WO2005114306A1 - 蛋白質吸着防止眼用レンズ材料及びその製造方法 - Google Patents

蛋白質吸着防止眼用レンズ材料及びその製造方法 Download PDF

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ophthalmic lens
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organic solvent
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Yukimitsu Suda
Kazuyuki Miyazawa
Kazuhiko Ishihara
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Shiseido Company, Ltd.
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    • G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
    • G02B1/041—Lenses
    • G02B1/043—Contact lenses

Definitions

  • Ophthalmic lens material for preventing protein adsorption and method for producing the same
  • the present invention relates to an ophthalmic lens material such as a contact lens, a method for producing the same, and a method for preventing protein adsorption. More specifically, the present invention relates to a method for treating a surface of an ophthalmic lens material (particularly, a contact lens) by post-treatment of a phosphorylcholine group-containing compound to prevent protein contamination.
  • Patent Document 1 discloses a water-containing soft contact lens containing a phosphorylcholine group-containing (meth) acrylic acid ester as a constituent unit, and has excellent water content, oxygen permeability, tensile strength, and low protein adsorption. It describes that the adhesion of dirt can be suppressed.
  • Patent Document 4 discloses a method of polymerizing a phosphorylcholine group-containing monomer on the surface of the contact lens to have a hydrophilic surface and to adsorb less protein. It is described that it is manufactured.
  • Patent Document 5 discloses a method of chemically binding a low-molecular phosphorylcholine compound to the surface of a contact lens to reduce protein adsorption.
  • Example 5 of Patent Document 5 discloses that 4-hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylic acid copolymer contact lens contains 2-[ ⁇ 2- (1-imidazolecarbonyloxetoxy) hydroxyphosphinyl].
  • ⁇ Oxy] -N, N, N-trimethylethanamine dimidroxide inner salt can provide an effect of suppressing the adhesion of albumin and lysozyme to contact lenses.
  • Non-Patent Document 1 a hydrous soft contact lens mainly composed of a polymer of 2-hydroxyethyl methacrylate, a highly hydrous soft contact lens obtained by copolymerizing a small amount of an ionic monomer, methacrylic acid, or as a hydrophilic monomer
  • soft contact lenses containing a polymer of N-bulpyrrolidone or N, N-dimethylacrylamide as a main component protein contamination is a fatal problem.
  • Patent Document 1 JP-A-10-177152
  • Patent Document 2 JP-A-2000-111847
  • Patent Document 3 JP-A-2000-169526
  • Patent Document 4 JP 2001-337298 A
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 5-505121
  • Non-Patent Document 1 "Dirt of Soft Contact Lenses and Its Analysis", Material Stage, Vol. 4, No. 1, 2004
  • the present invention provides a post-treatment of a contact lens, in which a phosphorylcholine group is covalently bonded to the surface of the contact lens via a compound having a terminal amino group, thereby suppressing protein adsorption of the contact lens and contaminating with the protein.
  • the present invention provides a method for producing a protein adsorption-preventing contact lens by polymerizing a monomer containing a phosphorylcholine group, as in the methods described in Patent Documents 1 to 3 above. It is intended to have an excellent protein adsorption preventing function.
  • a phosphorylcholine group-containing monomer is polymerized on the surface of a contact lens and coated with another polymer different from the contact lens to introduce a phosphorylcholine group.
  • a covalent bond of a phosphorylcholine group to the contact lens thereby achieving excellent durability and an excellent protein adsorption preventing effect without changing the intrinsic properties of the contact lens by polymer coating. It is.
  • the present invention does not use a method in which phosphorylcholine groups cannot be sufficiently introduced into the surface of a contact lens when an additional test is actually performed, as in the method described in Patent Document 5, but a sufficient amount.
  • the purpose is to introduce phosphorylcholine and to exert an excellent protein adsorption preventing effect.
  • the essential difference between the present invention and the method disclosed in Patent Document 5 is a difference in the efficiency of introducing a phosphorylcholine group into the surface of the contact lens, thereby suppressing protein adsorption more effectively. This produces an excellent effect.
  • a phosphorylcholine group can be stably introduced into a contact lens material having a hydroxyl group on the surface by an acetal bond in any solvent regardless of whether the solvent is water or an organic solvent.
  • the present invention provides a method for producing an ophthalmic lens material, comprising the step of reacting a compound having a phosphorylcholine group represented by the following formula (1) to the surface of the ophthalmic lens material to form a covalent bond:
  • n is a natural number from 1 to 18
  • the present invention also provides the above-mentioned method for producing an ophthalmic lens material, wherein the monomer constituting the ophthalmic lens material contains a monomer having a hydroxyl group.
  • the present invention provides the above-mentioned method for producing an ophthalmic lens material, characterized in that the monomer constituting the ophthalmic lens material contains 2-hydroxyethyl methacrylate.
  • the present invention also provides the above-described method for producing an ophthalmic lens material, wherein the ophthalmic lens material contains polybutyl alcohol as a constituent component.
  • the present invention provides a method for producing an ophthalmic lens material, comprising the step of reacting a compound having a phosphorylcholine group represented by the following formula (1) to the surface of the ophthalmic lens material to form a covalent bond:
  • the OH group is introduced into the surface of the ophthalmic lens material by the treatment, and then the phosphorylcholine group-containing conjugate of the following formula (2) is reacted in water or an organic solvent or a water-organic solvent mixture.
  • the present invention provides a method for producing an ophthalmic lens material characterized in that it is covalently bonded by an acetal bond.
  • n is a natural number from 1 to 18
  • the present invention provides a method for producing an ophthalmic lens material, comprising the step of reacting a compound having a phosphorylcholine group represented by the following formula (1) to the surface of the ophthalmic lens material to form a covalent bond: It is obtained by reacting an ophthalmic material with a phosphorylcholine group-containing compound of the following formula (2) in water or an organic solvent or a mixed solution of water and an organic solvent, and covalently bonding by an acetate bond. It is intended to provide an ophthalmic lens material to be used.
