WO2005111029A1 - Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2005111029A1
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thiophene
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Roland Pfau
Henning Priepke
Kai Gerlach
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Herbert Nar
Sandra Handschuh
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to new substituted thiophene-2-carboxamides of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa inhibitory effect.
  • the present application relates to new compounds of the general formula I above, their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a C ⁇ -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -5 alkyl, C ⁇ -5 alkoxy, C ⁇ -C ⁇ -5 alkoxy.
  • 5 -alkyl-, amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -alkyl-, C ⁇ -5 -alkylamino-C ⁇ -5-alkyl-, Di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-C 1-5 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -5 -AlkyIaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -aminocarbonyl- or C ⁇ - 5 -alkylcarbonylamino group means in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a ds-alkyl, -CC-5-alkylcarbonyl, -CC-5-alkyloxycarbonyl or d- 5 -alkylsulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group
  • R 1 is a halogen atom, a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, where the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 -3- alkenyl, C 2- 3 -alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 -3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2- 6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group, a linear or branched C ⁇ -6 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci-e-alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl, a C ⁇ - 5 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ - 5 alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C ⁇ -5 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-C ⁇ -5-alkyloxy-, C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 5- Alkyloxy-
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C 5 alkyl or heteroaryl C 5 -alkyl group which, in the phenyl or heteroaryl part, is optionally selected one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 5 alkyl, di (C ⁇ - 5 alkyl) amino, C ⁇ -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and C ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyl rule may be substituted hydroxy,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl- C ⁇ - 5 alkyl or cycloalkyleneimino -C ⁇ -3 alkyl group in the 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally replaced by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (0) ⁇ or -S (0) 2 group , or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part, two adjacent methylene groups together optionally replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group may be, or in which in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together, optionally with a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C (0) N (
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group, one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or
  • C -8 cycloalkyl group together can be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or - S (0) 2 N (R 8b ) group, and / or
  • R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C ⁇ -3 -AlkyIuite or d -3 alkoxy group, while the hydrogen atoms of the alkyl or C ⁇ C ⁇ -3 -3 Alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C -3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C -3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2 -3-alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C 2 - 3 -alkyl-, a C 3 - 6 - cycloalkylenimino-C 1-3 alkyl or phenyl-C 3 alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an im
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl,
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [ ⁇ f] isothiazolyl, benzooxazolyl, c] isoxazolyl, benzo [ ⁇ f] isoxazolyl, benzo [1, 2.5] oxadiazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, benzo [1, 2.3] thiadiazolyl, benzo [ ⁇ [1 , 2,3] triazinyl, benzo [1, 2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, ol / -oxy-quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, ⁇ / -oxy-quinazolinyl
  • Examples of the C 6 alkyl groups mentioned above in the definitions are the methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyl, 4- Methyl 2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Examples of the d- 5 -alkyloxy groups mentioned above in the definitions are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, ⁇ -butyloxy, sec-butyloxy, terf-butyloxy, 1-pentyloxy , 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or ⁇ eo-pentyloxy group.
  • C 2 - 6 alkenyl groups are ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl, 3-buten-1-yl, 1-pentene-1-yl, 2-pentene-1-yl, 3-pentene-1-yl, 4-pentene-1-yl, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl-, but-2-en-2-yl-, but-1-en-3-yl-, 2-methyl-prop-2-en-1-yl-, pent-1-en-2 -yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-,
  • C 2 - 6 alkynyl groups are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1-yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyn -1 -yl-, 3-butyn-1 -yl-, 1 -pentin-1 -yl-, 1 -pentin-3-yl-, 1 -pentin-4-yl-, 2-pentin-1-yl- , 2-pentyn-3-yl-, 3-pentyn-1-yl-, 4-pentyn-1-yl-, 2-methyl-1-butyn-4-yl-, 3-methyl-1-butyn-1 -yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1- yl-, 5-he
  • a converted in vivo into a carboxy group is, for example, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C ⁇ -6 alkanol, a phenyl-C ⁇ -3 -alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C5 -7-CycloalkenoI, a C 3 - 5 alkenol, a phenyl C 3 - 5 alkenol, a C 3 .
  • R 9 is a C ⁇ -8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ alkyl group -3,
  • R 10 is a hydrogen atom, a d- 3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 11 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group, to understand.
  • the preferred radicals which can be split off from a carboxy group in vivo are a C 6 alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, / i-butyloxy, ⁇ -pentyloxy, ⁇ -hexyloxy or cyclohexyloxy group or a Phenyl-C ⁇ - 3 -IIkoxy distr like the benzyloxy group into consideration.
  • a converted in vivo to a hydroxyl group for example an esterified hydroxyl group with a carboxylic acid in which the carboxylic acid moiety preferably a C ⁇ - alkanoic acid, phenyl d- 3 alkanoic acid, a C 3 9 cycloalkyl carboxylic acid, a C 5 - 7 -Cycloalkencarbonklare, a C 3-7 alkenoic, a phenyl C 3-5 alkenoic, a C 3 -7 ⁇ alkynoic acid or phenyl-C 3-5 -alkinklare, where individual methylene groups of the carboxylic acid group may be replaced by oxygen atoms with provided that there is no commitment to the carboxylic acid in which the carboxylic acid moiety preferably a C ⁇ - alkanoic acid, phenyl d- 3 alkanoic acid, a C 3 9 cycloalkyl carboxylic acid, a C 5 - 7 -Cycloalken
  • residues that can be split off from a hydroxyl group in vivo are a C 7 -acyl group such as the formyl, acetyl, ⁇ -propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, ⁇ -pentanoyl, n-hexanoyl - or cyclohexylcarbonyl group or a benzoyl group and also a methoxyacetyl, 1-methoxypropionyl, 2-methoxypropionyl or 2-methoxyethoxyacetyl group.
  • a C 7 -acyl group such as the formyl, acetyl, ⁇ -propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, ⁇ -pentanoyl, n-hexanoyl - or cyclohexylcarbonyl group or a benzoy
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contain a group which can be converted into a carboxy or hydroxyl group in vivo are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another represents a hydrogen or halogen atom or ad -5 -alkyl, hydroxy, hydroxy-C- ⁇ -5 -alkyl-, d -5 -alkoxy-, C ⁇ -5 -alkoxy-d- 5 - alkyl, amino, C -5 alkylamino, di (d -5 alkyl) amino, amino d 5 alkyl, C 1-5 alkylamino C -5 alkyl, di - (C ⁇ -5 alkyl) amino-C ⁇ -5 alkyl, aminocarbonyl, C ⁇ , di- (d -5 alkyl) aminocarbonyl or alkylcarbonylamino means Ci.s--5 -alkylaminocarbonyl-, wherein in the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, Cl, Br, I, O or N, optionally introduced with R 8a as substituents, are not separated from a heteroatom from
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 5 alkyl, Ci.s alkylcarbonyl, d -5 alkyloxycarbonyl or C -5 alkyl sulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group
  • R 1 is a halogen atom, a C 1-3 alkyl or d 3 alkoxy group, where the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 -Alkenyl, C 2 - 3 -alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 each independently of one another are a hydrogen atom, a C2-6-alkenyl or C2-6-alkynyl group, a straight-chain or branched C 6 alkyl group
  • the hydrogen atoms of the straight-chain or branched Ci-e-alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C 3 -5-cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl, a C 1-5 -alkyloxy group
  • the hydrogen atoms of the C ⁇ -5 - Alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C ⁇ -5 -alkylcarbonyloxy, C ⁇ -5-alkyloxycarbonyloxy, carboxy-C ⁇ -5 -alkyloxy-, d -5 -alkyloxycarbonyl- C ⁇
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-d- 5 -alkyl or heteroaryl-d- 5 -alkyl group which, in the phenyl or heteroaryl part, is optionally selected one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, d- 5 -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) amino, hydroxy, C ⁇ - 5 alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and C ⁇ - 5 alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl- d- 5 -alkyl or cycloalkylenimino-C ⁇ -3 alkyl group in the 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally replaced by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 - group , or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part, two adjacent methylene groups together optionally replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group may be, or in which in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together, optionally with a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 - 8 cycloalkyl or C 3 - 8 cycloalkenyl group, one of the methylene groups of a C 4 - 8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 80 ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or
  • Carboxy-, ds-alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 5 -alkylaminocarbonyl-, di- (d -5 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3-6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, d- 5 -Alkylaminosulfonyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3-6 -cycloalkyleniminosulfonyl groups can be substituted,
  • V- (C ⁇ -5 alkylsulfonyl) -C ⁇ .5 alkylamino or C 3- 6-Cycloalkylcarbonylamino phenomenon may be substituted
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or in which two oxygen atoms are directly connected to one another is excluded,
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C -3 alkyl group, or a C 3 -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group entirely or can be partially replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl, amino C 2 - 3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2 - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -AIkyl) -amino-C 2 - 3 -AIkyl-, a C 3-6 - Cycloalkylenimino-C ⁇ - 3 - contains alkyl or phenyl-C -3 alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and in addition
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or halogen atom or a C ⁇ -5 alkyl, hydroxy, hydroxy-d -5 alkyl, C ⁇ -5 alkoxy, C 1-5 alkoxy-C- ⁇ - 5 -alkyl-, amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -alkyl-, C ⁇ -5 -alkylamino-C ⁇ .
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a Ci-s-alkyl group means
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, ad -5 alkyl, d: 5 alkylcarbonyl, d -5 alkyloxycarbonyl or d -5 alkyl sulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a d -3 alkyl or d-3 alkoxy, wherein the hydrogen atoms of the alkyl or d- d -3 3 alkoxy group optionally fully or partially substituted by fluorine atoms can be replaced, or means a nitrile group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a C- 6- alkenyl or C 2 -6-alkynyl group, a straight-chain or branched d- ⁇ -alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- 6 -alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a C3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl, a C ⁇ -5 -alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ -5 -alkyloxy group optionally entirely or can be partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, Ci-s-alkylcarbonyloxy, d -5 -alkyloxycarbonyloxy, carboxy-Ci-s-alkyloxy, C 1-5 alkyloxycarbonyl -CC.
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C ⁇ -5 -alkyl or heteroaryl-d- 5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times selected by the same or different substituents from the group consisting of halogen atoms, C ⁇ - 5-alkyl, di- (C ⁇ -5-alkyl) amino, hydroxy, C ⁇ -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and may be substituted d- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl- C ⁇ - 5 alkyl or cycloalkylenimino-C 1-3 alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a - N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 group can be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent ones Methylene groups together can optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or in which in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together optionally substituted by one - OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C (0) N (R 8
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2 - ⁇ -alkenyl or C 2 - 6 alkynyl group, a linear or branched C ⁇ -6 -A kyl distr wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - C6 alkyl group optionally fully or partially,! Fluorine atoms can be replaced, and which can optionally be substituted by a d- 5 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d- 5 -alkyloxy group can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkenyl group form - 8 cycloalkyl or C 3 wherein one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl or sulfonyl group, and / or
  • C 4-8 cycloalkyl group together can be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or - S (0) 2 N (R 8b ) group, and / or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C 3 alkyl group, or a d -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 1 alkyl or C 3 alkoxy group optionally being entirely or can be partially replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a d- 3 alkyl, phenyl or phenyl-C 3 -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C 3 -3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2-3 ⁇ alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-C ⁇ -3 - contains alkyl or phenyl-C -3 alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and in addition
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C -3 alkyl or a d 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 1-3 alkyl or d -3 alkoxy group optionally completely or can be partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-4 alkenyl or C 2 - 4 alkynyl group, a straight-chain or branched d -4 -alkyl group, it being possible for the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 1 -C -alkyl group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may be replaced by a C 3-5 - cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a C ⁇ -3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 -alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, d- 3 -Alkylcarbonyloxy-, C ⁇ -3 -alkyloxycarbonyl-C- ⁇ -3 -alkyloxy-, C ⁇ -3 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylamino
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2 - 4 aikenyl or C 2-4 alkynyl group, a straight-chain or branched C 1 -C alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 4 -4 alkyl group optionally being completely or partially replaced by fluorine atoms may, and which may optionally be substituted by a C -3 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C 1-3 alkyloxy group may be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -s-cycloalkyl or C 3 -8-cycloalkenyl group, one of the methylene groups of a C -8 -cycloalkyl group being represented by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8c ) group can be replaced, and / or two directly adjacent methylene groups C 4 . 8 -cycloalkyl group together can be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or - S (0) 2 N (R 8b ) group, and / or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl or phenyl C 1-3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally d by a '-3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, C ⁇ -3 alkylamino-C 2 - 3 -alkyl, di- (C ⁇ -3 alkyl) amino -C 2 - 3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimiho-C ⁇ -3 -alkyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a -C 3 alkyl, hydroxy, hydroxy C 3 -3 alkyl, d -3 alkoxy, C 3 alkoxy d 3 alkyl 3 , Amino, C 3 -3 alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, amino C 3 -3 alkyl, C 3 alkylamino C 3 alkyl, or di ( C ⁇ -3-alkyl) amino-C ⁇ -3 alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms optionally introduced with R 8a as substituents F, O or N are not separated by exactly one carbon atom from a hetero atom from the group N, O, S,
  • R 8c in each case independently of one another means a hydrogen atom, ad -3 -Alkyl-, -C-- 3- alkylcarbonyl-, or a -C-- 4- alkyloxycarbonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • R 3 means a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2- 4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group, a straight-chain or branched C -4 alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d -4 alkyl group optionally being replaced in whole or in part by fluorine atoms can, and optionally - by a nitrile, hydroxyl, ad- 3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 -alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy-, -C ⁇ -3- alkylcarbonyloxy- , C ⁇ -3 -Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, -C ⁇ -3 -Alkylaminocarbonyl-, Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 - 6 -cycloalkyleniminocarbony
  • R is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - alkyl group may optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and optionally by a d- 3 -alkyloxy group, the hydrogen atoms being the C 3 alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, may be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkyl group form wherein one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8o ) group, and / or
  • Cycloalkyl group together by an -OC (0) N (R 8b ) -, - N (R 8b ) C (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) S (0) 2 N (R 8 ) - Group can be replaced
  • R represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a> methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a d 3 alkyl, phenyl, amino C 2 -3 -alkyl-, d- 3 -alkylamino-C 2-3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C 2 - 3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-d-3- alkyl or phenyl -C -3 alkyl group substituted Imino group or an oxygen or sulfur atom and in addition a nitrogen atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are identical or are contained in the abovementioned definitions can be different
  • a 6th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • X 1 is a carbonyl, thiocarbonyl
  • C NR 8c -
  • C N-OR 80 -
  • C N-N0 2 -
  • C N-CN- o oddeerr S SuullffoonnvyIl ⁇ grruuopDpee
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 3 -3 alkylcarbonyl or ad -4 alkyloxycarbonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 8b represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, represents a hydrogen or fluorine atom,
  • R represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C 1 -C alkyl group, where the hydrogen atoms may optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxyl group, a C 3 -3 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C 3 -C 3 alkyloxy group being entirely or can be partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, C ⁇ -3 -Alkylcarbonyloxy-, C ⁇ - 3 -AlkyIoxycarbonyl-, aminocarbonyl, C ⁇ -3-alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3-alkyl) -aminocarbonyl-, C 3rd -6- CycloalkyIeniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C 1 - 3 -AI- kylaminosulfonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminos
  • R 5 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C ⁇ -3 alkyloxy group, the hydrogen atoms in the C ⁇ -3 alkyloxy group optionally being entirely or may be partially replaced by fluorine atoms, may be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -7-cycloalkyl group, one of the methylene groups of a C 4 -6-cycloalkyl group being represented by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N ( R 8c ) group can be replaced, where 1 to 2 carbon atoms of a C 3 - 7 cycioalkyl group optionally independently of one another by a d- 3 alkyl, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, di (d -3 - alkyl) amino group can be substituted, with the proviso that such a C 3-7 cycloalkyl group formed together from R 4 and R 5 , in which two hetero atoms in the cycle from the group oxygen and nitrogen are separated from one another by exactly one optionally substituted -CH 2 group, and / or in which one or both methylene groups of the cycle, which are directly connected to the carbon atom to which the radicals R
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine, where the alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the aforementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are the same or different could be,
  • A is a radical of the general formula
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a d-3-alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkoxy-, C ⁇ -3 -alkoxy-C ⁇ - 3-alkyl- , Amino-, C ⁇ -3- alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C ⁇ -3 -alkyl-, Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N, optionally introduced with R 8a , are not replaced by exactly one carbon atom of one Heteroatoms are separated from the group N,
  • R 8c is a hydrogen atom, a C- 3 alkyl, -C. Is 3- alkylcarbonyl or a C 1-4 -alkyloxycarbonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 8b represents a hydrogen atom or ad 3 -alkyl group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 represents a chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a methyl group which may optionally be substituted by a hydroxy, methoxy, benzyloxy, methoxycarbonyl or pyridin-4-yl group, or an i-methyl-pyrazin-3-yl, phenyl, pyridin-3-yl group yl or pyrazin-2-yl group means
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group, one of the methylene groups of a C -6 cycloalkyl group being replaced by an oxygen atom or an -N (R 8c ) group can, with the proviso that such a C 3 - 6 cycloalkyl group, formed together from R 4 and R 5 , in which one or both methylene groups of the cycle which are directly connected to the carbon atom on which the radicals R 4 and R 5 are attached, are replaced by a hetero atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, is excluded,
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine, where the alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • An eighth embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 in which the radical A is the group
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or halogen atom or ad -5 alkyl, hydroxy, hydroxy -CC -5 alkyl, -C -5 -alkoxy-, -C -5 -alkoxy-C ⁇ - 5 -alkyl- , Amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, di- (d -5 -alkyl) -amino-, amino-d -5 -alkyl-, C ⁇ -5 -alkylamino-C ⁇ -5-alkyl-, di- (C ⁇ -5-alkyl) -amino-C ⁇ -5-alkyl-, aminocarbonyl-, d -5 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -aminocarbonyl- or d-5-alkylcarbonylamino group, with the above substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 80 each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -5 alkyl. d-5-alkylcarbonyl, C ⁇ -5 alkyloxycarbonyl or d -5 alkylsulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, ad -3 alkyl or C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or d 3 alkoxy group optionally in whole or in part by fluorine atoms can be replaced, means a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2-6 -alkenyl or C 2 - 6 alkynyl group, a linear or branched d -6 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally Can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may be replaced by a C 3- 5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a Ci.
