JPH0665264A - 生物適合性表面を有する物品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 （式中、ｎは２，３または４であり、Ｘ^２は基−Ｏ⁻ま
たはハロゲンであり、Ｙは基−Ｎ^＋Ｒ_３Ａ⁻であり、こ
こで、各ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、そしてＡ⁻
はＸ^２がハロゲンであるときに存在するアニオンであ
り、あるいはＹは−ＮＨＲ^１であり、ここで、Ｒ^１はＸ
^２と一緒になって窒素原子とリン原子との間の直接結合
を形成する、）を有する共有結合した残基を有する、体
液、細胞、組織または人体もしくは動物体と接触せしめ
られるべき表面をもつ物品。 【効果】 生物適合性に優れており、臨床的使用等にお
いて極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、生物適合性表面およびこのよう
な表面の製造において有用な新規化合物に関する。

【０００２】血液に接触する装置および人工器官の臨床
的使用は、心臓血管の外科および医学の他の分野におい
て今日主要な重要性をもつ。心臓弁および血管の人工器
官、バルーンポンプおよびカテーテルは、毎日の外科の
実施において、心臓血管の機能を回復させあるいは診断
するために移植されている。人工器官は日常の血液の解
毒において吸収的血液還流によりおよび酸素化（膜の酸
素化体および心肺装置）において用いられている。ヨー
ロッパおよび米国において移植可能な人工的心臓系の発
展および実験的進展において、かなりの努力および資本
が払われている。これらの装置は一般にポリマー材料か
ら構成され、そして、使用において、血液−ポリマーの
接触が存在する。この接触は再循環する血液において反
応を生じさせ、これは、材料の選択、設計のパラメータ
ー、抗凝固剤の流れまたは添加に依存して、蛋白質の沈
着、赤血球の接着および破壊（溶血）、血小板（栓球）
の接着および凝集および血液の凝固を導くことがあり、
これらは凝結の栓塞（血栓）の形成に導く。心臓血管の
外科における血栓塞栓症の発生は、抗凝固剤の日常の処
置にかかわらず、問題となりつづけている。これらの理
由で、生物適合性の血栓を発生しない物質についての研
究は過去２０年間にわたって重要な研究目的であった。

【０００３】われわれの概念は、できるかぎりにおい
て、赤血球および血小板の外側細胞表面の界面特性を模
倣するように努めることである。すべてのこれらの表面
の最も簡単な共通の因子は、生物学的膜の脂質である。

【０００４】生物学的膜は体のすべての領域において重
要である。すべての細胞は外側の膜を有し、そして細胞
内には、種々の器官子、例えば、ミトコンドリア、核お
よび小胞体を区画するように作用する膜が存在する。膜
は血球、例えば、赤血球および白血球のとくに重要な特
徴である。赤血球の膜を包含する種々の細胞膜は、極性
脂質の非対称脂質マトリックス上に構成されており、こ
のマトリックス内に内生蛋白質が分布している。脂質マ
トリックスの外表面は、ホスファチジルコリン脂質およ
びスフィンゴミエリン質の両者から成る。脂質のこれら
の部類の両者は、同一の極性基を有する：

【０００５】

【化５】 この極性表面は赤血球、血小板、リンパ球などの外表面
の共通の特徴である。内表面は異り、そして通常優位を
占める負に帯電した脂質を含有する。

【０００６】近年において、リン脂質および膜の物理化
学についてかなり研究されてきている。［チヤップマン
・デイ（Chapman，D.）、クォータリー・リビュー・オ
ブ・バイオフィジックス（Q．Rev．Biophs.）、８、１
８５、１９７５］。細胞系の研究［ズワール（Zwaal）
ら、ネイャー（Nature）、２６８、３５８−３６０、１
９７７］により、凝固促進剤の脂質は細胞の内表面に存
在するが、外表面に存在しないことが示された。