  • n is a natural number from 1 to 18
  • the present invention provides a method for producing an ophthalmic lens material comprising a step of reacting a compound having a phosphorylcholine group represented by the following formula (1) to the surface of the ophthalmic lens material to form a covalent bond:
  • a compound having a phosphorylcholine group represented by the following formula (1) to the surface of the ophthalmic lens material to form a covalent bond:
  • An OH group is introduced into the surface of the lens material for use, and the phosphorylcholine group-containing conjugate of the following formula (2) is then subjected to acetal bonding in water or an organic solvent or a water-organic solvent mixture.
  • What can be obtained by covalent bonding is Ophthalmic lens material
  • n is a natural number from 1 to 18
  • the present invention provides an ophthalmic lens material having an OH group with a phosphorylcholine group-containing compound represented by the following formula (2) in water or an organic solvent or a mixed solution of water and an organic solvent, to form an acetal bond.
  • An object of the present invention is to provide a method for preventing protein adsorption, which comprises preventing the protein from adsorbing to an ophthalmic lens material by a post-treatment for covalent bonding.
  • n is a natural number from 1 to 18
  • an arbitrary amount of phosphoryl-phosphorus group can be covalently bonded to the ophthalmic lens material surface by an acetal bond by a simple post-treatment method.
  • the acetal ani is superior as a method capable of introducing a phosphorylcholine group in water or a water-containing organic solvent.
  • the production method of the present invention it is not necessary to perform post-treatment under strictly anhydrous conditions.
  • the treatment when the treatment is performed in water, the ophthalmic lens material is not deteriorated by the organic solvent due to the post-treatment, and thus has an advantage.
  • the contact lens which is the ophthalmic lens material of the present invention, has a phosphorylcholine group covalently bonded to the surface of the contact lens by an acetal bond, so that protein adsorption of the contact lens is efficiently suppressed and excellent stain prevention is achieved. It is effective. It also improves water retention
  • the feeling of wearing can be improved.
  • the function of preventing protein adsorption can be imparted by the post-treatment, so that the present invention can be easily applied to existing contact lenses.
  • the phosphorylcholine group is not introduced by the polymer coating, the durability is excellent and the intrinsic properties of the contact lens are not basically deteriorated.
  • the contact lens obtained by the present invention is a contact lens excellent in wearing feeling. Therefore, it can be preferably used for a contact lens in which a foreign-body sensation is easily felt because the material is inferior in flexibility.
  • the reaction between the OH group on the surface of the contact lens and the compound of the formula (2) has a very good yield and the introduction amount can be easily controlled. Accordingly, there is an excellent effect that the phosphorylcholine group of the formula (1) can be extremely efficiently introduced into the contact lens surface.
  • FIG. 1 is a graph of the amount of protein adsorbed on contact lenses of Examples and Comparative Examples.
  • “Method for producing phosphorylcholine group-containing compound of formula (2)” This compound can also be synthesized by total synthesis. However, the synthesis conditions are complicated, strict anhydrous conditions are required, and the production cost is high. On the other hand, phosphorylcholine can also be extracted as lecithin, which is a constituent of cell membranes. In this case, if the fatty acid moiety is removed by hydrolysis, it can be obtained more cheaply and easily as 1a-glycerose phosphorylcholine. It has been found that a phosphorylcholine group-containing conjugate having an aldehyde group can be obtained by oxidatively cleaving the diol portion of the 1-glycerol phosphorylcholine. The most typical synthesis method is to oxidize 1a-glycerol phosphorylcholine with sodium periodate in water to obtain the desired aldehyde compound. It is not done.
  • the 1-a-glycerol phosphorylcholine can be cleaved with periodate in water to give the compound of formula (2).
  • the ophthalmic lens material is a molded product of a material to be worn in the eye.
  • Contact lenses of any material may be used.
  • methacrylic acid (MAA) acrylic acid (AA), 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA), N-vinylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ -dimethylacrylamide, butyl acetate, methyl methacrylate, trifluoromethyl Fluorethyl methacrylate, cenorellose acetate butyrate, fluorosilicone, hexafluoroisopropyl methacrylate, perfluoroalkyl methacrylate, siloxanyl methacrylate, siloxanyl styrene, ethylene glycol Contact lens composed of polymers such as dimetharylate, aryl methacrylate ( ⁇ ), silicon macromer or copolymer of two or more monomers, and contact lens composed of polybutyl alcohol and polysiloxane
  • the present invention can be used for both hard contact lenses and soft contact lenses regardless of the type of monomer.
  • a soft contact lens mainly composed of 2-hydroxyethyl methacrylate as a monomer constituting the contact lens, and an ionic soft copolymer obtained by copolymerizing methacrylic acid with the soft contact lens.
  • a contact lens is a typical soft contact lens, and protein is easily adsorbed. Therefore, it is preferably processed by the method of the present invention.
  • a contact lens containing polybutyl alcohol or poly N-vinylpyrrolidone as a component of the contact lens is preferably treated by the method of the present invention.
  • the method of the present invention also preferably treats hard contact lenses containing methyl (meth) acrylate as a main component as a monomer constituting the contact lens, particularly oxygen permeable, which is easy for protein adsorption, and hard contact lenses for continuous wearing. Is done.
  • a contact lens containing 2-hydroxyl methyl tallate or a polybutyl alcohol polymer as a functional group to which the phosphorylcholine group-containing conjugate of the above formula (2) can be covalently bonded has a hydroxyl group. Because it is preferred.
  • hydroxyl groups can be introduced by plasma treatment.
  • a contact lens having N-butylpyrrolidone polymer power can introduce a hydroxyl group by plasma treatment to produce the contact lens of the present invention. That is, hydroxyl groups are introduced into the contact lens surface by low-temperature plasma in an oxygen gas atmosphere or an oxygen gas or hydrogen gas atmosphere.
  • the contact lens is housed in a plasma reaction vessel, the inside of the reaction vessel is evacuated by a vacuum pump, and then oxygen gas or oxygen gas and hydrogen gas are introduced. Subsequently, hydroxyl groups can be introduced into the contact lens surface by glow discharge.
