WO2005113530A1

WO2005113530A1 - 光学活性シタロプラムの製造方法およびその中間体

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Publication number: WO2005113530A1
Application number: PCT/JP2005/009597
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Ikemoto; Yosuke Watanabe
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2006-11-21
Also published as: JP2005330249A

Description

Λ

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光学活性シ夕ロプラムの製造方法およびその中間体

技術分野

本発明は、抗うつ剤として有用である光学活性シタロプラムの製造方法およびその合成中間体に関する。

背景技術

式

(式中、 *は最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）で表される光学活性シ夕ロプラムは抗うつ剤として有用であり、様々な製造方法が報告されている。

しかしながら、光学活性シ夕ロプラムを得る方法としては、これまで、煩雑な光学分割法を利用した方法が知られているのみであった（例えば、 JP-H02 - 36177 -A公報参照）。光学分割法を利用した方法では、所望の光学活性体以外は不要となるため、環境、工業、アトムエコノミーの観点およびコストの観点から不満足であった。

従って、副反応を抑制したシ夕ロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シ夕ロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物の提供が切望されている。

発明の開示

本発明の目的は、新規な立体選択的反応を開発してァトムエコノミーの向上を図ることにより、光学活性シタロプラムを効率的に製造できる方法を提供することである。造することができることを見出した。すなわち、本発明は以下の通りであり。

<1> 式（I)

で表される化合物（以下、化合物（I) と記すことがある。）を、式（IV)

(式中、 X' は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Y' はジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X' と Y' とが結合し、 X' 及び Y' のそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、

Qは、式（V)

〔式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、

¹¹は、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または L Gを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

LGはハロゲン原子または RS〇₂0-基を示し、

Rは低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X ' と結合し、 X' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X'と結合し、 X' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、 ^{1 1}は単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y 'の定義から除かれる。〕で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物（以下、化合物（IV) と記すことがある。）と、塩基の存在下に反応させることによって、化合物（I ) を式（I I )

(式中、 Xは保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Yはジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示し、 Zは水素原子、ヒドロキシル基または酸素原子を示し、

:1は、 Zが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Zが酸素原子である場合には二重結合を示し、 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（I I) と記すことがある。）に変換する工程を含む式（I I I)

(式中、 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（I I I) と記すことがある。）の製造方法。 <2> 式（ii) 中の Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基であり、化合物 (IV) が、式 (VII)

(式中、 Y"は、ジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基を示す。 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（VII) と記すことがある。）である < 1>に記載の方法。

<3> 式（II) 中の Zが水素原子であり、 Xが保護基を有してもよいヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基であり、化合物 (IV) が、式 (VI)

(式中、 Y' は、ジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示し、 X' は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 LGはハロゲン原子または RS0₂〇-基を示し、 Rは低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物（以下、化合物（VI) と記すことがある。）である <1>に記載の方法。

<4> さらに、

( i ) Yがジメチルァミノ基でない場合に、 Yをジメチルァミノ基に変換する工程

(ii) 式（II) 中の Xを LG' (ここで LG'はハロゲン原子または R' S0₂0-基を示し、 R' は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。）に変換する工程

(iii) (ii) で得られる化合物を塩基で処理して、該 LG'を脱離させ、不飽和結合を形成させる工程 (iv) (iii) で得られる化合物中の該不飽和結合に水素を添加して化合物（III) を得る工程

を含む < 1〉からぐ 3〉のいずれかに記載の方法。

< 5 > 式（I I)

(式中、 X、 Z、及び *は前記と同じ意味を有する。）で表される化合物。

< 6 > Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基であり、 Zが水素原子である < 5 >に記載の化合物。 < 7 > 化合物（I ) を、化合物（IV) と、塩基の存在下に反応させることを含む化合物（II) の製造方法。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明について詳細に説明する。

まず、本発明で用いられている記号および用語の定義を説明する。

Xおよび X 'で示される「保護基を有していてもよいヒドロキシル基」の「保護基」としては、ヒドロキシル基が反応に不活性な官能基に一次変換でき、必要に応じてもとのヒドロキシル基に再変換できるものであれば特に限定はなく、例えば、 2— テトラヒドロビラ二ル基、 2—テトラヒドロフラニル基、 1—エトキシェチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基等が挙げられ、これらのうち、 2—テトラヒドロビラ二ル基、ベンジル基及び t e r t—プチルジメチルシリル基が好ましい。

