WO2006001493A1 - （ｚ）－１－フェニルー１－ジエチルアミノカルボニル－２－アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 - Google Patents

（ｚ）－１－フェニルー１－ジエチルアミノカルボニル－２－アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 Download PDF

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jetylamino
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isopropyl alcohol
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Yoshihide Niimoto
Hiroharu Kumazawa
Osamu Tokuda
Fumiaki Ibukuro
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing (Z) — 1-phenol 1-jetylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropylene bread hydrochloride useful as an antidepressant.
  • the present invention solves such a problem, and provides a method capable of producing (Z) _1-phenyl-2-monoethylamino-amino sulfonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride simply and safely with high quality and high yield. Is to provide.
  • the present invention is as follows.
  • ⁇ 2> The method according to ⁇ 1>, wherein the concentration of the methylamine aqueous solution is 10 to 25% by weight.
  • the amount of methylamine is (Z) _ 1 _ 1 2-1-jetylaminocarbonyl 1-phthalimidomethylcyclopropane 4 to 20 g equivalent per 1 g equivalent 1> or 2> The method described in 1.
  • ⁇ 4> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the contact is performed in the presence of an organic solvent.
  • ⁇ 6> The method according to ⁇ 4>, wherein the organic solvent is a solvent substantially consisting of toluene.
  • (Z) 1-1phenyl-1-jetylamino force 2-nitromethylcyclopropane is reacted by contacting with an aqueous methylamamine solution having a concentration of 25 wt% or less.
  • 1-Phenol, 1-jetylamino strength including 2-aminomethylcyclopropane (Z) — 1-Phenol, 1 _ Jetylaminocarbonyl— 2 _aminomethylcyclopropane or its hydrochloric acid
  • the raw material compound of the present invention (Z) — 1-phenyl 1-jetylaminocarbonyl 1-phthalimidomethylcyclopropane, is a known compound, for example,
  • the concentration of the methylamine aqueous solution used is important to set to 1 to 25% by weight lower than 40% by weight used in the prior art, preferably 10 to 25% by weight. More preferably, it is in the range of 14 to 25% by weight.
  • concentration of methylamine aqueous solution is higher than 25% by weight, by-product N, N, -dimethylphthalamide may be precipitated in the reaction system, resulting in suspension and smooth extraction operation. If the ratio is lower than 1%, the reaction rate is drastically reduced and becomes impractical.
  • the concentration of the methylamine aqueous solution can be easily adjusted by using a readily available 40% by weight methylamine aqueous solution and adding water during the reaction so as to obtain a desired concentration.
  • the amount of methylamine contained in the aqueous methylamine solution must be at least 2 g equivalents per 1 g equivalent of (Z) — 1-phenyl-1-jetylamino force 2-fluoroimidomethylcyclopropane, From the viewpoint of reaction rate and volumetric efficiency, it is preferably 4 to 20 g equivalent, more preferably 6 to 12 g equivalent, and the methylamine aqueous solution having the above concentration may be used so as to be in this range.
  • the reaction of the present invention can be carried out only in an aqueous methylamine solution, but it can also be carried out in the presence of an organic solvent, and it is practically preferred to be carried out in the presence of an organic solvent used for the extraction operation carried out after the reaction.
  • the organic solvent is preferably one that is immiscible with water and does not react with methylamine.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, a halogenated aromatic hydrocarbon solvent such as monochlorobenzene and dichlorobenzene, Examples thereof include saturated hydrocarbon solvents such as xane and heptane, and these can be used alone or in admixture of two or more.
  • the weight ratio of the organic solvent Z-methylamine aqueous solution is preferably 0.5 to 5, and 1 to 2 is preferable in consideration of productivity (volume efficiency). More preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 2 to 30 hours.
  • N, N, and dimethylphthalamide exist in a dissolved state in the aqueous layer, so if the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, leave the solution as it is and separate the aqueous layer.
  • N, N, -dimethylphthalamide can be easily removed by removing it by operation. If no organic solvent is used during the reaction, extraction with the organic solvent is preferred. After leaving and standing, the aqueous layer may be separated.
  • (Z) -1 monophenyl 1-jetylamino carboru 2-aminomethyl cyclopropane is dissolved, and if necessary, it is washed with water, dried and concentrated (Z) — 1-Phenyl- 1-jetylaminocarbonyl 2-aminomethylcyclopropane can be isolated.
