WO2005105123A1 - Medicament comprenant un extrait peptidique d'avocat destine au traitement et a la prevention des maladies liees a une deficience du systeme immunitaire - Google Patents

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peptide extract
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Nathalie Piccardi
Philippe Msika
François Paul
Stéphanie BREDIF
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Definitions

  • Medicament comprising an avocado peptide extract intended for the treatment and prevention of diseases linked to a deficiency of the immune system
  • the present invention relates to a medicament comprising an avocado peptide extract, advantageously intended for the treatment and / or prevention of diseases linked to a deficiency of the immune system, and more particularly to a deterioration of innate immunity.
  • All animal species are confronted daily with a large number of microorganisms, such as bacteria, fungi, parasites or viruses, which can affect their health or even their survival.
  • Two defense systems oppose these microorganisms: a system called innate immunity, which is common to all animals, including humans, and a so-called adaptive or specific immune system which is acquired thanks to cells and mediators of l immunity after contact with the potential aggressor.
  • innate immunity which is common to all animals, including humans
  • adaptive or specific immune system which is acquired thanks to cells and mediators of l immunity after contact with the potential aggressor.
  • a difference between innate or adaptive immune responses lies in the recognition mechanisms of the microorganisms involved.
  • innate immunity In innate immunity, the specificity of receptors is genetically determined from birth and is not variable. These receptors are expressed on cells such as certain epithelial and endofhelial cells, dendritic cells, monocytes and macrophages. All the structures recognized by the receptors of innate immunity are common to very numerous microorganisms. Unlike the adaptive immune response, the mechanisms of the innate immune response (phagocytosis, antimicrobial peptides, ...) are activated from the start of the infection and almost immediately control the proliferation of pathogens that invade the host. Then the adaptive immune response takes over. Antimicrobial peptides have been found in both the plant and animal kingdoms, and more than 500 different antimicrobial peptides have been discovered from insects to humans.
  • Antimicrobial peptides are small molecules (10 to 50 amino acids) capable of destroying a wide variety of microorganisms (Gram + and / or Gram- bacteria, fungi, viruses, transformed cells), permeabilizing their cell membrane. In addition, some of these antimicrobial peptides via chemo-attractive properties are capable of recruiting cells participating in adaptive immunity such as dendritic cells or even T lymphocytes. Many anti-microbial peptides have been demonstrated in vernix caseosa and in amniotic fluid, as well as in the skin of newborns, suggesting their key role in antimicrobial defense during childbirth, but also from the beginning of life while acquired immunity is still immature.
  • LL-37 Human cathelicidin (LL-37) was first isolated from cells in the bone marrow. LL-37 is expressed in particular in human skin, at the level of the nails, as well as at the level of the healthy and inflammatory synovial membrane, especially in patients suffering from osteoarthritis.
  • LL-37 has a broad spectrum of activity, and appears to act in synergy with other antimicrobial peptides, in particular defensins. LL-37 also has chemo-attractive properties, which gives it the ability to recruit cells of adaptive immunity. Defensins are themselves divided into two families, ⁇ and ⁇ , based on their secondary structure. The ⁇ -defensins (6 known to date) are mainly located in the storage granules of specialized cells such as neutrophils, or intestinal Paneth cells, while ⁇ -defensins are characteristic of epithelial tissues. In addition to their role in innate immunity, defensins are also known for their mitogenic properties, which suggests their potential involvement in the healing process.
  • Human ⁇ -defensin 1 (hBD-1) is generally produced in a constitutive manner and is expressed in large quantities in the kidneys and to a lesser extent in the pancreas, salivary glands, epithelia of the respiratory tract, in the uro system -general of women, in the healthy synovial membrane, as well as in the placenta. hBD-1 is also expressed in the skin. The other forms of ⁇ -defensins, hBD-2, 3 and 4, are inducible.
  • hBD-3 is induced in the inflammatory synovial membranes, for example in arthritis pathologies.
  • Expression of hBD-2 has been reported to date in the skin, urogenital tract, sweat glands, and in the pilosebaceous unit.
  • other peptides or proteins such as adrenomedullin, cystatin, the specific elastase inhibitor / SKALP / elafin, have anti-microbial activities.
  • dermicidin broad spectrum of activity
  • dermicidin has been characterized as an anti-microbial peptide specific for the skin which is produced in the eccrine sweat glands, and whose simultaneous secretion with sweat would constitute an important part of the system of innate defense against local and systemic infections.
  • hBD-2 was first characterized in psoriasis scales.
  • the expression of hBD-2 and -3, as well as LL-37, is increased in the lesions of psoriasis, which would explain the greater resistance to infections of patients suffering from this pathology.
  • the expression of LL-37 and hBD-2 is reduced under the influence of interleukin-4 (IL-4) and interleukin -l 3 (IL-13), mediators of atopy. This deficiency could explain the increased susceptibility to infections of patients with atopic dermatitis.
  • IL-4 interleukin-4
  • IL-13 interleukin -l 3
  • ⁇ -defensins ⁇ -defensins
  • hBD-1 and -2 ⁇ -defensins
  • Inflammation therefore seems to be a predominant factor in the induction of anti-microbial peptides.
  • interleukin-1, TNF- ⁇ (Tumor Necrosis alpha) stimulate the production of hBD-2.
  • the expression of hBD-2 is also linked to the differentiation state of keratinocytes.
  • stimulation of the production of anti-microbial peptides in particular of the defensin family, and more particularly of hBD-2, would make it possible to promote and / or restore innate immunity, in particular in the eyes and in the epithelia ( epidermis, vaginal, intestinal, nasal and auricular mucous membranes, respiratory tract).
  • the oral cavity is constantly exposed to a wide variety of microbes (bacteria, viruses, fungi).
  • bacteria such as actinobacillus actinomycetemcomitans, porphyromonas gingivalis are key factors participating in the development of periodontal diseases (gingivitis and periodontitis).
  • the gingival epithelium constitutes the first bulwark against the various pathogens present in the oral sphere.
  • the gingival keratinocytes produce a large panel of anti-microbial peptides, hBD-1, -2, -3, LL37. These peptides are also produced in the oral mucosa, as well as by the salivary glands. More particularly, stimulation of antimicrobial peptides would promote and / or restore innate immunity in healthy or pathological skin of infants and children, whose immunity is generally deficient, and in the skin of adults or healthy or sick elderly people (immunosuppressed).
  • This stimulation would thus advantageously complement the passive defense system of the skin which constitutes the stratum corneum (corneocytes + intercellular cement), and prepare the adaptive immune response in infants, children, adults and the elderly, in good condition. health or sick. At the same time, this stimulation would promote healing.
  • the subject of the present invention is a medicament comprising an avocado peptide extract, which comprises 2 to 10% by weight of alpha-amino nitrogen, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract, and an excipient appropriate.
  • alpha-amino nitrogen are understood to mean the nitrogen content of the peptides in the form of free alpha-amino groups.
  • the measurement of the alpha-amino nitrogen content of the peptides makes it possible to evaluate the degree of hydrolysis of the proteins as well as the average molar mass of the peptides.
  • the avocado peptide extract can be directly obtained from any part of the avocado or avocado tree, such as the fruit, the skin, the stone, the leaf. or avocado roots.
  • an avocado peptide extract from the by-products of the avocado processing industry, among which the following may be mentioned in a non-exhaustive manner: fresh avocado pulp, frozen pulp , dehydrated, avocado cake from the oil extraction process (mechanical and / or solvent extraction of the previously dehydrated fruit), deoiled solid matter from the wet oil extraction process (so-called centrifugation), deoiled solid materials from the processes of extracting avocado oil by enzymatic route, raw avocado purees (guacamole), solid waste from the production units of these purees.
  • the extract is advantageously obtained from fresh avocado fruit.
  • the fruits can be chosen from the varieties Hass, Fuerte, Ettinger, Bacon, Nabal, Anaheim, Lula, Reed, Zutano, Queen, Criola Selva, Mexicana Canta, mecanic Dschang, Hall, Booth, Peterson, Collinson Red, more advantageously, varieties Hass, Fuerte and Reed.
  • the avocado fruit consists mainly of water, pulp, oil and stone. The proportions of these constituents are, like all natural and vegetable materials, extremely variable. However, the following average composition data are generally accepted, expressed as a percentage of fresh fruit, given in table 1 below:
  • the main amino acids are glutamic acid, aspartic acid and leucine.
  • avocado is significantly lower in protein.
  • the relative richness of the fruit in fibers makes very difficult the accessibility to these proteins by the conventional, chemical or biochemical ways.
  • the very poorly water-soluble nature of these natural macromolecules invites the preparation of hydrolysed fractions of these proteins (peptides), having very high solubility in water, and much better bioavailability. In this way, their allergenic potential can also be eliminated.
  • the object of the invention will therefore also be to prepare a peptide extract of avocado, by a careful and non-denaturing synthesis route of the hydrolysed proteins.
  • the avocado peptide extract can be obtained by a process comprising the following steps: - obtaining an avocado cake, advantageously from the avocado fruit, by drying and then extracting the oil (lipids); then - cryogenic grinding and complete delipidation of said cake then decantation, centrifugation and recovery of the cake; then - first hydrolysis in the presence of glucanases, followed by centrifugation and elimination of the soluble fraction; - second hydrolysis in the presence of one or more proteases, followed by centrifugation and elimination of the pellet; then - concentration of the peptide phase by nanofiltration; - discoloration, in the presence of activated carbon for example, followed by simple filtration (10 ⁇ m) then by ultrafiltration (cutoff threshold of 10 kD); finally - if necessary, final sterilizing microfiltration (0.2 ⁇ m), addition of preservative and packaging.