Yおよび Y 'で示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基」としては、ジメチルァミノ基に変換できるものであれば特に限定はなく、また、当該基は直接的にジメチルァミノ基に変換されうるものであっても、間接的にジメチルァミノ基に変換されうるものであってもよい。具体的な例としては、保護基を有していてもよいヒドロキシル基（例えば、ヒドロキシル基、 2—テトラヒドロピラエルォキシ基、 2—テトラヒドロフラニルォキシ基、 1一エトキシエトキシ基、ベンジルォキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルォキシメトキシ基、 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ基等）、保護基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、ベンジルォキシカルボエルアミノ基、 t e r t _ブトキシカルボニルァミノ基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等が挙げられ、これらのうち、ヒドロキシル基、 2—テトラヒドロピラニルォキシ基、 1一エトキシエトキシ基、ハロゲン原子が好ましい。

Aが X 'と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合に、 Y 'より除かれる「ォキシラン環と反応する基」としては、ァミノ基、ジメチルァミノ基等が挙げられる。

Y "で示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環とは反応しない基」としては、 Yおよび Y 'で示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基」として挙げられた基から、アミノ基等のォキシラン環と反応する基を除いたものが挙げられる。

L Gおよび L G 'におけるハロゲン原子の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、なかでも塩素原子及び臭素原子が好ましい。

Rにおける「低級アルキル基」としては、通常炭素数 1〜6の、好ましくは炭素数 1〜2のアルキル基があげられ、該低級アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基またはェチル基である。

Rにおける「置換されていてもよいフエニル基」の置換基としては、たとえばアルキル基（例、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—プチル基等）等を挙げることができる。化合物（I I) は、その式中に塩基性のジメチルァミノ基を有する場合は塩を形成してもよい。そのような塩としては、例えば、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等）または有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、 4—トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等）等が挙げられる。

化合物（I I I) すなわち光学活性シ夕ロプラムは酸付加塩として得られてもよく、酸付加塩としては薬理的に許容される非毒性酸付加塩が好ましく、例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ァスコルビン酸塩、パモイン酸塩、コハク酸塩、シユウ酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタンジスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデリン酸塩、ゲイ皮酸塩、シトラコン酸塩、ァスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ィタコン酸塩、グリコール酸塩、 P—ァミノ安息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、テオフィリン酢酸塩、 8—ハロテオフィリン（例えば 8 一ブロモテオフィリン等）等の有機酸との塩；または塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。

構造式中に示される *は、近接する炭素原子（*印の付された炭素原子）が光学活性な不斉炭素原子であることを示し、 *が二つ以上存在する式（I I) で示される化合物については、存在し得るあらゆるジァステレオマーまたはその混合物をも包含する。

本発明において光学活性とは、ある不斉炭素原子に起因する絶対配置が R配置である異性体と S配置である異性体から構成される化合物が、それらの異性体の等量混合物（例えば、ラセミ体）ではないことを意味し、該 2つの異性体（R-異性体と S -異性体）のうちの一方が他の異性体に対し過剰に存在する場合（例えば、 6 ： 4の混合物）であれば、光学活性と定義される。本発明の製造方法は下記反応スキームに示される。

工程（a)

工程（a) は、化合物（I) を化合物（ii) に変換する工程であり、化合物

(I) を化合物（IV) と、塩基の存在下に反応させることにより実施される。

出発物質である化合物（I) は、公知の方法（例えば、 JP-S61-35986に記載の方法）により合成して入手することができる。

塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA) 、リチウムジシクロへキシルアミド、ナトリウムアミド等が挙げられ、これらのうち、水素化ナトリウム及び LD Aが好ましい。

当該工程は反応を円滑に行うために通常、溶媒が用いられる。溶媒は、反応を阻害しないものである限り特に限定はされず、たとえば、テトラヒドロフラン（THF) 、メチル t一ブチルエーテル（MTBE) 、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム、 1， 3—ジォキソラン、 1, 4一ジォキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらは単独で、または 2種以上の混合物として用いることができる。これらのうち、 TH F及びトルエンが好ましい。溶媒の使用量としては化合物（I) 1 kgに対して通常 1〜50L、好ましくは 2〜20 Lである。

反応操作の好ましい態様としては、化合物（IV) と塩基との間の副反応を防ぐ観点から、まず、化合物（I) と塩基とを反応させる。例えば、窒素等の反応に不活性な気体の雰囲気下で、前記溶媒に化合物（I) を溶解させて得られる溶液に、前記塩基を添加し、化合物（I) と塩基とを反応させる。リチウムジイソプロピルアミドを使用する場合には、公知の方法、例えば、前記溶媒中で N， N—ジイソプロピルアミンとブチルリチウム等のアルキルリチウムと反応させることによってまずリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、次いでその溶液に化合物（I) を添加してもよい。塩基の使用量は、副反応による収率や品質の低下防止、及び化合物残存による収率の低下防止の点から、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 5モルであり、好ましくは 1〜1. 3モルである。