【０００７】この問題に対するわれわれの新しいアプロ
ーチは、それゆえ、現存の材料、例えば、ガラスおよび
ポリマーの表面特性を化学的変更により、細胞外表面の
脂質極性部分を模倣することである。

【０００８】この目的はある種の現存する材料を化学的
に変更して、これらの極性基を含有する共有結合を形成
することである。これはこの材料の機械的性質を保持す
るが、界面性質は膜表面の界面性質を模倣するように変
化される。

【０００９】われわれの最近の研究のいくつか［ヘイワ
ード（Hayward）およびチャプマン（Chapman）、バイオ
マティーリアルス（Biomaterials）、５、１３５−１４
１、１９８４］において、われわれは適当な極性基を含
有する表面被膜を検査した。リポソームの調製物の血液
適合性を、類別した脂質分散液の存在下にクエン酸処理
した正常血漿のプールの再石灰化血餅形成時間を比較す
ることにより推定した。脳の脂質抽出物（大量の負に帯
電したリン脂質を含有する）は、濃度依存性の方法で血
餅の形成速度を著しく促進する。対照的に、ジミリスト
イルホスフアチジルコリンから調製したリポソームはブ
ランクの血餅形成時間を減少しない。同様に、血餅形成
時間は、モノマーまたはポリマーの形態で存在すると
き、ジアセチレン系ホスフアチジルコリンにより影響を
受けない。これらの結果は生物適合性表面についてのわ
れわれの概念を支持する。しかしながら、処理した材料
への極性基の共有結合は、機械的安定性を最高にするた
めに必要である。われわれが知るかぎりにおいて、われ
われが提案する型の変成は存在しなかった。

【００１０】生物適合性とすべき表面上にホスフアチジ
ルコリン型またはホスファチジルエタノールアミン型の
残基を付着（deposit）するために、前記表面に共有結
合することのできるホスファチジルコリンまたはホスフ
ァチジルエタノールアミンの誘導体または類似体である
新規な化合物の１群をわれわれは発見した。本発明の新
規な化合物は、式：

【００１１】

【化６】 式中、Ｘ¹は生物適合性とすべき物質の表面上の反応性
基と反応して共有結合を形成することのできる反応性基
であり、Ｘ²は基−Ｏ^-またはこのような基の前駆体であ
り、ｎは２、３または４であり、Ｙは−Ｎ⁺Ｒ₃Ａ^-であ
り、ここで各Ｒは、同一もしくは相異り、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル基であり、そしてＡ^-はＸ²が電気的に中性の基であ
るかあるいはＹが 窒素原子とリン原子との間の直接結合を形成する、の化
合物である。

【００１２】本発明の化合物において、Ｒがメチルを表
わしかつｎが２であることは、ホスファチジルコリン残
基が表面上に導入されるが、定義した型のホスファチジ
ルコリンの類似体および同族体を等しく良好に導入でき
るので、好ましい。別法として、あるいは好ましくはそ
れと組み合わせて、ホスファチジルエタノールアミン型
残基を表面上に導入する。

【００１３】Ｘ¹の精確な化学的性質は、生物適合性と
すべき表面上の反応性基の化学的性質に依存する。生物
適合性としようとするほとんどすべての表面は、通常そ
の表面上に遊離の反応性アルコール性ヒドロキシル基を
含有するか、あるいはこのような遊離の反応性アルコー
ル性ヒドロキシル基を、例えば、アルカリ金属水酸化物
を使用した表面のエステル基またはハロゲノ基を加水分
解することにより、容易に導入することができる表面で
ある。結局、Ｘ¹はアルコール性ヒドロキシル基と反応
して、例えば、ホスファチジルコリン型物質またはホス
ファチジルエタノールアミン型物質のアルコール性ヒド
ロキシル基およびホスホン酸残基からホスホン酸エステ
ル基を形成することにより、共有結合を形成する基であ
ろう。このようなホスホン酸エステル基は、Ｘ¹がハロ
ゲン、とくに塩素を表わす本発明の化合物から調製する
ことができるが、アルコール性ヒドロキシル基に依存し
て、他のハロゲン、例えば、フッ素または臭素を使用す
ることもできる。