  • the first step of the process consists in drying the fruit and then de-oiling it.
  • it can be dried using all of the techniques known to those skilled in the art, among which mention may be made of drying with hot air, lyophilization or even osmotic drying.
  • the temperature during this drying step will advantageously be maintained, whatever the technique used, less than or equal to 80 ° C.
  • drying in ventilated dryers in a thin layer and under a stream of hot air, at a temperature of between 70 and 75 ° C. is preferred.
  • the duration of the operation can vary from 5 to 72 hours.
  • the lipids of the dried fruit are subsequently extracted either mechanically in a continuous screw press or else chemically, using a solvent such as Phexane in a Soxhlet-type extractor or in a continuous belt extractor.
  • a solvent such as Phexane in a Soxhlet-type extractor or in a continuous belt extractor.
  • De Smet® type in particular according to the process described in application FR 2 843 027, or also by a process using supercritical CO 2 .
  • the co-produced oil constitutes a product which is obviously directly recoverable. This is why, the extraction of lipids by mechanical means is preferred.
  • the dry and de-oiled fruit, or also called cake can then undergo the following stages: - complete cryopreservation of delipidation, in particular with a non-toxic food solvent such as ethanol and / or acetone - decantation, then washing of the cake with water, - centrifugation, and recovery of the cake, - first hydrolysis in the presence of one or more glucanases, - centrifugation and elimination of the soluble fraction, - second hydrolysis in the presence of one or more several proteases, centrifugation and elimination of the pellet, - concentration by nanofiltration, - discoloration in the presence of activated carbon, - simple filtration (10 ⁇ m) then ultrafiltration (cutoff threshold of 10 kD), - addition of preservative, final sterilizing microfiltration (0 , 2 ⁇ m) and packaging.
  • a non-toxic food solvent such as ethanol and / or acetone - decantation
  • the final aqueous extract may contain by weight 1 to 60% of dry matter, or even 3 to 20% of dry matter, preferably 5 to 6% of dry matter. Relative to the weight of the dry matter, the mass content of alpha-amino nitrogen may be between 2 and 10%, preferably between 5 and 7%.
  • the pH of an aqueous solution at 1.2% by weight of dry extract will generally be between 3 and 6, more advantageously between 4 and 5.
  • the average analytical data of an aqueous solution at 1.2% by weight dry extract, obtained by the process described above, are given in Table 3 below:
  • 1 N x 6.25 corresponds to the determination of total nitrogen (N) of a sample multiplied by a specific coefficient for the protein assayed.
  • N total nitrogen
  • Table 4 gives the average amino acid composition of the peptide extract obtained by the process according to the invention, in which the values are expressed as a percentage by weight relative to the total weight of the amino acids dosed.
  • the values for aspartic acid and glutamic acid also include the contents of asparagine and glutamine, respectively.
  • the extract obtained may optionally be lyophilized in order to obtain a solid powder (dry extract), but completely water-soluble compared to the original proteins of avocado.
  • at least 50% of the peptides of the extract consist of 10 to 30 amino acid units. The size of these peptides is therefore much smaller compared to that of native avocado proteins. These peptides therefore have a much better bioavailability, in particular for the skin.
  • the medicament according to the invention is particularly suitable for the treatment and / or prevention of diseases linked to a modification of innate and / or acquired immunity, by increasing the production of antimicrobial peptides, of the family of cathelicidines and / or beta-defensins, advantageously hBD-2.
  • the term “modification” can mean increase or decrease.
  • the medicament according to the invention is also particularly suitable for the treatment and / or prevention of diseases linked to a modification of the immunity innate and / or acquired by stimulation of anti-microbial like peptides, such as a specific elastase inhibitor, particularly elafin (SKALP).
  • said diseases can be linked to the presence of microorganisms, in particular Gram + and / or Gram- bacteria, fungi or viruses. More particularly, said diseases can be infections of the ocular and auditory systems, non-keratinized epithelia (vaginal, intestinal, gingival, nasal, pulmonary mucosa, respiratory, anal and urethral, pulmonary) and keratinized epithelia such as the skin. Said diseases can also be infections of the appendages or cutaneous appendages (hair, nails, sweat glands, sebaccate glands).
  • said diseases can be pathologies such as folliculitis, boils, abscesses, impetigo or parsnip.
  • Said diseases may be pathologies of the scalp such as dandruff, and more generally conditions linked to hyper-seborrhea.
  • Said diseases can be pathologies linked to a modification of the Thl / Th2 balance such as atopic dermatitis.
  • Said diseases can be pathologies associated with a modification of the synthesis of cytokines, such as 1TL-4 and / or 1TL-13, in particular in the context of atopic dermatitis.
  • Said diseases can also be inflammatory dermatoses, such as atopic dermatitis, atopic and / or contact eczema, psoriasis, acne, and irritant dermatitis.
  • Said diseases can also be burns, in particular first or second degree burns.
  • Said diseases can also be pathologies linked to a deficit in the skin barrier.
  • the medicament according to the invention can be used for the treatment of hyper-reactive (sensitive, irritated, allergic), atopic, dry or aged skin.
  • Said diseases can also be pathologies linked to skin weakened by environmental aggression, in particular due to cold, pollution, stress, tobacco, sun exposure.
  • the medicament is also suitable for the protection of immature, healthy or pathological skin, infants and children. Indeed, it strengthens the natural defenses of the epidermis of children whose immunity is generally deficient.
  • the medicament is also suitable for the protection of healthy or pathological skin of adults or of the elderly, in particular of immuno-depressed individuals.
  • the medicament according to the invention is also suitable for promoting healing, in normal or pathological healing processes, such as ulcers and bedsores.
  • the medicament is also intended to treat and / or prevent periodontal diseases, inflammatory joint pathologies such as osteoarthritis, infections of the mucous membranes, in particular of the vaginal, intestinal, respiratory, nasal or atrial mucous membranes , or infections of the eye system.
  • the medicament comprises 0.01 to 20% by dry weight of avocado peptide extract, relative to the total weight of said medicament, even more advantageously 0.1 to 15% by dry weight d avocado peptide extract, even more advantageously 0.5 to 10% by dry weight of avocado peptide extract, even more advantageously 0.7 to 8% by dry weight of avocado peptide extract, and even more advantageously 1 to 5% by dry weight of avocado peptide extract.
  • the medicament also comprises D-mannoheptulose and / or perseitol (C7 sugars) or one of their chemical derivatives, advantageously in an amount of 0.001 to 30% by dry weight, relative to the total weight of the drug, even more advantageously 0.01-20% by dry weight, even more advantageously 0.1-10% by dry weight, even more advantageously 0.5-5% by dry weight.
  • D-mannoheptulose and / or perseitol is advantageously either a water-soluble extract of avocado sugars or of another plant. Otherwise, D-mannoheptulose and perseitol are commercially available (synthetic origin).
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol is a water-soluble extract of avocado sugars comprising at least 50% by weight, relative to the total weight of the dry matter of the extract , sugars in C7.
  • the water-soluble extract of avocado sugars can be obtained by a process comprising the following successive stages: - obtaining an avocado cake, advantageously from the avocado fruit, by drying the avocado and then extracting lipids (oil); then - cryogenic grinding and complete delipidation of said cake, then decantation and centrifugation in order to recover a soluble fraction rich in C7 sugars (elimination of the cake); - demineralization on ionic resin of said soluble fraction, obtained in the previous step; then - ultrafiltration at 10,000 daltons; - if necessary, concentration by vacuum evaporation, addition of preservative, sterilization by micro filtration (0.2 ⁇ m) and packaging.
  • the obtaining of the avocado cake and the extraction of the lipids are advantageously carried out in an identical manner for the avocado peptide extract and the avocado sugars.
  • the dry and de-oiled fruit, or also called oil cake can then undergo the following stages: cryogenic grinding - complete delipidation, advantageously with ethanol and / or acetone, - decantation then washing of the oil cake with water, - centrifugation and recovery of the fraction soluble (elimination of the cake), - demineralization by passage over ion exchange resins - ultrafiltration with a cutoff threshold of 10 kD, - concentration under vacuum, addition of preservative and packaging.
  • the final aqueous extract can contain 0.1 to 10% by weight of dry matter, advantageously 1 to 7% by weight of dry matter, even more advantageously 3 to 5% by weight of dry matter.
  • the sugar content of C7, that is to say of D-mannoheptulose and perseitol, in the dry matter is advantageously greater than 50% by weight, even more advantageously comprised between 65 and 90%> in weight, based on the total weight of the dry matter.
  • the relative sugar composition of the water-soluble avocado extract advantageously meets the following criteria (relative composition determined by HPLC): - D-mannoheptulose 5 to 80 %> - Perseitol 5 to 80% - Sucrose less than 10% - Glucose less than 10%> - Fructose less than 10% o
  • the water-soluble extract of avocado sugar advantageously comprises, relative to the total weight of the dry matter, 1 to 99% by weight of mannoheptulose, more advantageously 5 to 80%> by weight of mannoheptulose, even more advantageously 10 to 80% o by weight of mannoheptulose.
