WO2005120490A1 - 咀嚼に対して安定なカプセル - Google Patents

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capsule
soft
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gelatin
film
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Ichiro Okamoto
Yuji Miyamoto
Hidekatsu Nishimura
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a capsule containing a compound having an oral irritating property, but whose contents do not easily leak during chewing.
  • compositions to be administered orally are usually first taken with water or the like, apart from special preparations such as tuple tablets and sublingual tablets.
  • special preparations such as tuple tablets and sublingual tablets.
  • the method of taking a pharmaceutical product is specific to each designed product based on the site of absorption of the active ingredient and the duration of the blood, so if the wrong method is taken, the desired effect cannot be obtained. Force May cause serious side effects. Therefore, medical institutions such as hospitals and pharmacies provide patients with guidance on how to take the correct dosage, but the results have not been satisfactory, and many patients still take the wrong dosage regimen.
  • Soft capsules usually consist of a gelatin-based capsule shell filled with a liquid or suspended liquid. After taking the soft capsule, the capsule film breaks down quickly in the digestive tract, dispersing and dissolving the liquid content more quickly than tablets, so the dosage form is expected to be able to expect good absorption of the drug.
  • preparations made to bring about the characteristics of this soft capsule have a thin capsule film in general because of the main purpose of easy disintegration in the digestive tract, and as described above, they can be chewed by mistake when taken. If the liquid is easily leaked into the mouth It has a title. In particular, when the content liquid is a substance with irritation, it causes unpleasant sensations such as edible taste, pain, and burning sensation in the oral cavity. Puser is not desirable for patients.
  • pentanoic acid derivatives including (2R) -2-propy ⁇ / octanoic acid, which are effective as cerebral function improvers for various diseases because they have the function of improving the function of astrocytes.
  • pentanoic acid derivatives are to be administered as a solid composition for oral administration such as tablets, pills, capsules, powders, granules and the like, and It is described that the capsules include hard capsules and soft capsules.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid is an extremely irritating substance, so when it is filled in a soft capsule of a general formulation and chewed, it easily leaks into the oral cavity and has an extremely strong ego taste. It turned out that I felt a burning sensation.
  • (2R) — 2-Propyloctanoic acid is a substance that is expected to be administered to elderly patients because of its indications. For use in elderly patients who often make mistakes, chewing such a formulation that leaks out easily is not desirable.
  • an object of the present invention is to provide a soft capsule which contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and whose contents do not easily leak during chewing.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems.
  • a soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof was used by using a capsule film containing gelatin and glycerin.
  • the capsule is provided with one or more properties selected from the following (A) to (F), preferably all of the properties, so that the capsule is easily disintegrated in the stomach and We succeeded in giving the feature that the contents do not leak easily during chewing.
  • the present inventors have further studied based on this finding, and have shown that such means can be applied not only to (2R) _2-lipopirotatatanic acid or a salt thereof, but also to compounds having oral irritation in general.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a chew-stabilizing capsule containing [1] (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and having the following characteristics of (1) and Z or (2): (1) (a) At least one capsule base selected from proteins, polysaccharides, biodegradable plastics, and hardened fats and oils (b) Contains a plasticizer and has a capsule coating with a water content of 4.0 to 10.0% (2) is easily broken in the stomach; [2] is a soft capsule, the mastication-stabilizing capsule according to the above [1]; [3] One or more selected from the following (A) to (F): The chew-stabilizing soft capsule according to the above [2] having the following characteristics: (A) shows a strength of 150 to 400 N in a crack load test; (B) says that the disintegration time in the crushing test method specified in the Pharmacopoeia of Japan is 3 (C) The thickness of the capsule film is 0.05-0.50 mm; (D) The thickness of the capsule film
  • the crushing time is 5 to 8 minutes in the crushing test method specified in the Japanese Pharmacopoeia;
  • the abdominal thickness of the capsule film is 0.10 to 0.45 mm;
  • the first joint thickness of the capsule shell is 0.15 to 0.50 mm;
  • the second joint thickness of the capsule shell is 0.10 to 0.40 mm;
  • the moisture content of the capsule shell is 5.0 to 8.0%;
  • the capsule base is gelatin,
  • the method for stabilizing soft capsules for chewing characterized by imparting at least one property selected from the following (A) to (E):
  • (A) The strength indicated by the crack load test is 150 to 4
  • (B) The thickness of the abdomen of the capsule coating is 0.05 to 0.50 min;
  • (C) The thickness of the first joint of the capsule coating is 0.10 to 0.55 ⁇ ;
  • (D) The capsule coating The thickness of the second joint is 0.05 to 0.50 min;
  • (B) The abdomen thickness of the capsule coating is 0.10-0.45 mm;
  • (C) The first joint thickness of the capsule coating is 0.15-0.50 mm;
  • (D) The capsule coating (E) the capsule coating has a water content of 5.0 to 8.0%; [23] contains a compound having
  • (2R) -2-propyloctanoic acid has the formula (I)
  • the salt of (2R) -2-propyloctanoic acid is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts of (2R) -2-propyloctanoic acid include, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic natural amino acids and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.), an ammonium salt (eg, tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.), etc. Is preferred.
  • salts with an organic base examples include alkylamines (eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.), alkanolamines (eg, For example, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexyl / amine, ⁇ , ⁇ , dibenzyl ⁇ / ethylenediamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, tris (hydroxymethamine).
  • alkylamines eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.
  • heterocyclic amines eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.
  • alkanolamines eg, For example, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.
  • dicyclohexyl / amine
  • the salt with a basic natural amino acid is not particularly limited as long as it is a salt with a basic amino acid which exists in nature and can be purified, and examples thereof include arginine, lysine, orditin, histidine and the like. Are preferred. Of these salts, preferred are, for example, alkali metal salts and basic natural amino acid salts, and particularly preferred are sodium salts.
  • (2R) -1-propyloctanoic acid or a salt thereof can be prepared by a method known per se, for example, EP 0632008, WO 99/58513 pamphlet, WO 00/48982 pamphlet, Patent No. 3032447, Patent No. 3084345, WO 03/051852 pamphlet, WO 04/110972 pamphlet, etc., for example, Comprehensive Augag 'Transformation : Completion Guide 'Two Fanchonanole Gunorape Preparations, Second Edition (Richard C. Lalock, John Wiley and Sons Inc., 1999. 9) [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations , 2nd Edition (Richard C.
  • the product of the reaction can be purified by conventional means of purification, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or Can be purified by column chromatography or a method such as washing and recrystallization. If desired, the composition may be subjected to a treatment such as freeze-drying.
  • the (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof used in the present invention is not limited to a substance that is substantially pure and a single substance, but may be an impurity (for example, a by-product derived from a manufacturing process). , A solvent, a raw material, or a decomposed product) as long as the drug substance is within the permissible range.
  • the content of impurities acceptable as APIs differs depending on whether (2R) -2-propyloctanoic acid is used or its salt, and also depending on the impurities contained.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid heavy metal is about 20 p or less, optical isomer S is about 1.49 mass% or less, residual solvent is 2-propanol or
  • heptane is less than about 5000 ppm in total and moisture is less than about 0.2% by weight.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof may be in any form.
  • it may be a liquid or a solid, or a semi-solid having an appropriate fluidity (for example, a gel-like or wax-like solid).
  • a solid can be used without any particular limitation, whether it is crystalline, non-crystalline (amorphous), or a mixture of any ratio thereof.
  • it may be a liquid such as (2R) -2-propyloctanoic acid or a waxy solid such as (2R)-.
  • 2-propyloctanoic acid 'sodium salt There may be.
  • (2R) -2-propynoleoctanoic acid or a salt thereof is preferably (2R) -2-propyloctanoic acid and (2R) -2-propyloctanoic acid'sodium salt.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid is preferred.
  • the chew-stabilizing capsule means a capsule whose contents do not easily leak during chewing. B Chewing includes intentional chewing and unintentional chewing, but the chew-stabilizing capsule of the present invention easily leaks the contents, particularly when the chewing is unintentional chewing. The effect that there is not can be shown more effectively.
  • the capsule may be any capsule that is usually called by those skilled in the art.
  • it may be a soft capsule as described in detail below, or a hard capsule or the like.
  • soft capsules are preferred.
  • the present invention will be disclosed using a soft capsule as an example.
  • the chewing-stabilizing soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof include (1) (a) ) Contains at least one capsule base selected from proteins, polysaccharides, biodegradable plastics and hardened fats and oils, and (b) a plasticizer. And / or 7 or (2) have the property of being easily ruptured in the stomach, and preferably have both properties.
  • the characteristic (1) of the present invention relates to the composition of the capsule film.
  • the capsule of the present invention is composed of a liquid content and a capsule membrane, like a general soft capsule.
  • the capsule film contains (a) a force-pressel base material which is a main component of the capsule film, and (b) a plasticizer.
  • a fragrance eg, heart oil, cinnamon oil, strawberry, etc.
  • preservatives eg, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate
  • pigments eg, yellow 4, yellow 5, red 3, blue 1, copper black
  • opacifying agents eg, titanium dioxide, red iron oxide, iron sesquioxide, etc.
  • solubility modifiers eg, cellulose acetate) Tetphthalate, alkali metal salt of hydroxypropylmethylcellulose, alkali metal salt of hydroxymethylcellulose acetate succinate, alkali metal salt of alginate, alkali metal salt of polyacrylate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, casein, collagen, agar powder, polybutyl alcohol, Etc.
  • a capsule coating contains water as a constituent component. The water content in the capsule coating is indicated using an index of water content, as
  • the capsule base used in the capsule coating of the present invention may be any substance as long as it can be used as a base for the soft capsule coating.
  • proteins eg, gelatin, gelatin hydrolyzate, collagen, collagen hydrolyzate, casein, etc.
  • polysaccharides eg, starch, amylose, polygalaturonic acid, agar, carrageenan, gum arabic, dielan gum, xanthan gum, Pectin, alginic acid, etc.
  • biodegradable plastics eg, polylactic acid, polyhydroxybutyric acid, polyglutamic acid, etc.
  • hardened fats eg, triglycerides of medium-chain fatty acids ⁇ diglycerides (eg, butter, margarine, shortening, cocoa butter, etc.) ) Etc.
  • triglycerides of medium-chain fatty acids ⁇ diglycerides eg, butter, margarine, shortening, cocoa butter, etc.
  • capsule bases may be used in combination.
  • proteins particularly gelatin
  • gelatin can be any gelatin as long as it can be used as a base for a soft capsule film.
  • alkali-treated gelatin acid-treated gelatin, peptide gelatin, low-molecular gelatin, gelatin derivatives, chemically modified gelatin, succinated gelatin and the like may be used.
  • the origin is derived from various animals such as mammals (for example, sea lions, pigs, etc.), fishes (for example, tilapia, Thailand, tuna, catfish, etc.), and birds (for example, chickens, ostriches, etc.). Do not specifically limit gelatin Can be used well.
  • the plasticizer used for the capsule coating of the present invention may be any substance as long as it can be used as a plasticizer for the soft capsule coating.
  • sugars eg, sucrose, sucrose, water sugar, etc.
  • sugar alcohols eg, sorbitol, xylitol, mannitol, etc.
  • polyhydric alcohols eg, glycerin, ethylene glycolone, polyethylene glycolone, Propylene glycol
  • More preferred are, for example, glycerin, sorbitol, polyethylene glycol and the like, among which glycerin and sorbitol, particularly glycerin are preferred.
  • the glycerin may be any glycerin as long as it is generally referred to as glycerin, and is preferably, for example, glycerin or glycerin, and particularly preferably, is glycerin.
  • the capsule film using gelatin as a capsule base is preferable as the capsenole film in the capsule of the present invention.
  • a capsule film containing gelatin as a capsenole base and glycerin as a plasticizer is preferable.
  • the strong capsule film may further contain sorbitol as a plasticizer if desired.
  • the content of sorbitol is about 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of gelatin as a capsule base.
  • the content of glycerin is preferably about 20 parts by mass or less based on 100 parts by mass of gelatin as a capsule base.
  • the mixing ratio of the capsule base (particularly, gelatin) and glycerin is preferably about 25 to about 40 parts by weight of glycerin per 100 parts by weight of forcepsel base. Particularly preferred is about 30 parts by weight of glycerin per 100 parts by weight of forcepsel base.
  • the characteristic (2) of the present invention relates to the decayability of the capsule.
  • the collapse time of the force capsule, etc. the composition of the capsule coating may be adjusted as described above, or the thickness of the capsule coating or the moisture content of the capsule coating may be adjusted as described later.
  • the capsule disintegration time required for imparting the above-mentioned property of being “gastric easily lyophilizable” to the capsule of the present invention is about 3 to about 10 minutes by a crushing test method, more preferably about 10 minutes. It is 5 to about 8 minutes, particularly preferably about 5.7 to about 6.3 minutes. Known methods can be used for the collapse test.
  • a method commonly known as a capsule decay test method for capsules especially the decay test method listed in the pharmacopoeia of each country, especially the decay test method listed in the Japanese Pharmacopoeia, especially the Japanese Pharmacopoeia in the Fourteenth Edition It is preferable to use the disintegration test method described in the above.
  • (2R)-Soft capsules containing 2-propyloctanoic acid or a salt thereof and exhibiting the above-mentioned decay time in the decay test method listed in the Japanese Pharmacopoeia have different values in any other decay test method. Even if shown, they are all included in the present invention.
  • the property of (2) of the present invention that is, the property of “easy to break into the stomach”, does not change over time with storage of the capsule.
  • dissolution of soft capsules is delayed depending on the components of the liquid contents and the film components as they are stored.
  • the term “elution delay” means that the storage of soft force capsules causes some change in the force capsule film with the passage of time, and the disintegration and dissolution of the capsules deteriorate.
  • soft capsules with delayed dissolution do not disintegrate or dissolve rapidly during ingestion, and thus may not be able to achieve desirable drug efficacy. Therefore, the property of (2) of the present invention, that is, the property of “easy to stomach rupture” does not cause or is unlikely to change over time, that is, does not cause so-called elution delay, or It is desirable that it does not easily occur.
  • the degree of “elution delay” can be confirmed by storing the capsule of the present invention for an arbitrary period of time, subjecting the capsule to an elution test, and comparing with an initial value.
  • the dissolution test can be performed by a known method. For example, in general, tablets and capsules Known as the dissolution test method for solid preparations for pharmaceutical use, especially the dissolution test method listed in the pharmacopoeias of each country, especially the dissolution test method listed in the Japanese Pharmacopoeia, especially the dissolution test method listed in the Japanese Pharmacopoeia 14th Edition It is preferable to carry out in accordance with the above.
  • the initial value is substantially the time immediately after production (for example, immediately after production to within 10 days after production, etc., preferably immediately after production to within 5 days after production, and more preferably, immediately after production to within 3 days, etc.).
  • the value obtained by subjecting the capsule to the above-mentioned dissolution test immediately after production particularly preferably within 24 hours or the like.
  • the storage conditions for confirming the degree of “elution delay” are not particularly limited, but may be room temperature, for example, which is usually performed by those skilled in the art, or may be generally referred to as a harsh test. High temperature and / or high humidity conditions may be used. By using high-temperature and / or high-humidity conditions, long-term storage results at room temperature can be obtained in a shorter period of time.
  • “reduced dissolution is reduced” means that the dissolution rate after storage for an arbitrary period does not substantially change from the initial value (dissolution rate) or the change rate is within 20%. It is preferably within 15%, more preferably within 10%.
  • the conditions of the dissolution test for obtaining the rate of change must be the same for the sample before storage and the sample after storage for an arbitrary period.
  • the initial value should also be determined by the dissolution test under the same conditions. It is necessary to use the value of the dissolution rate 30 minutes after the start of the test.
  • the storage conditions and the length of the period for confirming the presence or absence of elution delay are not particularly limited, but the conditions reflecting storage at a hospital, pharmacy, patient home, or the like as a drug are preferred.
  • storage at room temperature can be exemplified, and as one index, as described in the Examples below, at about 25 to about 30 ° C for about one and a half years (for example, about 16 to about 2 , For example, for about 17 to about 19 months).
  • a fast-dissolving soft capsule refers to a soft capsule capable of releasing a liquid content in the capsule, in which the film breaks down immediately after taking the capsule.
  • the degree of “quick solubility” of the fast-dissolving soft capsule can be determined by various dissolution test methods, for example, the method described in the Pharmacopoeia as described above (for example, the paddle method of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test second method described in Examples below). Etc.).
  • the fast-dissolving soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is a soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • Any material may be used as long as it exhibits the above-described fast-dissolving properties.
  • the dissolution rate 30 minutes after the start of the test is about 60% or more (about 60 to about 100%), preferably about 80% or more (about 80 to 100%). About 100%), more preferably about 90% or more (about 90 to about 100%).
  • (2R) Soft capsules containing 2-propyl octanoic acid or a salt thereof that meet this condition Everything is included in the fast-dissolving soft capsule of the present invention.
  • the dissolution test may be performed at any time after the production of the soft capshenole, but it is preferable to measure the dissolution test substantially immediately after the production as described above, for example. By performing the dissolution test substantially immediately after the production, it is possible to accurately determine whether or not the soft force capsule has been produced as a fast-dissolving soft force capsule.
  • the property of mastication stabilization relates to the strength, that is, the hardness of the capsule.
  • the thickness of the capsule coating, the moisture content of the capsule coating, and the like may be adjusted.
  • the capsule preferably has a strength of about 150 Newtons (hereinafter referred to as a crack load test). , N.) More preferably, it is about 150 to about 400N, particularly preferably about 180 to about 350N, particularly preferably about 193 to about 310N.
  • the crack load test can be performed by a known method. More specifically, as shown in the examples described later, for example, the sample is measured using a pressurizing machine that can compress two samples from above and below using two parallel surfaces, such as a Shimadzu desktop bench tester (EZ Test-500N). be able to.
  • a pressurizing machine that can compress two samples from above and below using two parallel surfaces, such as a Shimadzu desktop bench tester (EZ Test-500N). be able to.
  • the capsule coating of the capsule of the present invention contains water in addition to the capsule base and the plasticizer, but by adjusting the water content in the forceps coating, that is, by adjusting the water content.
  • the strength of the capsule of the present invention can be adjusted.
  • the preferred moisture content of the capsule shell for imparting the above strength to the capsule of the present invention is about 5.0 to about 9.0%, more preferably about 5.0 to about 8.0%, and particularly preferably about 5.6 to about 7.3%.
  • the water content of the capsule film can be measured by a known method.
  • the preferable thickness of the capsule coating for imparting the strength to the force capsule of the present invention depends on which of the thickness of the abdomen, the thickness of the first joint, and the thickness of the second joint is measured. different.
  • “abdomen”, “first joint”, and “second joint” are terms commonly used by those skilled in the art, but “abdomen” is used for filling the content liquid when molding forcepsels.
