JPS61500918A - 生物適合性表面に関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 。物適合　−１面に関する改良 本発明は、生物適合性表面およびこのような表面において有用な新規化合物に関 する。

血液に接触する装ａおよび人工器官の臨床的使用は、心臓血管の外科および医学 の他の分野において今日１要な重要性をもつ、心臓弁および血管の人工器官、バ ルーンポンプおよびカテーテルは、毎日の外科の実施において、心臓血管の機能 を回復させゐるいは診断するために移植されている０人工器官は日常の血液の解 毒において吸収的血液還流によりおよび８素化（膜のＳ素化体および心＠？ｃｆ ｆｉ）において用いられている。ヨーロッパおよび米国においで移植可避な人工 的心臓系の発展および実験的進展において、かなりの努力および資本が払われて いる。これらの装置は一般にポリマー材料から構成され、そして、使用において 。

血液−ポリイーの接触が存在する。この接触は再循環Ｔる血液において反応を生 じさせ、これは、材料の選択、設計のパラメーター、抗凝固剤の流れまたは添加 に依存して、蛋白質の沈着、赤血球の接着および破壊（溶血）、血小板（栓球） の接着および凝集および血液の架間をうくことがあり、これらは凝結の栓ｙｓ＜ 血栓）の形成に導く、心臓血管の外科における血栓′Ｘ栓症の発生は、抗凝固剤 の日常の処置にかかわらず、問題となりつづけている。これらの理由で、生物適 合性の血栓を発生しない物質についての研究は過去２０年間にわたって重要な研 究目的であった。

われわれの概念は、できるかぎりにおいて、赤血球および血小板の外側細胞表面 の界面特性を模倣するように努めることである。すべてのこれらの表面に・最も 簡単な共通の因子は、生物学的膜の脂質である。

生物″ｉ：的股は体のすべての領域において重要である。すべてのＢ胞は外側の 膜を有し、そして細胞内には、種々の器官子、例えば、ミドコントリ乙核および 小胞体を区画するように作用する股が存在する。ｉ）７は血球１例えば、赤自球 および白血珠のとくに、を要な＠めである。赤血球の膜を包含する種々の細胞膜 は、極性脂質の非対称脂質マトリックス上に４ｆｌｌｆｆｌされており、このマ トリックス上に内生蛋白質が分布している。脂質マトリ−、クスの外表面は、ホ スファチジルコリン脂質およびスフィンゴミエリン質の両者から成る。脂質のこ れらの部類の両者は、ｒａｌ−の極性基を有する： ■ −（ＣＨ２）−０−Ｐ−０−（Ｃ１（２）２　Ｎ”　（ＣＨコ）３ｅ この極性表面は赤血球、血小板、リンパ球などの外表面の共通の特徴である。内 表面は異り、そして通常使位を占める負に帯電した脂質を含有する。

近年において、リン脂ａおよび膜の物理化学についてかなり研究されてきている 。　［チャ−７プマン番ディ（Ｃｈａｐｍａｎ、Ｄ、）　、りｔ−タリー嗜リビ ュー・オブ・バイオフィジシクス（Ｑ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｐｂｓ、）、旦、１８５ ．１９７５］、細胞系の研究［ズヮール（Ｚｗｉａｌ）ら、ネイチャー（Ｎａｔ ｕｒｅ）、２８８，３５８−３６０．１９７７］により、凝固促進剤の脂質は細 胞の内表面に存在するが、外表面に存在しないことが示された。

このＩｎ＋に対するわれわれの新しいアプローチは、そえ−え、現存の０料、例 えば、ガラスおよびポリマーの表面特性を化学的変更により。

開胸外表面の脂質極性部分を模倣することである。

この目的はある種の現存する材料を化学的に変更して、これらの極性基を含有す る共有結合を形成することである。これはこの材料の機械帥性賀を保持するが、 界面性質はＰＰ２表面の界面性質を模倣するように変化される。

