WO2006016602A1 - 苦味の低減したナテグリニド含有製剤 - Google Patents

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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to an oral solid preparation of nateglinide useful as a diabetic drug.
  • Nateglinide [Compound name: N— (Trans-4 isopropyl cyclohexyl carbo- ol) -D-Fu-lualanin] (Japanese Patent Publication No. 4-15221) is rapidly administered by oral administration before meals. It has an excellent effect of being absorbed into blood and improving postprandial hyperglycemia (fast-acting, short-acting type), and is actually used in clinical settings as a treatment for diabetes.
  • nateglinide drug substance itself has a very strong bitter taste, when used as an oral preparation, it was necessary to reduce the bitter taste by coating the surface of the tablet.
  • Nateglinide is an excellent drug to improve postprandial hyperglycemia and therefore requires pre-meal administration.
  • conventional preparations require water intake at the same time as the drug at the time of administration, and nateglinide-containing preparations that do not require water at the time of intake have been required.
  • oral preparations that do not require water when taken have been developed for oral preparations.
  • a formulation called an intraoral (fast) disintegrating tablet is known which is disintegrated in the oral cavity and then absorbed in the digestive tract!
  • nateglinide drug substance has a very strong bitter taste as described above, when an orally disintegrating tablet is produced by the usual method, it has a bitter taste in the oral cavity at the time of taking it, giving the user unpleasantness and practical use.
  • Patent Documents 2 to 6 there are several known powers of preparations containing nateglinide so far that have solved the above problems.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 4 15221
  • Patent Document 2 WO98Z22105
  • Patent Document 3 WOO 1/21159
  • Patent Document 4 WO0lZ47557 0
  • An object of the present invention is to provide a nateglinide-containing oral solid preparation that does not give a bitter taste and maintains the fast-acting short-term properties of nateglinide.
  • the present invention is an oral solid preparation containing nateglinide and a water-soluble polymer, characterized by containing 0.3 to 6 parts by weight of the water-soluble polymer in terms of solid content with respect to 1 part by weight of nateglinide.
  • the oral solid preparation is provided.
  • the present invention also relates to an oral solid preparation with reduced bitterness containing nateglinide and a water-soluble polymer, comprising 0.3 to 6 parts by weight of the water-soluble polymer in terms of solid content per 1 part by weight of nateglinide.
  • the oral solid preparation is provided.
  • the present invention is also an oral solid preparation containing nateglinide and a water-soluble polymer, comprising a step of dissolving nateglinide and a water-soluble polymer in an organic solvent, and a step of forming a granular substance from the obtained solution!
  • a method for producing an oral solid preparation with reduced bitterness is also provided.
  • nateglinide which is a diabetic drug
  • Nateglinide contained in the oral solid preparation of the present invention can be synthesized according to the method described in Japanese Patent Publication No. 4-15221.
  • the crystal form used is not particularly limited. Force H type or B type is preferred. H type is particularly preferred from the viewpoint of stability.
  • the water-soluble polymer contained in the oral solid preparation of the present invention is a polymer having a weight average molecular weight of preferably about 1,000 to about 2 million, more preferably about 10,000 to about 200,000, and at 25 ° C.
  • the solubility in water or any aqueous medium such as an aqueous solution showing acidity or alkalinity is preferably 0.1 lgZlOOmL or more.
  • methylcellulose and hydroxypropyl pill cellulose described in the Japanese Pharmacopoeia or the US Pharmacopoeia including 53.4-77.5% of hydroxypropoxyl group when dry product is quantified
  • hydroxypropyl methylcelluloses (For example, hydroxypropyl methyl senol p-ace 2208, 2906, 2910), positive bi-redo, n (f column; t is p-bi-no-redo, N K2 5, K30, ⁇ 90, etc.), copolydon, polybulu alcohol , Aminoalkyl metaatreate copolymer, polyburacetal jetylaminoacetate, etc., preferably methinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenolate 2910 .
  • the amount of the water-soluble polymer added is 0.3 to 6 parts by weight, preferably 0.5 to 3 parts by weight, in terms of solid content, per 1 part by weight of nateglinide.