  • ⁇ -alkyloxy group where the hydrogen atoms of the d- ⁇ -alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci ⁇ alkylcarbonyloxy, C ⁇ - 5 alkyloxycarbonyloxy, carboxy-C ⁇ -5 -alkyloxy-, d- 5 -alkyloxycarbonyl-d. ⁇ -alkyloxy-, mercapto-, C ⁇ -5 -alkylsulfanyl-, C ⁇ -5 -alkylsulfonyl-, carboxy-, Ci- ⁇ -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, d- ⁇ -Alkylaminocarbonyl-, Di- (C ⁇ -5 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3-6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfony
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C ⁇ -5 -alkyl- or Heferoaryl- d- ⁇ -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times selected by the same or different substituents from the group consisting of halogen atoms, C ⁇ - 5 -Alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, hydroxy-, -C ⁇ -5 -alkyloxy-, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl, Ci- ⁇ -alkyl or cycloalkylenimino-d -3 -alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 - group can be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together optionally with a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C (0) N (
  • Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d- ⁇ -alkyl- or Cycloalkylenimino-C ⁇ -3 -alkyl group on one or two -CH 2 - groups can be substituted by one or two C ⁇ -3 alkyl groups, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -s-cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkenyl group, one C3-8-cycloalkyl or C 4 -8-cycloalkenyl group on one single carbon atom by a C 2 alkylene group ⁇ , or simultaneously at two different carbon atoms by a C ⁇ - alkylene group to form a corresponding spirocyclic or a bridged bicyclic system may be substituted, wherein one of the methylene groups of a C 4- 8 cycloalkyl or C ⁇ - ⁇ - cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 80 ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or two directly adjacent methylene groups of a C 4-8
  • Cycioalkyl group together by a -OC (0) N (R 8b ) -, - N (R 8b ) C (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) S (0) 2 N (R 8b ) - Group can be replaced
  • C 3-6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, d- 5 -alkylaminosulfonyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3-6 -cycloalkyleniminosulfonyl groups may be substituted, and 1 to 2 carbon atoms of a C 4-8 cycloalkenyl group which are not bonded to another carbon atom by a double bond, optionally independently of one another by one or two fluorine atoms or a hydroxy, C ⁇ -5 alkyloxy,
  • C ⁇ -5 -Alkylcarbonyloxy-, C ⁇ - 5 -Alkylsulfanyl-, C 1-5 -Alkylsulfonyl-, Amino-, C ⁇ -5-Alkylamino-, Di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, d- ⁇ -Alkylcarbonylamino -, -C ⁇ -5 -Alkylsulfonylamino-, ⁇ / - (C ⁇ -5 -Alkylsulfonyl) -C ⁇ -5 -alkylamino- or C 3-6 -cycloalkylcarbonylamino groups may be substituted,
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group has an imino group which is optionally substituted by a C -3 alkyl, phenyl or phenyl-C -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C ⁇ - alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, C ⁇ -3 alkylamino-C2-3-alkyl, di- (C ⁇ -3-alkyl) amino-C 2 -3- alkyl, a C 3 . 6 - Cycloalkylenimino-C 3 alkyl or phenyl-C.
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above have more than two carbon atoms Unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, may be the same or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl,
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [c / jisothiazolyl, benzooxazolyl, c] isoxazolyl-, benzo [e /] isoxazo!
  • yl- benzo [1, 2.5] oxadiazolyI-, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl-, benzo [1, 2.3] thiadiazolyl-, benzo [ c /] [1, 2,3] triazinyl, benzo [1, 2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, ⁇ / -oxy-quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, ⁇ / - Oxy-quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, indolyl, isoindolyl or 1-oxa-2,3-diaza-indenyl group.
  • Examples of the d- 6 alkyl groups mentioned above in the definitions are the methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl, , 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyl, 4- Methyl 2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Examples of the d- ⁇ -alkyloxy groups mentioned above in the definitions are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, fert-butyloxy, 1-pentyloxy , 2-pentoxy, 3-pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • C 2 - 6 alkenyl groups are ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl, 3-buten-1-yl, 1-pentene-1-yl, 2-pentene-1-yl, 3-pentene-1-yl, 4-pentene-1-yl, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl, but-2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, pent-1-en-2 -yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent- 2-
  • C 2 - 6 alkynyl groups are ethynyl, 1 -Propinyl-, 2-propynyl, 1-butyn-1 -yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyne -1-yl-, 3-butyn-1-yl-, 1-pentyn-1-yl-, 1-pentyn-3-yl-, 1-pentyn-4-yl-, 2-pentyn-1-yl- , 2-pentyn-3-yl-, 3-pentyn-1-yl-, 4-pentyn-1-yl-, 2-methyl-1-butyn-4-yl-, 3-methyl-1-butyn-1 -yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1- yl-, 5-hex
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part preferably a C ⁇ - 6 alkanol, a phenyl-d -3- alkanol, a C 3 -g cycloalkanol, a C 5-7 cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3 - ⁇ -alkenol, a C 3 - 5 -alkinol or phenyl-C 3-5 -alkinol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3-8 -cycloalkyl- C ⁇ -3- alkanol or an alcohol of the formula
  • R 9 is a C 1-8 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl -C -3 alkyl group,
  • R 10 is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 5 -7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • Preferred residues which can be split off from a carboxy group in vivo are a d- ⁇ -alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyloxy group or a phenyl -C ⁇ -3 -alkoxy group as the benzyloxy group into consideration.
  • a group which can be converted into a hydroxyl group in vivo is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, in which the carboxylic acid part is preferably a C 1 -C 6 -alkanoic acid, a phenyl C 3 -C 3 -alkanoic acid, a C 3-9 cycloalkyl carboxylic acid, a C ⁇ - 7- cycloalkenecarboxylic acid, a C 3-7 -alkenoic acid, a phenyl-
  • a C 7 -acyl group such as the formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, n-pentanoyl, n-hexanoyl are preferred residues which can be split off from a hydroxyl group in vivo - or cyclohexylcarbonyl group or a benzoyl group and also a methoxyacetyl, 1-methoxypropionyl, 2-methoxypropionyl or 2-methoxyethoxyacetyl group.
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contain a group which can be converted into a carboxy or hydroxyl group in vivo are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • a 10th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a Ci- ⁇ -alkyl, hydroxy, hydroxy-d -5 -alkyl-, C ⁇ -5 -alkoxy-, d- 5 -alkoxy-C ⁇ - 5 -alkyl- , Amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ - ⁇ -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -alkyl-, d- ⁇ -alkylamino-Ci- ⁇ -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-C ⁇ -5 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -5 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -5 -Alkyl) -aminocarbonyl- or Ci- ⁇ -alkylcarbonylamino group, with those mentioned above substituted 5- to 7-membered
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 5 alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -5 alkyl, Ci. ⁇ -alkylcarbonyl-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl- or d -5 -alkylisulfonyl group,
  • X represents an oxygen atom or an -NR group
  • X 4 represents an oxygen or sulfur atom or an -NR group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C -3 alkyl or d 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 1-3 alkyl or C 3 -3 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group means
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 -3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2- 6-alkynyl group, a linear or branched C ⁇ -6 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may be replaced by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl, a C ⁇ - 5 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the Ci-s-alkyloxy group may be wholly or partly by fluorine atoms can be replaced, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C ⁇ - alkylcarbonyloxy, d- ⁇ -Aikyloxycarbonyloxy-, carboxy-d- ⁇ -alkyloxy-, C ⁇ .
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C 1-5 -alkyl or heteroaryl-Ci- ⁇ -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part is optionally selected one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, i.e. - ⁇ -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, hydroxy-, C ⁇ _ 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- ⁇ - alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkylenimino, cycloalkyl -C 5 -5 alkyl or cycloalkylenimino -C 3 -3 alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 - group can be replaced, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or in the case of 6- to 7-membered cycles in the cyclic part three adjacent methylene groups together optionally with a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C (0) N (
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl form, wherein a C 3-8 cycloalkyl or C 4-8 cycloalkenyl group of a single carbon atom can be substituted by a C 2 - ⁇ alkylene group or simultaneously on two different carbon atoms by a C ⁇ - 4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus, one of the methylene groups being a C 4 - 8 cycloalkyl group or C ⁇ - 8 - cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group and / or two directly adjacent methylene groups of a C
  • Ci. ⁇ alkylaminosulfonyl, di (C ⁇ -5 alkyl) -aminosulfonyl-, C 3 - 6 -Cycloalkyleniminosulfonyl phenomenon may be substituted
  • a C those composed of R 4 and R 5 are formed 3-8 -cycloalkyl or C 3 -8-cycloalkenyl group or a as described above, a corresponding spirocyclic or a corresponding bridged bicyclic system, in which two heteroatoms in the cycle from the group oxygen and nitrogen are separated from one another by exactly one optionally substituted -CH group, and / or in which one or both methylene groups of the cycle which are directly connected to the carbon atom on which the radicals R 4 and R 5 are attached, are replaced by a hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, and / or in which a substituent bound to the cyclic group, which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom directly attached the cyclic group is bound by another heteroatom from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, with the exception of the sulfone group, by exactly one, if necessary all substituted, methylene group is separated, and
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C -3 alkyl group, or a C 3 -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or d -3 alkoxy group entirely or can be partially replaced by fluorine atoms,
  • R 7 is, independently of one another, a C 3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy-, d -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino , d- 3 -Alkyl ⁇ ino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C 3-6 -cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile-, d- 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 - Represents alkylaminocarbonyl or a di (C ⁇ -3-alkyl) aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C -3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or one optionally by a C 1-3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3 alkyl, -C-3-alkylamino-C 2-3 alkyl, di- (C ⁇ -3-alkyl) amino -C 2 - 3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-C ⁇ -3 -alkyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an optionally by a C
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • An 11th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently represent a hydrogen or fluorine atom or an alkyl C 1-5 alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ -5, C ⁇ -5 alkoxy, C ⁇ -5-alkoxy-5 C ⁇ - alkyl -, Amino-, C ⁇ - 5 -alkylamino-, di- (C ⁇ - 5 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -5 -alkyl-, C ⁇ - 5 -alkylamino-C ⁇ -5 -alkyl-, Di- ( d-5-alkyl) amino-C 5 alkyl, aminocarbonyl, C -5 alkylaminocarbonyl, di (C -5 alkyl) aminocarbonyl or d 5 alkylcarbonylamino group, where in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N which are optionally introduced with R 8a as substituents are not separated from a hetero
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a Ci-s-alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -5 alkyl, C ⁇ -5-alkylcarbonyl, G- ⁇ -5-alkyloxycarbonyl or C ⁇ -5-alkylsulphonyl group means
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen atom or a -NR group 8o
  • R is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ -3 alkyl or C ⁇ -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 alkyl or C ⁇ -3 alkoxy group optionally being wholly or partly replaced by fluorine atoms can be, or means a nitrile group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a C 2-6 -alkenyl or C 2 - 6 alkynyl group, a straight-chain or branched C ⁇ -6 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -6 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C 3-5 - cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy , a C 1-5 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ -5 alkyloxy group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a benzyloxy, C ⁇ - 5 alkylcarbonyloxy, C- ⁇ - 5 alkyloxycarbonyloxy, carboxy Ci.s-aikyloxy-, C ⁇ -5 -AlkyloxycarbonyI-d -5 -alkyloxy-, C ⁇ -5 -alkylsulfanyl-,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-C ⁇ -5 -alkyl or heteroaryl-d- 5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times selected by the same or different substituents from the group consisting of halogen atoms, C ⁇ - 5 -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, hydroxy-, Ci-s-alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci.s-alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • 3 -alkyl group in the 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group, optionally by an -N (R 8o ) group Oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 group can be replaced, or in which, in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part, two adjacent methylene groups together, if appropriate, by a -C (0 ) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group can be replaced, or
  • a straight-chain or branched C ⁇ -6 alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - 6 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a C ⁇ - 5 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the d- 5th -Alkyloxy group, if appropriate, in whole or in part Fluorine atoms can be replaced, can be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 -CycloalkyI- or C 3-8 cycloalkenyl form, wherein a C 3-8 -CycIoalkyl- or C 4-8 cycloalkenyl group of a single carbon atom can be substituted by a C 2-5 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C ⁇ -4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus, one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl- or C 5-8 - cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl or sulfonyl group, and / or two directly adjacent methylene groups of a C 4-8 cycl
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C ⁇ -3 alkyl group, or a C ⁇ -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 alkyl or C ⁇ - 3 alkoxy group optionally can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 7 is, independently of one another, a C 3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy-, d -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino , C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C 3-6 -cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile-, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 - Represents alkylaminocarbonyl or a di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a d- 3 -alkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C ⁇ - 3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-C 2 - 3 -alkyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C 2 - 3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-C ⁇ -3 - aIkyl- or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted im
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • a 12th embodiment of the present invention includes those Compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another represents a hydrogen or fluorine atom or a C 3 alkyl, hydroxy, hydroxy C 3 alkyl, C 3 alkoxy, C 3 alkoxy C 3 C 3 alkyl , Amino-, C ⁇ -3- alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C ⁇ -3 -alkyl-, Di- (C ⁇ - 3 -Alkyl) -amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl- or C ⁇ -3- alkylcarbonylamino group, with the above substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, Cl, Br, I, O or N
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 3 -3 alkyl group
  • X 1 is a carbonyl, thiocarbonyl
  • C NR 8c -
  • C N-OR 8c -
  • C N-N0 2 -
  • C N-CN or sulfonyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, C 4 alkyloxycarbonyl or C 3 alkyl sulfonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen atom or an -NR 8c group
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C -3 alkyl or a C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or d 3 alkoxy group optionally in whole or in part can be replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group, a straight-chain or branched C 4 alkyl group, it being possible for the hydrogen atoms of the straight or branched C 4 alkyl group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may be replaced by a C 3-5 - cycloalkyl group, a nitrile, hydroxyl, a C ⁇ -3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ -3 -alkyloxy group may be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, C ⁇ -3 -alkylcarbonyloxy-, -C ⁇ -3 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ -3 -alkyIoxy-, C ⁇ -3 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -
  • 3 -alkylamino group can be substituted, a phenyl, heteroaryl, phenyl -C 3 -3 -alkyl or heteroaryl -C 3 -3 alkyl group, which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times selected from the same or different substituents Group consisting of halogen atoms, C ⁇ -3 alkyl, di (C ⁇ -3 alkyl) amino, hydroxy, C ⁇ -3 alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and C ⁇ -3 Alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2 - 4 alkenyl or C 2 - alkynyl group, a straight-chain or branched C 4 -4 -alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 4 -4 -alkyl group optionally being completely or partially replaced by fluorine atoms can, and which can optionally be substituted by a C ⁇ -3 alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the C ⁇ - 3 alkyloxy group may be replaced in whole or in part by fluorine atoms, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkyl or form C3- 8 cycloalkenyl group, a C 3 -8-cycloalkyl or C 4 -8 cycloalkenyl group at a single carbon atom by a C 2-5 alkylene group or simultaneously on two different carbon atoms can be substituted by a C 4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclic group,
  • Cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8c ) group, and / or
  • two directly adjacent methylene groups of a C -8- cycloalkyl group can be replaced together by a -C (0) N (R 8b ) -, - C (0) 0- or -S (0) 2 N (R 8b ) group, and or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 7 independently of one another is a C 3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, amino, C ⁇ -3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C 3 - 6 -cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile-, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl - or represents a di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl-d-3-alkyl group, an oxygen or sulfur atom or optionally substituted by a C ⁇ -3 alkyl, phenyl, amino-C 2 -3-alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-C 2 - 3 -alkyl, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino C 2 - 3 alkyl, a C 3-6 - cycloalkylenimino -C 3 -3 alkyl or phenyl C 3 -3 alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an optionally by a
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • a 13th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group means
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 3 alkylcarbonyl or a C 4 alkyloxycarbonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8 group
  • X represents an oxygen atom or an -NR group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C - alkenyl or C 2 - 4 alkynyl group, a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and the optionally by a nitrile, hydroxyl, ad- 3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d- 3 -alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy-, -C-- 3- alkylcarbonyloxy- d-3-alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3-6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-
  • R 5 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C ⁇ . 4 -alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - 4 alkyl group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C ⁇ -3 alkyloxy group, the hydrogen atoms in the C ⁇ -3 alkyloxy group optionally in whole or in part can be replaced by fluorine atoms, can be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-s-cycloalkyl or C form -8 cycloalkenyl group, a C 3-8 cycloalkyl or C 4 -s-cycloalkenyl group at a single carbon atom by a C 2 - 5 alkylene group or simultaneously to different two carbon atoms can be substituted by a C 4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclic group,
  • Cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8c ) group, and / or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group or a methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 7 is, independently of one another, a C 3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, where the hydrogen atoms can be wholly or partly replaced by fluorine atoms, amino , C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C 3 -6-cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile, C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 - Represents alkylaminocarbonyl or a di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, the 6-membered heteroaryl group being one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group an imino group optionally substituted by a d- 3 alkyl, phenyl or phenyl d -3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C -3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C 2-3 -alkyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl-, a C 3-6 - cycloalkylenimino-C ⁇ -3- contains alkyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are identical or are contained in the abovementioned definitions can be different
  • a 14th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula (R - w - ⁇ R * V- .- (R8 V- N - x , -, or ° means
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a C 3 -3 alkyl, hydroxy, hydroxy C 3 -3 alkyl, d -3 alkoxy, C 3 -3 alkoxy C 1. 3 -alkyl-, amino-, C ⁇ -3 -alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, amino-d -3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C ⁇ -3-alkyl-, Di- (-C -3 alkyl) amino -C 3 alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N optionally introduced with R 8a as substituents are not exactly a carbon atom is separated from a hetero atom from the group N, O, S,
  • R 8b represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 3 alkylcarbonyl or a C 4 alkyloxycarbonyl group,
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C -4 alkyl group, where the hydrogen atoms may optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxy, a C 3 -3 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C 3 -3 alkyloxy group entirely or can be partially replaced by fluorine atoms, a benzyloxy, C ⁇ -3 alkylcarbonyloxy, C ⁇ -3 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ -3 alkyl) aminocarbonyl, C 3-6 -Cycioalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C1-3-AI- kylaminosulfonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminosulfonyl-, C 3-6 -cycloalkyleniminosulfonyl-, amino
  • R 5 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched C -4 alkyl group, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a d 3 -alkyloxy group, the hydrogen atoms in the C -3 alkyloxy group optionally being entirely or may be partially replaced by fluorine atoms, may be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl or C 4-7 cycloalkenyl group form, wherein a C 3-7 cycloalkyl or C4 7 cycloalkenyl group at a single carbon atom can be substituted by a C 2 - 5 alkylene group or at the same time on two different carbon atoms by a C ⁇ - 4 alkylene group to form a corresponding spirocycle or a bridged bicyclus, one of the methylene groups being a C 4 -7-cycloalkyl or C4-7 cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or a sulfonyl or -N (R 8o ) group, and / or two directly adjacent methylene groups a C 4 - 7 cycloalkyl group together by a -C (0)
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • a 15th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a radical of the general formula
  • n 1 or 2
  • R 8a each independently of one another is a hydrogen or fluorine atom or a -C 3 alkyl, hydroxy, hydroxy C 3 -3 alkyl, C 3 alkoxy, d 3 alkoxy d 3 alkyl group , Amino-, C ⁇ -3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, amino-C ⁇ -3 -aikyl-, C ⁇ -3 -alkylamino-C ⁇ -3 -alkyl-, Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3 -alkyl group means, in the case of the above-mentioned substituted 5- to 7-membered radicals A, the heteroatoms F, O or N, optionally introduced with R 8a , are not replaced by exactly one carbon atom of one Heteroatoms are separated from the group N, O, S,
  • R 8b represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • R 8c represents a hydrogen atom, a C -3 alkyl, d -3 alkyl carbonyl, or a C 4 alkyloxycarbonyl group
  • X 2 is an oxygen atom or an -NR 8b group
  • X 4 represents an oxygen atom or a -NR group 8o
  • R 1 represents a chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or a methoxy group
  • R -.2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R D3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a methyl group which may optionally be substituted by a hydroxy, methoxy, benzyloxy, methoxycarbonyl or pyridin-4-yl group, or a 1-methyl-pyrazin-3-yl, phenyl, pyridin-3- yl or pyrazin-2-yl group means
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -6-cycloalkyl or C 5 -6-cycloalkenyl group, a C 5-6 -cycloalkyl or Cs- ⁇ -cycloalkenyl group being present simultaneously two different carbon atoms may be substituted by a C ⁇ -2 alkylene group to form a bridged bicyclic group, wherein one of the methylene groups of a C 4 -6 cycloalkyl or C 5 - 6 - cycloalkenyl group or a as described above, corresponding bridged bicyclic group by a oxygen atom or a -N (R 8c) may be replaced group, with the proviso that those composed of R 4 and R 5 are formed C3- 6 cycloalkyl or cycloalkenyl group or a Cs ⁇ as described above, corresponding bridged bicyclus, in which one methylene group of the cycle, which is directly connected to the carbon atom to which
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • a 16th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14 and 15 in which R 4 and R 5 are not hydrogen.