  • the phosphorylcholine group-containing compound of the formula (2) is strongly covalently bonded to the hydroxyl group on the surface of the contact lens by acetal bond.
  • the present invention means that the phosphorylcholine group is directly and covalently introduced into the contact lens surface by an acetal bond by post-treatment. Accordingly, the present invention does not include a contact lens whose surface is coated with a polymer having an OH group and a compound of the formula (2).
  • the production thereof is The method is not limited, and the acetal bond may be formed by any method.
  • the embodiment does not include an embodiment in which the surface of the contact lens is coated with a polymer having an OH group and the compound of the formula (2) is acetal-bonded. This is because the coated polymer may be peeled off or may be affected by the coated polymer.
  • a hydroxyl group of a monomer constituting a contact lens or a hydroxyl group is newly introduced later by plasma treatment or the like, and a compound containing a phosphorylcholine group of the formula (2) is added to these functional groups. Covalently bond in a solvent by a conventional method.
  • HEMA (2-hydroxyethyl methacrylate polymer) contact lenses are made of water or an organic solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, or tetrahydrofuran.
  • the compound of formula (2) is converted to hydrochloric acid, acetic acid, or sulfuric acid.
  • the reaction can be carried out by heating at room temperature to 100 ° C. in the presence of an acid catalyst such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the introduction rate can be controlled by the amount of the compound of the formula (2) to be added, the amount of the acid catalyst, and the reaction temperature.
  • Contact lenses made of PVA are prepared by using water or an organic solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide or tetrahydrofuran as a medium, and converting the compound of formula (2) to hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfone. It can be carried out by heating at room temperature to 100 ° C in the presence of an acid catalyst such as an acid. The introduction rate can be controlled by the amount of the compound of the formula (2) to be added, the amount of the acid catalyst, and the reaction temperature.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the phosphorylcholine group of the formula (1) introduced into the contact lens surface by the above method or the like Is determined by the quantitative analysis of phosphorus by the molybdenum blue method after pretreatment with perchloric acid (Reference: Experimental Chemistry Course (14) 4th edition analysis, 3.8.2 phosphorus Maruzen).
  • the amount of the phosphorylcholine group of the formula (1) introduced into the contact lens is preferably 0.005 ⁇ mol / mg or more. If the amount is less than 0.005 / z mol / mg, a sufficient effect of inhibiting protein adsorption may not be obtained. This is not the case when phosphorylcholine groups are introduced only into the surface of the contact lens. On the other hand, the larger the amount introduced, the greater the effect of suppressing protein adsorption, so that the amount introduced is not particularly limited.
  • the contact lens of the present invention was manufactured using a commercially available contact lens. The following evaluation methods were used to compare the effect of inhibiting protein adsorption.
  • the contact lens was immersed in 3 ml of artificial tears and allowed to stand at 37 ° C. for 24 hours.
  • the amount of protein in the solution part was quantified by the BCA method (calibration curve Albumin Bovine), and the decrease in protein in the solution part was calculated as the amount of protein adsorbed.
  • the artificial tears were obtained by dissolving the following components in pure water.
  • Lysozyme 1.20 mg / ml, albumin 3.88 mg / ml, ⁇ -globulin 1.61 mg / ml, sodium chloride 9.00 mg / ml, potassium dihydrogen phosphate 0.14 mg / ml, disodium hydrogen phosphate heptahydrate 0.80 mg / ml ml
  • the above compound containing a phosphorylcholine group is a known compound obtained by the following Synthesis Example 1.
  • 1-a-glycerol phosphorylcholine (450 mg) was dissolved in 15 ml of distilled water and cooled in an ice-water bath. Sodium periodate (750 mg) was added and stirred for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure, and the desired product was extracted from methanol.
  • the compound of formula (2) was covalently bound to the contact lens by acetal bonding using Polymacon (Medalist, a soft contact lens manufactured by Baush Lomb) and NelfilconA (Focus Dailys, manufactured by Ciba Vision).
  • Polymaconl sheets were immersed in 2 ml of water to dissolve 10 mg of the phosphorylcholine-containing compound of the formula (2). Subsequently, 2 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was adjusted to have a hydrochloric acid concentration of 1 M, and reacted at 70 ° C for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and sufficiently washed with pure water to obtain a target contact lens. The introduction amount of the phosphorylcholine group of the formula (1) was 0.0734 mol / mg o
  • the NelfilconAl sheets were immersed in 2 ml of water to dissolve the phosphorylcholine-containing compound lOmg of the formula (2). Subsequently, 2 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was adjusted to have a hydrochloric acid concentration of 1 M, and then reacted at 40 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and sufficiently washed with pure water to obtain a target contact lens. The introduction amount of the phosphorylcholine group of the formula (1) is 0.1688 / z mol / mg.
  • the obtained contact lens was immersed in perchloric acid and heated at 180 ° C. to decompose.
  • the obtained solution was diluted with water, and hexaammo-pentane hexamolybdate tetrahydrate and L-ascorbic acid were added thereto.
  • the color was developed at 95 ° C for 5 minutes, and the absorbance was measured at 710 ° C. , The amount introduced.
  • An aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate was used for the calibration curve.
  • 1- ⁇ -glycerol phosphorylcholine (10 mg), 1,1-carbo-ludiimidazole (20 mg), and triethylamine (20 mg) were added to 3 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • the Polymacon used in Example 1 was immersed in this solution and reacted at room temperature for 12 hours.
  • the contact lens was thoroughly washed with dimethyl sulfoxide and water, and the amount of phosphorus was determined.
  • the introduced phosphorylcholine group was below the detection limit of 0.001 ⁇ mol Zmg, and the reaction was not progressing.
  • 1- ⁇ -glycerol phosphorylcholine (10 mg), 1,1-carbo-ludiimidazole (20 mg), and triethylamine (20 mg) were added to 3 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • NelfilconA used in Example 2 was immersed in this solution, and reacted at room temperature for 12 hours.