  • Disintegrants include sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose (5. 0 to 16.0% included (see Japanese Pharmacopoeia 13th revision D— 885 to D—888), partially alpha-ized starch, etc., with crospovidone, carmellose and croscarmellose sodium being particularly preferred.
  • the amount of the disintegrant added is preferably 0.01 to 16 parts by weight, and preferably 0.1 to 4 parts by weight with respect to 1 part by weight of nateglinide.
  • the oral solid preparation of the present invention is preferably in the form of an orally disintegrating tablet.
  • additives used in normal oral preparations can be used as other ingredients, and although not particularly limited, sugars, starches, crystalline cell mouths and the like are added.
  • excipients; binder; a lubricant, such as magnesium stearate, talc; P H adjusting agent; Coloring agents; flavoring agents such as saccharides and menthol can be blended.
  • an oral solid preparation with reduced bitterness it can be produced by using a conventional method.
  • a mixture or granulated product of nateglinide and a water-soluble polymer is used as a tablet, capsule or It can be provided as a formulation such as granules or powders.
  • the oral solid preparation of the present invention is provided as a tablet, it is provided as a tablet by optionally adding a disintegrant or other additives to a mixture or granulated product of nateglinide and a water-soluble polymer and then compressing the tablet. it can.
  • the powder obtained by mixing the composition with an appropriate mixer can be produced by tableting, or can be produced by dry granulation (such as compaction granulation) or wet granulation (fluidized bed). (Granulation method, agitation granulation method, extrusion granulation method, etc.) or a spray-drying method, etc., and a granulated product is prepared. Can be manufactured by locking.
  • nateglinide and the water-soluble polymer used in the present invention are usually dissolved in a suitable organic solvent.
  • a layer is formed by coating core particles composed of a disintegrant or the like with a solution in which nateglinide and a water-soluble polymer are dissolved in an organic solvent together with other components as necessary.
  • the granular material can be obtained as a granulated product.
  • core particles containing excipients such as crystalline cellulose are coated with nateglinide to form an inner layer of nateglinide, and the resulting granular material is further combined with other components as necessary.
  • An outer layer is formed by coating with a water-soluble polymer that can be used in the present invention, and finally a granular material can be obtained as a granulated product.
  • nateglinide and the water-soluble polymer used in the present invention are usually dissolved in a suitable organic solvent.
  • the organic solvent the same solvents as described for the wet granulation method can be used.
  • tableting when producing orally disintegrating tablets, it is preferable to tablet at low pressure, preferably 50 NZm 2 or less.
  • the tablets can be film-coated as necessary.
  • Film co For example, hydroxypropylmethylcellulose 2910 can be used as the tempering agent.
  • the oral solid preparation of the present invention is provided as a granule or powder
  • the dry granulation method is also used.
  • Compressed granulation method, etc. or wet granulation method (fluidized bed granulation method, stirring granulation method, extrusion granulation method, etc.) or a normal granulation method such as spray-drying production method. .
  • the oral solid preparation of the present invention produced by these methods can be ingested without the need for water compared to conventional preparations, has reduced bitterness when disintegrated in the oral cavity, and is compared with the current nateglinide tablets. It is a preparation that can ensure bioequivalence in in vitro evaluation.
  • the oral solid preparation of the present invention in particular, in the form of a powder containing 1 part by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer E in terms of solid content with respect to 1 part by weight of nateglinide.
  • the oral solid preparation in the form of a powder containing 1 part by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer E in terms of solid content with respect to 1 part by weight of nateglinide.
  • Oral solid preparations in the form of a powder containing are also preferred.
  • the oral solid preparation in which the outer layer is composed of 2 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose or polybutylpyrrolidone in terms of solid content with respect to 1 part by weight of nateglinide is particularly preferred.
  • oral solid preparations which are also composed of 1 part by weight of hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose or polyvinylpyrrolidone in terms of conversion.
  • an oral solid preparation in the form of granules containing a crystalline cellulose core, an inner layer of nateglinide, and an outer layer of 0.7 parts by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer E in terms of solid content with respect to 1 part by weight of nateglinide. Also preferred.