  • a 17th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 and 16, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached , form a cyclic group each defined as in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th or 15th embodiment.
  • An 18th embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I according to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 and 17, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are bound to form a cyclic group, which is in each case as defined in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th or 15th embodiment, where the cyclic group or the corresponding bridged bicyclus or the spirocycle in accordance with the above-mentioned requirements
  • Methylene group is replaced by an oxygen atom or an N (R 8c ) group.
  • a 19th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 and 18, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclic group which, as described in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th or 15th embodiment, does not represent a bridged bicyclus or a spirocyclic group by appropriate substitution.
  • a 20th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 and 18, in which R 4 and R 5 together with the The carbon atom to which they are attached form a cyclic group which, as described in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th or 15th embodiment, represents a bridged bicyclic or a spirocyclic group by appropriate substitution ,
  • a 21st embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 and 19, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a cyclic group
  • a 22nd embodiment of the present invention includes those
  • a 23rd embodiment of the present invention includes those
  • a 25th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 and 23, in which the rest A the group
  • a 26th embodiment of the present invention includes those
  • a 27th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 and 26 in which R 6 represents a bromine atom.
  • a 28th embodiment of the present invention includes those Compounds of general formula I according to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 and 26, in which R 6 is a chlorine atom means.
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the reduction of the nitro group is advantageously carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as water, aqueous ammonium chloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, acetic anhydride with base metals such as iron, zinc, tin or sulfur compounds such as ammonium sulfide, sodium sulfide or Sodium dithionite or by catalytic hydrogenation with hydrogen, for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, or with hydrazine as a reducing agent, advantageously in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium-carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutyl aluminum hydride, advantageously in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol
  • a ' represents a substituted cycloalkyleneimino group which optionally contains further heteroatoms and R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1:
  • oxidizing agents such as potassium permanganate, potassium chromate, potassium dichromate, chromium (VI) oxide, mercury (II) chloride, selenium (IV) oxide, Lead (IV) oxide, lead (II, IV) oxide, potassium peroxomonosulfate, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, optionally in the presence of a suitable catalyst such as nickel (II) chloride, cobalt (II) chloride, ruthenium (III) chloride, osmium (VIII) oxide , Vanadium (IV) oxide and / or in the presence of a crown ether such as 18-crown-6, in a solvent or
  • oxidizing agents such as potassium permanganate, potassium chromate, potassium dichromate, chromium (VI) oxide, mercury (II) chloride, selenium (IV) oxide, Lead (IV) oxide, lead (II, IV) oxide, potassium peroxomonosulfate, hydrogen peroxide, sodium hypoch
  • Solvent mixture such as water, formic acid, acetic acid, ethyl acetate, benzene, pyridine, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, optionally under 2-phase conditions in the presence of a suitable phase transfer catalyst such as, for example, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltriethyltrammoniumchloride or methyl ammonium chloride, optionally in the presence of an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sodium hydrogen sulfate, sodium dihydrogen phosphate and / or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, pyridine, potassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate or sodium acetate at temperatures between -30 and 250 ° C., but preferably carried out between 0 and 150 ° C.
  • this reaction can be
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1.
  • the nucleophilic substitution is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, tetrachloromethylene chloride, chloroform / -Ethyl- diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ - 5 alkylmorpholine, ⁇ / -d -5 -alkylpiperidine, ⁇ / -C ⁇ -5 -alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, if appropriate expediently carried out in the presence of bases such as potassium carbonate, sodium carbonate,
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1 and Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent or medium mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, N-methylpyrroiidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, between chloroform or tetrachl, for example tetrachl 30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, expediently in the presence of transition metal catalysts such as nickel on activated carbon, palladium carbon, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylidene acetone) - dipalladium (O) , Palladium (II) acetate, palladium (II
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1, with a compound of the general formula in which E is a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl or an optionally substituted on the nitrogen atom of a substituted sulfamoyl group as mentioned in claim 1, G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride, ds-alkoxy or benzotriazoloxy group or E and G.
  • Z 4 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group, and n is a number between 2 and 5, individual methylene groups according to the claim 1 mentioned description may additionally be substituted or replaced by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • a nucleofugic leaving group for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group
  • n is a number between 2 and 5
  • individual methylene groups according to the claim 1 mentioned description may additionally be substituted or replaced by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • the acylation / sulfonylation is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride,
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride,
  • bases such as pyridine, triethylamine, p-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium ferf-butoxide, sodium methoxide, sodium ethanolate or basic ion
  • the subsequent intramolecular alkylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, / V-ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ - / V-C ⁇ -5-alkylpiperidine, ⁇ -C ⁇ - 5 alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, advantageously in the presence of bases such as pyridine, triethylamine , Potassium carbonate, sodium carbonate, potassium te / f.-butylate, sodium methanolate, sodium ethanolate, sodium hydride, potassium hex
  • Y 1 represents a hydroxyl, amino or thiol function optionally blocked by a corresponding protective group and n represents a number between 0 and 4, on the aromatic of the general formula
  • Z 2 and Z 3 nucleofugic leaving groups such as chlorine, bromine or iodine atoms or triflate, mesylate or tosylate groups
  • E represents the carbonyl or sulfonyl group and n represents a number between 0 and 4, individual methylene groups as described in claim 1 substituted or replaced by optionally substituted heteroatoms or other groupings.
  • the initial nucleophilic aromatic substitution is carried out, for example, as described under (a) 1) i) a) i). This is optionally followed by the deblocking of the nucleophilic group Y 1 by methods known from the literature or as generally described below.
  • the reaction of the resulting compound with the compound of the general formula (X) is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform , Carbon tetrachloride, / V-ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ -5 alkylmorpholine, ⁇ / -C ⁇ -5 alkylpiperidine, / V-C ⁇ -5 -alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, expediently carried out in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, p
  • E is a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl or an optionally on the nitrogen atom of a substituted sulfamoyl group as mentioned in claim 1
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride, C ⁇ -5 -alkoxy or benzotriazoloxy group or E and G together represents an isocyano group
  • Z 4 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group, and n is a number between 2 and 5, with individual methylene groups according to the one in claim 1 can be additionally substituted or replaced by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 4 .
  • the alkylation is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, carbon tetrachloride, / V-ethyl-diisopropylamine, amin / -C ⁇ -5-alkylmorphine -d -5 -alkylpiperidine, /V-Ci.s- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C, advantageously in the presence of bases such as pyridine, triethylamine, Potassium carbonate, sodium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethanolate, sodium hydride, potassium hexamethyldisil
  • the subsequent intramolecular acylation / sulfonylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, tetrachloromethane, tetrachloromethane, diamine, diamine, tetramine , ⁇ / -C ⁇ -5 alkylmorpholine, / V-C ⁇ - 5 alkylpiperidine, ⁇ / -C ⁇ - 5 alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C., expediently carried out in the presence of bases such as pyridine, triethyl
  • a nucleofugic leaving group such as a bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group
  • Y 1 is a nucleophilic group such as a hydroxyl or an optionally substituted amino group which is optionally blocked by a suitable protective group
  • m is a number between 2 and 5, wherein individual methylene groups can be additionally substituted or replaced by heteroatoms as described in claim 1, with subsequent acylation / sulfonylation with a compound of the general formula
  • E is a carbonyl, oxycarbonyl, sulfonyl or an optionally on the nitrogen atom of a substituted sulfamoyl group as mentioned in claim 1
  • G is a chlorine, bromine or iodine atom or an anhydride, C ⁇ -5 -alkoxy or benzotriazoloxy group or E and G together represent an isocyanato or cyano group
  • Z 4 represents a nucleofugic group, for example a bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group, and n is a number between 2 and 5, with individual methylene groups according to that in claim 1
  • the above-mentioned description can be additionally substituted or replaced by heteroatoms, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the optionally previously deblocked nucleophilic group Y 1, with the nucleofugic leaving group Z 4 being split off.
  • Both the necessary alkylations and the acylation / sulfonylation can be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) or (a) 1) i) d).
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned in claim 1, and which can be obtained by methods known from the literature from compounds of the general formula (VIII), for example by reaction with phosgene in toluene, with a compound of the general formula in which Z 6 represents a nucleofugic leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate, triflate or mesylate group, and E represents a hydroxyl, amino or C 3 -3 alkylamino function and n is a number between 2 and 4 , where individual methylene groups can additionally be substituted as described in claim 1, and subsequent intramolecular cyclization by alkylation of the anilidic nitrogen with elimination of the nucleofugic leaving group Z 6 .
  • Z 6 represents a nucleofugic leaving group
  • Z 6 represents a nucleofugic leaving group
  • E represents a hydroxyl, amino or C 3 -3 alkylamino function
  • n is a number between 2 and 4
  • the carbamoylation is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride,
  • a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride,
  • the subsequent intramolecular alkylation is carried out, for example, analogously to that described under (a) 1) i) b).
  • the reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methoxide or carbon tetrachloride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 200 ° C, advantageously in the presence of transition metal catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), tris (dibenzylidene acetone) dipalladium ( 0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, bis (triphenylphoshin) palladium (II) chlor
  • tricyclohexylphosphine palladium (II) chloride, bis (triethylphosphine) palladium (II) chloride, bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) chloride, optionally in the presence of ligands such as triphenylphosphine, tri -o-tolylphosphine, T ⁇ -tert.-butylphosphine, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 'dinaphthyl, 1, 1'-bis ( diphenylphosphino) ferrocene, xantphos, or for example in the presence of a transition metal catalyst such as copper (l) iodide, copper (l) bromide or copper (l) acetate and advantageously in the presence of a base such as tetramethylguanidine, tetramethylethylene
  • Z 7 represents an optionally substituted amino group or the nitro group
  • E represents an optionally substituted aminocarbonyl, aminosulfonyl group or a carbonyl or sulfonyl group corresponding to the description mentioned in claim 1, where I and o independently of one another represent the same or different numbers between 1 and 3, which by a sequence of alkylation and acylation / sulfonylation / carbamoylation / sulfamoylation with corresponding reagents according to those already described here, for example, under (a) 1) i) c) or other known from the literature Processes can be obtained, optionally followed by reduction, if Z 7 represents a nitro group, after the procedure described under (a) 1) i) and / or hydrogenation of the resulting double bond, analogously to the processes described under (a) 1) i).
  • the ring closure by metathesis reaction is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pyridine, in the presence of a catalyst such as benzylidene-bis- (tricyclohexdichlorophosphine (1st generation Grubbs catalyst) or benzylidene [1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene] dichloro (tricyclohexylphosphine) ruthenium (2nd generation Gr
  • R 3 aldehyde (formaldehyde or paraformaldehyde for R 3 methyl, acetaldehyde or paraldehyde for R 3 ethyl, propionaldehyde for R 3 propyl) is advantageously carried out in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, t-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, / V-methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, chloroform or tetrachloromethane, for example at temperatures between -30 ° C , but preferably between -10 and 150 ° C, optionally in the presence of a base such as sodium methoxid
  • the thionation is expediently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethyrolidine / or else / V-ethyl-diisopropylamine, / V-C ⁇ -5- alkylmorpholine, ⁇ / -C ⁇ - 5 -alkylpiperidine, ⁇ / -C ⁇ -5 -alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, with reagents such as phosphorus pentasulfide, 2,2- Bis- (4-methoxyphenyl) -1, 3,2,4-di
  • any subsequent alkylation of the corresponding thiocarbonyl compounds is expediently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, 1-tetrachloromethane , Chlorobenzene, pyridine, water, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, acetone, butanone, acetonitrile or nitromethane, optionally under 2-phase conditions with the addition of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutyl -ammonium bromide, methyl-trioctyl-ammonium chloride
  • reaction following an alkylation with an amino compound to produce the corresponding imine is expediently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane,
  • a solvent or solvent mixture such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane,
  • a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, tri
  • iii thionylation of the corresponding carbonyl-analogue compound of the general formula (II), which can be obtained by the processes described under (a) 1) i), ii), iii) and (a) 2), optionally with subsequent alkylation of the Sulfur and reaction with a correspondingly substituted amine (for example methylamine, hydroxylamine, acetoxyamine, methoxyamine, cyanamide or corresponding analogous compounds), the aniline amino group present being expediently blocked in a possible subsequent alkylation by suitable protective groups which are split off after conversion to the imine ,
  • a correspondingly substituted amine for example methylamine, hydroxylamine, acetoxyamine, methoxyamine, cyanamide or corresponding analogous compounds
  • R 6 is defined as mentioned in claim 1 and Q represents a hydroxy or -CC 4 alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group.
  • the acylation is advantageously carried out using an appropriate halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at Temperatures between -10 and 160 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at Temperatures between -10 and
  • the acylation can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of
  • the protective group Z 9 can subsequently be split off by processes known from the literature for the following reactions.
  • the acylation can be carried out analogously to that described under (b) 1).
  • the acylation can also be conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, trichloromethane, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, hexamethyldisiloxane, acetonitrile, / V-ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C ⁇ -5- alkylmorpholine, / V-C ⁇ -5 -Alkylpiperidin, ⁇ / -C 1 -5- alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, in the presence of 4-trifluoromethylbenzoic anhydride, silver triflate and titanium (IV) chloride, advantageously in In the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve, sodium sulfate, magnesium sulfate, or in the presence of 4-trifluoromethyl-benzoic anhydride and ytterbium (III) triflate,
  • Compounds of the general formula (XXI) can be obtained by processes known from the literature, and in the case of R 4 and R 5 not equal to hydrogen, for example according to those described in C. Cativiela, MD Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 or C. Cativiela, MD Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732.
  • R 4 to R 6 are defined as mentioned in claim 1.
  • acylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, trichloromethane,
  • a Lewis acid such as aluminum chloride, zinc iodide, zinc chlor
  • Compounds of the general formula (XXIII) can advantageously be obtained from compounds of the general formula (XXII) in a solvent or solvent mixture, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, hexamethyldisiloxane, ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, pyridine, if appropriate in the presence of ⁇ /, / V-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ /./ V-dicyclohexylcarbodiimide // V-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, ⁇ /./ V-carbonyldiimidazole, 0- (benzotriazol-1-yl) - / V, / V, / V, / V-tetramethyl uroniumtetraflu
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, fe / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group, as protective residues for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydro
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl residue is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide,
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a te / i-butyl or fe / t-butoxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of
  • the compounds of general Formula I which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least two asymmetrical ones Due to their physicochemical differences, carbon atoms can be separated into their diastereomers by methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • Formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example an action which inhibits thrombin or factor Xa an aPTT time prolonging effect and / or an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • B. urokinase, factor VIIa, factor IXa, factor Xal and factor Xlla are valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic activity, which is preferably based on an action which influences thrombin or factor Xa, for example an action which inhibits thrombin or factor Xa an aPTT time prolonging effect and / or an inhibitory effect on related serine proteases such as.
  • Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at different test substance concentrations and from this the IC 50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Substrate S 2765 (Chromogenix), final concentration: 0.3 mM / l (1 KM) per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • the compounds prepared according to the invention are generally well tolerated.
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as, for example, the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis, prevention and prophylaxis of DVT in patients with exacerbation of COPD, treatment of uicerative colitis, prophylaxis and treatment of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke, and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as, for example, the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, as well as prevention
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for preventing long-term restenosis after PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic incidents in patients of all forms coronary heart disease, to prevent metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, e.g. suitable for the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for the promotion of wound healing processes.
  • C PT
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts are also suitable for the treatment of Alzheimer's and Parkinson 's diseases.
  • a rational this results, for example, from the following findings, from which it can be concluded that thrombin inhibitors or factor Xa inhibitors, by inhibiting thrombin formation or activity, could represent valuable medicaments in the treatment of Alzheimer's and Parkinson 's disease.
  • Clinical and experimental studies suggest that neurotoxic mechanisms, for example the inflammation associated with the activation of proteases in the coagulation cascade, are involved in the death of neurons as a result of brain trauma.
  • thrombin is involved in neurodegenerative processes, for example as a result of a stroke, repeated bypass surgery or traumatic brain injuries.
  • thrombin causes neurite retraction, as well as glia proliferation and apoptosis in primary cultures of neurons and neuroblastoma cells (for an overview, see: Neurobiol. Aging 2004, 25 (6), 783-793).
  • various in vitro studies on the brains of patients with Alzheimer's disease indicate that thrombin plays a role in the pathogenesis of this disease (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Enrichment of immunoreactive thrombins has been demonstrated in neurite plaques in the brains of Alzheimer's patients.
  • thrombin also plays a role in the regulation and stimulation of the production of the "amyloid precursor protein” (APP) and in the cleavage of the APP into fragments which are detected in the amyloid plaques in the brain of Alzheimer's patients can. Furthermore it could be shown that thrombin-induced microglial activation leads to degeneration of nigral dopaminergic neurons in vivo. These findings lead to the conclusion that microglial activation - triggered by endogenous substance (s) such as thrombin - is involved in the neuropathological process of cell death of dopaminergic neurons, as occurs in patients with Parkinson 's disease (J. Neurosci. 2003, 23 , 5877-86).
  • endogenous substance s
  • the dosage required to achieve an appropriate effect is expediently in the case of intravenous administration 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and in the case of oral administration 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, in each case 1 to 4 times a day.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin,
  • inert customary carriers and / or diluents e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin,
  • the new compounds and their physiologically tolerable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with platelet aggregation inhibitors such as fibrinogen receptor antagonists (for example abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs, for example C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (e.g. clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (e.g. Cangrelor) or with combined thromboxane receptor antagonists / synthetase inhibitors (e.g. Terbogrel).
  • fibrinogen receptor antagonists for example abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogs for example C, TFPI,
  • the ratios given for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • Silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m was used for chromatographic purifications. If further details on the configuration are missing, it remains open whether it is pure stereoisomers or enantiomer / diastereomer mixtures.
  • HATU 0 (7-azabenzotriazol-1-yl) - / V, / V, / V ', / V'-tetramethyluronium hexafluorophosphate i. Vak. in a vacuum conc. Concentrated min minute (s)
  • HPLC / MS data were, as far as stated, generated under the following conditions: HP 1100 with quaternary pump, Gilson G215 autosampler, HP diode array detector.
  • the mobile phase used was: A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.08% TFA
  • the diode array detection was carried out in the wavelength range 210-550 nm range of the mass spectrometric detection: mz 120 to m / z 1000.
  • example 1
  • the remaining half of the sodium methoxide solution is then added, the mixture is stirred for another hour at room temperature, and then 20 ml (45.60 g, 0.32 mol) of iodomethane are added. The mixture is then stirred for 18 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is i. Vak. restricted, the
  • the residue is dissolved in water and extracted with diethyl ether.