  • the thus obtained (Z) -1 monophenyl-1-jetylamino force 2-nitromethylcyclopropane is obtained by contacting the compound with hydrogen chloride in an organic solvent containing ethyl acetate and isopropyl alcohol. It can be the hydrochloride salt.
  • an organic solvent substantially consisting of ethyl acetate and isopropyl alcohol is usually used.
  • the ratio of ethyl acetate to isopropyl alcohol in the organic solvent is preferably 3 to 20 as ethyl acetate Z isopropyl alcohol (weight ratio) from the viewpoint of the recovery rate of the target product and the quality of the obtained crystals. Is 5-10.
  • the amount of the solvent is the total amount of ethyl acetate and isopropyl alcohol, from the viewpoint of the operability and the yield of the suspension containing the target crystals to be obtained.
  • (Z) — 1 1 2 1-deethylamino It is preferably 2 to 10 kg, more preferably 3 to 7 kg with respect to 1 kg of force-reductive 2-phthalimidomethylcyclopropane.
  • the form of hydrogen chloride to be used is not particularly limited. By introducing it as a gas or by adding it as a solution dissolved in the solvent to be used (Z) — 1 1 2 ru 1-jetylamino force 2 -Although it can be contacted with phthalimidomethylcyclopropane, it is easy to obtain, is easy to determine, and has good operability. Therefore, it is preferably used as an ethyl acetate solution, particularly a 4N solution.
  • the ethyl acetate contained in the solution is included in the amount of ethyl acetate used as a solvent.
  • the amount of hydrogen chloride is preferably from 1 to 1 equivalents of (Z) — 1-phenyl 2-amino sulphonyl 2-phenylimidomethylcyclopropane. 2 g equivalent, more preferably 1.1 to 1.3 g equivalent.
  • (Z) -1 monophenyl 1-jetylamino force lpo-nilu 2-aminomethylcyclopropane hydrochloride precipitates, preferably after stirring for 1-3 hours at room temperature, the crystals are filtered Preferably, by further washing with ethyl acetate and drying, the crystals of (Z) -1 monophenyl 1-jetylaminocarbonyl 2-aminomethylcyclopropane hydrochloride can be isolated. .
  • the present invention will be described more specifically with reference to examples. The present invention is not limited by these.
  • Example 3 (Z) — 1_Fenirium 1-Jetylaminocarbonyl- 2_aminomethylcyclopropane hydrochloride (substantially methylamine aqueous solution concentration: 10% by weight) 18.6
  • the experiment was performed in the same manner as in Example 2 except that g was used.
  • the LC quantitative value was 88.0%, the raw material remained, and the reaction rate tended to be slower than in Example 2.
  • Example 4 (Z) — 1_Fenirium 1-Jetylaminocarbonyl- 2_aminomethylcyclopropane hydrochloride (substantially methylamine aqueous solution concentration: 10% by weight) 18.6
  • the experiment was performed in the same manner as in Example 2 except that g was used.
  • the LC quantitative value was 88.0%, the raw material remained, and the reaction rate tended to be slower than in Example 2.
  • Example 4
  • Comparative Example 1 (Z) — 1-Fenirium 1-Jetylamino Powered Luponyl- 2-Aminomethylcyclopropane hydrochloride (substantially aqueous methylamine concentration: 40% by weight) The experiment was performed in the same manner as in Example 2 except that water was not added. It took 18 hours for the raw materials to almost disappear. The reaction was in a slurry state until the end. Comparative Example 2: (Z) — 1_Phenyl_1-Jetylamino Power Luponiru Production of 2-Aminomethylcyclopropane Hydrochloride (Substantially Methylamine Solution Concentration: 27% by Weight) The amount of water used was 3 g.

