¬ keitspegel mit einer Geschwindigkeit udec(t) = Δr(t)/Δt = - Φin/A<0 (d.h. in Richtung zu der Rotationsachse, also dem Ro¬ tationsmittelpunkt hin) , entsprechend Φin und der Querschnitts¬ fläche A der Trennkammer 34 an.
Während der Rotation sinkt die Grenzfläche zwischen dem parti¬ kelfreien Überstand und dem Sediment bzw. dem Teil des Volu¬ mens, das Partikel aufweist, also im Nicht-Gleichgewichts¬ zustand Suspension und Sediment, mit einer entgegenlaufenden Relativgeschwindigkeit Udrift. Die Geschwindigkeit udrift bezeich¬ net hier die Geschwindigkeit, welche bei unterbrochenem Zu¬ strom Φin = 0 beobachtet werden würde. Diese Relativgeschwin¬ digkeit Udrift ist von der absoluten Steiggeschwindigkeit dieser Grenzschicht uabs zu unterscheiden. In uabS geht die Differenz zwischen udec und Udrift ein. Auch udrift ist wie Φjn proportional zum Quadrat der Drehfrequenz CD, SO dass bei einer gegebenen Geometrie das Verhältnis von udrift zu Φin unabhängig von der Drehzahl CD ist. Die Form der Grenzfläche richtet sich außer nach Udrift auf der Einlassseite auch nach dem räumlichen und zeitlichen Verlauf des Zustroms während des Zentrifugations- prozesses .
Fig. 3a zeigt schematisch, wie in einem ersten Schritt über den Zulaufkanal 36 eine Flüssigkeitssuspension, beispielsweise Blut, 44 zugeführt wird. In der Trennkammer 34 findet eine Se¬ dimentation, wie sie oben Bezug nehmend auf Fig. 1 beschrieben wurde, statt, wobei in den Figuren 3a bis 3c der Einfachheit halber lediglich der partikelfreie Flüssigkeitsüberstand 46 (beispielsweise das Blutplasma) separat von der anderen ge¬ zeigten Phase, welche die partikelbehafteten Phasen der Sus¬ pension und des Sediments zusammenfasst, dargestellt. Durch die Zentrifugalkraft wird der Zustrom entlang der dem Ablauf gegenüberliegenden Wand der Trennkammer gezwungen, so dass ein direkter Fluss des noch nicht (vollständig) sedimentierten Einlassstroms in den Auslass verhindert wird.
In Fig. 3b ist der Zustand gezeigt, bei dem über den Zulaufka¬ nal 36 noch Suspension in die Trennkammer eingebracht wird, während über den Ablaufkanal 38 partikelfreier Flüssigkeits¬ überstand 46 aus der Trennkammer entfernt wird. In der Trenn¬ kammer findet dabei weiterhin eine Sedimentation, wie sie o- ben Bezug nehmend auf Fig. 1 beschrieben wurde, statt.
In Fig. 3c ist schließlich der Endzustand dargestellt, nachdem ein vorbestimmtes Suspensionsvolumen durch die Sedimentations¬ vorrichtung sedimentiert wurde. Dabei reißt der durch den Ab¬ laufkanal 38 abgeleitete Fluss des partikelfreien Flüssig¬ keitsüberstands ab, wenn über den Zulaufkanal 36 keine Suspen¬ sion mehr zugeführt wird und der Ablaufkanaleinlass in Kommu¬ nikation mit einem Umgebungsgas, das beispielsweise über den Zulaufkanal 36 eindringt, (beispielsweise Luft bei Atmosphä¬ rendruck) gelangt.
Die Anordnung des Ablaufkanals 38 bezüglich der Trennkammer 34 bestimmt somit auf entscheidende Weise das Totvolumen Vtot der Kanalstruktur, d.h. das Medienvolumen, welches nach der Zentrifugation im System zurückbleibt. Der radial äußere Punkt der Einmündung des Ablaufkanals 38 in die Trennkammer 34, der als r^n bezeichnet werden kann, bestimmt die Füllstandshöhe der Trennkammer 34 nach der Zentrifugation und somit das Totvolu¬ men Vtot derselben.