  • nateglinide orally in the form of a tablet, containing 1.1 parts by weight of methylcellulose and croscarmellose sodium in terms of solid content with respect to 1 part by weight of nateglinide, and having a hardness of 20-30 N / m 2
  • Solid formulations are also preferred where oral solid formulations with 1 part by weight methylcellulose and 0.1 parts by weight croscarmellose sodium are more preferred Among these, an oral solid preparation in which nateglinide is dispersed in a water-soluble polymer is preferable.
  • an oral solid preparation for example, it is preferable to use a solvent removal method in which nateglinide and a water-soluble polymer are dissolved in an organic solvent and then the solvent is removed.
  • An oral solid preparation with reduced bitterness containing nateglinide and a water-soluble polymer comprising the steps of dissolving nateglinide and a water-soluble polymer in an organic solvent and forming a particulate material from the resulting solution (e.g. spray drying).
  • the method of manufacturing is preferred U ⁇ .
  • the average particle size of the particles is preferably 0.05 to 0.85 mm.
  • the oral solid preparation of the present invention is in the form of an orally disintegrating tablet, its hardness is preferably 50 NZm 2 or less, more preferably 20 to 30 NZm 2 .
  • the oral solid preparation of the present invention is preferably a preparation that is rapidly disintegrated by saliva in the oral cavity and can be swallowed as it is. But of course it can be taken with water. It is desirable that the preparation of the present invention disintegrates within 60 seconds when placed in the oral cavity.
  • Nateglinide and the water-soluble polymer shown in Table 1 were mixed thoroughly in a 1: 1 ratio, and nateglinide-containing powder preparation was obtained by crushing with a crushing granulator (Roller 1 Compactor 1 and Turbo Industries).
  • a crushing granulator Roller 1 Compactor 1 and Turbo Industries.
  • Water-soluble polymers listed in Table 4 are fluidized-bed granulator (FLO— 1) on the core particles layered by spraying ethanol aqueous solution of nateglinide onto spherical core particles of crystalline cellulose (Selfia CP507, Asahi Kasei Co., Ltd.). Type, Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain nategrid-containing film-coated granules.
  • FLO— 1 fluidized-bed granulator
  • Taste evaluation by sensory evaluation was performed on the powder formulations obtained in Examples 1 to 17 above. Evaluation was conducted by dissolving a preparation corresponding to 10 mg of nateglinide in the oral cavity to evaluate the taste. In addition, the evaluation was performed in five stages. Table 5 shows the evaluation criteria, and Tables 2 to 4 show the taste evaluation results.
  • Copolidon (trade name Copoli A A64, BASF3 ⁇ 4
  • the amount of each ⁇ added indicates weight ⁇ .
  • the water-soluble polymers are as shown in Table 2 footnotes.
  • the formulation of the present invention provides an oral solid formulation containing nateglinide with low bitterness.
  • the strength and bitterness specific to nateglinide could be reduced by dispersing nateglinide in the water-soluble polymer.
  • a solution of nateglinide and the polymer shown in Table 6 dissolved in an organic solvent (dichloromethane Z ethanol 6: 4) was prepared using the fluidized bed granulator (FLO-1 type, Freund Corporation) as shown in Table 6. It was sprayed in the fluidized bed to the powder described in the addition part at the time of granulation to obtain a granulated product. Additives described in the post-addition part were added to the resulting granulated product, and nateglinide-containing orally disintegrating tablet preparations were obtained by low-pressure tableting.
  • V ro evaluation (dissolution test) is evaluated with J P 1 'J P 2 test solution described in Japanese Pharmacopoeia
  • nateglinide (“Fastic” 90 mg tablet) that is currently on the market was dissolved in the oral cavity and taste evaluation was performed. As a result of the evaluation, the bitterness was very strong, so the tablet was discharged on the way. The aftertaste also remained for several hours.
  • the bitterness was 1, the presence or absence of aftertaste: 3, the aftertaste: 1, and the total: 5.