われわれの最近の研究のいくつか〔ヘイワード（Ｈａｙｗａｒｄ）およびチャブ マン（Ｃｈａｐｍａｎ）、バイオマティーリアルス（Ｂｉ。

ｍａｔｅｒｉａｌｓ）、互、１３５−１４１．１９８４］において、われわれは 適当な極性基を含有する表面被膜を検査した。リポソームの調製物の血液適合性 を、類別した面質分数液の存在下にクエン酸処理した正常血漿のプールの再石反 化ｆｆｎ餅形成時間を比較することにより推定した・脳の脂質抽出物（大−篭の 負に帯電したリン脂質を含有する）は、濃度依存性の方法で血餅の形成速度を貰 しく促進する。対照的に、シミリストイルホスファチジルコリンから調製したリ ポソームはブランクの血餅形ｆ＆坪間を減少しない、同様に、血餅形成時間は、 七ツマ−またはポリマーの形態で存在するとき、ジアセチレン系ホスファチジル コリンにより影響を受けない、これらの結果は生物適合性表面についてのわれわ れの概念を支持する。しかしながら、処理した材料−５の極性基の共有結合は、 機械的安定性を最高にするために必要である。われわれが知るかぎりにおいて、 われわれが提案する型の変性は存在しなかった。

生物適合性七すべき表面上にホスファチジルコリン型またはホスファチジルエタ ノールアミン蒙の残基を付着（ｄｅｐｏｓｉｔ）するために、ＴＦＪ記表面表面 有結合することのできるホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノール アミンの誘導体重たは類似体であるｊ規な化合物の１群をわれわれは発見した０ 本発明の新規な化合物は１式：％式％ ゛　式中、Ｘ′は生物適合性とすべき物質の表面上の反応性基と反応して共有結 合を形成することのできる反応性基であり、ｘ２は基−Ｏｅまたばこのような基 のＦｉｉｉ”４体であり、ｎは２．３または４であり、Ｙは−Ｎ’Ｒ３Ａ９であ り、ここで各Ｒは、同一もしくは相異り、ｃｌ−Ｃ４アルキル基であり、モして Ａｅはｘ２が電気的に中性の基であるかあるいはＹが−ＮＨであるとき存在する 陰イオンであり、ここでＲ１はｘ２と一緒になって窒素原子とリン原子との間の 直接結合を形成する、 の化合物である。

本発明の化合物において、五がメチルを表わしかつｎが２であることは、ホスフ ァチジルコリン残基が表面上に導入されるが、定義した型のホスファチジルコリ ンの類似体および開放体を等しく良好に導入でさるので、好ましい、別法として 、あるいは好ましくはそれと組み合わせて、ホスファチジルエタノールアミン型 残基を表面上に導入する。

Ｘ′の精確な化学的性質は、生物適合性とすべき表面上の反応性基の化学的性質 に依存する。生物適合性としようとするほとんどすべての表面は１通常その表面 上にｉｓの反応性アルコール性ヒドロキシル基を含有するか、あるいはこのよう な遊離の反応性アルコール性ヒドロキシル基を１例えば、アルカリ金属水雌化物 を使用した表面のエステル基Ｉたはハロゲノ基を加水分解することにより、容易 に導入することができる表面である。結局、、ｘｌはアルコール性ヒドロキシル 基と反応して１例えば、ホスファチジルコリン型物質またはホスファチジルエタ ノール７ミン型物質のアルコール性ヒドロキシル基およびホスホン酸残基からホ スホン酸エステル基を形成することにより、共有結合を形成する基であ　゛ろう 、このようなホスホン酸エステル基は　Ｘｌがハロゲン、とくに塩素を表わす本 発明の化合物からｖ４９ａすることができるが、アルコール性ヒトｅ２午シル基 に依存して、他のハロゲン、例えば、フッ素または臭素を使用することもできる 。

ハロゲノ話導体を使用する代わりに　Ｘｌは、また１式：％式％ 式中、各Ｒは、同一　もしくは相異り、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは両方 共メチルであり、モしてＸｌは生物適合性とナベき物質の表面上の反応性基と反 応して共有結合を形成することのできる基を表ゎす。