Bei bekanntem Volumen der Suspension, die über den Zulaufkanal 36 zugeführt wird, und bekanntem Totvolumen kann somit ein de¬ finiertes, bekanntes Volumen des partikelfreien Flüssigkeits¬ überstands über den Ablaufkanal 38 ausgegeben werden. Der Ab¬ laufkanal steigt vorzugsweise zumindest ab einem bestimmten Punkt, typischerweise aber auf seiner ganzen Strecke radial an, um sich über die Zentrifugation vollständig entleeren zu können. Zusammenfassend wird bei einem ersten Schritt dem Einlasskanal ein Flüssigkeitsvolumen Vo zugeführt und in Rotation versetzt. Die daraus resultierte Zentrifugalkraft wirkt dabei wie ein künstliches Gravitationsfeld, welches einerseits den Fluss aufgrund des radialen Gradienten Δr/Δs>0 des Zulaufkanals wie an einer schiefen Ebene den Einlasskanal „herunter" (zu an¬ steigendem r) in die Trennkammer treibt. Während der Rotation unterliegt die eingebrachte Teilchensuspension einer kontinu¬ ierlichen zentrifugalen Auftrennung, so dass sich in der Trennkammer eine mit der Zeit radial ansteigende Phasengrenz¬ fläche ausbildet. Durch den entsprechenden Verlauf des Ablauf¬ kanals wird dann der partikelfreie Flüssigkeitsüberstand über den Ablaufkanal 38 abgeleitet.
Alternative Ausführungsbeispiele für eine geometrische Anord¬ nung des Ablaufkanals sind in den Figuren 4 und 5 gezeigt. Ge¬ mäß Fig. 4 ist der Ablaufkanal 38a in einem radial inneren Be¬ reich der Trennkammer 34 mit derselben fluidisch verbunden, jedoch nicht an der radialen Innenseite derselben.
Bei dem in Fig. 5 gezeigten Ausführungsbeispiel erstreckt sich ein Ablaufkanal 38b zunächst von einer radial inneren Seite der Trennkammer 34 radial nach innen, bevor derselbe nach ei¬ nem radialen Minimum 50 sich radial nach außen erstreckt.
Bei den in den Figuren 2 und 4 gezeigten Ausführungsbeispielen gibt für den Fall, dass der Ablaufkanaleinlass für ein Umge¬ bungsgas, beispielsweise Luft bei Atmosphärendruck, zugänglich ist, das radiale Minimum der Unterkante des jeweiligen Ablauf¬ kanals 38 bzw. 38a im wesentlichen die Füllstandshöhe nach der Zentrifugation vor. Bei dem in Fig. 5 gezeigten Beispiel saugt der zentrifugal getriebene Fluss am Ablaufkanal 38b so lange an der Trennkammer 34, wie der Füllstand im Ablaufkanal radi¬ al weiter außen als der Füllstand der Trennkammer liegt und wie kein Umgebungsgas an den Fluss im Auslassbereich gelangen kann. Dieses Absaugen kann die durch den Ablaufkanal 38b ab¬ geleitete Flüssigkeitsmenge wesentlich beeinflussen. Da je- doch dieses Absaugen reproduzierbar erfolgen kann, kann bei gleichbleibenden Verhältnissen noch ein definiertes Volumen an partikelfreiem Flüssigkeitsüberstand abgeleitet werden.
Alternativ könnte in dem Bereich, in dem der Ablaufkanal 38b in die Trennkammer 34 mündet, ein Zugang zum Umgebungsgas vor¬ gesehen sein, so dass ein Saugen aus der Trennkammer, wie es oben beschrieben ist, nach Beendigung einer Suspensionszufüh¬ rung nicht stattfindet. Zu diesem Zweck könnte beispielsweise ein hydrophobes Loch im Deckel des Rotationskörpers im Bereich der Einmündung des Ablaufkanals in die Trennkammer vorgesehen sein. Dies ermöglicht es, dass der Fluss aus der Trennkammer einen zeitlich durchgehenden fluidischen Zugang zum Umgebungs¬ gas hat, um einen geometrisch definierten Volumenabriss zu erzielen.
