WO2005113540A1 - イソキノリン化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2005113540A1
WO2005113540A1 PCT/JP2005/009120 JP2005009120W WO2005113540A1 WO 2005113540 A1 WO2005113540 A1 WO 2005113540A1 JP 2005009120 W JP2005009120 W JP 2005009120W WO 2005113540 A1 WO2005113540 A1 WO 2005113540A1
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WO
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methyl
tetrahydropyridine
isoquinolin
isoquinoline
alkyl
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PCT/JP2005/009120
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Masakazu Fujio
Hiroyuki Satoh
Toshifumi Matsumoto
Takafumi Futamura
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Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoquinoline conjugate and a drug containing the same as an active ingredient.
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • Patent Document 13 discloses an isoquinoline derivative having an analgesic effect and hypoglycemic effect
  • Patent Document 14 discloses a method for producing a 3H-pyrazo-mouth [3,4-c] isoquinoline-5 (4H) one derivative.
  • Literature 2 shows 2-methyl 4-dimethylaminomethylisoquinoline-one-on force
  • Non-patent Document 3 shows 3 -amino- 4 -acetyl-2H-isoquinoline-one-on force
  • Patent Document 15 shows 4-dialkylaminomethyl 2H isoquinoline one-on derivative
  • Patent Document 16 discloses fused isoquinolin-1-one derivatives, respectively. However, these compounds do not focus on PARP inhibitory action.
  • Patent document 1 EP355750 publication
  • Patent Document 2 WO 99/11645
  • Patent Document 3 WO99Z08680
  • Patent Document 4 WO 99/11649
  • Patent Document 5 WO00Z42025
  • Patent Document 6 WO00Z64878 Publication
  • Patent Document 7 WOOOZ68206
  • Patent document 8 WO00Z67734 publication
  • Patent Document 9 WO00Z44726
  • Patent Document 10 WOOlZ79184 Publication
  • Patent Document 11 WO02 / 48117
  • Patent Document 12 WO02Z44157
  • Patent Document 13 Japanese Patent Publication No. 46-12454
  • Patent Document 14 US Patent No. 4,113, 731
  • Patent Document 15 Japanese Patent Publication No. 52-156875
  • Patent Document 16 Japanese Patent Publication No. 54-84597
  • Non-patent document l Eliasson MJL. Et. Al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)
  • Non-patent document 2 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull. Vol. 19 (11)) , 1971, p. 2414)
  • Non-Patent Document 3 Pharmaceutical Journal (Vol. 91 (No. 12), p. 1279, 1971)
  • An object of the present invention is to provide a compound having PARP inhibitory activity and useful as a therapeutic drug for cerebral infarction, particularly as a therapeutic drug for acute phase of cerebral infarction.
  • the present inventors have found that a water adduct and a solvate thereof have a strong PARP inhibitory action, and have completed the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, a haloalkyl, a hydroxy, an alkylamino with an amino, a dialkylamino, a nitro, a hydroxyl with an acyl, a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a carbamoyl, an N-alkyl And alkamoyl, N, N-dialkylcarbamoyl, acylylamino, diacylamino, thiol, alkylthio, sulfamoyl with alkoxycarbamyl, N-alkylsulfamoyl, N, N-dialkylsulfamoyl or alkoxyalkyloxy.
  • R 2 represents alkyl
  • R 3 represents a group selected from the following general formula (a) or (b). [0011] [Formula 2]
  • X represents a C alkylene chain.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyalkyl, amino input Arukiruamino, Jiarukirua Mi input alkoxycarbonyl - le, alkylsulfonyl - le, Ashiru, Ashiruamino, optionally have a substituent Ariru, have a substituent Represents a heteroaryl, V having a substituent, or arylalkyl, or! /, Or! /, Heteroarylalkyl having a substituent. ]
  • an optically active form thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a water adduct thereof and a solvate thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy or amino,
  • R 2 represents alkyl
  • R 3 represents a group selected from the general formula (a) or (b),
  • X represents a C anolexylene chain
  • R 4 represents a hydrogen atom, alkyl or hydroxyalkyl, the isoquinoline compound according to the above (1), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a water adduct thereof and a solvent thereof. Japanese food.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, C alkyl, C alkoxy, C haloal
  • 1-4 1 -4 1-4 represents a kill, hydroxy or amino
  • R 2 represents C alkyl
  • R 3 represents a group selected from the general formula (a) or (b),
  • X represents a C anolexylene chain
  • R 4 represents a hydrogen atom, C alkyl, or C hydroxyalkyl
  • optically active isomers pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, water adducts thereof, and solvates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents C alkyl
  • R 3 represents a group selected from the following general formula (a) or (b),
  • X represents a C anolexylene chain
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl, which is described in any of (1) to (3) above.
  • Sokinolini conjugates optically active substances thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, water adducts and solvates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents methyl or ethyl
  • R 3 represents a group selected from the general formula (a) or (b),
  • X represents a C anolexylene chain
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl, which is described in any of (1) to (4) above.
  • Sokinolini conjugates optically active substances thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, water adducts and solvates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 2 represents methyl or ethyl
  • R 3 represents a group selected from the general formula (a) or (b),
  • X represents ethylene
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl, which is described in any of (1) to (5) above.
  • Sokinolini conjugates optically active substances thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof, water adducts and solvates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a fluorine atom or a chlorine atom substituted at the 7-position
  • R 2 represents methyl or ethyl
  • R 3 represents a group selected from the following general formula (a) or (b),
  • X represents ethylene
  • R 4 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl; the isocyanoline conjugate of any one of (1) to (6), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof. , Its water adducts and solvates thereof.
  • a substance selected from the group consisting of an isoquinoline compound represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a water adduct and a solvate is used as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable salt a hydrate, a water adduct and a solvate
  • R 1 is substituted on any ring carbon atom.
  • Halogen atom Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, fluorine atom, salt A fluorine atom and a chlorine atom are particularly preferable, in which a fluorine atom and a bromine atom are preferred.
  • Alkyl C straight or branched chain alkyl, such as methyl, ethyl,
  • Mouth pill isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl and the like are mentioned, and methyl and ethyl are particularly preferred, and methyl is particularly preferred.
  • Alkoxy consisting of an alkyl (synonymous with alkyl in R 1 ) and an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and tertiary butoxy, with methoxy being preferred.
  • Haloalkyl alkyl (same as alkyl in R 1 ) substituted with one or more halogen atoms (same as halogen atom in R 1 ), for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2 , 2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and the like, with trifluoromethyl being preferred.
  • Alkylamino an alkylamino having an alkyl (synonymous with alkyl in R 1 ), such as methylamino, ethylamino, n-propylamido-containing isopropylamido-containing n-butylamino and the like.
  • Dialkylamino alkyl portion are the same or different, dialkyl ⁇ amino having independent alkyl (alkyl as defined in R 1), the alkyl portions may form a ring.
  • dialkyl ⁇ amino having independent alkyl alkyl as defined in R 1
  • the alkyl portions may form a ring.
  • N-methyl-N-ethylamido-containing pyrrolidin-1-yl, dimethylamido-containing pyrimidine-1-yl, piperidin-1-yl and the like can be mentioned.
  • Acyl an acyl having 1 to 4 carbon atoms, which is also composed of alkyl and carbohydrate, such as formyl, acetyl, propiol, 2-methylpropiol, and butyryl.
  • Alkoxycarbonyl - le alkoxy (R 1 alkoxy synonymous in) and carboxymethyl - composed Le alkoxycarbonyl - a le, for example, methoxycarbonyl - le, ethoxycarbonyl - le, propoxy carbo - le, isopropoxycarbonyl, butoxy And tert-butoxycarbol.
  • N-alkyl rubamoyl N-alkyl composed of C alkylamino and carbohydrate
  • Alkylcarbamoyl for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl and the like.
  • N, N-dialkyl-powered rubamoyl N, N-dialkyl-powered rubamoyl composed of dialkylamino (synonymous with dialkylamino in R 1 ) and carboxy, such as N, N-dimethylcarbamoyl, N, N —Getylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl and the like.
  • Ashiruamino Ashiru a (Ashiru synonymous in R 1) and Aminoka also configured Ashiruamino, e.g. Horumiruami input Asechiruami input propionate - such Ruami input Buchiriruamino the like.
  • Jiashiruamino a Jiashi Noreamino composed of two Ashiru and (Ashiru synonymous in R 1) Amino, Ashiru unit are independent and Yogu be the same or different for example N, N - Jiasechiruami entry N, N N, N-dibutyrylamino with dipropionylamido and the like.
  • alkyl is ⁇ alkylthio composed of a (alkyl as defined in R 1) and a sulfur atom, such as methylthio, Echiruchio, propylthio, etc. butylthio and the like, methylthio is preferred.
  • Alkoxy carbamino an alkoxycarbonylamino composed of an alkoxycarbol (synonymous with the alkoxycarbol in R 1 ) and amino, such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino. And the like.
  • N - alkylsulfamoyl alkylamino N- alkylsulfamoyl composed of (Arukiruamino synonymous in R 1) and scan sulfone, such as N- Mechirusurufa moil, N- E chill sulfamoyl, N- propylsulfamoyl Famoyl, N-butylsulfamoyl and the like.
  • N, N-dialkylsulfamoyl N, N-dialkylsulfamoyl composed of dialkylamino (synonymous with dialkylamino in R 1 ) and sulfone, such as N, N-dimethylsulfamoyl, N-getylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl and the like can be mentioned.
  • Alkoxyalkyloxy Alkoxyalkyloxy consisting of alkoxy (same as alkoxy in R 1 ), alkyl (same as alkyl in R 1 ) and oxygen And methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy, etc., and methoxymethyloxy is preferred.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, alkyl or alkoxy, particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Alkyl in [0020] IT is the same meaning as the alkyl in R 1, particularly preferably methyl Sig preferred is methyl or Echiru.
  • the alkylene chain of C in X represents methylene, ethylene, or propylene
  • Alkyl a force synonymous with alkyl in R 1 Methyl, ethyl, propyl, butyl are preferred, and methyl is particularly preferred.
  • alkyl is a hydroxyalkyl (alkyl as defined in R 1) and Ru is composed of hydroxy, for example 2-hydroxy E chill, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy 2-methylpropyl, etc. 4-hydroxy-butyl and the like, 2 hydroxamate Shetyl is preferred.
  • Arukiruamino it is synonymous with Arukiruamino in R 1.
  • Dialkylamino the same meanings as dialkyl ⁇ Mino in R 1.
  • Alkoxycarbonyl The same as the alkoxycarbonyl for R 1 .
  • Alkylsulfonyl which consists Le - (alkyl as defined in R 1) and sulfo: - alkylsulfonyl Le.
  • Ashiru is synonymous with Ashiru in R 1.
  • Ashiruamino it is synonymous with Ashiruamino in R 1.
  • Aryl examples of aryl include phenol and naphthyl, and phenol is particularly preferable.
  • Heteroaryl Examples of heteroaryl include furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyridine, pyrimidine and the like.
  • ⁇ reel alkyl Ariru a group consisting from (for R 4 Ariru synonymous) and alkyl (Al kills synonymous in R 1), such as benzyl, include full Nechiru, benzyl especially preferred.
  • Heteroalkyl ⁇ Reel alkyl (Heteroariru synonymous in R 4) Heteroariru and a group composed of from (alkyl as defined in R 1) and alkyl Le.
  • the aryl, heteroaryl, arylalkyl and heteroarylalkyl represented by R 4 may be substituted with a suitable substituent.
  • the “substituent” includes a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, a haloalkyl, an alkylamino, a dialkylamino, an acyl, an alkoxycarbol, an N-alkylcarbamoyl, an N, N-dialkylcarbamoyl, Examples thereof include N-alkylsulfamoyl, N, N-dialkylsulfamoyl, and alkoxyalkyloxy containing acylamino, diacyamino, alkylthio, alkoxycarbonylamido.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, alkyl or hydroxyalkyl, particularly preferably a hydrogen atom or methyl or ethyl.