  • the first part is the part where the film sheet joins first when forming the capsule, and the second part is the last part when the capsule is formed. It means the part where the coating sheet is joined.
  • the film sheet refers to a sheet containing a component of a capsule film used in a method of manufacturing a soft capsule generally called a punching method such as a rotary die method.
  • two coating sheets are formed with a die mouth that matches the shape of the soft force capsule, and then filled with the liquid content to form an arbitrary shape, for example, an oval type or round type.
  • Soft capsules such as (round) type, suppository type, oblong type and tube type can be manufactured.
  • each part of the capsule film can be measured by a known method.
  • the center of the soft capsule is sliced using a sharp knife such as a scissor knife, and the liquid content is washed with an organic solvent (eg, n-hexane, ether, acetone, alternative chlorofluorocarbon, etc.) and the like.
  • the measurement can be performed using a scale or the like while observing the cut surface with an optical microscope.
  • the preferred capsule film thickness for imparting the above strength to the capsule of the present invention is about 0.05 to about 0.50 mm, more preferably about 0.10 to about 0.45 mm, particularly preferably about 0.14 to about 0.37 mm in abdominal thickness.
  • mm about 0.10 to about 0.55 mm in the first joint thickness, more preferably about 0.15 to about 0.50 mm, particularly preferably about 0.18 to 0.42 mm, and about 0.05 to 0.50 mm in the second joint thickness.
  • mm more preferably about 0.10 to about 0.40 mm, particularly preferably about 0.14 ⁇ 0.36mm.
  • the strength of the capsule of the present invention is further improved by setting the thickness of any one of the abdomen, the first bonding portion, and the second bonding portion of the capsule coating within the above-mentioned range, and more preferably the entire thickness. be able to.
  • the capsule is formed so that the thickness of the force capsule film and the moisture content of the force capsule film are respectively within the above ranges, and preferably both are within the above ranges.
  • the strength described above can be imparted, and the capsule of the present invention can be provided as a chew-stabilizing capsule by imparting the above-mentioned property that "the contents do not easily leak during chewing".
  • one of the preferred embodiments of the capsule of the present invention having both the characteristics (1) and (2) is a soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid.
  • Such soft capsules show a decay time of about 5 to about 8 minutes in the decay test specified in the Japanese Pharmacopoeia, so that the contents do not easily leak during chewing and easily disintegrate in the stomach. It is a soft capsule that has the characteristic of being lipophilic, and satisfies all the objects of the present invention.
  • the capsule of the present invention can be produced according to a known method for producing a soft capsule. Specifically, (1) a content solution containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and (2) a solution for a film are prepared, and the thickness of the capsene film is reduced.
  • a punching method for example, a punching method (for example, such as, for example, a punching method (for example, such as, for example, a punching method) so that the moisture content of the capsule coating falls within the above range, and the crushing time and strength are within the above ranges. , Rotary die method, etc.). can do.
  • the coating solution contains a component that forms the composition of the capsule coating described above, and can be formed into a thin coating (corresponding to the coating sheet described above) in a force-melted state or a solution state.
  • a coating solution can be prepared by mixing an appropriate amount of water (for example, purified water or the like) with the above-mentioned capsule base and plasticizer.
  • a heating operation may be performed, if desired.
  • the content liquid containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof can be prepared using (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the liquid content has appropriate fluidity (for example, fluidity that can be injected using a soft capsule filling machine (for example, fluidity with a viscosity of about 50,000 millipass-force (mPa ⁇ s) or less).
  • mPa ⁇ s) or less millipass-force
  • the method for preparing the content liquid can be appropriately changed depending on whether (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is a solid liquid or a semisolid.
  • (2R) -12-propylotatanic acid or a salt thereof is a liquid, it may be used as it is, or may be used by adding an appropriate additive as needed. Also, it can be used by mixing with oils and fats.
  • fats and oils include medium chain fatty acids [eg, vegetable oils (eg, soybean oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, olive oil, coconut oil, perilla oil, perilla oil, etc.), fish oils (eg, cod liver oil, etc.) Etc.), medium-chain triglycerides (MCT) [for example, Panassate (trade name, manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), ODO (trade name, manufactured by Nisshin Oil Co., Ltd.), etc.], and chemically synthesized tridalicerides [For example, 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol (8L8), Triglycerides of a known composition such as 2-l
  • additives used in soft capsule formulations and oral solutions eg, preservatives, preservatives, surfactants, solubilizers, emulsifiers, solvents, pH regulators, buffers, suspending agents, thickeners, stable And solubilizers
  • preservatives and preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, sodium sorbate, parabens (for example, ethyl para-hydroxybenzoate, butyl para-oxybenzoate, propyl para-oxybenzoate, etc.).
  • surfactants examples include hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polysorbate 80, polyethylene glycol, glycerin, and ethanol. , Propylene glycol, water (eg, purified water, distilled water for injection, etc.).
  • PH adjusters and buffers include, for example, bases such as inorganic acids or alkalis, such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and the like; and organic acids such as citric acid, malic acid And tartaric acid or succinic acid or salts thereof.
  • Adjustment of H may be performed according to a method for adjusting PH generally used in the technical field of oral liquid preparations or a method analogous thereto.
  • Suspending agents and thickening agents include, for example, gum arabic, crystalline cellulose, veegum, xanthan gum, gelatin, metronose, edible salts thereof, carmellose, edible salts thereof and the like.
  • examples of the stabilizer include an edible acid edible salt, an edible salt of sodium chloride, and a pyrosulfite.
  • Solubilizers include, for example, cyclodexto Examples include phosphorus and arginine. These additives are generally blended in a ratio usually used for a formulation for oral administration.
  • additives known in the art such as, for example, those described in Yakuji Nippo, 2000, “Drug Additive Dictionary” (edited by the Japan Pharmaceutical Excipients Association) may be used.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is solid
  • a suitable solvent for example, water (eg, distilled water for injection, It can be used as a content liquid by dissolving, suspending, or emulsifying in purified water or the like), the medium-chain fatty acid, or the medium-chain fatty acid tridaliceride.
  • the additive include the above-mentioned additives generally used for oral preparations. These additives can be added in combination of two or more components, if desired.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof when semi-solid, it may be used as it is as a liquid in the same manner as in the case of a liquid, or a suitable additive may be added if desired. May be used. Also, as in the case of a solid, it can be used as a content solution by dissolving, suspending, or emulsifying in a suitable solvent in the presence or absence of a suitable additive. The same additives and solvents as described above may be used for converting the semisolid into a liquid content.
  • One of the preferred contents in the present invention is a solution containing (2R) -2-propyloctanoic acid.
  • (2R) -12-propyloctanoic acid is a liquid, it is particularly preferable to use it as a content liquid as it is. Further, for example, it is also preferable to use a mixture with the above-mentioned fats and oils.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid is a liquid (oil)
  • it can be used as an aqueous content liquid by adding an appropriate additive.
  • Preferred additives for use as an aqueous content liquid include, for example, water Examples thereof include a metal compound showing basicity in a solution.
  • the metal compound which shows basicity in an aqueous solution is not particularly limited.
  • a weak acid for example, phosphoric acid, carbonic acid, boric acid, sulfurous acid, organic sulfonic acid, an organic carboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms (for example, 1 to 3
  • Metal salts e.g., monovalent aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids or tricarboxylic acids, etc.
  • Alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, lithium salt, rubidium salt, cesium salt, francium salt, etc.
  • metal hydroxides eg, monovalent alkali metal hydroxides (eg, hydroxide) Sodium, hydroxylating water, lithium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, francium hydroxide, etc.
  • metal compounds may be used in combination of two or more components, if desired.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid can be used as an aqueous content liquid in the capsule of the present invention by mixing with these metal compounds and, if desired, further mixing water.
  • the capsule may be dried by any method as long as it can be dried while maintaining the shape of the squeezed capsule, but a method using a combination of tumbler drying and shelf drying is preferably used. By performing these two drying steps, a uniform soft capsule of the present invention having a stable shape can be produced.
  • the capsules before being subjected to the drying step may be referred to as “live cells” to distinguish them from the capsules after drying.
  • Tumble drying is at about 15 to about 40 ° C, preferably about 20 to about 35 ° C, particularly preferably about 23 to about 30 ° C, for several hours to several days, preferably about 0 ° C.
  • the reaction is carried out for 5 hours to about 1 day, more preferably for about 1 to about 12 hours, particularly preferably for about 1.5 to about 6 hours.
  • Shelf drying is carried out at about 10 to about 40 ° C, preferably about 15 to about 35 ° C (: particularly preferably at about 20 to about 30 ° C, for several hours to several days, Is between about 6 hours and about 40, More preferably, it takes about 12 hours to about 3 days, particularly preferably about 1 to about 2 days.
  • each capsule contains about 30 to about 600 mg, more preferably about 50 to about 400 mg, particularly preferably about 100 to about 30 Omg of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • Soft capsule In particular, soft capsules containing about 10 Omg or about 30 Omg of (2R) -2-propylotatanic acid or a salt thereof per capsule are preferred.
  • the capsule of the present invention may be optionally packaged as desired.
  • a package may be, for example, a non-unit package that is not individually packaged (eg, Balta package).
  • a hermetically sealed package such as a so-called heat seal, in which a drug is sealed with a heat-adhesive film, may be used.
  • the sealed packaging in the present invention includes, for example, packaging using “airtight containers” and “sealed containers” prescribed in the Pharmacopoeia.
  • the heat seal includes PTP (Press Through Pack) packaging and SP (Strip Package) packaging, but PTP packaging is particularly preferred.
  • the material of the PTP package examples include PVC (polyvinyl chloride), PVDC (polyvinylidene-mouth), coated PVC (polyvinyl chloride), PP (polypropylene), and polypropylene-based multilayer.
  • the PTP packaging is preferably used together with the aluminum packaging.
  • the capsule of the present invention may be subjected to PTP packaging or SP packaging, and then subjected to secondary packaging (so-called “pillow-wrap packaging”) of a certain quantity of the capsule with polyethylene or aluminum foil.
  • Honraku's capsules such as “stomach friability” and “the contents do not leak out easily during chewing”, are instead of (2R) -2-propyloctanoic acid or its salt.
  • the compound having oral irritation is used as the content liquid It is also applicable to cases where
  • the compound having oral irritation is not particularly limited as long as it gives a discomfort (for example, edami taste, pain, bitterness, burning sensation, etc.) when the compound is taken into the oral cavity. Whether or not to cause discomfort in the oral cavity can be easily determined by performing a known test generally called a sensory test.
  • Examples of the compound having oral irritation include, for example, L-tributophan, L-methyoyun, L-lysine, L-leucine, azithromycin, aminovirine, aminophylline, erythromycin, casein, caffeine, clarithromycin, chloramuecole , Gentian, saponin, digitoxin, cyclandate, snorepilin, cephalexin, assembly, tannin, tetracycline, calcium pantothenate, phenobarbital, oxosapium iodide, limonene, recinamine, potassium chloride, berberine chloride, hydrochloric acid Zelastine, Aminoguanidine hydrochloride, Echirefrine hydrochloride, Kiene hydrochloride, Diltiazem hydrochloride, Cefotiam hexetyl hydrochloride, Cefquinel daloxate hydrochloride, Tarampicillin hydrochloride Ticlovid
  • the filling of the capsule with the compound having oral irritation may be carried out in accordance with the above-mentioned case of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • the soft capsule containing an orally irritating compound as an active ingredient which is produced by the same method as described above, is the same as the soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • Soft capsule that is easily broken in the stomach and stable to chewing, that is, the contents do not leak easily during chewing. It is.
  • the characteristics of the capsule of the present invention provided in the form of soft capsules that is, the characteristics of "easy disintegration in the stomach" and “the contents do not easily leak during chewing” are as follows. This is applicable even when hard capsules are filled with, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
  • Hard capsules usually consist of two parts, a cap and a body, which are filled with a pharmaceutical ingredient.
  • the crack load test is about 150 as in the case of the soft capsules described above.
  • -Ton hereinafter abbreviated as N
  • Such hard capsules may be manufactured so as to exhibit a crushing time of about 3 to about 10 minutes, more preferably about 5 to about 8 minutes, particularly preferably about 5.7 to about 6.3 minutes in the crushing test method. .
  • the production of the hard capsule may be performed according to a known method (for example, an auger set, a press type, a press type, a disk type, etc.). Also, when using liquid material as the contents, seal the fitting part separately or take measures to lock when fitting so that there is no liquid leakage from the fitting part between the cap and the body. Is preferred.
  • the capsule of the present invention contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient, it can be used in mammals (for example, humans, non-human animals, for example, monkeys, hidge, Is useful for the prevention, treatment, and inhibition of Z or symptom progression, for example, in neurodegenerative diseases, neuropathies, or diseases requiring nerve regeneration in rats, mice, dogs, cats, cats, rats, mice, etc. .
  • neurodegenerative disease encompasses all diseases involving degeneration of nerve cells, It is not limited by its etiology.
  • the neurodegenerative disease according to the present invention includes a neuropathy and a disease requiring nerve regeneration.
  • the nerve cells may be any nerve cells in the living body, such as the central nervous system (eg, cranial nerve, spinal nerve, etc.), and the peripheral nerves (eg, autonomic nervous system (eg, sympathetic nerve, parasympathetic nerve, etc.) ) Etc.).
  • the neurodegenerative disease is, for example, a disease of the central nervous system, for example, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Alzheimer's disease, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, familial amyotrophic lateral sclerosis, progression Supranuclear palsy, Huntington's disease, spinocerebellar ataxia, dentate nucleus pallidum pallidal atrophy, oliveib cerebellar atrophy, cortical basal ganglia degeneration, familial dementia, frontotemporal dementia, Senile dementia, diffuse Lewy body disease, striatum-substantia nigra degenerative disease, chorea-ataxia, dystoia, Mage syndrome, cerebellar cortical atrophy, familial spastic paraplegia, motor nerve Disease, Matsucardo-Joseph's disease, Pick's disease, stroke (eg, cerebral hemorrhage (eg, hypertensive intracerebral hemorrr)
  • Neuropathy includes all neurological disorders. That is, neuropathy includes those generally recognized as symptoms at the time of disease. For example, in Parkinson's disease or Parkinson's syndrome, tremor, muscle rigidity (rigidity), slow motion, postural reflex disorder, autonomic nervous disorder, lunging phenomenon, walking disorder, mental symptoms, etc. For example, in Alzheimer's disease, symptoms of dementia are included.For example, in amyotrophic lateral sclerosis or familial amyotrophic lateral sclerosis, muscular atrophy, muscle weakness, upper limb dysfunction Gait disorders, dysarthria, dysphagia, respiratory disorders, etc.
  • the disease requiring nerve regeneration means a disease in which the absolute number of nerve cells is reduced due to the loss of nerve cells, and normal nerve function is impaired.
  • diseases include the surgical implantation of cells that can form normal nerves (eg, neural stem cells, neural progenitor cells, neural cells, other stem cells, glial cells, etc.)
  • the treatment that activates the cells and regenerates the nerves is performed.
  • the capsule of the present invention can promote nerve regeneration by temporary or continuous administration when transplanting the above cells or activating endogenous cells.
  • the capsule of the present invention is also useful as a nerve regeneration promoter or an S100 increase inhibitor.
  • the capsule of the present invention is orally administered to a living body for the purpose of preventing, treating, and / or suppressing the progress of symptoms of the above-mentioned diseases.
  • "prevention" means to prevent the establishment of the disease itself,
  • Treatment refers to guiding the condition toward a cure
  • suppression of symptom progression refers to suppressing the progression of the condition and stopping the progress.
  • the dosage of the capsule of the present invention may vary depending on the degree of symptoms; age, sex, body weight of administration subject, timing of administration, interval; type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • Parkinson's disease When administered orally as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Parkinson's syndrome, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and familial amyotrophic lateral sclerosis, (2R) -2-propyloctanoic acid
  • the active ingredient is a capsule containing a daily dose of about 50 to about 5000 mg, more preferably about 100 to about 1200 mg of a cap containing (2R) -2-propyloctanoic acid
  • the cells are administered.
  • drugs to be used in combination with the capsule of the present invention include, for example, antiepileptic drugs (for example, phenenorubbital, mehobarbital, metalbital, primidone, feetoin, etotoin, trimetadione, ethosuximide, acetyl funetride, carbamazepine, acetamazolamide) , Diazepam, sodium valproate, etc.), acetylcholinesterase inhibitors (eg, donevezil hydrochloride, TAK-147, rivastigmine, galantamine, etc.), neurotrophic factors (eg, ABS-205, etc.), aldose reduction Enzyme inhibitors, antithrombotics (eg, t-PA, heparin, etc.), oral anticoagulants (eg, perfurin, etc.), synthetic antithrombin drugs (eg, gabexate mesylate, naf
  • J3 amyloid protein aggregation inhibitor for example, 007000703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (Tokuhei 11-514333), PPI-558 (Tokuhei 2001-500852), SKF-74652 ( Biochem.
  • brain function stimulants eg, aniracetam, yusergoline, etc.
  • dopamine receptor agonists eg, L-dopa, promocribten, pergo Ride, Talidexol, Prasixoxol, Powerbergorin, Amantadine, etc.
  • Monoamine oxidase (MAO) inhibitors eg, Safrazine, Depreunole, Senoresillin (Selegiline), Remacemide, Rinolezonole (riluzole), etc.
  • Anticholinergics eg, trihexyphenezil, biperiden, etc.
  • COMT inhibitors eg, entakapon, etc.
  • therapeutic drugs for amyotrophic lateral sclerosis eg, rilzozo
  • statin hyperlipidemia drugs eg, pravastatin sodium, atomatopasatin, simpastatin, rospastatin, etc.
  • fibrate hyperlipidemia drugs eg, clofibrate, etc.
  • Apoptosis inhibitors eg, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.
  • nerve differentiation / regeneration promoters eg, leteprinim (Leteprinim), xaliproden (XaliDroden; SR-57746-A), SB-216763, etc.
  • Non- Loid anti-inflammatory drugs eg, meloxicam, teoxicam, indomethacin, ibuprofen, cele
  • nicotine receptor modulators gamma secretase inhibitors, amyloid vaccines, amyloid degrading enzymes, squalene synthase inhibitors, drugs for abnormal behavior and wandering associated with the progression of dementia, antihypertensive drugs, drugs for diabetes , Antidepressants, anxiolytics, disease-modifying antirheumatic drugs, anti-cytokine drugs (eg, TNF inhibitors, ⁇ ⁇ kinase inhibitors, etc.), parathyroid hormone ( ⁇ ⁇ ⁇ ), calcium receptor antagonists, etc. Is mentioned.
  • the above concomitant drugs are examples, and the present invention is not limited to these.
  • the administration method of these drugs used in combination is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration. These drugs may be administered in combination of two or more.
  • the concomitant drugs include not only those that have been discovered to date but also those that will be discovered in the future based on the mechanism described above.