Die vorliegende Erfindung eignet sich bei bevorzugten Aus¬ führungsbeispielen derselben insbesondere zur Implementierung von Sedimentationsvorrichtungen, bei denen sichergestellt wer¬ den kann, dass der Flüssigkeitsüberstand im Wesentlichen par¬ tikelfrei ist. Für das Funktionsprinzip derartiger Ausfüh¬ rungsbeispiele ist es notwendig, dass das Totvolumen Vtot der Struktur das Volumen des zentrifugierten Sediments Vsed über¬ steigt. Zum anderen muss bei solchen Ausführungsbeispielen die Wandergeschwindigkeit des Gesamtflüssigkeitspegels Udec in der Sedimentationskammer gegenüber der absoluten radialen Wandergeschwindigkeit dieser Grenzschicht uabS (auf der Aus¬ lassseite) so gering ausfallen, dass zu keinem Zeitpunkt Teilchen in den Teil des Ablaufkanals außerhalb des Totvolu¬ mens gelangen können. Anders ausgedrückt soll, zumindest für den Fall eines Gaszugangs zum Auslaufbereich, zu keinem Zeit¬ punkt t die Höhe rabs der Grenzfläche (zwischen Flüssigkeits¬ überstand und partikelbehafteter Phase) radial weiter innen als rmin liegt. Zu diesem Zweck kann Udec beispielsweise über den hydrodynamischen Widerstand Rin des Zulaufkanals, also seine Länge und seine Querschnittsfläche sowie seine Steigung Δr/Δs und den Querschnitt A der Trennkammer gedrosselt wer¬ den. Ein Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Sedimentati¬ onsvorrichtung, deren Zulaufkanal und Ablaufkanal mit weiteren fluidischen Strukturen verbunden sind, ist in Fig. 6 gezeigt. Die in Fig. 6 gezeigten Fluidstrukturen sind wiederum in einem Rotationskörper 60 angeordnet. In dem Rotationskörper 60 ist wiederum eine Trennkammer 62, ein Zulaufkanal 64 und ein Ab¬ laufkanal 66 gebildet. Der Auslass des Ablaufkanals 66 ist mit einer Fluidkammer, beispielsweise einer Messkammer 68 flui¬ disch verbunden. Der Einlass des Zulaufkanals 64 ist mit einer Dosierkammer 70 fluidisch verbunden. Die Dosierkammer weist einen Einlass 72, eine Entlüftung 74 und eine Überlauf 76 auf. Ferner ist der Auslass der Dosierkammer 70 zu dem Zu¬ laufkanal 64 als hydrophobisierter Auslass 78 ausgebildet. Über den Einlass 72 kann eine Suspension, beispielsweise Blut, in die Dosierkammer 70 eingebracht werden. Über die Entlüftung 74,die radial nach innen zeigt, können Luftblasen entweichen. Das Volumen der in die Dosierkammer eingebrachten Suspension ist definiert durch den hydrophobisierten Auslass 78 und die radiale Position und den Verlauf des Überlaufkanals 76. Die Entlüftung 74 ermöglicht eine optimale, d.h. volumen¬ definierte Befüllung. Blut kann beispielsweise bei einer Drehfrequenz ta von 10 Hz mit einem Volumen von 5 μl in die Do¬ sierkammer eingebracht werden.
Nachdem das gewünschte Volumen in die Dosierkammer 70 einge¬ bracht ist, gibt die Dosierkammer 70 nach dem Überschreiten einer geometrisch definierten Drehzahlschwelle das über die Kammergeometrie und die Höhe und dem Verlauf des Überlaufs de¬ finierte Volumen Vo in den Zulaufkanal 64 ab. Hierbei kann beispielsweise eine Drehfrequenz von m = 40 Hz verwendet wer¬ den. Wie in Fig. 6 angedeutet ist, ergibt sich dabei bereits in der Kammer 70 eine Sedimentation mit den resultierenden Phasen aus Sediment 80, Suspension 82 und Flüssigkeitsüber¬ stand 84. An dieser Stelle sei jedoch angemerkt, dass diese Phasen allesamt als Suspension über den Zulaufkanal 64 in die Trennkammer 62 zugeführt werden, wobei insbesondere das Sedi- ment 80 nicht derart verdichtet wird, dass es nicht mehr durch den Zulaufkanal 64 zugeführt werden könnte.
Die über den Zulaufkanal 64 zugeführte Suspension gelangt in die Trennkammer 62, wo ein Anstieg des dortigen Flüssig¬ keitsvolumens erfolgt und im Rahmen der stattfindenden Sedi¬ mentation ein partikelfreier Flüssigkeitsüberstand- 90 erzeugt wird. Bei weiterem Ansteigen des Flüssigkeitspegels läuft der Flüssigkeitsüberstand, beispielsweise das gereinigte Blutplas¬ ma, über den Ablaufkanal 66 in die Messkammer 68, während das Sediment am Boden der Trennkammer 62 zurückgehalten wird.