  • Examples of the compound of the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof include an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid.
  • the compound of the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a hydrate, a water adduct and a solvate. The summaries are also included in the present invention.
  • the compound of the general formula (I) has an asymmetric atom, at least two types of optical isomers exist. These optical isomers and mixtures thereof (including racemates) are included in the present invention.
  • the compound of the present invention contained in the general formula (I) can be synthesized by the following method.
  • reaction formula groups the definition of each symbol is as defined above unless otherwise specified.
  • the compound of the general formula (2) should not inhibit the progress of the reaction!
  • a solvent such as acetic acid, methanol, ethanol, chloroform, dichloroethane, water or any mixed solvent thereof
  • the compound of the general formula (3) can be obtained by reacting with a bromine atom at the reflux temperature of the solvent from below.
  • the compound of general formula (3) should not inhibit the progress of the reaction! Solvents (N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, methylethylketone, Toluene, benzene or any mixture thereof) in the presence of a suitable base used in organic chemistry (potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, sodium amide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.)
  • the compound of the general formula (13) (wherein R 5 represents an alkoxyalkyloxy, and the same as the alkoxyalkyloxy in the formula (13) can be mentioned at the reflux temperature of the solvent under ice-cooling).
  • a leaving group commonly used in organic chemistry such as a bromine atom or trifluoromethanesulfo-loxy).
  • the compounds of the general formulas (4) and (5) may be used alone or as a mixture of A compound of the formula (6) (wherein J is a C trialkyltin group,
  • Pro represents a basic nitrogen protecting group generally used in organic chemistry, such as methoxycarbol, ethoxycarbol, and tert-butoxycarbonyl. ), And each of the compounds of the general formulas (7) and (8) alone! / Can be obtained as a mixture thereof.
  • the reaction conditions when J represents a trialkyltin group are as follows: Journal “ob” Heterocyclic ”Chemistry (J. Het. Chem.), Vol. 28, pp. 191-198 (1991) Stille coupling conditions generally used in organic chemistry as shown in (1) can be used.
  • J represents a boronic ester
  • the reaction conditions are as follows: Tetrahedron 'Lett., Vol. 41, pp. 3705-3708 (2000). Suzuki coupling conditions that are generally used scientifically can be used.
  • the compound of the general formula (7) is subjected to an alkoxyalkyl group deprotection condition generally used in organic chemistry (preferably acidic conditions such as an organic solvent solution of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride or sulfuric acid). By reacting, a compound of the general formula (8) can be obtained.
  • organic chemistry preferably acidic conditions such as an organic solvent solution of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride or sulfuric acid.
  • the compound of the general formula (8) is subjected to suitable deprotection conditions for protecting groups (for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran using potassium hydroxide and sodium hydroxide). , 1,4 dioxane, water or any mixed solvent thereof at room temperature to the reflux temperature of the solvent, or hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or any mixed solvent thereof at room temperature to the reflux temperature of the solvent. Deprotection can be carried out using a method such as a reaction method to obtain a compound of the general formula (12) (wherein R 4 is a hydrogen atom).
  • suitable deprotection conditions for protecting groups for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran using potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • suitable deprotection conditions for protecting groups for example, methanol
  • a compound of the general formula (12) (wherein R 4 is a hydrogen atom) and R 4 — Z (where Z is a salt)
  • a leaving group generally used in organic chemistry such as a hydrogen atom, a bromine atom, an iodine atom, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, etc., wherein R 4 is alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbol, alkyl A sulfol, an acyl, a substituted or unsubstituted arylalkyl or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl compound) with a solvent (N, N In dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methylethylketone, toluene, benzene, water or any mixture thereof, suitable bases used in organic chemistry (sodium hydrogencarbon
  • a compound represented by the general formula (12) (wherein R 4 is alkyl, arylalkyl which may have a substituent, or The compound which is arylalkyl) inhibits the progress of the reaction in the presence of the compound of the general formula (12) (wherein R 4 is a hydrogen atom) and aldehydes such as formaldehyde, acetate aldehyde and propionaldehyde. It is obtained by adding sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride in a suitable solvent that does not harm (acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.) and reacting at the reflux temperature of the solvent under ice cooling. You can do it.
  • the compound of general formula (8) should not inhibit the progress of the reaction! Solvents (methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, N, N dimethylformamide, water or any mixture thereof) Solvent, etc.) in the presence of a catalyst commonly used in organic chemistry hydrogenation reactions such as noradium-carbon, platinum dioxide, Raney-kel, rhodium carbon, etc., at atmospheric pressure or under pressure and reflux of the solvent from room temperature. By reacting at a temperature, a compound of the general formula (10) can be obtained.
  • Solvents methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, N, N dimethylformamide, water or any mixture thereof
  • Solvent, etc. in the presence of a catalyst commonly used in organic chemistry hydrogenation reactions such as noradium-carbon, platinum dioxide, Raney-kel, rhodium carbon, etc.
  • the compound of the general formula (10) does not inhibit the progress of the reaction from the compound of the general formula (7)! Methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, N, N-dimethylformamide, water or any mixture thereof), hydrogenation of organic chemicals such as noradium-carbon, platinum dioxide, Raney nickel, rhodium carbon
  • the compound of the general formula (9) is obtained by reacting from room temperature to the reflux temperature of the solvent under atmospheric pressure or pressure under the presence of a catalyst generally used in the reaction, it is generally used in organic chemistry. It can also be obtained by reacting under conditions for deprotection of an alkoxyalkyl group (preferably acidic conditions such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, a solution of hydrogen chloride in an organic solvent or sulfuric acid).
  • the compound of the general formula (10) is subjected to a suitable deprotection condition for a protective group (methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, (4) Reaction in dioxane, water or any mixed solvent thereof at room temperature to the reflux temperature of the solvent, or reaction in hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or any mixed solvent thereof at room temperature to the reflux temperature of the solvent) To obtain a compound of the general formula (11) (wherein R 4 is a hydrogen atom).
  • a protective group methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, (4) Reaction in dioxane, water or any mixed solvent thereof at room temperature to the reflux temperature of the solvent, or reaction in hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or any mixed solvent thereof at room temperature to the reflux temperature of the solvent
  • a compound of the general formula (11) (wherein R 4 is a hydrogen atom) and R 4 — Z (wherein Z is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and p-toluenesulfo-roxy) Or a leaving group generally used in organic chemistry such as methanesulfonyloxy, and R 4 may have an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbol, alkylsulfol, acyl, or substituent.
  • Arylalkyl or a compound having a substituent and which may be heteroarylalkyl and a solvent which does not inhibit the progress of the reaction (N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl Suitable bases used in organic chemistry (sodium hydrogen carbonate, potassium bicarbonate, etc.) in ethyl ketone, toluene, benzene, water or any mixture thereof Sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, etc.) under ice cooling and at the reflux temperature of the solvent to give a compound of the general formula (11) (Wherein R 4 has an alkyl, a hydroxyalkyl, an alkoxycarbol, an alkylsulfol, an acyl, a substituent, or an arylalkyl or a substituent, Alternatively, a compound which is a
  • a compound represented by the general formula (11) (wherein R 4 is alkyl, arylalkyl which may have a substituent, or The compound which is arylalkyl) inhibits the progress of the reaction in the presence of a compound of the general formula (11) (wherein R 4 is a hydrogen atom) and aldehydes such as formaldehyde, acetoaldehyde and propionaldehyde.
  • aldehydes such as formaldehyde, acetoaldehyde and propionaldehyde.
  • Add sodium borohydride and sodium triacetoxyborohydride in a suitable solvent that does not harm acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method.
  • the salt, hydrate, water adduct and solvate of the isoquinoline compound represented by the general formula (I) can be produced by a method having a known isoquinoline compounding power.
  • the compound of the general formula (I), its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its water adduct and its solvate obtained by the above method are potent PARP inhibitors. It has an effect and is useful as a therapeutic agent for cerebral infarction, especially for the acute stage of cerebral infarction.
  • the compound of the present invention is pharmaceutically acceptable.
  • Pharmaceutical compositions or preparations obtained by mixing with excipients (excipients, binders, disintegrants, flavoring agents, flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizing agents, etc.) Or granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, injections, drops, suppositories, etc.) orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection or infusion.
  • Preparations for injection can be prepared by methods known in the art.
  • Suppositories for rectal administration can be prepared by mixing the drug with an appropriate excipient and the like.
  • solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions and solutions. No.
  • the dosage depends on age, body weight, general health condition, gender, diet, administration time, administration method, excretion rate, drug combination, degree of medical condition of the patient being treated at that time, and other factors. Is determined in consideration of the following factors.
  • the compound of the present invention can be safely used with low toxicity,
  • the dosage varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, and the like.For example, parenterally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or rectally, approximately 0.01 to 50 mg Z It is preferably administered daily, preferably 0.01 to 20 mgZ person Z days, and orally about 0.01 to 150 mgZ person / day, preferably 0.1 to: LOOmg / person / day.
  • n-hexane: ethyl acetate 10: 1 elution
  • methanol 20: From 1 effluent 7
  • Example 6-b) 7-chloro-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl) obtained in Example 6-b) —3methyl-2H-isoquinoline-1-one hydrochloride and 7-chloro-1-4 (piperidine 4-yl) 7)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 0.3 g of a mixture of 3-methyl-2-H-isoquinolin-1-one hydrochloride and acetoaldehyde, and the purification was carried out in the same manner as in Example 6-c).
  • Example 6-b 7-Chloro-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl) obtained in Example 6-b) —3methyl-2H-isoquinoline-l-one hydrochloride and 7-chloro-l-4 (piperidine 4-yl)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using 0.5 g of a mixture of l) -3-methyl-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride and propionaldehyde, followed by purification in the same manner as in Example 6-c).
  • Example 3 Using 1.8 g of 3-methyl 4- (1-ethoxycarbol-1,2,3,6-tetrahydridopyridine-14-yl) 2H-isoquinolin-1-one obtained in Example 12 Like 4, The reaction was performed to obtain 1.6 g of 3-methyl 4- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) 2H-isoquinolin-1-one hydrochloride.
  • Example 2 Same as Example 2 using 0.5 g of 3-methyl-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride obtained in Example 13 Then, 0.25 g of 3-methyl 4- (1-methyl 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) 2H-isoquinolin-1-one was obtained.
  • Example 13 Using 0.5 g of 3-methyl-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride and 0.5 g of acetoaldehyde obtained in Example 13 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain 0.25 g of 3-methyl 4- (1-ethyl 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) 2H-isoquinolin-1-one. .
  • Example 2 using 204 mg of 7-fluoro-3-methyl-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine 4-yl) 2H-isoquinoline 1-on hydrochloride obtained in Example 9 and 76.8 ⁇ L of acetoaldehyde 164 mg of 7-fluoro-3-methyl 4- (1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) 2 ⁇ -isoquinolin-11-one as crystals Was.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 14-a) to obtain 1.72 g of 7-fluoro-1-methyl-4- (1-ethoxycarbo-rubiperidin-4-yl) 2H isoquinoline-1-one as crystals. It was subjected to the next reaction without further purification.
  • Recombinant human PARP 4667-02X, Trevigen was used as the enzyme source.
  • the poly ADP ribosylation reaction is carried out by adding 3 H—NAD (1.85 kBq ⁇ NAD) to an enzyme reaction buffer (10 mM TrisZHCl (pH 8.0), ImM MgCl, 28 mM KC1, 28 mM NaCl).
  • the radiation dose of the non-added sample was calculated as 100%.