  • the soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof according to the present invention has very low toxicity and can be judged to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • a compound having oral irritation particularly (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, which is useful as an agent for preventing, treating and / or suppressing the progression of various diseases such as neurodegenerative diseases.
  • Soft capsules can be provided. Such soft capsules are easily disintegratable in the stomach and It has the property that contents do not leak easily, so even if the elderly etc. chew by mistake while taking it, they can safely feel edami, pain, burning, etc. in the oral cavity It is an excellent pharmaceutical formulation that can be taken and can be rapidly absorbed and show pharmacological effects.
  • the soft capsules provided by the present invention can withstand long-term storage without delaying elution, and can be provided to clinical sites as soft force capsules having excellent quality.
  • the resulting raw spheres by sequentially subjecting the tumbler drying (24 ° C, 3 hours) and shelving dried (between hours 29 ° C S 15 to 45), the 300 meters g per capsule (2R) - 2- Soft capsules (2100 capsules) containing propyl octanoic acid were obtained. Further, the same operation was performed six times to obtain a total of seven lots of soft capsules. The shelf drying time for each lot was 27 hours for lots # 1 to # 5, 15 hours for lot # 6, and 45 hours for lot # 7.
  • Table 1 shows the results of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) produced using Pgelatin
  • Table 2 shows the results of MCT-containing soft capsules produced in the same manner
  • Table 3 shows the results of the obtained (2R) -2-propyloctanoic acid (100 mg) -containing soft capsules and MCT-containing soft capsules produced in the same manner
  • Table 4 shows the results of the soft capsules produced using pepta gelatin.
  • “Active” indicates that the capsule is a soft liquid containing (2R) -2-propyloctanoic acid as a liquid content
  • MCT indicates that the soft liquid contains MCT as a liquid liquid. It is meant to be a Pexel.
  • Soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) manufactured using ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ gelatin have abdominal thickness force S0.145-0.320 mm, first joint thickness force S0.183-0.411 mm, and The joint thickness was 0.140-0.300 mm.
  • the MCT-containing soft capsule produced in the same manner had an abdominal thickness of 0.160 to 0.333 mm, a first joint thickness of 0.224 to 0.452 mm, and a second joint thickness of 0.156 to 0.303 mm.
  • the soft capsules containing MCT manufactured in the same way have abdominal thickness of 0.248- 0.388Mm s first bonding section thickness 0.204 ⁇ 0.400Mm, second joint portion had a thickness of 0.230 ⁇ 0.306nmi.
  • Soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) manufactured using porcine gelatin have an abdominal thickness of 0.157 to 0.205 mm, a first joint thickness of 0.222 to 0.294 mm, and a second joint.
  • the thickness force was 0.154 to 0.179 mm.
  • the MCT-containing soft capsules produced in the same manner had an abdominal thickness of 0.193 to 0.212 mm, a first joint thickness of 0.268 to 0.329 mm, and a second joint thickness of 0.173 to 0.198 mm.
  • the soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid (100mg) manufactured using porcine gelatin has abdominal thickness of 0.212 ⁇ 0.243mm, first joint thickness i ⁇ 0.208 ⁇ 0.235mm, second joint The part thickness was 0.237 to 0.257 mm.
  • the soft capsule containing MCT manufactured in the same way has an abdominal thickness of 0.213 to 0.275 mm s, the first joint thickness force S0.187 to 0.243 mm, and the second joint thickness force S0.241 to 0.298 mm there were.
  • Example 4 Measurement of water content of capsule film of soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid
  • Example 2 Contains (2R) -2-propyloctanoic acid prepared in Example 1 and Example 2.
  • the moisture content of the capsule coating was measured by the following method for the soft capsules having MCTs and the MCT-containing soft capsules similarly manufactured using MCT instead of (2R) -2-propyloctanoic acid.
  • Table 5 shows the results of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) manufactured using Pgelatin, and Table 6 shows the results of soft capsules containing MCT manufactured in the same manner.
  • Table 7 shows the results of the soft capsule containing 2R) -2-propyloctanoic acid (100 mg) and the soft capsule containing MCT produced similarly, and Table 8 shows the result of the soft capsule produced using porcine gelatin.
  • “ActiveJ indicates a soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid as a content solution
  • “ MCT ” indicates a soft capsule containing MCT as a content solution. It means that.
  • Table 5 shows the results of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) manufactured using Pgelatin
  • Table 6 shows the results of soft capsules containing MCT manufactured in the same manner.
  • Table 7 shows the results of the soft capsule containing 2R) -2-propyloct
  • the (2R) -2-propyloctanoic acid-containing soft capsules produced in Examples 1 and 2 and the MCT-containing soft capsules similarly produced by using MCT instead of (2R) -2-propyloctanoic acid were as follows.
  • the strength (crack load) of the capsule was measured according to the method described in (1).
  • Table 9 shows the results of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) manufactured using Pgelatin, and Table 10 shows the results of soft capsules containing MCT manufactured in the same manner.
  • Table 11 shows the results of soft capsules containing 2R) -2-propyloctanoic acid (100 mg) and MCT containing soft capsules produced in the same manner, and Table 12 shows the results of soft capsules produced using putagelatin.
  • “Active” is a soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid as a content liquid
  • MCT is a soft capsule containing MCT as a content liquid. It means something.
  • the soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid (100 mg) manufactured using septum gelatin had a strength of 235.1N. Also made in the same way The soft capsule made had a strength of 274.7N
  • Example 6 Measurement of collapse time of soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid
  • the (2R) -2-propyloctanoic acid-containing soft capsules prepared in Examples 1 and 2 and the MCT-containing soft capsules similarly prepared using MCT instead of (2R) -2-propyloctanoic acid were The disintegration time of the capsules was measured for each of the 6 lots in accordance with the disintegration test method (capsules) described in the Japanese Pharmacopoeia XIV, and the mean value (Mean) was calculated.
  • Table 13 shows the results of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (300 mg) manufactured using Pgelatin, and Table 14 shows the results of MCT-containing soft capsules manufactured similarly.
  • Table 15 shows the results of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (100 mg) and MCT-containing soft capsules produced similarly, and Table 16 shows the results of soft capsules produced using porcine gelatin.
  • “Active” indicates that the soft capsule contains (2R) -2-propyl octanoic acid as the content liquid
  • MCTJ indicates that the soft capsule contains MCT as the content liquid. It means something.
  • Soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid (100 mg) produced using septum gelatin had a disintegration time of 6.2 minutes. In addition, the disintegration time of the MCT-containing soft capsule produced in the same manner was 7.2 minutes.
  • Example 7 Crushing test of soft capsules containing (2R) -2-propyloctanoic acid
  • Table 17 shows the results of the soft capsules manufactured using Pashi gelatin
  • Table 18 shows the results of the soft capsules manufactured using ptaselatin.
  • “Active” indicates a soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid as a liquid content
  • “MCT” indicates a soft capsule containing MCT as a liquid content. It is meant to be a soft capsule containing
  • Example 8 Evaluation test of dissolution delay of soft capsule containing (2R) -2-propyloctanoic acid
  • the obtained fresh spheres were sequentially subjected to tumbling (23 ° C, 3 hours) and shelf drying (30 ° C, 27 hours) to give 300 mg of (2R) -2-propyloctane per capsule.
  • the title soft force capsule containing the acid (2800 capsules) was obtained.
  • This solution and (2R) -2-propyloctanoic acid (6.4 kg) are put into a soft capsule filling machine (rotary soft capsule molding machine H-1 type: Riki Mata), and (2R) -2-propyloctanoic acid is added.
  • Fresh spheres of the filled soft capsule were obtained.
  • the obtained fresh spheres were sequentially subjected to tumbling (24.5 ° C, 6 hours) and shelf drying (30 ° C, 18 hours) to obtain 100 mg of (2R) -2-propyloctanoic acid in one capsule.
  • the resulting soft capsule (58800 capsules) was obtained.
  • Test solution 0.05mo1 / L disodium hydrogen phosphate ⁇ O.OSSmo1 / L Phosphate buffer
  • Liquid volume 900 mL
  • the following table shows the results of the dissolution test (dissolution rate (%)) of soft capsules manufactured using Formulations 1A to 5A (300mg formulation) and Formulations 1B to 4B (100mg formulation). 19 and Table 20.
  • Formulations 1A, 2A, 3A, 4A, and 5A exhibited dissolution rates of 100.0%, 99.6%, 99.6%, 99.5%, and 99.4%, respectively, 30 minutes after the start of the dissolution test. Also, Formulations 1B, 2B, 3B and 4B showed dissolution rates of 95.9%, 99.4%, 98.1% and 98.7%, respectively, 30 minutes after the start of the test.
  • the soft capsules manufactured with Formulations 1A to 5A (300 mg formulation) and Formulations 1B to 4B (100 mg formulation) were all quick-dissolving soft capsules.
  • the soft capsules manufactured with Formulations 2A to 5A (300 mg formulation) and Formulations 2B to 4B (100 mg formulation) were subjected to a dissolution test after a severe test.
  • the results (elution rate (%)) are shown in Tables 21 and 22 below. Shown in As a guideline for the initial value, the initial value of prescription 3A for the 300 mg product and the initial value of recipe 3B for the 100 mg product are shown in the same table.
  • the numerical value in parentheses below the elution rate after 30 minutes indicates the rate of change (%) from the initial value of each formulation.
  • Formulation 2A dissolution tests were not performed because capsules cracked during the harsh test.
  • Formulations 3A, 4A, and 5A showed 92.8%, 88.0%, and 34.4% dissolution rates 30 minutes after the start of the test, respectively.
  • Formulations 2B, 3B, and 4B each were 98.2 ° / 30 minutes after the start of the test. , 90.7% and 91.4%.
  • Formula 2A was not able to withstand the harsh test, and Formula 5A showed delayed elution.
  • Table 23 shows the results of the dissolution test (dissolution rate (%)) of the soft capsules manufactured with Formulations 1A and 4A (300 mg M and Formulations 1B and 3B (100 mg formulation)) after the long-term stability test. The results are shown in Table 24. The numerical values in parentheses below the dissolution rate after 30 minutes indicate the rate of change (%) from the initial value of each formulation.