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Abstract

　苦味を感じさせずかつ速効短時間型のナテグリニドの性質を維持した経口固形製剤を提供すること。 　ナテグリニド及び水溶性高分子を含有する苦味の低減した経口固形製剤であって、ナテグリニド１重量部に対して水溶性高分子を固形分換算で０．３～６重量部含有することを特徴とする前記経口固形製剤。

Description

明 細 書
苦味の低減したナテグリニド含有製剤
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病薬として有用なナテグリニドの経口固形製剤に関する。
背景技術
[0002] ナテグリニド〔ィ匕合物名： N— (トランスー4 イソプロビルシクロへキシルカルボ-ル )—D—フ -ルァラニン〕（特公平 4— 15221号公報）は食前の経口投与により速や かに血中に吸収され食後の高血糖を改善する（速効短時間型）という優れた作用を 示し、糖尿病治療薬として実際に臨床の場で使用されている。
しかし、ナテグリニド原薬そのものは非常に強い苦味を有するため、経口剤として用 いる場合、錠剤の表面をコートするなどして苦味を低減させる必要があった。
ところで、医薬品を患者の視点で考えた場合、摂取の容易性が求められている。ナ テグリニドは、食後の高血糖を改善するという優れた薬ではある力 その為に食前の 投与が必要であった。しかし、これまでの製剤では投与時、薬剤と同時に水の摂取が 必要であり、摂取時に水を必要としないナテグリニド含有製剤が求められていた。 近年経口用の製剤にお 、て、服用時に水を必要としな 、経口用製剤が開発されて いる。これらの中で、口腔内で薬剤が崩壊しその後消化管において吸収される口腔 内（速)崩壊錠と呼ばれる製剤が知られて!/ヽる。
ところが、ナテグリニド原薬は上記の様に非常に強い苦味を有するため、通常の手 法で口腔内崩壊錠を製造した場合、服用時に口腔内で苦味を有する為、服用者に 不快感を与え実用上問題があった。また、これまでナテグリニドを含有する製剤につ いて幾つか知られている力 上記の課題を解決したものはなカゝつた (特許文献 2〜6)
[0003] 特許文献 1 :特公平 4 15221号公報
特許文献 2 :WO98Z22105
特許文献 3： WOO 1/21159
特許文献 4:WO0lZ47557 0
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、苦味を感じさせずかつナテグリニドが有する速効短時間型の性質を維 持した、ナテグリニド含有経口固形製剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 上記課題を解決するために鋭意検討した結果、水溶性高分子をナテグリニドに対 して特定量使用する事により苦味の低減した経口固形製剤を製造する事ができる事 を見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち、本発明は、ナテグリニド及び水溶性高分子を含有する経口固形製剤で あって、ナテグリニド 1重量部に対して水溶性高分子を固形分換算で 0. 3〜6重量部 含有することを特徴とする前記経口固形製剤を提供する。
本発明はまた、ナテグリニド及び水溶性高分子を含有する苦味の低減した経口固 形製剤であって、ナテグリニド 1重量部に対して水溶性高分子を固形分換算で 0. 3 〜6重量部含有することを特徴とする前記経口固形製剤を提供する。
本発明はまた、ナテグリニド及び水溶性高分子を有機溶媒に溶解させる工程、及 び得られた溶液から粒状物質を形成する工程を含む、ナテグリニド及び水溶性高分 子を含有する経口固形製剤な!ヽし苦味の低減した経口固形製剤を製造する方法を 提供する。
発明の効果
[0006] 糖尿病薬であるナテグリニドを含有する製剤において、苦味感が低減され、かつナ テグリニドが有する速効短時間型の性質を併せ持つ製剤の提供が可能となった。口 腔内で崩壊させて使用することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の経口固形製剤に含まれるナテグリニドは、特公平 4— 15221号公報記載 の方法等にしたがって合成することができる。その用いる結晶形は特に限定されない 力 H型、もしくは B型が好ましぐ特に H型が安定性の観点で特に好ましい。