で表わすことができるｅｘｔの場合において、ｘコの精確な化学的構造は生物適 合性とすべき表面の反応性基の性質に依存するが、前述に理由で、生物適合性と すべき表面上のｙ応性基は通常アルコール性ヒドロキシル基であり、そして、の び、これは前述のように、基ｘ３は便２＋１にははハロケン基、ｊ！！型的には 塩素であるが、再び、アルコ−性ヒドロ本シル基に依存して、他のハロゲン、例 えば、塩素または臭素を使用することができることを示す。

木光明のそれ以上の実施７！３様において、ｘｌは、（ｃ）　−０−（ＣＨ７） 　Ｆ−ＯＴＩ　ＩＩＩ（ｄ）　−０−（ＣＨ２）？−ＮＨ２Ｗまたは （ｅ）　−０−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ　ｉ−Ｘ’　Ｖ式中、ｙは１−１０の整数でゐ り、モしてｘ３は上に定義した通りである。

の基を表わすことができる。

基ｘ２は通常−〇Ｑであり、こうして変性された表面はホスファチジルコリン型 またはホスファチジルエタノールアミン型の残基を宥するが１本発明の新規な化 合物中のｘｌは一００基の前駆体１例えば、塩素を表わすことが好ましく、こう してこの前駆体の基は基ｘ１の反応により共有結合の形成の前１間または後に− ００に転化される。

本発明に新規な化合物に関連することが必要な陰イオンＡｅは、任意に陰イオン であることができ、好ましくは生物適合性論イオンである。

この陰イオンはＨ機酸または有機酸の陰イオンであることができ、そして典型的 にノまハロゲンのイオン、例えば、塩素イオンであるか、あるいはアルカン酸１ 例えば、酢酸の玲イオンである。

本文ｙの新規な化合物は、式： ％式％ の化合物を、オキシハロゲン化リン、例えば、ＰＯＣｌ３と反応させて、Ｘ′が ハロゲンを表わし、モしてＹが−Ｎ’Ｒ３Ａ９でゐるとき。

ｘｌがまたハロゲンである式１の化合物を生成する。オキシハロゲン化リンの類 似体を使用して溶ＭＸ＋およびＸｌが他の反応性基を表わす誘導体を生成するこ とができ、あるいはこの反応はオキシハロゲン化リンを使用して実施してジハロ ホスフェートを生成することができ、そしてハロゲノ残基の一方または双方を引 き続いてそれ自体既知の方法により他の反応性基に転化し、こうしてＸ′を生物 適合性とすべき表面上の反応性基と反応させて共有結合を形成することができる 。

Ｘ′が上に示した弐■の基を表わす木５Ｉ：用の化合物は、Ｙが基−ＮＲ３Ａ” を表わす化合物、例えば、上に示したオキシハロゲン化リンと反応させて、アセ チルコリンのジクロロホスフェートまたは七の類似体を形成Ｔることによって得 ることができる。

塩″Ｊ：歿基残基例えば、水性信炭醜ナトリウムまたは炭酢ナトルウムで外環す ることにより加水分屏すると、ジクロロホスフェートは式：％式％ のホスファチジルコリンの誘導体または七の類似体に転化し、モしてこれを式： ％式％ 式中１反応およびＸｌは上に定義したとおりであり、モしてｈｌａはハロゲン基 である。

のシランとさセて、上の７義した基を導入することができる。

Ｙが基−ＮｅＲ３Ａ９であり、モしてＸｌが弐■の基である本発明の化合物は１ 式： ％式％ の化合物を ＴｌＯＲＩＩＩＡ または］？Ａと反応させることによって′；Ａ製することができる。

化合物■は、工を式： ％式％ のエチルビニルエーテル七ノ保護ジオールと反応させ１次いで保護基を癩性化氷 水、濃縮およびｉ！変醋酸ナトリウム処理より除去することにより調製される。