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Abstract

下記一般式（Ｉ）により表されるイソキノリン化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物が強力なＰＡＲＰ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。 【化１】

Description

明 細 書
イソキノリンィ匕合物及びその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規なイソキノリンィ匕合物及びそれを有効成分とする医薬に関するもの である。
背景技術
[0002] ポリ（ADP リボース）合成酵素（Poly (ADP— ribose) polymerase ;以下、「PAR P」と略す）は、ニコチン酸アミドヌクレオチド (NAD)を基質として、ニコチン酸アミドと リボースの結合を切断し、 ADP リボース残基を蛋白質に転移し、複数個の ADP— リボース残基を付加重合させる核内酵素である。この酵素はアポトーシス関連酵素と して注目を集めており、虚血時に疾患部位で産生される一酸化窒素や活性酸素など のフリーラジカルで傷害を受けた DNAの切れ目を認識することで活性ィ匕し、 DNA修 復を補佐することが主な役割とされてきた。
[0003] 近年、 PARPの活性化が細胞内 NADの減少を引き起こし、この減少を補うため AT Pを多量に消費する結果、細胞内エネルギーを枯渴させ、細胞を死に至らせると考え られている。 PARPノックアウトマウスを用いた実験で、培養神経細胞が一酸化窒素 や NMDA (N— methyl D— aspartate)などの興奮性アミノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこと、また脳虚血のモデルにぉ ヽて脳梗塞巣を 80%以上抑制する驚 異的な保護効果を示すことが明らかとなった (非特許文献 1)。
[0004] しかし、現在まで報告されて ヽる PARP阻害剤で脳梗塞治療薬として臨床試験に 提供されたものはない。また、現在まで報告されている PARP阻害剤として、たとえば 、 5 置換一 3, 4 ジヒドロ一 2H—イソキノリン誘導体 (特許文献 1)、 1, l ib ジヒド 口べンゾピラノ [4. 3. 2— de]イソキノリン一 3—オン誘導体 (特許文献 2)、 3, 4 ジヒ ドロ一 5— [4— (1—ピベリジ-ル）一ブトキシ] 1 (2H)—イソキノリノン (特許文献 3 及び特許文献 4)、ピリミジン誘導体 (特許文献 5)、ベンズイミダゾール誘導体 (特許 文献 6及び特許文献 7)、フタラジン誘導体 (特許文献 8、特許文献 9及び特許文献 1 0)、キナゾリノン誘導体 (特許文献 11及び特許文献 12)などが知られているが、これ らの PARP阻害活性はそれほど強力なものではない。
また特許文献 13には鎮痛作用及び血糖降下作用を有するイソキノリン誘導体が、 特許文献 14には 3H—ピラゾ口 [3, 4— c]イソキノリン— 5 (4H)オン誘導体の製造方 法が、非特許文献 2には 2 メチル 4 ジメチルアミノメチルイソキノリン一 1 オン 力 非特許文献 3には 3—アミノー 4—ァセチルー 2H—イソキノリン一 1—オン力 特 許文献 15には 4 ジアルキルアミノメチル 2H イソキノリン 1 オン誘導体の製 造方法が、特許文献 16には縮合イソキノリン— 1—オン誘導体がそれぞれ開示され て!、る。し力しながらこれらの化合物は 、ずれも PARP阻害作用に着目したものでは ない。
特許文献 1 :EP355750号公開公報
特許文献 2： WO 99/11645公報
特許文献 3： WO99Z08680公報
特許文献 4： WO 99/11649公報
特許文献 5： WO00Z42025公報
特許文献 6:WO00Z64878公報
特許文献 7:WOOOZ68206公報
特許文献 8:WO00Z67734公報
特許文献 9： WO00Z44726公報
特許文献 10:WOOlZ79184公報
特許文献 11： WO02/48117公報
特許文献 12 :WO02Z44157公報
特許文献 13：特公昭 46— 12454号公報
特許文献 14:US4, 113, 731号公報
特許文献 15 :特公昭 52— 156875号公報
特許文献 16：特公昭 54— 84597号公報
非特許文献 l :Eliasson MJL. et. al. , Nature Med. , 3, 1089-95 (1997) 非特許文献 2 :ケミカル &ファーマシューティカルブレティン（Chem. Pharm. Bull. 第 19卷（11号）， 1971年， 2414頁） 非特許文献 3 :薬学雑誌 (第 91卷（12号)， 1279頁， 1971年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、 PARP阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治 療薬として有用な化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記一般式 (I)により表されるイソキノリンィ匕 合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水和物、その水付加物及び その溶媒和物が強力な PARP阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
[0008] 即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)下記一般式 (I)
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0010] 〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキ シ、アミ入アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァ入ァシル、カルボキシル、 アルコキシカルボニル、力ルバモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N, N—ジアルキ ルカルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ カルボ-ルアミ入スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N, N—ジアルキル スルファモイル又はアルコキシアルキルォキシを示す。
R2はアルキルを示す。
R3は下記一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示す。 [0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
(a) (b)
[0012] Xは C のアルキレン鎖を示す。
1 -3
R4は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミ入アルキルァミノ、ジアルキルァ ミ入アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有 していてもよいァリール、置換基を有していてもよいへテロアリール、置換基を有して V、てもよ 、ァリールアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロァリールアルキル を示す。]
により表されるイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、 その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
(2)—般式 (I)において、
R1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ又は アミノを示し、
R2はアルキルを示し、
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキルを示す上記（1)に記載のイソキノリン化 合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物 及びその溶媒和物。
(3)—般式 (I)において、
R1は水素原子、ハロゲン原子、 C のアルキル、 C アルコキシ、 C のハロアル
1-4 1 -4 1-4 キル、ヒドロキシ又はアミノを示し、
R2は C のアルキルを示し、
1-4
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、 R4は水素原子、 C のアルキル、 C のヒドロキシアルキルを示す上記（1)又は（2)
1-4 1 -4
に記載のイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その 水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
(4)一般式 (I)において、
R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、
R2は C のアルキルを示し、
1-4
R3は下記一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子または C のアルキルを示す上記（1)から（3)の 、ずれかに記載のィ
1-4
ソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、そ の水付加物及びその溶媒和物。
(5)—般式 (I)において、
R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、
R2はメチルまたはェチルを示し、
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子または C のアルキルを示す上記（1)から (4)の 、ずれかに記載のィ
1-4
ソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、そ の水付加物及びその溶媒和物。
(6)—般式 (I)において、
R1は水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、
R2はメチルまたはェチルを示し、
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xはエチレンを示し、
R4は水素原子または C のアルキルを示す上記（1)から（5)の 、ずれかに記載のィ
1-4
ソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、そ の水付加物及びその溶媒和物。
(7)—般式 (I)において、 R1は水素原子または 7位に置換されたフッ素原子または塩素原子を示し、
R2はメチルまたはェチルを示し、
R3は下記一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xはエチレンを示し、
R4は水素原子、メチルまたはェチルを示す上記（1)から（6)の 、ずれかに記載のィ ソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、そ の水付加物及びその溶媒和物。
(8)
(1) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(2) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(3) 7 クロ口一 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 -ィル） 3 メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(4) 7 クロ口一 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H イソキノリン 1 オン
(5) 7 クロ口一 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(6) 7 クロ口一 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(7) 7 クロ口一 4— (1—ェチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(8) 7 クロ口一 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(9) 7 フルォロ一 3—メチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(10) 7 クロ口一 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン (11) 7 クロ 4— (1—プロピルピぺリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキ ノリン一 1—オン
(12) 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
(13) 3—メチルー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）一 2H—イソキノリ ンー1 オン
(14) 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(15) 3—メチルー 4一（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(16) 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）ー2 H イソキノリン 1一才ン
(17) 3—メチル 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン 1一才ン
(18) 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソキノリンー1ーォ ン
(19) 3—メチル 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
(20) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン —4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(21) 7 フルオロー 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル）—2H—イソ キノリンー1 オン
(22) 7-フルォロ 3 メチル 4 1 ェチルビペリジン 4 ィル） 2H—イソ キノリンー1 オン
(23) 3—メチル 4— (1—イソプロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル )— 2H—イソキノリン一 1—オン
(24) 3—メチルー4ー（1 11ーブチルー1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン
(25) 3 ェチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(26) 3 ェチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノ リンー1 オン
(27) 3 ェチ 4— (1—メチ 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィ ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、及び、
(28) 3 ェチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソキノリン 1ーォ ン
力も選ばれる上記（1)から（7)の 、ずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活 性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物
(9)
(1) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(2) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(3) 7 クロ 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 -ィル） 3 メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(4) 7 クロ 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H イソキノリン 1 オン
(5) 7 クロ 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(6) 7 クロ 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(7) 7 クロ 4— (1—ェチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(8) 7 クロ 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(9) 7 フルォロ一 3—メチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(10) 7 クロ口一 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(11) 7 クロ口一 4— (1—プロピルピぺリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキ ノリン一 1—オン
(12) 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
(13) 3—メチルー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）一 2H—イソキノリ ンー1 オン
(14) 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(15) 3—メチルー 4一（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(16) 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）ー2 H イソキノリン 1一才ン
(17) 3—メチル 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン 1一才ン