  • the contact lens was thoroughly washed with dimethyl sulfoxide and water, and the amount of phosphorus was determined.
  • the introduced phosphorylcholine group was below the detection limit of 0.001 ⁇ mol Zmg, and the reaction was not progressing.
  • FIG. 1 shows the results of protein adsorption in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 7. These results indicate that the contact lens obtained by the production method of the present invention significantly suppresses protein adsorption.
  • Example 2 the relationship between the amounts of introduction of the phosphorylcholine groups was examined by changing the reaction conditions when NelfilconA was treated.
  • Tables 1 to 3 show the reaction temperature, the amount of the acid catalyst, and the amount of the phosphorylcholine group introduced with respect to the amount of the compound of the formula (2) added. ⁇ Effect of reaction temperature>
  • reaction conditions are as follows. Reaction temperature: room temperature to 80 ° C, more preferably 40 ° C to 70 ° C
  • Hydrochloric acid concentration 0.01M to 5M, more preferably 0.1 to: LM
  • Phosphorylcholine compound (2) addition amount 0.1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents Industrial applicability
  • the method of the present invention can be preferably used for soft contact lenses in which protein contamination is a fatal problem.
  • Particularly preferred for ionic soft contact lenses, which promote protein adsorption, are those for IJ.
  • cereal IJ for oxygen permeability and easy contact with hard contact lenses to which proteins are easily adsorbed.

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Description

明 細 書
蛋白質吸着防止眼用レンズ材料及びその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、コンタクトレンズ等の眼用レンズ材料、その製造方法及び蛋白質吸着防 止方法に関する。さらに詳しくは、ホスホリルコリン基含有化合物の後処理により眼用 レンズ材料表面（特にコンタクトレンズ)を処理して、蛋白質による汚れを防止する方 法に関する。
背景技術
[0002] ホスホリルコリン基含有モノマーを重合してコンタクトレンズ材料に用レ、ることは公知 である (特許文献 1~3)。例えば、特許文献 1には、ホスホリルコリン基含有 (メタ)ァク リル酸エステルを構成単位として含む含水性ソフトコンタクトレンズが開示され、含水 率、酸素透過性、引張強度に優れ、蛋白質吸着量が少なく、汚れの付着を抑制でき ることが記載されている。
[0003] また、コンタクトレンズの後処理方法として、特許文献 4には、コンタクトレンズ表面に てホスホリルコリン基含有モノマーを重合させて、親水性表面を有し、蛋白質の吸着 が少なレ、コンタクトレンズを製造することが記載されてレ、る。
[0004] さらに特許文献 5には、低分子のホスホリルコリン化合物をコンタクトレンズ表面に化 学的に結合させ蛋白の吸着を低減させる方法が示されてレ、る。
すなわち、特許文献 5の実施例 5には、 4—ヒドロキシェチルメタクリレート一コ一メタ クリル酸共重合体コンタクトレンズを 2— [{2— (1—イミダゾールカルボニルォキシェ トキシ）ヒドロキシホスフィニル }ォキシ]—N, N, N—トリメチルエタナミニゥムニドロキ シド内塩で処理することで、アルブミン及びリゾチームのコンタクトレンズへの付着抑 制効果を付与できることが記載されてレ、る。
し力しながら、特許文献 5に記載された方法では、ホスホリルコリン基含有化合物の 合成は極めて多段階及び煩雑な手法をとつており、高収率及び高純度で目的物を 得ることは極めて困難である。さらに、コンタクトレンズ表面へのホスホリルコリン基の 導入反応も、これらの特許文献に記載された条件下では十分に反応が進行せず、そ
差替え用紙（規則 26) の導入量が低 、ため優れた蛋白質吸着防止効果を示さな!/、。
[0005] 一方、コンタクトレンズの汚れは、涙液に含まれる蛋白質や脂質が吸着して汚れと なり、この汚れによりアレルギーや感染症などの眼障害を引き起こす危険がある (非 特許文献 1)。特に 2—ヒドロキシェチルメタタリレートの重合体を主成分とする含水ソ フトコンタクレンズや、これにイオン性モノマーのメタクリル酸を少量共重合させた高 含水ソフトコンタクトレンズ、あるいは、親水性モノマーとして N—ビュルピロリドンや N , N—ジメチルアクリルアミドの重合体を主成分とするソフトコンタクトレンズにおいて は、蛋白質による汚れが致命的な問題となる。
[0006] 特許文献 1 :特開平 10— 177152号公報
特許文献 2：特開 2000— 111847号公報
特許文献 3 :特開 2000— 169526号公報
特許文献 4:特開 2001— 337298号公報
特許文献 5 :特表平 5— 505121号公報