  • the aqueous phase is brought to pH 4 with citric acid solution and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are saturated with sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and i. Vak. concentrated.
  • the residue is taken up in dichloromethane and water, with

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der A, und R1 bis R8c wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Description

Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2- carbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι. 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-C1-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-AlkyIaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-s-Alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Halogenatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι_5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-AlkyIcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonyiamino-, /V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C -6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- Cι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Cι-5-alkyl- oder CycloaIkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gIiedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(0)~ oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C1-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-a- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, -
N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Cι-5-AIkyl-, Nitril-, Hydroxy-, C-ι-5-Alkyloxy-, d-s-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, C-ι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3.6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-AlkylaminosuIfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(C-ι-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycIoalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine d-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl, Cι.5-Alkyloxycarbonyl-C-ι.5-alkyl,
Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyi-, Aminocarbonyl-, Cι.5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3.6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C -8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-,
Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι.5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-CycloaIkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-AlkyIgruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-AIkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-,
[1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe. Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[αf]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[αf]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[α [1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, terf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , π-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, terf-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder πeo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1 -yl-, 1 -Hexen-1 -yl-, 2-Hexen-1 -yl-, 3-Hexen-1 -yl-, 4-Hexen-1 -yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1-en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1 -en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1 -en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1 -yl-, 3-Butin-1 -yl-, 1 -Pentin-1 -yl-, 1 -Pentin-3-yl-, 1 -Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1 -Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5-7-CycloalkenoI, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- d-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R9-CO-O-(R10CR11)-OH,
in der
R9 eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R11 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellen, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, /i-Butyloxy-, π-Pentyloxy-, π-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Cι-3-aIkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Cι- -Alkansäure, eine Phenyl- d-3-alkansäure, ein C3-9-Cycloalkylcarbonsäure, eine C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7~Alkinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das
Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, π-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, π-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-d- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Amino-d-5-alkyl-, C1-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Ci.s-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Reste A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, Ci.s-Alkylcarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Halogenatom, eine C1-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-AlkenyI- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratόme ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C1-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (d-5-alkyl) -amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V^d-s-Alkylsulfony -C-i-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-d-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-CycloalkenyIgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8~Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
C -8-CycIoalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, -
N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycIoalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch. jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder d-5-Alkyl-,
Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Cι-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, Cι-5-Alkylsulfanyl-,
Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-s-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-
(Cι-5-alkyl)-amino-, Ci.s-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(C1-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci.s-alkyl, d-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl,
Carboxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Ci.s-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-,
/V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι.5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durph ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder . , in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-amino-C2-3-aIkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cιr3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-CycloalkyIeniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-d-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, C1-5-Alkoxy-C-ι- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι.5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyI)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resteη A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S' getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-s-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkyl-, d:5-Alkylcarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgr,uppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 eine C -6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-s-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci-s-alkyloxy-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-Cι.5-alkyloxy-, C1-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyI)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloaikyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosuifonyl-, Amino-, Ci-s-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)- d-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C -6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C1-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH -Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-β-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-A!kylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, -
N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatöme oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-s-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Ci.s-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-AlkyIaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci.δ-Alkylaminosuifonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3.6-CycloalkyleniminosulfonyI-, Amino-, d-5-Alkyl amino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder /V-(d-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl,
Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι.5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Aikylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloaikyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis.2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, C1-5-Alkyloxy-, Cι-5-AlkyIcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyI)-amino-, Ci.δ-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-,
Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-C1-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH -Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, " - ' ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι- -Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkyIgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-AIkylamino-C2-3~alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoff atom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-AlkyIamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der aligemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
bedeutet, in der m die Zahl 1 oder 2 ist, R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-d- -alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Älkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, G=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasser.stoffatom, eine d-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte d-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι- -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-C-ι-3-alkyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-CycloaIkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosuifonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Cι-3-Alkylsulfonyi)-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- C1-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι.3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C1-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Aikenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C -3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4.8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Grupρe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-s-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι-3-AIkyl-,
Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, d-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine 'd-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimiho-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-älkyl)- amino- oder C3-6-CycIoalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000037_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-d- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8°-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ejn Wasserstoffatom, eine d-3-AlkyI-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 . ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls- durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- d-s-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι- -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-AIkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8o)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-CycloaIkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8-
Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8 )-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3 Alkyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Grύppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine > Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist
•R8a jjeewweeiillss unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-AIkoxy-, d-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, w woobDeeii bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR80-, C=N-N02-, C=N-CN- o oddeerr S SuullffoonnvyIlαgrruuopDpee,. R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder eine d-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-AlkyIoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6-CycloalkyIeniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Heteroaryl-Cι-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyhmidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche . oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobri die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycioalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Di-(d-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder . in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgrupperi, sofern nichts anderes . erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000047_0001
bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist, R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonyl-, oder eine C1-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein kann, oder eine i -Methyl-pyrazin-3-yl-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer C -6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6 und 7, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000050_0001
bedeutet.
Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000050_0002
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine d-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Amino-d-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder d-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R80 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, . d-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR80-, C=N-OR80-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci.δ-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-δ-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci^Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d.δ-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-δ-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-δ-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-CycloalkyleniminosulfonyI-, Amino-, d-δ-Alkylamino-j Di- (Cι-5-älkyl)-amino-, Ci-δ-AIkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-C-ι-5-aikylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, - C3-6-Cycloaikylaminocarbonyl-, Di-(Cι-δ-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-δ-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heferoaryl- d-δ-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-δ-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedhgen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-δ-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-δ-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι- -Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder Cδ-β- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8-
Cycioalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-δ-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Cι-5-AIkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5- alkyl-, Ci-δ-Alkyloxycarbonyl-Ci.δ-alkyl-, Ci.s-Alkylsulfanyl-, d-δ-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-aIkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-δ-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C3-6-CycloalkyleniminosulfonyI-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (d-δ-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Carboxy-, C1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können, und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-,
Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, d-δ-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-CycloaIkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, NICHT EINGEREICHT AM ANMELDEDATUM
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3.6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R7 substituiert sein können, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R7 substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
. und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-,
[1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]ThiadiazolyI-Gruppe.
Beispiele für bicyciische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[c/jisothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[e/]isoxazo!yl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyI-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c/][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, terf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe. Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-δ-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, fert-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-PentyIoxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1 -yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1 -yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1 -yl-, Pent-1 -en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yI-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-.en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1-en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1 -Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1 -butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1-Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimetfryl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin- 1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-d-3-alkanol, ein C3-g-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-δ-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- Cι-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R9-CO-O-(R10CR11)-OH,
in der
R9 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine d-β-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Cι-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Cι- -Alkansäure, eine Phenyl- Cι-3-alkansäure, ein C3-9-Cycloalkylcarbonsäure, eine Cδ-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl-
C3-δ-al kensäure, eine C3.7-Alkinsäure oder Phenyl-C3-δ-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Eine 10. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000062_0001
bedeutet, in der m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Ci-δ-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-d-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, d-5-Alkoxy-Cι- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-δ-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, d-δ-Alkylamino-Ci-δ-alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-aIkyl)-aminocarbonyl- oder Ci-δ-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Reste A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, Ci.δ-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-AlkyIsulfonylgruppe bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder eine -NR -Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR -Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-AlkinyI-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-s-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι- -Alkylcarbonyloxy-, d-δ-Aikyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-δ-alkyloxy-, Cι.δ-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyloxy-, Mercapto-, d-δ-Alkylsulfanyl-, Ci-δ-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-aIkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(Cι.δ-Alkylsulfonyl)-Cι-δ-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-CycIoalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C1-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-δ-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-δ-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι_5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-i-δ-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-δ-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder Cδ-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fiuoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-δ-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-d-δ- alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-δ-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-AIkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-δ-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-
(Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, C1-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι-δ-AIkylsulfonyl)-C1-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Ci-δ-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-δ-alkyl-, Carboxy-, Ci-δ-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-CycloalkyIeniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci.δ-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer d-β-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Ci.s-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-δ-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH -Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom -verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, d-3-Alkylaιτιino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder PhenyI-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R7 substituiert sein können, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R7 substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 11. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C1-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι- 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-amino-Cι-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder d-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-s-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8°-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, G-ι-5-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8°-, C=N-OR8°-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet,
R ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylg.ruppe bedeutet,
R4 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C1-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy- Ci.s-aikyloxy-, Cι-5-AlkyloxycarbonyI-d-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Ci-s-AlkylsuIfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C-ι-5-Alkylaminosulfonyl- , Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-AikyIsulfonylamino-, oder eine Λ/-(C-ι-5-Alkylsulfonyl)- Cι-5-alkylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, C -6-Cycioalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-s-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci.s-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι.3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8o)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gIiedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino- Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
ein Wasserstoffatom, eine C -6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-CycloalkyI- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-CycIoalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5- alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkylsulfanyl-, Ci.s-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3.6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-AlkylcarbonyIamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylamino-, oder Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι-5-Alkyl-,
Nitril-, Carboxy-Ci-s-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι.5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-CycloalkyleniminocarbonyI-, Aminosulfonyl-, Cι.5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C -8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-AlkylsulfanyI-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-AlkylsulfonyIamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3.8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein " entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-aIkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenyl rings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 12. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000080_0001
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet, X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyIoxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylamino-, oder eine Λ/-(Cι-3-Alkylsulfonyl)-Cι.3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-aIkyl- oder Heteroaryl- Cι-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-3-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2- -Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8-
Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycloaIkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-,
Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι.3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycloaIkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein können, und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Di-(Cι-3-aIkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι_3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 13. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000087_0001
, , oder bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, C -3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, oder Di-(d-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8 -Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8°-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X ein Sauerstoffatom oder eine -NR -Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C - -Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy- d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C ,3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyi-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl- Cι-3-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein können, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι.4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C -8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-s-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-AIkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8-
Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 14. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000094_0001
(R -w-- <R* V- .- (R8 V-N--
Figure imgf000094_0002
x , — , oder ° bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι. 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8°-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Cι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6-Cycioalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Heteroaryl-Cι-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobri die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-7-Cycloalkyl- oder C4-7- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- oder -N(R8o)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder C(0)0-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-7-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkyl- oder C4.7-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 15. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
, oder bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, d-3-Alkoxy-d- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-aikyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8°-, C=N-OR8c-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, oder eine Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8°-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8o-Gruppe bedeutet, R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
R -.2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R D3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein kann, oder eine 1-Methyl-pyrazin-3-yl-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C5-6-Cycloalkyl- oder Cs-β-Cycloalkenylgruppe gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-2-Alkylengruppe unter Bildung eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkyl- oder C5-6- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkyl- oder Cs-δ-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoffatom oder -N(R8c)- Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 16. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14 und 15, in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.
Eine 17. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 und 16, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform definiert ist.
Eine 18. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 und 17, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform definiert ist, wobei bei der cyclischen Gruppe bzw. dem entsprechenden verbrückten Bicyclus bzw. dem Spirocyclus gemäß den erwähnten Maßgaben eine
Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist.
Eine 19. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 und 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die nicht wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform beschrieben durch entsprechende Substitution einen verbrückten Bicyclus oder eine spirocyclische Gruppe darstellt.
Eine 20. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 und 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform beschrieben durch entsprechende Substitution einen verbrückten Bicyclus oder eine spirocyclische Gruppe darstellt.
Eine 21. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 19, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe
Figure imgf000103_0001
darstellt.
Eine 22. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 und 20, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe
Figure imgf000103_0002
darstellt.
Eine 23. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 und 22, in denen X1 und X3 unabhängig voneinander jeweils eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet.
Eine 24. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 und 22, in denen X1 und X3 unabhängig voneinander jeweils eine Thiocarbonyl-, C=NR8°-, C=N-OR8c-, C=N-N02- oder C=N-CN-Gruppe bedeutet.
Eine 25. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 und 23, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000104_0001
oder
bedeutet.
Eine 26. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 und 24, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000104_0002
bedeutet.
Eine 27. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25 und 26, in denen R6 ein Bromatom bedeutet.
Eine 28. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25 und 26, in denen R6 ein Chloratom bedeutet.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(I ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /?)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /^-methoxy- 1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]τethyl}-amid,
(5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 fl)-1-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid ,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(I I) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (12) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (13) Thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 fi)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (1 ; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(4-methyl-oxazolidin-3- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(15 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 :?)-2-hydroxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(ie; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-((1 R)-2-methoxy-1-[Λ/-methyl-/V-{3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid,
(17 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-(pyridin-3-yl)-methyl}-amid, (18 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-phenyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid, (19 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-cyano-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (20 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (21 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (22 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyI}-amid, (23 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (24 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-Λ/-{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid, (25 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[Λ/'-methyl-Λ/-{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid, (26 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (28 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (30 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid ,
(31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(32 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(33 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(34; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fIuor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(35 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(36 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyI-1-[Λ/-methyl-Λ/-{2-fluor-5- methyI-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid,
(37 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-/V-{2-fluor-5- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid,
(38 5-ChIor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[methoxymethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(39 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[methoxymethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(40 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxy methyl]-1 -[3- chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbampyl]-ethyl}-amid,
(41 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 F?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid,
(42 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(43 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(44; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(45 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(46 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid, (47; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid,
(48 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (49 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (50 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (51 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyciopentyl}-amid, (52 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (53 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (54 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (55 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (56 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (57 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid, (58 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid, (59 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (60; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morphol i n-4-yl)-phenylcarbamoy l]-py rrol idin-3-yl}-amid , (61 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (62 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (63 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methoxycarbonyl-3-[3-methyl-4-(3 oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(64 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (65 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (66 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (67 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (68 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (69 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (70 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-oxo- piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(71 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-oxo- [1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (72 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 4,4-dimethyl- 2-oxo-imidazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (73 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (74 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2~oxo-3,6- dihydro-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (75 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 3-oxo- thiomorpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (76 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-oxo- [1 ,3]oxazepan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(77; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(78 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid, (79 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-oxo- [1 ,3]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (80 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(81 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 7-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(82 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 4-methyl-7- oxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(83 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 4-methyl-2- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(84 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 1 ,1 -dioxo- isothiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(85 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(86; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 1 ,1 -dioxo- [1 ,2]thiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(87 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- ,1 -dioxo- [1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(88 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(89 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 3,3-dioxo- [1 ,3,4]oxathiazinan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(90 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 1 ,1 -dioxo- [1 ,2]thiazepan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(91 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-thioxo- piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(92 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 3-thioxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(93 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 4-methyl-2- thioxo-piperazin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(94 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-thioxo- piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(95 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 5-methyl-2- thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(96 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4- 2-thioxo- azepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
97) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
98) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
99) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-dimethylamino-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyIcarbamoyl]-pentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-acetylamino-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-methylsulfonylamino-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyI]-pentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfanyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-methoxy-4-oxo-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-dimethylamino-4-oxo-1-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cycIobutyl}-amid, 113 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyciobütyl}-amid,
114 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
115 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
116 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
117 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyI-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
118 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
119 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
120 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
121 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
122 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
123 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
124 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
125 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
126 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
127 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
128 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
129 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
130 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenyIcarbamoyI]-cyclobutyl}-amid,
131 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
132 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
133 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
134 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
135 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
136 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
137 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
138 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
139 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyc!opentyl}-amid,
140 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
141 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
142 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
143 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
144 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
145 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morphoiin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cycIopentyl}-amid, 146 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
147 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
148 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(2-cyanimino-piperidin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
149 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
150 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyI}-amid,
151 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
152 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
153 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cycIopentyl}-amid,
154 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
155 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
156 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
157 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
158 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
159 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
160 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
161 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
162 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
163 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyi]-oxetan-3-yl}-amid,
164 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
165 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
166 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
167 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
168 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
169 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
170 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
171 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
172 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
173; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yI}-amid,
174 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, 175 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid, 176 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-W-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid, 177 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, 178 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyIcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid, 179 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yI)- phenylcarbamoyl]- 1 -methyl-azetidi n-3-yl}-amid ,
180 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyI]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid,
181 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
182 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yI}-amid,
183 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
184 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
185 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
186 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyI]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
187 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
188 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
189 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-imino-piperidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
190 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
191 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
192 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
193 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-cyanimino-piperidin- 1 -yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
194 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
195 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(196 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(197 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(198 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chIor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(199 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yI)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(200 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-methyl-2-oxo-[1 ,4]- diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(201 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(1-methyl-5-oxo-[1 ,4]- diazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(202 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(203; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(204 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(205 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(206 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(207 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(208 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(209 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
(210 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
(211 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid, 212 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yI}-amid, 213 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 214 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yI}-amid, 215 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 216 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 217 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 218 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrroIidin-3-yl}-amid, 219 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 220 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 221 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, 222 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (223 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-(pyrazin-2-yl)-methyl}-amid, 224 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{C7f?)-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid, 225 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('7S -1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid, 226 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(('4/?J-4- methyi-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 227 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -(3-methyl-4-[C4/? -4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid, 228 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin- 2-on-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(229 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -(1 -methyl-pyrazol-3-yl)-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
(230 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7/ -1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid,
(231 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-(methoxy-carbonyl)-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(232 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7π' 1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid,
(233 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(234; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(235 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(236 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(237 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(238 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(239 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(240 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(241 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(242 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(243 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl}-amid,
(244 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid, (245 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(246; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(5 cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(247; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(248 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid,
(249 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid,
(250; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl}-amid,
(251 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-3-en-1-yl}-amid,
(252 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenyIcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(253 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(254 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(255 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(256; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-methyl-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(257 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(258 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(259 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (260) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(261 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (262) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (263) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, wobei die Verbindungen
(I ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 n')-2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ?)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morphoIin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 ß)-1-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 R)-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-methoxy-ethyl}-amid,
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(10) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(I I ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(12 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 :?)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (13 Thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (14 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1-[3-chlor-4-(4-methyl-oxazolidin-3- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (15 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 :?)-2-hydroxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (16; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-((1 :?)-2-methoxy-1-[Λ/-methyl-/V-{3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid, (17 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-pyridin-3-yl-methyl}-amid,
(is; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -phenyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(19 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(20 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(21 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(22 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyi-1-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(23 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(24 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(25 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(26 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(27 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(29 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(30 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[methoxymethyl]-1-[3- chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(32 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{(1 R)-2-methoxy-^ -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morphoIin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(33 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(34 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 F?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yI)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(35 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(36 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(37 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid,
(38; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid,
(39 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
(40 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
(41 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-| 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(42 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(43 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid,
(44; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid,
(45; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3- -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-y 1l}}-amid,
(46 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3- -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-y 1l}}-amid, (47 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3- -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-y 1l}}-amid, (48 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4- -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-y /l}-amid,
(49; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4- -[[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-y /IlJ; -amid,
(50 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (51 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (52 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (53 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrroIidin-3-yl}-amid, (54 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methoxycarbonyl-3-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, (55 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (56 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (57 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-4-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (58 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (59 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (60 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (61 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxό- piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(62 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(63 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- 2-oxo-imidazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(64 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(65 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazepan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(66 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(67 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(68 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(69 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(70 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(71 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-7- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(72 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(73 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo- isothiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(74; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-dimethylamino-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid,
(75 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-acetylamino-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (76 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-methylsulfonylamino-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (77 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methylsulfanyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(78 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (79 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (80 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (81 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-methoxy-4-oxo-1-[3-methyI-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (82 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-dimethylamino-4-oxo-1-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, (83 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (84 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (85 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (86 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-arήid, (87 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (88 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-ch!or-4-(3-cyanimino-morphoIin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (89 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (90 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yI)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (91 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (92 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (93 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 94) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 95) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 96) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 97) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 98) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 99) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 100) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (101) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 102) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 103) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyI]-cyclopentyl}-amid, 104) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 105) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (106) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(2-cyanimino-piperidin-1 - yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 107) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyI}-amid, 108) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 109) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 110) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yI)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
111) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
112) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
113) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
114) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
115) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
116) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
117) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
118) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
119) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
120) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
121 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
122) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
123) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
124) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
125) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
126) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid, 127 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-thietan-3-yl}-amid,
128 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid,
129 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
130 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-azetidin-3-yl}-amid,
131 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid,
132 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid,
133 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoy l]-tetrahyd rof u ran-3-yl}-ami d ,
134 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
135 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
136 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
137 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
138 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-imino-piperidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
139 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
140 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
141 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(2-cyanimino-piperidin- 1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
142 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morphoIin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
143 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
144) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
145) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
146) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
147) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-methyl-2-oxo-[1 ,4]- diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
148) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(1 -methyl-5-oxo-[1 ,4]- diazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
149) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
150) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
151) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
152) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
153) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
154) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
155) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
156) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
157) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
158) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
159) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyi-pyrrolidin-3-yl}-amid, 160 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
161 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
162 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
163 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
164 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
165 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-(pyrazin-2-yl)-methyl}-amid,
166 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7 :? -1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]- 1 -phenyl-methyl}-amid ,
167 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('7S)-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid,
168 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(('4/:?y)-4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
169 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -(3-met y\-4-[(4R)-4- methyl-2-oxo-oxazoIidin-3-yl]-phenylcarbamoyl)-ethyl}-amid,
170 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin- 2-on-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
171 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(1 -methyl-pyrazol-3-yl)-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
172 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7f -1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid,
173 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-(methoxy-carbonyl)-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
174 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{('7 :? -1-[3-methyl-4-(3-oxo-morphoIin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-2-[pyridin-4-yl]-ethyl}-amid,
175 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
176 5-ChIor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cydopentyl}-amid,
(177) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(178) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(179) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(180) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(181 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(182) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(183) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(184) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(185) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yI}-amid,
(186) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(187) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(188) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(189) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(190) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid,
(191) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [i ;4]oxazepan-4-yI)-phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid, 192 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl}-amid, 193 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yI)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-3-en-1-yl}-amid, 194 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 195 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 196 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 197 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 198 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 199 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, 200 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, 201 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, 202 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, 203 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 204 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, 205 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000134_0001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
i) Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000134_0002
in der A, R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-MethylpyrroIidinon, oder aber /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können folgendermaßen erhalten werden:
a) Selektive Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
Figure imgf000135_0001
in der A' eine gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende, substituierte Cycloalkyleniminogruppe darstellt und R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Oxidation einer dem Stickstoff benachbarten Methylengruppe wird beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Kaliumpermanganat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Chrom(VI)oxid, Quecksiiber(ll)chIorid, Selen(IV)oxid, Blei(IV)oxid, Blei(ll,IV)oxid, Kaliumperoxomonosulfat, Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorit, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Nickel(ll)chlorid, Cobalt(ll)chlorid, Ruthenium(lll)chlorid, Osmium(VIII)oxid, Vanadium(IV)oxid und/oder in Gegenwart eines Kronenethers wie 18-Krone-6, in einem Lösungmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ameisensäure, Essigsäure, Ethylacetat, Benzol, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer- Katalysators wie beispielsweise Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid oder Methyl- trioctyl-ammoniumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Natriumhydrogensulfat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Pyridin, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat oder Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei J. H. Markgraf, C. A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können folgendermaßen erhalten werden:
a)i) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A' - H (V), in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000136_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.
Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-d-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-fert.-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
a)ii) Ubergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ä - H (V) in der A' eine gegebenfalls weitere Heteroatome enthaltende Cycloalkyleniminogruppe darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000137_0001
in der R1 und R2 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, tert.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrroiidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Nickel auf Aktivkohle, Palladiumkohle, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium(O), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)- palladium(ll)-chlorid, Bis-(tricyclohexylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis- (triethylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, gegebenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o- tolylphosphin, Tri-ferf.-butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'- Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie
Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-ferf.-butylat, Kalium-terf.-butylat, Natrium-fen -butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
b) Acylierung/Sulfonylierung und Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000138_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000139_0001
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, d-s-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Die Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-ferf.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, /V-Cι-5-AIkylpiperidin, Λ-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/f.-butylat, Natrium- methanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
c) Nucleophile Substitution mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000140_0001
in der Y1 eine gegebenenfalls durch eine entsprechende Schutzgruppe blockierte Hydroxyl-, Amino- oder Thiol-Funktion und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000140_0002
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und nachfolgendem Ringschluß durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000140_0003
in der Z2 und Z3 nucleofuge Austrittsgruppen wie Chlor-, Brom- oder lodatome oder Triflat-, Mesylat- oder Tosylatgruppen, E die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und n eine Zahl zwischen 0 und 4 darstellt, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der Beschreibung in Anspruch 1 substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Heteroatome oder andere Gruppierungen ersetzt sein können.
Die initiale nucleophile aromatische Substitution wird beispielsweise wie unter (a) 1) i) a)i) beschrieben geführt. Es schließt sich gegebenenfalls die Deblockierung der nucleophilen Gruppe Y1 nach literaturbekannten Verfahren bzw. wie allgemein weiter unten beschrieben an.
Die Umsetzung der dabei entstandenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, /V-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p-Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/f.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
d) Alkylierung und nachfolgende Acylierung/Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000141_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000141_0002
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Cι-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Die Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Tetrachlormethan, /V-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-d-5-Alkylpiperidin, /V-Ci.s-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-terf.-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt.
Die nachfolgende intramolekulare Acylierung/Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, N- Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, /V-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Pyridin, Triethylamin, p- Dimethylaminopyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-te/t-butylat, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder basischem Ionenaustauscher durchgeführt.
e) Sequentielle Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000143_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000143_0002
in der Z5 eine nucleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Bromoder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, Y1 eine gegebenenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe blockierte nucleophile Gruppe wie eine Hydroxy- oder eine gegebenenfalls wie oben beschrieben substituierten Aminogruppe und m eine Zahl zwischen 2 und 5 darstellen, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, mit nachfolgender Acylierung / Sulfonylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000143_0003
in der E eine Carbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl- oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom einer wie in Anspruch 1 erwähnten substituierten Sulfamoylgruppe, G ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Anhydrid-, Cι-5-Alkoxy- oder Benzotriazoloxygruppe oder E und G zusammen eine Isocyanato- oder Cyanogruppe und Z4 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellen und n eine Zahl zwischen 2 und 5 ist, wobei einzelne Methylengruppen gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung zusätzlich substituiert oder durch Heteroatome ausgetauscht sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung der gegebenenfalls vorher deblockierten nucleophilen Gruppe Y1 unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z4.
Sowohl die nötigen Alkylierungen als auch die Acylierung / Sulfonylierung können analog den unter (a) 1) i) b) bzw. (a) 1) i) d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
f) Carbamoylierung / Harnstoffbildung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000144_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und die durch literaturbekannte Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), beispielsweise durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol, erhalten werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000145_0001
in der Z6 eine nucleofuge Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, und E eine Hydroxyl-, Amino- oder Cι-3-Alkylaminofunktion darstellt und n eine Zahl zwischen 2 und 4 ist, wobei einzelne Methylengruppen zusätzlich gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung substituiert sein können, und anschließende intramolekulare Cyclisierung durch Alkylierung des anilidischen Stickstoffs unter Abspaltung der nucleofugen Austrittsgruppe Z6.
Die Carbamoylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlormethan, /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Cι-5-Alkylmorpholin, /V-Cι-5-Alkylpiperidin, /V-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt. Die nachfolgende intramolekulare Alkylierung wird beispielsweise analog wie unter (a) 1) i) b) beschrieben durchgeführt.
ii) Ubergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (XV), in der A eine wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist, am Aromaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000146_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, terf.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200°C, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Übergangsmetall-Katalysatoren wie Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Palladium(ll)acetat, Palladium(ll)chlorid, Bis-(triphenylphoshin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-
(tricyclohexylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, Bis-(triethylphosphin)-palladium(ll)- chlorid, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(ll)-chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Liganden wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tή-tert.- butylphosphin, 1 ,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1 ,1 '-dinaphthyl, 1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen, Xantphos, oder beispielsweise in Gegenwart eines Übergangsmetall- Katalysators wie Kupfer(l)-iodid, Kupfer(l)-bromid oder Kupfer(l)-acetat und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Tetramethylguanidin, Tetramethylethylendiamin oder Λ/,/V'-Dimethylethylendiamin und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-terf.-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-feπ butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether sowie zweckmäßigerweise unter Anwendung einer Inertgasatmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon) und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
iii) Ringschlussmetathese einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000147_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, Z7 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder die Nitrogruppe, E eine gegebenenfalls der in Anspruch 1 erwähnten Beschreibung entsprechend substituierte Aminocarbonyl-, Aminosulfonylgruppe oder eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, wobei I und o unabhängig voneinander gleiche oder verschiedene Zahlen zwischen 1 und 3 darstellen, die durch eine Sequenz aus Alkylierung und Acylierung / Sulfonylierung / Carbamoylierung / Sulfamoylierung mit entsprechenden Reagentien nach den hier beispielsweise unter (a) 1) i) c) schon beschriebenen oder anderen literaturbekannten Verfahren erhalten werden können, gegebenenfalls gefolgt von Reduktion, falls Z7 eine Nitrogruppe darstellt, nach unter (a) 1) i) beschriebener Verfahrensweise und/oder Hydrierung der entstehenden Doppelbindung, analog den unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren.
Der Ringschluß durch Metathesereaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Methanol, Ethanol, Propanol, Diethylether,
Figure imgf000147_0002
Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Pyridin, in Gegenwart eines Katalysators wie Benzyliden-bis-(tricyclohexylphosphin)-dichloro-ruthenium (Grubbs-Katalysator 1. Generation) oder Benzyliden-[1 ,3-bis(2,4,6- trimethylphenyl)-2-imidazolidinyliden]-dichloro-(tricyclohexylphosphin)- ruthenium (Grubbs-Katalysator 2. Generation) beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, zweckmäßigerweise unter einer Inertgas-Atmosphäre, beispielsweise Argon, durchgeführt.
2) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
Die Umsetzung mit dem entsprechenden R3-Aldehyd (Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd für R3 Methyl, Acetaldehyd bzw. Paraldehyd für R3 Ethyl, Propionaldehyd für R3 Propyl) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, te t-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, /V-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat,
Natriumethanolat, Natrium-terf.-butylat, Kalium-te/f.-butylat, Natrium-ferf.- butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18- Krone-6-Ether durchgeführt, gefolgt von Reduktion des dabei entstehenden Imids durch Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C.
3) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A Thiocarbonyl- oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:
i) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (XV), gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1) ii)
Die Thionierung wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, /V-Methylpyrrolidinon, oder aber /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, mit Reagentien wie beispielsweise Phosphorpentasulfid, 2,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3,2,4-dithiadiphosphetan- 2,4-disulfid (Lawessons Reagens) oder Reagentiengemischen wie beispielsweise Phosphoroxychlorid gefolgt von 1 ,1 ,1 ,3,3,3- Hexamethyldisilathian, Trifluorsulfonsäure-anhydrid gefolgt von Schwefelwasserstoff, oder der Mischung von Schwefelwasserstoff, Chlortrimethylsilan und Lithium-diisopropylamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Eine etwaig sich anschließende Alkylierung der entsprechenden Thiocarbonylverbindungen wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, gegebenenfalls unter 2-Phasen-Bedingungen unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutyl-ammonium- chlorid, Tetrabutyl-ammonium-bromid, Methyl-trioctyl-ammonium-chlorid oder Aliquat 336 mit Reagentien wie beispielsweise Methyliodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder Trimethyloxonium-tetrafluoroborat gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin, /V-Ethyl-diisopropylamin, /V-Cι-5-Alkylmorpholin, /V-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, durchgeführt. Die auf eine Alkylierung folgende Umsetzung mit einer Amino- Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan,
Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Pyridin, Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, Aceton, Butanon, Acetonitril oder Nitromethan, mit entsprechenden Reagentien je nach Substitution des Imins wie beispielsweise Ammoniak, Natriumamid, Hydroxylamin, Methoxyamin, Ethoxyamin, Propoxyamin, Acetoxyamin oder Cyanamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin und gegebenenfalls unter Druck beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 120°C, durchgeführt.
ii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.
Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
iii) Thionylierung der entsprechenden Carbonyl-analogen Verbindung der allgemeinen Formel (II), die nach den unter (a) 1) i), ii), iii) und (a) 2) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, gegebenenfalls mit nachfolgender Alkylierung des Schwefels und Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), wobei bei einer etwaig sich anschließenden Alkylierung die vorhandene anilinische Aminogruppe zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen blockiert ist, die nach Umsetzung zum Imin abgespalten werden.
Die Thionylierung sowie die sich gegebenenfalls anschließenden Umsetzung zur Alkylierung und Iminbildung können analog den unter (a) 3) i) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. 4) Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und die gemäß der Definition für A gegebenenfalls entsprechend substituierte Iminogruppen im Ring enthalten:
i) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) gemäß Beschreibung (a) 1) ii)
Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.
ii) Alkylierung der Carbonyl-analogen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die nach den unter (a) 1) i) a), b), c), d) und e) beschriebenen Verfahren erhalten werden kann, und nachfolgend Umsetzung mit einem entsprechend substituierten Amin (beispielsweise Methylamin, Hydroxylamin, Acetoxyamin, Methoxyamin, Cyanamid oder >. entsprechende analoge Verbindungen), und nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe gemäß der unter (a) 1) i) beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls mit nachfolgender reduktiver Aminierung nach unter (a) 2) beschreibenen Verfahren.
Die Alkylierung sowie die folgende Umsetzung mit einer Amino-Verbindung zur Darstellung des entsprechenden Imins kann wie unter (a) 3) i) beschrieben durchgeführt werden.
(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000153_0001
in der A und R bis R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind:
1) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000153_0002
(XVIII), oder (XIX), wobei Z9 eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion darstellt, die nachfolgend durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden kann, und A und R1 bis R5 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, wobei (XIX) nach der unter (b) 2) beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden kann, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000153_0003
in der R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von
Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid, /V,/V-Dicyclohexylcarbodiimid//V-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benzotriazoI, /V,/V-Carbonyldiimidazol, O-(Benzotriazol-l-yl)- /V./V./V^-tetramethyl-uroniumtetrafluorboraxy/V-Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/- Ethyldiisopropylamin, 0-Pentafluorophenyl- V,/V,/V',/V etramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Nachfolgend kann für folgende Umsetzungen die Schutzgruppe Z9 durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) können nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden, bei R4 und R5 ungleich Wasserstoff beispielsweise nach den in C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 bzw. C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732 beschriebenen oder analogen Verfahren. 2) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000155_0001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000155_0002
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe und Z6 eine Schutzgruppe darstellt, die nachfolgend durch literaturbekannte Verfahren abgespalten werden kann, wobei (XXII) nach unter (b) 1) beschriebener Verfahrensweise erhalten werden kann.
Die Acylierung kann analog wie unter (b) 1) beschrieben durchgeführt werden.
Die Acylierung kann jedoch auch zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Acetonitril, /V-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Cι-5-Alkylmorpholin, /V-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-C1-5- Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, in Gegenwart von 4-Trifluormethyl- benzoesäure-anhydrid, Silbertriflat und Titan(IV)chlorid, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molsieb, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, oder in Gegenwart von 4-Trifluormethyl-benzoesäure- anhydrid und Ytterbium(lll)triflat, wobei dem Lösungsmittelgemisch auch Wasser beigefügt werden kann, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt (I.
Shiina, M. Miyashita, M. Nagai, T. Mukaiyama; Heterocycles 1995, 40 (1), 141- 148.).
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) können nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden, bei R4 und R5 ungleich Wasserstoff beispielsweise nach den in C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 1998, 9, 3517-3599 bzw. C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron Asymm., 2000, 11, 645-732 beschriebenen oder analogen Verfahren.
3) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000156_0001
(XXIII),
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan,
Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, /V-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-C1-5- Alkylmorpholin, /V-Cι-5-Alkylpiperidin, Λ/-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkiodid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Titan(IV)chlorid oder Trimethylaluminium bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, beispielsweise unter Verwendung eines Mikrowellenofens, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von Λ/,/V-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/./V-Dicyclohexyl- carbodiimid//V-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benzotriazol, Λ/./V-Carbonyldiimidazol, 0-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat//V-Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,Λ/,,/V- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat//V-Ethyldiisopropylamin, oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, hergestellt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, fe/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, terf.-Butoxycarbonyl-,
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/W asser, Tetrahydrofuran/W asser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonyl restes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines te/i-Butyl- oder fe/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palIadium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IXa, Faktor Xal und Faktor Xlla.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material: Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 lU/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration) .
4. Ermittlung der IC5o durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der uicerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-PIaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin,
Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc terf.-Butoxycarbonyl
DIPEA /V-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF /V,/V-Dimethylformamid ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU 0(7-Azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert min Minute(n)
NMM /V-Methyl-morpholin
NMP /V-Methyl-pyrrolidin-2-on
0 ortho
PfTU OPentafluorophenyl-/V,/V,/V',/V-tetramethyluronium- hexafluorophosphat PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch
TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär
Σ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen
Die HPLC/MS-Daten wurden, soweit angegeben, unter den folgenden Bedingungen erzeugt: HP 1100 mit quarternärer Pumpe, Gilson G215 Autosampier, HP Diodenarray- dedektor.
Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1% TFA B: Acetonitril mit 0.08% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 0.4
0.15 95 5 0.4
4.65 2 98 0.4
6.0 2 98 0.4
6.5 95 5 0.4
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS Cι82.5 vm, 2.1 mm x 50mm (Säulentemperatur konstant bei 25°C)
Die Diodenarraydetektion erfolgte in Wellenlängenbereich 210-550 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion:m z 120 bis m/z 1000. Beispiel 1
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(a) 3-Chlor-4-(morpholin-4-yl)-1-nitro-benzol
1.76 g (10.0 mmol) 3-Chlor-4-fluor-1-nitro-benzol werden in 5 ml DMF mit 2.614 ml (30 mmol) Morpholin versetzt und unter Rühren für 15 min auf 105°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im
Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 2.40 g (99 %) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 4:1)
(b) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-vO-1-nitro-benzol
1.22 g (5.00 mmol) 3-Chlor-4-(morpholin-4-yl)-1-nitro-benzol werden zusammen mit 3.42 g (15.0 mmol) Benzyl-triethyl-ammoniumchlorid in 50 ml Dichlormethan mit 2.37 g (15 mmol) fein gepulvertem Kaliumpermanganat versetzt und die Reaktionsmischung für 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nochmals 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung in eine 20%-ige, wäßrige Lösung von Natrium-meta-bisulfit eingerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / (Ethanol/konz. Ammoniak-Lösung) 100:0 -> 95:5). Ausbeute: 280 mg (22%) Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan)
Figure imgf000169_0001
(c) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-vπ-anilin
0.28 g (1.09 mmol) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-1 -nitro-benzol werden in 20 ml Ethylacetat mit 100 mg Raney-Nickel versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 5 h bei 5 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 230 mg (93%) Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1 % Ammoniak)
Figure imgf000169_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 227/229 (Chlorisotope)
(d) 2-|Y5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-propionsäure-methylester 3.10 g (19.1 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 50 ml THF mit 4.44 ml (40 mmol) NMM und 6.42 g (20 mmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann werden 2.79 g (20 mmol) 2-Aminopropionsäure-methylester-hydrochlorid und 50 ml THF zugefügt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Wasser eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser, 0.5-molarer Salzsäure, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 3.80 g (81 %)
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
C9Hι0CINO3S (247.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 248/250 (Chlorisotope)
(e) 2-r(5-Chlor-thiophen-2-carbonvO-aminol-propionsäure
3.80 g (15.3 mmol) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-propionsäure- methylester werden in 15.5 ml (15.5 mmol) 1 -molarer wäßriger Natronlauge suspendiert mit 15 ml Ethanol versetzt und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase in eine Eis/Essigsäure-Mischung gegossen und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser wird der Niederschlag bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 2.90 g (81 %)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :2)
C8H8CIN03S (233.67)
(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyll-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 100 mg (23%)
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Ethylaceatat/Ethanol = 9:1 + 1% Eisessig)
Ci8Hι7CI2N304S (442.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 442/444/446 (Chlorisotope)
Beispiel 2
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 :?)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000170_0001
(a) (2f?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure
In eine Mischung aus 740 ml THF und 60 ml Methanol wird unter Kühlen im
Isopropanol/Trockeneis-Bad portionsweise 20 g (ca. 0.5 mol) 50%iges Natriumhydrid eingetragen und danach für 1.5 min bei Raumtemperatur gerührt. 20.52 g (100 mmol) Λ/-Boc-D-Serin in 100 ml THF werden mit der Hälfte der so erhaltenen Natriummethanolat-Lösung versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Dann werden 10 ml (22.80 g, 0.16 mol) lodmethan zugesetzt und nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die verbliebene Hälfte der Natriummethanolat-Lösung zugesetzt, nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann 20 ml (45.60 g, 0.32 mol) lodmethan zugesetzt. Daraufhin wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff- Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der
Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Citronensäure-Lösung auf pH 4 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan und Wasser aufgenommen, mit
Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 6.15 g (28 %) Rf-Wert: 0.45 (RP-8; Methanol / 5%ige Natriumchlorid-Lösung = 7:3) C9Hι7N05 (219.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 220
(b) (2ffl-2-Boc-Amino-3-methoxy-Λ/-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-vB- phenyll-propionsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2ft)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 83 %
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000171_0001
(c) (2ffl-2-Amino-3-methoxy-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-vπ-phenvn- propionsäure-amid 1.70 g (4.17 mmol) (2fl)-2-Boc-amino-3-methoxy-/V-[(3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäure-amid werden in 10 ml Dioxan mit 10 ml (60 mmol) 6-moiarer Salzsäure versetzt und anschließend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 5 ml (30 mmol) 6- molarer Salzsäure zugefügt und weitere 1.5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis versetzt, mit konz. Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Danach wird die wäßrige Phase erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.05 g (82 %) Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung)
Figure imgf000172_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 308
(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(π :?)-2-methoxy-1-r3-methyl-4-('3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (2/=?)-2- Amino-3-methoxy-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäure- amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 57 % Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat Ethanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung) C2oH22BrN3θ5S (496.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 496/498 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000173_0001
Beispiel 4
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000173_0002
(a) 2-Fluor-5-methyl-4-(morpholin-4-yl)-anilin
1.63 g (8.00 mmol) 4-Brom-2-fluor-5-methyl-anilin werden zusammen mit 0.88 g (8.65 mmol) Morpholin-3-on, 76.1 mg (0.40 mmol) Kupfer(l)iodid, 85.2 μ\ (0.80 mmol) Λ/,/V-Dimethyl-ethylendiamin und 2.49 g (18.0 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Toluol unter Rühren in einer Roth-Bombe mit Glaseinsatz für 7 Stunden auf 160°C erwärmt. Danach werden weitere 0.20 g (1.98 mmol) Morpholin-3-on, 80 mg (0.42 mmol) Kupfer(l)iodid und 90 μl (0.85 mmol) /V,/V-Dimethyl- ethylendiamin zugesetzt und 16 Stunden auf 160°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und über ein Glasfaserfilter filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 1 :1 -> 1 :2). Ausbeute: 2.40 g (99 %)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat)
(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r2-fluor-5-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 2-Fluor-5-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 12 % Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C19H19CIFN3O4S (439.89) Massenspektrum: (M+H)+ = 440/442 (Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-5-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-1 -[/V-methyl-/V-{2-fluor-5- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyI-1-[/V-methyl-/V-{2-fluor-5- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid
Beispiel 7
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000175_0001
(a) 3-Methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4-yl)-anilin 0.93 g (4.50 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin werden zusammen mit 0.91 g (2.25 mmol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) in 25 ml Toluol unter Rühren für eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 -molarer Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 1 :0 -> 50:1) und die wäßrige Phase mit Dichlormethan gewaschen. Danach wird die wäßrige Phase mit 10-molarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. komplett eingeengt, der Rückstand wird mit dem durch Chromatographie gewonnenen Produkt vereinigt.
Ausbeute: 0.71 g (71 %) Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) CnHι4N2OS (222.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 223
(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und
DIPEA in THF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel.
Ausbeute: 57 % Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C19H20CIN3O3S2 (437.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 438/440 (Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- piperidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-thioxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-methyl-2- thioxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- azepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-thioxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- thioxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
(11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-thioxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-thioxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrof uran-3-yl}-amid
Beispiel 8
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- y l)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000177_0001
(a) 2-/V-Boc-Amino-isobuttersäure-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-/V-Boc-Amino-isobuttersäure und 3-Methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 38 % Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Massenspektrum: (M+H)+ = 392
(b) 2-Amino-isobuttersäure-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn- amid Hergestellt analog Beispiel 2c aus 2-/V-Boc-Amino-isobuttersäure-/V-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit 6-molarer Salzsäure in Dioxan. Ausbeute: 67 % Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung) Cι5H2ιN303 (291.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 292
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyl-1-r3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 63 % Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C20H22CIN3O4S (435.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 436/438 (Chlorisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-dimethylamino-1-[3-methyl-4-(3- oxo~morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-acetylamino-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-methylsulfonylamino-1-[3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid,
5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfanyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methylsulfonyl-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-(tetrazol-5-yl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methyl-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid,
9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-methoxy-4-oxo-1-[3-methyl-4-(3- oxo-morphoIin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, 10 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{4-dimethylamino-4-oxo-1-[3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid,
1 1 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
12 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
13 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
14 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
15 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
16 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 17 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
18 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 19 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
20 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (21 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (22 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (23 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (24 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
(25; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (26; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
(27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
(29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
(30 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
(31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid,
(32 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1 -dioxo-thietan-3-yl}-amid
Beispiel 11
Thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 R)-2-benzyloxy-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000184_0001
0.53 g (1.00 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 n5)-2-benzyloxy-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid werden in einem Gemisch aus 10 ml Ethylacetat und 20 ml Methanol mit 100 mg 10%-iger
Palladium-Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 5 atm Wasserstoff-Druck für 4 Stunden hydriert, und nach Zugabe von jeweils weiteren 200 mg 10%-iger Palladium-Kohle unter denselben Bedingungen nochmals 7.33 und 2.25 Stunden hydriert. Anschließend wird die Palladium- Kohle abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / (Methanol/konz. Ammoniak-Lösung = 19:1) = 1 :0 -> 50:1). Ausbeute: 190 mg (38 %) Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat)
Figure imgf000184_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 494
Beispiel 12
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 /:?)-2-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000184_0003
0.26 g (0.50 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 /: -2-benzyloxy-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid werden in 2.5 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoff-Atmosphäre mit 741 mg Pentamethylbenzol versetzt und unter Rühren für 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Anschließend wird in Eiswasser eingegossen, der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan aufgenommen, nach Eindampfen nochmals in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und 10 ml Methanol sowie 2 Tropfen konz. Ammoniak-Lösung zugesetzt, i. Vak. eingeengt, in Dichlormethan verrieben, abgesaugt, mit
Dichlormethan und Diethylether gewaschen und bei 50°C über Kaliumhydroxid und Silicagel getrocknet.
Ausbeute: 80 mg (37 %)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
C19H20CIN3O5S (437.90)
Massenspektrum: (M+H)+ = 438/440 (Chlorisotope)
Beispiel 13
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-((1 R)-2-methoxy-1-[methyl-{3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid
Figure imgf000185_0001
(a) 3./V-Dimethyl-4-(3-oxo-morpholin-4yl)-anilin In 30 ml Methanol werden unter Eiskühlung und Rühren 1.72 g (75 mmol) Natrium portionsweise eingetragen. Nach vollständiger Reaktion werden nacheinander 3.09 g (15 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin und 0.63 g (21 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und die Mischung für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.38 g (10.0 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und unter Rühren für 3 Stunden auf 50°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 1 -molarer Natronlauge aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 40:1). Ausbeute: 2.27 g (69 %)
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Figure imgf000186_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(b) (2n,)-2-Boc-Amino-3-methoxy-/V-methyl-/V-f3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenyl]-propionsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2 :?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure und 3,/V-Dimethyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und TEA in DMF.
Ausbeute: 49 % C2ιH3ιN306 (421.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 422
(c) (2/I?)-2-Amino-3-methoxy-/V-methyl-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 2c aus (2R)-2-Boc-amino-3-methoxy-/V-methyl-/V- [(3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-propionsäure-amid mit Salzsäure in Dioxan und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 86 %
Figure imgf000186_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 322
(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-('(1 /:?)-2-methoxy-1-rmethyl-(3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl)-carbamoyl1-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (2/^-2-
Amino-3-methoxy-/V-methyl-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- propionsäure-amid mit TBTU und TEA in DMF.
Ausbeute: 9 %
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
C2ιH24BrN305S (510.40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 510/512 (Bromisotope)
Beispiel 14
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-pyridin-3-yl-methyl}-amid
Figure imgf000187_0001
(a) 2-/V-Boc-Amino-2-pyridin-3-yl-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-vπ- phenyll-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Λ/-Boc-Amino-2-pyridin-3-yl-essigsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 72 %
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000187_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 441
(b) 2-Amino-2-pyridin-3-yl-/V-r3-methyl-4-(,3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn- acetamid 0.78 g (1.77 mmol) 2-/V-Boc-Amino-2-pyridin-3-yl-/V-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-acetamid werden in 50 ml Dichlormethan mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 0.35 g (58 %)
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000188_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 341
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamovπ-1-pyridin-3-yl-methyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2-
Amino-isobuttersäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit
TBTU und DIPEA in DMF. Ausbeute: 72 %
RrWert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C23H2ιCIN404S (484.96)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485/487 (Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-1 -[Λ/-methyl-/V -{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1 -methyl-1 -[/V-methyl-/V-{3-methyl- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl}-carbamoyl]-ethyl)-amid
Beispiel 15
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000189_0001
(a) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure
Unter Kühlen im Eisbad werden portionsweise 5 g (48.5 mmol) 2-Amino- isobuttersäure in eine Mischung aus 8.0 ml (11.85 g, 56.4 mmol)
Trifluoressigsäure-anhydrid in 15.3 ml (22.6 g, 0.20 mol) TFA eingetragen und danach für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether gelöst, mit Petrolether versetzt und bis zur beginnenden Trübung i. Vak. eingeengt. Anschließend läßt man auskristallisieren, filtriert und trocknet den Niederschlag bei 80°C im Trockenschrank. Ausbeute: 7.63 g (79 %) C6H8F3N03 (199.13) Massenspektrum: (M-H)" = 198
(b) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäυre-chlorid
0.54 g (2.71 mmol) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure werden mit 1.8 ml (2.47 g, 20.8 mmol) Thionylchlorid versetzt und unter Rühren für 2 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und restliches Thionylchlorid durch Überblasen mit trockenem Stickstoff vertrieben. Der
Rückstand wird mit Diethylether und Petrolether aufgenommen und wiederum durch Überblasen mit trockenem Stickstoff eingeengt.
Ausbeute: 0.14 g (24 %)
Figure imgf000189_0002
(c) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure-/V-r3-chlor-4-('3-oxo-morpholin-4-vπ- phenyll-amid
140 mg (0.64 mmol) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäurechlorid werden in 2.0 ml THF mit 113 mg (0.50 mmol) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin und 139 μl (101 mg, 1.00 mmol) TEA versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3 ml DMF zugefügt, unter Rühren für 1.5
Stunden auf 50°C erhitzt und für 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird i. Vak. vollständig eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens:
Ethylacetat).
Ausbeute: 100 mg (47 %)
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
Ci6Hι7CIF3N304 (407.77)
Massenspektrum: (M+H)+ = 408/410 (Chlorisotope)
(d) 2-Amino-isobuttersäure-/V- 3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn-amid 100 mg (0.25 mmol) 2-Trifluoracetylamino-isobuttersäure-/V-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-amid in 3 ml Methanol werden mit 1.0 ml 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 3 ml THF und 1.0 ml .1 -molare Lithiumhydroxid- Lösung zugesetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch für 6 Stunden auf 50°C erhitzt und dann i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 80 mg (quant.)
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000190_0001
(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-methyl-1-r3-chlor-4-(,3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovn-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2-
Amino-isobuttersäure-/V-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit
TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 82 %
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
Cι9Hi9BrCIN304S (500.80)
Massenspektrum: (M+H)+ = 500/502/504 (Brom- und Chlorisotope) Analog kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Beispiel 18
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-ethyl}-amid
Figure imgf000191_0001
(a) 5-Methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-[1 ,41oxazepin - monomethylsulfat 3.50 g (30.4 mmol) 4-Oxacaprolactam werden in 3.90 ml (41.1 mmol)
Dimethylsulfat unter Rühren für 19 h auf 55°C erhitzt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, und der Rückstand je 2 mal in Toluol und Dichlormethan aufgenommen und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 8.10 g (quant.)
C6HnN02 * CH3S04H (241.26 / 129.16)
(b) 5-Cvanimino-π ,41oxazepan
8.00 g (33.2 mmol) 5-Methoxy-2,3,6,7-tetrahydro-[1 ,4]oxazepin- monomethylsulfat werden in 65 ml Methanol mit 4.40 ml (31.6 mmol) TEA versetzt und 3.20 g (76.1 mmol) Cyanamid zugefügt. Die Mischung wird für 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und i. Vak. vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol gerieben, abfiltriert und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 2.45 g (53 %)
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
C6H9N30 (139.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 140
(c) 3-Chlor-4-(5-cvanimino-M ,41oxazepan-4-vD-1 -nitro-benzol
1.50 g (10.8 mmol) 5-Cyanimino-[1 ,4]oxazepan werden zusammen mit 1.95 g (11.1 mmol) 3-Chlor-4-fluor-1 -nitro-benzol und 4.50 g (32.56 mmol) Kaliumcarbonat in 35 ml DMF für 80 min auf 75°C erhitzt. Nach Filtrieren wird das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Kieselgelfiltration gereinigt (Eluens: Ethylacetat / Ethanol = 9:1). Der Rückstand wird in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und über Nacht in Kühlschrank gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt und bei 60°C getrocknet. Die Mutterlauge wird vollständig eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / (Methanol/konz. Ammoniak-Lösung 19:1) = 100:0 -> 93:7). Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, mit Ethylacetat versetzt und durch Zugabe des vorher erhaltenen Niederschlags angeimpft. Der Niederschlag wird abfiltriert, bei 60°C getrocknet und mit dem vorher erhaltenen Niederschlag vereinigt. Ausbeute: 1.45 g (46 %)
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Ethylacetat + 1 % konz. Ammoniak-Lösung)
Figure imgf000192_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 294/296 (Chlorisotope)
(d) 3-Methyl-4-(5-cvanimino-H .41oxazepan-4-yl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]oxazepan-4-y!)- 1 -nitro-benzol mit Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre in Ethylacetat mit Ethanol. Ausbeute: 88 %
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) d2H13CIN4θ (264.71) (e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-f3-chlor-4-(5-cvanimino- [1 ,41oxazepan-4-vπ-phenylcarbamovπ-1 -methyl-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]oxazepan-4-yl)- anilin mit HATU und NMM in NMP und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgei. Ausbeute: 25 % Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Ethylacetat + 1% konz. Ammoniak-Lösung) C2ιH2iBrCIN503S (538.85) Massenspektrum: (M+H)+ = 538/540/542 (Brom- und Chlorisotope)
Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000193_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4~(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid,
9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclobutyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(2-imino-piperidin-1- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-imino-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyi]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(2-cyanimino-piperidin-1- yI)-phenylcarbamoyi]-cyclopentyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(22 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(23 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(24; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(25; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (26; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
(29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid,
(30 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-oxetan-3-yl}-amid, (31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morphoiin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
(32 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-thietan-3-yl}-amid,
(33 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(34 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(2-imino-piperidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(35 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{3-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (36 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-hydroxylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(37; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methoxyimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (38 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(2-cyanimino-piperidin- 1 ^yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(39 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(40 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-nitroimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(41 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-imino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(42 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yI}-amid,
(43 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-W-{3-[3-methyl-4-(5-hydroxylimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(44 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (45 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-imino-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(46; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-methylimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(47; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyI-pyrrolidin-3-yl}-amid, (48 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-methylimino-[1,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (49 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methylr4-(5-methoxyimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (50 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-:yI)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid, (51. 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/Vπ[1-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (52 5-ChIor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (53 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid, (54 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(55) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(56) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid,
(57) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5 cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}- amid, (58) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}- amid, (59) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-chlor-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid, (60) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl}-amid, (61 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-[3-methyl-4-(5-cyanimino- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
Beispiel 25
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- pheny!carbamoyl]-1 -(pyrazin-2-yl)-methyl}-amid
Figure imgf000197_0001
(a) 2-(Benzhvdryliden-amino)-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-ethylester 10.03 g (37.5 mmol) /V-Benzhydryliden-glycin-ethylester werden in 70 ml DMF mit 5.6 ml (7.17 g, 62.6 mmol) 2-Chlor-pyrazin, 12.09 g (37.5 mmol) Tetrabutylammoniumbromid und 15.53 g (112.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung für 3 Tage bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch zweifache Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Petrolether / Ethylacetat = 95:5 -> 0:100 und 100:0 -> 60:40).