塩基として LDA等を用いる場合、反応温度は通常一 70〜0 、好ましくは— 6 0〜一 20でであり、反応時間は通常 0. 5〜 12時間、好ましくは 1〜 6時間である。

塩基として水素化ナトリウム等を用いる場合、反応温度は通常 40〜90t：、好ましくは 50〜 801であり、反応時間は通常 1〜 24時間、好ましくは 3〜 12時間である。

次いで、この反応混合物に化合物（IV) を添加する。添加する際、化合物（IV) を上記溶媒に溶解させることにより溶液として添加しても良い。化合物（IV) の具体的な例としては以下の式で表される化合物等が挙げられる。

(式中、 *、 Χ'、 Υ'、 Υ"及び LGは前記と同義であり、 LG"は、ハロゲン原子または R ' ' S 0₂〇一基を示し、 R ' 'は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。）

これらの化合物は、市販されているものについてはそのまま使用することができ、公知の方法により合成して入手することもできる。

化合物（II) の Zが水素原子である場合には、式（VI) で表される化合物（以下、化合物（VI) と記すことがある。）または化合物（VII) が用いられる（化合物

(VI) が用いられる場合の工程を以下工程（a'-l) とし、化合物（VII) が用いられる場合の工程を以下工程（a' -2) とする）。化合物（II) の Zがヒドロキシル基である場合には、式（VIII) で表される化合物（以下、化合物（VIII) と記すことがある。）または式（IX) で表される化合物 (以下、化合物（IX) と記すことがある。）が用いられる（この場合の工程を以下工程（a'-3) とする）。

化合物（II) の Zが酸素原子である場合には、式（X) で表される化合物（以下、化合物（X) と記すことがある。）または式（XI) で表される化合物（以下、化合物（XI) と記すことがある。）が用いられる（この場合の工程を以下工程（a' -4) とする）。工程（a'-l)

使用される化合物（VI) の量は、化合物（I ) 1モルに対し、通常 1〜 2モルであり、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は通常— 60〜十 1 0 0°C、好ましくは— 40〜十 8 0でであり、反応時間は通常 1〜24時間、好ましくは 3〜1 2時間である。

反応を円滑に進行させるために、 4級アンモニゥム塩等の相間移動触媒を添加しても良い。相間移動触媒の使用量は通常、化合物（I ) 1モルに対して、 0. 0 1〜1 モルである。工程（a' -2)

使用される化合物（VII) の量は、化合物（I ) 1モルに対し、通常 1〜1. 6モルであり、好ましくは 1〜： L. 4モルである。

反応温度は通常一 60〜十 1 0 0で、好ましくは— 40〜十 8 0°Cであり、反応時間は通常 1〜 24時間、好ましくは 3〜 1 2時間である。

反応を円滑に進行させるために、 4級アンモニゥム塩等の相間移動触媒を添加しても良い。相間移動触媒の使用量は通常、化合物（I ) 1モルに対して、 0. 0 1〜1. 0モルである。工程 (a'-3) 使用される化合物（VIII) または（IX) の量は、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 5モルであり、好ましくは 1〜1. 3モルである。

反応温度は通常— 78〜十 30 、好ましくは一 60〜0でであり、反応時間は通常 0. 5〜12時間、好ましくは 1〜6時間である。工程（a' -4)

使用される化合物（X) または（XI) の量は、化合物（I) 1モルに対し、通常 1〜1. 5モルであり、好ましくは 1〜1. 3モルである。

反応温度は通常— 78〜十 30で、好ましくは— 60〜0°Cであり、反応時間は通常 0. 5〜 12時間、好ましくは 1〜 6時間である。工程（a) により得られる化合物（II) は、常法により単離、精製することがでさる。

例えば、反応混合物に水およびトルエン等の有機溶媒を加えて分液し、有機層を水洗、乾燥後、濃縮することにより化合物（II) を単離することができ、さらに、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。工程（b)

工程（b) は、化合物（II) を化合物（ill) に変換する工程である。当該工程は公知の反応方法を組み合わせることにより実施することができる。以下に、その好ましい例を説明する。

化合物（II) が工程（a'-l) により得られる場合には、工程（b) は、以下のェ程からなる。

( i ) Yがジメチルァミノ基でない場合に Yをジメチルァミノ基に変換する工程、 (ii) 化合物（II) の Xを LG' (LG'はハロゲン原子または R' S〇₂0—基を示し、 R' は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。）に変換する工程、 (iii) (ii) で得られる化合物を塩基と処理することにより LG'を脱離させ、不飽和結合を形成させる工程及び