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Abstract

本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンを１～２５重量％の濃度を有するメチルアミン水溶液と接触させることにより反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパンまたはその塩酸塩の製造方法を提供する。

Description

( Z ) ― 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—アミノメチルシクロプ 口パン塩酸塩の製造方法
技術分野
本発明は、 抗うつ剤として有用な （Z ) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノカル ポニルー 2—ァミノメチルシクロプロ明パン塩酸塩の製造方法に関する。 田
背景技術 書
( Z ) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—アミノメチルシクロ プロパン塩酸塩は、 セロトニン ·ノルァドレナリン再取り込み阻害活性を有する抗ぅ つ剤として知られている。
( Z ) 一 1—フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2一アミノメチルシクロ プロパン塩酸塩の最も効率的な製造方法の一つとして、 ，下記スキームに示すように、 ( Z ) 一 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—フタルイミドメチルシ クロプロパンを 4 0 %メチルァミン水溶液で処理することにより、 フタルイミド基を 脱保護し、 次いで、 塩化水素のエタノール溶液で塩酸塩とする方法が記載されている (EP0200638A参照） 。
Figure imgf000002_0001
上記方法では、 （Z ) — 1一フエニル— 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタ ルイミドメチルシクロプロパンを 4 0 %メチルァミン水溶液で処理すると、 副生する N, N，一ジメチルフタルアミドが反応混合物中に析出し、 懸濁状態となるため、 円 滑に抽出操作を行うことができないという問題があつた。 また、 塩酸塩を得る工程で塩化水素のエタノール溶液を用いているが、 エタノール は目的物の (Z) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—アミノメチ ルシクロプロパン塩酸塩に対する溶解性が高すぎるために、 ジェチルェ一テルまたは ジィソプロピルエーテル等のエーテル類を加えて、 溶解性を制御しなければならない。 しかし、 ェ一テル類は発火性が高く、 工業的に使用するには安全性の問題があった。
発明の開示
本発明は、 このような課題を解決し、 （Z) _1—フエ二ルー 1一ジェチルァミノ 力ルポニル— 2—アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を簡便かつ安全に、 高品質かつ 収率よく製造できる方法を提供することである。
本発明者等は、 上記課題を解決するために検討した結果、 本発明に至った。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
<1> (Z) - 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—フ夕ルイミド メチルシクロプロパンを 1〜 2 5重量％の濃度を有するメチルァミン水溶液と接触さ せることにより反応させて （Z) _ 1 _フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む (Z) - 1 _フエ二ルー 1ージェ チルァミノ力ルポ二ルー 2—アミノメチルシクロプロパンまたはその塩酸塩の製造方 法。
<2> メチルァミン水溶液の濃度が 1 0〜2 5重量％である <1>に記載の方法。 <3> メチルァミンの量が （Z) _ 1 _フエ二ルー 1ージェチルァミノカルポニル 一 2—フタルイミドメチルシクロプロパン 1 g当量に対し 4〜2 0 g当量であるく 1 >またはぐ 2 >に記載の方法。
<4> 接触が有機溶媒の共存下に行われる <1>から < 3 >のいずれかに記載の方 法。
<5> 有機溶媒が、 トルエンを含む溶媒である < 4 >に記載の方法。
<6> 有機溶媒が、 '実質的にトルェンからなる溶媒である < 4 >に記載の方法。 <7> (Z) — 1一フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—ァミノメチル シクロプロパンを酢酸ェチルとィソプロピルアルコールとを含む有機溶媒中で塩化水 素と接触させる工程をさらに含む < 1 >から < 6 >のいずれかに記載の方法。
<8> 有 溶媒が酢酸ェチルとィソプロピルアルコ一ルとから実質的になるもので ある < 7 >に記載の方法。
<9> 酢酸ェチルとイソプロピルアルコールの重量比率が 3〜 20対 1であるぐ 7 >に記載の方法。