Ｙが基−ＮＲ３Ａであり、そしてｘｌが式■の基でめる化合物は、■をフルカノ ールアミンと反応させ、次いでかくして生成したオキサザホランＸを、水性酸お よび引き続いて塩基、例えば、正炭酸ナトリウムの使用により開裂させることに よって調製される：発物質を使用してＴＡ製することができ、こうして、９９え ば１次のようにしてオキシハロゲン化リンをエタノールアミンと反応させて２− クロロ−２−オキソ−１，２，３−オキサザナランを生成する：本発明のすべて の化合物は生物適合性とすべき表面中のヒドロキシル基と反応して、ホスファチ ジルコリン型またはホスファチジルエタノールアミン、！！！を前記表面に共有 結合させたが、ただしＸ′がそれぞれ表面のハロゲンおよび酸塩化物基と反応す る火口または式ＶＯ）基である本発明の化合物上除外する。

反応性塩素原子を含有する２−クロロ−２−オキソ−１，２，３−オキサザホラ ンの場合において、ヒドロキシル基と接触させると、これは次のように付Ｊｆ（ ｄｅｐｏｓｉｔ）する：オキサザホラン間は焉酢敢で最終的に開裂させて、エタ ノールアミン残基を得る； 同様な方法を用いて、他のホスファチジルエタノールアミン型基を表面とに導入 することができる。

本発明の外の面によれば、基Ｘ′が生物適合性とすべき表面上の反応性基と反応 して共有結合を形成して前記表面に式１の化合物を適用することを特徴とする表 面を生物適合性とする方法が提供される。

未発明の化合物は溶媒１例えば、クロロホルム、石油エーテル、四塩化炭素また はテトラヒドロフラン中に非常には可溶性でなく、そしてそれらが認められうる 程度に可溶性である溶媒１例えば、水またはアルカノールと反応する傾向がある ので、表面の処理に希釈しない状態で使用することが好ましい、ｘｌが基■であ る化合物は水またはアルカノールのいずれともと反応しないが４表面の酸塩化物 基（これはこれらの場合においてｘｌと反応することを意味する）はこれらの溶 媒と反応するであろう。

本発明は、原理的には９人間または動物の中に導入すべき人工器官の表面あるい は体液１例えば、培養における体外の基＊（ｅｘｔｒａ−ｃｏｒｐｏｒｅａｌ　 ｂａｓｉＳ）で血液、細胞または組織と接触されるようになる表面の処置に適用 することができる。細胞および組織の培養において使用する装置、ことに培養容 器の表面を処理して生物適合性とすることはまた有利である０本発明の利益を明 らかにするために、ガラス、ポリビニルアルコール、パースペックス（ｐｅｒＳ ｐｅｘ）、ポリヘマ（ｐｏｌｙｈｅｍａ）、酪酸セルロースおよびＰ丁ＦＨの表 面を使用して、そして表面を変性して表面中にヒドロキシル基を存在させたポリ メチルメタクリレートの表面を使用して実験を実施した。しかしながら、他の物 質１例えば、金属、または種々のボリアクルま°たはポリビニルの物質に基づく ポリマーまたはコポリマーであるプラスチックスおよびオレフィン詰合を含有す る他の物質の表面は、必要に応じて、二重結合を１例えば、ハロゲノ、ヒドロキ シまたは酩りロライド裏により置換した後１本発明に従い編成するのに適する。

次に実施例により２本発明を説明する。

！ｈ轡上 コリンアセテートジクロロホスフ　−ト　Ｉ　（ａ　のＴＡニオキシ塩化リン（ ２３ｇ；０．１５モル）を無水四塩化炭素（５０ｍｌ）中に溶解し、氷／塩混合 物を含有する浴中に入れ、アセチルコリン（１６，３ｇ；０．１モル）の滴下に より３０分にわたって処理した。

この添加の間、乾燥窒素の流れを混合物中に通過させ、これを反応特開を通じて 激しく攪拌した。アセチルコリンの添加後、この混合物を０℃において窒素を通 過させながらさらに１時間攪拌した。