  • the water-soluble extract of avocado sugar advantageously comprises, relative to the total weight of the dry matter, 20 to 80% by weight of perseitol, more advantageously 25 to 70%> by weight of perseitol.
  • the relative sugar composition of the water-soluble extract by weight relative to the total weight of the dry matter of the extract, meets the following criteria (relative composition determined by HPLC): - D-mannoheptulose 25 at 60% - Perseitol 25 to 60% - Sucrose less than 10% - Glucose less than 10%> - Fructose less than 10%
  • the extract obtained may possibly be lyophilized in order to obtain a solid powder (dry extract), completely water-soluble.
  • the medicament according to the invention also comprises a peptide extract of lupine, advantageously in a mass quantity, relative to the total weight of the medicament, of 0.001 to 30% by dry weight, even more advantageously from 0.01 to 10% by dry weight.
  • the lupine peptide extract, added to the composition according to the invention comprises at least 70%>, advantageously at least 80%, by weight of peptides, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract. A synergistic effect is then advantageously observed.
  • the lupine peptide extract can be obtained by a process comprising the following steps: - preparation of a ground lupine cake or a micronized lupine flour; - then delipidation by extraction with a solvent - extraction of soluble protein and sugar fractions, or precipitation of proteins at the isoelectric point; - optionally separation of the protein fraction; - enzymatic hydrolysis of the protein fraction, and recovery, possibly after filtration, of the peptide extract.
  • the process for preparing a peptide extract is described in patent FR 2,792,202, filed by the Expanscience laboratories.
  • the medicament according to the invention can also comprise at least one compound chosen from the group consisting of emoUients, hydrating active agents, activators of keratin synthesis, keratorregulators, keratolytics, agents which restructure the skin barrier (activators skin lipid synthesis, PPAR agonists or Peroxysome Proliferator Activated Receptor), activators of keratinocyte differentiation (retinoids, calcidone®, calcium), antibiotics, anti-bacterial agents, antifungal compounds, antiviral agents, sebo-regulators, such as 5-alpha reductase inhibitors, in particular the 5-alpha active ingredient Avocuta® marketed by Laboratoires Expanscience, immunomodulators, such as tacrolimus, pimecrolimus, oxazolines, preservatives, anti agents - irritants, soothing agents, filters and sunscreens, antioxidants, growth factors nce, healing agents or eutrophic molecules, drugs and anti-inflammatory agents, and compounds containing
  • the activators of the synthesis of keratin which can be used within the framework of the present invention in association with the peptide extract of avocado are advantageously retinoids, lupine peptides (marketed by the company Silab), key proteins of the stratum corneum or granulosum (keratins).
  • the antibiotics which can be used in the context of the present invention in combination with the avocado peptide extract are advantageously fucidic acid, penicillin, tetracyclines, pristinamycin, erythromycin, clindamycin, mupirocin, minocycline , doxycycline.
  • the anti-viral agents which can be used in the context of the present invention in combination with the avocado peptide extract are advantageously Pacyclovir and valacyclovir.
  • the anti-irritant agents which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract are advantageously glycine, sugars and / or peptides of lupine, Cyclocéramide®.
  • the soothing agents which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract are advantageously alpha bisabolol, the liquorice derivatives.
  • the keratorregulators which can be used in the context of the present invention in combination with the avocado peptide extract are advantageously alpha hydroxy acids and their derivatives.
  • a keratolytic which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract is in particular salicylic acid and its derivatives.
  • the antioxidant agents which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract are advantageously vitamins (C, E), trace elements (copper, zinc, selenium).
  • the growth factors which can be used in the context of the present invention in combination with the avocado peptide extract are advantageously becaplermin and TGF-beta (Transforming Growth Factor beta).
  • the healing agents which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract are advantageously vitamin A, panthenol, PAvocadofurane®, zinc oxide, magnesium, silicon, madecassic acid. or Asian.
  • the medicaments which can be used in the context of the present invention, in combination with the avocado peptide extract, are advantageously the medicaments, suitable for administration for topical or oral route, for the prevention and / or treatment of atopy (corticosteroids, emoUients), acne (antibiotics, benzoyl peroxide, retinoids, azelaic acid, vitamin PP, zinc, cyclins), eczema (immunomodulators, emoUients, salmon oil, borage, pre- biotic) or psoriasis (corticosteroids, calcipotriol, calcitriol, tazarotene, cade oil, acitretin, PUNA therapy).
  • atopy corticosteroids, emoUients
  • acne antibiotics, benzoyl peroxide, retinoids, azelaic acid, vitamin PP, zinc, cyclins
  • eczema immunomodul
  • the anti-inflammatory agents which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract are advantageously steroidal anti-inflammatory agents (AIS), such as corticoids, or non-steroidal (AI ⁇ S).
  • AIS steroidal anti-inflammatory agents
  • AI ⁇ S non-steroidal anti-inflammatory agents
  • Agents which restructure the skin barrier, making it possible to stimulate the synthesis of key lipids of the epidermis, and which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with the peptide extract of avocado are advantageously sunflower concentrates, even more advantageously linoleic sunflower concentrates, such as the active agent sold by Laboratoires Expanscience, Soline® (cf.
  • the restructuring agents are advantageously present in a proportion ranging from 0.001 to 30% by weight, relative to the total weight of the drug.
  • the antifungal compounds which can be used in the context of the present invention in combination with the avocado peptide extract are advantageously econazole and ketoconazole.
  • the antiseptic preservatives which can be used within the framework of the present invention in association with the avocado peptide extract are for example triclosan, chlorhexidine, quaternary ammoniums.
  • the immunomodulators which can be used in the context of the present invention in combination with the avocado peptide extract are advantageously tacrolimus, pimecrolimus and oxazolines.
  • the oxazolines which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with the avocado peptide extract are advantageously oxazolines chosen from the group consisting of 2-undecyl-4-hydroxymethyl-4 -methyl- 1,3-oxazoline, 2-undecyl-4,4-dimethyl- 1,3- oxazoline, (E) -4,4-dimethyl-2-heptadec-8-enyl-1,3-oxazoline , 4-hydroxymethyl-4-methyl-2-he ⁇ tadecyl-1,3-oxazoline, (E) -4-hydroxymethyl-4-methyl-2-heptadec-8-enyl-1,3-oxazoline, 2- undecyl-4-ethyl-4-hydroxymethyl-1,3-
  • said oxazoline is 2-undecyl-4,4-dimethyl-1,3-oxazoline, called OX-100 or Cycloceramide®.
  • the compounds containing unsaponifiables of vegetable oils which can be used within the framework of the present invention in association, advantageously with a synergistic effect, with the peptide extract of avocado are advantageously chosen from the group consisting of furan lipids of avocado, avocado and soy unsaponifiables, lupine oil concentrates, sunflower oil concentrates and mixtures thereof.
  • the avocado furan lipids which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with the avocado peptide extract are advantageously natural 2-alkyl furans, in particular the active ingredient Avocadofurane® marketed by Laboratoires Expanscience, which can be obtained by the process described in international application WO 01/21605.
  • the unsaponifiables of avocado and soya which can be used within the framework of the present invention in association, advantageously with a synergistic effect, with the peptide extract of avocado are advantageously a mixture of unsaponifiables of furan avocado and unsaponifiables of soy, in a respective ratio of approximately 1 / 3-
  • the delupine oil concentrates which can be used in the context of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with the avocado peptide extract are advantageously concentrates obtained by molecular distillation of lupine oil, advantageously d sweet white lupine oil, such as those described in international application WO 98/47479. They advantageously contain approximately 60% by weight of unsaponifiables.
  • the sunflower oil concentrates which can be used within the framework of the present invention in combination, advantageously with a synergistic effect, with the avocado peptide extract are advantageously linoleic sunflower concentrates, such as the active agent sold by Laboratoires Expanscience, Soline® (cf. international application WO 01/21150).
  • the medicament according to the invention is intended for the treatment and / or prevention of diseases which may affect human beings and / or animals, in particular mammals.
  • the medicament according to the invention can be formulated in the form of various preparations suitable for topical administration, for oral, rectal, vaginal, nasal, auricular or bronchial administration, for parenteral administration.
  • the various preparations are suitable for topical administration and include creams, ointments, lotions, oils, patches, sprays or any other product for external application.
  • the optimal modes of administration, the dosages and the galenical forms of the compounds and compositions according to the invention can be determined according to the criteria generally taken into account in the establishment of a pharmaceutical treatment, in particular dermatological or veterinary, adapted to a patient or an animal such as for example the age or body weight of the patient or the animal, the seriousness of his general condition, the tolerance to the treatment, the side effects observed, the type of skin.
  • the drug and / or the active compounds according to the invention may also comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient, in particular dermatologically acceptable.
  • an excipient suitable for administration by external topical route is used.
  • the medicament according to the present invention can also comprise at least one adjuvant pharmaceutically known to those skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, hydrating agents, thermal waters. , etc.
  • the present invention also relates to a cosmetic composition comprising an avocado peptide extract and an appropriate cosmetically acceptable excipient.
  • the avocado peptide extract advantageously comprises 2 to 10%> by weight of alpha-amino nitrogen, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract.