  • Formulations 1A and 4A showed dissolution rates of 71.5% and 95.3%, respectively, 30 minutes after the start of the test.
  • Formulations 1B and 3B showed dissolution rates of 93.3% and 95.4%, respectively, 30 minutes after the start of the test.
  • Formulation 1A showed delayed elution.
  • a formulation containing no sorbitol and a formulation of persica gelatin and glycerin, the ratio of which is from 25 parts by mass to 40 parts by mass (preferably (Less than 0 parts by mass) glycerin was preferred, and 30 parts by mass of glycerin was found to be particularly preferred with respect to 100 parts by mass of gelatin.
  • sorbitol containing sorbitol which is used in a formulation of sorbitol
  • dissolution delay occurs in a long-term stability test.
  • the ratio of sorbitol should be less than 30 parts by mass, preferably 20 parts by mass, per 100 parts by mass of gelatin. It was found that the number should be less than one part.
  • the present invention can be applied to pharmaceuticals as described below.
  • the capsule of the present invention contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, it can be used for mammals (for example, humans, non-human animals, for example, monkeys, sheep, horses, horses, Dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.) can be used as preventive and therapeutic agents for various diseases such as neurodegenerative diseases and as Z or symptom progression inhibitors.
  • mammals for example, humans, non-human animals, for example, monkeys, sheep, horses, horses, Dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
  • diseases such as neurodegenerative diseases and as Z or symptom progression inhibitors.
  • the capsule of the present invention is easily disintegratable in the stomach and has an easy content during chewing. Since it has the property of not leaking, even if the elderly etc. chew by mistake while taking it, it can be taken safely without feeling edami, pain, burning, etc. in the mouth, And it can be absorbed quickly and exhibit pharmacological effects.
  • the capsule of the present invention is a soft capsule that is fast-dissolving and has excellent storage stability that can withstand long-term storage without causing dissolution delay. Can exhibit a pharmacological effect.

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Abstract

本発明は、(2R)-2-プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルに、(A)割れ荷重試験で150～400Nの強度を示す;(B)日本薬局方規定の崩壊試験法での崩壊時間が3～10分である;(C)カプセル皮膜の腹部厚さが0.05～0.50mmである;(D)カプセル皮膜の第一接合部厚さが0.10～0.55mmである;(E)カプセル皮膜の第二接合部厚さが0.05～0.50mmである;および(F)カプセル皮膜の含水率が5.0～9.0%である;から選択される1以上、好ましくは全ての特性を付与することを特徴とする、胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないソフトカプセルに関する。

Description

咀嚼に対して安定なカプセル
技術分野
本発明は、 口腔内刺激性を有する化合物を含有するが、 咀嚼時に内容物が 容易には漏出することがないカプセルに関する。
明 背景技術
書
錠剤やカプセル剤等の経口的に投与される医薬製剤は、 チュアプル錠や舌 下錠等の特殊な製剤を別にして、 一般的に水等を用いて嚙まずに服用される ものである。 しかし高齢者等ではこれらの医薬製剤を服用する際に、 それを 意図的に或いは意図せずに咀嚼し嚙み碎く例が多く報告されている。 医薬製 剤の服用方法は、 有効成分の吸収部位や血中持続時間等をもとにデザィンさ れた各製剤毎に固有のものであるため、 服用方法を間違えると望ましい効果 が得られないばかり力 重大な副作用を惹き起こす場合もある。 従って、 病 院ゃ薬局等の医療機関では、 患者に対して正しい服用方法の指導を行ってい るが、 その成果は芳しいものとはいえず、 依然として服用方法を誤る患者は 多い。
ソフトカプセルは通常、 ゼラチンを基剤とするカプセル皮膜に、 液状もし くは懸濁状の内容液を充填したものである。 ソフトカプセルは服用後、 消化 管内で速やかにカプセル皮膜が崩壌し、 錠剤よりも速やかな内容液の分散、 溶解が行われるため、 薬物の良好な吸収を期待できる剤形とされている。 し かし、 このソフトカプセルの特徴を生力すべく製造された製剤は、 消化管内 での易崩壊性を主たる目的とするために、 概してカプセル皮膜が薄く、 前記 のように服用時に誤って咀嚼すれば内容液が容易に口中に漏出するという問 題点を有している。 特に、 内容液が刺激性を有する物質である場合には、 口 腔内にエダ味や痛み、 灼熱感等の不快な感覚を生じるため、 このように咀嚼 によって内容物が容易に漏出するソフト力プセルは患者にとつて望ましいも のとはいえない。
一方、 ァストロサイトの機能改善作用を有することから、 脳機能改善剤と して種々の疾患に有効な （2 R) —2—プロピ^/オクタン酸を含めたペンタ ン酸誘導体を含有してなるカプセルとしては、 例えば、 以下の報告がある。 例えば、欧州特許第 0632008号明細書には、かかるペンタン酸誘導体が、錠 剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等の経口投与のための固体組成物とし て投与される旨、 ならびに、 該カプセル剤にはハードカプセル剤およびソフ トカプセル剤が含まれる旨が記載されている。
また、 例えば欧州特許公開第 1174131号明細書には、 （ 2 R) — 2—プロ ピルオクタン酸 （l g ) をゼラチンカプセルに封入することで、 有効成分を 100m g含有する力プセル剤 1 0個を得たという製剤例が記載されている。 しかしながら現在まで、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩 を含有してなるソフトカプセル、 特に咀嚼に対して安定なソフトカプセルに ついて具体的に開示するものはない。
発明の開示
本発明者らは、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有し てなるソフトカプセルを製造すべく、 液体である （2 R) —2—プロピルォ クタン酸を用いて検討を行った結果、 ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸は 極めて刺激性の強い物質であるため、 一般的な処方のソフトカプセルに充填 して咀嚼すると、 容易に口腔内に漏出し、 極めて強いェグ味ゃ灼熱感等を感 じるということがわかった。 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸はその適応 症からして高齢の患者への投与が予想される物質であるが、 医薬製剤の服用 方法を誤ることの多い高齢の患者に用いるには、 このように咀嚼することで 内容物が容易に漏出する製剤は望ましいものではない。
すなわち、 本発明の課題は、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩を含有する、 咀嚼時にも内容物が容易に漏出することがないソフトカプ セルを提供することにある。
本発明者らは、 前記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、 (2R ) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルを、 ゼラチンとグリセリンとを含むカプセル皮膜を用いて製造し、 かかるカプセ ルに、 後述の （A) 〜 （F) 力^選択される 1以上の特性を、 好ましくはそ れら全ての特性を付与することにより、 胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物 が容易に漏出することがないという特徴を与えることに成功した。 本発明者 らは、 この知見をもとにさらに検討を加え、 かかる手段が （2R) _2—プ 口ピルオタタン酸またはその塩のみならず口腔内刺激性を有する化合物全般 に適応可能であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 [1] (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩を含有し、 かつ以下の （1) および Zまたは （2) の特性を有する咀嚼 安定化カプセル： （1) (a)蛋白質、 多糖類、 生分解性プラスチックおよび硬 化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤おょぴ (b)可塑剤を含 み、含水率が 4.0~10.0%のカプセル皮膜を有する； （2) 胃内易崩壌性であ る； [2] ソフトカプセルである前記 [1]記載の咀嚼安定化カプセル； [3] 以下の （A) 〜 （F) 力 ら選択される 1以上の特性を有する前記 [2] 記載 の咀嚼安定化ソフトカプセル： （A) 割れ荷重試験で 150〜400Nの強 度を示す； （B) 曰本薬局方規定の崩壌試験法での崩壊時間が 3〜10分で ある ； （C) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mmである； （D) カプ セル皮膜の第一接合部厚さが 0.10〜0.55mmである； （E) カプセル皮膜の 第二接合部厚さが 0.05〜0.50mmである； （F) カプセル皮膜の含水率が 5.0 〜9.0%である； [4] 特性が、 以下の （A) 〜 （F) から選択される 1以上 である前記 [3] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセル： （A) 割れ荷重試験で 180〜35 ONの強度を示す； （B) 日本薬局方規定の崩壌試験法での崩 壌時間が 5〜8分である； （C) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.10~0.45mm である； （D)カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.15〜0.50mmである； （E) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.10〜0.40mmである； （F) カプセル皮 膜の含水率が 5.0〜8.0%である； [5] カプセル基剤がゼラチンである前記
[2] 記載の咀嚼安定ィ匕ソフトカプセル； [6] 可塑剤が、 ソルビトールを 実質的に含まないか、 またはカプセル基剤 100質量部に対して 2◦質量部 以下のソルビトールを含むグリセリンである前記 [2] 記載の咀嚼安定化ソ フトカプセル； [7] 可塑剤が、 ソルビトールを実質的に含まないグリセリ ンである前記 [6] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセル； [8] カプセル基剤 がゼラチン、 可塑剤がグリセリンであり、 ゼラチン 100質量部に対して 2 5〜 40質量部のグリセリンを含み、 含水率が 5.0〜9.0%のカプセル皮膜を 有する前記 [2] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセル； [9] ゼラチンおよび ゼラチン 100質量部に対して 30質量部のグリセリンを含み、含水率が 5.0 〜8.0%のカプセル皮膜を有する前記 [8] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセ ル； [10] (2 R) — 2—プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル であって、 ゼラチンおよびゼラチン 100質量部に対して 30質量部のダリ セリンを含み、 含水率が 5.0〜8.0%、 腹部厚さが 0.10〜0.45mm、 第一接合 部厚さが 0.15~0.50mm、 第二接合部厚さが 0.10〜0.40mmのカプセル皮膜 を有し、 割れ荷重試験において 180〜35 ONの強度を示し、 日本薬局方 規定の崩壌試験で 5〜 8分の崩壊時間を示すことを特徴とする胃内易崩壌性 の咀嚼安定化ソフトカプセル； [1 1] 50 400mgの （2R) -2- プロピルオクタン酸を含有する前記 [2] または [10] 記載の咀嚼安定化 ソフトカプセル； [12] 10 Omgまたは 30 Omgの （2R) — 2—プ 口ピルオタタン酸を含有する前記 [11]記載の咀嚼安定化ソフトカプセル； [13] 保存に伴う溶出遅延が軽減された前記 [2] または [10] 記載の 咀嚼安定化ソフトカプセル； [14] 室温で約 1年半の保存後、 日本薬局方 規定の溶出試験第 2法で、 試験開始 30分後の溶出率が 90%以上である前 記 [13] 記載の咀嚼安定ィ匕ソフトカプセル； [1 5]·密封包装されている 前記 [2] または [10] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセル； [16] 密封 包装が P T P包装である前記 [ 15 ]記載の咀嚼安定化ソフト力プセル； [ 1 7] 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防、 治療お よび/または症状進展抑制剤である前記 [2] または [10] 記載の咀嚼安 定化ソフトカプセル； [18] 前記 [2] または [10] 記載の咀嚼安定化 ソフトカプセルの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、 神経変性 疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防、 治療および または 症状進展抑制方法； [19] 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要 する疾患の予防、 治療およぴ /または症状進展抑制剤を製造するための前記 [2] または [10] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの使用； [20] 前 記 [2] または [10] 記載の咀嚼安定化ソフトカプセルを含有することを 特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、 治療および Zまたは症状進展抑制剤； [21] ( 2 R) — 2—プロピルオタ タン酸またはその塩を含有し、 かつ (a)蛋白質、 多糖類、 生分解性プラスチッ クおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および (b) 可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、 以下の （A) 〜 （E) カ ら選択される 1以上の特性を付与することを特徴とするソフトカプセルの 咀嚼に対する安定化方法： （ A) 割れ荷重試験で示される強度が 1 50〜 4 0 ONである； （B)カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50minである； （C) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0·10〜0.55πιιηである； （D) カプセル皮 膜の第二接合部厚さが 0.05〜0.50minである ； （E) カプセル皮膜の含水率 ί 5.0〜9.0%である ； [22] 特性が、 以下の （Α) 〜 （Ε) から選択さ れる 1以上である前記 [21] 記載の安定化方法： （Α) 割れ荷重試験で 1 80〜35 ONの強度を示す； （B) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.10〜0.45 mmである； （C)カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.15〜0.50mmである； (D) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.10〜0.40mmである； （E) カプ セル皮膜の含水率が 5.0〜8.0%である； [23] 口腔内刺激性を有する化合 物を含有し、 (a)蛋白質、 多糖類、 生分解性プラスチックおよび硬化油脂から 選択される少なくとも一種のカプセル基剤おょぴ (b)可塑剤を含むカプセル 皮膜を有するソフトカプセルであって、 以下の （A) 〜 （F) から選択され る 1以上の特性を有することを特徴とする胃内易崩壌性の咀嚼安定化ソフト カプセル： （A) 割れ荷重試験で 150〜40 ONの強度を示す； （B) 日 本薬局方規定の崩壌試験法での崩壊時間が 3〜10分である； （C) カプセ ル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mmである； （D) カプセル皮膜の第一接合 部厚さが 0.10〜0.55mmである；（E)カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.05 〜0.50mmである； （F) カプセル皮膜の含水率が 5.0〜9.0%である ； [2 4] 口腔内刺激性を有する化合物を含有し、 力 (a)蛋白質、 多糖類、 生分解 性ブラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種の力プセル基 剤および (b)可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、 以下の (A) 〜 （E) 力^選択される 1以上の特性を付与することを特徴とするソ フトカプセルの咀嚼に対する安定ィヒ方法： （ A) 割れ荷重試験で 150〜 4 0 ONの強度を示す； （B) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mraであ る； （C) カプセノレ皮膜の第一接合部厚さが 0.10〜0.55mmである； （D) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.05〜0.50mmである； （E) カプセル皮 膜の含水率が 5.0〜9.0%である ； [25] ( 2 R) —2—プロピルオクタン 酸またはその塩を含有してなる速溶性ソフトカプセル； [26] 0本薬局方 規定の溶出試験第 2法で、 試験開始 30分後の溶出率が 90%以上である前 記 [25] 記載のカプセル； [27] 保存に伴う溶出遅延が軽減された前記 [25] 記載のカプセル； [28] 室温で約 1年半の保存後、 0本薬局方規 定の溶出試験第 2法で、 試験開始 30分後の溶出率が 90%以上である前記 [27] 記載のカプセル； [29] ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸を含 有してなるソフトカプセルであって、（a)ゼラチンおよび (b)ゼラチン 100質量 部に対して 30質量部のグリセリンを含むカプセル皮膜を有し、 室温で約 1 年半の保存後、 日本薬局方規定の溶出試験第 2法で、 試験開始 30分後の溶 出率が 90%以上である速溶性ソフトカプセル； [30] 50〜400mgの （2 R) —2—プロピルオクタン酸を含有してなる前記 [29]記載のカプセル； [31] (2R) _ 2—プロピルオクタン酸を含有し、 かつゼラチン、 ダリ セリンおよびソルビトールを含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルの保 存に伴う溶出遅延の軽減方法であって、 該ソフトカプセルのカプセル皮膜に おけるソルビトールの含有量を、 ゼラチン 100質量部に対して 20質量部以 下にすることを特徴とする方法等に関する。
本発明において、 （2R) —2—プロピルオクタン酸は、 式 （I)
Figure imgf000008_0001
[式中、 は 配置であることを表す。 ] で示される化合物である。
本発明において、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸の塩は、 薬学的に許 容される塩が好ましい。 薬学的に許容される塩は、 毒性の無い、 水溶性のも のが好ましい。 （2R) — 2—プロピルオクタン酸の適当な塩としては、 例 えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 塩基性天然アミノ酸との塩等が挙 げられる。 無機塩基との塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩 （例えば、 ナ トリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等） 、 アンモェゥム塩 （例えば、 テト ラメチルアンモユウム塩、 テトラプチルアンモ-ゥム塩等） 等が好ましい。 有機塩基との塩としては、例えば、 アルキルアミン（例えば、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン等） 、複素環式ァミ ン （例えば、 ピリジン、 ピコリン、 ピぺリジン等）、アルカノールァミン （例 えば、 ェタノ一 ァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン等） 、 ジシクロへキシ^/アミン、 Ν， Ν，ージベンジ< /レエチレンジァミン、 シクロぺ ンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 トリス （ヒドロキシメ チル） メチルァミン、 Ν—メチル一D—グルカミン等との塩が好ましい。 塩 基性天然アミノ酸との塩は、 天然に存在し、 精製することが可能な塩基性ァ ミノ酸との塩であれば特に限定されないが、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チン、ヒスチジン等との塩が好ましい。これらの塩のうち好ましくは、 例えば、 アルカリ金属塩または塩基性天然アミノ酸塩等であり、 とりわけナ トリゥム塩が好ましい。