<1 0> 酢酸ェチルとイソプロピルアルコールの重量比率が 3〜 2 0対 1である < 8 >に記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明は、 (Z) 一 1一フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイ ミドメチルシクロプロパンを 2 5重量％以下の濃度を有するメチルァミン水溶液と接 触させることにより反応させて (Z) - 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二 ル— 2—アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む （Z) — 1—フエ二ルー 1 _ ジェチルァミノカルボニル— 2 _アミノメチルシクロプロパンまたはその塩酸塩の製 造方法であり、 また、 前記工程に次いで更に、 得られた （Z) — 1—フエニル— 1一 ジェチルァミノカルポ二ルー 2—アミノメチルシクロプロパンを溶媒中で塩化水素と 接触させる工程を含む （Z) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2— アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法である。
本発明の原料化合物である （Z) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノカルポニル 一 2—フタルイミドメチルシクロプロパンは、 公知化合物であり、 例えば、
EP0200638Aに記載の方法により製造することができる。
本発明においては、 使用するメチルァミン水溶液の濃度を従来技術で使用されてい る 40重量％よりも低い 1〜2 5重量％に設定することが重要であり、 好ましくは 1 0〜2 5重量％の範囲であり、 より好ましくは 14〜2 5重量％の範囲である。 メチルァミン水溶液の濃度が 2 5重量％より高くなると、 副成する N, N，—ジメ チルフタルアミドが反応系中に析出するおそれがあり、 懸濁状態となって、 円滑な抽 出操作を行ううえで問題となり、 1 %より低いと反応速度の低下が甚だしく実用的で なくなる。
メチルァミン水溶液の濃度は、 入手容易な 4 0重量％メチルァミン水溶液を用い、 所望の濃度となるように水を反応中に添加することにより、 容易に調整することがで きる。
メチルァミン水溶液に含まれるメチルァミンの量は、 （Z ) — 1—フエニル— 1— ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フ夕ルイミドメチルシクロプロパン 1 g当量に対し て少なくとも 2 g当量以上が必要であり、 反応速度及び容積効率の点から好ましくは 4〜2 0 g当量であり、 より好ましくは 6〜1 2 g当量であり、 当該範囲になるよう に上記濃度のメチルァミン水溶液を使用すればよい。
本発明の反応はメチルァミン水溶液中のみで行うことができるが、 有機溶媒共存下 に行うこともでき、 反応後に行う抽出操作に使用する有機溶媒の共存下に行うのが実 用的には好ましい。 有機溶媒としては、 水と混和せず、 かつメチルァミンと反応しな いものが好ましく、 例えば、 トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、 モノクロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の飽和 炭化水素溶媒等を挙げることができ、 これらは単独であるいは 2種以上を混合して使 用することができる。
有機溶媒の共存下に行う場合は、 有機溶媒とメチルァミン水溶液の比率は、 生産性 (容積効率） を考慮すると、 有機溶媒 Zメチルァミン水溶液の重量比率として 0 . 5 〜5が好ましく、 1〜2がより好ましい。
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °Cであり、 好ましくは 1 0〜1 0 0 °Cである。 反応時 間は、 通常 2〜3 0時間である。
反応終了後、 副生する N， N，一ジメチルフタルアミドは、 水層に溶解した状態で 存在するため、 反応を有機溶媒共存下に行った場合はそのまま静置し、 水層を分液操 作で除去することにより、 N， N，—ジメチルフタルアミドを簡便に除去することが できる。 反応時に有機溶媒を使用しなかった場合は、 好ましくは当該有機溶媒にて抽 出、 静置した後、 水層を分液すればよい。 有機層には、 （Z ) — 1一フエ二ルー 1— ジェチルァミノカルボ二ルー 2—アミノメチルシク口プロパンが溶解しており、 必要 により、 水洗、 乾燥、 濃縮することにより （Z ) — 1—フエニル— 1ージェチルアミ ノカルポ二ルー 2—アミノメチルシクロプロパンを単離することができる。 かくして得られた ( Z ) - 1一フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2ーァ ミノメチルシクロプロパンは、 酢酸ェチルとィソプロピルアルコールを含む有機溶媒 中、 塩化水素と接触させることにより該化合物の塩酸塩とすることができる。 該有機 溶媒として、 通常は酢酸ェチルとィソプロピルアルコールから実質的になる有機溶媒 が用いられる。
有機溶媒における酢酸ェチルとイソプロピルアルコールとの比率は目的物の回収率 及び得られる結晶の品質の点から、 酢酸ェチル Zイソプロピルアルコール （重量比 率） として、 好ましくは 3〜2 0であり、 より好ましくは 5〜1 0である。
溶媒の量は、 酢酸ェチルとイソプロピルアルコールの総量として、 得られる目的物 の結晶を含む懸濁液の操作性の点及び収率の点から、 （Z ) — 1一フエ二ルー 1—ジ ェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチルシクロプロパン l k gに対して、 好ましくは 2〜 1 0 k gであり、 より好ましくは 3〜 7 k gである。