反応混合物の上層を襲め、無水四塩化炭素（ｓｏｍｌ）で１回洗浄し、次いで揮 発性物質を除去（４０℃、１５ｍｃｍＨｇ）すると、黄色油ＣＩ）（ａ）が７０ ％より大きい収率で得られた。この物質は水と高度に反応性であって塩化水素の 発生伴ない、そして放置すると徐々に分解するが、気宅ガラス容器内で乾燥窒素 のもとに３３ｉ！間まで貯蔵することができる。

医施烈ヱ 化合イの（工　（′ｂ）゛の調製： 実施例１に記載するようにして得られたアセチルコリンジクロロネスフェートＣ Ｉ＆）（ｌｏｇ）を水浴中に入れ、攪拌し１次いで氷水の滴下（１０〜１５ｍ１ ）により処理した。未反応の水の大部分を蒸発させ（６０℃；　１５　ａｚｍＨ ｇ）　、　歿ｉ物をメク／−ル（４０ｍｌ）中に溶解し、そしてそれ以上のガス 発生が認められなくなるまで、（ｉｉＪ体の重ｒＲ酸ナトリウムで処理した。固 体を濾過により除去し、メタノール（１０ｍｌ）で１回洗浄し、そして固体を廃 棄した６合わせた濾液を蒸発乾固（６０℃；　１５ｍｍＨｇ）Ｌ、そして揮発性 物質を含有しないこの残留物を０．１ｍｍにおいて五酸化リンの存在下に真空デ シケータ−内に一夜貯蔵した。

上のようにして得られたホスファチジルコリンを、激しく攪拌シたジクロロジメ チルシラン（５０ｍ　ｌ）へ４５分かけて滴下した。生成したＭＣＩガスを乾燥 窒素の流れを反応混合物に通入することによりフラッシング除去した。ホス７ア チジルコリンの添加が完結した後、この混合物をさらに３０分間攪拌した０反応 混合物の揮発性物質（これはほとんどが未反応のシランと多少のＭＣＩガスであ る）を留去（５０℃；１５ｍ　ｍ　Ｈｇ　）すると、ＣＩ）（ｂ）が灰色がかっ た、粘稠な、非運光性物質として得らた。それは水に対してした活性であること がわかった。

Ｘ旌輿ユ エチレングリコールホスファチジルコリン（■　（Ｃ）のｆＪＪ製：ｉ）エチレ ングリコールの半保護エチルビニル付加物：（１−工１−ジエチルー２−ヒドロ キシエチルエーテル）Ｃ）Ｉコ Ｃ２Ｈ５−０−ＣＨ−０−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ乾燥エチェングリコール（１２ ４ｇ；２モル）を氷／塩混合物中に入れ、攪拌し、そしてＰ−）ルエンスルホン 雌（０，２５ｇ）の存在下に２時間かけてエチルビニルエーテル（７５ｇ：１． ０モル）の滴下により処理した０次いで、この混合物を８０〜８６℃において蒸 留した。

ｉｉ　エチレングリコールホスフ　チジルコリン（工　（Ｃ）：化合物（Ｉ）（ ａ）（２８，１ｇ；０．１モル）をよく攪拌しかつ１−二トキシエチル−２−ヒ ドロキシエーテル（１３，４ｇ；０．１モル）の滴下により１時間かけて処理し た。外部から冷却して温度を１５℃付近に制御した１発生する塩酸上反応混合物 から乾燥窒素の一定した流れにより除去した。添加が完了したとき、この混合物 を室温においてさらに１５分間攪拌した。

製塩＃（２ｍｌ）８よび砕いた水（１００ｇ）の混合物を添加し、そして攪拌を 続けた。約１５分間攪拌した後、この混合物は一度が１昇しならびに暗色になっ た。（これより大きい規模１例えば、１モルの反応はこの段階において熱くなっ たが、温度は室温付近に制御しなくてはならない）。

揮発性物質を蒸発（６０〜７０℃；　１５ｍｍＨｇ）Ｌ、、そして残留物をメタ ノール（７５ｍｌ）中に溶解した。この溶液を固体の重炭酸ナトリウムで、それ 以上のガス発生が認めらなくなるまで処理した。この固体を濾過し、メタノール （１０ｍｌ）で洗節した９合わせた濾液を蒸発乾固（７０℃：　１５ｍｍＨｇ） して揮発性物質を除去した０次いで、それをＰ２　ｏｓの存在下に０．ｌｍｍＨ ｇにおいて２４時間貯蔵した。