( 2 R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、 例えば、 欧州特許第 0632008号明細書、 国際公開第 99/58513号パンフレツ ト、 国際公開第 00/48982号パンフレツト、 特許第 3032447号明細書、 特許 第 3084345号明細書、 国際公開第 03/051852号パンフレツト、 国際公開第 04/110972 号パンフレット等に記載された方法等、 例えば、 コンプリへンシ ヴ ·オーガュック ' トランスフォーメーションズ：了■ガイド ' トゥー · フ アンクショナノレ ·グノレープ ·プレパレーションズ、 セカンド ·エディション (リチャード C . ラロック、 ジョンワイリーアンドサンズ I n c， 1 9 9 9 ) [Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)] に記載された方法等に従って、 またはそれらの方法を適宜組み合わせ ることにより製造することができる。 反応の生成物は通常の精製手段、 例え ば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルま はケィ酸マグネシゥ ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるい はカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製するこ とができる。 また所望によって、 凍結乾燥等の処理に付してもよい。
本発明において用いられる （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその 塩は、 実質的に、 純粋で単一な物質であるものに限定されず、 不純物 （例え ば、 製造工程に由来する副生成物、 溶媒、 原料等、 または分解物等） を、 医 薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。 医薬品原薬と して許容される不純物の含有量は、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸を用 いるかその塩を用いるかでも異なるし、 また、 その含有される不純物によつ ても異なるが、 例えば、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸であれば、 重金 属は約 2 0 p 以下、 光学異性体である S体は約 1.49質量％以下、 残留溶 媒である 2—プロパノールやヘプタンは合計約 5000 p p m以下、水分は約 0.2 質量％以下であることが好ましい。特に、光学純度が約 99%e.e.以上の（ 2 R) 一 2—プロピルオタタン酸、 とりわけ、光学純度が約 99.3%e.e.以上の（ 2 R) — 2—プロピルオタタン酸が好適である。
本発明において、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩は、 い かなる形態のものであってもよい。 例えば、 液体や固体であってもよく、 ま た、 適度な流動性を有する半固体 （例えば、 ゲル状やワックス状の固体等） であってもよい。 かかる固体は、 結晶でも非結晶 （アモルファス） でも、 ま たはそれらの任意の比率の混合物であっても特に限定なく用いることができ る。 具体的には、 例えば、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸のように液体 であってもよいし、 （2 R) —.2—プロピルオクタン酸'ナトリウム塩のよ うにワックス状の固体であってもよい。
本発明において、 （2 R) —2—プロピノレオクタン酸またはその塩として 好ましくは、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸および （2 R) —2—プロ ピルオクタン酸'ナトリウム塩である。 特に、 （2 R) —2—プロピルォク タン酸が好ましい。 本発明において、 咀嚼安定化カプセルとは、 咀嚼時に内容物が容易に漏出 することがないカプセルを意味する。 B且嚼には、 意図的な咀嚼と非意図的な 咀嚼が含まれるが、 本発明の咀嚼安定化カプセルは、 特に咀嚼が非意図的な 咀嚼である場合において、 内容物が容易に漏出することがないという効果を、 より効果的に示しうるものである。
本発明において、 カプセルとは、 通常、 当業者によってカプセルと称され るものであればよい。 例えば、 以下に詳述するようにソフトカプセルであつ てもよいし、 また、 ハードカプセノレ等であってもよい。 本宪明において、 好 ましくは、 ソフトカプセルである。 以下、 ソフトカプセルを例に、 本発明を 開示する。
本発明で開示する （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有 してなる咀嚼安定化ソフトカプセル （以下、 本発明のカプセルと略記する場 合がある。 ） は、 （1 ) (a)蛋白質、 多糖類、 生分解性プラスチックおよび硬 化油脂から選択される少なくとも一種のカプセル基剤および (b)可塑剤を含む、 含水率が 4.0〜： L0.0%のカプセル皮膜を有するという特性、 および/ 7または （ 2 ) 胃内易崩壌性であるという特性を有するものであり、 好ましくは両方の 特性を有するものである。
ここで、 本発明の （1 ) の特性は、 カプセル皮膜の組成に関するものであ る。 本発明のカプセルは、 一般的なソフトカプセルと同様に、 内容液とカブ セル皮膜とから構成される。 カプセル皮膜は、 （a)カプセル皮膜の主体となる 物質である力プセル基剤および (b)可塑剤を含むものであり、 所望によって、 例えば、 香料 （例えば、 ハツ力油、 桂皮油、 ストロベリーその他の果実エツ センスやフレーバー等） 、 防腐剤 （例えば、パラヒドロキシ安息香酸ェチル、 パラヒドロキシ安息香酸プロピル等） 、色素 （例えば、黄色 4号、黄色 5号、 赤色 3号、 青色 1号、 銅クロ口フィン等） 、 不透明化剤 （例えば、 二酸化チ タン、 ベンガラ、 三二酸化鉄等） 、 溶解度調節剤 （例えば、 セルロースァセ テートフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、 ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、 ァ ルギン酸アルカリ塩、 ポリアクリル酸アルカリ金属塩、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カゼイン、 コラーゲン、 寒天末、 ポリビュル アルコール、 ぺクチン等） 等を加えることもできる。 なお、 かかるカプセル 皮膜は、 一般的にソフトカプセルに用いられるカプセル皮膜と同様に、 水を もその構成成分として含むものである。 カプセル皮膜中における水の含有量 は、 後記の如く、 含水率という指標を用いて示される。
本発明のカプセル皮膜に用いられるカプセル基剤は、 ソフトカプセル皮膜 の基剤として使用可能な物質であればどのようなものであってもよい。 例え ば、 蛋白質 （例えば、 ゼラチン、 ゼラチン加水分 物、 コラーゲン、 コラー ゲン加水分解物、 カゼイン等） 、 多糖類 （例えば、 デンプン、 アミロース、 ポリガラタツロン酸、 寒天、 カラギナン、 アラビアガム、 ジエランガム、 キ サンタンガム、ぺクチン、 アルギン酸等） 、生分解性プラスチック （例えば、 ポリ乳酸、 ポリヒドロキシ酪酸、 ポリグルタミン酸等） 、硬化油脂 （例えば、 中鎖脂肪酸のトリグリセリドゃジグリセリド（例えば、バター、マーガリン、 ショートニング、 カカオバター等） 等） 等が好ましく用いられる。 これらの カプセル基剤は、 組み合わせて用いてもよい。 本発明においては、 これらの カプセノレ基剤のうち、 なかでも蛋白質、 特にゼラチンが好ましい。 かかるゼ ラチンは、 ソフトカプセル皮膜の基剤として使用可能なゼラチンであればど のようなものであってもよい。 例えば、 一般的にゼラチンと称されるものの ほか、 アルカリ処理ゼラチン、 酸処理ゼラチン、 ぺプタイドゼラチン、 低分 子ゼラチン、 ゼラチン誘導体、 化学修飾ゼラチン、 コハク化ゼラチン等であ つてもよい。 またその由来も、 例えば、 哺乳類 （例えば、 ゥシ、 ブタ等） 、 魚類 （例えば、 テラピア、 タイ、 マグロ、 ナマズ等） 、 鳥類 （例えば、 ニヮ トリ、 ダチョウ等） 等の各種動物に由来するゼラチンを特に限定することな く使用することができる。
本発明のカプセル皮膜に用いられる可塑剤は、 ソフトカプセル皮膜の可塑 剤として使用可能な物質であればどのようなものであってもよい。 例えば、 糖 （例えば、 ショ糖、 白糖、 水ァメ等） 、 糖アルコール （例えば、 ソルビト ール、 キシリ トール、 マンニトール等） 、 多価アルコール （例えば、 グリセ リン、 エチレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 プロピレングリコー ル等) 等が好ましく用いられる。 より好ましくは、 例えば、 グリセリン、 ソ ルビトール、 ポリエチレングリコール等であり、 なかでもグリセリンやソル ビトール、 特にグリセリンが好ましい。 かかるグリセリンは、 一般的にグリ セリンと称されるものであればどのようなものであってもよいが、 例えば、 局方グリセリンや濃グリセリン等が好ましく、 例えば、 濃グリセリン等が特 に好ましい。
前記したように、 本発明のカプセルにおけるカプセノレ皮膜としては、 ゼラ チンをカプセル基剤とするカプセル皮膜が好ましい。 特にゼラチンをカプセ ノレ基剤とし、 可塑剤としてグリセリンを含むカプセル皮膜が好ましい。 力か るカプセル皮膜には、 所望によってさらにソルビトールを可塑剤として含ん でいてもよいが、 その場合におけるソルビトールの含有量は、 カプセル基剤 であるゼラチン 100質量部に対して、約 2 0質量部以下であることが好ましい 。 また、 ソルビトールを含む場合、 グリセリンの含有量も、 カプセル基剤で あるゼラチン 100質量部に対して、 約 2 0質量部以下であることが好ましい。 一方、 ソルビトールを実質的に含まない場合、 カプセル基剤 （特に、 ゼラチ ン） とグリセリンの配合比は、 力プセル基剤 100質量部に対して約 2 5〜約 4 0質量部のグリセリンが好ましく、 特に、 力プセル基剤 100質量部に対して約 3 0質量部のグリセリンが好ましい。
本発明の （2 ) の特性は、 カプセルの崩壌性に関するものである。 かかる 特性を本発明のカプセルに付与するためには、 かかる力プセルの崩壌時間等 を指標に、 前記の如くカプセル皮膜の組成を調節するか、 さらには後記の如 く、 カプセル皮膜の厚さやカプセル皮膜の含水率等を調節すればよい。 本発 明のカプセルに 「胃内易崩壌性である」 という前記の特性を付与するために 必要なカプセルの崩壊時間は、 崩壌試験法で約 3〜約 1 0分、 より好ましく は約 5〜約 8分、 特に好ましくは約 5.7〜約 6.3分である。 崩壌試験法は、公知 の方法を用いることができる。 例えば、 一般的にカプセルの崩壌試験法とし て知られた方法、 特に各国の薬局方収載の崩壌試験法、 とりわけ日本薬局方 収載の崩壌試験法、 なかでも第十四改正日本薬局方に収載の崩壊試験法で行 うことが好ましい。 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有 し、 日本薬局方収載の崩壌試験法で前記の崩壌時間を示すソフトカプセルは、 他の如何なる崩壌試験法でどのような値を示そうとも、 全て本発明に包含さ れる。
また、 本発明の （2 ) の特性、 すなわち、 「胃内易崩壌性である」 という 特性は、 カプセルの保存に伴って、 経時的変化を起こさないものであること が好ましい。 一般的にソフトカプセルは、 内容液の成分や皮膜成分によって はその保存に伴って溶出遅延が起こることが知られている。 溶出遅延とは、 ソフト力プセルを保存することによつて経時的に力プセル皮膜に何らかの変 化が生じ、 該カプセルの崩壌性、 溶出性が悪くなることをいう。 すなわち、 溶出遅延を起こしたソフトカプセルでは、 服用時に速やかな崩壊、 溶出が行 われないため、 望ましい薬効が得られない場合がある。 従って、 本発明の （ 2 ) の特性、 すなわち、 「胃内易崩壌性である」 という特性は、 経時的変化 を起こさない、 あるいは起こしにくいものであること、 いわゆる溶出遅延が 起こらない、 あるいは起こりにくいものであることが望ましい。
「溶出遅延」 の程度は、 本発明のカプセルを任意の期間保存した後に、 溶 出試験に付し、初期値と比較することで確認することができる。溶出試験は、 公知の方法で行うことができる。 例えば、 一般的に錠剤やカプセル剤等の内 用固形製剤の溶出試験法として知られた方法、 特に各国の薬局方収載の溶出 試験法、 とりわけ日本薬局方収載の溶出試験法、 なかでも第十四改正日本薬 局方に収載の溶出試験法等に従って行うことが好ましい。 具体的には、 後記 の実施例に記載の如く日本薬局方溶出試験第 2法のパドル法によって行うこ とが好ましい。 なお、 初期値とは、 実質的に製造直後の時点 （例えば、 製造 直後〜製造後 1 0日以内等、 好ましくは製造直後〜製造後 5日以内等、 より 好ましくは製造直後〜 3日以内等、 特に好ましくは、 製造直後〜 2 4時間以 内等） で該カプセルを前記の溶出試験に付すことで得られる値を意味する。 「溶出遅延」 の程度を確認するための保存の条件は特に限定されないが、 例 えば、 通常当業者によって行われるように室温であってもよいし、 一般的に 過酷試験と称されるように、 高温および/または高湿の条件であってもよい。 高温および/または高湿の条件にすることで、 室温における長期間の保存の 結果を、 より短期間で得ることができる。
本発明において、 「溶出遅延が軽減された」 とは、 任意の期間の保存後に おける溶出率が、 初期値 （溶出率） と比べて実質上変化しないか、 または変 化率が 2 0 %以内、 好ましくは 1 5 %以内、 より好ましくは 1 0 %以内であ ることを意味する。 ここで、 溶出率は、 前記の溶出試験法によって算出する ことができる。 具体的には、 溶出試験に用いる 1カプセル中の薬物の量を 1 0 0として、 溶出試験の試験開始から任意の時間経過後の、 試験液中に溶出 してきた薬物の量を溶出率とすることができる。 例えば、 「試験開始 3 0分 後の溶出率」 とは、 溶出試験を 3 0分間行った際の溶出率をいう。 溶出され た薬物量の測定は、 紫外部の吸光度を測定することにより求めることができ、 例えば、 高速液体クロマトグラフィー法等によって求めることができる。 ま た、 変化率 （％) は、 以下の式 変化率 （％) = ( (A - B ) /A) X 1 0 0
(A：初期値 （溶出率） ； B ：任意の期間の保存後における溶出率） により算出することができる。
なお、 当業者にとって当然のことであるが、 変化率 （％) を求めるための 溶出試験の条件は、 任意の期間の保存前のサンプルと保存後のサンプルで、 同一である必要がある。 例えば、 任意の期間の保存後における溶出試験の、 試験開始 3 0分後の溶出率を用いて変化率を求めるのであれば、 初期値 （溶 出率） についても、 同条件での溶出試験の、 試験開始 3 0分後の溶出率の値 を用いる必要がある。
溶出遅延の有無を確認するための保存の条件や期間の長さは特に限定され ないが、 医薬品として病院や薬局、 患者宅等での保存を反映した条件が好ま しい。 具体的には、 室温での保存が例示でき、 その一つの指標として後記の 実施例に記載の如く、 約 2 5〜約 3 0 °Cで約 1年半 （例えば、 約 1 6〜約 2 ◦ヶ月間等、 好ましくは約 1 7〜約 1 9ヶ月間等） の保存を例示することが できる。
本発明において、 速溶性ソフトカプセルとは、 服用後速やかに皮膜が崩壌 し、 該カプセル中の内容液を放出することが可能なソフトカプセルをいう。 速溶性ソフトカプセルの 「速溶性」 の程度は、 種々の溶出試験法、 例えば、 前記の如く薬局方に記載の方法 （例えば、 後記の実施例に記載の日本薬局方 溶出試験第 2法のパドル法等） 等により実証することができる。
本発明において、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有 してなる速溶性ソフトカプセルとは、 （ 2 R) — 2—プロピルオクタン酸ま たはその塩を含有するソフトカプセルであって、 前記した速溶性の性質を示 すものであればよい。 具体的には、 前記の溶出試験において、 試験開始 3 0 分後の溶出率が約 6 0 %以上 （約 6 0〜約 1 0 0 %) 、 好ましくは約 8 0 % 以上 （約 8 0〜約 1 0 0 %) 、 より好ましくは約 9 0 %以上 （約 9 0〜約 1 0 0 %) であるソフトカプセル等が挙げられる。 （2 R) — 2—プロピルォ クタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルであって、 この条件を満た すものは全て本発明の速溶性ソフトカプセルに包含される。 溶出試験は、 ソ フトカプセノレの製造後いつ行ってもかまわないが、 例えば、 前記の如く実質 的に製造直後の時点に測定することが好ましい。 実質的に製造直後の時点で 溶出試験を行うことにより、 該ソフト力プセル剤が速溶性ソフト力プセル剤 として製造されたものであるか否かを正確に判断することができる。
本発明で開示する咀嚼安定化ソフト力プセルにおいて、 咀嚼安定化という 特性は、 カプセルの強度、 すなわち固さに関するものである。 かかる特性を 本発明のカプセルに付与するためには、 カプセル皮膜の厚さ、 カプセル皮膜 の含水率等を調節すればよい。 本発明のカプセルに咀嚼安定化、 すなわち、 「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」 という前記の特性を付与す るために好ましいカプセルの強度は、割れ荷重試験で約 150ニュートン （以下 、 Nと略記する。 ） 以上、 より好ましくは約 150〜約 400N、 特に好ましくは 約 180〜約 350N、 とりわけ好ましくは約 193〜約 310Nである。 割れ荷重試験 は、 公知の方法で行うことができる。 具体的には、 後記実施例に示す如く、 例えば、 島津小型卓上試験機 (EZ Test-500N) のような、 サンプノレをニ枚の 平行な面で上下から圧縮可能な加圧機を用いて測定することができる。
前記したように、 本発明のカプセルにおけるカプセル皮膜は、 カプセル基 剤と可塑剤のほかに水を含有するものであるが、 力プセル皮膜中における水 の含有量、 すなわち含水率を調節することによって、 本発明のカプセルの強 度を調節することができる。 本発明のカプセルに前記の強度を付与するため に好ましいカプセル皮膜の含水率は約 5.0〜約 9.0%、 より好ましくは約 5.0〜 約 8.0%、 特に好ましくは約 5.6〜約 7.3%である。 カプセル皮膜の含水率は、 公知の方法で測定することができる。 具体的には、 後記実施例に示す如く、 例えば、 カプセル皮膜をサンプルとして、 その重量 （乾燥前重量） と、 その サンプルを高温 （例えば、 105°C等） で乾燥させた後の重量 （乾燥後重量） を 測定し、 以下の式 含水率 （％) = ( (乾燥前重量一乾燥後重量） /乾燥前重量） X 1 0 0 によって算出することができる。
本発明の力プセルに前記の強度を付与するために好ましいカプセル皮膜の 厚さは、 腹部厚さ、 第一接合部厚さ、 および第二接合部厚さの何れの厚さを 測定するかによって異なる。 ここで、 「腹部」 、 「第一接合部」 、 および 「 第二接合部」 は、 当業者によって通常用いられる用語であるが、 「腹部」 は、 力プセルを成形する際に内容液充填によつて皮膜が最も膨らむ部分を、 「第 一接合部」 は、 カプセルを成形する際に最初に皮膜用シートが接合する部分 を、 「第二接合部」 は、 カプセルを成形する際に最後に皮膜用シートが接合 する部分を意味する。 なお、 皮膜用シートとは、 ロータリーダイ法等の一般 的に打ち抜き法と称されるソフトカプセルの製造法において用いられる、 力 プセル皮膜の成分を含むシートを意味する。 ロータリーダイ法では、 二枚の 皮膜用シートをソフト力プセルの形状に合わせたダイ口ールで成形しつつ内 容液を充填することで、任意の形状、 例えば、 オーパル （oval) 型、 ラウンド (round) 型、 サポジトリー （suppository) 型、 ォブロング （oblong) 型、 チューブ （tube) 型等のソフトカプセルを製造することができる。
カプセル皮膜の各部の厚さは、 公知の手法で測定することができる。 例え ば、 ハサミゃナイフ等の鋭利な刃物を用いてソフトカプセル中央部を輪切り にし、 内容液を有機溶媒 （例えば、 n—へキサン、 エーテル、 アセトン、 代 替フロン等） 等を用いて洗浄した後、 切断面を光学顕微鏡で観察しながらス ケール等を用いて測定することができる。 本発明のカプセルに前記の強度を 付与するために好ましいカプセル皮膜の厚さは、 腹部厚さで約 0.05〜約 0.50 mm, より好ましくは約 0.10〜約 0.45mm、 特に好ましくは約 0.14〜約 0.37 mmであり、 第一接合部厚さで約 0.10〜約 0.55mm、 より好ましくは約 0.15 〜約 0.50mm、特に好ましくは約 0.18〜0.42mmであり、第二接合部厚さで約 0.05〜0.50mm、 より好ましくは約 0.10〜約 0.40mm、 特に好ましくは約 0.14 〜0.36mmである。 カプセル皮膜の腹部、第一接合部、第二接合部の何れかの 厚さを、 より好ましくは全ての厚さを、 前記の範囲内にすることによって、 本発明のカプセルの強度をより向上させることができる。
このように、 力プセル皮膜の厚さと力プセル皮膜の含水率がそれぞれ前記 の範囲内になるように、 好ましくは共に前記の範囲内になるようにカプセル を成形することで、 本発明のカプセルに前記の強度を付与することができ、 本発明のカプセルに 「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」 という 前記の特性を付与し、 咀嚼安定化カプセルとして供することができる。
本発明において、 前記 （1 ) と （2 ) の特性を共に有する本発明のカプセ ルの好ましい態様の一つとしては、 （ 2 R) —2—プロピルオクタン酸を含 有してなるソフトカプセルであって、 （a)ゼラチンおよび (b)ゼラチン 100質量 部に対し約 3 0質量部のグリセリンを含む、含水率が約 5.0〜約 8.0%で、腹部 厚さが約 0.10〜約 0.45mm、第一接合部厚さが約 0.15〜約 0.50mm、第二接合 部厚さが約 0.10〜約 0.40mmのカプセル皮膜を有し、割れ荷重試験において約 180〜約 350Nの強度を示すソフトカプセル等が挙げられる。 かかるソフト力 プセルは、 日本薬局方規定の崩壌試験において、 約 5〜約 8分の崩壌時間を 示すことから、 咀嚼時に内容物が容易に漏出することが無く、 かつ胃内易崩 壌性であるという特徴を有するソフトカプセルであり、 本発明の課題を全て 満足するものである。
本発明のカプセルは、 公知のソフトカプセルの製造方法に準じて製造する ことができる。 具体的には、 （1 ) ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸また はその塩を含有してなる内容液と、 （2 ) 皮膜用溶液とを用意して、 カプセ ノレ皮膜の厚さが前記の範囲になるように、 また、 カプセル皮膜の含水率が前 記の範囲になるように、 さらには、 崩壌時間や強度等が前記の範囲内になる ように、 例えば、 打ち抜き法 （例えば、 ロータリーダイ法等） 等の公知の力 プセル充填法に付し、 さらに得られたカプセルを乾燥することによって製造 することができる。
皮膜用溶液は、 前記したカプセル皮膜の組成となる成分を含有し、 力つ溶 融状態または溶液状態で薄い皮膜 （前記の皮膜用シートに相当） に形成する ことができ、 さらに皮膜の形成後に冷却および Zまたは乾燥することによつ て固化するものであれば特に制限なく用いることができる。 好ましくは、 前 記したカプセル基剤と可塑剤に、 適当量の水 （例えば、 精製水等） を混合す ることによってかかる皮膜用溶液を調製することができる。 皮膜用溶液の調 製工程においては、 所望によって、 加熱操作を行ってもよい。
本発明において、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有 してなる内容液は、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を用い て調製することができる。 内容液は、 適度な流動性 （例えば、 ソフトカプセ ル充填機を用いての圧入が可能な流動性（例えば、粘度が約 50000ミリパス力 ル秒 （m P a · s ) 以下の流動性等） 等） を有するものであればよく、 液体 は勿論のこと、 ゲル状の態様を示す半固体等であってもよい。 内容液の調製 方法は、 かかる （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩が固体であ る力 液体であるか、 または半固体であるかによって適宜変更することがで 含る。