(iv) (iii) で得られる化合物中の該不飽和結合に水素を添加して化合物（III) を得る工程。

( i ) の工程は、（ii) 〜（iv) の工程の前、間、後のいずれで実施してもよいが、最初に実施することが好ましい。特に、 Yがハロゲン原子である場合は、 LG' にハ口ゲン原子を採用した場合に Xおよび Yが同時にハ口ゲン原子となることを避けるために、最初に実施することが望ましい。

化合物（II) が工程（a' -2)により得られる場合には、工程（b) は、前記（ i ) 〜（iv) と同様の工程により実施され、（i) と同様の工程は必須となる。

また、化合物（II) が工程（a' -3) により得られる場合には、工程（b) は、 ( i ) Yがジメチルアミノ基でない場合に Yをジメチルアミノ基に変換する工程、 (V) 化合物（II) の Xおよび Zを LG'に変換する工程、及び

(iii) および（iv) と同様の工程（通常、 2回繰り返す。）。

により実施される。 LG'が 1化合物中に 2つ存在するのに対し、（iii) と同様の工程で脱離する LG'は一般的に、 1化合物につき 1つであるため、通常、（iii) および（iv) と同様の工程を実施した後、さらにもう一度（iii) および（iv) と同様の工程を実施することになる。

また、化合物（II) が工程（a' -4) により得られる場合には、工程（b) は、 ( i) Yがジメチルァミノ基でない場合に Yをジメチルァミノ基に変換する工程、 (vi) 化合物（II) Zをヒドロキシル基に還元する工程、

(V) と同様の工程、及び

(iii) および（iv) と同様の工程（通常、 2回繰り返す。）

により実施される。この場合、 LG'が 1化合物中に 2つ存在するため、上記と同じく、（iii) および（iv) と同様の工程は通常 2回繰り返される。

これらの各工程は、公知の方法により実施することができる。例えば以下に説明する方法により実施することができる。 (i) の工程は、 Yで示される「ジメチルァミノ基に変換可能な基」の態様により、ジメチルァミノ基に変換する方法が異なる。例えば、 Υが保護基を有していてもよいヒドロキシル基である場合は、必要により脱保護した後、当該ヒドロキシル基を脱離性エステルに変換後、ジメチルァミンと反応させることにより行うことができる。ヒドロキシル基を脱離性エステルに変換する方法としては、例えば、溶媒（例、トルェン、キシレン、 THF、 MTBE等）中において、化合物（II) 1モルに対し 0. 9〜1. 5モルの酸ハライド（例、メタンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド、 10—ショウノウスルホニルクロリド、トリフルォロアセチルク口リド、トリフルォロメタンスルホニルクロリド等）と、 _20〜+80 で、 1〜 24時間反応させることにより行うことができる。

さらにジメチルァミンとの反応においては、例えば、溶媒（例、トルエン、キシレン、 THF、 MTBE, メタノール、エタノール、イソプロパノール等）中において、化合物（II) 1モルに対して 0. 9〜 5モルのジメチルァミン（好ましくは水溶液）と、 0〜80 で、例えば 1〜24時間反^させることにより行うことができる。

( i) の工程の他の態様として、 Yが保護基を有していてもよいアミノ基である場合は、例えば、必要により脱保護した後、溶媒（例、トルエン、キシレン、 THF、 MTBE等）中において、化合物（II) 1モルに対し 2〜4モルのメチル化剤（例、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等）と、 —20〜十 80 で、 0. 5〜 12時間反応させることにより行うことができる。

( i ) の工程のさらに他の態様として、 Yがハロゲン原子である場合は、例えば、溶媒（例、 THF、 MTBE, トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、水等）中において、化合物（II) 1 g当量に対して 1〜500 g.当量のジメチルアミン（好ましくは水溶液）と、 0〜100 で、 1〜72時間反応させることにより行うことができる。

(ii) または（V) の工程としては、まず Xが保護されたヒドロキシル基である場合には、例えば、まず常法により脱保護を行う。そして、 LG'が R' S〇₂0— 基である場合には、塩基の存在下、化合物（II) のヒドロキシル基を R' S〇₂- Halで表される化合物（R' は前記と同義であり、 -Halは塩素、臭素等のハロゲン原子を示す。）と反応させることにより実施することができる。 LG'がハロゲン原子である場合には、例えば、上記方法により化合物（II) のヒドロキシル基を R' S0₂0-基に変換した後、さらに当該基をアルカリ金属ハロゲン化物と反応させることにより実施することができる。あるいは、化合物（II) 中のヒドロキシル基を直接ハロゲン化水素やハロゲン化リンと反応させることにより実施することもできる。し0'が1 ' s〇₂o-基である場合の具体的な反応条件の一例を示すと以下の通りである。