【００１４】ハロゲン誘導体を使用する代わりに、Ｘ¹
は、また、式：

【００１５】

【化７】 式中、各Ｒは、同一もしくは相異り、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基、好ましくは両方共メチルであり、そしてＸ³は生物
適合性とすべき物質の表面上の反応性基と反応して共有
結合を形成することのできる基を表わす、で表わすこと
ができる。Ｘ¹の場合において、Ｘ³の精確な化学的構造
は生物適合性とすべき表面の反応性基の性質に依存する
が、前述の理由で、生物適合性とすべき表面上の反応性
基は通常アルコール性ヒドロキシル基であり、そして、
再び、これは前述のように、基Ｘ³は便利にはハロゲノ
基、典型的には塩素であるが、再び、アルコール性ヒド
ロキシル基に依存して、他のハロゲン、例えば、塩素ま
たは臭素を使用することができることを示す。

【００１６】本発明のそれ以上の実施態様において、Ｘ
¹は、

【００１７】

【化８】 （ｃ） −Ｏ−(ＣＨ₂)ｙ−ＯＴｌ ＩＩＩ （ｄ） −Ｏ−(ＣＨ₂)ｙ−ＮＨ₂ ＩＶ または 式中、ｙは１〜１０の整数であり、そしてＸ³は上に定
義した通りである、の基を表わすことができる。

【００１８】基Ｘ²は通常−Ｏ⁻であり、こうして変性
された表面はホスファチジルコリン型またはホスファチ
ジルエタノールアミン型の残基を有するが、本発明の新
規な化合物中のＸ²は−Ｏ^-基の前駆体、例えば、塩素を
表わすことが好ましく、こうしてこの前駆体の基は基Ｘ
¹の反応により共有結合の形成の前、間または後に−Ｏ^-
に転化される。

【００１９】本発明に新規な化合物に関連することが必
要な陰イオンＡ^-は、任意に陰イオンであることがで
き、好ましくは生物適合性陰イオンである。この陰イオ
ンは無機酸または有機酸の陰イオンであることができ、
そして典型的にはハロゲンのイオン、例えば、塩素イオ
ンであるか、あるいはアルカン酸、例えば、酢酸の陰イ
オンである。

【００２０】本発明の新規な化合物は、式：

【００２１】

【化９】 Ｙ(ＣＨ₂)ｎ−ＯＨ ＶＩ の化合物を、オキシハロゲン化リン、例えば、ＰＯＣｌ
₃と反応させて、Ｘ¹がハロゲンを表わし、そしてＹが−
Ｎ⁺Ｒ₃Ａ⁻であるとき、Ｘ²がまたハロゲンである式Ｉ
の化合物を生成せしめることにより製造することができ
る。オキシハロゲン化リンの類似体を使用してＸ¹おい
てＸ²が他の反応性基を表わす式Ｉの誘導体を生成せし
めることができ、あるいはこの反応はオキシハロゲン化
リンを使用して実施してジハロホスフェートを生成せし
めることができ、そしてハロゲノ残基の一方または双方
を引き続いてそれ自体既知の方法により他の反応性基に
転化し、こうしてＸ¹を生物適合性とすべき表面上の反
応性基と反応させて共有結合を形成することができる。

【００２２】Ｘ¹が上に示した式ＩＩの基を表わす本発
明の化合物は、Ｙが基−Ｎ⁺Ｒ₃Ａ^-を表わす化合物、例
えば、上に示したオキシハロゲン化リンと反応させて、
アセチルコリンのジクロロホスフェートまたはその類似
体を形成することによって得ることができる。

【００２３】塩素残基を、例えば、水性重炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸ナトリウムで処理することにより加水分解
すると、ジクロロホスフェートは式：