非特許文献 1 :「ソフトコンタクトレンズの汚れとその分析」、マテリアルステージ、 Vol. 4、 No. 1、 2004
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、コンタクトレンズを後処理により、ホスホリルコリン基をコンタクトレンズ表 面に、末端アミノ基を有する化合物を介して共有結合させて、コンタクトレンズの蛋白 質吸着を抑制し、蛋白質による汚れを防止したコンタクトレンズを提供するものである
[0008] すなわち、本発明は、上記特許文献 1〜3記載の方法のように、ホスホリルコリン基 を含有するモノマーを重合させて蛋白質吸着防止コンタクトレンズを製造するもので はなぐコンタクトレンズに後処理によって、優れた蛋白質吸着防止機能を持たせるこ とを目的とするものである。
[0009] また、本発明は、特許文献 4記載の方法のように、コンタクトレンズの表面でホスホリ ルコリン基含有モノマーを重合させ、コンタクトレンズと異なる別のポリマーで被覆す ることによりホスホリルコリン基を導入するものでなぐポリマー被覆によらずに直接的 にホスホリルコリン基を共有結合させるものであり、これによつて、耐久性に優れ、また 、コンタクトレンズ本来の性質をポリマー被覆により変えることなぐ優れた蛋白質吸着 防止効果を発揮させることを目的とするものである。
[0010] さらに、本発明は、引用文献 5記載の方法のように、実際に追試を行うと、コンタクト レンズ表面にホスホリルコリン基を十分に導入することが出来ないという方法ではなく 、十分な量のホスホリルコリンを導入でき、優れた蛋白質吸着防止効果を発揮させる ことを目的とするものである。
特に、本願発明と特許文献 5に示された方法との本質的な相違は、ホスホリルコリン 基のコンタクトレンズ表面への導入効率の違いであり、これによつて、蛋白吸着をより 効果的に抑制するという優れた効果が生じる。
そして、本願発明においては、表面に水酸基を有するコンタクトレンズ素材に対して 、水中、有機溶媒中にかかわらず、いかなる溶媒中でも安定にァセタール結合によ つてホスホリルコリン基を導入可能であることが利点である。
課題を解決するための手段
[0011] すなわち、本発明は、眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン 基を有する化合物を反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造 方法において、 OH基を有する眼用材料に、下記式（2)のホスホリルコリン基含有ィ匕 合物を、水中または有機溶媒中または水-有機溶媒混合液中にて反応させて、ァセ タール結合により共有結合させることを特徴とする眼用レンズ材料の製造方法を提供 するものである。
[化 10]
Figure imgf000005_0001
( 1)
[化 11]
Figure imgf000006_0001
nは 1〜18の自然数
(2)
[0012] また、本発明は、前記眼用レンズ材料を構成するモノマーに、水酸基を有するモノ マーを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料の製造方法を提供するもの である。
[0013] さらに、本発明は、前記眼用レンズ材料を構成するモノマーに、 2—ヒドロキシェチ ルメタタリレートを含有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料の製造方法を提 供するものである。
[0014] また、本発明は、前記眼用レンズ材料がポリビュルアルコールを構成成分として含 有することを特徴とする上記の眼用レンズ材料の製造方法を提供するものである。
[0015] さらに、本発明は、眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基 を有する化合物を反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方 法において、プラズマ処理により眼用レンズ材料の表面に OH基を導入し、次に、下 記式 (2)のホスホリルコリン基含有ィ匕合物を、水中または有機溶媒中または水—有機 溶媒混合液中にて反応させて、ァセタール結合により共有結合させることを特徴とす る眼用レンズ材料の製造方法を提供するものである。
[化 12]
Figure imgf000006_0002
(1)
[化 13]
Figure imgf000007_0001
nは 1〜18の自然数
(2)
また、本発明は、眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基を 有する化合物を反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方 法において、 OH基を有する眼用材料に、下記式（2)のホスホリルコリン基含有化合 物を、水中または有機溶媒中または水一有機溶媒混合液中にて反応させ、ァセター ル結合により共有結合させることにより得られることを特徴とする眼用レンズ材料を提 供するものである。
[化 14]
Figure imgf000007_0002
(1)
[化 15]
Figure imgf000007_0003
nは 1〜18の自然数
(2)
さらに、本発明は、眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基 を有する化合物を反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方 法において、プラズマ処理により眼用レンズ材料の表面に OH基を導入し、次に、下 記式 (2)のホスホリルコリン基含有ィ匕合物を、水中または有機溶媒中または水—有機 溶媒混合液中にて、ァセタール結合により共有結合させることにより得られることを特 徴とする眼用レンズ材料を提供するものである
[化 16]
。一 OOPMI
(1)
[化 17]
Figure imgf000008_0001
nは 1〜18の自然数
(2)
また、本発明は、 OH基を有する眼用レンズ材料に、下記式（2)のホスホリルコリン 基含有化合物を、水中または有機溶媒中または水一有機溶媒混合液中にて反応さ せ、ァセタール結合により共有結合させる後処理によって、眼用レンズ材料に対する 蛋白質の吸着を防止することを特徴とする蛋白質吸着防止方法を提供するものであ る。
[化 18]
Figure imgf000008_0002
nは 1〜18の自然数
(2)
発明の効果
本発明の製造方法によれば、簡便な後処理方法によって、任意の量のホスホリル = リン基を眼用レンズ材料表面にァセタール結合により共有結合させることが出来る。 水、有機溶媒のいずれを用いても、ァセタール結合により、式（2)の化合物を導入 できることが重要な利点である。すなわち、エステルイ匕によるエステル結合とは異なり 、水酸基を有する眼用レンズ材料に、水中において後処理により反応させることでき るが利点の一つである。