化合物（II) を溶媒に溶解させ、塩基を添加し、さらに R' S〇₂-Halで表される化合物を添加して反応させる。

溶媒の例としては THF、 MTBE、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム、 1,

3—ジォキソラン、 1, 4—ジォキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。これらは単独で、または 2種以上の混合物として用いることができる。これらのうち、 THF、 MT BE及びトルエンが好ましい。溶媒の使用量は化合物（II) 1 kgに対して、通常 1〜50L、好ましくは 2〜20 Lである。

塩基の例としては、卜リエチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N 一メチルモルホリン等を挙げることができ、これらのうちトリェチルァミン及びピリジンが好ましい。塩基の使用量は化合物（II) 1モルに対して、通常 1〜2モル、好ましくは 1〜： I. 5モルである。

RS0₂-Halで表される化合物の好ましい例としては、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、 RS〇₂-Halで表される化合物の使用量としては化合物（II) の 1モルに対して、通常 1〜2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は、通常— 30〜十 70°C、好ましくは一 20〜十 50°Cであり、反応時間は、通常 0. 5〜12時間、好ましくは 1〜8時間である。

(iii) の工程は、例えば、 LG'が導入された化合物（II) を、 t一ブトキシカリウム、 1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデクー 7—ェン（1,8- diazabicyclo [5.4.0] undec - 7 - ene、 (略称） D B U )等の塩基と作用させる等により実施することができる。 LG'が導入された化合物（II) を塩基と作用させる場合の具体的な反応条件の一例を示すと以下の通りである。

LG'が導入された化合物（II) を溶媒に溶解させた後、塩基を添加する。

溶媒の例としてはキシレン、メシチレン、トルエン、 THF、 1， 4—ジォキサン、ジグリム、エタノール、 n—ブタノール、 n—へキサノール、メチルセルソルブ、ェチルセルソルブ等を挙げることができる。これらは単独で、または 2種以上の混合物として用いることができ、これらのうちキシレン、メシチレン、トルエン、ジグリムが好ましく、溶媒の使用量としては LG'が導入された化合物（II) 1 kgに対して、通常 1〜50L、好ましくは 2〜20 Lである。

塩基の例としては、 DBU、 1, 5ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノン一 5—ェン (l .5-diazabicyclo[ 4.3.0]non-5-ene, (略称） DBN) 、 t—ブトキシカリゥム、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラート、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができ、これらのうち、 DBU、 t—ブトキシカリウムが好ましく、塩基の使用量としては LG'が導入された化合物（II) の 1モルに対して、通常 1モル〜 2モル、好ましくは 1モル〜 1. 5モルである。

反応温度は、通常 40〜200 ：、好ましくは 60〜150でであり、反応時間は通常 1〜24時間、好ましくは 2〜12時間である。

(iv) の工程は、例えば、溶媒中、水素化触媒の存在下、不飽和結合が導入された化合物（II) を水素と反応させる等により行うことができる。

溶媒の例としては酢酸ェチル、エタノール、酢酸等を挙げることができる。これらは単独で、または 2種以上の混合物として用いることができる。これらのうち酢酸ェチル及びエタノールが好ましい。溶媒の使用量は不飽和結合が導入された化合物

(II) 1 k gに対して、通常 1〜30 L、好ましくは 2〜 15 Lである。

水素化触媒の例としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素等を挙げることができる。これらのうちパラジウム炭素が好ましい。また、化合物（II) の二トリル基の還元を回避するために、水素化触媒は、予め硫黄等で被毒して触媒活性を調節しておくことが好ましい。水素化触媒の使用量としては不飽和結合が導入された化合物（II) 1 kgに対して、通常 0. 1〜： L 00 g、好ましくは 0. 5~50 gである。

使用する水素の圧力は、通常 100〜1000 kPaであり、好ましくは 100〜 500 k P aである。

反応温度は、通常 0〜100 、好ましくは 10~70°Cであり、反応時間は、通常 1〜24時間、好ましくは 2〜12時間である。

(vi) の工程は、例えば、溶媒中、化合物（II) を還元剤と反応させることにより行うことができる。

溶媒の例としてはメタノール、エタノール、 2—プロパノール、 THF、 MTBE、トルエン等を挙げることができ、これらは単独で、または混合して用いることができ、これらのうち、メタノール、 THFが好ましく、溶媒の使用量は化合物（II) l k gに対して、通常 1〜50L、好ましくは 2〜30 Lである。