  • the cosmetic composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by dry weight of avocado peptide extract, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01% to 10% by dry weight of peptide extract avocado.
  • the avocado peptide extract can be obtained according to a process as described above.
  • the composition also comprises D-mannoheptulose and / or perseitol (synergistic effect), advantageously in an amount of 0.001 to 30% by dry weight, even more advantageously 0.01 to 5 % in dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol is advantageously a water-soluble extract of avocado sugars, the sugar content of C7, that is to say of D-mannoheptulose and perseitol, in the dry matter is advantageously between 65 to 90% by weight, relative to the total weight of the dry matter.
  • These heptitol-type sugars can also be obtained from another plant source or by synthesis.
  • the composition also comprises a peptide extract of lupine (synergistic effect), advantageously in an amount of 0.001 to 30% by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the lupine peptide extract added to the composition according to the invention, comprises at least 70%, advantageously at least 80%>, by weight of peptides, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract. It can be obtained according to a process as described above.
  • the composition may also comprise at least one compound chosen from the group consisting of agents which restructure the skin barrier and the compounds containing unsaponifiables from vegetable oils, as defined above.
  • the cosmetic composition may comprise an active agent chosen from the group consisting of Soline®, Avocadofurane® and Piasclédine®, marketed by Laboratoires Expanscience.
  • the cosmetic composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by weight, relative to the total weight of the composition, of at least one agent which restructures the skin barrier.
  • the cosmetic composition according to the invention can be formulated in the form of different preparations suitable for topical administration, for oral, rectal, or vaginal administration, for parenteral administration.
  • the various preparations are suitable for topical administration and include creams, ointments, lotions, oils, patches, sprays or any other product for external application.
  • the composition and / or the active compounds according to the invention may also comprise at least one cosmetically acceptable excipient.
  • the cosmetic composition according to the present invention can also comprise at least one adjuvant cosmetically known to those skilled in the art, chosen from thickeners, preservatives, perfumes, dyes, chemical or mineral filters, moisturizers, thermal waters, etc.
  • the present invention also relates to a method of cosmetic treatment of sensitive, irritated, intolerant skin and / or mucous membranes, having a cutaneous barrier disorder, having redness of the skin or having a non-pathological immunological imbalance, characterized in that it consists to apply to the skin and / or the mucous membranes a cosmetic composition according to the invention.
  • the present invention finally relates to a nutraceutical composition comprising an avocado peptide extract and, where appropriate, a suitable acceptable excipient.
  • the avocado peptide extract advantageously comprises 2 to 10%> by weight of alpha-amino nitrogen, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract.
  • the nutraceutical composition according to the invention advantageously comprises 0.001 to 30% by weight of avocado peptide extract, relative to the total weight of said composition, even more advantageously 0.01 to 10% by weight of avocado peptide extract .
  • the avocado peptide extract can be obtained according to a process as described above.
  • the nutraceutical composition also comprises D-mannoheptulose and / or perseitol (synergistic effect), advantageously in an amount of 0.001 to 30% by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the source of D-mannoheptulose and / or perseitol is advantageously a water-soluble extract of avocado sugars, the sugar content of C7, that is to say of D-mannoheptulose and perseitol, in the dry matter is advantageously comprised between 65 and 90% by weight, relative to the total weight of the dry matter.
  • the nutraceutical composition also comprises a lupine peptide extract (synergistic effect) advantageously in an amount of 0.001 to 30% by dry weight, relative to the total weight of the composition.
  • the lupine peptide extract added to the composition according to the invention, comprises at least 70%, advantageously at least 80%, by weight of peptides, relative to the weight of the dry matter of the peptide extract.
  • U can be obtained according to a method as described above. The following examples illustrate the invention, they are not limiting.
  • Example 1 Preparation of an avocado peptide extract 50 kg of fresh avocados, of the Hass variety, are cut into thin strips 2 to 5 mm thick, including the nucleus, using a slicer disk.
  • the drying tool is a thermo-regulated oven with a current of hot air.
  • the sliced avocados are spread over a thickness of 4 to 5 cm on stepped shelves.
  • the drying temperature is set at 80 ° C, its duration is 48 hours.
  • the fruits are subjected to cold pressing. This operation is carried out on a small Komet® laboratory press.
  • the 4 kg of delipidated fruit (oil cake) are then cold ground and then extracted under reflux, in the presence of 25 liters of ethanol.
  • the powder exhausted in lipids is then recovered by filtration on B ⁇ chner and dried in an oven at 50 ° C. for 5 hours.
  • the cake is then washed with demineralized water (10 liters) and then separated by centrifugation.
  • the solid fraction is taken up in an aqueous solution, acidified with HCl (pH fixed at 5), then placed in the presence of 2% of cellulase relative to the dry matter.
  • the hydrolysis time is fixed at 6 hours.
  • the mixture is then centrifuged at 2000 g in the presence of adjuvant (2.5% w / v).
  • the recovered pellet then undergoes a second hydrolysis at pH 8.0, in the presence of 0.5%> of protease, at a temperature of 55 ° C, for 2 hours.
  • the hydrolysis is regulated at constant pH by continuous addition of 2M sodium hydroxide.
  • the protease is finally denatured by heating for 10 minutes, at 85 ° C.
  • the mixture obtained is centrifuged and the supernatant filtered by passage through a 7.5 ⁇ m membrane. It is then ultrafiltered on membranes with a cutoff threshold of 10 kD.
  • the crude peptide extract obtained at 20% dry matter is discolored in the presence of 1%> of activated carbon, then filtered again through a 7.5 ⁇ m membrane.
  • the discolored extract is then microfiltered (0.2 ⁇ m), adjusted in title to the level of 5% of dry matter, then supplemented with a preservative and finally conditioned after a sterilizing filtration (0.2 ⁇ m).
  • Table 5 The characteristics of the peptide extract of water-soluble avocado at 5%> of dry matter, obtained by this process are given in Table 5 below:
  • Example 2 preparation of a water-soluble extract of avocado sugars 50 kg of fresh avocados, of the Hass variety, are cut into thin strips 2 to 5 mm thick, including the core, using a disc slicer.
  • the drying tool is a thermo-regulated oven with a current of hot air.
  • the sliced avocados are spread over a thickness of 4 to 5 cm on stepped shelves.
  • the drying temperature is fixed at 80 ° C, its duration is 48 hours.
  • the fruits are subjected to cold pressing. This operation is carried out on a small Komet® laboratory press.
  • the 4 kg of delipidated fruit (oil cake) are then cold ground and then extracted under reflux, in the presence of 25 liters of ethanol.
  • the lipid-depleted powder is then recovered by filtration on a Bucher and dried in an oven at 50 ° C. for 5 hours.
  • the cake is then washed with demineralized water (10 liters) and then separated by centrifugation.
  • the soluble (liquid) fraction is taken up to be purified and concentrated according to the following operating method: * Demineralization using ion exchange resins: demineralization of heptuloses by passage through OH " resins, then over H. resin. • Ultrafiltration on 10,000 Da: ultrafiltration is carried out with a system equipped with 4 cut-off membranes 10 kDa.
  • Vacuum concentration the concentration of the purified extract is carried out using a vacuum evaporator until obtaining a dry matter close to 4%
  • Conditioning the concentration of the extract is adjusted to 5%> of dry matter and adding a preservative, then filtering sterile with a membrane of 0.2 ⁇ m
  • Table 7 below gives the composition of the C7 avocado sugar extract, at% of dry matter, prepared according to the process described above:

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Abstract

La présente invention concerne un médicament comprenant un extrait peptidique d'avocat, et qui peut en outre comprendre une composition comprenant du D-mannoheptulose et/ou du perséitol, notamment un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, et/ou un extrait peptidique de lupin. Le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise, via l'augmentation de la production de peptides antimicrobiens, avantageusement de la hBD-2, sans induire de réactions inflammatoires, d'irritations ou d'intolérances.