エステルイ匕は水中で反応が進行する条件は無 、ので、水中若しくは含水系の有機 溶媒中にてホスホリルコリン基を導入することが出来る手法として、ァセタールイ匕は優 れている。
すなわち、本発明の製造方法によれば、厳密な無水条件化で後処理を行う必要は ない。また、水中にて行う場合には、後処理によって眼用レンズ材料が有機溶媒によ り変質しな 、と 、う利点も有する。
[0020] 本発明の眼用レンズ材料であるコンタクトレンズは、ホスホリルコリン基をコンタクトレ ンズ表面にァセタール結合により共有結合させてあるので、コンタクトレンズの蛋白質 吸着を効率的に抑制し、優れた汚れ防止効果を発揮する。また、保水性を向上させ
、装着感をも向上させることができる。
[0021] また、後処理によって蛋白質吸着防止機能を持たせることが出来るので、既存のコ ンタクトレンズに容易に本発明を利用出来る。
[0022] ポリマー被覆によりホスホリルコリン基を導入しないため、耐久性に優れ、コンタクト レンズ本来の性質を基本的に劣化させることがな 、。
[0023] 本発明により得られるコンタクトレンズは装着感に優れたコンタクトレンズである。し たがって、材質の柔軟性に劣るなどの理由で、異物感を感じ易いコンタクトレンズに 好ましく利用出来る。
[0024] 特に、コンタクトレンズ表面の OH基と、式（2)の化合物との反応は極めて収率が良 ぐ導入量のコントロールが容易である。したがって、式（1)のホスホリルコリン基を、コ ンタクトレンズ表面に極めて効率良く導入することができるという優れた効果がある。 図面の簡単な説明
[0025] [図 1]実施例と比較例のコンタクトレンズに対する蛋白質吸着量のグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下に本発明を詳細に説明する。
[0027] 「式（2)のホスホリルコリン基含有化合物の製造方法」 この化合物は全合成でも合成可能である。しかし、合成条件が煩雑であり、厳密な 無水条件が必要であり、製造コストがかかる。一方、ホスホリルコリンは細胞膜の構成 成分であるレシチンとしても抽出可能であり、その場合、脂肪酸部分を加水分解によ り除去すれば 1 aーグリセ口ホスホリルコリンとしてより安価かつ容易に入手可能で ある。この 1— —グリセ口ホスホリルコリンのジオール部分を、酸ィ匕的に開裂させるこ とによりアルデヒド基を有するホスホリルコリン基含有ィ匕合物を得ることができることを 見出した。最も代表的な合成方法としては、 1 aーグリセ口ホスホリルコリンを水中 で過ヨウ素酸ナトリウムにより酸ィ匕し、 目的とするアルデヒド体を得るものである力 酸 ィ匕剤及び溶媒は必ずしも上記化合物に限定されるものではない。
[0028] Γΐ - αーグリセ口ホスホリルコリンの酸ィ匕開裂による式（2)の化合物の製造方法」
1 - a—グリセ口ホスホリルコリンは水中で過ヨウ素酸塩により酸ィ匕開裂し、式（2)の 化合物とすることができる。
[0029] 「眼用レンズ材料」
本発明において眼用レンズ材料とは、眼の中に装着する材料の成型物である。主 にはコンタクトレンズである。いかなる材質のコンタクトレンズでも良い。例えば、メタク リル酸（MAA)、アクリル酸 (AA)、 2-ヒドロキシェチルメタタリレート（HEMA)、 N-ビ- ルピロリドン、 Ν,Ν-ジメチルアクリルアミド、酢酸ビュル、メチルメタタリレート、トリフル ォロェチルメタタリレート、セノレロースアセテートブチレート、フルォロシリコーン、へキ サフルォロイソプロピルメタタリレート、パーフルォロアルキルメタタリレート、シロキサ ニルメタタリレート、シロキサニルスチレン、エチレングリコールジメタタリレート、ァリル メタタリレート (ΑΜΑ)、シリコンマクロマー等の重合体若しくは二種以上のモノマーの 共重合体力 構成されるコンタクトレンズ、さらにはポリビュルアルコール、ポリシロキ サンを構成成分として含有するコンタクトレンズ力ゝら本発明のコンタクトレンズを製造 することが可能である。
本発明は、モノマーの種類に関係なぐまた、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタク トレンズのどちらにも利用出来る。
[0030] コンタクトレンズを構成するモノマーとして、 2 ヒドロキシェチルメタタリレートを主成 分とするソフトコンタクトレンズ、また、これにメタクリル酸を共重合させたイオン性ソフト コンタクトレンズは、代表的なソフトコンタクトレンズであり、蛋白質が吸着しやすい。し たがって、本発明の方法によって好ましく処理される。
また、コンタクトレンズの構成成分として、ポリビュルアルコールまたはポリ N—ビ- ルピロリドンを含有するコンタクトレンズも、本発明の方法によって好ましく処理される
さらに、コンタクトレンズを構成するモノマーとして、（メタ)アクリル酸メチルを主成分 とするハードコンタクトレンズ、特に蛋白質が吸着しやすい酸素透過性や連続装用の ハードコンタクトレンズも、本発明の方法によって好ましく処理される。
[0031] 上記（2)式のホスホリルコリン基含有ィ匕合物が共有結合可能な官能基として、 2—ヒ ドロキシェチルメタタリレートやポリビュルアルコール重合体を含むコンタクトレンズは 水酸基を有して 、るので好まし 、。
しかし、これらの官能基を有していなくても、プラズマ処理により水酸基を導入するこ とが可能である。例えば、 N—ビュルピロリドン重合体力もなるコンタクトレンズはプラ ズマ処理により水酸基を導入し、本発明のコンタクトレンズを製造することが可能であ る。すなわち、酸素ガス雰囲気下または酸素ガス、水素ガス雰囲気下で低温プラズマ によりコンタクトレンズ表面に水酸基を導入する。具体的には、コンタクトレンズをブラ ズマ反応容器内に収容し、反応容器内を真空ポンプで真空にした後、酸素ガスまた は酸素ガス、水素ガスを導入する。続いてグロ一放電により、コンタクトレンズ表面に 水酸基を導入できる。
[0032] 式（2)のホスホリルコリン基含有化合物は、コンタクトレンズ表面の水酸基に対して ァセタール結合することにより強固に共有結合する。
なお、本発明は、後処理によりホスホリルコリン基がコンタクトレンズ表面に直接的に ァセタール結合により共有結合にて導入されていることを意味する。したがって、 OH 基を有するポリマーでコンタクトレンズ表面を被覆したコンタクトレンズに、式（2)の化 合物を結合したものは本発明には含まな 、。
[0033] 「蛋白質吸着防止コンタクトレンズの製造方法」
式（2)で示されるホスホリルコリン基含有ィ匕合物がコンタクトレンズ表面に直接的ァ セタール結合を介して共有結合して 、ることが本発明の本質であるので、その製造 方法は限定されず、いかなる方法によりァセタール結合させてもよい。但し、上述した ように、コンタクトレンズ表面を、 OH基を有する重合体で被覆して、式（2)の化合物を ァセタール結合する態様は含まない。なぜなら、被覆された重合体が剥れてしまった り、被覆重合体による影響が生じたりするからである。