( 2 R) 一 2—プロピルオタタン酸またはその塩が液体である場合は、 そ のまま内容液として用いてもよいし、 所望によって適当な添加剤を加えて用 いてもよい。 また、 油脂等と混合して用いることもできる。 油脂としては、 例えば、 中鎖脂肪酸 [例えば、 植物油 （例えば、 大豆油、 綿実油、 サフラヮ 一油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油、 ヤシ油、 シソ油、 エゴマ油等） 、魚油 (例えば、 タラ肝油等） 等] 、 中鎖脂肪酸トリグリセリド （medium-chain triglycerides： MC T) [例えば、 パナセート （商品名、 日本油脂社製） 、 O D O (商品名、 日清製油社製） 等] 、 および化学合成トリダリセリ ド類 [例 えば、 2—リノレオイル一 1 , 3—ジォクタノィルグリセロール（8 L 8 )、 2—リノレオイル一 1， 3—ジデカノィルグリセロール （1 0 L 1 0 ) 等の 既知組成トリグリセリドゃ構造脂質等] 等が挙げられる。 これらの油脂は、 それぞれ単独で、 あるいは 2種以上を組み合わせて用いてもよい。
添加剤としては、 一般的に経口投与製剤に用いられる添加剤であれば特に 限定なく用いることができる。 特に、 ソフトカプセル製剤や経口液剤に用い られる添加剤 （例えば、 防腐剤、 保存剤、 界面活性剤、 可溶化剤、 乳化剤、 溶剤、 p H調節剤、 緩衝剤、 懸濁剤、 粘稠剤、 安定化剤、 溶解補助剤等） 等 が好ましく用いられる。 これらの添加剤は、 所望によって、 2以上の成分を 組み合わせ、添加することができる。防腐剤および保存剤としては、例えば、 安息香酸、 安息香酸ナトリウム、 ソルビン酸ナトリウム、 パラベン類 （例え ば、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プチル、 パラォキシ安 息香酸プロピル等） 等が挙げられる。 界面活性剤、 可溶化剤、 乳化剤、 およ び溶剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニ ルピロリ ドン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、 ポリソルベート 8 0、 ポリエチレングリコール、 グリセリン、 エタノール、 プロピレングリコール、 水 （例えば、 精製水、 注射用蒸留水等） 等が挙げら れる。 ； p H調節剤および緩衝剤としては、 例えば、 無機の酸またはアルカリ 等の塩基、 例えば、 塩酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナ トリウム等、 さらに有機酸、 例えばクェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸あるいはコ ハク酸またはその塩類等を挙げることができる。 ； Hの調整は、 一般に経口 液剤の技術分野で汎用されている P Hを調整する方法またはこれに準ずる方 法に従って行えばよい。 懸濁剤および粘稠剤としては、 例えば、 アラビアゴ ム、 結晶セルロース、 ビーガム、 キサンタンガム、 ゼラチン、 メトロースぉ ょぴその可食性塩、 カルメロースおよびその可食性塩等が挙げられる。 安定 化剤としては、 例えば、 ェデト酸の可食性塩、 塩化ナトリウム、 ピロ亜硫酸 の可食性塩等が挙げられる。 溶解補助剤としては、 例えば、 シクロデキスト リンやアルギニン等が挙げられる。 これらの添加剤は、 一般的に経口投与製 剤に通常用いられる割合で配合される。 また、 上記以外にも、 公知の文献、 例えば、 薬事日報社 2000年刊 「医薬品添加物辞典」 （日本医薬品添加剤協会 編集） 等に記載されているような添加剤を用いてもよい。
一方、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩が固体である場合 は、 適当な添加剤の存在下または非存在下、 適当な溶媒 （例えば、 水 （例え ば、 注射用蒸留水、 精製水等） 、 前記中鎖脂肪酸、 前記中鎖脂肪酸トリダリ セリド等） に溶解、 懸濁または乳濁させることにより内容液として用いるこ とができる。 添加剤としては、 前記の一般的に経口投与製剤に用いられる添 加剤等が挙げられる。 また、 これらの添加剤は、 所望によって、 2以上の成 分を組み合わせ、 添加することができる。
さらに、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸またはその塩が半固体である 場合は、 液体である場合と同様に、 そのまま内容液として用いてもよいし、 また所望によって適当な添加剤を加えて用いてもよい。 また、 固体である場 合と同様に、 適当な添加剤の存在下または非存在下、 適当な溶媒に溶解、 懸 濁または乳濁させることで内容液として用いることもできる。 半固体を内容 液にするために用いられる添加剤や溶媒には、 前記と同様のものを用いれば よい。
本発明における、 好ましい内容液の一つとして、 （2 R) —2—プロピル オクタン酸を含有してなる內容液が挙げられる。 前記したように、 （2 R) 一 2—プロピルオクタン酸は、 液体であるため、 そのまま内容液として用い ることがとりわけ好ましい。 また、 例えば、 前記の油脂等と混合して用いる ことも好ましい。
また、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸は液体 （オイル） であるため、 適当な添加剤を加えることによって、 水性の内容液として用いることもでき る。 水性の内容液として用いるために好ましい添加剤としては、 例えば、 水 溶液中で塩基性を示す金属化合物等が挙げられる。 水溶液中で塩基性を示す 金属化合物は特に限定されないが、 例えば、 弱酸 （例えば、 リン酸、 炭酸、 ホウ酸、亜硫酸、有機スルホン酸、炭素数2〜 6の有機カルボン酸（例えば、 1〜 3価の炭素数 2〜 6の有機カルボン酸、 すなわち、 炭素数 2〜 6の脂肪 族モノカルボン酸、 ジカルボン酸またはトリカルボン酸等） 、 またはその他 の有機酸等） の金属塩 （例えば、 一価のアルカリ金属塩 （例えば、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩、 リチウム塩、 ルビジウム塩、 セシウム塩、 フランシウム 塩等） 等） や金属水酸化物 （例えば、.一価のアルカリ金属水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ルビジウム、 水酸化セシウム、 水酸化フランシウム等） 等） 等が挙げられる。 これらの金 属化合物は、所望によって、 2以上の成分を組み合わせて用いてもよい。 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸は、 これらの金属化合物と混合し、 所望によ つてさらに水を混合することで、 水性の内容液として本発明のカプセルに用 いることもできる。
カプセルの乾燥方法は、 力かるカプセルの形状を維持したまま乾燥可能な ものであればどのような方法でもよいが、 タンブラ乾燥と棚乾燥の二工程を 組み合わせて用 ヽる方法が好ましく用いられる。 この二工程の乾燥工程を行 うことにより、 形状が安定した、 均一な本発明のソフトカプセルを製造する ことができる。 なお、 本明細書中、 これら乾燥工程に付す前のカプセルを、 乾燥後のカプセルと区別するために 「生球」 と称することがある。
タンブラ乾燥は、 約 1 5〜約 4 0 °C、 好ましくは約 2 0〜約 3 5 °C、 特に 好ましくは約 2 3〜約 3 0 °Cで、 数時間〜数日間、 好ましくは約 0 . 5時間 〜約 1日、 より好ましくは約 1〜約 1 2時間、 特に好ましくは約 1 . 5〜約 6時間かけて行われる。
棚乾燥は、 約 1 0〜約 4 0 °C、 好ましくは約 1 5〜約 3 5 ° (：、 特に好まし くは約 2 0〜約 3 0 °Cで、数時間〜数日間、好ましくは約 6時間〜約 4 0間、 より好ましくは約 12時間〜約 3日、 特に好ましくは約 1〜約 2日かけて行 われる。
本発明において、 1カプセルあたりに含まれる （2R) —2—プロピルォ クタン酸またはその塩の含有量は特に限定されない。 好ましくは、 1カプセ ルあたり、 約 30〜約 600 m g、 より好ましくは約 50〜約 400 m g、 特に好ましくは約 100〜約 30 Omgの （2R) — 2—プロピルオクタン 酸またはその塩を含有してなるソフトカプセルである。 とりわけ、 1カプセ ルあたり、 約 10 Omgまたは約 30 Omgの （2R) — 2—プロピルオタ タン酸またはその塩を含有してなるソフト力プセルが好適である。
本発明のカプセルは、 前記のように製造された後、 所望によって任意の包 装が施される。 かかる包装は、 例えば、 個別に包装されていない非単位包装 (例えば、 バルタ包装） 等であってもよいが、 例えば、 熱接着性フィルムで 医薬品をシールする、 いわゆるヒートシールのような密封包装が好ましい。 なお、 本発明における密封包装には、 例えば、 薬局方規定の 「気密容器」 や 「密封容器」 を用いての包装も、 その意味合いとして含まれる。 ヒートシ一 ルには、 PTP (Press Through Pack) 包装や S P (Strip Package) 包装等 が含まれるが、 特に、 PTP包装が好ましい。 PTP包装の材質としては、 PVC (ポリビュルクロライド） 、 PVDC (ポリビユリデンク口ライド） コート PVC (ポリビュルクロライド） 、 PP (ポリプロピレン） 、 ポリプ ロピレン系多層等が挙げられる。 P TP包装は、 アルミ包装と併用すること が好ましい。 さらに本発明のカプセルは、 P TP包装や S P包装を施した後、 その一定数量をポリエチレンやアルミ箔で二次包装 （いわゆるピロ一包装） してもよい。
本樂明のカプセルが有する、 「胃内易崩壌性」 や 「咀嚼時に内容物が容易 に漏出することがない」 という特徴は、 （2R) —2—プロピルオクタン酸 またはその塩の代わりに、 口腔内刺激性を有する化合物を内容液として用い た場合にも適用可能なものである。
ここで、 口腔内刺激性を有する化合物としては、 かかる化合物を口腔内に 摂取した際に、 不快感 （例えば、 エダ味、 痛み、 苦味、 灼熱感等） を与える 化合物であれば特に限定されない。 口腔内に不快感を与えるか否かは、 一般 に官能試験と称される公知の試験を行うことによって容易に判別できる。 口 腔内刺激性を有する化合物としては、 例えば、 L一トリブトファン、 Lーメ チォユン、 L一リジン、 L—ロイシン、 ァジスロマイシン、 アミノビリン、 アミノフィリン、 エリスロマイシン、 カゼイン、 カフェイン、 クラリスロマ イシン、 クロラムフエェコール、 ゲンチアナ、 サポニン、 ジギトキシン、 シ クランデレート、 スノレピリン、 セファレキシン、 センブリ、 タンニン、 テト ラサイクリン、 パントテン酸カルシウム、 フエノバルビタール、 ヨウ化ォキ サピウム、 リモネン、 レシナミン、 塩化カリウム、 塩化ベルべリン、 塩酸ァ ゼラスチン、 塩酸アミノグァ二ジン、 塩酸ェチレフリン、 塩酸キエーネ、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸セフォチアムへキセチル、 塩酸セフキヤネルダロキセ ート、 塩酸タランピシリン、 塩酸チクロビジン、 塩酸ドネぺジル、 塩酸バカ ンピシリン、 塩酸パパべリン、 塩酸ヒドララジン、 塩酸プロプラノロール、 塩酸プロメタジン、 塩酸メクロフエノキサート、 塩酸レナンピシリン、 臭化 水素デキストロメ トルファン、 硫酸キニーネ、 硫酸マグネシウム、 ビタミン B類 （例えば、 チアミン、 リボフラビン、 ピリ ドキシン、 シァノコパラミン またはそれらの誘導体等） 等が挙げられる。
口腔内刺激性を有する化合物のカプセルへの充填は、 前記 （2 R) — 2— プロピルオクタン酸またはその塩の場合に準じて行えばよい。 前記と同様の 方法によって製造された、 口腔内刺激性を有する化合物を有効成分として含 有するソフトカプセルは、 前記 （2 R ) — 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩を含有してなるソフトカプセルと同様、 胃内易崩壌性でかつ咀嚼に対し て安定、 すなわち咀嚼時に内容物が容易に漏出することがないソフトカプセ ルである。
一方、 前記したように、 ソフトカプセルの形態で供される本発明のカプセ ルの特徴、 すなわち、 「胃内易崩壊性」 や 「咀嚼時に内容物が容易に漏出す ることがない」 という特徴は、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはそ の塩をハードカプセルに充填した場合にも適用可能なものである。
ハードカプセルは、 通常、 キャップとボディの二つの部分からなり、 その 中に医薬成分を充填した形で供される。 かかるハードカプセルに、 「胃内易 崩壌性」 や 「咀嚼時に内容物が容易に漏出することがない」 という特徴を付 与するには、前記のソフトカプセルの場合と同様、割れ荷重試験で約 150-ュ 一トン （以下、 Nと略記する。 ） 以上、 より好ましくは約 150〜約 400N、 特 に好ましくは約 180〜約 350N、 とりわけ好ましくは約 193〜約 310Nの強度を 示すように、 また、 崩壌試験法で約 3〜約 1 0分、 より好ましくは約 5〜約 8分、特に好ましくは約 5.7〜約 6.3分の崩壌時間を示すように、 かかるハード カプセルを製造すればよい。
ハードカプセルの製造は、 公知の方法 （例えば、 オーガ一式、 コンプレス 式、 プレス式、 ディスク式等） に従って行えばよい。 また、 内容物として液 体のものを用いる場合、 キャップとボディの嵌合部からの液漏れがないよう に、 嵌合部を別途シールするか、 嵌合時にロックがかかるような手段を講じ ることが好ましい。
[医薬品への適用]
本 §明のカプセルは、 有効成分として （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 またはその塩を含有していることから、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 非ヒト動 物、 例えば、 サル、 ヒッジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マ ウス等） において、 例えば、 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要 する疾患の予防、 治療および Zまたは症状進展抑制に有用である。
ここで、 神経変性疾患とは、 神経細胞の変性を伴う疾患をすベて包含し、 その病因によって限定されるものではない。 本発明における神経変性疾患に は、 神経障害や、 神経再生を要する疾患も含まれる。 神経細胞は、 生体内の 如何なる神経細胞であってもよく、 例えば、 中枢神経 （例えば、 脳神経、 脊 髄神経等） 、 末梢神経. (例えば、 自律神経系 （例えば、 交感神経、 副交感神 経等） 等） 等の細胞であってもよい。 神経変性疾患として好ましくは、 例え ば、 中枢神経の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、 アルツハイマー病、 ダウン症、 筋萎縮性側索硬化症、 家族性筋萎縮性側索硬 化症、 進行性核上麻痺、 ハンチントン病、 脊髄小脳失調症、 歯状核赤核淡蒼 球ルイ体萎縮症、ォリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、 前頭側頭型痴呆症、 老年性痴呆、 びまん性レビー小体病、 線条体—黒質変性 症、 舞踏病—無定位運動症、 ジストユア、 メージ症候群、 晚発性小脳皮質萎 縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、 マツカードジヨセフ病、 P i c k病、 脳卒中 （例えば、脳出血 （例えば、 高血圧性脳内出血等） 、脳梗塞 （例えば、 脳血栓、脳塞栓等） 、一過性虚血発作、 クモ膜下出血等） 後の神経機能障害、 脳脊髄外傷後の神経機能障害、 脱髄疾患 （例えば、 多発性硬化症、 ギラン - バレー症候群、 急性散在性脳脊髄炎、 急性小脳炎、 横断性脊髄炎等） 、 脳腫 瘍（例えば、 星状膠細胞腫等） 、感染症に伴う脳脊髄疾患 （例えば、 髄膜炎、 脳膿瘍、 クロイツフェルド一ヤコプ病、 エイズ痴呆等） 、 精神疾患 （統合失 調症、 躁うつ病、 神経症、 心身症、 てんかん等） 等が挙げられる。 神経変性 疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、 アルツハイマー病、 筋萎縮性側索硬化症、 家族性筋萎縮性側索硬化症等であ る。
神経障害は、 神経機能の障害であればすべて包含する。 すなわち、 神経障 害には、 一般に疾患時の症状として認識されるものも包含される。 例えば、 パーキンソン病やパーキンソン症候群においては、 振戦、 筋強剛 （固縮） 、 動作緩慢、 姿勢反射障害、 自律神経障害、 突進現象、 歩行障害、 精神症状等 が含まれ、 例えば、 アルツハイマー病においては、 痴呆症状等が含まれ、 例 えば、筋萎縮性側索硬化症や家族性筋萎縮性側索硬化症においては、筋萎縮、 筋力低下、 上肢機能障害、 歩行障害、 構音障害、 嚥下障害、 呼吸障害等が含 まれる。
神経再生を要する疾患としては、 神経細胞が欠落することにより神経細胞 の絶対数が減少し、 正常な神経機能が損なわれるような疾患を意味し、 例え ば、 上記の神経変性疾患でそのような状態に至ったものが挙げられる。 この 様な疾患には、 正常な神経を形成しうる細胞 （例えば、 神経幹細胞、 神経前 駆細胞、神経細胞、 その他の幹細胞、 グリア細胞等） を外科的に移植するか、 または内在性のこれらの細胞を活性化し、 神経を再生させる治療が行われる。 本宪明のカプセルは、 上記の細胞を移植する際に、 または内在性細胞を活性 化させる際に、 一時的または継続的に投与することで神経再生を促進させる ことができる。
また、 本発明のカプセルは、 神経再生促進剤や S 1 0 0 増加抑制剤とし ても有用である。 本発明のカプセルは、 前記の疾患の予防、 治療および/ま たは症状進展抑制等を目的として、 経口的に、 生体内に投与される。 なお、 本発明において、 「予防」とは疾患の成立そのものを予防することを意味し、
「治療」 とは病態を治癒の方向へ導くことを意味し、 「症状進展抑制」 とは 病態の悪化を抑制し進行をとどめることを意味する。
本発明のカプセルの一曰の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、 体重；投与の時期、 間隔；有効成分の種類などによって異なり、 特に限定さ れないが、 例えば、 パーキンソン病、 パーキンソン症候群、 アルツハイマー 病、 筋萎縮性側索硬化症、 家族性筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の治 療剤として経口的に投与する場合、 （2 R) —2—プロピルオクタン酸を有 効成分とするものでは、 1日用量として、 約 5 0〜約 5000m g、 より好まし くは、 約 100〜約 1200m gの （2 R) — 2—プロピルオクタン酸を含むカプ セルが投与される。
本宪明のカプセルを使用する際には、 他の薬剤を併用してもよい。 本発明 のカプセルと併用される他の薬剤としては、例えば、抗てんかん薬（例えば、 フエノノ ルビタール、 メホバルビタール、 メタルビタール、 プリミ ドン、 フ ェエトイン、 エトトイン、 トリメタジオン、 エトスクシミ ド、 ァセチルフエ ネトライド、 カルパマゼピン、 ァセタゾラミド、 ジァゼパム、 バルプロ酸ナ トリウム等） 、 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例えば、 塩酸ドネベジ ル、 T A K—1 4 7、 リバスチグミン、 ガランタミン等） 、 神経栄養因子 （例 えば、 A B S— 2 0 5等） 、 アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬 （例えば、 t一 P A、 へパリン等） 、 経口抗凝固薬 （例えば、 ヮーフアリン等） 、 合成 抗トロンビン薬 （例えば、 メシル酸ガべキサート、 メシル酸ナファモスタツ ト、 アルガトロバン等） 、 抗血小板薬 （例えば、 アスピリン、 ジピリダモー ル、 塩酸チクロピン、 ベラプロストナトリウム、 シロスタゾール、 ォザグレ ルナトリウム等） 、 血栓溶角?薬 （例えば、 ゥロキナーゼ、 チソキナーゼ、 ァ ルテプラーゼ等） 、 ファクター X a阻害薬、 ファクター V I I a阻害薬、 脳 循環代謝改善薬 （例えば、 イデべノン、 ホパンテン酸カルシウム、 塩酸アマ ンタジン、 塩酸メクロフエノキサート、 メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、 塩酸ピリチォキシン、 y—ァミノ酪酸、 塩酸ビフエメラン、 マレイン酸リス リ ド、 塩酸インデロキサジン、 -セルゴリン、 プロペントフイリン等） 、 抗 酸化薬 （例えば、 エダラボン等） 、 グリセリン製剤 （例えば、 グリセオール 等） 、 ）3セクレターゼ阻害薬 （例えば、 6— ( 4—ビフエュリル） メ トキシ —2— [ 2 - (N， N—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— （4— ビフエ二リル） メ トキシ一 2— (N, N—ジメチルァミノ） メチルテトラリ ン、 6— （4—ビフエ二リル） メ トキシー 2— (N, N—ジプロピルァミノ） メチルテトラリン、 2— (N, N—ジメチルァミノ） メチルー 6— ( 4，一メ トキシビフエ二ルー 4一ィル） メ トキシテトラリン、 6— ( 4—ビフエユリ ル） メ トキシー 2— [ 2— （N, N—ジェチルァミノ） ェチル] テトラリン、 2— [ 2— (N， N—ジメチルァミノ） ェチル] 一 6— （4，ーメチルビフエ -ルー 4一ィル） メ トキシテトラリン、 2— [ 2— (N， N—ジメチルアミ ノ） ェチル] —6— ( 4，ーメ トキシビフエ二ルー 4 _ィル） メ トキシテトラ リン、 6— （2，， 4，ージメトキシビフエュルー 4—ィル） メトキシー 2— [ 2 一 (N, N—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— [ 4 - ( 1， 3— ベンゾジォキソールー 5—ィル） フエ二ノレ] メ トキシー 2— [ 2 - (N, N ージメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 6— （3，， 4，一ジメ トキシビフエ ュルー 4一ィル） メ トキシー 2— [ 2 - (N, N—ジメチルァミノ） ェチル] テトラリン、 その光学活性体、 その塩おょぴその水和物、 OM 9 9— 2 (WO01/00663)等）、 j3アミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、 ΡΠ·00703、 ALZHEMED (NC-531) 、 PPI-368 (特表平 11-514333) 、 PPI-558 (特表 平 2001-500852) 、 SKF- 74652 (Biochem. J.， 340 (1) 巻， 283〜289頁， 1999 等） 、 脳機能賦活薬 （例えば、 ァニラセタム、 ユセルゴリン等） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例えば、 L一ドーパ、 プロモクリブテン、 パーゴ ライド、 タリぺキソール、 プラシぺキソール、 力べルゴリン、 ァマンタジン 等） 、 モノアミン酸化酵素 （MAO) 阻害薬 （例えば、 サフラジン、 デプレ ュノレ、 セノレジリン （セレギリン） 、 レマセミ ド （remacemide) 、 リノレゾーノレ (riluzole) 等） 、 抗コリン薬 （例えば、 トリへキシフエェジル、 ビペリデン 等） 、 C OMT阻害薬 （例えば、 ェンタカポン等) 、 筋萎縮性側索硬化症治 療薬 （例えば、 リルゾール等、 神経栄養因子等） 、 スタチン系高脂血症治療 薬 （例えば、 プラバスタチンナトリウム、 アト口パスタチン、 シンパスタチ ン、 ロスパスタチン等） 、 フイブラート系高脂血症治療薬 （例えば、 クロフ イブラート等） 、 アポトーシス阻害薬 （例えば、 CPI-1189、 IDN-6556, CEP- 1347等）、神経分化■再生促進薬（例えば、レテプリニム（Leteprinim)、 キサリプローデン （XaliDroden； SR-57746— A) 、 SB-216763等） 、 非ステ ロイド性抗炎症薬（例えば、 メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、 イブプロフェン、 セレコキシプ、 口フエコキシプ、 アスピリン、 インドメタ シン等） 、 ステロイド薬 （例えば、 デキサメサゾン、 へキセストロール、 酢 酸コルチゾン等） 、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、 プロゲステロン、 エストラジオール、 安息香酸エストラジオール等） 等を併用してもよい。 ま た、 ニコチン受容体調節薬、 γセクレターゼ阻害作用薬、 アミロイドワク チン、 アミロイド分解酵素、 スクワレン合成酵素阻害薬、 痴呆の進行に伴 う異常行動や徘徊等の治療薬、 降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、 疾患修飾性抗リウマチ薬、 抗サイトカイン薬 （例えば、 T N F阻害薬、 ΜΑ Ρキナーゼ阻害薬等） 、 副甲状腺ホルモン （Ρ Τ Η) 、 カルシウム受容体拮 抗薬等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、 これらに限定されるものではない。 併用 するこれらの薬剤の投与方法は特に限定されず、 経口投与であっても非経口 投与であってもよい。 また、 これらの薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせ て投与してもよい。 また、 併用する薬剤には、 上記したメカニズムに基づい て、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれ る。