【００２４】

【化１０】 のホスファチジルコリンの誘導体またはその類似体に転
化し、そしてこれを式：

【００２５】

【化１１】 式中、ＲおよびＸ³は上に定義したとおりであり、そし
てｈａｌはハロゲノ基である、のシランとさせて、上に
定義した基ＩＩを導入することができる。

【００２６】Ｙが基−Ｎ⁺Ｒ₃Ａ^-であり、そしてＸ¹が式
ＩＩＩの基である本発明の化合物は、式：

【００２７】

【化１２】 の化合物を

【００２８】

【化１３】 ＴｌＯＲ ＩＩＩＡ またはＩＩＡと反応させることによって調製することが
できる。

【００２９】化合物ＶＩＩＩは、Ｉを式：

【００３０】

【化１４】 のエチルビニルエーテルモノ保護ジオールと反応させ、
次いで保護基を酸性化氷水、濃縮および重炭酸ナトリウ
ム処理により除去することにより調製される。

【００３１】Ｙが基−ＮＲ₃Ａであり、そしてＸ¹が式Ｉ
Ｖの基である化合物は、Ｉをアルカノールアミンと反応
させ、次いでかくして生成したオキサザホランＸを、水
性酸および引き続いて塩基、例えば、重炭酸ナトリウム
の使用により開裂させることによって調製される：

【００３２】

【化１５】 Ｙが−ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、同一の方法にお
いて、適当な出発物質を使用して調製することができ、
そうして、例えば、次のようにしてオキシハロゲン化リ
ンをエタノールアミンと反応させて２−クロロ−２−オ
キソ−１,２,３−オキサザホランを生成する：

【００３３】

【化１６】

【００３４】本発明のすべての化合物はＸ¹がそれぞれ
表面のハロゲンおよび酸塩化物基と反応する式ＩＩＩま
たは式Ｖの基である本発明の化合物を除いて、生物適合
性とすべき表面中のヒドロキシル基と反応して、ホスフ
ァチジルコリン型またはホスファチジルエタノールアミ
ン型を前記表面に共有結合させられる。すべての場合ホ
スファチジルコリン型またはホスファチジルエタノール
アミン型基は前記表面に共有結合する。

【００３５】反応性塩基原子をが含有する２−クロロ−
２−オキソ−１,２,３−オキサザホランの場合におい
て、ヒドロキシル基と接触させると、これは次のように
付着（deposit）する：

【００３６】

【化１７】

【００３７】オキサザホラン間は希酢酸で最終的に開裂
させて、エタノールアミン残基を得る：

【００３８】

【化１８】

【００３９】同様な方法を用いて、他のホスファチジル
エタノールアミン型基を表面上に導入することができ
る。

【００４０】本発明の外の面によれば、基Ｘ¹が生物適
合性とすべき表面上の反応性基と反応して共有結合を形
成して前記表面に式Ｉの化合物を適用することを特徴と
する表面を生物適合性とする方法が提供される。

【００４１】本発明の化合物は溶媒、例えば、クロロホ
ルム、石油エーテル、四塩化炭素またはテトラヒドロフ
ラン中に非常には可溶性でなく、そしてそれらが認めら
れる程度に可溶性である溶媒、例えば、水またはアルカ
ノールと反応する傾向があるので、表面の処理に希釈し
ない状態で使用することが好ましい。Ｘ¹が基ＩＶであ
る化合物は水またはアルカノールのいずれとも反応しな
いが、表面の酸塩化物基（これはこれらの場合において
Ｘ¹と反応することを意味する）はこれらの溶媒と反応
するであろう。