本発明の経口固形製剤に含まれる水溶性高分子とは、重量平均分子量が好ましく は約 1000〜約 200万、さらに好ましくは約 1万〜約 20万の高分子であって、 25°Cに おける、水、酸性またはアルカリ性を示す水溶液等のいずれかの水系媒体への溶解 度が、 0. lgZlOOmL以上であることが好ましい。
具体的には、 日本薬局方又は米国薬局方に記載のメチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース（乾燥品を定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を 53. 4〜77. 5 %含む）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類（例えばヒドロキシプロピルメチルセ ノレ p—ス 2208、 2906、 2910)、ポジビ-ノレピ ド、ン（f列; tは、ポジビ-ノレピ ド、ン K2 5、 K30、 Κ90等）、コポリドン、ポリビュルアルコール、アミノアルキルメタアタリレー卜 コポリマー Ε、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート等があげられ、好ましく は、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ース 2910である。
水溶性高分子の添加量は、ナテグリニド 1重量部に対して、固形分換算で 0. 3重 量部〜 6重量部であり、好ましくは 0. 5重量部〜 3重量部である。
本発明の経口固形製剤には、ナテグリニドが有する速効短時間型の性質を維持す るために崩壊剤をさらに添加することが好ましい。崩壊剤としては、カルボキシメチル スターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ク ロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ 乾燥品を定量するとき、ヒドロキシプロボキシル基を 5. 0〜16. 0%含む。 日本薬局 方第 13改正 D— 885〜D— 888参照）、部分アルファ一化デンプン等が挙げられ、 特にクロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
崩壊剤の添加量は、ナテグリニド 1重量部に対して、好ましくは 0. 01重量部〜 16 重量部であり、好ましくは 0. 1重量部〜 4重量部である。
本発明の経口固形製剤は、口腔内崩壊錠の形態であるのが好ましい。
本発明の経口固形製剤には、その他の配合成分として、通常の経口製剤に用いら れる添加剤を使用することができ、特に限定されないが、糖類、澱粉類、結晶セル口 ース等の賦形剤；結合剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤; PH調整剤； 着色剤;糖類、メントール等の矯味剤等を配合することができる。
本発明の苦味の低減した経口固形製剤を製造するには、通常の手法を用いる事 により製造する事ができるが、例えばナテグリニドと水溶性高分子との混合物または 造粒物を錠剤、カプセル剤や顆粒剤、または散剤のような製剤として提供できる。 本発明の経口固形製剤を錠剤として提供する場合、ナテグリニドと水溶性高分子と の混合物または造粒物に、場合により崩壊剤、またはその他の添加物を添加して打 錠することにより錠剤として提供できる。具体的には、組成物を適当な混合機で混合 した粉末を、打錠して製造する事もできるし、乾式造粒法 (圧扁造粒法等)または湿 式造粒法 (流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法等)またはスプレードライ製法な どの通常の造粒方法により造粒物を調製し、場合により崩壊剤、またはその他の添 加物を添加して打錠して製造することができる。
湿式造粒法による場合、通常、ナテグリニド及び本発明で用いる水溶性高分子を、 適当な有機溶媒に溶解させる。使用できる有機溶媒としては、エタノール、エタノー ル含量が 10〜90%のエタノール水、ジクロロメタンとエタノールとの混合溶媒（混合 比（体積比） =例えば、 1： 9〜9： 1)等が挙げられる。
湿式造粒法では、崩壊剤等から構成されるコア粒子を、必要によりその他の成分と 共にナテグリニドと水溶性高分子とを有機溶媒に溶解させた溶液で被覆することによ り層を形成して、粒状物質を造粒物として得ることができる。