Description

Médicament comprenant un extrait peptidique d'avocat destiné au traitement et à la prévention des maladies liées à une déficience du système immunitaire
La présente invention concerne un médicament comprenant un extrait peptidique d'avocat, avantageusement destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une déficience du système immunitaire, et plus particulièrement à une altération de l'immunité innée. Toutes les espèces animales sont confrontées de façon quotidienne à un grand nombre de microorganismes, tels que des bactéries, des champignons, des parasites ou des virus, qui peuvent affecter leur santé voire leur survie. Deux systèmes de défense s'opposent à ces microorganismes : un système appelé immunité innée, qui est commun à tous les animaux, y compris l'homme, et un système immunitaire dit adaptatif ou spécifique qui est acquis grâce aux cellules et aux médiateurs de l'immunité après contact avec l'agresseur potentiel. Une différence entre les réponses immunitaires innées ou adaptatives se situe au niveau des mécanismes de reconnaissance des microorganismes impliqués. Dans l'immunité innée, la spécificité des récepteurs est génétiquement déterminée dès la naissance et elle n'est pas variable. Ces récepteurs sont exprimés sur des cellules telles que certaines cellules épithéliales et endofhéliales, les cellules dendritiques, les monocytes et les macrophages. Toutes les structures reconnues par les récepteurs de l'immunité innée sont communes à de très nombreux microorganismes. Contrairement à la réponse immunitaire adaptative, les mécanismes de la réponse immunitaire innée (phagocytose, peptides antimicrobiens, ...) sont activés dès le début de l'infection et contrôlent de façon quasi-immédiate la prolifération des pathogènes qui envahissent l'hôte. Ensuite, la réponse immunitaire adaptative prend le relais. Les peptides anti-microbiens ont été retrouvés à la fois dans le règne végétal et animal, et plus de 500 peptides anti-microbiens différents ont été découverts des insectes à l'homme. Les peptides anti-microbiens sont des molécules de petite taille (10 à 50 acides aminés) capables de détruire une grande variété de micro-organismes (bactéries Gram+ et/ou Gram-, champignons, virus, cellules transformées), en perméabilisant leur membrane cellulaire. En outre, certains de ces peptides antimicrobiens via des propriétés chemo-attractives sont capables de recruter des cellules participant à l'immunité adaptative telles que les cellules dendritiques ou bien encore les lymphocytes T. De nombreux peptides anti-microbiens ont été mis en évidence dans le vernix caseosa et dans le fluide amniotique, ainsi que dans la peau des nouveaux nés, suggérant leur rôle clé dans la défense anti-microbienne lors de l'accouchement, mais également dès les début de la vie alors que l'immunité acquise est encore immature. La plupart des organismes synthétisent plusieurs types de peptides antimicrobiens au niveau de leurs différents épithélia, de manière à définir un large spectre d'activité. Chez les mammifères, deux grandes classes de peptides anti-microbiens, dont la production est induite lors d'un contact avec un micro-organisme, ont été décrites : les cathélicidines et les défensines. La cathélicidine humaine (LL-37) a été isolée pour la première fois à partir de cellules de la moelle osseuse. LL-37 est exprimée notamment dans la peau humaine, au niveau des ongles, ainsi qu'au niveau de la membrane synoviale saine et inflammatoire, notamment chez des patients atteints d'arthrose. LL-37 possède un large spectre d'activité, et semble agir en synergie avec d'autres peptides antimicrobiens notamment les défensines. LL-37 possède également des propriétés chémo-attractantes, ce qui lui confère la capacité de pouvoir recruter des cellules de l'immunité adaptative. Les défensines sont elles-mêmes divisées en deux familles, α et β, sur la base de leur structure secondaire. Les α-défensines (6 connues à ce jour) sont principalement localisées dans les granules de stockage des cellules spécialisées telles que les neutrophiles, ou les cellules de Paneth intestinales, alors que les β-défensines sont caractéristiques des tissus épithéliaux. Outre leur rôle dans l'immunité innée, les défensines sont également connues pour leurs propriétés mitogéniques, ce qui suggère leur implication potentielle dans les processus de cicatrisation. Chez l'homme, 4 β-défensines ont été identifiées à ce jour (il existerait plus de 20 gènes codant pour des peptides anti-microbiens dans notre génome). La β-défensine 1 (hBD-1) humaine est généralement produite de manière constitutive et est exprimée en quantité importante dans les reins et dans une moindre proportion au niveau du pancréas, des glandes salivaires, des épithélia des voies respiratoires, dans le système uro-génital de la femme, dans la membrane synoviale saine, ainsi que dans le placenta. hBD-1 est également exprimée dans la peau. Les autres formes de β-défensines, hBD-2, 3 et 4, sont inductibles. hBD-3 est induite au niveau des membranes synoviales inflammatoires comme par exemple dans les pathologies arthrosiques. L'expression de hBD-2 a été rapportée, à ce jour, dans la peau, le tractus uro-génital, les glandes sudorales, et au niveau de l'unité pilo-sébacée. Au niveau de la peau, d'autres peptides ou protéines, tels que Padrénomedulline, la cystatine, l'inhibiteur spécifique de l'élastase/SKALP/elafin, posséderaient des activités anti-microbiennes. Plus récemment, la dermicidine (large spectre d'activité) a été caractérisée comme un peptide anti-microbien spécifique de la peau qui serait produit au niveau des glandes sudorales eccrines, et dont la sécrétion simultanée avec la sueur constituerait une part importante du système de défense inné contre les infections locales et systémiques. hBD-2 a été caractérisée pour la première fois dans les squames de psoriasis. L'expression de hBD-2 et -3, ainsi que de LL-37, est augmentée au niveau des lésions de psoriasis, ce qui expliquerait la plus grande résistance aux infections des patients atteints de cette pathologie. A l'inverse, dans la dermatite atopique (lésions chroniques et lésions en poussée), l'expression de LL-37 et de hBD-2 est diminuée sous l'influence de Pinterleukine-4 (IL-4) et de l'interleukine-l 3 (IL-13), médiateurs de l'atopie. Cette déficience pourrait expliquer la susceptibilité accrue aux infections des patients atteints de dermatite atopique. Dans l'acné, l'expression des β-défensines (hBD-1 et -2) est augmentée en réaction à la prolifération de P acnés. En outre, il est supposé que les acnéiques souffriraient d'un déséquilibre initial en peptides antimicrobiens, responsable de la prolifération bactérienne, bactéries qui en retour stimuleraient les défenses immunitaires innées. L'inflammation semble donc être un facteur prépondérant dans l'induction des peptides anti-microbiens. Ainsi, il a été également monté que l'interleukine-l, le TNF-α (Tumor Necrosis alpha), et l'irradiation ultra-violette stimulaient la production de hBD- 2. L'expression de hBD-2 est également liée à l'état de différenciation des kératinocytes. Ainsi, la stimulation de la production des peptides anti-microbiens, notamment de la famille des défensines, et plus particulièrement de hBD-2, permettrait de promouvoir et/ou de rétablir l' immunité innée, notamment au niveau des yeux et des épithélia (épiderme, muqueuses vaginale, intestinale, nasale et auriculaires, voies respiratoires). La cavité buccale est constamment exposée à une grande variété de microbes (bactéries, virus, champignons). Entre autre, il est bien établi que des bactéries telles que actinobacillus actinomycetemcomitans, porphyromonas gingivalis sont des facteurs clé participant au développement des maladies parodontales (gingivite et parodontite). L'épithélium gingival constitue le premier rempart contre les différents pathogènes présents dans la sphère buccale. A ce titre, les kératinocytes gingivaux produisent un large panel de peptides anti-microbiens, hBD-1, -2, -3, LL37. Ces peptides sont également produits au niveau de la muqueuse buccale, ainsi que par les glandes salivaires. Plus particulièrement, la stimulation des peptides antimicrobiens permettrait de promouvoir et/ou de rétablir l'immunité innée au niveau de la peau saine ou pathologique des nourrissons et des enfants, dont l'immunité est généralement déficiente, et au niveau de la peau des adultes ou des personnes âgées en bonne santé ou malades (immuno-déprimés). Cette stimulation permettrait ainsi de compléter avantageusement le système de défense passif de la peau que constitue le stratum corneum (cornéocytes + ciment intercellulaire), et de préparer la réponse immunitaire adaptative chez les nourrissons, les enfants, les adultes et les personnes âgées, en bonne santé ou malades. Parallèlement, cette stimulation permettrait de promouvoir la cicatrisation.