【００４２】本発明は、原理的には、人間または動物の
中に導入すべき人工器官の表面あるいは体液、例えば、
培養における体外の基準（extracorporeal basis）で血
液、細胞または組織と接触されるようになる表面の処置
に適用することができる。細胞および組織の培養におい
て使用する装置、ことに培養容器の表面を処理して生物
適合性とすることはまた有利である。本発明の利益を明
らかにするために、ガラス、ポリビニルアルコール、パ
ースペックス（perspex）、ポリヘマ（polyhema）、酢
酸セルロースおよびＰＴＦＥの表面を使用して、そして
表面を変性して表面中にヒドロキシル基を存在させたポ
リメチルメタクリレートの表面を使用して実験を実施し
た。しかしながら、他の物質、例えば、金属、または種
々のポリアクリルまたはポリビニルの物質に基づくポリ
マーまたはコポリマーであるプラスチックスおよびオレ
フィン結合を含有する他の物質の表面は、必要に応じ
て、二重結合を、例えば、ハロゲノ、ヒドロキシまたは
酸クロライド基により置換した後、本発明に従い編成す
るのに適する。

【００４３】

【実施例】実施例１ コリンアセテートジクロロホスフェート（Ｉ）（ａ）の
調製：

【００４４】

【化１９】 オキシ塩化リン（２３ｇ：０.１５モル）を無水四塩化
炭素（５０ｍｌ）中に溶解し、氷／塩混合物を含有する
浴中に入れ、アセチルコリン（１６.３ｇ；０.１モル）
の滴下により３０分にわたって処理した。この添加の
間、乾燥窒素の流れを混合物中に通過させ、これを反応
時間を通じて激しく撹拌した。アセチルコリンの添加
後、この混合物を０℃において窒素を通過させながらさ
らに１時間撹拌した。

【００４５】反応混合物の上層を集め、無水四塩化炭素
（５０ｍｌ）で１回洗浄し、次いで揮発性物質を除去
（４０℃、１５ｍｍＨｇ）すると、黄色油（Ｉ）（ａ）
が７０％より大きい収率で得られた。この物質は水と高
度に反応性であって塩化水素の発生伴ない、そして放置
すると徐々に分解するが、気密ガラス容器内で乾燥窒素
のもとに３週間まで貯蔵することができる。

【００４６】実施例２ 化合物の（Ｉ）（ｂ）の調製 実施例１に記載するようにして得られたアセチルコリン
ジクロロホスフェート（Ｉａ）（１０ｇ）を氷浴中に入
れ、撹拌し、次いで氷水の滴下（１０〜１５ｍｌ）によ
り処理した。未反応の水の大部分を蒸発させ（６０℃；
１５ｍｍＨｇ）、残留物をメタノール（４０ｍｌ）中に
溶解し、そしてそれ以上のガス発生が認められなくなる
まで、固体の重炭酸ナトリウムで処理した。固体を濾過
により除去し、メタノール（１０ｍｌ）で１回洗浄し、
そして固体を廃棄した。合わせた濾液を蒸発乾固（６０
℃：１５ｍｍＨｇ）し、そして揮発性物質を含有しない
この残留物を０.１ｍｍにおいて五酸化リンの存在下に
真空デシケーター内に一夜貯蔵した。

【００４７】上にようにして得られたホスファチジルコ
リンを、激しく撹拌したジクロロジメチルシラン（５０
ｍｌ）へ４５分かけて滴下した。生成したＨＣｌガスを
乾燥窒素の流れを反応混合物に通入することによりフラ
ッシング除去した。ホスファチジルコリンの添加が完結
した後、この混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混
合物の揮発性物質（これはほとんどが未反応のシランと
多少のＨＣｌガスである）を留去（５０℃：１５ｍｍＨ
ｇ）すると、（Ｉ）（ｂ）が灰色がかった、粘稠な、非
揮発性物質として得られた。それは水に対してした活性
であることがわかった。

【００４８】実施例３ エチレングリコールホスファチジルコリン（Ｉ）（ｃ）
の調製 ｉ）エチレングリコールの半保護エチルビニル付加物：（１−エトキシエチル−２−ヒドロキシエチルエーテ
ル）