(18) 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソキノリンー1ーォ ン
(19) 3—メチル 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
(20) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン —4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(21) 7 フルオロー 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル）—2H—イソ キノリンー1 オン
(22) 7-フルォロ 3 メチル 4 1 ェチルビペリジン 4 ィル） 2H—イソ キノリンー1 オン
(23) 3—メチル 4— (1—イソプロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル )— 2H—イソキノリン一 1—オン (24) 3—メチルー4ー（1 11ーブチルー1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、及び、
(25) 3 ェチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
力も選ばれる上記（1)から（8)の 、ずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活 性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物
(10)上記（1)から（9)のいずれかに記載のイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、そ れらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を含有 することを特徴とする、ポリ (ADP リボース)合成酵素の機能亢進に起因する疾患 の予防及び Z又は治療薬。
(11)ポリ (ADP リボース)合成酵素の機能亢進に起因する疾患が脳梗塞である上 記（10)に記載の予防及び Z又は治療薬。
(12)ポリ (ADP リボース)合成酵素の機能亢進に起因する疾患が脳梗塞急性期 である上記（10)に記載の予防及び Z又は治療薬。
(13)上記（1)から（9)のいずれかに記載のイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、そ れらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を含有 することを特徴とするポリ (ADP リボース)合成酵素阻害剤。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、上記一般式 (I)で表わされるイソキノリン化合物、医薬上許容しう る塩、水和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし て含む脳梗塞治療薬を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0015] 一般式 (I)における各置換基にっ 、て説明する。
[0016] R1における置換基の具体例としては次のとおりであり、また、 R1は環の任意の炭素 原子上に置換される。
ハロゲン原子:フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子が好ましぐ特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。
アルキル: C の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、ェチル、プ
1-4
口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第 3級ブチルなどが挙げられ、メチル、ェ チルが好ましぐ特にメチルが好ましい。
アルコキシ:アルキル (R1〖こおけるアルキルと同義）と酸素原子とから構成されるアル コキシであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第 3級 ブトキシなどが挙げられ、メトキシが好ま U、。
ハロアルキル： 1又は 2以上のハロゲン原子 (R1におけるハロゲン原子と同義）で置換 されたアルキル (R1におけるアルキルと同義）であり、例えばフルォロメチル、ジフル ォロメチル、トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2 , 2—トリフルォロェチルなどが挙げられ、トリフルォロメチルが好ましい。
アルキルアミノ：アルキル (R1〖こおけるアルキルと同義）を有するアルキルァミノであり 、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n—ブチルァミノ などが挙げられる。
ジアルキルアミノ：アルキル部は同一又は異なって、それぞれ独立したアルキル (R1 におけるアルキルと同義）を有するジアルキルァミノであり、アルキル部は環を形成し ても良い。例えばジメチルアミ入ジェチルアミ入 N—メチルー N—ェチルアミ入ピロ リジン— 1—ィル、ピぺリジン— 1—ィルなどが挙げられる。
ァシル：アルキルとカルボ-ルカも構成される、炭素数が 1から 4であるァシルであり、 例えばホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、 2—メチルプロピオ-ル、ブチリルなどが 挙げられる。
アルコキシカルボ-ル：アルコキシ (R1におけるアルコキシと同義）とカルボ-ルから 構成されるアルコキシカルボ-ルであり、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、プロポキシカルボ-ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ-ル、第 3級 ブトキシカルボ-ルなどが挙げられる。
N—アルキル力ルバモイル： C のアルキルァミノとカルボ-ルから構成される N—ァ
1-4
ルキルカルバモイルであり、例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイ ル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイルなどが挙げられる。 N, N—ジアルキル力ルバモイル：ジアルキルアミノ（R1におけるジアルキルァミノと同 義）とカルボ-ルから構成される N, N—ジアルキル力ルバモイルであり、例えば N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピルカル バモイル、 N, N—ジブチルカルバモイルなどが挙げられる。
ァシルァミノ：ァシル (R1におけるァシルと同義）とアミノカも構成されるァシルァミノで あり、例えばホルミルアミ入ァセチルアミ入プロピオ-ルアミ入ブチリルァミノなどが 挙げられる。
ジァシルァミノ： 2つのァシル (R1におけるァシルと同義）とァミノから構成されるジァシ ノレアミノであり、ァシル部は独立しており、同一でも異なっていてもよぐ例えば N, N —ジァセチルアミ入 N, N—ジプロピオニルアミ入 N, N—ジブチリルァミノなどが挙 げられる。
アルキルチオ：アルキル (R1におけるアルキルと同義）と硫黄原子とから構成されるァ ルキルチオであり、例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなど が挙げられ、メチルチオが好ましい。
アルコキシカルボ-ルァミノ：アルコキシカルボ-ル（R1におけるアルコキシカルボ- ルと同義）とァミノカゝら構成されるアルコキシカルボニルァミノであり、例えばメトキシカ ルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカル ボニルァミノなどが挙げられる。
N -アルキルスルファモイル：アルキルアミノ（R1におけるアルキルァミノと同義）とス ルホンから構成される N—アルキルスルファモイルであり、例えば N—メチルスルファ モイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—ブチルスルフ ァモイルなどが挙げられる。
N, N—ジアルキルスルファモイル：ジアルキルアミノ（R1におけるジアルキルァミノと 同義）とスルホンから構成される N, N—ジアルキルスルファモイルであり、例えば N, N—ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルスルファモイル、 N, N—ジプロピルス ルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイルなどが挙げられる。
アルコキシアルキルォキシ：アルコキシ (R1におけるアルコキシと同義）、アルキル (R1 におけるアルキルと同義)及び酸素原子力 構成されるアルコキシアルキルォキシで あり、例えばメトキシメチルォキシ、エトキシメチルォキシなどが挙げられ、メトキシメチ ノレ才キシが好ましい。
[0017] R1としては水素原子、ハロゲン原子、アルキル又はアルコキシが好ましぐ特にフッ 素原子又は塩素原子が好ま U、。
[0018] R1の置換位置としては下記の位置が好まし!/、。
[0019] [化 3]
Figure imgf000014_0001
[0020] ITにおけるアルキルは R1におけるアルキルと同義であり、メチル又はェチルが好ま しぐ特にメチルが好ましい。
[0021] Xにおける C のアルキレン鎖とはメチレン、エチレン、プロピレンを示し、エチレン
1 -3
が好ましい。
[0022] R4における置換基の具体例としては次の通りである。
アルキル: R1におけるアルキルと同義である力 メチル、ェチル、プロピル、ブチルが 好ましぐ特にメチルが好ましい。
ヒドロキシアルキル：アルキル (R1におけるアルキルと同義）とヒドロキシから構成され るヒドロキシアルキルであり、例えば 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 2 ーヒドロキシ 2 メチルプロピル、 4ーヒドロキシブチルなどが挙げられ、 2 ヒドロキ シェチルが好ましい。
アルキルァミノ: R1におけるアルキルァミノと同義である。
ジアルキルアミノ： R1におけるジアルキルァミノと同義である。
アルコキシカルボニル： R1におけるアルコキシカルボニルと同義である。
アルキルスルホ -ル：アルキル（R1におけるアルキルと同義）とスルホ-ルから構成さ れるアルキルスルホニルである。
ァシル： R1におけるァシルと同義である。
ァシルァミノ： R1におけるァシルァミノと同義である。
ァリール：ァリールとしてはフエ-ル、ナフチルを挙げられ、特にフエ-ルが好ましい。 ヘテロァリール：ヘテロァリールとしてはフラン、チォフェン、ォキサゾール、イソキサゾ ール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジンなどを挙げることができる。 ァリールアルキル：ァリール (R4におけるァリールと同義）とアルキル (R1におけるアル キルと同義）とから構成される基であり、例えばベンジル、フ ネチルが挙げられ、特 にベンジルが好ましい。
ヘテロァリールアルキル：ヘテロァリール (R4におけるヘテロァリールと同義）とアルキ ル (R1におけるアルキルと同義）とから構成される基である。
[0023] R4で示されるァリール、ヘテロァリール、ァリールアルキル及びへテロアリールアル キルは、適当な置換基で置換されていてもよい。ここで、「置換基」としては、ハロゲン 原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、ァシ ル、アルコキシカルボ-ル、 N—アルキル力ルバモイル、 N, N—ジアルキルカルバモ ィル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、アルキルチオ、アルコキシカルボニルアミ入 N— アルキルスルファモイル、 N, N—ジアルキルスルファモイル、アルコキシアルキルォ キシが挙げられる。
[0024] R4としては水素原子、アルキル又はヒドロキシアルキルが好ましぐ特に水素原子又 はメチル、ェチルが好ましい。
[0025] 一般式 (I)の化合物及びその医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との 酸付加塩が挙げられる。
[0026] 一般式 (I)の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、水和物、水付加物及び溶媒 和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた 本発明に包含される。また、一般式 (I)の化合物が不斉原子を有する場合には少なく とも 2種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体及びその混合物 (ラセミ体 を含む）は本発明に包含される。
[0027] 一般式 (I)に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができる。後 記反応式群において、各記号の定義は特に示さない限り、上記と同義である。
一般的合成法 [0028] [化 4]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[0029] 一般式（2)の化合物を反応の進行を阻害しな!、溶媒 (酢酸、メタノール、エタノール 、クロ口ホルム、ジクロロ工タン、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、氷冷下から 溶媒の還流温度で臭素原子と反応させることで一般式 (3)の化合物を得ることができ る。
[0030] 一般式（3)の化合物を反応の進行を阻害しな!、溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、ァセト ン、メチルェチルケトン、トルエン、ベンゼン又はこれらの任意の混合溶媒）中、有機 化学上用いられる適当な塩基 (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ ゥムアミド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなど）の存在下、氷冷下から溶媒の還流 温度で一般式（13)の化合物（式中、 R5はアルコキシアルキルォキシを示し、 にお けるアルコキシアルキルォキシと同様のものが挙げられ、 Yは塩素原子、臭素原子、 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシなどの有機化学上一般的に用いられる脱離基を 示す)と反応させることで一般式 (4)及び一般式 (5)の化合物を得ることができる。
[0031] 一般式 (4)及び一般式（5)の化合物は単独あるいはこれらの混合物として、一般式 (6)の化合物（式中、 Jは C のトリアルキルスズ基、 C のアルキルで置換されてい
1-4 1 -4
てもよ 、ボロン酸エステル又は C のアルキルで置換されて!、てもよ!/、環状ボロン酸
1-4
エステルを示す。具体例としては、 B (OH) 又は
2
[化 5]
Figure imgf000017_0001
[0033] などが挙げられる。 Proはメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、第三級ブトキシカ ルポニルなどの有機化学上一般的に用いられる塩基性窒素の保護基を示す。 )と反 応させることができ、それぞれ一般式 (7)及び一般式 (8)の化合物を単独ある!/、はこ れらの混合物として得ることができる。ここで、 Jがトリアルキルスズ基を示す場合の反 応条件としては、ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー (J. Het. Chem. ) ,第 28卷， 191— 198頁（1991年）に示されるような有機化学上一般的に用いられ る Stille coupling条件を用いることができる。一方、 Jがボロン酸エステルを示す場 合の反応条件としては、テトラへドロン'レター（Tetrahedron. Lett. ) ,第 41卷， 37 05— 3708頁（2000年）に示されるような有機ィ匕学上一般的に用いられる Suzuki c oupling条件を用いることができる。
[0034] 一般式 (7)の化合物を有機化学上一般的に用いられるアルコキシアルキル基の脱 保護条件（トリフルォロ酢酸、塩酸、塩化水素の有機溶媒溶液又は硫酸などの酸性 条件が好ましい）を用いて反応させることにより一般式 (8)の化合物を得ることができ る。
[0035] 一般式 (8)の化合物を保護基の適当な脱保護条件 (例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸 化ナトリウムを用いてメタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n —ブタノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、水又はこれらの任意の混合溶 媒中、室温〜溶媒の還流温度で反応させる方法や、塩酸、硫酸、酢酸又はこれらの 任意の混合溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で反応させる方法など)を用いて脱保 護を行い、一般式（12) (式中、 R4が水素原子である化合物)の化合物を得ることが 出来る。
[0036] 一般式（12)の化合物 (式中、 R4が水素原子である化合物）と R4— Z (式中、 Zが塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、メタンスルホ -ルォ キシなどの有機化学上一般的に用いられる脱離基を示し、 R4がアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァシル、置換基を有してい てもよ 、ァリールアルキル又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリールアルキルで ある化合物）を反応の進行を阻害しない溶媒 (N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルェチルケトン、トルェ ン、ベンゼン、水又はこれらの任意の混合溶媒）中、有機化学上用いられる適当な塩 基 (炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウムなど）の存在下で、氷冷下 から溶媒の還流温度で反応させることにより、一般式（12)の化合物 (式中、 R4がアル キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァシル、置 換基を有して 、てもよ 、ァリールアルキル又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリ ールアルキルである化合物）を得ることができる。