D'une manière surprenante, les inventeurs ont découvert qu'une composition comprenant un extrait peptidique d'avocat permet l'augmentation de la production de peptides antimicrobiens, avantageusement de la hBD-2. Ainsi, la présente invention a pour objet un médicament comprenant un extrait peptidique d'avocat, qui comprend 2 à 10 % en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique, et un excipient approprié. Dans le cadre de la présente invention, on entend par les termes « azote alpha- aminé », la teneur en azote des peptides sous la forme de groupes alpha-aminés libres. La mesure de la teneur en azote alpha-aminé des peptides permet d'évaluer le degré d'hydrolyse des protéines ainsi que la masse molaire moyenne des peptides. L'extrait peptidique d'avocat peut directement être obtenu à partir de n'importe quelle partie de l'avocat ou de l'avocatier, .telle que le fruit, la peau, le noyau, la feuille ou les racines de l'avocatier. Il est aussi possible d'obtenir un extrait peptidique d'avocat à partir des co-produits de l'industrie de transformation de l'avocat, parmi lesquels on peut citer de façon non exhaustive : la pulpe fraîche d'avocat, la pulpe congelée, déshydratée, les tourteaux d'avocat issus des procédés d'extraction d'huile (extraction mécanique et/ou par solvant du fruit préalablement déshydraté), les matières solides déshuilées issues des procédés d'extraction d'huile par voie humide (procédé dit de centrifugation), les matières solides déshuilées issues des procédés d'extraction d'huile d'avocat par voie enzymatique, les purées d'avocat brutes (guacamole), les déchets solides issus des unités de production de ces purées. L'extrait est avantageusement obtenu à partir du fruit frais de l'avocatier. Les fruits pourront être choisis parmi les variétés Hass, Fuerte, Ettinger, Bacon, Nabal, Anaheim, Lula, Reed, Zutano, Queen, Criola Selva, Mexicana Canta, Région Dschang, Hall, Booth, Peterson, Collinson Red, plus avantageusement, les variétés Hass, Fuerte et Reed. De préférence, on Tetiendra les variétés Hass, Fuerte, Ettinger et Bacon, et plus avantageusement les variétés Hass et Fuerte. Le fruit de l'avocatier est principalement constitué d'eau, de pulpe, d'huile et de noyau. Les proportions de ces constituants sont, à l'instar de toutes matières naturelles et végétales, extrêmement variables. Toutefois, on admet généralement les données de composition moyennes suivantes, exprimées en pourcentage de fruit frais, données dans le tableau 1 suivant :
Figure imgf000006_0001
Tableau 1
Par rapport à la pulpe, les protéines de l'avocat représentent 1,5 à 2,5 % (J.P. Gaillard, l'Avocatier, Ed. G.P. Maisonneuve et Larose, 1987, pp 266-67). La répartition en acides aminés, exprimée en pourcentage en poids par rapport au poids total des acides aminés, est donnée dans le tableau 2 suivant :
Figure imgf000007_0001
Tableau 2
Les principaux acides aminés sont l'acide glutamique, l'acide aspartique et la leucine. Par comparaison aux plantes oléoprotéagineuses classiques telles que le soja, le tournesol ou le colza, l'avocat est nettement plus pauvre en protéines. Par ailleurs, la relative richesse du fruit en fibres, rend très difficile l'accessibilité à ces protéines par les voies classiques, chimique ou biochimique. De plus, le caractère très peu hydrosoluble de ces macromolécules naturelles invite à préparer des fractions hydrolysées de ces protéines (peptides), présentant une très grande solubilité dans l'eau, et une bien meilleure biodisponibilité. Par ce biais, leur potentiel allergisant peut aussi être éliminé. L'invention aura donc également pour but, la préparation d'un extrait peptidique d'avocat, par une voie de synthèse ménagée et non dénaturante des protéines hydrolysées. Plus particulièrement, l'extrait peptidique d'avocat est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - obtention d'un tourteau d'avocat, avantageusement du fruit de l'avocat, par séchage puis extraction de l'huile (lipides); ensuite - cryobroyage et délipidation complète dudit tourteau puis décantation, centrifugation et récupération du gâteau ; puis - première hydrolyse en présence de glucanases, suivie d'une centrifugation et de l'élimination de la fraction soluble ; - seconde hydrolyse en présence d'une ou plusieurs protéases, suivie d'une centrifugation et de l'élimination du culot ; ensuite - concentration de la phase peptidique par nanofiltration ; - décoloration, en présence de charbon actif par exemple, suivie d'une filtration simple (10 μm) puis d'une ultrafiltration (seuil de coupure de 10 kD) ; enfin - le cas échéant, microfiltration stérilisante finale (0,2 μm), ajout de conservateur et conditionnement. Selon une variante avantageuse de l'invention, la première étape du procédé consiste à sécher le fruit puis à le déshuiler. Ainsi, après tranchage du fruit en fines lamelles, son séchage peut être réalisé par l'ensemble des techniques connues de l'homme de métier, parmi lesquelles on peut citer le séchage à l'air chaud, la lyophilisation ou encore le séchage osmotique. D'une façon générale, la température lors de cette étape de séchage sera avantageusement maintenue, quelle que soit la technique employée, inférieure ou égale à 80°C. Dans le cadre du présent procédé, pour des raisons de facilité de mise en œuvre et pour des raisons de coût, le séchage en séchoirs ventilés, en couche mince et sous courant d'air chaud, à une température comprise entre 70 et 75°C est préféré. La durée de l'opération peut varier de 5 à 72 heures. Les lipides du fruit séché sont par la suite extraits soit par voie mécanique dans une presse à vis continue ou encore par voie chimique, à l'aide d'un solvant tel que Phexane dans un extracteur de type Soxhlet ou dans un extracteur continu à bande, de type De Smet®, notamment selon le procédé décrit dans la demande FR 2 843 027, ou encore par un procédé utilisant le CO2 supercritique. Parmi les intérêts majeurs du procédé, l'huile co-produite constitue un produit bien évidemment directement valorisable. C'est pourquoi, on préfère l'extraction des lipides par voie mécanique. Le fruit sec et déshuilé, ou encore appelé tourteau peut subir ensuite les étapes suivantes : - cryobroyage délipidation complet, notamment par un solvant alimentaire non toxique tel que l'éthanol et/ou l'acétone - décantation, puis lavage du tourteau à l'eau, - centrifugation, et récupération du gâteau, - première hydrolyse en présence d'une ou plusieurs glucanases, - centrifugation et élimination de la fraction soluble, - seconde hydrolyse en présence d'une ou plusieurs protéases, centrifugation et élimination du culot, - concentration par nanofiltration, - décoloration en présence de charbon actif, - filtration simple (10 μm) puis ultrafiltration (seuil de coupure de 10 kD), - ajout de conservateur, microfiltration stérilisante finale (0,2 μm) et conditionnement. L'extrait aqueux final peut contenir en poids 1 à 60 % de matière sèche, ou encore 3 à 20 % de matière sèche, de préférence 5 à 6 % de matière sèche. Par rapport au poids de la matière sèche, la teneur massique en azote alpha-aminé pourra être comprise entre 2 et 10 %, de préférence entre 5 et 7 %. Le pH d'une solution aqueuse à 1,2 % en poids d'extrait sec, sera généralement compris entre 3 et 6, plus avantageusement entre 4 et 5. Les données analytiques moyennes d'une solution aqueuse à 1,2 % en poids d'extrait sec, obtenue par le procédé décrit précédemment, sont données dans le tableau 3 suivant :
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Tableau 3
1 N x 6,25 correspond au dosage de l'azote total (N) d'un échantillon multiplié par un coefficient spécifique pour la protéine dosée. Quand on ne connaît pas précisément le coefficient des protéines dosées, on utilise par convention le coefficient 6,25. Le tableau 4 suivant donne la composition moyenne en acides aminés de l'extrait peptidique obtenu par le procédé selon l'invention, dans lequel les valeurs sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total des acides aminés dosés. Les valeurs pour l'acide aspartique et l'acide glutamique incluent également les teneurs en asparagine et en glutamine, respectivement.
Figure imgf000010_0001
Tryptophane non dosé Tableau 4 L'extrait obtenu pourra éventuellement être lyophilisé dans le but d'obtenir une poudre solide (extrait sec), mais totalement hydrosoluble par rapport aux protéines originelles de l'avocat. Selon une variante avantageuse de l'invention, 50 % au moins des peptides de l'extrait sont constitués de 10 à 30 motifs d'acides aminés. La taille de ces peptides est donc beaucoup plus petite par comparaison à celle des protéines natives de l'avocat. Ces peptides présentent donc à ce titre une bien meilleure bio disponibilité, notamment cutanée. Le médicament selon l'invention est particulièrement approprié au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise, par augmentation de la production de peptides antimicrobiens, de la famille des cathélicidines et/ou des bétâ-défensines, avantageusement de la hBD-2. Au sens de la présente invention, le terme « modification » peut signifier augmentation ou diminution. Le médicament selon l'invention est également particulièrement approprié au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise par stimulation des peptides anti-microbiens like, tels qu'un inhibiteur spécifique de l'élastase, particulièrement l'élafin (SKALP). Le médicament selon l'invention permet avantageusement de stimuler et/ou de compléter l'immunité innée et/ou l'immunité acquise. D'une manière générale, dans le cadre de la présente invention, lesdites maladies peuvent être liées à la présence de micro-organismes, notamment de bactéries Gram+ et/ou Gram-, de champignons ou de virus. Plus particulièrement, lesdites maladies peuvent être des infections des systèmes oculaire et auditif, des épithélia non kératinisés (muqueuse vaginale, intestinale, gingivale, nasale, pulmonaire, tractus respiratoire, anale et uréthrale, pulmonaire) et kératinisés telle que la peau. Les dites maladies peuvent également être des infections des phanères ou annexes cutanées (cheveux, ongles, glandes sudorales, glandes sébaccées). Ainsi lesdites maladies peuvent être des pathologies telles que la folliculite, le furoncle, l'abcès, l'impétigo ou le panaris. Lesdites maladies peuvent-être des pathologies du cuir chevelu telles que les pellicules, et plus largement des affections liées à une hyper-séborrhée. Lesdites maladies peuvent être des pathologies liées à une modification de la balance Thl/Th2 telles que la dermatite atopique. Lesdites maladies peuvent être des pathologies associées à une modification de la synthèse de cytokines, telles que 1TL-4 et/ou 1TL-13, notamment dans le cadre de la dermatite atopique. Lesdites maladies peuvent également être des dermatoses inflammatoires, telles que la dermatite atopique, l'eczéma atopique et/ou de contact, le psoriasis, l'acné, et des dermatites irritatives. Lesdites maladies peuvent aussi être des brûlures, en particulier des brûlures du premier ou second degré. Lesdites maladies peuvent également être des pathologies