Ｚ施鍔土 ホスファチジルコリンエチレングリコールタレート（１）　（ｄ）の調エチレン グリコールホスファチジルコリン（１）（ｃ）（５，６７ｇ：０．０２５モル） を無水アルコール（２５ｍｌ）中に溶解し、攪拌し、そしてタロスエトキシド（ ｔｈａｌｌｏｕｓ　ｅｔｈｏｘｉｄｅ）（６，２２ｇ：　０．０２５モル）で処 理した。白色の瞬間的沈殿が形成し、これは使用する溶媒に非常に難溶性である ことがわかった。それは、また、アセトニトリルおよびベンゼン中に不溶性であ ることがわかった。この物質は分解し、そして水中に溶解した。

χ施力上 ホスファチジルコリンエチレングリコールタレート（１）（ｅ）のｍＭエチレン グリコールホスファチジル＝リン（１）（ｃ）（２２，７ｇ：０．１モル）をよ 〈攪拌したジクロロジメチルシラン（１２９ｒ；１．０モル）中に滴下した。外 部から冷却して一度を約２０℃に維持した。４加は３０分以内で完結し、そして 攪拌をさらに３０分間続け、その後この混合物からすべての揮発性物質を除去（ ４０℃：１５ｍｍ）Ｉｇ）して、（Ｄ　（ｅ）をほこり様灰色ががったゲルの粘 稠な液体として得た。この物質は水と塩酸の発生を伴って反応した。

Ｚ丘±ｊ ホスファチジルコリンエタノールアミン（Ｉ）（ｆ）の調製；コリンアセテート ジクロロホスフェート（２ｇ、１ｇ：０．１モル）をよく攪拌し、水／Ｉ：２浴 中でよく攪拌し、そして非常に注意してエタノールアミン（６１ｇ；０．１モル ）の小滴により１時間かけて処理した。この作業の間、乾燥窒素の細い流れを反 応器に通過させて形成した密な曇を除去した。この混合物は、１０分後、沈降し て赤みががっだ半固体になった８次いで、それをＡ醇１！１ｌｌ（１０％ｗ／ｖ 、１００ｍ１）−（’処理した。それは希酢酸中に溶解しなかった。しかしなが ら、それを−夜反応させると均質な溶液が得られた。揮発性物質を蒸発させ（５ ０〜６０℃：　１５ｍｍＨｇ）そして残留物をメタノール中に溶解した０次いで 、それを固体の重炭酸ナトリウムで処理し、そして固体を濾過により除去した。

液体からｐ１発性物質を再び除去レモしてこうして得られた残留物（Ｉ）（ｆ） を０．ｌｍｍＨｇにおいてＰ２　ｏｓの存在下に２４時間貯蔵した。

衷施カヱ ｉｔ）ポリビニルアルコール １１ｉ）ポリヘマおよび ｉ　ｖ）　ｆｋ酸セルロース。

前述の物質のすべては遊ｆｉ−〇）１基を表面上に有する。

化合物（Ｉ）（ａ）の薄いフィルムを上に月挙した物質へ適用した。

それらをデシケータ−内にＰ２Ｏ５の存在下に５分間まで入れ、その後試薬の過 剰量を木で洗浄除去し１次いでエタノールおよび′９！、度酸ナトリウム溶液（ ５％Ｗ／Ｖ）で洗浄した。それらを氷で再び洗浄し１次いでアルコールで洗浄し 、そして加温空気で乾燥した。

この手順は次のように反応式で示すことができる：処理したポリビニルアルコー ル、ポリへでおよび酪酸セルロースのシートはリンおよび窒素について陽性のＥ ＳＣＡＳＣ上与えた。ガラスピーズは、参照として未処理のビーズを使用するこ とにより陽性のリン酸塩の決定を与えた。