還元剤の例としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げることができ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。触媒の使用量は化合物（II) 1モルに対して、通常 1〜2モル、好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応温度は、通常— 20〜70t：、好ましくは 0〜50°Cであり、反応時間は、通常 0. 5〜12時間、好ましくは 1〜6時間である。

(vii) の工程は、例えば溶媒中、化合物（II) をァミン化合物と反応させることにより行うことができる。この反応により化合物（II) のォキシラン環が開裂し、ヒドロキシル基が生成すると共に、（ジアルキル）アミノ基等が導入される。

溶媒の例としては THF、 MTBE、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等を挙げることができる。これらは単独で、または 2種以上の混合物として用いることができる。これらのうちメタノール及び THFが好ましい。溶媒の使用量は化合物（II) 1 k gに対して、通常 1〜50 L、好ましくは 2〜30 Lである。

ァミン化合物の例としては、アンモニア、ジメチルァミン、メチルァミン等、ォキシラン環との反応により、ジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基が導入されるァミン化合物を挙げることができる。これらのうち、直接ジメチルアミノ基を導入できるジメチルァミンが好ましい。塩基の使用量は化合物（I I) 1モルに対して、通常 1〜5 0 0モル、好ましくは 3〜1 0 0モルである。

反応温度は、通常 0〜 1 0 0 、好ましくは 2 0〜8 O :であり、反応時間は、通常 1〜7 2時間、好ましくは 3〜2 4時間である。

( i ) 〜（vii) の工程において生成する化合物は、反応混合物より常法により単離、精製することができる。また、単離、精製することなく次の工程に使用してもよい。最終的に得られる化合物（I I I) は、例えば、再結晶することにより光学純度を上げることもできる。化合物（III) はフリー塩基として得られるが、必要により酸付加塩にすることができる。当該酸付加塩は、従来公知の方法により製造することができ、例えば、水と混和しうる溶媒中（例、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール等）、化合物（I I I) のフリー塩基を有機酸（例、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ァスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、シユウ酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ェタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クェン酸、ダルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ゲイ皮酸、シトラコン酸、ァスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ィタコン酸、グリコール酸、 P—ァミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、 8—八口テオフィリン等）又は無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）、好ましくはシユウ酸と反応させ、濃縮または冷却によって析出した酸付加塩を濾過等により単離するか、あるいはェチルェ一テル、酢酸ェチル又はジクロロメタン等の貧溶媒中で反応させ、析出した酸付加塩を単離することにより行うことができる。得られた該酸付加塩は、必要により再結晶により、光学純度を上げることもできる。

また、工程（b ) を行うにあたり、（iii) および（iv) の工程の代わりに、 L G 'が導入された化合物（I I) を N, N—ジメチルホルムアミド（D M F ) 、 N, N —ジメチルァセトアミド（D MA c ) 、アセトン等の溶媒中、 L G 'が導入された化合物（I I) 1 g当量に対し 1〜 1 0 g当量のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等と反応させて、対応するヨウ化物に変換した後、トルエン、キシレン等の溶媒中、対応するヨウ化物に対し 0. 0 0 1〜0. 5 g当量のァゾビスイソブチロニトリル等のラジカル発生剤および 1〜 5 g当量のトリプチルスズヒドリド等と 30〜 1 5 0 で 1〜48時間反応させることにより行うこともできる。この対応するヨウ化物は、例え【ま Synthesis, 835-849 ( 2002 ) (こ記載の方法【こより還元してもよレ。以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

実施例 1 光学活性— 1 _ (4_フルオロフェニル） _ 1 _ (3—クロ口— 2—ヒドロキシプロピル） ― 5—フタラン力ルポ二トリルの合成

N, N—ジイソプロピルアミン（4.73g, 46.8匪ol)とTHF(37mL)からなる溶液中に—50 60 で 15wt n _ブチルリチウム/ hexane溶液（19.6g,

45.9画 ol)を滴下し、さらに 1 _ (4一フルオロフェニル）一 5—フタラン力ルポ二トリル（lO.Og, 41.8匪ol)のTHF(20mL)溶液をー50〜— 60 ：で滴下した。その後、 — 30で付近まで加温後、（S) —ェピクロロヒドリン（4.45g,

48.1mmol)を滴下して、 20 まで 2時間かけて昇温した。反応液は、氷水（200m L)中にあけ、トルエン（⁵omL)を加えて抽出した。有機相は水（⁵omL)で 2回洗浄した後、硫酸マグネシウム（3g)、シリカゲル（2g)を添加後濾過して、溶媒を留去させることにより、表題化合物（13.2g)を得た。