[0037] また、一般式（12)の化合物（式中、 R4がアルキル、置換基を有していてもよいァリ ールアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロァリールアルキルである化合物） は一般式（12)の化合物（式中、 R4が水素原子である化合物）とホルムアルデヒド、ァ セトアルデヒド、プロピオンアルデヒドなどのアルデヒド類の存在下、反応の進行を阻 害しない適当な溶媒 (ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシドなど）中、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウムを加えて氷冷下力 溶媒の還流温度で反応させることにより得ること も出来る。
[0038] 一般式 (8)の化合物を反応の進行を阻害しな!、溶媒 (メタノール、エタノール、プロ パノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、 N, N ジメチルホルムアミド、水又 はこれらの任意の混合溶媒など）中、ノラジウム—炭素、二酸化白金、ラネー-ッケ ル、ロジウム 炭素などの有機化学上水素添加反応に一般的に用いられる触媒の 存在下、大気圧又は加圧下、室温から溶媒の還流温度で反応させることにより一般 式（10)の化合物を得ることができる。
[0039] また一般式（10)の化合物は一般式 (7)の化合物を反応の進行を阻害しな!、溶媒（ メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、 N, N —ジメチルホルムアミド、水又はこれらの任意の混合溶媒など）中、ノラジウム—炭素 、二酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム 炭素などの有機化学上水素添加反応に 一般的に用いられる触媒の存在下、大気圧又は加圧下、室温から溶媒の還流温度 で反応させることにより一般式 (9)の化合物を得た後に、有機化学上一般的に用いら れるアルコキシアルキル基の脱保護条件（トリフルォロ酢酸、塩酸、塩化水素の有機 溶媒溶液又は硫酸などの酸性条件が好まし 、）を用いて反応させることによつても得 ることがでさる。
[0040] 一般式（10)の化合物を保護基の適当な脱保護条件 (水酸化カリウム、水酸化ナト リウムを用いてメタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタ ノール、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、水又はこれらの任意の混合溶媒中室 温〜溶媒の還流温度で反応させ、又は、塩酸、硫酸、酢酸又はこれらの任意の混合 溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で反応させるなど)を用いて脱保護を行い、一般式 (11) (式中、 R4が水素原子である化合物）の化合物を得ることが出来る。
[0041] 一般式（11)の化合物 (式中、 R4が水素原子である化合物）と R4— Z (式中、 Zが塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、メタンスルホ -ルォ キシなどの有機化学上一般的に用いられる脱離基を示し、 R4がアルキル、ヒドロキシ アルキル、アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァシル、置換基を有してい てもよ 、ァリールアルキル又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリールアルキルで ある化合物）を反応の進行を阻害しない溶媒 (N, N ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルェチルケトン、トルェ ン、ベンゼン、水又はこれらの任意の混合溶媒）中、有機化学上用いられる適当な塩 基 (炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト リウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウムなど）の存在下で、氷冷下 から溶媒の還流温度で反応させることにより、一般式（11)の化合物 (式中、 R4がアル キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァシル、置 換基を有して 、てもよ 、ァリールアルキル又は置換基を有して 、てもよ 、ヘテロァリ ールアルキルである化合物）を得ることができる。 [0042] また、一般式（11)の化合物（式中、 R4がアルキル、置換基を有していてもよいァリ ールアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロァリールアルキルである化合物） は一般式（11)の化合物（式中、 R4が水素原子である化合物）とホルムアルデヒド、ァ セトアルデヒド，プロピオンアルデヒドなどのアルデヒド類の存在下、反応の進行を阻 害しない適当な溶媒 (ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシドなど）中、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウムを加えて氷冷下力 溶媒の還流温度で反応させることにより得ること も出来る。
[0043] このようにして得られる本発明化合物は常法により単離精製することができる。
[0044] 一般式 (I)で表されるイソキノリン化合物の塩、水和物、水付加物及び溶媒和物は 、イソキノリンィ匕合物力も公知の方法により製造することができる。
[0045] 上記方法にて得られる一般式 (I)の化合物、その光学活性体、その医薬上許容しう る塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物は強力な PARP阻害作用を有 し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬として有用である。
[0046] 本発明のイソキノリン化合物、その光学活性体、その医薬上許容しうる塩、その水 和物、その水付加物及びその溶媒和物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製 剤上許容しうる担体 (賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、 溶解補助剤など)と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤 (錠剤、ピル剤、カブ セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ェマルジヨン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤 、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与すること ができる。
[0047] 医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
[0048] 本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注 射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤は当該分野で知られた方法で 調製することができる。直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な補形剤などと混合し て製造することができる。経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤 、ピル剤、カプセル剤などの上記したものが挙げられる。経口投与用の液剤は、医薬 として許容されるェマルジヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが 挙げられる。
[0049] 投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄 速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら あるいはその他の要因を考慮して決められる。
[0050] 本発明化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩、その水和物、その 水付加物及びその溶媒和物は、低毒性で安全に使用することができ、その 1日の投 与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえ ば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約 0. 01〜50mgZ人 Z日、 好ましくは 0. 01〜20mgZ人 Z日投与され、また経口的には約 0. 01〜150mgZ 人/日、好ましくは 0. 1〜： LOOmg/人/日投与されることが望ましい。
実施例
[0051] 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えな い限り、以下の実施例には限定されない。ここで示す J値の単位は、 Hzである。
[0052] 以下に、原料合成例 1から 8にて合成した各原料合成例を示す。構造式中、 MOM とは、メトキシメチルを表す。
[0053] [化 6]
Figure imgf000021_0001
[0054] 原料合成例 1 1—エトキシカルボ-ル— 4 ピぺリドン 50. 3g及び水素化トリ（n—ブチル)スズ 10 3gを用いて Synthetic Communications (Syn. Commun)第 19卷， 285— 291 頁（1989年）に記載の方法で反応を行い、（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6— テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一トリ（n—ブチル)スズ 48. 7gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.86— 1. 72(30H, m), 2. 20— 2. 32 (2H, m), 3.46
3
—3. 52 (2H, m), 3.88— 3. 98 (2H, m), 4. 15 (2H, q, J = 7Hz), 5. 74 (1H , brs)。
[0055] 原料合成例 2
3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 8.4gを酢酸 80mLに懸濁し、室温で臭素 3. 3mLを加え 3時間攪拌した。反応終了後析出した結晶を濾取、洗浄し、 4—プロ モー 3—メチルー 2H—イソキノリン 1 オンを定量的に得た。
— NMR(DMSO d ) δ :2.41 (3Η, s), 7. 50— 7. 56(1H, m), 7. 79— 7.
6
82 (2H, m), 8. 20(1H, d, J = 8Hz), 11. 71 (1H, brs)。
[0056] 原料合成例 3
原料合成例 2で得られた 4—ブロモー 3 メチル -2H-イソキノリン一 1 オン全量 を N, N ジメチルホルムアミド 120mLに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（60%) 3. 5gを加え、室温で 1時間攪拌し、再度氷冷した。反応液にクロロメチルメチルエー テル 6. 5gをカ卩えて室温で反応させた。反応終了後、反応液に氷、 ImolZL塩酸及 び酢酸ェチルを加えて析出した結晶を據取し、 4 ブロモ 3 メチル 2H イソキ ノリンー 1 オン 6. 8gを回収した。酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一にて精製した。へキサン:酢酸ェチル =4:1流出分を濃縮して、 4 ブロモ—2—メ トキシメチル 3 メチル 2H イソキノリン一 1 オン 7.4gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2. 74 (3Η, s), 3.43 (3H, s), 5. 64 (2H, s), 7.49(1
3
H, t, J = 8Hz), 7. 73(1H, t, J = 8Hz), 7. 93 (1H, d, J = 8Hz), 8.41 (1H, d , J = 8Hz)。
[0057] 原料合成例 4
7 フルォロ一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 10. 9gを酢酸 220mLに懸 濁した。臭素 3.35mLを滴下後，室温で終夜攪拌した。反応終了後、水を加えて結 晶をろ取し、イソプロピルアルコール及び酢酸ェチルで結晶を洗浄した。結晶を減圧 乾燥して 4—ブロモ一 7—フルォロ 3 メチル 2H イソキノリン 1 オン 12. lg を得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.39 (3Η, s), 7.60— 7.80(1H, m), 7.85— 7.
6
90 (2H, m), 11.8(1H, brs)。
[0058] 原料合成例 5及び原料合成例 6
窒素気流下、 4ーブロモー 7 フルォロ 3 メチル 2H イソキノリン 1 オン 12. lgを N, N—ジメチルホルムアミド lOOmLに懸濁し内温を 10°Cまで冷却した。 水素化ナトリウム（60%) 2.21gを少量ずつ加え室温で 1.5時間攪拌した。反応液 を再び氷冷した後、クロロメチルメチルエーテル 4.15mLの N, N ジメチルホルム アミド 20mL溶液を滴下し、室温で 30分攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注 カロし酢酸ェチルで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製した。 n—へキサン：酢酸ェチル = 10： 1溶出分と n—へキサン：酢酸ェチル =5: 1溶出分をそれぞれ n—へキサンで洗浄、ろ取して得た結晶を減圧乾燥した。 n—へキサン：酢酸ェチル = 10： 1溶出分
4 -ブロモ 7 フルォロ 1—メトキシメチルォキシ 3 メチルイソキノリンを結晶と して 4.37g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.69 (3Η, s), 3.60 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.45— 7
3
.52(1H, m), 7.83— 7.87(1H, m), 8.08— 8.13(1H, m) .
n—へキサン：酢酸ェチル = 5： 1溶出分
4ーブロモー 7 フルオロー 2—メトキシメチルー 3—メチルー 2H—イソキノリン 1 オンを結晶として 5.49g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.72 (3Η, s), 3.44 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.40— 7
3
.47(1H, m), 7.91— 7.96(1H, m), 8.04— 8.08(1H, m)。
[0059] 原料合成例 7
7 クロ口一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 16.6gを用いて原料合成例 2 と同様に反応を行 、、 4 ブロモ 7 クロ口一 3 メチル - 2H イソキノリン一 1— オン 21.7gを得た。
— NMR(DMSO d ) δ :2.40 (3Η, s), 7.80— 7.87 (2H, m), 8.12(1H
6
, d, J = 2Hz), 11.90(1H, brs)。
[0060] 原料合成例 8
4 ブロモ 7 クロ口一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 18.6gを用いて 原料合成例 5及び原料合成例 6と同様に反応を行!ヽ、 4ーブロモー 7 クロロー 1ーメ トキシメチルォキシ一 3—メチルイソキノリン 10gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.69 (3Η, s), 3.61 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.66(1
3
H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 8.05(1H, d, J = 9Hz), 8.22(1H, d, J = 2Hz)。
[0061] 以下に、実施例 1から 28にて合成した各実施例化合物を示す。
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
[0064] [化 9]
Figure imgf000027_0001
[0065] 実施例 1
a) 原料合成例 5で得られた 4 ブロモー 7 フルォロ 2—メトキシメチルー 3—メチ ルー 2H—イソキノリン 1 オン 5. 49g、原料合成例 1で得られた（1 エトキシカル ボ-ル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—トリ（n—ブチル)スズ 9. 38g、 リチウムクロリド 978mg及び 2, 6 ジ一 t—ブチル 4—メチルフエノール 45. 8mgを N, N ジメチルホルムアミド 30mLに溶解し、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (II)ジクロリド 1. 36gを加えて 140°Cで 5時間反応した。反応液を室温まで冷却後、 水、酢酸ェチルを加えてセライトろ過した。水層を酢酸ェチルで抽出し有機層を水、 飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、酢酸ェチルを減圧下留去し た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 7 フルォロ 2—メトキシメチノレ
3—メチル 4— (1—エトキシカルボニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィ ル）一 2H—イソキノリン一 1—オンを 4.51g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.35 (2H, m), 2.42 (
3
3H, s), 3.45 (3H, s), 3.65— 3.75(1H, m), 3.75— 3.90(1H, m), 4. 15 —4.26 (4H, m), 5.56 (2H, s), 5.71 (1H, brs), 7.31— 7.41 (2H, m), 8.