Ausbeute: 5.45 g (42 %) Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 8:2)
Figure imgf000198_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 346
(b) 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure-ethylester 5.45 g (15.8 mmol) 2-(Benzhydry!iden-amino)-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure- ethylester werden in 90 ml Diethylether tropfenweise mit 19.1 ml (19.1 mmol) 1- molarer Salzsäure versetzt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase i. Vak. eingeengt und der Rückstand je 2 mal in Ethanol aufgenommen und vollständig i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 3.01 g (88 %)
RrWert: 0.79 (RP8; Methanol / 5 %-ige NaCI-Lösung = 6:4)
C8HιιN3θ2 * HCI (217.65 / 181.19)
Massenspektrum: (M+H)+ = 182
(c) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-ethylester
1.21 g (5.56 mmol) 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-ethylester-Hydrochlorid werden in 20 ml Dichlormethan mit 0.77 ml (0.56 g, 5.54 mmol) TEA versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1.58 g (7.23 mmol) Boc-anhydrid zugefügt und für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.75 g (quant., verunreinigt) RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Cι3Hι9N304 (281.31)
Massenspektrum: (M+H)+ = 282
(d) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essiqsäure
1.75 g (6.22 mmol) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-ethylester werden in 50 ml Ethanol mit 15 ml 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit halbgesättigter Kaliumhydrogensulfat- Lösung neutralisiert. Die Reaktionsmischen wird i. Vak. eingeengt, in Ethanol aufgenommen und vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen, filtriert und die Lösung i. Vak. vollständig eingeengt, in Diethylether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 1.40 g (89 %) Rf-Wert: 0.62 (RP-8; Methanol / 5%-ige NaCI-Lösung = 6:4) CnHι5N304 (253.26) Massenspektrum: (M+H)+ = 254
(e) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-/V-f3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl"|-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF. Ausbeute: 30 %
RrWert: 0.66 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 8:2)
Figure imgf000199_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 442
(f) 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- vD-phenvIl-amid 190 mg (0.43 mmol) 2-Boc-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-/V-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-amid werden in 4 ml Dichlormethan mit 1 ml TFA versetzt und bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 220 mg (80 %)
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Cι7Hι9N503 * 2 CF3COOH (569.41 / 341.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 342
(g) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-(pyrazin-2-vπ-1-r3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl -phenylcarbamovn-methyll-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Amino-2-(pyrazin-2-yl)-essigsäure-/V-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-amid und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure mit
TBTU und DIPEA in THF.
Ausbeute: 75 %
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C22H20CIN5O4S (485.94) Massenspektrum: (M+H)+ = 486/488 (Chlorisotope)
Beispiel 26
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7 :? -1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]- 1 -phenyl-methyl}-amid
Figure imgf000200_0001
(a) '-gffJ^-rfδ-Chlor-thiophen^-carbonvD-aminol^-phenvI-essigsäure- ethylester
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (R)-
Phenyl-glycin-ethylester mit TBTU und NMM in THF.
Ausbeute: 96 %
RrWert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2)
Figure imgf000201_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 324/326 (Chlorisotope)
(b) f/2R)-2-r(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-2-phenyl-essiosäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus (2RJ-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)- amino]-2-phenyl-essigsäure-ethylester mit 1 -molarer Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 96 % RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) Cι3Hι0CINO3S (295.74) Massenspektrum: (M+H)+ = 296/298 (Chlorisotope)
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V t'7 :?)-1-f3-methyl-4-(3-oxo-morpholin- 4-vP-phenylcarbamovπ- 1 -phenyl-methyl)-amid 300 mg (1.01 mmol) 2f? -2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-phenyl- essigsäure werden zusammen mit 209 mg (1.01 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-anilin und 335 μl (308 mg, 3.05 mmol) NMM in 60 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt, 1.19 ml (2.00 mmol) 50 %-iger PPA in Ethylacetat zugefügt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 -> 94:6). Ausbeute: 230 mg (47 %) RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C24H22CIN304S (483.97) Massenspektrum: (M+H)+ = 484/486 (Chlorisotope)
Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000201_0002
Nr. Strukturformel Ausbeute Massenpeak(s) Rf-Wert bzw. Rt Name 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(7S)-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid
Beispiel 28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000202_0001
(a) Trifluoressiqsäure-/V-(1-methyl-1-r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenvIcarbamoylI-ethyD-amid 140 mg (0.64 mmol) 2-(Trifluoracetyl-amino)-isobuttersäure-chlorid werden in 2.0 ml THF vorgelegt und 113 mg (0.50 mmol) 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-anilin sowie 139 μl (101 mg, 1.00 mmol) TEA zugefügt. Nach Zugabe von 3 ml DMF wird 1.5 Stunden bei 50°C und 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Ethylacetat). Ausbeute: 100 mg (47 %) RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Cι6Hι7CIF3N304 (407.77) Massenspektrum: (M+H)+ = 408/410 (Chlorisotope)
(b) 2-Amino-isobuttersäure-N-f3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-vO-phenyl1-amid 100 mg (0.25 mmol) Trifluoressigsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoxal]ethyl}-amid werden in 3 ml Methanol mit 1 ml 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemp. werden 3 ml THF sowie 1 ml 1 -molare Lithiumhydroxid-Lösung zugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur sowie 6 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsuifat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Ether aufgenommen und nochmals i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 80 mg (quant.)
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000203_0001
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-|"3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamovπ-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-/V-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 82 %
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) Ci9Hι9BrCIN304S (500.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 500/502/504 (Brom- und Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methoxy-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Beispiel 29
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{('7R)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000204_0001
(a) /V-Boc-σ,Q-Dimethyl-- serin-methylester
438 mg (2.00 mmol) /V-Boc-σ-Methyl-D-serin werden in 40 ml Acetonitril jeweils portionsweise mit insgesamt 1.25 ml (2.84 g, 20.0 mmol) lodmethan und 2.32 g (10.0 mmol) Silberoxid versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über Glasfaser wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 0.45 g (91 %) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 19:1)
Figure imgf000204_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 248 .
(b) /V-Boc-Qf.O-DimethvI-D-serin-Lithiumsalz 400 mg (1.62 mmol) /V-Boc-α,0-Dimethyl-D-serin-methylester werden in 5 ml Methanol mit 8 ml (8 mmol) 1 -molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und für 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung i. Vak. wird der Rückstand je 3 mal in Toluol aufgenommen und vollständig i. Vak. eingeengt und abschließend mit THF gewaschen. Der erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung und Analytik direkt weiter umgesetzt. CιoH18LiN05 (239.20)
(c) (" f?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-2-methyl-propionsäure-/V-r3-methyl-4-(,3- oxo-morpholin-4-vD-phenvπ-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus /V-Boc-α,0-Dimethyl-D-serin-Lithiumsalz und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 16 % RrWert: 0.63 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C2ιH3ιN306 (421.49) Mässenspektrum: (M+H)+ = 422
(d) f/2R)-2-Amino-3-methoxy-2-methyl-propionsäure-/V-f3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-vπ-phenyll-amid 100 mg (0.24 mmol) (2R)-2-Boc-Amino-3~methoxy-2-methyl-propionsäure-/V-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid werden mit 20 ml etherischer Salzsäure-Lösung versetzt und je 5 ml Dichlormethan und Methanol zugefügt. Nach drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, in Diethylether aufgenommen und nochmals i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 90 mg (quant.) RrWert: 0.35 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) Cι6H23N304 * HCI (357.83 / 321.37)
(e) δ-Brom-thiophen^-carbonsäure- -l^ff^-methoxy-l-methyl-l-fS- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyn-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und f2R)-2- Amino-3-methoxy-2-methyl-propionsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 31 % Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Ethylacetat Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) C2iH24BrN3O5S (510.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 510/512 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen erhalten:
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0002
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3-chlor- 4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Beispiel 33
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl3-cyclohex-1-yl}-amid
Figure imgf000206_0001
(a) 1-Boc-Amino-cvclohexan-1 -carbonsäure- /V-f3-chlor-4-(3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenvn-amid
122 mg (0.50 mmol) 1-Boc-Amino-cyclohexyl-1 -carbonsäure werden in 2.0 ml DMF mit 110 /l (101 mg, 1.00 mmol) NMM und 202 mg (0.53 mmol) HATU versetzt und nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur 113 mg (0.50 mmol) 3- Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin zugefügt. Nach Rühren für 3 Tage bei Raumtemperatur, 6 Stunden bei 95°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemsich in Wasser eingegossen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5-molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens- Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 2:3 -> 1 :3). Ausbeute: 90 mg (40 %)
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat) C22H3oCIN305 (451.94)
(b) 1-Amino-cvclohexan-1 -carbonsäure- /V-r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-amid
Hergestellt analog Beispiel 2c aus 1-Boc-Amino-cyclohexan-1-carbonsäure-/V- [3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid und 6-molarer Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute: quant. Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung) Cι7H22CIN303 * HCI (388.29 / 351.83)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyll-cvclohex-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 1- Amino-cyclohexan-1-carbonsäure-/V-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid mit TBTU und NMM in 'DMF. Ausbeute: 17 % Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniak-Lösung) C22H23BrCIN304S (540.86) Massenspektrum: (M+H)+ = 540/542/544 (Brom- und Chlorisotope) Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000208_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid, (3) 5-Brom-thioρhen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoy l]-cyclohexyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid, (10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyi]-cyclopentyl}-amid,
(11) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methoxy-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-ämid
Beispiel 34
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000209_0001
(a) 3-Boc-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-r3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 26c aus 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3- carbonsäure und 3-Chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit PPA und TEA in
THF.
Ausbeute: 16 %
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Ethylacetat)C2oH26CIN3θ6 (439.89) (b) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-r3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4- vD-phenylI-amid
70 mg (0.16 mmol) 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-Λ/-[3-chlor-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid werden bei 0°C in ethanolischer Salzsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Ether aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt.
Ausbeute: 55 mg (92 %)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1 % Ammoniak-Lösung) Cι5Hι8CIN3θ4 * HCI (376.24 / 339.78)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(3-f3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamovn-tetrahvdrofuran-3-yl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 5-Brom-thiophen-2-carponsäure und 3- Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-/V-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF.
Ausbeute: 58 %
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Ammoniak-Lösung)
C2oHi9BrCIN3θ5S (528.81) Massenspektrum: (M+H)+ = 528/530/532 (Brom- und Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phehylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methoxy-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-nitro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyIcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydro-t.hiophen-3-yl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
(9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid,
(10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1 ,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl}-amid
Beispiel 37
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(C4 ?)-4-methyl-2- oxo-oxazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000211_0001
(a) 2-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-isobuttersäure-te/t-butylester 2.41 g (12.3 mmol) 2-Amino-isobuttersäure-fe/t-butylester-hydrochlorid werden in 15 ml Dichlormethan mit 7.0 ml (11.4 g, 96 mmol) Thionylchlorid versetzt und für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i. Vak., Aufnehmen des Rückstands in Toluol und wiederum Einengen i. Vak. wird der Rückstand in 10 ml Dichlormethan zu einer Mischung aus 2.41 g (12.3 mmol) 2-Amino- isobuttersäure-tert.-butylester in 20 ml Dichlormethan mit 5.14 ml (3.73 g, 36.9 mmol) TEA gegeben und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser ausgeschüttelt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 3.83 g (89 %) Cι3Hι8BrN03S (348.26)
Massenspektrum: (M+H)+ = 348/350 (Bromisotope)
(b) 2-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-isobuttersäure Hergestellt analog Beispiel 25f aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbohyl)-amino]- isobuttersäure-tert.-butylester mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: 88 %
R Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C9Hι0BrNO3S (292.15) Massenspektrum: (M+H)+ = 292/294 (Bromisotope)
(c) /V-r^ffl^-Hvdroxy-l-methvI-ethvπ^-methvI^-nitro-anilin Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzol und D-Alaninol in DMF. Ausbeute: 50 %
RrWert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Figure imgf000212_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 211
(d) 3-Methyl-4-rf4ffl-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-vπ-nitrobenzol
1.49 g (7.09 mmol) /V-C^R ^-Hydroxy-l-methyl-ethy ^-methyl^-nitro-anilin werden in 40 ml THF mit 2.47 ml (1.79 g, 17.7 mmol) TEA versetzt und unter Kühlen im Eisbad und Stickstoff-Atmosphäre 5.6 ml (5.24 g, 10.6 mmol) 20 %- iger Phosgen-Lösung in Toluol zugefügt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösüng gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Methanol = 10:0 -> 9:1). Ausbeute: 1.38 g (82 %)
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan) CnHι2N2θ4 (236.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 237 (e) 3-Methyl-4-rt'4/:?)-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yll-anilin Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Methyl-4-[ 4f? -4-methyl-2-oxo-oxazolidin- 3-yl)-nitrobenzol mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Ethylacetat. Ausbeute: 64 % RrWert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Figure imgf000213_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 207 (f) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyl-1-(3-methyl-4-F(4/:?)-4- methyl-2-oxo-oxazolidin-3-vn-phenylcarbamoyl)-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- isobuttersäure und 3-Methyl-4-[f4/?J-4-methyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 0.43 g (61 %) RrWert: 0.77 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1) C-2oH22BrN304S (480.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 480/482 (Bromisotope) Analog wurde folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000213_0002
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-chlor-4-(4-methyl-oxazolidin-3- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- oxazolidin-2-on-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazinan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4,4-dimethyl- 2-oxo-imidazolidin-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]oxazepan-3-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,3]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 , 1 -dioxo- [1 ,2,6]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Beispiel 39
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1- yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000214_0001
(a) /V-(3-Chlor-proρyl)-A/-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-hamstoff 1.14 g (7.48 mmol) 2-Methyl-4-nitro-anilin werden in 15 ml Dioxan unter
Eiskühlung mit 0.86 ml (1.00 g, 8.38 mmol) 3-Chlorpropyl-isocyanat versetzt und für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der auftretende Niederschlag wird abfiltriert und bei 45°C im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 0.45 g (22 %) Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) CnHι4ClN3O3 (271.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 272/274 (Chlorisotope)
(b) 3-Methyl-4-(tetrahvdro-pyrimidin-2-on-1 -yl)-nitrobenzol 5 450 mg (1.66 mmol) Λ/-(3-Chlor-propyl)-/V-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-harnstoff werden in 2 ml DMF bei 40°C mit 195 mg (1.74 mmol) Kalium-terf.-butylat versetzt und für 20 Stunden bei 40°C gerührt. Danach wird Eis zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand
10 durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 "-> 96:4). Ausbeute: 290 mg (74 %) RrWert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) CnH13N303 (235.24)
15. Massenspektrum: (M+H)+ = 236
(c) 3-Methyl-4-(tetrahvdro-pyrimidin-2-on-1-yl)-anilin 0.28 g (1.09 mmol) 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1-yl)-nitrobenzol werden in 40 ml Methanol mit 85 mg 20 %-iger Palladium-Kohle versetzt und in 20 einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 20 Stunden bei 3 atm Wasserstoff- Druck hydriert. Anschließend wird die Pailadiumkohle abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 240 mg (95%) 5 Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000215_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 206
(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(tetrahvdro-pyrimidin- 30 2-on-1-yl)-phenylcarbamovn-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1-yl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF. Ausbeute: 69 %
RrWert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Cι9H2ιCIN403S (420.91)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421/423
Beispiel 40
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -(1 -methyl-pyrazol-3-yl)-1 -[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
Figure imgf000216_0001
(a) Ethoxycarbonyl-methoxyimino-(1-methyl-pyrazol-3-vD-essiqsäure- methylester 5.00 g (20.7 mmol) Ethoxycarbonyl-methoxyimino-(pyrazol-3-yl)-essigsäure werden in 20 ml DMF mit 5.73 g (41.5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Dann werden 2.58 ml (5.88 g, 41.5 mmol) Methyliodid zugegeben und für 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 80:20 -> 65:35). Ausbeute: 2.61 g (26 %, verunreinigt durch Regioisomeres) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
Figure imgf000216_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 270
(b) (1-Methyl-pyrazol-3-vD-qlvcin-methylester 2.61 g (9.69 mmol) Ethoxycarbonyl-methoxyimino-(1-methyl-pyrazol-3-yl)- essigsäure-methylester werden in 60 ml Ethanol mit 0.55 g 5 %-iger Palladium- Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 50°C für 16 Stunden bei 3.5 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 1.90 g (quant., verunreinigt) RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C7HnN302 (169.18) Massenspektrum: (M+H)+ = 170
(c) r(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-(1-methyl-pyrazol-3-yl)- essiqsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (1- Methyl-pyrazol-3-yl)-glycin-methylester mit TBTU und TEA in THF. Ausbeute: 63 %
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Cι2Hι2CIN303S (313.76)
Massenspektrum: (M+H)+ = 314/316 (Chlorisotope)
(d) f(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminol-(1-methyl-pyrazol-3-yl)-essiqsäure 0.58 g (1.85 mmol) [(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-(1-methyl-pyrazol-3- yl)-essigsäure-methylester werden in 12 ml THF und 10 ml Wasser gelöst und 3.7 ml (3.7 mmol) 1 -molare Lithiumhydroxid-Lösung zugefügt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 1/3 des Volumens eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und mit ges.
Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 2-3 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 450 mg (81 %) Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) CnHι0CIN3O3S (299.73) Massenspektrum: (M+H)+ = 300/302 (Chlorisotope) (e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -(1 -methyl-pyrazol-3-vπ-1 -l"3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl -phenylcarbamovπ-methyll-amid Hergestellt analog Beispiel 26c aus [(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-(1 - methyl-pyrazol-3-yl)-essigsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit 50 %-igem PPA in Ethylacetat und NMM in Dichlormethan. Ausbeute: 82 %
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C22H22CIN5O4S (487.96) Massenspektrum: (M+H)+ = 488/490 (Chlorisotope)
Beispiel 42
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-(methoxy-carbonyl)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000218_0001
(a) 3-(Benzyl-oxycarbonyl-amino)-1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyll-pyrrolidin-2.5-dion 410 mg (1.99 mmol) 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin in 10 ml THF werden unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 450 mg (1.81 mmol) 3-(Benzyl-oxycarbonyI-amino)-bernsteinsäureanhydrid in 20 ml THF getropft und weitere 15 Stunden gerührt. Anschließend wird i. Vak. vollständig eingeengt, der Rückstand in 20 ml Acetanhydrid aufgenommen und 444 mg (5.42 mmol) Natriumacetat zugefügt. Die Mischung wird für 1.5 Stunden bei 80°C gerührt, dann Eiswasser zugefügt und weitere 16 Stunden heftig bei Raumtemperatur gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 350 mg (44 %) Rt-Wert: 2.61 min
Figure imgf000219_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 438
(b) 2-Amino-3-(,methoxy-carbonvπ-propionsäure-Λ/-f3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenvn-amid 350 mg (0.80 mmol) 3-(Benzyl-oxycarbonyl-amino)-1-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin-2,5-dion werden in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 50 ml THF mit 150 mg Palladium(ll)hydroxid versetzt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 41 Stunden bei 3 atm
Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt.
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{2-methoxy-carbonyl-1-r3-methyl-4- (3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl1-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2-
Amino-3-(methoxy-carbonyl)-propionsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-amid mit TBTU und NMM in DMF.
Ausbeute: 26 % C2iH22BrN306S (524.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 524/526 (Bromisotope)
Beispiel 44
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid
Figure imgf000219_0002
(a) 3-/V-Boc-Amino-1-methyl-pyrrolidin-3-carbonsäure
461 mg (2.00 mmol) 3-/V-Boc-amino-pyrrolidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Methanol zusammen mit 0.17 ml (2.2 mmol) 37%-iger Formaldehyd-Lösung und 100 mg 10%-iger Palladium-Kohle für 3.5 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Atmosphäre bei 5 bar gehalten. Nach Abfiltrieren und Einengen i. Vak. wird der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.47 g (96 %)
RrWert: 0.60 (RP-8; 5%-ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 3:2) CιιH2oN204 (244.29)
Massenspektrum: (M+H)+ = 245
(b) 3-Boc-Amino-1-methyl-/V-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-vO-phenyl1- pyrrolidin-3-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-/V-Boc-Amino-1-methyl-pyrrolidin-3- carbonsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF.