【００４９】

【化２０】 乾燥エチエングリコール（１２４ｇ；２モル）を氷／塩
混合物中に入れ、撹拌し、そしてｐ−トルエンスルホン
酸（０.２５ｇ）の存在下に２時間かけてエチルビニル
エーテル（７５ｇ；１.０モル）の滴下により処理し
た。次いで、この混合物を８０〜８６℃において蒸留し
た。

【００５０】ｉｉ）エチレングリコールホスファチジル
コリン（Ｉ）（ｃ）：化合物（Ｉ）（ａ）（２８.１
ｇ；０.１モル）をよく撹拌しかつ１−エトキシエチル
−２−ヒドロキシエーテル（１３.４ｇ；０.１モル）の
滴下により１時間かけて処理した。外部から冷却して温
度を１５℃付近に制御した。発生する塩酸を反応混合物
から乾燥窒素の一定した流れにより除去した。添加が完
了したとき、この混合物を室温においてさらに１５分間
撹拌した。

【００５１】濃塩酸（２ｍｌ）および砕いた氷（１００
ｇ）の混合物を添加し、そして撹拌を続けた。約１５分
間撹拌した後、この混合物は温度が上昇しならびに暗色
になった。（これより大きい規模、例えば、１モルの反
応はこの段階において熱くなったが、温度は室温付近に
制御しなくてはならない）。

【００５２】揮発性物質を蒸発（６０〜７０℃；１５ｍ
ｍＨｇ）し、そして残留物をメタノール（７５ｍｌ）中
に溶解した。この溶液を固体の重炭酸ナトリウムで、そ
れ以上のガス発生が認められなくなるまで処理した。こ
の固体を濾過し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。
合わせた濾液を蒸発乾固（７０℃；１５ｍｍＨｇ）して
揮発性物質を除去した。次いで、それをＰ₂Ｏ₅の存在下
に０.１ｍｍＨｇにおいて２４時間貯蔵した。

【００５３】実施例４ ホスファチジルコリンエチレングリコールタレート
（Ｉ）（ｄ）の調製

【００５４】

【化２１】 エチレングリコールホスフアチジルコリン（Ｉ）（ｃ）
（５.６７ｇ；０.０２５モル）を無水アルコール（２５
ｍｌ）中に溶解し、撹拌し、そしてタロスエトキシド
（thallous ethoxide）（６.２２ｇ；０.０２５モル)で
処理した。白色の瞬間的沈殿が形成し、これは使用する
溶媒に非常に難溶性であることがわかった。それは、ま
た、アセトニトリルおよびベンゼン中に不溶性であるこ
とがわかった。この物質は分解し、そして水中に溶解し
た。

【００５５】実施例５ ホスファチジルコリンエチレングリコールタレート
（Ｉ）（ｅ）の調製

【００５６】

【化２２】 エチレングリコールホスファチジルコリン（Ｉ）（ｃ）
（２２.７ｇ；０.１モル）をよく撹拌したジクロロジメ
チルシラン（１２９ｇ；１.０モル）中に滴下した。外
部から冷却して温度を約２０℃に維持した。添加は３０
分以内で完結し、そして撹拌をさらに３０分間続け、そ
の後この混合物からすべての揮発性物質を除去（４０
℃；１５ｍｍＨｇ）して、（Ｉ）（ｅ）をほこり様灰色
がかったゲルの粘稠な液体として得た。この物質は水と
塩酸の発生を伴って反応した。