使用する塩化水素の形態は特に限定されず、 ガスとして導入することにより、 ある いは使用する溶媒に溶解した溶液として添加することにより （Z ) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチルシクロプロパンと接触させ ることができるが、 入手容易であり、 定量がしゃすく、 操作性もよいことから、 酢酸 ェチル溶液、 特に、 4規定溶液として使用するのが好ましい。
なお、 酢酸ェチル溶液として使用する場合、 当該溶液中に含まれる酢酸ェチルは、 溶媒として使用される酢酸ェチルの使用量に含まれる。
塩化水素の量は、 目的物の収率の点から、 （Z ) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァ ミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチルシクロプロパン 1 g当量に対して、 好まし くは l〜2 g当量であり、 より好ましくは 1 . 1〜1 . 3 g当量である。 塩化水素と接触させることにより、 （Z) — 1一フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力 ルポ二ルー 2—アミノメチルシクロプロパン塩酸塩が析出し、 好ましくは室温下 1〜 3時間攪拌後、 結晶を濾過し、 好ましくはさらに酢酸ェチルで洗浄、 乾燥することに より、 （Z) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノカルボ二ルー 2—アミノメチルシ クロプロパン塩酸塩の結晶を単離することができる。 以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこれら により何ら限定されるものではない。
参考例 1 ： 2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン の製造
トルエン （2 6. 0 k g) および N, N，一ジメチルイミダゾリジノン （94. 9 k g) の混合溶液に 6 0 %水素化ナトリウム （27. 2 k g, 6 8 3 mo 1 ) を加え、 続いてフエ二ルァセトニトリル （40. 2 k g, 343mo 1) を 1 0〜20°Cで滴 下した。 2時間攪拌後、 これにェピクロルヒドリン （3 1. 7 k g, 343mo 1 ) とトルエン （2 6. O k g) の混合物を 1 0〜20°Cで滴下し、 攪拌した。 原料の消 失を確認後、 メタノール （22. O k g) 及び水 （1 20. 6 k g) を加え、 洗浄分 液した。
得られた有機層に 24 %水酸化力リゥム水溶液 (1 5 9. 1 k g) 、 テ卜ラブチル アンモニゥム硫酸塩 （1. 1 kg) を加え、 加熱し、 還流した。 冷却後、 分液により 有機層を除去し、 さらにトルエン （6 9. 6 k g) 、 3 5%塩酸 （7 8. 7 k g) を 加え、 60〜7 0°Cにおいて 2時間攪拌した。 冷却、 分液後、 有機層をさらに 8%重 曹水で 2回、 水で 2回洗浄を行い、 得られた有機層を減圧濃縮し、 表題化合物を淡黄 色油状物として 40. 7 k g得た。 収率 68. 1 %
得られた 2—ォキソ一 1—フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン の油状物は冷却することにより、 結晶へと変換した。 参考例 2 ： (Z)- 1一フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキシメ チルシクロプロパンの製造 ジェチルァミン （8. l k g, 1 1 lmo 1) とテトラヒドロフラン （3 3. 2 k g) の混合溶液を一 7 5 °Cまで冷却し、 この溶液に 1 7%n—ブチルリチウム—へキ サン溶液 （40. 4 kg, 1 08mo 1 ) を滴下し、 1時間撹拌した。 次いで 2—ォ キソ— 1一フエニル— 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン （1 2. 4 kg, 7 1. 2mo 1 ) をテトラヒドロフラン （ 1 0. 4 k g) に溶解した溶液を滴下し、 - 60〜一 Ί 8°Cにて撹拌した。 反応終了後、 反応液を 20 %塩化アンモニゥム水溶 液 （43. 2 k g) に滴下した。 分液後、 有機層を約 40 %重量程度まで減圧濃縮し た。 濃縮残渣にトルエン （43. 1 k g) を加えた後、 水で 2回洗浄した。 得られた 有機層を減圧濃縮し、 表題化合物を淡黄色油状物として 1 1. 5 k g得た。 収率 6 6. 8 %
得られた（Z)— 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキシメ チルシクロプロパンの油状物は、 酢酸ェチルおよび n—ヘプ夕ンの混合溶媒により結 晶化でき、 淡黄色結晶が得られた。 参考例 3 ： (Z) — 1 _フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポニル— 2—クロロメチ ルシクロプロパンの製造