04- 8.08 (1H, m).
b) 7 フルオロー 2—メトキシメチルー 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルー 1 , 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 33.8gに酢 酸 170mL,濃塩酸 170mLを加え 1時間加熱還流した.溶媒を減圧濃縮した後、 20 %炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロ口ホルムをカ卩えて水冷した。クロ口 ギ酸ェチル 8.7mLをカ卩えて室温で 10分攪拌した後、クロ口ホルム層を分離、水層を さらにクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て 7 フルオロー 3—メチル—4— (1—エトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロ ピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オンを 29.8g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.33 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.32 (5H, m), 3.63
3
—3.71 (1H, m), 3.82— 3.86(1H, m), 4.10—4.27 (4H, m), 5.71 (1H, s), 7.33— 7.46 (2H, m), 8.04— 8.08 (1H, m), 11.1(1H, brs)。
実施例 2
実施例 9で得られた 7 フルオロー 3—メチルー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ンー4ーィル）—2H—イソキノリンー1 オン塩酸塩 205mgを水 6mL及びァセトニト リル 3mLに溶解後 35%ホルムアルデヒド水溶液 120 Lをカ卩えて水冷した。トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム 297mgを加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後 、 20%炭酸カリウム水溶液と水を加えてアルカリ性にした後、クロ口ホルム:メタノール = 5:1溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した結晶をろ取し、 7—フルォロ— 3—メチル—4 — (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1 —オン 154mgを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.15 (3H, s), 2.15— 2.25 (2H, m), 2.40 (3H
6
, s), 2.70-2.80 (2H, m), 3.10— 3.20 (2H, m), 5.65(1H, s), 7.49— 7 .61 (2H, m), 7.80— 7.84(1H, m), 11.4(1H, s) . MS (ESI) : 273 (M+ 1)
[0067] 実施例 3
原料合成例 8で得られた 4 ブロモ 7 クロ口 1ーメトキシメチルォキシ 3—メ チルイソキノリン 10g及び原料合成例 1で得られた（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3 , 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—トリ（n—ブチル)スズ 15.4gを用いて実施例 1 — a)と同様に反応を行い、 7 クロ口一 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6— テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 2.3gを得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.33 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.32 (2H, m), 2.32(
3
3H, s), 3.62— 3.71 (1H, m), 3.75— 3.90(1H, m), 4.15—4.26 (4H, m ), 5.71 (1H, brs), 7.37(1H, d, J = 9Hz), 7.57(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 8.38 (1H, d, J = 2Hz), 10.83 (1H, brs)。
[0068] 実施例 4
実施例 3で得られた 7 クロ口一 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 0.8gを濃塩酸 5 mL及び酢酸 5mLに溶解し、 9時間加熱還流した。反応終了後溶媒を濃縮してァセ トンをカロえた。析出した結晶を濾取し、 7 クロ口一 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリ ジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0.69gを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.19 (3Η, s), 2.25— 2.42 (2H, m), 3.25— 3.
6
45 (2H, m), 3.64— 3.75 (2H, m), 5.70(1H, s), 7.65— 7.71 (2H, m), 8 . 10(1H, s), 9.52 (2H, brs), 11.56(1H, brs). MS (El) :274, 276(M + )。
[0069] 実施例 5
実施例 4で得られた 7 クロロー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0.49gを用いて実施例 2と同様に反 応を行い、 7 クロ口一 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）
— 3 メチル 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0.29gを得た。
— NMR(DMSO d ) δ :2.16(1.5Η, s), 2.23(1.5H, s), 2.31 (1H, m
6
), 2.60-2.88 (4H, m), 3.28— 3.64 (2H, m), 3.70— 3.92 (2H, m), 5. 70 (1H, s), 7.44(0.5H, d, J = 8Hz), 7.64(0.5H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 7. 71(0.5H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 8.10(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 11.16(1H, b rs), 11.53(0.5H, brs), 11.56(0.5H, brs) . MS (El) :288, 290 (M +；)。 実施例 6
a) 実施例 3で得られた 7 クロロー 4— (1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テト ラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 3. Ogを酢酸 3 OmLに溶解し、二酸化白金 0. lgを加えて水素気流下、室温、常圧で 5時間激しく 攪拌した。触媒を濾去した後に反応液を濃縮して再度同様の反応に付した。さらに 再度反応を行い、原料と生成物の比が 30:46になった時点で触媒を濾去した。反応 液を濃縮し、 7 クロ口一 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリ ジン一 4—ィノレ） 3—メチノレ一 2H—イソキノリン一 1—オンと 7 クロ口一 4— (1—ェ トキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル） 3 メチル 2H—イソキノリン 1 オンの 混合物を得た。
b) この混合物にジメチルスルホキシド 2mL及び 6molZL塩酸 30mLをカ卩えて加熱 還流した。反応終了後、溶媒を濃縮して析出した結晶を濾取し、 7—クロ口— 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 塩酸塩及び 7 クロ口一 4— (ピペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン —1—オン塩酸塩の混合物を 0.9g得た。さらに濾液カも 0.5gを得た。これ以上の 精製は行わずに次の反応に用いた。
c) 7 クロロー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4ーィノレ） 3—メチノレー 2H —イソキノリン一 1—オン塩酸塩及び 7 クロ口一 4— (ピペリジン一 4—ィノレ） 3—メ チル一 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩の混合物 0.6gを用いて実施例 2と同様に 反応を行い、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム:メタノール =2 0: 1流出分より 7 クロ口一 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィ ル）一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 13gを得、クロ口ホルム：メタノール = 10: 1 5:1流出分より 7 クロ 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 3—メ チル一 2H—イソキノリン一 1—オン 0.25gを得た。
7 クロ 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1 オン
— NMR(CDC1 ) δ :1.60-1.75 (2Η, m), 2.04— 2. 12(2H, m), 2.34
3
-2.50 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.84— 3.10 (3H, m), 7.5 5(1H, d, J = 9Hz), 8.04 (IH, m), 8.43(1H, d, J = 3Hz), 11.21 (IH, brs)
[0071] 実施例 7及び実施例 8
実施例 6—b)で得た 7 クロ 4ー（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） — 3 メチル 2H イソキノリン一 1 オン塩酸塩及び 7—クロ口一 4 (ピペリジン 4 ィル）ー3—メチルー 2H—イソキノリンー1 オン塩酸塩の混合物 0.3g及びァ セトアルデヒドを用いて実施例 2と同様に反応を行い、さらに実施例 6— c)と同様の 精製を行うことで 7 クロ 4— (1—ェチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 62mg及び 7 クロ 4— (1— ェチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 0.12gを得 た。
[0072] 7 クロ 4— (1—ェチ 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィ ）一 3—メ チル一 2H—イソキノリン一 1—オン
— NMR(CDCl) δ :1.20 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.40 (2H, m), 2.32(
3
3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7Hz), 2.72— 2.79 (2H, m), 3.10— 3.24 (2H, m), 5.69(1H, s), 7.47— 7.57 (2H, m), 8.36(1H, d, J = 2Hz), 10.22(1 H, brs)。
[0073] 7 クロ 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン
1 オン
— NMR(CDC1 ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7Hz), 1.60—1.75 (2H, m), 2.00
3
-2. 16 (2H, m), 2.25— 2.54 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.86— 3.02(1H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.05 (1H, m), 8 .43 (1H, d, J = 2Hz), 10.78 (1H, brs)。
[0074] 実施例 9
実施例 1— a)で得た 7 フルォロ 2—メトキシメチル - 3 メチル 4— ( 1 エト キシカルボニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1 オン 1. Olgに酢酸 15mL、濃塩酸 15mLをカ卩ぇ 16時間加熱還流した。反応終 了後，溶媒を減圧濃縮し析出した結晶をアセトンで 2回デカント洗浄した。さらにァセ トンを用いて結晶をろ取した後、減圧乾燥して 7 フルオロー 3—メチル—4— (1, 2 , 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩を 537 mg得た o
— NMR(DMSO— d ) δ :2.19 (3Η, s), 2.30— 2.50 (2H, m), 3.25— 3.
6
45 (2H, m), 3.70— 3.80 (2H, m), 5.70(1H, s), 7.51— 7.58(1H, m), 7 .70-7.75(1H, m), 7.80— 7.85(1H, m), 9.52 (2H, brs), 11.50(1H, brs)0
[0075] 実施例 10及び実施例 11
実施例 6—b)で得た 7 クロロー 4ー（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） — 3 メチル 2H イソキノリン一 1 オン塩酸塩及び 7—クロ口一 4 (ピペリジン 4 ィル）ー3—メチルー 2H—イソキノリンー1 オン塩酸塩の混合物 0.5gとプロ ピオンアルデヒドを用いて実施例 2と同様に反応を行い、さらに実施例 6— c)と同様 の精製を行うことで 7 クロ口一 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン —4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 12g及び 7 クロ口一 4— ( 1—プロピルピぺリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン 0.26 gを得た。
[0076] 7 クロ口一 4— (1—プロピノレー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
— NMR(CDCl) δ :0.97 (3Η, t, J = 7Hz), 1.56— 1.70 (2H, m), 2.23
3
-2.36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.45— 2.50 (2H, m), 2.68— 2.74 (2H, m), 3. 12-3.20 (2H, m), 5.68(1H, s), 7.47— 7.57 (2H, m), 8.37(1H , d, J = 2Hz), 10.83 (IH, brs)。
[0077] 7 クロ口一 4— (1—プロピルピぺリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
— NMR(CDCl) δ :0.95 (3Η, t, J = 7Hz), 1.50—1.75 (4H, m), 2.00
3
-2. 13 (2H, m), 2.25— 2.50 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.85— 3.00(1H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 7.54 (IH, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.05 (IH, m), 8 .37(1H, d, J = 2Hz), 11.42(1H, brs)。
[0078] 実施例 12
a) 原料合成例 3で得た 4—ブロモー 2—メトキシメチル 3 メチル 2H イソキノ リン一 1—オン 7.4gを用いて実施例 1— a)と同様に反応を行い、 2—メトキシメチル — 3—メチル 4— (1—エトキシカルボニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4— ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 5. Ogを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.32 (2H, m), 2.49 (
3
3H, s), 3.45 (3H, s), 3.62— 3.70(1H, m), 3.78— 3.89(1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 4.08—4.26 (2H, m) , 5.56— 5.69 (3H, m), 7.38 (IH , d, J = 8Hz), 7.44 (IH, dt, J=lHz, 8Hz), 7.60— 7.66 (IH, m), 8.43(1 H, d, J = 8Hz).
b) 2—メトキシメチルー 3—メチルー 4— (1 エトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 6—テ トラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 5. Ogを用いて実施例 1— b)と同様に反応を行い、 3—メチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テ トラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 3.8gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.33 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.43 (2H, m), 2.32(
3
3H, s), 3.62— 3.72(1H, m), 3.83— 3.93(1H, m), 4.08—4.20 (2H, m ), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 5.71 (IH, s) , 7.40— 7.47 (2H, m), 7.64(1H, t, J = 8Hz), 8.42(1H, d, J = 8Hz), 10.64(1H, brs)。
[0079] 実施例 13
実施例 12で得た 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 1.8gを用いて実施例 4と同様に 反応を行い、 3—メチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H— イソキノリン一 1—オン塩酸塩 1.6gを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :2.19 (3Η, s), 2.30— 2.40 (2H, m), 3.30— 3.
6
44 (2H, m), 3.62— 3.80 (2H, m), 5.68(1H, s), 7.41— 7.46 (1H, m), 7 .61-7.68 (2H, m), 8. 17(1H, d, J = 8Hz), 9.56 (2H, brs), 11.32(1H, brs). MS(EI) :240(M + )o
[0080] 実施例 14
a) 実施例 12で得た 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラ ヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 2. Ogを酢酸 10mLに溶解し 、二酸化白金 0.2gを加えて水素気流下、 60°Cで 5時間攪拌した。反応終了後触媒 を濾去し、溶媒を濃縮して 3—メチル—4— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4— ィル） 2H—イソキノリン 1 オンを得た。これ以上の精製は行わず、次の反応に 用いた。
b) 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノ リン 1 オン全量を酢酸 10mL及び濃塩酸 10mLに溶解し、加熱還流した。反応 終了後溶媒を濃縮して得られた残渣にエタノール及びアセトンを加えて析出した結 晶を濾取し、 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 塩酸塩。.46gを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.65— 1.78 (2Η, m), 2.35 (3H, s), 2.40— 2.