【００５７】実施例６ ホスファチジルコリンエタノールアミン（Ｉ）（ｆ）の
調製

【００５８】

【化２３】 コリンアセテートジクロロホスフェート（２８.１ｇ；
０.１モル）をよく撹拌し、氷／塩浴中でよく撹拌し、
そして非常に注意してエタノールアミン（６１ｇ；０.
１モル）の小滴により１時間かけて処理した。この作業
の間、乾燥窒素の細い流れを反応器に通過させて形成し
た密な曇を除去した。この混合物は、１０分後、沈降し
て赤みがかった半固体になった。次いで、それを希酢酸
（１０％ｗ／ｖ、１００ｍｌ）で処理した。それは希酢
酸中に溶解しなかった。しかしながら、それを一夜反応
させると均質な溶液が得られた。揮発性物質を蒸発させ
（５０〜６０℃；１５ｍｍＨｇ）そして残留物をメタノ
ール中に溶解した。次いで、それを固体の重炭酸ナトリ
ウムで処理し、そして固体を濾過により除去した。液体
から揮発性物質を再び除去し、そしてこうして得られた
残留物（Ｉ）（ｆ）を０.１ｍｍＨにおいてＰ₂Ｏ₅の存
在下に２４時間貯蔵した。

【００５９】実施例７ （Ｉ）（ａ）と次の物質との反応 ｉ） ガラス ｉｉ） ポリビニルアルコール ｉｉｉ） ポリヘマおよび ｉｖ） 酢酸セルロース。

【００６０】前述の物質のすべては遊離−ＯＨ基を表面
上に有する。

【００６１】化合物（Ｉ）（ａ）の薄いフイルムを上に
列挙した物質へ適用した。それらをデシケーター内にＰ
₂Ｏ₅の存在下に５分間まで入れ、その後試薬の過剰量を
水で洗浄除去し、次いでエタノールおよび重炭酸ナトリ
ウム溶液（５％ｗ／ｖ）で洗浄した。それらを水で再び
洗浄し、次いでアルコールで洗浄し、そして加温空気で
乾燥した。

【００６２】この手順は次のように反応式で示すことが
できる：

【００６３】

【化２４】

【００６４】処理したポリビニルアルコール、ポリヘマ
および酢酸セルロースのシートはリンおよび窒素につい
て陽性のＥＳＣＡ分析を与えた。ガラスビーズは、参照
として未処理のビーズを使用することにより陽性のリン
酸塩の決定を与えた。

【００６５】実施例８ （Ｉ）（ｂ）とｉ）ガラスおよびｉｉ）酢酸セルロース
との反応 この処理の手順は実施例７に記載するものに従う。

【００６６】酢酸セルロースおよびガラスビーズは、リ
ンおよび窒素について陽性のＥＳＣＡを与えた。

【００６７】実施例９ （Ｉ）と（ｅ）とガラスとの反応 この処理の手順は実施例７に記載するものに従う。

【００６８】物質（Ｉ）（ａ）は、有機物質を処理しよ
うとするとき、物質（Ｉ）（ｂ）および（Ｉ）（ｅ）よ
りもすぐれる。（Ｉ）（ａ）をＣ−ＯＨ基と反応させる
とき得られる化学結合の安定性は、自然に生ずるもの
（例えば、グリセロホスファチジルコリン（ＧＰＣ）に
おいて）よりも安定性にすぐれかつそれに類似する。し
かし、（Ｉ）（ｂ）および（Ｉ）（ｅ）を有機ＯＨ基で
処理して得られる型の結合（Ｃ−Ｏ−Ｓｉ）は加水分解
に対する安定性に劣る。他方において、化合物（Ｉ）
（ｂ）および（Ｉ）（ｅ）は、ガラスの処理を必要とす
るとき、（Ｉ）（ａ）よりもすぐれる。結合（Ｓｉ−Ｏ
−Ｐ）は、ガラス表面の処理に使用するとき、加水分解
を受けやすい。