(Z) — 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—ヒドロキシメチルシ クロプロパン （1 9. 5 k g, 7 8. 8mo 1 ) をクロ口ホルム （6 8. 9 k g) に 溶解し、 これに塩化チォニル （1 0. 3 k g, 8 6. 6mo 1) を 1 0〜20°Cにて 滴下し、 2時間撹拌した。 反応終了後、 トルエン （5 0. 6 k g) を加え、 減圧濃縮 'した。 濃縮残渣にトルエン （6 7. 6 k g) を加えた後、 水で 1回、 8%重曹水で 1 回、 さらに水で 1回洗浄を行った。 得られた有機層を減圧濃縮し、 表題化合物を淡黄 色油状物として 20. 6 k g得た。 収率 9 6. 7 % 参考例 4 ： (Z) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミ ドメチルシクロプロパンの製造
フタルイミドカリウム （1 6. 7 k g, 9 0. 2mo 1 ) と N, N—ジメチルホル ムアミド （8 1. 4 kg) の混合物を 50°Cに昇温し、 これに （Z) _ 1—フエニル — 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—クロロメチルシクロプロパン （1 9. l k g, 7 1. 9mo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （9. 0 k g) に溶解した溶液を 滴下した後、 2時間撹拌した。 2 0 °Cまで冷却後、 （ Z ) — 1—フエ二ルー 1ージェ チルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチルシクロプロパンの種晶を接種し、 2 時間攪拌した。 さらに、 水 （57. 4 k g) を滴下し、 1時間攪拌後、 濾過し、 水 (5 0. O k g) で洗浄し、 乾燥することにより表題化合物を白色結晶として 2 5. 0 k g得た。 収率 9 2. 3% 実施例 1 ： (Z) — 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノカルボ二ルー 2—アミノメチ ルシクロプロパン塩酸塩の製造 （実質的なメチルァミン水溶液濃度： 2 1重量％)
(Z) ― 1—フエ二ルー 1一ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチル シクロプロパン （1 8. 2 k g, 48. 4mo l ) 、 水 （3 5. 0 k g) およびトル ェン （7 9. 0 k g) の混合物に 40重量％モノメチルァミン水溶液 （3 7. 7 k g, 48 5moし 前記水と合わせると 2 1重量％モノメチルァミン水溶液を使用したこ ととなる。 ) を滴下し、 2 0°Cで 20時間攪拌した。 反応混合物を分液後、 水層をト ルェンで 2回抽出した。 有機層を混合し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮した。 濃縮残渣に酢酸ェチル （6 7. l k g) およびイソプロピルアルコ一 ル （9. 0 k g) を加えた溶液に 4 N—塩化水素—酢酸ェチル （1 2. 5 k g, 5 5. 9mo 1 ) を滴下した。 得られた結晶を濾過、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥を行うことに より、 （Z) — 1 _フエニル— 1—ジェチルァミノ力ルポニル— 2—アミノメチルシ クロプロパン塩酸塩の白色粉末 （1 1. 9 k g) を得た。 収率 86. 9%
物性値： 1H-NMR(D20, 400MHz) d:0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.72- 1.84(3H, m)， 2.43(1H， m), 3.25-3.44(4H, m), 3.71(1H, m), 7.13-7.28(5H, m), 8.80(3H, br-s). 実施例 2 : (Z) — 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポニル— 2—アミノメチ ルシクロプロパン塩酸塩の製造 （実質的なメチルァミン水溶液濃度： 1 5重量％)
(Z) - 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチル シクロプロパン （3 g, 0. 0 0 8mo l) 、 トルエン （ 1 5 m 1 ) および水 （ 1 0. 3 g) の混合物に 40重量％モノメチルァミン水溶液 （6. 20 g, 0. 08 Omo し 前記水と合わせると 15重量％モノメチルァミン水溶液を使用したこととな る。 ） を滴下し、 20°Cで 18時間攙拌した結果、 高速液体クロマトグラフィーで測 定した収率 （以下、 LC定量値という。 ） は 92. 1%であり、 原料が残存していた。 実施例 3 ： (Z) — 1 _フエ二ルー 1ージェチルァミノカルポニル— 2 _アミノメチ ルシクロプロパン塩酸塩の製造 （実質的なメチルァミン水溶液濃度： 10重量％) 水の量を 18. 6 gとした以外は、 実施例 2と同様に実験を行った。 LC定量値は 88. 0%となり、 原料が残存し、 実施例 2より反応速度が遅延する傾向にあった。 実施例 4
(Z) - 1—フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—アミノメチルシクロ プロパン塩酸塩の製造 （実質的なメチルァミン水溶液濃度： 14. 5重量％)