^-NMRiCDCla, 400MHz) d pm： 2.2-2.65 (2H, m) , 3.48-3.6; 3.67- 3.73;3.85-3.92(3H, m) , 5.07-5.29 ( 2Η, m) , 7.05-7.1 (2Η, m) , 7.4- 7.7 (5Η, m) 実施例 2 光学活性— 1— (4一フルオロフェニル）一 1 _ (3—ジメチルァミノ— 2—ヒドロキシプロピル） — 5—フタランカルボ二トリルの合成

1一（4—フルオロフェニル） — 1— (3 _クロ口 _ 2—ヒドロキシプロピル）

— 5—フタランカルボ二トリル（⁴.0g, I²匪 ol)と THF (⁴0mL)からなる溶液に、 50wt ジメチルァミン（10.8g, 120匪 ol)を室温で加え、終夜攪拌した。反応液にトルエン（40mL)、水（50mL)を加え、有機相（1) を分離後、水相をさらにトルェン（30mL)で抽出して有機相（2) を得た。有機相（1) 及び（2) を合わせ、 1 N 塩酸（50mL)で 2回洗浄後、得られる有機相を 10*苛性ソーダ水溶液（50mL)で 1回、水（50mL)で 3回洗浄し、無水炭酸カリウム（l.Og)を加え脱水後、濾過し、溶媒を留去することにより、表題化合物（3.0g)を得た。

^-NMRtCDCla, 400MHz) d ppm： 2.15 (6H, s), 2.15-2.4 (2H, m) ,

3.5-3.57;3.67-3.72; (1H, m) , 5.06-5.33 ( 2H, m) , 7.0-7.05 (2H, m) , 7.4-7.75 (5H, m) . 実施例 3 光学活性 1— [ 2— (tert-プチルジメチルシリルォキシ） — 3—ジメチルァミノプロピル]一 1— -フルオロフェニル） _ 5 _フタラン力ルポ二トリルの合成

1 - (フルオロフ: tニル） — 5—フタラン力ルポ二トリル（l.Og, 4.18mmol) 、

[ 2 - (tert—プチルジメチルシリルォキシ） _ 3—クロ口-プロピル]ージメチルァミン（1.37g,5.43mmol) 、ヨウ化テトラプチルアンモニゥム（1.85g,

5.02mmol) 及び 1 , 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン（DMI) (10mL) からなる溶液に窒素雰囲気下、 60wt 水素化ナトリウム（200.6mg,5.02mmol) を添加し、 65 に加熱して同温度で 8時間撹拌した。反応終了後、 5 炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL) 及びトルエン（20mL) を加えて抽出し有機相（1) を得、水相をトルェン（20mL) で再度抽出して有機相（2) を得た。有機相（1) と有機相（2) を合わせ、 5 炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL) で洗浄した。ついで、水（20mL) 、 10 塩酸（20mL)および、トルエン（20mL)、 10も水酸化ナトリウム（30mL) でそれぞれ洗浄を行い、得られる有機相を 5も食塩水（20mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して橙色の油状物の目的化合物（0.38g、収率 20*) を得た。実施例 4 光学活性— 1一（4—フルオロフェニル） — 1 _ (3—ジメチルアミノブ口ピル）一 5—フタランカルボ二トリル（光学活性シタロプラム）の合成光学活性一 1— (4一フルオロフェニル） _ 1一（3—ジメチルァミノ— 2—ヒドロキシプロピル） — 5—フタラン力ルポ二トリルを、 THF溶媒中、トリェチルアミン存在下、メタンスルホニルクロリドを作用させすることにより、対応するメタンスルホニルエステルを得、この化合物に DMF中溶媒中でヨウ化ナ卜リゥムを作用させ、対応するヨウ素化物に変換し、次いでトルエン中でトリプチル錫ヒドリドとァゾビスイソプチロニトリル（A I BN) を作用させることにより、表題化合物を得る。実施例 5 光学活性 _ 1 _ (4—フルオロフェニル） _ 1 _ (3—ジメチルアミノブ口ピル） _ 5 _フタラン力ルポ二トリル（光学活性シ夕ロプラム）の合成