湿式造粒法ではまた、結晶セルロース等の賦形剤等を含有するコア粒子を、ナテ グリニドで被覆してナテグリニドの内層を形成し、得られた粒状物質をさらに、必要に よりその他の成分と共に本発明で用いることができる水溶性高分子で被覆して外層 を形成し、最終的に粒状物質を造粒物として得ることができる。
スプレードライ法による場合もまた、通常、ナテグリニド及び本発明で用いる水溶性 高分子を、適当な有機溶媒に溶解させる。有機溶媒としては、湿式造粒法について 記載したのと同様のものを使用できる。
打錠に関して、口腔内崩壊錠を製造する場合には、低圧、好ましくは 50NZm2以 下で打錠するのが好ましい。
さらに錠剤は必要に応じてフィルムコーティングを施すことも可能である。フィルムコ 一ティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910を使用する ことができる。
[0010] 本発明の経口固形製剤を顆粒剤又は散剤として提供する場合もまた、乾式造粒法
(圧扁造粒法等)または湿式造粒法 (流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法等)ま たはスプレードライ製法などの通常の造粒方法により製造することができる。
これらの方法で製造される本発明経口固形製剤は、これまでの製剤と比べ水を必 要としないで摂取でき、口腔内で崩壊させた際の苦味が低減されており、かつ現行 ナテグリニド錠剤との vitro評価における生物学同等性をも確保されうる製剤である。
[0011] 本発明の経口固形製剤において、特に、ナテグリニド 1重量部に対し固形分換算 で 1重量部のアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eを含有するものであって、粉末 状の形態である経口固形製剤は好ま 、。
特に、カルメロース及びクロスポビドンを含有するコアと、ナテグリニド 1重量部に対 し固形分換算で 1から 2重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビュルピロリドンから構成される外層とを 含有する粉末状の形態である経口固形製剤もまた好ましい。ここで外層がナテグリニ ド 1重量部に対し、固形分換算で 2重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビュルピロリドンから構成され る経口固形製剤は特に好ましぐまた固形分換算で 1重量部のヒドロキシプロピルメ チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロ リドン力も構成される経口固形製剤も特に好ましい。
特に、結晶セルロースのコアと、ナテグリニドの内層と、ナテグリニド 1重量部に対し 固形分換算で 0. 7重量部のアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの外層とを含有 する顆粒形態の経口固形製剤であるのもまた好まし 、。
特に、ナテグリニドと、ナテグリニド 1重量部に対し固形分換算で 1. 1重量部のメチ ルセルロースとクロスカルメロースナトリウムを含有し、硬度が 20〜30N/m2である、 錠剤の形態である経口固形製剤もまた好ましぐここで、メチルセルロースが 1重量部 であり、クロスカルメロースナトリウムが 0. 1重量部である経口固形製剤がより好ましい 中でも、ナテグリニドを水溶性高分子に分散させてなる経口固形製剤が好ましい。 このような経口固形製剤の製造方法として、例えば、ナテグリニドと水溶性高分子とを 有機溶媒に溶解させた後、溶媒を除去する溶媒除去法を用いることが好ましい。 ナテグリニド及び水溶性高分子を有機溶媒に溶解させる工程、及び得られた溶液 から粒状物質を形成する工程 (例えば噴霧乾燥)を含む、ナテグリニド及び水溶性高 分子を含有する苦味の低減した経口固形製剤を製造する方法は好ま Uヽ。
[0012] 本発明の経口固形製剤が顆粒形態であるとき、粒子の平均粒径は 0. 05〜0. 85 mmであるのが好ましい。
本発明の経口固形製剤が口腔内崩壊錠の形態であるとき、その硬度は 50NZm2 以下であるのが好ましぐさらに 20〜30NZm2であるのが好ましい。
本発明の経口固形製剤は、好ましくは、口腔内で、唾液により速やかに崩壊し、そ のまま唾液とともに嚥下可能な製剤である。しかし、もちろん水と共に服用することも 可能である。本発明の製剤は、口腔内に入れたとき、 60秒以内に崩壊するのが望ま しい。
実施例