(Z) - 1一フエニル— 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—フタルイミドメチル シクロプロパン （16. 7 kg, 44. 4]110 1) 、 水 （36. 1 kg) およびトル ェン （72. 3 kg) の混合物に 40重量％モノメチルァミン水溶液 （20. 7 kg, 266mo l、 前記水と合わせると 14. 5重量％モノメチルァミン水溶液を使用し たこととなる。 ) を滴下し、 40°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を分液後、 水層を トルエンで 2回抽出した。 有機層を混合し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮した。 濃縮残渣に酢酸ェチル （64. O kg) およびイソプロピルアルコー ル （ 8. 5 kg) を加えた溶液に 15. 3重量％塩化水素—酢酸ェチル （1 1. O k g, 46. 2mo 1) を滴下した。 得られた結晶を濾過、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥を 行うことにより、 （Z) — 1一フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—アミ ノメチルシクロプロパン塩酸塩の白色粉末 （10. 9 kg) を得た。 収率 88. 2% 比較例 1 ： (Z) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—アミノメチ ルシクロプロパン塩酸塩の製造 （実質的なメチルァミン水溶液濃度： 40重量％) 水を添加しなかった以外は、 実施例 2と同様に実験を行った。 原料がほぼ消失する のに 1 8時間かかった。 最初どろどろの状態であり、 反応は最後までスラリーの状態 であった。 比較例 2 ： ( Z ) — 1 _フエニル _ 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—アミノメチ ルシクロプロパン塩酸塩の製造 （実質的なメチルァミン水溶液濃度： 2 7重量％) 水の使用量を 3 gとしたこと以外は、 実施例 2と同様に実験を行った。 反応は比較 例 1とほぼ同様で、 最後までスラリーの状態であった。 本発明の方法は、 副生する Ν， Ν'—ジメチルフタルアミドを水層の分液という簡 便な操作により除去することができるので、 懸濁液より抽出するという煩雑な工程を 要する従来法より有利である。
さらに本発明の方法において、 （Ζ ) — 1—フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポ 二ルー 2—アミノメチルシクロプロパンを塩酸塩にする工程で、 酢酸ェチルとイソプ 口ピルアルコールの混合溶媒を用いることにより、 高品質かつ高収率に （Ζ ) - 1 - フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—ァミノメチルシクロプロパン塩酸塩 . を得ることができ、 エーテル類などの危険な溶媒を使用している従来の方法より、 実 用性が高い。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ( Z ) 一 1—フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—フタルイミドメ チルシクロプロパンを 1〜2 5重量％の濃度を有するメチルァミン水溶液と接触させ ることにより反応させて （Z ) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノカルボ二ルー 2 一アミノメチルシクロプロパンを得る工程を含む （Z ) — 1—フエニル一 1一ジェチ ルァミノ力ルポニル— 2—アミノメチルシクロプロパンまたはその塩酸塩の製造方法。
2 . メチルァミン水溶液の濃度が 1 0〜 2 5重量％である請求の範囲 1に記載の方 法。
3 . メチルァミンの量が （Z ) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノカルボ二ルー 2—フタルイミドメチルシクロプロパン 1 g当量に対し 4〜2 0 g当量である請求の 範囲 1に記載の方法。
4. 接触が有機溶媒の共存下に行われる請求の範囲 1に記載の方法。
5 . 有機溶媒が、 トルエンを含む溶媒である請求の範囲 4に記載の方法。
6 . 有機溶媒が、 実質的にトルエンからなる溶媒である請求の範囲 4に記載の方法。
7 . ( Z ) — 1—フエニル— 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2 _アミノメチルシ クロプロパンを酢酸ェチルとイソプロピルアルコールとを含む有機溶媒中で塩化水素 と接触させる工程をさらに含む請求の範囲 1に記載の方法。
8 . 有機溶媒が酢酸ェチルとィソプロピルアルコールとから実質的になるものであ る請求の範囲 7に記載の方法。
9. 酢酸ェチルとイソプロピルアルコールの重量比率が 3〜 20対 1である請求の 範囲 7に記載の方法。
10. 酢酸ェチルとイソプロピルアルコールの重量比率が 3〜 20対 1である請求 の範囲 8に記載の方法。
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