光学活性 1— [ 2— （tert—プチルジメチルシリルォキシ） — 3—ジメチルァミノプロピル]— 1一（4一フルオロフェニル）一 5—フタラン力ルポ二トリルを、常法により tert—プチルジメチルシリル基を脱離させ、次いで、 THF溶媒、トリェチルァミン存在下、メ夕ンスルホニルク口リドを作用させ対応するメ夕ンスルホニルェステルを得る。該化合物に、キシレン溶媒中で、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ— 7—ェン（DBU) を作用させ、光学活性— 1— (4一フルオロフェニル）一 1— (3—ジメチルァミノプロべニル） — 5—フタラン力ルポ二トリルとした後、さらに硫黄で被毒したパラジウム炭素触媒を用い、酢酸ェチル溶媒中で水素添加することにより、表題化合物を得る。本発明の製造方法によれば、光学活性シ夕ロプラムの不斉中心を高選択的かつ効率的に誘導することができ、光学分割法のように不要なェナンチォマーを捨てる必要がないため、従来より高いァトムエコノミーで光学活性シタロプラムを製造することができる。また、本発明の製造方法の過程で得られる中間体は光学活性シ夕ロプラムの合成に有用である。

Claims

請求の範囲式（I)

で表される化合物を、式（IV)

Qは、式（V)

〔式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、

'■Iは、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または LGを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

LGはハロゲン原子または RS0₂0-基を示し、

Rは低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X' と結合し、 X' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X'と結合し、 X' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン璟基を形成する場合には、 ¹¹は単結合であり、 Jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y 'の定義から除かれる。〕で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物と、塩基の存在下に反応させることによって、式（I ) で示される化合物を式（II)

■Iは、 Zが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Zが酸素原子である場合には二重結合を示し、 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物に変換する工程を含む式（III)

(式中、 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物の製造方法。 23

2. 式（ii) 中の Zが水素原子であり、 Xがヒドロキシル基であり、 Yがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基であり、式

(IV) で表される化合物が、式（VII)

(式中、 Υ"は、ジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基を示す。 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物である請求の範囲 1に記載の方法。

3. 式（II) 中の Ζが水素原子であり、 Xが保護基を有してもよいヒドロキシル基であり、 Υがジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基であり、式

(IV) で表される化合物が、式（VI) (VI)

(式中、 Y' は、ジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示し、 X' は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 LGはハロゲン原子または RS〇₂〇-基を示し、 Rは低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。 *は前記と同じ意味を示す。）

で表される化合物である請求の範囲 1に記載の方法。

4. さらに、

(ii) 式（II) 中の Xを LG' (ここで LG'はハロゲン原子または R' S〇₂0-基を示し、 R' は低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示す。）に変換する工程

(iii) (ii) で得られる化合物を塩基で処理して、該 LG'を脱離させ、不飽和結合を形成させる工程 (iv) (iii) で得られる化合物中の該不飽和結合に水素を添加して式（I I I) で示される化合物を得る工程

を含む請求項 2に記載の方法。式 (I I)

·Ιは、 Ζが水素原子またはヒドロキシル基である場合には単結合を、 Ζが酸素原子である場合には二重結合を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物。 6 . Xがヒドロキシル基であり、 Υがジメチルァミノ基に変換可能な基であってォキシラン環基とは反応しない基であり、 Ζが水素原子である請求項 5に記載の化合物。

25

(式中、 X , は保護基を有していてもよいヒドロキシル基を示し、 Y ' はジメチルァミノ基またはジメチルァミノ基に変換可能な基を示すか、 X ' と Y ' とが結合し、 X ' 及び Y ' のそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成し、

Qは、式（V)

〔式中、 Aは水素原子または酸素原子を示し、

■Iは、 Aが水素原子である場合には単結合を、 Aが酸素原子である場合には二重結合を示し、 Jは水素原子または L Gを示すが、 A及び Jの両方が同時に水素原子ではなく、

L Gはハロゲン原子または R S〇₂0 -基を示し、

Rは低級アルキル基または置換されていてもよいフエ二ル基を示すか、 Aが X ' と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する。但し、 Aが X 'と結合し、 X ' 及び Aのそれぞれに隣接する炭素原子と共にォキシラン環基を形成する場合には、は単結合であり、 jは水素原子であり、ォキシラン環基と反応する基は前記 Y 'の定義から除かれる。〕で表される基を示し、 *は、最寄りの炭素原子が光学活性な不斉炭素原子であることを示す。）

で表される化合物と、塩基の存在下に反応させることを含む式（II) 26

で表される化合物の製造方法。

で表される化合物を、式（IV)

/ *ノ O

丫 (IV)

X*

で表される化合物と、塩基の存在下に反応させることによって、式（I ) で示される化合物を式（I I)

で表される化合物に変換する工程を含む式（III)

で表される化合物の製造方法を提供し、また、式（II) で表される化合物及びその製造方法を提供する。