[0013] 実施例 1〜6
ナテグリニドと表 1に示す水溶性高分子を 1 : 1で十分に混合し、圧扁造粒機 (ローラ 一コンパクタ一、ターボ工業）により圧扁ィ匕することによりナテグリニド含有粉末製剤を 得た。後述の味評価と同じようにしてこの粉末製剤の味評価を実施したところ、苦味 が軽減していた。
実施例 7〜12
ナテグリニドと表 2に示す水溶性高分子を有機溶媒 (エタノール、または 50%ェタノ ール水、またはジクロロメタン Zエタノール =6 :4)に固形分の重量％が10%となるよ うに溶解させて、スプレードライヤー（GS310、ャマト科学）にて噴霧し、噴霧乾燥さ れたナテグリニド含有粉末製剤を得た。
実施例 13〜16
ナテグリニドと表 3に示す水溶性高分子を有機溶媒 (ジクロロメタン Zエタノール =6 :4)に溶解させた溶液を、流動層造粒機 (FLO— 1型、フロイント産業)を用いて、表 3中の造粒時添加部記載の粉体に流動層内で噴き付け、造粒物を得た。得られた造 粒物に、後添加部記載の添加物を添加し、ナテグリニド含有粉末製剤を得た。
実施例 17
ナテグリニドのエタノール水溶液を結晶セルロースの球形核粒子（セルフィァ CP50 7、旭化成 (株)）に噴霧することによりレイアリングした核粒子に表 4記載の水溶性高 分子を流動層造粒機 (FLO— 1型、フロイント産業)を用いてコーティングし、ナテグリ -ド含有フィルムコート顆粒を得た。
味評価
上記実施例 1から 17で得た粉末製剤について官能評価による味評価を実施した。 評価はナテグリニドとして 10mgに相当する製剤を口腔内で溶解させて味評価を実 施した。また、評価は 5段階で行った。表 5に評価基準を、表 2〜4に味評価結果を示 す。
[0014] [表 1]
Figure imgf000008_0001
表中、各成分の添加量 1 こ言 の艇、限り SS^を 。
ヒドロキシプロピル ノ ufciレロース 2910 (商品名 TC~5R, ! km )
アミノア ルメタクリ L~トコホ。 Uマ ~E (商品名オイドラギント E- 100,レーム社
メチルセル口一ス （商品名 S "4,信越化学 (株)製）
ポリビニ JW 口リドン （商品名コリド O, BASFネ壤）
コポリドン （商品名コポリ A A64, BASF¾
ヒドロキシプロピルセル口一 2910 (商品名 HPC- SL, 日本曹達ネ ）
[0015] [表 2]
Figure imgf000009_0001
[0016] [表 3]
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0002
[0017] [表 4] 添加方法 成分 実施例 1 7
ナ亍ゲリニト' 50
結晶セルロース 300
アミノアルキルメタァク1ル-ト ]ホ。リマ- Ε
核粒子部 水溶性高分子
35
エタズール
溶媒
350
味評価 苦味 5
後味有無 4
後味 4
スコア合計 13
表中、各 ε分の添加量は重量 Ρを示す。
水溶性高分子は表 2脚注に示したとおりである。
[0018] [表 5]
Figure imgf000010_0001
[0019] 上記官能評価結果力 分力るように、本発明製剤は、苦味の低いナテグリニド含有 経口固形製剤を提供するものである。
官能評価結果力 分力るように、ナテグリニドを水溶性高分子中に分散することによ り、ナテグリニド特有の強 、苦味を低減することが出来た。
実施例 18
ナテグリニドと表 6に示す高分子を有機溶媒 (ジクロロメタン Zエタノール =6 :4)に 溶解させた溶液を、流動層造粒機 (FLO— 1型、フロイント産業)を用いて、表 6中の 造粒時添加部記載の粉体に流動層内で噴き付け、造粒物を得た。得られた造粒物 に、後添加部記載の添加物を添加し、低圧打錠によりナテグリニド含有口腔内崩壊 錠製剤を得た。
上記実施例で得た口腔内崩壊錠について、官能評価による味評価（1錠を口腔内 で溶解させた)及び vitro評価による生物学的同等性評価 (溶出試験、対けアスティ ック」 90mg錠)を実施した。表 6に評価結果を示す。
[0020] [表 6] 表 6
Figure imgf000011_0001
表中、 成分の添加量は特に記載のない限り重量部を示す。 水溶性高分子は表 2脚注に示したとおりである。
V ro評価（溶出試験）は日本薬局方記載の J P 1 ' J P 2の試験液で評価