6
65 (2H, m), 3.00— 3.14 (2H, m), 3.20— 3.40 (3H, m), 7.43(1H, t, J = 8Hz), 7.67(1H, t, J = 8Hz), 8.17(1H, d, J = 8Hz), 8.23(1H, d, J = 8 Hz), 8.70— 9.10 (2H, m), 11.17(1H, brs)。
[0081] 実施例 15
実施例 13で得た 3—メチル—4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0.5gを用いて実施例 2と同様に反応を行い、 3— メチル 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキ ノリン— 1—オン 0.25gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :2.24-2.38 (2Η, m), 2.33 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.66-2.75 (2H, m), 3.08— 3.26 (2H, m), 5.68— 5.74 (1H, m), 7.42 (1H, dt, J=lHz, 8Hz), 7.52 (1H, d, J = 8Hz), 7.62(1H, dt, J=lHz, 8H z), 8.41 (1H, d, J = 8Hz), 10.31 (1H, brs) . MS(EI) :254(M + )。
[0082] 実施例 16
実施例 13で得た 3—メチル—4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0.5g及びァセトアルデヒド 0.5gを用いて実施例 2 と同様に反応を行い、 3—メチル 4— (1—ェチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジ ン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 0.25gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7Hz), 2.20— 2.42 (2H, m), 2.33(
3
3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7Hz), 2.68— 2.78 (2H, m), 3.11— 3.22 (2H, m), 5.68-5.72(1H, m), 7.42(1H, t, J = 8Hz), 7.53(1H, d, J = 8Hz), 7.62 (1H, dt, J=lHz, 8Hz), 8.40 (1H, d, J = 8Hz), 10.09 (1H, brs). M S(EI) :268(M + )0
[0083] 実施例 17
実施例 13で得た 3—メチル—4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—2 H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0. lg及びプロピオンアルデヒド 0.5gを用いて実 施例 2と同様に反応を行い、 3—メチルー 4ー（1 プロピル 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン 4 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン 27mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.97 (3Η, t, J = 7Hz), 1.59— 1.71 (2H, m), 2.24
3
-2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.45— 2.51 (2H, m), 2.70— 2.82 (2H, m), 3. 12-3.26 (2H, m), 5.68— 5.72(1H, m), 7.42(1H, t, J = 8Hz), 7 .53(1H, d, J = 8Hz), 7.62(1H, t, J = 8Hz), 8.40 (1H, d, J = 8Hz), 10.0 9(1H, brs). MS(EI) :282(M + )0
[0084] 実施例 18
実施例 14で得た 3—メチル—4— (ピペリジン— 4—ィル） 2H—イソキノリン— 1— オン塩酸塩 0.4gを用いて実施例 2と同様に反応を行い、 3—メチル 4— (1—メチ ルビペリジン 4 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン 96mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.60-1.74 (2Η, m), 2.02— 2. 15 (2H, m), 2.36 ( 3H, s), 2. 37-2. 58 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2. 86— 3. 05 (3H, m), 7. 43 (IH, t, J = 7Hz), 7. 60-7. 68(1H, m), 8. 09(1H, m), 8.48 (IH, d, J = 7 Hz), 10. 69 (IH, brs). MS (EI) : 256 (M + )。
[0085] 実施例 19
実施例 14で得た 3—メチル—4— (ピペリジン— 4—ィル） 2H—イソキノリン— 1— オン塩酸塩 0.4g及びァセトアルデヒドを用いて実施例 2と同様に反応を行い、 3—メ チル 4— ( 1 ェチルビペリジン 4 ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 14g を得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1. 15 (3Η, t, J = 7Hz), 1. 66— 1. 82 (2H, m), 2. 00
3
-2. 12(2H, m), 2. 24— 2. 53 (7H, m), 2. 88— 3. 18 (3H, m), 7.43(1H, t, J = 7Hz), 7. 62-7. 68(1H, m), 8. 09(1H, m), 8. 47(1H, dd, J=lHz, 7Hz), 10.43 (IH, brs). MS(EI) :270(M + )。
[0086] 実施例 20
実施例 9で得た 7 フルオロー 3—メチルー 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン塩酸塩 204mg及びァセトアルデヒド 76. 8μ Lを用いて実施例 2と同様に反応を行い、 7 フルオロー 3—メチル 4— (1—ェチ ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2Η—イソキノリン一 1—オンを結 晶として 164mg得た。
— NMR(DMSO d6) δ :1. 00—1. 20 (3Η, m), 2. 16 (3H, s), 2. 16— 2 . 35 (2H, m), 2. 51— 2. 83 (4H, m), 3. 17— 3. 38 (2H, m), 5. 65(1H, s), 7. 54-7. 56 (2H, m), 7. 80— 7. 83(1H, m), 11. 4(1H, s) . MS (ESI) :28 7(M+1)。
[0087] 実施例 21
a) 実施例 l—b)で得た 7 フルオロー 3—メチルー 4一（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 2. 26gを 用いて実施例 14— a)と同様に反応を行い、 7 フルォロ一 3—メチル 4— (1—エト キシカルボ-ルビペリジン 4 ィル） 2H イソキノリン一 1 オンを結晶として 1. 72g得た。これ以上の精製は行わずに次反応に付した。 b) 7 フルオロー 3—メチル—4— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン 1.72gを用いて実施例 14— b)と同様に反応を行い、 7 フルォロ一 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン塩酸塩 1.54gを得た。これ以上の精製は行わずに次反応に付した。
c) 7 フルォロ一 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1 —オン塩酸塩 769mgを用いて実施例 2と同様に反応を行 、、 7 フルォロ 3 メ チル一 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オンを結晶と して 171mgを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.61— 1.70 (2Η, m), 2.05— 2. 12(2H, m), 2.36
3
—2.45 (8H, m), 2.80— 3.00(1H, m), 3.02— 3.06 (2H, m), 7.33— 7. 43 (1H, m), 8.08— 8.12(2H, m), 10.4(1H, brs) . MS (ESI) : 275 (M+ 1)
[0088] 実施例 22
実施例 21— b)で得た 7 フルオロー 3—メチル—4— (ピペリジン— 4—ィル） 2H イソキノリン 1 オン塩酸塩 769mg及びァセトアルデヒド 440 Lを用 、て実施 例 2と同様に反応を行い、 7 フルオロー 3—メチルー 4一（1ーェチルビペリジンー4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オンを結晶として 221mg得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.12(3H, t, J = 7Hz), 1.55— 1.80 (2H, m), 2.01
3
—2.08 (2H, m), 2.39— 2.57 (7H, m), 2.80— 3.05(1H, m), 3.05— 3. 20 (2H, m), 7.30— 7.50(1H, m), 8.05— 8.20 (2H, m), 11.1(1H, brs) . MS(ESI) :289(M+1)。
[0089] 実施例 23
実施例 13で得た 3—メチル—4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—2 H—イソキノリン— 1—オン塩酸塩 185mg、炭酸カリウム 187mgを水 5mL、ァセトニト リル 2mLに溶解し、イソプロピルョージド 141mgのァセトニトリル 3mL溶液をカ卩えて 8 0°Cで 12.5時間攪拌した。反応終了後、 20%炭酸カリウム水溶液を加え、反応液を クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した結晶をろ取し、 3—メチル—4— (1—イソプロ ピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オンを 結晶として 94mg得た。
— NMR(CDCl) δ :1.15 (6Η, d, J = 7Hz), 2.20— 2.45 (5H, m), 2.74
3
-2.91 (3H, m), 3.28— 3.32 (2H, m), 5.69(1H, s), 7.40— 7.45(1H, m), 7.53-7.56(1H, m), 7.60— 7.65(1H, m), 8.40(1H, d, J = 8Hz), 10.4(1H, brs). MS (ESI) : 283 (M+ 1)。
[0090] 実施例 24
実施例 13で得た 3—メチル—4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）—2 H -イソキノリン一 1 オン塩酸塩 185mg及び n -ブチルアルデヒド 99.9mgを用 ヽ て実施例 2と同様に反応を行い、 3—メチル 4— (1— n—ブチル 1, 2, 3, 6—テ トラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オンを結晶として 95.7mgを 得た。
— NMR(CDC1 ) δ :0.97 (3Η, t, J = 7Hz), 1.35— 1.43 (2H, m), 1.57
3
-1.62 (2H, m), 2.20— 2.45 (5H, m), 2.48— 2.54 (2H, m), 2.65— 2. 80 (2H, m), 3.10— 3.30 (2H, m), 5.67(1H, s), 7.40— 7.45(1H, m), 7 .52-7.55(1H, m), 7.60— 7.65(1H, m), 8.41 (IH, d, J = 8Hz), 10.5( IH, brs). MS (ESI) :297 (M+ l)o
[0091] 実施例 25
a) 3 ェチルー 2H—イソキノリン—1 オン 16.6gを用いて原料合成例 2と同様に 反応を行い、 4 ブロモ 3 ェチル 2H—イソキノリン一 1—オン 22.8gを得た。
— NMR(DMSO— d ) δ :1.20 (3Η, t, J = 8Hz), 2.75 (2H, q, J = 8Hz), 7
6
.52-7.57(1H, m), 7.79— 7.86 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 8Hz), 11.72 (IH, brs).
b) 4 ブロモ 3 ェチル 2H—イソキノリン一 1—オン 22.8gを用いて原料合成 例 3と同様に反応を行い、 4ーブロモー 3 ェチルー 2—メトキシメチルー 2H—イソキ ノリン一 1—オン 15.5gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.29 (3Η, t, J = 8Hz), 3.15 (2H, q, J = 8Hz), 3.45
3
(3H, s), 5.65 (2H, s), 7.50 (IH, dt, J=lHz, 8Hz), 7.73(1H, dt, J=1H z, 7Hz), 7.95 (1H, d, J = 8Hz), 8.41 (1H, dd, J=lHz, 8Hz) .
c) 4 ブロモ 3 ェチル 2—メトキシメチルー 2H—イソキノリン一 1—オン 15.5 g, 2— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 4, 4 , 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2]ジォキサボロラン 14.6g、ジクロ口 [1, 1，一ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π) 'ジクロロメタン和物 2.5gおよび炭酸力 ジゥム 21.5gを N, N ジメチノレホノレムアミド 150mLに溶解し， 80oCで 11時間カロ熱 攪拌した。反応終了後反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸ェチルを加えてセライトろ過し た。有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。へキ サン：酢酸ェチル = 2： 1〜 1： 1を濃縮して 3 ェチル 2—メトキシメチル 4一（ 1 エトキシカルボニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリ ン— 1—オンを油状物として 12g得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.20—1.35 (6Η, m), 2.25— 2.36 (2H, m), 2.60
3
—2.70(1H, m), 2.81— 2.92(1H, m), 3.45 (3H, s), 3.57— 3.70(1H, m), 3.79— 3.90(1H, m), 4.02—4.26 (4H, m), 5.43— 5.50(1H, m), 5 .68— 5.78 (2H, m), 7.37(1H, d, J = 8Hz), 7.44 (1H, dt, J=lHz, 8Hz) , 7.59— 7.65 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J=lHz, 8Hz) .