衷施例互 ／Ｉ）（ｂ）と１）ガラスおよびｉｔ）酢酸セルロースとの反応この処理の手順 は亥施例７に記載するものに従う。

酢酸セルロースおよびガラスピーズは、リンおよび窒素について陽性のＥＳＣＡ を与えた。

２曳聾且 （１）　Ｃｅ　とガラスとの反・ この処理の手順は実施Ｎ７に２依するものに従う。

物質（１）（ａ）は、有機物質を処理しようとするとき、物質（Ｉ）（ｂ）およ び（１）Ｃｅ）よりもすぐれる、（Ｉ）　（ａ）をＣ−０Ｈ３と反応させるとき 得られる化学結合の安定性は、自然に生ずるもの（例えば、グリセロホスファチ ジルコリン（ＧＰＣ）において）よりも安定性にすぐれかつそれに類似する。し かし、ＣＩ）　（ｂ）および（Ｄｃｅ）を有接ＯＨ基で処理して得られる型の結 合（Ｃ−０−３ｉ）は加水分解に対する安定性に劣る。他方において、化合物（ Ｉ）　（ｂ）およ１／（１）（ｅ）は、ガラスの処理を必要とするとき、（Ｉ） 　（ａ）よりもすぐれる、結合（Ｓｔ−０−Ｐ）は、ガラス表面の処理に使用す るとき、加水分解を受けやすい。

犬菖輿１旦 Ｌ　ｆ　によるペルスペックスの　理 ベルスペア、クス片を４０％Ｗ／Ｖの水性ＫＯＨ中で８０℃において１２時間攪 拌することにより、ペルスペックス表面を加水分解させた。上の処理したペルス ペックスを７６塩酸で中和し、そしてこの表面ヒに遊は−ＣＯＯＨ基を発生させ た０次いで、これらの片を塩化チオニル中に５秒間まで入れ、そして塩化チオニ ルでなお湿潤している間、（１）（ｆ）を含有するフラスコ内に落下させだ、フ ラスコの内容物をよく混合し、そしてプラスチック片を回収し、熱メタノール、 水および再びメタノールで洗浄し、そして加温空気中で乾燥した。

ｘ５輿ユニ （Ｉ　ｄ）によるハロゲン化表面の この手順は次の反応式で示すことができる：エタノール（５０ｍｌ）およびアセ トニトリル（５０ｍｌ）中に懸濁させたＣＩ）（ｄ）（６，２２ｇのクロスエト キシドから酸化させた）を含有するフラスコに、清浄な塩化ポリビニルまたはＰ ＴＦＨの片を添加した。この混合物を乾燥窒素のもとに４８時間攪拌しかつ加、 ％（３０〜４０℃）した（ＰＴＦＨに試料は９６時間加熱した）、プラスチック 片を回収し、そして蒸留水およびアルコールで洗浄し、乾殻した。

Ｘ惠聾土且 ？−クロロー２−オキソー１．２．３−オキサザボランの調製オ午ジ塩化リン（ ６０ｇ；０．３９モル）を冷却した（０℃）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ） で希釈し、そして激しく攪拌しながらトリエチルアミン（２５ｇ）の滴下により 処理した。乾燥窒素のおだやかな浣れ′２授拌した混合物に通過させ、温度をな お０℃に維持しながら、この混合物をエタノールアミン（２３，９２ｇ；　０． ３９モル）の小滴で３０分間かけて処理し、次いでさらに１時間攪拌した。揮発 性物質を蒸留（４０℃；１５ｍｍ）Ｉｇ）Ｌ、そしてゴム株賠オレンジ色の半固 体を乾燥ニトロメタン（４ｘａｏｍｌ）で抽出した。ニトロメタン抽出液を濃縮 して溶媒を除去（５０℃；　１５ｍｍＨｒ）して、要求する物質を暗赤色の油と して得た。これは水と高度に反２性であった。