[0021] 表 6から分力るように、ナテグリニド特有の強い苦味が低減されており、かつ Vitro評 価において、溶出性が同等であることが確認された。このことから、ナテグリニドの苦 味が低減され、かつ現行ナテグリニド錠剤との生物学的同等性を確保できた口腔内 崩壊錠を開発することが出来たことが理解される。
[0022] 比較例 1
現在市販されて!ヽるナテグリニド製剤 (「ファスティック」 90mg錠） 1錠を口腔内で溶 解させて、味評価を実施した。評価の結果、苦味が非常に強力つたため、途中で錠 剤を吐き出した。後味も数時間残る結果となった。
[0023] [表 7] フ ス亍イ 90m の
Figure imgf000011_0002
注：苦味が非常に強かったので、全量溶解させずに吐き出した 比較例 2
ナテグリニド原薬のトウモロコシデンプンによる 10倍散品 10mg (ナテグリニド lmg 含有)を口腔内で溶解させて、前述の味評価に従！ヽ評価した。
結果、苦味： 1、後味の有無：3、後味： 1、合計： 5、であった。
苦味が強く後味も数時間残る結果となった。

Claims

請求の範囲
[I] ナテグリニド及び水溶性高分子を含有する経口固形製剤であって、ナテグリニド 1 重量部に対して水溶性高分子を固形分換算で 0. 3〜6重量部含有することを特徴と する前記経口固形製剤。
[2] ナテグリニド及び水溶性高分子を含有する苦味の低減した経口固形製剤であって
、ナテグリニド 1重量部に対して水溶性高分子を固形分換算で 0. 3〜6重量部含有 することを特徴とする前記経口固形製剤。
[3] ナテグリニド 1重量部に対して水溶性高分子を固形分換算で 0. 5〜3重量部含有 する請求項 1又は 2記載の経口固形製剤。
[4] 水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース類、ポリビニルピロリドン、コポリドン、ポリビニルアルコール、ァ ミノアルキルメタアタリレートコポリマー E力もなる群力も選ばれる、請求項 1〜3のいず れか 1項記載の経口固形製剤。
[5] 水溶性高分子がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース 2910からなる群から選ばれる請求項 1〜3のいずれ力 1項記 載の経口固形製剤。
[6] さらに崩壊剤を含む請求項 1〜5のいずれか 1項記載の経口固形製剤。
[7] 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウ ム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース及び部分アルファ一化デンプンカ なる群力 選ばれる 請求項 6記載の経口固形製剤。
[8] 製剤が、口腔内崩壊錠の形態である請求項 1〜7のいずれか 1項記載の経口固形 製剤。
[9] 口腔内で唾液により 60秒以内に崩壊する請求項 8記載の経口固形製剤。
[10] ナテグリニド 1重量部に対し固形分換算で 1重量部のアミノアルキルメタクリレートコ ポリマー Eを含有するものであって、粉末状の形態である請求項 9記載の経口固形製 剤。
[II] カルメロース及びクロスポビドンを含有するコアと、ナテグリニド 1重量部に対し固形 分換算で 1重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンカゝら構成される外層とを含有する粉末 状の形態である請求項 10記載の経口固形製剤。
[12] 結晶セルロースのコアと、ナテグリニドの内層と、ナテグリニド 1重量部に対し固形分 換算で 0. 7重量部のアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eの外層とを含有する顆 粒形態である請求項 11記載の経口固形製剤。
[13] ナテグリニドと、ナテグリニド 1重量部に対し固形分換算で 1重量部のメチルセル口 ースと 0. 1重量部のクロスカルメロースナトリウムを含有し、硬度が 20〜30NZm2で ある、錠剤の形態である請求項 12記載の経口固形製剤。
[14] ナテグリニド及び水溶性高分子を有機溶媒に溶解させる工程、及び得られた溶液 から粒状物質を形成する工程を含む、ナテグリニド及び水溶性高分子を含有する経 口固形製剤を製造する方法。
[15] 有機溶媒が、エタノール、エタノール含量が 10〜90%のエタノール水、又はジクロ ロメタンとエタノールとの混合溶媒である請求項 14記載の製造方法。
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