d) 3 ェチルー 2—メトキシメチルー 4— (1 エトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 6—テ トラヒドロピリジン 4 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン 12gを用 、て実施例 1— b )と同様に反応を行い、 3 ェチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テト ラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 8.7gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.27-1.35 (6Η, m), 2.18— 2.43 (2H, m), 2.53
3
-2.70 (2H, m), 3.57— 3.68(1H, m), 3.82— 3.95(1H, m), 4.05—4. 30 (4H, m), 5.72(1H, m), 7.41— 7.48 (2H, m), 8.43(1H, d, J = 8Hz), 10.59 (1H, brs)。
実施例 26
実施例 25— d)で得た 3 ェチルー 4— (1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テ トラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 2. Ogを用いて実施例 4と 同様に反応を行い、 3 ェチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） — 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 1.8gを得た。
— NMR(DMSO d ) δ :1.16 (3Η, t, J = 8Hz), 2.29— 2.57 (2H, m), 3
6
.30-3.50 (2H, m), 3.63— 3.80 (2H, m), 5.71 (IH, m), 7.41— 7.47 ( IH, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8.18(1H, d, J = 8Hz), 9.53 (2H, m), 11. 29 (IH, brs). MS(EI) :254(M + )。
[0093] 実施例 27
実施例 26で得た 3 ェチル—4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル）— 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 1. Ogを用いて実施例 2と同様に反応を行い、 3 ーェチルー 4ー（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）一2H—ィ ソキノリン一 1—オン 0.57gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.16 (3Η, t, J = 8Hz), 2.29— 2.57 (2H, m), 3.30
3
-3.50 (2H, m), 3.63— 3.80 (2H, m), 5.71 (IH, m), 7.41— 7.47(1H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8. 18(1H, d, J = 8Hz), 9.53 (2H, m), 11.29 ( IH, brs). MS(EI) :254(M + )0
[0094] 実施例 28
a) 実施例 25— d)で得た 3 ェチルー 4— (1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6— テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 2. Ogを用いて実施例 1 4— a)と同様に反応を行い、 3 ェチル—4— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オンを得た。これ以上の精製は行わずに次の反応 に用いた。
b) 3 ェチル—4— (1—エトキシカルボ-ルビペリジン— 4—ィル） 2H—イソキノ リン一 1 オン全量を用 、て実施例 14— b)と同様に反応を行!ヽ、 3 ェチル 4— ( ピぺリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン塩酸塩 0.93gを得た。
— NMR(DMSO d ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7Hz), 1.61— 1.72 (2H, m), 2
6
.25— 3.45 (9H, m), 7.44 (IH, t, J = 8Hz), 7.61— 7.67(1H, m), 8.24 ( IH, dd, J=lHz, 8Hz), 8.29(1H, m), 9.05 (2H, brs), 11.17(1H, brs). MS(EI) :256(M + ). c) 3 ェチルー 4 （ピペリジンー4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン塩酸塩 0 .85gを用いて実施例 2と同様に反応を行い、 3 ェチル 4— (1—メチルビベリジ ン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン 0.33gを得た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.30 (3Η, t, J = 8Hz), 1.61— 1.82 (2H, m), 2.05
3
-2. 16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.50— 3.09 (7H, m), 7.41 (1H, t, J = 8H z), 7.52-7.64(1H, m), 8.17(1H, m), 8.47(1H, dd, J=lHz, 8Hz), 1 0.60 (1H, brs). MS (EI) : 270 (M + )。
[0095] 薬理実験例 PARP酵素活性阻害作用
酵素源として組換え体のヒト PARP(4667— 02X, Trevigen社）を使用した。ポリ A DPリボシル化反応は，酵素反応緩衝液（lOmM TrisZHCl(pH8.0)、 ImM M gCl、 28mM KC1、 28mM NaCl)に3 H— NAD(1.85kBqゝ NAD [アデ-ン一
2
2, 8— 3H]第一化学薬品社)及び activated DNA(0.02mgZmL、 4667— 03X 、 Trevigen)をカ卩え、酵素源を添加することで開始させた。 25°Cで 15分間インキュべ ーシヨンした後、 20%トリクロ口酢酸により反応を停止させ、生じた酸不溶性分画を G FZBフィルターに吸着させた。その後、フィルターを 5%トリクロ口酢酸で数回洗浄し た後、液体シンチレーシヨン'カウンターでフィルター上の放射線量を測定した。
[0096] 結果を表 1に示す。 PARP活性は、酵素源非添加サンプルの放射線量をブランク 値として差し引くことで測定し、各試験化合物の 50%酵素阻害値 (IC 値)は化合物
50
非添加サンプルの放射線量を 100%として算出した。
[0097] [表 1]
Figure imgf000041_0001
[0098] DPQ = 3, 4 ジヒドロ一 5— [4— (1—ピベリジ-ル）一ブトキシ」 1(2H)—イソキノ リノン (WO99Z08680号及び W099Z11649号に記載の PARP阻害剤） この結果より、本発明の実施例で示されたィ匕合物は、いずれも公知化合物と比較し て優れた PARP阻害活性を有することがわ力つた。
産業上の利用可能性
[0099] 上記一般式 (I)の化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容しうる塩、その水 和物、その水付加物及びその溶媒和物は、水溶液中で安定であり、公知化合物に 比べて強力な PARP阻害作用を有し、脳梗塞治療薬、特に脳梗塞急性期治療薬と して有用である。
[0100] なお本出願は、 2004年 5月 20日付で出願された日本特許出願 (特願 2004— 15 0961号）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000043_0001
( I )
〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキ シ、アミ入アルキルァミノ、ジアルキルァミノ、ニトロ、シァ入ァシル、カルボキシル、 アルコキシカルボニル、力ルバモイル、 N—アルキル力ルバモイル、 N, N—ジアルキ ルカルバモイル、ァシルァミノ、ジァシルァミノ、チオール、アルキルチオ、アルコキシ カルボ-ルアミ入スルファモイル、 N—アルキルスルファモイル、 N, N—ジアルキル スルファモイル又はアルコキシアルキルォキシを示す。
R2はアルキルを示す。
R3は下記一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示す。
[化 2]
Figure imgf000043_0002
Xは C のァノレキレン鎖を示す。
1 -3
R4は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミ入アルキルァミノ、ジアルキルァ ミ入アルコキシカルボ-ル、アルキルスルホ -ル、ァシル、ァシルァミノ、置換基を有 していてもよいァリール、置換基を有していてもよいへテロアリール、置換基を有して V、てもよ 、ァリールアルキル又は置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロァリールアルキル を示す。]
により表されるイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、 その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。 [2] 一般式 (I)において、
R1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ又は アミノを示し、
R2はアルキルを示し、
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキルを示す請求項 1に記載のイソキノリン化 合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物 及びその溶媒和物。
[3] 一般式 (I)において、
R1は水素原子、ハロゲン原子、 C のアルキル、 C アルコキシ、 C のハロアル
1-4 1 -4 1-4 キル、ヒドロキシ又はアミノを示し、
R2は C のアルキルを示し、
1-4
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子、 C のアルキル、 C のヒドロキシアルキルを示す請求項 1又は 2に
1-4 1 -4
記載のイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水 和物、その水付加物及びその溶媒和物。
[4] 一般式 (I)において、
R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、
R2は C のアルキルを示し、
1-4
R3は下記一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子または C のアルキルを示す請求項 1から 3の!、ずれかに記載のイソ
1-4
キノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その 水付加物及びその溶媒和物。
[5] 一般式 (I)において、
R1は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R2はメチルまたはェチルを示し、
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xは C のァノレキレン鎖を示し、
1 -3
R4は水素原子または C のアルキルを示す請求項 1から 4の!、ずれかに記載のイソ
1-4
キノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その 水付加物及びその溶媒和物。
[6] 一般式 (I)において、
R1は水素原子、フッ素原子または塩素原子を示し、
R2はメチルまたはェチルを示し、
R3は一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xはエチレンを示し、
R4は水素原子または C のアルキルを示す請求項 1から 5の!、ずれかに記載のイソ
1-4
キノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その 水付加物及びその溶媒和物。
[7] 一般式 (I)において、
R1は水素原子または 7位に置換されたフッ素原子または塩素原子を示し、
R2はメチルまたはェチルを示し、
R3は下記一般式 (a)または (b)から選ばれる基を示し、
Xはエチレンを示し、
R4は水素原子、メチルまたはェチルを示す請求項 1から 6の 、ずれかに記載のイソキ ノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水 付加物及びその溶媒和物。
[8] (1) 7 フルオロー 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(2) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(3) 7 クロ口一 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 -ィル） 3 メチル 2H—イソキノリン一 1—オン (4) 7 クロ口一 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H イソキノリン 1 オン
(5) 7 クロ口一 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(6) 7 クロ口一 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(7) 7 クロ口一 4— (1—ェチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(8) 7 クロ口一 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(9) 7 フルォロ一 3—メチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(10) 7 クロ口一 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(11) 7 クロ口一 4— (1—プロピルピぺリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキ ノリン一 1—オン
(12) 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
(13) 3—メチルー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）一 2H—イソキノリ ンー1 オン
(14) 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(15) 3—メチルー 4一（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(16) 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）ー2 H イソキノリン 1一才ン
(17) 3—メチル 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン 1一才ン
(18) 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソキノリンー1ーォ ン
(19) 3—メチル 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
(20) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン —4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(21) 7 フルオロー 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル）—2H—イソ キノリンー1 オン
(22) 7-フルォロ 3 メチル 4 1 ェチルビペリジン 4 ィル） 2H—イソ キノリンー1 オン
(23) 3—メチル 4— (1—イソプロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル )— 2H—イソキノリン一 1—オン
(24) 3—メチルー4ー（1 11ーブチルー1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン
(25) 3 ェチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(26) 3 ェチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノ リンー1 オン
(27) 3 ェチノレ一 4— (1—メチノレ一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィノレ）一 2 H—イソキノリン一 1—オン、及び、
(28) 3 ェチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソキノリン 1ーォ ン
から選ばれる請求項 1から 7の 、ずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性 体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
(1) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒド 口ピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(2) 7 フルォロ一 3—メチル 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(3) 7 クロ口一 4— (1—エトキシカルボ-ル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 -ィル） 3 メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(4) 7 クロ口一 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H イソキノリン 1 オン
(5) 7 クロ口一 4— (1—メチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(6) 7 クロ口一 4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(7) 7 クロ口一 4— (1—ェチル 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 3— メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(8) 7 クロ口一 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキノリ ンー1 オン
(9) 7 フルォロ一 3—メチル 4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(10) 7 クロ口一 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 3—メチル 2H—イソキノリン一 1—オン
(11) 7 クロ口一 4— (1—プロピルピぺリジン一 4—ィル） 3—メチル 2H—イソキ ノリン一 1—オン
(12) 3—メチル 4— (1—エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 —ィル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
(13) 3—メチルー 4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）一 2H—イソキノリ ンー1 オン
(14) 3—メチル 4— (ピペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(15) 3—メチルー 4一（1ーメチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 2 H イソキノリン 1一才ン
(16) 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4ーィル）ー2 H イソキノリン 1一才ン
(17) 3—メチル 4— (1—プロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）一 2H—イソキノリン 1一才ン (18) 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソキノリンー1ーォ ン
(19) 3—メチル 4— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
(20) 7 フルオロー 3—メチルー 4ー（1ーェチルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン —4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(21) 7 フルオロー 3—メチルー 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィル） 2H—イソ キノリンー1 オン
(22) 7-フルォロ 3 メチル 4 1 ェチルビペリジン 4 ィル） 2H—イソ キノリンー1 オン
(23) 3—メチル 4— (1—イソプロピル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル )— 2H—イソキノリン一 1—オン
(24) 3—メチルー4ー（1 11ーブチルー1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジンー4 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、及び、
(25) 3 ェチルー 4ー（1 エトキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 4—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
力 選ばれる請求項 1から 8の 、ずれかに記載のイソキノリン化合物、その光学活性 体、それらの医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物。
[10] 請求項 1から 9のいずれかに記載のイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの 医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を含有すること を特徴とする、ポリ (ADP リボース)合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防及 び Z又は治療薬。
[11] ポリ (ADP リボース)合成酵素の機能亢進に起因する疾患が脳梗塞である請求項
10に記載の予防及び Z又は治療薬。
[12] ポリ (ADP リボース)合成酵素の機能亢進に起因する疾患が脳梗塞急性期である 請求項 10に記載の予防及び Z又は治療薬。
[13] 請求項 1から 9のいずれかに記載のイソキノリンィ匕合物、その光学活性体、それらの 医薬上許容される塩、その水和物、その水付加物及びその溶媒和物を含有すること を特徴とするポリ (ADP—リボース)合成酵素阻害剤。
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