[0034] 具体的には、コンタクトレンズ構成モノマーの水酸基、若しくは、新たに後から水酸 基をプラズマ処理等により導入して、これらの官能基に、式（2)のホスホリルコリン基 含有化合物を有機溶媒中、常法により共有結合させる。
[0035] 「コンタクトレンズの水酸基にホスホリルコリン基を導入する方法」
2 ヒドロキシェチルメタタリレート重合体やポリビュルアルコールを含むコンタクトレ ンズは水酸基が存在する。この水酸基に対して、式（2)の化合物を反応させると、ァ セタール結合にてコンタクトレンズ表面にホスホリルコリン基を導入可能である。この 反応は、水中、或いはメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、或いは水と上記有機溶媒の混合液中、 酸性条件下で容易に進行する。
「処理方法 1」
HEMA(2—ヒドロキシェチルメタタリレート重合体）素材のコンタクトレンズは、水、 或いはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶 媒を媒体とし、式（2)の化合物を塩酸、酢酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、 p トルエンス ルホン酸などの酸触媒存在下、室温から 100°Cの範囲で加熱することにより行うこと ができる。導入率の制御は、添加する式（2)の化合物の量、酸触媒の量、反応温度 により可能である。
「処理方法 2」
PVA (ポリビュルアルコール）素材のコンタクトレンズは、水、或いはジメチルスルホ キシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を媒体とし、式（2)の 化合物を塩酸、酢酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸などの酸触媒 存在下、室温から 100°Cの範囲で加熱することにより行うことができる。導入率の制御 は、添加する式（2)の化合物の量、酸触媒の量、反応温度により可能である。
[0036] 上記の方法等により、コンタクトレンズ表面に導入された式（1)のホスホリルコリン基 は、過塩素酸を用いた前処理を行った後、モリブデンブルー法によるリンの定量分析 により定量される (参考文献:実験化学講座 (14)第 4版分析， 3.8.2リン 丸善)。 なお、コンタクトレンズへの式（1)のホスホリルコリン基の導入量は、 0. 005 ^ mol/mg以上が好ましい。 0. 005 /z mol/mgより少ないと、十分な蛋白質吸着抑制効 果が得られない場合もある力 コンタクトレンズの表面のみにホスホリルコリン基が導 入されている場合はこの限りではない。一方、導入量が多い分には、蛋白質吸着抑 制効果は増大するので特にその導入量は制限されない。
実施例
[0037] 次に、本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
[0038] 「蛋白質吸着実験」
市販のコンタクトレンズを用いて本発明のコンタクトレンズを製造した。下記の評価 方法により蛋白質の吸着抑制効果について比較した。
[0039] 「評価方法」
コンタクトレンズを、人工涙液 3ml中に浸し、 37°Cにて 24時間静置した。溶液部の タンパク量を BCA法にて定量し (検量線 Albumin Bovine),溶液部の蛋白質の減少 量を、蛋白質吸着量として算出した。
人工涙液は、以下の成分を純水に溶解させて得た。
リゾチーム 1.20mg/ml、アルブミン 3.88mg/ml、 γ -グロブリン 1.61mg/ml、塩化ナ トリウム 9.00mg/ml、リン酸二水素カリウム 0.14mg/ml、リン酸水素ニナトリウム七水 和物 0.80mg/ml
考文献) FDA uuidenne Draft: Testing guidelines for classIII soft(hydrophilic) contact lens solution, lens group compatibility test. July 15, 1985.
[0040] [化 19]
Figure imgf000013_0001
n= (2)
[0041] なお、上記ホスホリルコリン基含有化合物は下記合成例 1によって得られる公知化 合物である。
「合成例 1 ホスホリルコリン基を含有するアルデヒド化合物」
1 - a—グリセ口ホスホリルコリン (450mg)を蒸留水 15mlに溶解し、氷水浴中で冷 却した。過ヨウ素酸ナトリウム（750mg)を添加し、 5時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮、減圧乾燥し、メタノール〖こより目的物を抽出した。
[0042] 「コンタクトレンズの後処理」
Polymacon (Baush Lomb社製ソフトコンタクトレンズ Medalist)、 NelfilconA (チ バビジョン社製 フォーカスディリイーズ）を用いて、式（2)の化合物をァセタール結 合によりコンタクトレンズに共有結合させた。
[0043] 「実施例 1」
Polymaconl枚を水 2mlに浸し、式（2)のホスホリルコリン含有化合物 10mgを溶解 した。続いて 2N塩酸 2mlを添加し、混合液が 1Mの塩酸濃度になるよう調整した後、 70°Cで 5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、純水で十分洗浄して目的とす るコンタクトレンズを得た。式（1)のホスホリルコリン基の導入量は、 0.0734mol/mgであ つた o
[0044] 「実施例 2」
NelfilconAl枚を水 2mlに浸し、式（2)のホスホリルコリン含有化合物 lOmgを溶解し た。続いて 2N塩酸 2mlを添加し、混合液が 1Mの塩酸濃度になるよう調整した後、 4 0°Cで 5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、純水で十分洗浄して目的とする コンタクトレンズを得た。式（1)のホスホリルコリン基の導入量は、 0.1688 /z mol/mgで めつに。
[0045] 「式（1)のホスホリルコリン基の定量方法」
得られたコンタクトレンズを、過塩素酸に浸し、 180°Cに加熱して分解した。得られた 溶液を水で希釈し、そこに七モリブデン酸六アンモ-ゥム四水和物と Lァスコルビン 酸を入れ、 95°Cにて 5分間発色させた後、 710應の吸光度測定して、導入量を求めた 。検量線にはリン酸二水素ナトリウム水溶液を用いた。 [0046] 「比較例 1〜5」
比較として、下記市販品のコンタクトレンズを使用した。
比較例 1. EtafilconA (商品名：ワンデーアキュビュー、 J&J社）
比較例 2. EtafilconA (商品名：ワンデーァクエアー、ォキユラ一サイエンス社） 比較例 3. NelfilconA (商品名：フォーカスディリイーズ、チバビジョン社）