[毒性]
本発明の （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる ソフトカプセルの毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。
[宪明の効果]
本発明によって、 口腔内刺激性を有する化合物、 特に、 神経変性疾患等の 種々の疾患の予防、 治療および/または症状進展抑制剤として有用な （2 R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有するソフトカプセルを提供す ることができる。 かかるソフトカプセルは、 胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内 容物が容易に漏出することがないという性質を有するため、 例えば高齢者等 が服用時に誤って咀嚼した場合にも、 口腔内にエダ味や痛み、 灼熱感等を感 じることなく安全に服用することが可能で、 かつ速やかに吸収されて薬理効 果を示すことができる優れた医薬製剤である。
また、 本発明によって供給されるソフトカプセルは、 溶出遅延を起こすこ となく長期の保存にも耐えうるため、 優れた品質を保持したソフト力プセル として臨床現場に提供することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 なお、 以下の実施例においては、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸含有 ソフト力プセルの他に、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド （medium-chain triglycerides： MCT) を含有するソフト力プセルを用いた検討結果をも開示 する。 MCTは口腔内刺激性を有する化合物ではないが、 MCTを含有する ソフトカプセルと （2R) _ 2—プロピルオクタン酸を含有するソフトカブ セルが、 ともに胃内易崩壊性でかつ咀嚼時に内容物が容易に漏出することが ないという性質を有するということは、 ソフトカプセルの内容物がどのよう な化合物でも構わないという本発明の効果を裏付けるものである。 実施例 1 ： (2R) —2—プロピルオクタン酸 （300m g) 含有ソフトカプセ ルの製造
実施例 1— 1 ：
カプセル皮膜組成 ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 30
ゥシゼラチン （20 k g) および濃グリセリン （6 k g) を、 精製水 (2 0 k g) の存在下、 70°Cで混和し、 均一な溶液を得た。 この溶液おょぴ （ 2R) _ 2—プロピルオクタン酸 （0.9k g) を、 ソフトカプセル充填機 （口 一タリー式軟カプセル成型機 H— 1型；力マタ） に投入し、 （2R) -2- プロピルオタタン酸を充填したソフト力プセルの生球を得た。 得られた生球 を、 タンブラ乾燥 （24°C、 3時間） および棚乾燥 ( 29 °CS 15〜45時 間） に順次付すことにより、 1カプセル中に 300m gの （2R) — 2—プロピ ルオクタン酸を含有するソフトカプセル （2100カプセル） を得た。 さらに同 様の操作を 6回行い、 計 7ロットのソフトカプセルを得た。 各ロットの棚乾 燥の時間は、 ロット # 1〜 # 5が 27時間、 ロット # 6が 15時間、 ロット # 7が 45時間であった。
実施例 1一 2 ：
カプセル皮膜組成 ブタゼラチン：グリセリン = 100 ： 30
ブタゼラチン （20 k g) およぴ濃グリセリン （6 k g) を、 精製水 (1 6 k g) の存在下、 75 °Cで混和し、 均一な溶液を得た。 この溶液おょぴ （ 2R) —2—プロピルオクタン酸 （1.8k g) を、 ソフトカプセル充填機 （口 一タリー式軟カプセル成型機 H—1型；力マタ） に投入し、 （2R) -2- プロピルオタタン酸を充填したソフト力プセルの生球を得た。 得られた生球 を、 タンブラ乾燥 （23.5°C、 3時間） および棚乾燥 （29°C、 27時間） に順 次付すことにより、 1カプセル中に 300m gの （2R) — 2—プロピルォクタ ン酸を含有するソフトカプセル （5700カプセル） を得た。 実施例 2 ： (2R) —2—プロピルオクタン酸 （100m g) 含有ソフトカプセ ルの製造
実施例 2— 1 ：
力プセノレ皮膜組成 ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 30
ゥシゼラチン （15 k g) および濃グリセリン （4.5k g) を、 精製水 (1 5 k g) の存在下、 70°Cで混和し、 均一な溶液を得た。 この溶液および （ 2R) —2—プロピルオクタン酸 （1.0k g) を、 ソフトカプセル充填機 （口 一タリー式軟カプセル成型機 H— 1型；力マタ） に投入し、 （2R) -2- プロピルオタタン酸を充填したソフト力プセルの生球を得た。 得られた生球 を、 タンブラ乾燥 （22°C、 4時間） および棚乾燥 （28.5°C、 26時間） に順 次付すことにより、 1カプセル中に 100m gの （2R) — 2—プロピルォクタ ン酸を含有するソフトカプセル （3000カプセル） を得た。 さらに同様の操作 を 1回行い、 計 2ロットのソフトカプセルを得た。
実施例 2— 2：
カプセル皮膜組成 ブタゼラチン：グリセリン =100： 30
ブタゼラチン （20k g) およぴ濃グリセリン （6 k g) を、 精製水 (1 6 k g) の存在下、 75 °Cで混和し、 均一な溶液を得た。 この溶液および （ 2R) —2—プロピルオクタン酸 （1.2k g) を、 ソフトカプセル充填機 （口 一タリー式軟カプセル成型機 H— 1型；力マタ） に投入し、 （2R) -2- プロピルオタタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。 得られた生球 を、 タンブラ乾燥 （23.5°C、 3時間） および棚乾燥 （29°C、 27時間） に順 次付すことにより、 1カプセル中に 100m gの （2R) — 2—プロピルォクタ ン酸を含有するソフトカプセル （5300カプセル） を得た。 実施例 3： (2R) —2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルのカプセ ル皮膜厚さの測定
実施例 1および実施例 2で製造した （2R) —2—プロピルオクタン酸含 有ソフトカプセルと、 （2R) —2—プロピルオクタン酸の代わりに中鎖脂 肪酸トリグリセリ ド （medium-chain triglycerides： MCT) を用いて同様に 製造した MCT含有ソフトカプセルについて、 以下の方法に従ってカプセル 皮膜厚さ （腹部、 第一接合部、 第二接合部） を測定した。
<方法 > ( 1 ) ナイフを用いてカプセル中央部を輪切りにする。
( 2 ) n —へキサンを用いて内容液を洗い落とし、 布を用いて素早く拭き取 る。
( 3 ) 断面を上に向けて光学顕微鏡にて観察し、 スケールを基準として膜厚 を測定する。
( 4 ) 各ロット 5 〜 1 0検体について、 各部 （腹部、 第一接合部、 第二接合 部） の厚さを測定し、 最大値 (Max) 、 最小値 ( n) 、 平均値 （Mean) を 算出 - 。
ぐ結果 >
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルの結果を表 1に、 それと同様に製造した MC T含有 ソフトカプセルの結果を表 2に、 ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸（100m g ) 含有ソフトカプセルとそれと同様に製造 した MC T含有ソフトカプセルの結果を表 3に、 プタゼラチンを用いて製造 したソフトカプセルの結果を表 4に示した。 なお、以下の表において 「Active 」 の表示は （2 R) — 2—プロピルオクタン酸を内容液として含むソフト力 プセルであることを、 「MCT」 の表示は MC Tを内容液として含むソフト力 プセルであることを意味するものとする。
表 1
Active(300mg)
ロッド #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 total
Mean 0.256 0.287 0.175 0.176 0.168 0.172 0.171 0.201 腹部
Max 0.278 0.320 0.188 0.190 0.180 0.178 0.180 0.320 (mm)
Min 0.220 0.260 0.160 0.145 0.155 0.165 0.162 0.145
Mean 0.314 0.366 0.218 0.188 0.262 0.206 0.233 0.255 第一接合部
Max 0.362 0.411 0.249 0.194 0.296 0.214 0.247 0.411 厚さ (mm)
Min 0.280 0.335 0.194 0.183 0.224 0.189 0.222 0.183
Mean 0.219 0.266 0.167 0.163 0.148 0.156 0.162 0.183 第二接合部
Max 0.248 0.300 0.187 0.171 0.154 0.165 0.169 0.300 厚さ (mm)
Min 0.169 0.239 0.142 0.152 0.140 0.150 0.152 0.140 表 2
Figure imgf000036_0001
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルは、 腹部厚さ力 S0.145〜0.320mm、 第一接合部厚さ 力 S0.183〜0.411mm、 第二接合部厚さが 0.140〜0.300mmであった。 また、 それと同様に製造した MC T含有ソフトカプセルは、 腹部厚さが 0.160〜 0.333mm, 第一接合部厚さが 0.224〜0.452mm、 第二接合部厚さが 0.156~ 0.303mmであった。
表 3
Figure imgf000036_0002
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) —2—プロピルオクタン酸 （100m g ) 含有ソフトカプセルは、 腹部厚さ力 S0.230〜0.365mm、 第一接合部厚さ が 0.201〜0.362mm、 第二接合部厚さが 0.210〜0.353mmであった。 また、 それと同様に製造した MC T含有ソフトカプセルは、 腹部厚さが 0.248〜 0.388mms 第一接合部厚さが 0.204〜0.400mm、 第二接合部厚さが 0.230〜 0.306nmiであった。
表 4
Figure imgf000037_0001
ブタゼラチンを用いて製造した （2 R) —2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルは、 腹部厚さが 0.157〜0.205mm、 第一接合部厚さ 力 0.222~0.294mm、 第二接合部厚さ力 0.154〜0.179mmであった。 また、 それと同様に製造した MC T含有ソフトカプセルは、 腹部厚さが 0.193〜 0.212mm, 第一接合部厚さが 0.268〜0.329mm、 第二接合部厚さが 0.173〜 0.198mmであった。
ブタゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （100m g ) 含有ソフトカプセルは、 腹部厚さが 0.212〜0.243mm、 第一接合部厚さ i^0.208〜0.235mm、 第二接合部厚さが 0.237~0.257mmであった。 また、 それと同様に製造した MC T含有ソフトカプセルは、 腹部厚さが 0.213〜 0.275mms 第一接合部厚さ力 S0.187〜0.243mm、 第二接合部厚さ力 S0.241〜 0.298mmであった。 実施例 4 ： ( 2 R) —2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルのカプセ ル皮膜含水率の測定
実施例 1および実施例 2で製造した （2 R) —2—プロピルオクタン酸含 有ソフトカプセルと、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸の代わりに MCT を用いて同様に製造した MCT含有ソフトカプセルについて、 以下の方法に 従ってカプセル皮膜含水率を測定した。
ぐ方法 >
(1) 1 OmL秤量ビンを準備し、 予め 105°Cに加温する。
(2) 溶媒 （n—へキサン） 中でハサミを用いてカプセルを切開し内容液を 洗い落とす。
(3) 溶媒を布で拭き取り、 ハサミを用いてカプセル皮膜を 2〜4mm程度 に細分する。
(4) 各ロット 10〜 20検体ずつ同様の操作を行う。
(5) 細分したカプセル皮膜約 1 gを秤量ビンに量りとり、 乾燥前の試料重 量を測定し、 その後、 105°Cで 2時間乾燥する。
(6) 乾燥後の試料重量を測定し、 以下の式 含水率 （％) = ( (乾燥前重量-乾燥後重量） ノ乾燥前重量） X 100 を用いて含水率を算出する。
<結果 >
ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g) 含有ソフトカプセルの結果を表 5に、 それと同様に製造した MCT含有 ソフトカプセルの結果を表 6に、 ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) - 2—プロピルオクタン酸（100m g) 含有ソフトカプセルとそれと同様に製造 した MCT含有ソフトカプセルの結果を表 7に、 ブタゼラチンを用いて製造 したソフト力プセルの結果を表 8に示した。 なお、前記と同様、 「ActiveJ の 表示は （2R) — 2—プロピルオクタン酸を内容液として含むソフトカプセ ルであることを、 「MCT」 の表示は MCTを内容液として含むソフトカプセ ルであることを意味するものとする。 表 5
Figure imgf000039_0001
表 6
Figure imgf000039_0002
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) —2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルは、 含水率が 5.6〜7.3% (ロット間平均 6.6%) であ つた。 また、 それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が 5.8〜6.5% ( ロット間平均 6.3%) であつた。
表 Ί
Figure imgf000039_0003
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （100m g ) 含有ソフトカプセルは、 含水率が 5.6〜6.9% (ロット間平均 6.3%) であ つた。 また、 それと同様に製造したソフトカプセルは、含水率が 5.9〜7.0% ( ロット間平均 6.5%) であつた。
表 8
Figure imgf000039_0004
ブタゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルは、 含水率が 6.9%であった。 また、 それと同様に製 造したソフトカプセルは、 含水率が 7.1%であった。
ブタゼラチンを用いて製造した （2 R) —2—プロピルオクタン酸 （100m g ) 含有ソフトカプセルは、 含水率が 6.7%であった。 また、 それと同様に製 造したソフトカプセルは、 含水率力 であった 実施例 5 ： (2R) 一 2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの強度の 測定
実施例 1および実施例 2で製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸含 有ソフトカプセルと、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸の代わりに MCT を用いて同様に製造した MCT含有ソフトカプセルについて、 以下の方法に 従ってカプセルの強度 （割れ荷重） を測定した。
ぐ方法 >
(1) カプセルを、 島津小型卓上試験機 (EZ Test-500N) の測定部に、 接地 面と力プセルの接着面が平行となるように静置する。
(2) 直径 20 mmの圧縮用金具を用い、 速度 20 mm/分で加圧する。
(3) 各ロット 5検体について、 カプセルが割れる時点の荷重 （最大点荷重 ) を測定し、 平均値 （Mean) を算出する。
ぐ結果 >
ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g) 含有ソフトカプセルの結果を表 9に、 それと同様に製造した MCT含有 ソフトカプセルの結果を表 10に、 ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) —2—プロピルオクタン酸（lOOmg)含有ソフトカプセルとそれと同様に製 造した MCT含有ソフトカプセルの結果を表 11に、 プタゼラチンを用いて 製造したソフト力プセルの結果を表 12に示した。なお、前記と同様、 「Active 」 の表示は （2R) —2—プロピルオクタン酸を内容液として含むソフト力 プセルであることを、 「MCT」 の表示は MCTを内容液として含むソフト力 プセルであることを意味するものとする。 表 9
Figure imgf000041_0001
表 1 0
Figure imgf000041_0002
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルは、 強度が 280.6〜306.2N (ロット間平均 294.2N) であった。 また、 それと同様に製造した MC T含有ソフトカプセルは、 強度 力^ 68.5〜331.3N (ロット間平均 290.2N) であった。
表 1 1
Figure imgf000041_0003
ゥシゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸 （100m g ) 含有ソフトカプセルは、 強度が 193.5〜255.8N (ロット間平均 224.7N) であった。 また、 それと同様に製造した MC T含有ソフトカプセルは、 強度 が 196.7〜209·5Ν (ロット間平均 203.1N) であった。
表 1 2
Figure imgf000041_0004
ブタゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g ) 含有ソフトカプセルは、 強度が 273.1Nであった。 また、 それと同様に製 造したソフトカプセルは、 強度が 289.2Nであった。
プタゼラチンを用いて製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸 （100m g ) 含有ソフトカプセルは、 強度が 235.1Nであった。 また、 それと同様に製 造したソフトカプセルは、 強度が 274.7Nであった
実施例 6 ： (2R) —2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの崩壌時 間の測定
実施例 1および実施例 2で製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸含 有ソフトカプセルと、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸の代わりに MCT を用いて同様に製造した MCT含有ソフトカプセルについて、 各ロット 6検 体ずつ、第十四改正日本薬局方に記載の崩壊試験法（カプセル剤） に従って、 カプセルの崩壊時間を測定し、 平均値 (Mean) を算出した。
く結果 >
ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g) 含有ソフトカプセルの結果を表 13に、 それと同様に製造した MCT含 有ソフトカプセルの結果を表 14に、 ゥシゼラチンを用いて製造した （2R ) —2—プロピルオクタン酸 （lOOmg) 含有ソフトカプセルとそれと同様に 製造した MCT含有ソフトカプセルの結果を表 15に、 ブタゼラチンを用い て製造したソフト力プセルの結果を表 16に示した。 なお、 前記と同様、 「 Active」 の表示は（ 2 R) — 2—プロピルォクタン酸を内容液として含むソフ トカプセ^/であることを、 「MCTJ の表示は MCTを内容液として含むソフ トカプセルであることを意味するものとする。
表 13
Figure imgf000042_0001
表 14
Figure imgf000042_0002
ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) —2—プロピルオクタン酸 （300m g) 含有ソフトカプセルは、 崩壌時間が 5.7〜6.3分 （ロット間平均 6.0分） で あった。 また、 それと同様に製造した MCT含有ソフトカプセルは、 崩壌時 間が 6.2〜7.5分 （ロット間平均 6.9分） であった。
表 1 5
Figure imgf000043_0001
ゥシゼラチンを用いて製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （100m g) 含有ソフトカプセルは、 崩壌時間が 5·8〜6·0分 （ロット間平均 5.9分） で あった。 また、 それと同様に製造した MCT含有ソフトカプセルは、 崩壌時 間が 6.0〜7.0分 （ロット間平均 6.5分） であった。
表 16
Figure imgf000043_0002
プタゼラチンを用いて製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （300m g) 含有ソフトカプセルは、 崩壌時間が 5.5分であった。 また、 それと同様に 製造した MCT含有ソフトカプセルは、 崩壌時間が 6.8分であった。
プタゼラチンを用いて製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸 （100m g) 含有ソフトカプセルは、 崩壊時間が 6.2分であった。 また、 それと同様に 製造した MCT含有ソフトカプセルは、 崩壊時間が 7.2分であった。 実施例 7 ： (2R) — 2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの嚙み砕 さ試験
実施例 1および実施例 2で製造した （2R) — 2—プロピルオクタン酸含 有ソフトカプセルと、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸の代わりに MCT を用いて同様に製造した MCT含有ソフトカプセルについて、 以下の方法に 従ってカプセルの嚙み砕きにくさを評価した。 ぐ方法 >
( 1 )モェター 1 0人に、ソフトカプセルを飲み込まずに嚙み砕いてもらう。
( 2 ) 嚙み砕きにくさを 3段階 （容易に、 もしくは極めて容易に嚙み碎くこ とができる；嚙み碎きにくい；嚙み砕くことができない） で評価してもらう。 ぐ結果 >
ゥシゼラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表 1 7に、 プタゼ ラチンを用いて製造したソフトカプセルの結果を表 1 8に示した。 なお、 前 記と同様、 「Active」 の表示は （2 R) — 2—プロピルオクタン酸を内容液と して含むソフトカプセルであることを、 「MCT」 の表示は MC Tを内容液と して含むソフトカプセルであることを意味するものとする。