In Fig. 7a ist schematisch ein Rotationskörper eines Aus¬ führungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Partikelsedimen¬ tationsvorrichtung als Scheibe 92 dargestellt. Die Scheibe kann nach Art einer herkömmlichen CD aufgebaut sein, mit einer mittleren Öffnung 94, mittels derer sie beispielsweise an ei¬ ner herkömmlichen Zentrifuge angebracht werden kann. Rein schematisch sind in Fig. 7a die Fluidstrukturen einer erfin¬ dungsgemäßen Partikelsedimentationsvorrichtung gezeigt, wobei die Fluidstrukturen 96 beispielsweise die in Fig. 6 gezeigten umfassen können.
In Fig. 7b ist ein Ausführungsbeispiel gezeigt, bei dem eine Mehrzahl von Fluidikstrukturen 96 in einer Rotationsscheibe 92a gebildet sind, um eine Parallelisierung zu erreichen.
Schließlich zeigt Fig. 8 ein Ausführungsbeispiel einer Parti¬ kelsedimentationsvorrichtung, die einen Rotationskörper auf¬ weist, der eine Scheibe 92 und einen Deckel 98 umfasst. Der Rotationskörper ist über eine Befestigungseinrichtung 100 an einem rotierenden Teil 102 einer Antriebsvorrichtung ange¬ bracht, das drehbar an einem stationären Teil 104 der An¬ triebsvorrichtung gelagert ist. Bei der Antriebsvorrichtung kann es sich beispielsweise um eine herkömmliche Zentrifuge mit einstellbarer Drehgeschwindigkeit handeln. Statt der oben, Bezug nehmend auf Fig. 6 beschriebenen Do¬ sierkammer, können beliebige Dosiervorrichtung bzw. Dispenser verwendet werden, die geeignet sind, um ein definiertes Sus¬ pensionsvolumen in den Zulaufkanaleinlass einzubringen. Der Rotationskörper der erfindungsgemäßen Partikelsedimentations¬ vorrichtung kann aus beliebigem geeignetem Materialien, bei¬ spielsweise Kunststoff, Silizium, Metall oder dergleichen be¬ stehen und kann durch beliebige geeignete Herstellungsverfah¬ ren erzeugt werden, beispielsweise Mikrostrukturierung oder Spritzgusstechniken.
Die vorliegende Erfindung liefert ein neuartiges auf Zent¬ rifugalkraft basierendes Verfahren für eine kontinuierliche (zeitlich befristete) Extraktion eines partikelfreien Flüssig¬ keitsüberStands von einem Sediment, das vorteilhaft in einer dreistufigen mikrofluidischen Struktur implementiert werden kann, wobei die kontinuierliche Extraktion mit dem dosierten Partikelfreien Flüssigkeitsüberstand, der ohne weiteres für eine nachfolgende On-Disk-Verarbeitung verfügbar ist, endet. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass die vorliegende Erfin¬ dung vorteilhaft einsetzbar ist, um Blutplasma vom Zellsedi¬ ment zu separieren, wobei beispielsweise 2μl Plasma von 5μl Blut bei geringen Drehfrequenzen von bis zu 40 Hz in nur 20 Sekunden separiert werden können. Es hat sich gezeigt, dass die Restzellkonzentration in dem gereinigten Plasma weitge¬ hend unabhängig von der Rotationsfrequenz unterhalb eines Prozents gehalten werden kann.