Ausbeute: 32 %
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Ethylacetat Methanol = 4:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
Figure imgf000220_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 433
(c) 3-Amino-1-methyl-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenvn- pyrrolidin-3-carbonsäure-amid
270 mg (0.62 mmol) 3-Boc-Amino-1-methyl-Λ/-[(3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4- yl)-phenyl]-propionsäure-amid werden in 20 ml (60 mmol) 6-molarer Salzsäure 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. eingeengt, mit Eis versetzt, mit 1 -normaler Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Ausbeute: 0.170 g (82 %) RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
Figure imgf000221_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 333
(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1 -methyl-3-r3-methyl-4-(,3-oxo- morpholin-4-vπ-phenylcarbamovn-pyrrolidin-3-ylVamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 3- Amino-1-methyl-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-pyrrolidin- carbonsäure-amid mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 37 %
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C22H25BrN404S (521.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 521/523 (Bromisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-3-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-4-[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid,
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-azetidin-3-yl}-amid,
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-azetidin-3-yl}-amid,
(9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid,
(12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-1-methyl-pyrrolidin-3-yl}-amid
Beispiel 45
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- tetrahydropyrimidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000222_0001
Hergestellt analog Beispiel 33a aus 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1-yl)- anilin und 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-isobuttersäure mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 48 %
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C20H23BrN4O3S (479.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 479/481 (Bromisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- isothiazolidin-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2]thiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-( 1 ,1 -dioxo- [1 ,2,5]thiadiazinan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3,3-dioxo- [1 ,3,4]oxathiazinan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 ,1 -dioxo- [1 ,2]thiazepan-2-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Beispiel 46
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-ph.enylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000223_0001
(a) 3-Methyl-4-(5-oxo-π ,41oxazepan-4-vD-1 -nitro-benzol
1.00 g (6.45 mmol) 2-Fluor-5-nitro-toluol werden zusammen mit 816 mg (7.09 mmol) 4-Oxa-caprolactam in 4 ml DMF unter Stickstoff-Atmosphäre bei
Raumtemperatur vorgelegt und unter Rühren 309 mg (7.09 mmol) 55%-iges Natriumhydrid, dispergiert in Paraffinöl, zugefügt. Nach 15 min wird der Ansatz in Eiswasser eingegossen, mit 6-normaler Salzsäure-Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung und 2-normaler Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, die wässrigen Phasen mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird 2 mal in Toluol aufgenommen und jeweils i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens- Gradient: Petrolether / Ethylacetat = 9:1 -> 0:1). Ausbeute: 620 mg (38 %)
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat + 1% konz. Ammoniak-Lösung) Cι2Hι4N204 (250.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 251
(b) 3-Methyl-4-(5-oxo-H .41oxazepan-4-yl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1c aus 3-Methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-1- nitro-benzol mit Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre in Methanol. Ausbeute: 95 %
Figure imgf000224_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(c) 5-Brom-thi.ophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyl-1-(3-methyl-4-[5-oxo- f1.41oxazepan-4-vn-phenylcarbamovπ-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- isobuttersäure und 3-Methyl-4-[5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-aniün mit HATU und
NMM in DMF.
Ausbeute: 77 %
RrWert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C2ιH24BrN304S (494.40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 494/496 (Bromisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-cyano-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyI-2~ oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 ~[3-chlor-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(4-methyl-2- oxo-piperazin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[methoxymethyl]-1 -[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[methoxymethyl]-1-[3- methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[methoxymethyl]-1-[3- chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-acetyl-3-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, , 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methoxycarbonyl-3-[3-methyl-4-(3- oxo-morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-pyrrolidin-3-yl}-amid, 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-acetyl-4-[3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-yl)-phenyicarbamoyl]-piperidin-4-yl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo- piperidin-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-oxo-3,6- dihydro-2H-pyridin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- thiomorpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- [1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 ~[3-methyl-4-(2-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(7-oxo- [1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-7- oxo-[1 ,4]diazepan-1-yl)-phenylcarbamoylj-ethyl}-amid,
(23) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl-2- oxo-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Beispiel 48
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000226_0001
(a) 3-Boc-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(5-oxo- ri ,41oxazepan-4-yl)-phenvπ-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-1- carbonsäure und 3-Methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid mit HATU und NMM in DMF.
Ausbeute: quant.
Figure imgf000226_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 434
(b) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure-/V-r3-methyl-4-(5-oxo- π .41oxazepan-4-yl)-phenvn-amid
Hergestellt analog Beispiel 14b aus 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3- carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]oxazepan-4-yl)-phenyl]-amid mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: quant. Cι7H23N304 (333.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 334 (c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(3-r3-methyl-4-(5-oxo-π .41oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyll-tetrahvdrofuran-3-yl}-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 1- Amino-cyclohexan-1-carbonsäure-/V-[3-chlor-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]- amid mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 50 %
RrWert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C22H24BrN305S (522.41) Massenspektrum: , (M+H)+ = 522/524 (Bromisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-fluor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-oxo-[1 ,4]-oxazepan- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-methyl-2-oxo-[1 ,4]- diazepan-1-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(1 -methyl-5-oxo-[1 ,4]- diazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-trifluormethyl-4-(5-oxo-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Beispiel 49
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-3-en-1-yl}-amid
Figure imgf000228_0001
(a) 1 -Boc-Amino-cvclopent-3-en-1-carbonsäure-/V-|"3-methyl-4-(3-oxo- morpholin-4-vP-phenvπ-amid Hergestellt analog Beispiel 26c aus 1-Boc-Amino-cyclopent-3-en-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-anilin in THF mit NMM und PPA in Ethylacetat. Ausbeute: 28 %
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000228_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 416
(b) 1-Amino-cvclopent-3-en-1-carbonsäure-/V-f3-methyl-4-(,3-oxo-morpholin- 4-yl)-phenvn-amid Hergestellt analog Beispiel 14b aus 1-Boc-Amino-cyclopent-3-en-1- carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-amid mit TFA in
Dichlormethan.
Ausbeute: 69 %
RrWert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000228_0003
Massenspektrum: (M+H)+ = 316
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamovn-cvclopent-3-en-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 1-
Amino-cyclopent-3-en-1-carbonsäure-/V-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenyl]-amid mit TBTU und TEA in THF.
Ausbeute: 97 %
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C22H22CIN304S (459.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 458/460 (Chlorisotope)
Beispiel 50
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(tetrahydropyrimidin-2-on-1 ■ yl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid
Figure imgf000229_0001
(a) 1-r(5-Brom-thiophen-2-carbonvπ-amino1-cvclopentan-1-carbonsäure- methylester
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1 -Amino-cyclopentan-1-carbonsäuresäure- methylester-hydrochlorid und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure mit
Thionylchlorid in Dichlormethan mit TEA. Ausbeute: 88 %
C12Hι4BrN03S (332.22)
Massenspektrum: (M+H)+ = 332/334 (Bromisotope)
(b) 1-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-cvclopentan-1 -carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1-carbonsäure-methylester in Methanol mit 1 -normaler Natronlauge. Ausbeute: 94 % CnH12BrN03S (318.19) Massenspektrum: (M+H)+ = 318/320 (Bromisotope)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(tetrahvdro-pyrimidin- 2-on-1 -yl)-phenylcarbamoyll-cvclopent-1 -yll-amid
Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(tetrahydro-pyrimidin-2-on-1 -yl)- anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 66 %
RrWert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C22H25BrN403S (505.43)
Massenspektrum: (M+H)+ = 505/507 (Bromisotope)
Beispiel 51
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 ~[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1-yl}-amid
Figure imgf000230_0001
(a) 4-lsocvanato-3-methyl-1 -nitro-benzol
7.50 g (49.3 mmol) 2-Methyl-4-nitro-aniiin werden in 200 ml Toluol mit 7.20 ml (59.2 mmol) Diphosgen versetzt und unter Rühren für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 8.78 g (quant.)
(b) 2-Methyl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-4-chlor-butylester
17.8 g (0.10 mol) 4-lsocyanato-3-methyl-1 -nitro-benzol werden in 750 ml Toluol vorgelegt und eine Lösung von 11.7 ml (0.10 mol) 4-Chlor-butan-1 -ol in 50 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung für 16 Stunden auf 75°C erhitzt, dann i. Vak. eingeengt und 2 mal mit Toluol aufgenommen und vollständig i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Cyclohexan gereinigt. Ausbeute: 16.2 g (57 %) RrWert: 5.27 min
Cι2Hι5CIN204 (286.71 ) •
Massenspektrum: (M+H)+ = 286/288 (Chlorisotope)
(c) . 3-Methyl-4-(2-oxo-M ,31oxazepan-3-yl)-1 -nitro-benzol
Hergestellt analog Beispiel 39b aus 2-Methyl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-4- chlor-butylester mit Kalium-terf.-butylat in DMF. Ausbeute: 12 % RrWert: 4.26 min Cι2Hι4N204 (235.24)
Massenspektrum: (M+H)+ = 236
(d) 3-Methyl-4-(2-oxo-π .31oxazepan-3-vπ-anilin
Hergestellt analog Beispiel 40b aus 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)-1- nitro-benzol mit Palladium-Kohle unter Wasserstoff-Atmosphäre in THF.
Ausbeute: quant.
RrWert: 2.76 min
Cι2Hι6N202 (220.27)
Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(2-oxo-π .31oxazepan- 3-yl -phenylcarbamovn-cyclopentan-1-yll-amid
Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazepan-3-yl)-anilin mit HATU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel.
Ausbeute: 52 %
R Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C23H26BrN304S (520.44) Massenspektrum: (M+H)+ = 520/522 (Bromisotope)
Beispiel 52 r
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid .
Figure imgf000232_0001
(a) 2-Methyl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-3-chlor-propylester Hergestellt analog Beispiel 51b aus 4-lsocyanato-3-methyl-1 -nitro-benzol und 3- Chlor-propan-1 -ol in Toluol.
Ausbeute: 59 % CnHι3CIN204 (272.69)
Massenspektrum: (M+H)+ = 273/275 (Chlorisotope)
(b) 3-Methyl-4-(2-oxo-π.31oxazinan-3-yl)-1 -nitro-benzol
7.80 g (28.6 mmol) 2-Methyl-4-nitro-phenyl-carbaminsäure-3-chlor-propylester werden in 100 ml Acetonitril mit 4.74 g (34.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 2 h auf 90°C erhitzt. Anschließend wird noch Acetonitril zugefügt, nach
Filtrieren das Filtrat i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Diethylether bei
Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5.74 g (85 %) Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 50:1)
CιιHι2N20 (236.22)
Massenspektrum: (M+H)+ = 237
(c) 3-Methyl-4-(2-oxo-ri .31oxazinan-3-vD-anilin Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)-1 -nitro- benzol mit Raney-Nickel unter Wasserstoff-Atmosphäre in THF. Ausbeute: 44 %
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) CnHι2N202 (206.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 207 (d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-r3-methyl-4-(2-oxo-π .3loxazinan- 3-yl)-phenylcarbamoyl]-cvclopentan-1-yl|-amid Hergestellt analog Beispiel 33a aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentan-1 -carbonsäure und 3-Methyl-4-(2-oxo-[1 ,3]oxazinan-3-yl)-aniliή mit HATU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ausbeute: 41 %
RrWert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C22H24BrN30 S (506.42)
Massenspektrum: (M+H)+ = 506/508 (Bromisotope)
Beispiel 53
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid
Figure imgf000233_0001
(a) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-bicyclo[2.2.1 ]heptan-2- carbonsäure
1.99 g (12.2 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 120 ml Dichlormethan mit 3.56 ml (49.0 mmol) Thionylchlorid versetzt und unter Rühren für 1.75 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand 3 mal jeweils in Dichlormethan aufgenommen und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in 75 ml Acetonitril aufgenommen und innerhalb von 5 min unter Rühren bei 70°C einer Mischung zugetropft, die durch Zugabe von 3.67 ml (13.6 mmol) Λ/,0-Bis-(trimethylsilyl)- trifluoracetamid zu 1.90 g 2-Amino-bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure in 150 ml Acetonitril, anschließendem Rühren für 3.25 h bei Raumtemperatur und Zugabe von 3.74 ml (26.9 mmol) TEA erhalten wird. Die Mischung wird weitere 2 h bei 70°C gerührt und dann filtriert. Das Fiitrat wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 150 ml Wasser 30 min gerührt, mit 2-normaler Natriumcarbonat- Lösung auf pH 10 gebracht, 5 min gerührt und filtriert. Unter Kühlen im Eisbad wird das Fiitrat mit 1 -molarer Salzsäure auf pH 2.5 gebracht, der anfallende Niederschlag abfiltriert und bei 55°C getrocknet. Ausbeute: 2.35 g (51 %), leicht verunreinigt RrWert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% Essigsäure) C13HuCIN03S (299.77)
Massenspektrum: (M+H)+ = 300/302 (Chlorisotope)
(b) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-vπ- phenylcarbamovπ-bicvclo[2.2.nhept-2-yll-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-carbonsäure und 3-Methyl-4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- anilin mit TBTU und NMM in DMF.
Ausbeute: 44 %
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 19:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
C24H26CIN304S (488.00)
Massenspektrum: (M+H)+ = 488/490 (Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{5-[3-methyl-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-spiro[2.4]hept-5-yl}-amid
Beispiel 54
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1,4]oxazepan-4- yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000235_0001
(a) 3-Amino-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure
3.50 g (15.1 mmol) 3-Boc-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure werden zusammen mit 150 ml 1 -molarer Salzsäure für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingefroren und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.58 g (quant.)
C5H9N03 * HCI (167.59 / 131.13) Massenspektrum: (M+H)+ = 132
(b) 3-[(5-Brom-thiophen-2-carbonvO-amino1-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 53a aus 3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid und /V,OBis- (trimethylsilyl)-trifluoracetamid in Dichlormethan mit Triethylamin. Ausbeute: 69 % CιoHι0BrN04S (320.16) Massenspektrum: (M+H)+ = 320/322
(c) 2-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3,7-dioxa-1-aza-spiror4.41non-1-en-4-on
1.50 g (4.69 mmol) 3-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3- carbonsäure werden in 45 ml Acetanhydrid bei 85°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand jeweils 2 mal in Toluol und Dichlormethan aufgenommen und jeweils vollständig eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.45 g (quant.) RrWert: 0.85 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
C10H8BrNO3S (302.15)
Massenspektrum: (M+H)+ = 303/305 (Bromisotope)
(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(3-r3-chlor-4-(5-cvanimin- ri .41oxazepan-4-yl)-phenylcarbamovn-tetrahvdrofuran-3-yl)-amid
320 mg (1.06 mmol) 2-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3,7-dioxa-1-aza-spiro[4.4]non-1- en-4-on werden mit 3-Chlor-4-(5-oxo-[1.4]oxazepan-4-yl)-anilin in 2.5 ml Toluol mit 3.1 ml NMP und 315 μl Eisessig in einem Mikrowellenofen bei 125°C für 55 min gerührt. Dann werden 80 mg (0.26 mmol) 2-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3,7- dioxa-1-aza-spiro[4.4]non-1-en-4-on zugefügt und noch 20 min bei 125°C im
Mikrowellenofen gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in halbges.
Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer präparativen HPLC-Anlage (Gilson, Stable-Bond Cis-Material, Eluens-Gradient:
Wasser/Acetonitril 95:5 -> 5:95 + 0.01% Ameisensäure).
Ausbeute: 145 mg (24 %) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Ethylacetat + 0.5 % konz. Ammoniak-Lösung)
C22H2ιBrCIN504S (566.86)
Massenspektrum: (M+H)+ = 566/568/570 (Brom- und Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden: (1) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-cyanimino- morpholin-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(6) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(3-cyanimino-morpholin- 4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(7) 5-Chior-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(8) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-brom-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-cyanimino-[1 ,4]- oxazepan-4-yl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel II
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel III
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mo 215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel IV
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg 600.0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser
Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel V
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160.0 mg
Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel VI
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg 430.0 mg
Herstellung: (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000242_0001
dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000242_0002
bedeutet,
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-5-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι. 5-alkyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(C -5-alkyl)-amino-, Amino-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylamino-Cι-5-alkyl-, Di^Ci^-alky -amino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder Cι-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, Cl, Br, I, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8b-Gruppe,
X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-N02-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstöffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstöffatom, eine C2-β-Alkenyl- oder C -6-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-AIkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι,5-alkyloxy-, Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι.5-Alkylaminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Ci.s-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-5-AIkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C -3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8α)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι.3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-s-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-s-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-s-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5- alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkylsulfanyl-,
Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-CycIoalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-
(Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, /V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder C3-6-CycIoalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Cι-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5-alkyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-CycIoaIkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-,
^-(Ci.s-Alkylsulfony -Ci.s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylarriinogruppen substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7 unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aikyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R7 substituiert sein können, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R7 substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000251_0001
, o -d--e-r- bedeutet
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R8a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι- 3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten A die gegebenenfalls mit R8a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R8b ein Wasserstöffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
X1 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe, R8c ein Wasserstöffatom, eine Cι-3-AlkyI-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, oder eine d-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
X2
Figure imgf000252_0001
eine - MNRDÖb -Gruppe,
5 X3 eine Carbonyl-, Thiocarbonyl-, C=NR8c-, C=N-OR8c-, C=N-CN- oder Sulfonylgruppe,
X4 ein Sauerstoffatom oder eine -NR8c-Gruppe bedeutet,0 R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, "5 R3 ein Wasserstöffatom bedeutet,
R4 eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonyl- oder Pyridin-4-ylgruppe substituiert sein0 kann, oder eine 1-Methyl-pyrazin-3-yl-, Phenyl-, Pyridin-3-yl- oder Pyrazin-2-ylgruppe bedeutet, 5 R5 ein Wasserstöffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder Cs-e-Cycloalkenylgruppe bilden, 0 wobei eine C5-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-2-Alkylengruppe unter Bildung eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkyl- oder C5-6- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender verbrückter Bicyclus, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, und/oder in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoffatom oder -N(R8c)- Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.
4. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden.
5. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, wobei bei der cyclischen Gruppe bzw. dem entsprechenden verbrückten Bicyclus bzw. dem Spirocyclus gemäß den erwähnten Maßgaben eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist..
6. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe
Figure imgf000255_0001
darstellt.
7. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe
Figure imgf000255_0002
darstellt.
8. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000255_0003
bedeutet.
9. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000256_0001
bedeutet.
10. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, in denen R6 ein Bromatom bedeutet.
11. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.
,
12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
13. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch 5 verträgliches Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 10 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000257_0001
15.. in der A, R1, R2und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000257_0002
20 in der R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, Z6 eine Schutzgruppe und Q eine Hydroxy-, Cι- -Alkoxy oder eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, in einem Acylierungsschritt und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe Z6 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
25
Figure imgf000258_0001
in der A, R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird und die Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) anschließend in einem Acylierungsschritt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000258_0002
in der R6 wie wie in Anspruch 1 definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, zu einem Thiophen-2-carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000258_0003
(XVIII), in der R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und Z9 eine Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000258_0004
in der R6 wie wie in Anspruch 1 definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, in einem Acylierungsschritt und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe Z9 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000259_0001
in der R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, umgesetzt wird und die Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) anschließend in einem weiteren Acylierungsschritt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000259_0002
in der A, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, zu einem Thiophen-2-carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000259_0003
in der A, R1, R2und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000260_0001
(XXIII),
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind in einem Acylierungsschritt zu einem Thiophen-2-carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.
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