ニトロメタン溶液中に新しく溶解したＯｊ買はヒドロキシル基含有表面物はニト ロメタン溶液中に２４時間放置すると不活性となった。

国際調査報告 −内向−ａ−ｈ−ＫＰＣＴ／ＧＢ　８５１０００２５ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ）ｋ ｌ’　ＩＮτ＝λＮ八τ工０ＮへＪ、ＳＥ、入ｘｃ舅　ａｐｏＢτ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ１は生物適合性とすべき物質の表面上の反応性基と反応して共有結合を 形成することのできる反応性基であり、Ｘ２は基−０■）またはこのような基の 前駆体であり．ｎは２、３または４であり．Ｙは−Ｎ■Ｒ３Ａ■であり、ここで 各Ｒは、同一もしくは相異り．Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり，そしてＡ■はＸ２ が電気的に中性の基であるかあるいはＹが−ＮＨであるとき存在する陰イオンで あり．ここでＲ１はＸ２と一緒になって窒素原子とリン原子との間の直接結合を 形成する。 の化合物。 ２．Ｘ１が （ａ）ハロゲン． ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、各Ｒは、同ーもしくは相異り．Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは両方共 メチルであり、そしてＸ３は生物適合性とすべき物資の表面上の反応性基と反応 して共有結合を形成することのできる基を表わす、 （Ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＯＴｌＩＩＩ（ｄ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＮＨ２Ｉ Ｖまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｙは１〜１０の整数である、 である請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｘ１またはＸ３が塩素である請求の範囲１または２に記載の化合物。 ４．Ｙが−Ｎ■Ｒ３Ａ■であり、そして各Ｒがメチルである請求の範囲１に記載 の化合物。 ５．ｎが２である請求の範囲４に記載の化合物。 ６．Ｙが−ＮＨであり、そしてｎが２である請求の範囲１項記載の化合物。 ７．コリンアセテートジクロロホスフェートコリンクロロジメチルシリルホスフ ェートホスファリジルコリンエチレングリコールタレートホスファリジルコリン エチレングリコールジメチルシリルクロライドホスファリジルコリンエクノール アミンおよび２−クロロ−２−オキン−１，２，３−オキサザホランから選択さ れる請求の範囲１に記載の化合物。 ８．Ｙが基−Ｎ■Ｒ３Ａ■である請求の範囲１ににおいて定義した式（Ｉ）の化 合物の少な〈とも１種とＹが−ＮＨである請求の範囲１におＲ１ いて定義した式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種とからなることを特徴とする混 合物。 ９、１９：１〜４：１のモル比においてＹが基−Ｎ■Ｒ３Ａ■である化合物とＹ が−ＮＨである化合物とからなる請求の範囲８に記載の混合物。 １０．式： Ｙ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ＶＩ） の化合物を、才キシハロゲン化リンまたはその類似体と反応させることを特徴と する請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のシランとさせて，Ｘ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である式Ｉの化合物を生成させるか．あるい仕式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ の化合物を、化合物 Ｔ１０Ｒと反応させて、Ｘ１が； （Ｃ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ＯＴ１ＩＩＩである式Ｉの化合物を生成するか、あ るいは上に定義した式ＩＩＡの化合物と反応させて、Ｘ１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）である式Ｉの化合物を生成するか、あ るいは式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）のオキサザホスホランを開 裂させることを特徴とする請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。 １２．基Ｘ１が生物適合性とすべき表面上の反応性基と反応して共有結合を形成 する条件下に前記表面に請求の範囲１において定義した式Ｉの化合物を適用する ことを特徴とする表面を生物適合性とする方法。 １３．Ｙが基−Ｎ■Ｒ３Ａ■である式Ｉの化合物の残基を有する表面を水性重炭 酸ナトリウムで処理する請求の範囲１２に記載の方法。 １４．Ｙが基−ＮＨである式Ｉの化合物の残基を有する表面を希酢酸で処理する 請求の範囲１３に記載の方法。 １５．請求の範囲１にむいて定義した式Ｉの化合物の少なくとも１種で処理され ていることを特徴とする人間または動物の体へ導入すべき物品または体液または 細肥または組織と接触されるようになる表面を有する物品。