Wie oben ausgeführt wurde, kann das Ableiten eines im Wesent¬ lichen partikelfreien Flüssigkeitsüberstands erreicht werden, wenn das Totvolumen der Trennkammer etwas größer ist als das Volumen der Zellen, d.h. des Sediments. Auf diese Weise fließt nur gereinigtes Plasma über den Ablaufkanal ab, beispielsweise in ein nachfolgendes Reservoir, in dem es für eine weitere Verarbeitung verfügbar ist. Darüber hinaus kann ein im Wesent¬ lichen partikelfreier Flüssigkeitsüberstand dann erhalten wer¬ den, wenn der Flusswiderstand des Zulaufkanals und die Geomet¬ rie der Trennkammer eingestellt sind, um die Anstiegsgeschwin- digkeit des Füllpegels, udec/ wesentlich kleiner zu machen als die gegenläufige Geschwindigkeit udrift und so dass, im Falle eines möglichen Gaszugangs zum Einlass des Ablaufkanals, durch die Wandergeschwindigkeit Uabs sichergestellt ist, dass die radial äußere Grenze des Flüssigkeitsüberstands radial nicht weiter innen zu liegen kommt als die radial äußere Grenze (rmin) des Ablaufkanaleinlasses. Da sich sowohl uaec als auch Udrift mit dem Quadrat der Drehfrequenz w ändern, hängt die Ef¬ fizienz der Trennung nicht von der Drehfrequenz ab. Darüber hinaus ist die Trennzeit tsep bei diesem Zentrifugationsschema durch den Flusswiderstand des Zulaufkaήals gesteuert.

Claims

Patentansprüche
1. Partikelsedimentationsvorrichtung mit folgenden Merkma¬ len:
einem um eine Rotationsachse rotierbaren Rotationskörper (30; 60; 92, 98; 92a);
einer in dem Rotationskörper gebildeten Trennkammer (34; 62) , die ausgebildet ist, um bei einer Rotation des Ro¬ tationskörpers eine Sedimentation einer in der Trennkam¬ mer (34; 62) befindlichen Partikelsuspension (44) zu be¬ wirken, bei der sich Partikel in einem radial außenlie¬ genden Bereich der Trennkammer (34; 62) sammeln;
einem in dem Rotationskörper gebildeten, eine azimuthale Weglänge (Δs) aufweisenden, flussratenbestimmenden Zu¬ laufkanal (36; 64) mit einem Zulaufkanaleinlass (36a) und einem Zulaufkanalauslass (36b) , wobei der Zulaufka- naleinlass (36a) radial weiter innen angeordnet ist als der Zulaufkanalauslass (36b) , wobei der Zulaufkanalaus¬ lass (36b) mit der Trennkammer (34; 62) fluidisch verbun¬ den ist und ausgebildet ist, um bei Rotation des Rotati¬ onskörpers eine Partikelsuspension in die Trennkammer (34; 62) einzubringen; und
einem in dem Rotationskörper gebildeten Ablaufkanal (38; 66) mit einem Ablaufkanaleinlass (38a) und einem Ablauf- kanalauslass (38b) , wobei der Ablaufkanaleinlass (38a) radial weiter innen angeordnet ist als der Ablaufkana- lauslass (38b) , wobei der Ablaufkanaleinlass (38a) mit der Trennkammer (34; 62) fluidisch verbunden ist, wobei der Ablaufkanal (38; 66) ausgebildet ist, um einen Flüs¬ sigkeitsüberstand, der durch eine bei einer Rotation des Rotationskörpers bewirkten Sedimentation gebildet wird, durch Zentrifugalkraft zumindest teilweise aus der Trennkammer (34; 62) abzuleiten.
2. Partikelsedimentationsvorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Zulaufkanal {36; 64) eine radiale Steigung, eine Länge und einen Querschnitt aufweist und bei der die Trennkammer (34; 62) ein Volumen und einen Querschnitt aufweist, wobei die radiale Steigung, die Länge und der Querschnitt Zulaufkanals (36; 64) , das Volumen und der Querschnitt der Trennkammer (34; 62) und die fluidische Verbindung des Ablaufkanals (38; 66) mit der Trennkammer
(34; 62) ausgebildet sind, um zu bewirken, dass bei einer gegeben Rotationsfrequenz, einer gegebenen Partikelsus¬ pension und einem gegebenen, in die Trennkammer einzu¬ bringen den Partikelsuspensionsvolumen keine Partikel der Partikelsuspension in den Ablaufkanal (38; 66) ge¬ langen.
3. Partikelsedimentationsvorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Ablaufkanal (38; 38a; 66) an einer Ab¬ laufkanalmündung in die Trennkammer (34; 62) mündet, wo¬ bei der radial äußerste Abschnitt der Mündung ein Totvo¬ lumen der Trennkammer definiert, so dass bei gegebenem Volumen einer in die Trennkammer eingebrachten Partikel¬ suspension ein definiertes Volumen des Flüssigkeitsüber¬ stands durch den Ablaufkanal ableitbar ist.
4. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der Ansprü¬ che 1 bis 3, die ferner einen Dispenser aufweist, der ausgebildet ist, um ein gegebenes Volumen einer Parti¬ kelsuspension in die Trennkammer einzubringen.
5. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der Ansprü¬ che 1 bis 3, bei der Zulaufkanaleinlass mit einer in dem Rotationskörper (60) gebildeten Dosierkammer (70) flui¬ disch verbunden ist, die ausgebildet ist, um durch den Zulaufkanal (64) ein gegebenes Volumen einer Partikel¬ suspension in die Trennkammer (62) einzubringen.
6. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der Ansprü¬ che 1 bis 5, bei der der Zulaufkanal (36; 64) an einem radial innenliegenden Bereich der Trennkammer (34; 62) mit derselben fluidisch verbunden ist und bei der der Ablaufkanal (38; 66) an einem radial innenliegenden Be¬ reich der Trennkammer (34; 62) mit derselben verbunden ist.
7. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der An¬ sprüche 1 bis 6, bei der der Zulaufkanal (36; 64) und der Ablaufkanal (38; 66) azimuthal voneinander beabstan¬ det mit der Trennkammer (34; 62) fluidisch verbunden sind.
8. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der An¬ sprüche 1 bis 7, bei der der Ablaufkanalauslass mit ei¬ ner Fluidkammer (68), die in dem Rotationskörper (60) gebildet ist, fluidisch verbunden ist.
9. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der An¬ sprüche 1 bis 8, bei der der Rotationskörper (30; 60; 92; 92a) eine Scheibe aufweist, in der der Zulaufkanal, die Trennkammer und der Ablaufkanal gebildet sind.
10. Partikelsedimentationsvorrichtung nach Anspruch 9, bei der die Scheibe eine Mehrzahl von in derselben gebilde¬ ten Zulaufkanälen, Trennkammern und Ablaufkanälen auf¬ weist, die ausgebildet sind, um sequentiell oder paral¬ lel mehrere Sedimentationen von Partikelsuspensionen zu bewirken.
11. Partikelsedimentationsvorrichtung nach einem der Ansprü¬ che 1 bis 10, die ferner eine Antriebseinrichtung (100, 102, 104) aufweist, durch die der Rotationskörper steu¬ erbar mit einer Rotation beaufschlagbar ist.
12. Verfahren zum Durchführen einer Sedimentation einer Partikelsuspension mit folgenden Schritten:
Zuführen einer Partikelsuspension durch Zentrifugalkraft durch einen, eine azimuthale Weglänge (Δs) aufweisenden, flussratenbestimmenden Zulaufkanal (36; 64) in eine Trennkammer (34; 62);
Sedimentieren der Partikelsuspension in- der Trennkammer (34; 62), so dass sich Partikel aufgrund ihrer, vergli¬ chen mit einer Flüssigkeit in der Suspension höheren Mas¬ sedichte in einem radial außenliegenden Bereich der Trennkammer (34; 62) sammeln; und ^
zumindest teilweises Ableiten eines sich durch die Sedi¬ mentation ergebenden Flüssigkeitsüberstands durch Zentri¬ fugalkraft durch einen mit der Trennkammer (34; 62) flui¬ disch verbundenen Ablaufkanal (38; 66) .
13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem der Zulaufka- nal(36;64), die Trennkammer (34; 62) und der Ablaufkanal
(38; 66) in einem Rotationskörper (30; 60; 92; 92a) ge¬ bildet sind, wobei das Verfahren das Beaufschlagen des Rotationskörpers mit einer Rotation aufweist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, bei dem der Schritt des Zuführens einer Partikelsuspension das Zuführen eines bekannten gegebenen Partikel¬ suspensionsvolumens aufweist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, das ferner ein Dosieren des bekannten gegebenen Volumens durch eine Dosierkammer aufweist.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, das einen Schritt des Belassens eines Totvolumens in der Trennkammer aufweist, so dass beim Schritt des Ableitens ein definiertes vorbe¬ stimmtes Volumen des Flüssigkeitsüberstands abgeleitet wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, bei dem die Partikelsuspension mit einer solchen Rate durch den Zulaufkanal (36; 64) zugeführt wird, dass der Flüssig¬ keitspegel in der Trennkammer (34; 62) so langsam steigt, dass keine Partikel in den Ablaufkanal (38; 66) gelangen.
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