比較例 4. Polymacon (商品名：メダリスト、ボシュロム社）
比較例 5. VifilconA (商品名：フォーカス、チバビジョン社）
[0047] 「比較例 6」
特許文献 5の手法に基づき、 1 - α—グリセ口ホスホリルコリン 10mg、 1, 1—カルボ -ルジイミダゾール 20mg、トリェチルァミン 20mgをジメチルスルホキシド 3mlに添カロ し、 50°Cで 2時間攪拌した。この溶液に、実施例 1で使用した Polymaconを浸漬し、室 温で 12時間反応させた。コンタクトレンズをジメチルスルホキシド次 、で水で充分に 洗浄し、リン定量を行ったところ、導入されたホスホリルコリン基は検出限界の 0. 000 1 μ molZmg以下であり、反応が進行していな力つた。
[0048] 「比較例 7」
特許文献 5の手法に基づき、 1 - α—グリセ口ホスホリルコリン 10mg、 1, 1—カルボ -ルジイミダゾール 20mg、トリェチルァミン 20mgをジメチルスルホキシド 3mlに添カロ し、 50°Cで 2時間攪拌した。この溶液に、実施例 2で使用した NelfilconAを浸漬し、室 温で 12時間反応させた。コンタクトレンズをジメチルスルホキシド次 、で水で充分に 洗浄し、リン定量を行ったところ、導入されたホスホリルコリン基は検出限界の 0. 000 1 μ molZmg以下であり、反応が進行していな力つた。
[0049] 実施例 1〜2、比較例 1〜7の蛋白質吸着の結果を図 1に示す。この結果から、本発 明の製造方法により得られるコンタクトレンズは、蛋白質の吸着を顕著に抑制してい ることが分る。
[0050] 次に、実施例 2にお 、て、 NelfilconAを処理した場合の反応処理条件を変えて、ホ スホリルコリン基の導入量の関係を調べた。
反応温度、酸触媒量、式（2)の化合物の添加量に対するホスホリルコリン基の導入 量を、表 1〜3に示す。 <反応温度による効果 >
式（2)の化合物： 1当量 (コンタクトレンズの水酸基に対して)
酸触媒:塩酸 1M
[¾1]
Figure imgf000016_0001
[0051] <酸触媒量による効果 >
式（2)の化合物： 1当量 (コンタクトレンズの水酸基に対して)
反応温度 40°C
[表 2]
Figure imgf000016_0002
[0052] <式（2)の化合物の添加量による効果 >
酸触媒:塩酸 1M
反応温度: 40°C
3]
Figure imgf000016_0003
[0053] 表 1〜3の結果の通り、反応処理条件を変えることで、ホスホリルコリン基の導入量 の制御を容易に行うことが可能である。好まし 、反応処理条件は下記の通りである。 反応温度：室温〜 80°C、より好ましくは 40°C〜70°C
塩酸濃度： 0. 01M〜5M、より好ましくは 0. 1〜： LM
ホスホリルコリン化合物（2)添加量: 0. 1〜10当量、より好ましくは 1〜5当量 産業上の利用可能性
本発明によれば、コンタクトレンズの蛋白質吸着を高度に抑制し、蛋白質による汚 れを顕著に防止できる。
本発明の方法は、蛋白質の汚れが致命的な問題となるソフトコンタクトレンズに好ま しく利用できる。蛋白質吸着が促進されるイオン性ソフトコンタクトレンズには特に好ま しく禾 IJ用でさる。
また、蛋白質が吸着しやすい酸素透過性や連続装用のハードコンタクトレンズに対 してち好ましく禾 IJ用でさる。

Claims

請求の範囲 [1] 眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基を有する化合物を 反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方法にぉ 、て、 OH 基を有する眼用材料に、下記式（2)のホスホリルコリン基含有化合物を、水中または 有機溶媒中または水一有機溶媒混合液中にて反応させて、ァセタール結合により共 有結合させることを特徴とする眼用レンズ材料の製造方法。
[化 1]
Figure imgf000018_0001
nは 1〜18の自然数
(2)
[2] 前記眼用レンズ材料を構成するモノマーに、水酸基を有するモノマーを含有するこ とを特徴とする請求項 1記載の眼用レンズ材料の製造方法。
[3] 前記眼用レンズ材料を構成するモノマーに、 2—ヒドロキシェチルメタタリレートを含 有することを特徴とする請求項 1記載の眼用レンズ材料の製造方法。
[4] 前記眼用レンズ材料がポリビュルアルコールを構成成分として含有することを特徴 とする請求項 1記載の眼用レンズ材料の製造方法。
[5] 眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基を有する化合物を 反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方法において、ブラ ズマ処理により眼用レンズ材料の表面に OH基を導入し、次に、下記式（2)のホスホ リルコリン基含有ィ匕合物を、水中または有機溶媒中または水—有機溶媒混合液中に て反応させて、ァセタール結合により共有結合させることを特徴とする眼用レンズ材 料の製造方法。
[化 3]
Figure imgf000019_0001
nは 1〜18の自然数
(2)
眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基を有する化合物を 反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方法にぉ 、て、 OH 基を有する眼用材料に、下記式（2)のホスホリルコリン基含有化合物を、水中または 有機溶媒中または水一有機溶媒混合液中にて反応させ、ァセタール結合により共有 結合させることにより得られることを特徴とする眼用レンズ材料。
[化 5]
Figure imgf000019_0002
(1)
[化 6] nは 1〜18の自然数
(2)
眼用レンズ材料の表面に、下記式（1)で示すホスホリルコリン基を有する化合物を 反応させて共有結合させる工程を有する眼用レンズ材料の製造方法において、ブラ ズマ処理により眼用レンズ材料の表面に OH基を導入し、次に、下記式（2)のホスホ リルコリン基含有化合物を、水中または有機溶媒中または水一有機溶媒混合液中に て、ァセタール結合により共有結合させることにより得られることを特徴とする眼用レン ズ材料。
[化 7]
Figure imgf000020_0001
nは 1〜18の自然数
(2)
OH基を有する眼用レンズ材料に、下記式（2)のホスホリルコリン基含有ィ匕合物を、 水中または有機溶媒中または水一有機溶媒混合液中にて反応させ、ァセタール結 合により共有結合させる後処理によって、眼用レンズ材料に対する蛋白質の吸着を 防止することを特徴とする蛋白質吸着防止方法。
[化 9]
Figure imgf000020_0002
の自然数
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