【００６９】実施例１０ （Ｉ）（ｆ）によるペルスペックスの処理 この手順は次の反応式で示すことができる：

【００７０】

【化２５】

【００７１】ペルスペックス片を４０％ｗ／ｖの水性Ｋ
ＯＨ中で８０℃において１２時間撹拌することにより、
ペルスペックス表面を加水分解させた。上の処理したペ
ルスペックスを希塩酸で中和し、そしてこの表面上に遊
離−ＣＯＯＨ基を発生させた。次いで、これらの片を塩
化チオニル中に５秒間まで入れ、そして塩化チオニルで
なお湿潤している間、（Ｉ）（ｆ）を含有するフラスコ
内に落下させた。フラスコの内容物をよく混合し、そし
てプラスチック片を回収し、熱メタノール、水および再
びメタノールで洗浄し、そして加温空気中で乾燥した。

【００７２】実施例１１ （Ｉ）（ｄ）によるハロゲン化表面の処理 この手順は次の反応式で示すことができる：

【００７３】

【化２６】

【００７４】エタノール（５０ｍｌ）およびアセトニト
リル（５０ｍｌ）中に懸濁させた（Ｉ）（ｄ）（６.２
２ｇのタロスエトキシドから酸化させた）を含有するフ
ラスコに、清浄な塩化ポリビニルまたはＰＴＦＥの片を
添加した。この混合物を乾燥窒素のもとに４８時間撹拌
しかつ加熱（３０〜４０℃）した（ＰＴＦＥに試料は９
６時間加熱した）。プラスチック片を回収し、そして蒸
留水およびアルコールで洗浄し、乾燥した。

【００７５】実施例１２ ２−クロロ−２−オキソ−１,２,３−オキサザホランの
調製 オキシ塩化リン（６０ｇ；０.３９モル）を冷却した
（０℃）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で希釈し、
そして激しく撹拌しながらトリエチルアミン（２５ｇ）
の滴下により処理した。乾燥窒素のおだやかな流れを撹
拌した混合物に通過させ、温度をなお０℃に維持しなが
ら、この混合物をエタノールアミン（２３.９２ｇ；０.
３９モル）の小滴で３０分間かけて処理し、次いでさら
に１時間撹拌した。揮発性物質を蒸留（４０℃；１５ｍ
ｍＨｇ）し、そしてゴム様暗オレンジ色の半固体を乾燥
ニトロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出した。ニトロメタ
ン抽出液を濃縮して溶媒を除去（５０℃；１５ｍｍＨ
ｇ）して、要求する物質を暗赤色の油として得た。これ
は水と高度に反応性であった。

【００７６】ニトロメタン溶液中に新しく溶解した物質
はヒドロキシル基含有表面（例えば、ガラス）の被覆に
使用することが可能であったが、この化合物はニトロメ
タン溶液中に２４時間放置すると不活性となった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 体液、細胞、組織または人体もしくは動
   物体と接触せしめられるべき表面をもつ物品であって、
   その表面が式： 【化１】 式中、ｎは２、３または４であり、そして（ｉ） Ｘ²
   は基―Ｏ^-またはハロゲンであり、そしてＹは基―Ｎ⁺Ｒ
   ₃Ａ^-であり、ここで、各Ｒは同一もしくは相異り、Ｃ₁
   ―Ｃ₄アルキル基であり、そしてＡ^-はＸ²がハロゲンで
   あるときに存在するアニオンであり、あるいは 原子との間の直接結合を形成する、を有する共有結合し
   た残基を有することを特徴とする物品。
2. 【請求項２】 該表面を式（I） 【化２】 式中、 ｎ、Ｘ²およびＹは請求項１で定義したとおりであり、
   そしてＸ¹は （ａ）ハロゲン、 【化３】 ここで、各Ｒは同一もしくは相異り、Ｃ₁―Ｃ₄アルキル
   基であり、そしてＸ³は生物適合性とすべき表面上の反
   応性基と反応して共有結合を形成することのできる基を
   表わす、 【化４】（ｃ） ―Ｏ―(ＣＨ₂)_y―ＮＨ₂ および ここで、ｙは１〜１０の整数である、 から選ばれる反応性基である、の化合物の少くとも１種
   で処理することにより製造された請求項１記載の物品。