表 1 7
Figure imgf000044_0001
表 1 8
Figure imgf000044_0002
実施例 1および実施例 2で製造した （2 R) — 2—プロピルオクタン酸含 有ソフトカプセルならびに （2 R) — 2—プロピルオクタン酸の代わりに M C Tを用いて製造した MC T含有ソフトカプセルはともに、 嚙み碎きにくい、 もしくは嚙み碎くことができないものであった。 従ってこれらのソフトカプ セルは、 咀嚼に対して安定であると判断された。 実施例 8 : (2R) —2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの溶出遅 延評価試験
以下の処方 1A〜5A (300m g製剤） および処方 1B〜4B (100m g製 剤） に従って、 （2 R) — 2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルを製 造し、 （1) 製造直後、 （2) 過酷試験後、 および （3) 長期安定性試験後 に溶出試験を行い、 溶出遅延の有無を確認した。
(処方 1 A) ゥシゼラチン：グリセリン： ソルビトール= 100 : 10 : 30 ゥシゼラチン （25 k g) 、 濃グリセリン （2.5k g) および 70%D—ソ ルビトール溶液 （7.5k g) を、 精製水 (25 k g) の存在下、 70°Cで混和 し、 均一な溶液を得た。 この溶液および （2R) —2—プロピルオクタン酸 (0.7k g) を、 ソフトカプセノレ充填機 （ロータリー式軟カプセル成型機 H— 1型；力マタ） に投入し、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸を充填したソ フトカプセルの生球を得た。 得られた生球を、 タンブラ乾燥 （23°C、 3時 間） および棚乾燥 （30°C、 27時間） に順次付すことにより、 1カプセル 中に 300m gの （2R) — 2—プロピルオクタン酸を含有する表題のソフト力 プセル （2800カプセル） を得た。
(処方 2A) ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 20
ゥシゼラチン （25 k g) および濃グリセリン （5 k g) を、 精製水 (2 5 k g) の存在下、 70°Cで混和し、 均一な溶液を得た。 この溶液おょぴ （ 2R) —2—プロピルオクタン酸 （0.9k g) を、 ソフトカプセル充填機 （口 一タリー式軟カプセル成型機 H—1型；力マタ） に投入し、 （2R) — 2— プロピルオタタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。 得られた生球 を、 タンブラ乾燥 （22.5° (、 3時間） および棚乾燥 （31°C、 27時間） に順 次付すことにより、 1カプセル中に 300m gの （2R) —2—プロピルォクタ ン酸を含有する表題のソフトカプセル （2200カプセル） を得た。 (処方 3 A) ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 25
ゥシゼラチン （20 k g) 、 濃グリセリン （5 k g) 、 精製水 (20 k g ) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （1.2k g) を用い、 処方 2 Aと 同様の操作に付すことにより表題のソフト力プセル（2200力プセル）を得た。
(処方 4A：実施例 1—1と同一の皮膜組成） ゥシゼラチン：グリセリン = 100 : 30
ゥシゼラチン （20 k g) 、 濃グリセリン （6 k g) 、 精製水 (20 k g ) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （0.9k g) を用い、 処方 2 Aと 同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（2200カプセル）を得た。
(処方 5A) ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 40
ゥシゼラチン （20 k g) 、 濃グリセリン （8 k g) 、 精製水 （20 k g ) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （0.9k g) を用い、 処方 2 Aと 同様の操作に付すことにより表題のソフトカプセル（2100カプセル）を得た。 (処方 1 B) ゥシゼラチン：グリセリン： ソルビトール= 100 : 20 : 20 ゥシゼラチン （25 k g) 、 濃グリセリン （5 k g) および 70%D—ソ ルビトール溶液 （5 k g) を、 精製水 （25 k g) の存在下、 70°Cで混和 し、 均一な溶液を得た。 この溶液および （2R) —2—プロピルオクタン酸 (6.4k g) を、 ソフトカプセル充填機 （ロータリー式軟カプセル成型機 H— 1型；力マタ） に投入し、 （2R) — 2—プロピルオクタン酸を充填したソ フトカプセルの生球を得た。 得られた生球を、 タンブラ乾燥 （24.5°C、 6時間 ) および棚乾燥 （30°C、 18時間） に順次付す とにより、 1カプセル中 に lOOmgの （2R) —2—プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプ セル （58800カプセル） を得た。
(処方 2B) ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 25
ゥシゼラチン （20 kg) および濃グリセリン （5 k g) を、 精製水 (2 O k g) の存在下、 70°Cで混和し、 均一な溶液を得た。 この溶液および （ 2R) 一 2—プロピルオクタン酸 （1.2k g) を、 ソフトカプセル充填機 （口 一タリー式軟カプセル成型機 H—1型；力マタ） に投入し、 （2R) -2- プロピルオタタン酸を充填したソフト力プセルの生球を得た。 得られた生球 を、 タンブラ乾燥 （23.5°C、 4時間） および棚乾燥 （28.5°C、 26時間） に順 次付すことにより、 1カプセル中に 100m gの （2R) — 2—プロピルォクタ ン酸を含有する表題のソフトカプセル （3000カプセル） を得た。
(処方 3B ：実施例 2—1と同一の皮膜組成） ゥシゼラチン：グリセリン- 100 : 30
ゥシゼラチン （15 k g) 、 濃グリセリン （4.5k g) 、 精製水 (15 k g ) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （0.6k g) を用い、 処方 2Bと 同様の操作に付すことにより表題のソフト力プセル（3000力プセル）を得た。
(処方 4B) ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 40
ゥシゼラチン （15 k g) 、 濃グリセリン （6 k g) 、 精製水 (15 k g ) および （2R) —2—プロピルオクタン酸 （0.6k g) を用い、 処方 2Bと 同様の操作に付すことにより表題のソフト力プセル（4500力プセル）を得た。
(1) 製造直後の溶出試験
処方 1A〜5A (300m g製剤） および処方 1B〜4B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルについて、 製造後速やかに、 以下の試験条件で溶出 試験を実施した。
<溶出試験 >
(試験方法）
第十四改正日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法）
(試験条件）
回転数： 50 r p m (100m g製剤） 、 75 r p m (300m g製剤） ； 試験液： 0.05m o 1 / Lリン酸一水素ニナトリウム ^O.OSSm o 1 / Lタエ ン酸緩衝液
(pH8. 0) ；
液量 ： 900m L；
温度 ： 37°Co
<結果 >
処方 1 A〜 5 A (300m g製剤） および処方 1 B〜 4 B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルについて、 製造後速やかに溶出試験を行った結果 （ 溶出率 （％) ) を以下の表 19および表 20に示す。
表 19
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
処方 1A、 2A、 3A、 4 Aおよび 5 Aは各々、溶出試験開始後 30分で、 100.0%、 99.6%、 99.6%、 99.5%、 99.4%の溶出率を示した。 また、 処方 1 B、 2B、 3 Bおよび 4 Bは各々、試験開始後 30分で、 95.9%、 99.4%, 98.1 %、 98.7%の溶出率を示した。
処方 1 A〜 5 A (300m g製剤） および処方 1 B~4B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルは、 いずれも速溶性ソフトカプセルであった。
(2) 過酷試験 （50°C、 2週間または 1ヶ月） 後の溶出試験
処方 2A〜5A (300m g製剤） および処方 2B〜4B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルについて、過酷試験 （300m g製剤については 50°C 、 1ヶ月 ； lOOmg製剤については 50°C、 2週間） を行い、 その後、 （1) に記載の溶出試験を実施した。 ぐ結果 >
処方 2A〜5A (300m g製剤） および処方 2B〜4B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルについて、 過酷試験後に溶出試験を行った結果 （溶 出率 （％) ) を以下の表 21および表 22に示す。 なお、 初期値の目安とし て、 300m g製剤については処方 3 Aの初期値を、 100m g製剤については処 方 3 Bの初期値を同表に記載した。 なお、 30分後の溶出率の下段括弧内に 記載した数値は、 各処方の初期値に対する変化率 （％) を示す。
表 21
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
処方 2 Aについては、 過酷試験中にカプセルの割れが発生したため、 溶出 試験を実施しなかった。 処方 3A、 4Aおよび 5Aは各々、 試験開始後 30 分で、 92.8%、 88.0%, 34.4%の溶出率を示した。 また、 処方 2B、 3Bおよ び 4Bは各々、試験開始後 30分で、 98.2°/。、 90.7%、 91.4%の溶出率を示し た。
処方 2 Aは過酷試験に耐えうるものではなく、 また処方 5 Aでは溶出遅延 がみられた。
(3) 長期安定性試験 （25°Cまたは 30°C、 約 1年半） 後の溶出試験 処方 1 A、 4 A (300m g製剤） およぴ処方 1 B、 3 B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルについて、 長期安定性試験 （処方 1A : 30°C、 1 8ヶ月 ；処方 4A： 30°C、 17ヶ月 ；処方 1 B ： 25°C、 18ヶ月 ；処方 3 B ： 25°C、 17ヶ月） を行い、 その後、 （1) に記載の溶出試験を実施 した。
く結果 >
処方 1A、 4 A (300m g M および処方 1B、 3 B (100m g製剤） で 製造したソフトカプセルについて、 長期安定性試験後に溶出試験を行った結 果 （溶出率 （％) ) を以下の表 23および表 24に示す。 なお、 30分後の 溶出率の下段括弧内に記載した数値は、 各処方の初期値に対する変化率 （％ ) を示す。
表 23
Figure imgf000050_0001
処方 1 Aおよび 4 Aは各々、試験開始後 30分で、 71.5%、 95.3%の溶出率 を示した。 また、 処方 1 Bおよび 3 Bは各々、 試験開始後 30分で、 93.3%、 95.4%の溶出率を示した。
処方 1 Aでは、 溶出遅延がみられた。
以上の溶出試験の結果から、 処方 1A (ゥシゼラチン：グリセリン：ソル ビトール =100 : 10 : 30) では長期安定性試験によって溶出遅延が起 こること、 処方 2A (ゥシゼラチン： グリセリン = 100 : 20) は過酷試 験で割れを生じること、 また処方 5 A (ゥシゼラチン：グリセリン = 100 ： 4 0 ) では過酷試験によって溶出遅延が起こることがわかった。
また、 300m g製剤、 100m g製剤の何れにおいても、 ゼラチン：ダリセリ ン = 1 0 0： 3 0の比率の皮膜処方が、 （ 1 ) 製造直後、 （ 2 ) 過酷試験後、 および （3 ) 長期安定性試験後の溶出試験で、 溶出遅延が最も起こりにくレヽ 処方であった。
すなわち、 溶出遅延を指標にすれば、 ソルビトールを含まない処方である ゥシゼラチンとグリセリンの処方で、 その比率は、 ゼラチン 100質量部に対し て、 2 5質量部以上 4 0質量部以下 （好ましくは 4 0質量部未満） のグリセ リンが好ましく、ゼラチン 100質量部に対して、 3 0質量部のグリセリンが特 に好ましいことがわかった。
さらに、 ソルビトールを含む処方であるゥシゼラチン、 グリセリンおよび ソルビトールの処方で、ゼラチン 100質量部に対して 3 0質量部のソルビトー ルを用いると長期安定性試験で溶出遅延を生じることから、 ゥシゼラチン、 グリセリンおよぴソルビトールの処方を用いて保存安定性に優れ、 溶出遅延 の起こりにくい製剤を製造するためには、 ソルビトールの比率を、 ゼラチン 100質量 ¾に対して 3 0質量部未満、好ましくは 2 0質量部以下にすればよい ことがわかった。 産業上の利用可能性
本発明は、 以下に示すように医薬品への適用が可能である。
本発明のカプセルは、 （2 R ) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を 含有するので、 哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 非ヒ ト動物、 例えば、 サル、 ヒッ ジ、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウス等） に対して、 神経 変性疾患等の種々の疾患の予防、 治療および Zまたは症状進展抑制剤として 用いることができる。
また、 本発明のカプセルは、 胃内易崩壌性でかつ咀嚼時に内容物が容易に 漏出することがないという性質を有するため、 例えば高齢者等が服用時に誤 つて咀嚼した場合にも、 口腔内にエダ味や痛み、 灼熱感等を感じることなく 安全に服用することが可能で、 かつ速やかに吸収されて薬理効果を示すこと ができる。
また、 本発明のカプセルは、 速溶性で、 かつ溶出遅延を起こすことなく長 期の保存にも耐えうる保存安定性に優れたソフトカプセルであるため、 長期 保存下でも安定した吸収性を示し、 安定した薬理効果を示すことができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (2R) 一 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、 かつ以下 の （1) および Zまたは （2) の特性を有する咀嚼安定化カプセル： (1) (a)蛋白質、 多糖類、 生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択さ れる少なくとも一種のカプセル基剤および (b)可塑剤を含み、 含水率が 4.0〜 10.0%のカプセル皮膜を有する ；
(2) 胃内易崩壌性である。 2. ソフト力プセルである請求項 1記載の咀嚼安定化力プセル。
3. 以下の （A) 〜 （F) から選択される 1以上の特性を有する請求項 2 記載の咀嚼安定化ソフトカプセノレ ：
(A) 割れ荷重試験で 150〜400 Nの強度を示す；
(B) 日本薬局方規定の崩壌試験法での崩壌時間が 3〜10分である ；
(C) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mmである；
(D) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.10〜0.55mmである；
(E) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.05〜0.50nimである；
(F) カプセル皮膜の含水率が 5.0〜9.0%である。
4. 特性が、 以下の （A) 〜 （F) から選択される 1以上である請求項 3 記載の咀嚼安定化ソフト力プセル：
(A) 割れ荷重試験で 180〜 350 Nの強度を示す；
(B) 日本薬局方規定の崩壌試験法での崩壌時間が 5〜 8分である ； (C) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.10〜0.45mmである；
(D) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.15〜0.50mmである；
(E) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.10〜0.40mraである； ( F ) カプセル皮膜の含水率が 5.0〜8.0%である
5 . 力プセル基剤がゼラチンである請求項 2記載の咀嚼安定化ソフトカブ セノレ。
6 . 可塑剤が、 ソルビトールを実質的に含まないか、 またはカプセル基剤 1 0 0質量部に対して 2 0質量部以下のソルビトールを含むグリセリンであ る請求項 2記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
7 . 可塑剤が、 ソルビトールを実質的に含まないグリセリンである請求項 6記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
8 . 力プセル基剤がゼラチン、 可塑剤がグリセリンであり、 ゼラチン 1 0 0質量部に対して 2 5 〜 4 0質量部のグリセリンを含み、 含水率が 5.0〜 9.0%のカプセル皮膜を有する請求項 2記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
9 . ゼラチンおよびゼラチン 1 0 0質量部に対して 3 0質量部のグリセリ ンを含み、 含水率が 5.0〜8.0%のカプセル皮膜を有する請求項 8記載の咀嚼 安定化ソフトカプセル。
1 0 . ( 2 R) — 2—プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセルであ つて、 ゼラチンおよびゼラチン 1 0 0質量部に対して 3 0質量部のグリセリ ンを含み、 含水率が 5.0〜8.0%、 腹部厚さが 0.10〜0.45mm、 第一接合部厚 さが 0.15〜0.50mm、第二接合部厚さが 0.10〜0.40mmのカプセル皮膜を有 し、 割れ荷重試験において 1 8 0〜 3 5 O Nの強度を示し、 日本薬局方規定 の崩壌試験で 5〜 8分の崩壌時間を示すことを特徴とする胃内易崩壌性の咀 嚼安定化ソフトカプセル。
1 1. 50〜400mgの （2R) — 2—プロピルオクタン酸を含有する 請求項 2または 10記載の阻嚼安定化ソフトカプセル。
12. 10 Omgまたは 30 Omgの （2R) — 2—プロピルオクタン酸 を含有する請求項 1 1記載の咀嚼安定化ソフトカプセル。
1 3. 保存に伴う溶出遅延が軽減された請求項 2または 10記載の咀嚼安 定化ソフトカプセル。
14. 室温で約 1年半の保存後、 曰本薬局方規定の溶出試験第 2法で、 試 験開始 30分後の溶出率が 90 %以上である請求項 13記載の咀嚼安定化ソ フトカプセル。
1 5. 密封包装されている請求項 2または 10記載の咀嚼安定化ソフト力 プセル。
16. 密封包装が P TP包装である請求項 15記載の咀嚼安定化ソフトカ プセル。
17. 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防、 治 療ぉよぴ Zまたは症状進展抑制剤である請求項 2または 10記載の咀嚼安定 化ソフトカプセル。
1 8. 請求項 2または 10記載の咀嚼安定化ソフトカプセルの有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする、 神経変性疾患、 神経障害、 または神経 再生を要する疾患の予防、 治療および/または症状進展抑制方法。
19. 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の予防、 治 療ぉよぴ Zまたは症状進展抑制剤を製造するための請求項 2または 10記載 の咀嚼安定化ソフトカプセルの使用。
20. 請求項 2または 10記載の咀嚼安定化ソフト力プセルを含有するこ とを特徴とする、 神経変性疾患、 神経障害、 または神経再生を要する疾患の 予防、 治療および Zまたは症状進展抑制剤。
21. (2R) — 2—プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、 かつ (a) 蛋白質、 多糖類、 生分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少な くとも一種のカプセル基剤および (b)可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソ フトカプセルに、 以下の （A) 〜 （E) から選択される 1以上の特性を付与 することを特徴とするソフトカプセルの咀嚼に対する安定化方法：
(A) 割れ荷重試験で示される強度が 150〜400Nである ；
(B) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mmである；
(C) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.10〜0.55mmである；
(D) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.05〜0.50mmである；
(E) カプセル皮膜の含水率が、 5.0〜9·0%である。
22. 特性が、 以下の （A) 〜 （E) から選択される 1以上である請求項 21記載の安定化方法：
(A) 割れ荷重試験で 180〜 350 Nの強度を示す；
(B) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.10〜0.45mmである；
(C) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.15〜0.50mmである；
(D) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.10〜0.40nimである；
(E) カプセル皮膜の含水率が 5·0〜8.0°/οである。
2 3 . 口腔内刺激性を有する化合物を含有し、 （a)蛋白質、 多糖類、 生分解 性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種の力プセル基 剤おょぴ (b)可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセノレであって、 以 下の （A) 〜 （F ) 力 選択される 1以上の特性を有することを特徴とする 胃内易崩壊性の咀嚼安定化ソフトカプセル：
(A) 割れ荷重試験で 1 5 0〜4 0 O Nの強度を示す；
(B ) 日本薬局方規定の崩壌試験法での崩壌時間が 3〜1 0分である ；
( C) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mmである；
(D) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.10〜0.55mmである；
(E ) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.05〜0·50πιπιである；
( F ) カプセル皮膜の含水率が 5·0〜9.0°/οである。
2 4 . 口腔内刺激性を有する化合物を含有し、 かつ (a)蛋白質、 多糖類、 生 分解性プラスチックおよび硬化油脂から選択される少なくとも一種のカプセ ル基剤および (b)可塑剤を含むカプセル皮膜を有するソフトカプセルに、 以下 の （A) 〜 （E ) 力 ら選択される 1以上の特性を付与することを特徴とする ソフトカプセルの咀嚼に対する安定ィ匕方法：
(A) 割れ荷重試験で 1 5 0〜 4 0 0 Nの強度を示す；
( B ) カプセル皮膜の腹部厚さが 0.05〜0.50mmである ；
(C) カプセル皮膜の第一接合部厚さが 0.10〜0.55mmである；
(D) カプセル皮膜の第二接合部厚さが 0.05〜0.50minである；
(Ε) カプセル皮膜の含水率が 5.0〜9.0%である。
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