liées à un déficit de la barrière cutanée. Ainsi, le médicament selon l'invention peut être utilisé pour le traitement des peaux hyper-réactives (sensibles, irritées, allergiques), atopiques, sèches ou âgées. Lesdites maladies peuvent aussi être des pathologies liées à des peaux fragilisées par une agression environnementale, notamment due au froid, à la pollution, au stress, au tabac, à des expositions solaires. Dans le cadre de la présente invention, le médicament est également approprié pour la protection des peaux immatures, saines ou pathologiques, des nourrissons et des enfants. En effet, il permet de renforcer les défenses naturelles de l'épiderme de l'enfant dont l'immunité est généralement déficiente. Dans le cadre de la présente invention, le médicament est également approprié pour la protection des peaux saines ou pathologiques des adultes ou des personnes âgées, notamment des individus immuno-déprimés. Le médicament selon l'invention est également approprié pour favoriser la cicatrisation, dans les processus de cicatrisation normaux ou pathologiques, tels que les ulcères et les escarres. Dans le cadre de la présente invention, le médicament est aussi destiné à traiter et/ou prévenir les maladies parodontales, les pathologies articulaires inflammatoires telle que l'arthrose, les infections des muqueuses, notamment des muqueuses vaginale, intestinale, respiratoire, nasale ou auriculaire, ou les infections du système oculaire. Selon une variante avantageuse de l'invention, le médicament comprend 0,01 à 20% en poids sec d'extrait peptidique d'avocat, par rapport au poids total dudit médicament, encore plus avantageusement 0,1 à 15% en poids sec d'extrait peptidique d'avocat, encore plus avantageusement 0,5 à 10% en poids sec d'extrait peptidique d'avocat, encore plus avantageusement 0,7 à 8% en poids sec d'extrait peptidique d'avocat, et encore plus avantageusement 1 à 5% en poids sec d'extrait peptidique d'avocat. Selon une variante avantageuse de l'invention, le médicament comprend en outre du D-mannoheptulose et/ou du perseitol (sucres en C7) ou d'un de leurs dérivés chimiques, avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 % en poids sec, par rapport au poids total du médicament, encore plus avantageusement 0,01-20% en poids sec, encore plus avantageusement 0,1-10% en poids sec, encore plus avantageusement 0,5- 5% en poids sec. On observe alors avantageusement un effet de synergie. La source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est avantageusement soit un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat ou d'une autre plante. Autrement, le D- mannoheptulose et le perseitol sont disponibles commercialement (origine synthétique). Selon une variante avantageuse de l'invention, la source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat comprenant au moins 50% en poids, par rapport au poids total de la matière sèche de l'extrait, de sucres en C7. L'extrait hydrosoluble de sucres d'avocat est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes successives suivantes : - obtention d'un tourteau d'avocat, avantageusement du fruit de l'avocat, par séchage de l'avocat puis extraction des lipides (huile) ; ensuite - cryobroyage et délipidation complète dudit tourteau, puis décantation et centrifugation afin de récupérer une fraction soluble riche en sucres en C7 (élimination du gâteau) ; - déminéralisation sur résine ionique de ladite fraction soluble, obtenue à l'étape précédente ; puis - ultrafiltration à 10 000 daltons ; - le cas échéant, concentration par évaporation sous vide, ajout de conservateur, stérilisation par micro filtration (0,2 μm) et conditionnement. Selon une variante avantageuse de l'invention, l'obtention du tourteau d'avocat et l'extraction des lipides sont avantageusement effectuées d'une manière identique pour l'extrait peptidique d'avocat et les sucres d'avocat. Le fruit sec et déshuilé, ou encore appelé tourteau peut subir ensuite les étapes suivantes : cryobroyage - délipidation complète, avantageusement à Péthanol et/ou à l'acétone, - décantation puis lavage du tourteau à P eau, - centrifugation et récupération de la fraction soluble (élimination du gâteau), - déminéralisation par passage sur des résines échangeuses d'ions - ultrafiltration avec un seuil de coupure de 10 kD, - concentration sous vide, ajout de conservateur et conditionnement. De façon générale, l'extrait aqueux final peut contenir 0,1 à 10 % en poids de matière sèche, avantageusement 1 à 7 % en poids de matière sèche, encore plus avantageusement 3 à 5 % en poids de matière sèche. La teneur en sucres en C7, c'est-à- dire en D-mannoheptulose et en perseitol, dans la matière sèche est avantageusement supérieure à 50% en poids, encore plus avantageusement comprise en 65 à 90%> en poids, par rapport au poids total de la matière sèche. La composition relative en sucres de l'extrait hydrosoluble d'avocat, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l'extrait, répond avantageusement aux critères suivants (composition relative déterminée par HPLC): - D-mannoheptulose 5 à 80 %> - Perseitol 5 à 80 % - Saccharose inférieur à 10% - Glucose inférieur à 10%> - Fructose inférieur à 10%o L'extrait hydrosoluble de sucre d'avocat comprend avantageusement, par rapport au poids total de la matière sèche, 1 à 99% en poids de mannoheptulose, plus avantageusement 5 à 80%> en poids de mannoheptulose, encore plus avantageusement 10 à 80%o en poids de mannoheptulose. L'extrait hydrosoluble de sucre d'avocat comprend avantageusement, par rapport au poids total de la matière sèche, 20 à 80% en poids de perseitol, plus avantageusement 25 à 70%> en poids deperséitol. De préférence, la composition relative en sucres de l'extrait hydrosoluble, en poids par rapport au poids total de la matière sèche de l'extrait, répond aux critères suivants (composition relative déterminée par HPLC) : - D-mannoheptulose 25 à 60 % - Perseitol 25 à 60 % - Saccharose inférieur à 10 % - Glucose inférieur à 10 %> - Fructose inférieur à 10 % L'extrait obtenu pourra éventuellement être lyophilisé dans le but d'obtenir une poudre solide (extrait sec), totalement hydrosoluble. Selon une variante avantageuse de l'invention, le médicament selon l'invention comprend en outre un extrait peptidique de lupin, avantageusement en une quantité massique, par rapport au poids total du médicament, de 0,001 à 30%o en poids sec, encore plus avantageusement de 0,01 à 10% en poids sec. L'extrait peptidique de lupin, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend au moins 70%>, avantageusement au moins 80%, en poids de peptides, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. On observe alors avantagesement un effet de synergie. En particulier, l'extrait peptidique de lupin est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - préparation d'un tourteau de lupin broyé ou d'une farine de lupin micronisée ; - puis, délipidation par extraction avec un solvant - extraction des fractions protéiques et osidiques solubles, ou précipitation des protéines au point isoélectrique ; - éventuellement séparation de la fraction protéique ; - hydrolyse enzymatique de la fraction protéique, et récupération, éventuellement après filtration, de l'extrait peptidique. Le procédé de préparation d'un extrait peptidique est décrit dans le brevet FR 2 792 202, déposé par les laboratoires Expanscience. Le médicament selon l'invention peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les émoUients, les actifs hydratants, les activateurs de la synthèse de kératine, les kératorégulateurs, les kératolytiques, les agents restructurant de la barrière cutanée (activateurs de la synthèse des lipides cutanés, agonistes PPARs ou Peroxysome Proliferator Activated Receptor), les activateurs de la différenciation des kératinocytes (rétinoïdes, calcidone®, le calcium), les antibiotiques, les agents anti-bactériens, les composés antifongiques, les agents antiviraux, les sébo-régulateurs, tels que les inhibiteurs de 5-alpha réductase, notamment l'actif 5-alpha Avocuta® commercialisé par les Laboratoires Expanscience, les immunomodulateurs, tels que le tacrolimus, le pimécrolimus, les oxazolines, les conservateurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, des filtres et écrans solaires, les agents anti-oxydants, les facteurs de croissance, les agents cicatrisants ou les molécules eutrophiques, les médicaments et les agents anti-inflammatoires, et les composés contenant des insaponifiables d'huiles végétales. Les activateurs de la synthèse de kératine pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement les rétinoïdes, les peptides de lupin (commercialisés par la société Silab), des protéines clés du stratum corneum ou granulosum (kératines). Les antibiotiques pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement l'acide fucidique, la pénicilline, les tétracyclines, la pristinamycine, l'érythromycine, la clindamycine, la mupirocine, la minocycline, la doxycycline. Les agents anti-viraux pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement Pacyclovir et le valacyclovir. Les agents anti-irritants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement la glycine, les sucres et/ou peptides de lupin, le Cyclocéramide®. Les agents apaisants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement l'alpha bisabolol, les dérivés de réglisse. Les kératorégulateurs pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement les alpha hydroxy acides et leurs dérivés. Un kératolytique pouvant être utilisé dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat est notamment l'acide salicylique et ses dérivés. Les agents anti-oxydants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement les vitamines (C, E), les oligo-éléments (cuivre, zinc, sélénium). Les facteurs de croissance pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement la becaplermine et le TGF-beta (Transforming Growth Factor beta). Les agents cicatrisants pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement la vitamine A, le panthénol, PAvocadofurane®, l'oxyde zinc, le magnésium, le silicium, l'acide madécassique ou asiatique. Les médicaments pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention, en association avec l'extrait peptidique d'avocat, sont avantageusement les médicaments, appropriés pour une administration pour voie topique ou orale, pour la prévention et/ou le traitement de l'atopie (corticoïdes, émoUients), de l'acné (antibiotiques, peroxyde de benzoyle, rétinoïdes, acide azélaïque, vitamine PP, zinc, cyclines), de l'eczéma (immunomodulateurs, émoUients, huile de saumon, de bourrache, les pré-biotiques) ou du psoriasis (corticoïdes, calcipotriol, calcitriol, tazarotène, huile de cade, acitrétine, PUNA thérapie). Les agents anti-inflammatoires pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement des agents anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS), tels que les corticoïdes, ou non-stéroïdiens (AIΝS). Les agents restructurant de la barrière cutanée, permettant de stimuler la synthèse des lipides clés de l'épiderme, et pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement des concentrats de tournesol, encore plus avantageusement des concentrats de tournesol linoléiques, tels que l'actif commercialisé par les Laboratoires Expanscience, Soline® (cf. la demande internationale WO 01/21150), des insaponifiables d'huile végétale, tel que PAvocadofurane® (cf. la demande internationale WO 01/21150), des agonistes PPARs (rosiglitazone, pioglitazone). Les agents restructurants sont avantageusement présent en une proportion allant de 0,001 à 30 % en poids, par rapport au poids total du médicament. Les composés antifongiques pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement l'econazole et le ketoconazole. Les conservateurs antiseptiques pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont par exemple le triclosan, la chlorhéxidine, les ammoniums quaternaires. Les immunomodulateurs pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement le tacrolimus, le pimécrolimus et les oxazolines. Les oxazolines pouvant être utilisées dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement des oxazolines choisies dans le groupe constitué par la 2-undécyl-4-hydroxyméthyl-4-méthyl- 1 ,3 -oxazoline, la 2-undécyl-4,4-diméthyl- 1,3- oxazoline, la (E)-4,4-diméthyl-2-heptadéc-8-ényl-l,3-oxazoline, la 4-hydroxyméthyl-4- méthyl-2-heρtadécyl- 1,3 -oxazoline, la (E)-4-hydroxyméthyl-4-méthyl-2-heptadéc-8- ényl- 1,3 -oxazoline, la 2-undécyl-4-éthyl-4-hydroxyméthyl- 1,3 -oxazoline. De manière encore plus avantageuse, ladite oxazoline est la 2-undécyl-4,4-diméthyl- 1,3 -oxazoline, appelée OX-100 ou Cyclocéramide®. Les composés contenant des insaponifiables d'huiles végétales pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement choisis dans le groupe constitué par les lipides furaniques d'avocat, les insaponifiables d'avocat et de soja, les concentrats d'huile de lupin, les concentrats d'huile de tournesol et leurs mélanges. Les lipides furaniques d'avocat pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement des 2-alkyl fï ranes naturels, notamment l'actif Avocadofurane® commercialisé par les Laboratoires Expanscience, pouvant être obtenus par le procédé décrit dans la demande internationale WO 01/21605. Les insaponifiables d'avocat et de soja pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement un mélange d'insaponifiables d'avocat furanique et d'insaponifiables de soja, dans un rapport respectif d'environ 1/3-
2/3. Les insaponifiables d'avocat et de soja sont encore plus avantageusement le produit
Piasclédine®, commercialisé par les Laboratoires Expanscience. Les concentrats d'huile delupin pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement des concentrats obtenus par distillation moléculaire d'huile de lupin, avantageusement d'huile de lupin blanc doux , tels que ceux décrits dans la demande internationale WO 98/47479. Us contiennent avantageusement environ 60% en poids d'insaponifiables. Les concentrats d'huile de tournesol pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention en association, avantageusement avec un effet de synergie, avec l'extrait peptidique d'avocat sont avantageusement des concentrats de tournesol linoléiques, tels que l'actif commercialisé par les Laboratoires Expanscience, Soline® (cf. la demande internationale WO 01/21150). Le médicament selon l'invention est destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies pouvant affecter l'être humain et/ou les animaux, notamment les mammifères. Le médicament selon l'invention peut être formulé sous la forme de différentes préparations adaptées à une administration topique, à une administration orale, rectale, vaginale, nasale, auriculaire ou bronchique, à une administration parentérale. De préférence les différentes préparations sont adaptées à l'administration topique et incluent les crèmes, les pommades, les lotions, les huiles, les patches, les sprays ou tout autres produits pour application externe. Les modes d'administration, les posologies et les formes galéniques optimales des composés et compositions selon l'invention peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement pharmaceutique, en particulier dermatologique ou vétérinaire, adapté à un patient ou à un animal comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient ou de l'animal, la gravité de son état général, la tolérance au traitement, les effets secondaires constatés, le type de peau. En fonction du type d'administration souhaitée, le médicament et/ou les composés actifs selon l'invention peuvent en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, notamment dermatologiquement acceptable. De préférence, on utilise un excipient adapté pour une administration par voie topique externe. Le médicament selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant pharmaceutiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc. La présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant un extrait peptidique d'avocat et un excipient approprié cosmétiquement acceptable. L'extrait peptidique d'avocat comprend avantageusement 2 à 10%> en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. La composition cosmétique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30 % en poids sec d'extrait peptidique d'avocat, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01% à 10 % en poids sec d'extrait peptidique d'avocat. Selon une variante avantageuse de l'invention, l'extrait peptidique d'avocat peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre du D-mannoheptulose et/ou du perseitol (effet de synergie), avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 % en poids sec, encore plus avantageusement 0,01 à 5% en poids sec, par rapport au poids total de la composition. La source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est avantageusement un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, dont la teneur en sucres en C7, c'est-à-dire en D-mannoheptulose et en perseitol, dans la matière sèche est avantageusement comprise entre 65 à 90% en poids, par rapport au poids total de la matière sèche. Ces sucres de type heptitol peuvent aussi être obtenus à partir d'une autre source végétale ou par synthèse. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition comprend en outre un extrait peptidique de lupin (effet de synergie), avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 % en poids sec, par rapport au poids total de la composition. L'extrait peptidique de lupin, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend au moins 70%, avantageusement au moins 80%>, en poids de peptides, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. Il peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. La composition peut en outre comprendre au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les agents restructurant de la barrière cutanée et les composés contenant des insaponifiables d'huiles végétales, tels que définis précédemment. En particulier, la composition cosmétique peut comprendre un actif choisi dans le groupe constitué par Soline®, Avocadofurane® et Piasclédine®, commercialisées par les Laboratoires Expanscience. La composition cosmétique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30 % en poids, par rapport au poids total de la composition, d'au moins un agent restructurant de la barrière cutanée. La composition cosmétique selon l'invention peut être formulée sous la forme de différentes préparations adaptées à une administration topique, à une administration orale, rectale, ou vaginale, à une administration parentérale. De préférence les différentes préparations sont adaptées à l'administration topique et incluent les crèmes, les pommades, les lotions, les huiles, les patches, les sprays ou tout autres produits pour application externe. En fonction du type d'administration souhaitée, la composition et/ou les composés actifs selon l'invention peuvent en outre comprendre au moins un excipient cosmétiquement acceptable. La composition cosmétique selon la présente invention peut en outre comprendre au moins un adjuvant cosmétiquement connu de l'homme du métier, choisi parmi les épaississants, les conservateurs, les parfums, les colorants, des filtres chimiques ou minéraux, les agents hydratants, les eaux thermales, etc. La présente invention concerne également une méthode de traitement cosmétique des peaux et/ou des muqueuses sensibles, irritées, intolérantes, présentant un trouble de la barrière cutanée, présentant des rougeurs cutanées ou présentant un déséquilibre immunologique non pathologique, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer sur la peau et/ou les muqueuses une composition cosmétique selon l'invention. La présente invention concerne enfin une composition nutraceutique comprenant un extrait peptidique d'avocat et le cas échéant un excipient approprié acceptable. L'extrait peptidique d'avocat comprend avantageusement 2 à 10%> en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. La composition nutraceutique selon l'invention comprend avantageusement 0,001 à 30 % en poids d'extrait peptidique d'avocat, par rapport au poids total de ladite composition, encore plus avantageusement 0,01 à 10 % en poids d'extrait peptidique d'avocat. Selon une variante avantageuse de l'invention, l'extrait peptidique d'avocat peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition nutraceutique comprend en outre du D-mannoheptulose et/ou du perseitol (effet de synergie), avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 % en poids sec, par rapport au poids total de la composition. La source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est avantageusement un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat, dont la teneur en sucres en C7, c'est-à-dire en D-mannoheptulose et en perseitol, dans la matière sèche est avantageusement comprise en 65 à 90%o en poids, par rapport au poids total de la matière sèche. Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition nutraceutique comprend en outre un extrait peptidique de lupin (effet de synergie) avantageusement en une quantité de 0,001 à 30 % en poids sec, par rapport au poids total de la composition. L'extrait peptidique de lupin, ajouté dans la composition selon l'invention, comprend au moins 70%, avantageusement au moins 80%, en poids de peptides, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique. U peut être obtenu selon un procédé tel que décrit précédemment. Les exemples suivants permettent d'illustrer l'invention, ils ne sont pas limitatifs.
Exemple 1 : préparation d'un extrait peptidique d'avocat 50 kg d'avocats frais, de la variété Hass, sont coupés en fines lamelles de 2 à 5 mm d'épaisseur, noyau compris, à l'aide d'un trancheur à disque. L'outil de séchage est une étuve thenno-régulée à courant d'air chaud. Les avocats tranchés sont répartis sur une épaisseur de 4 à 5 cm sur des clayettes étagées. La température de séchage est fixée à 80°C, sa durée est quant à elle de 48 heures. Une fois séchés, les fruits sont soumis à une pression à froid. Cette opération est réalisée sur une petite presse Komet® de laboratoire. Les 4 kg de fruits délipidés (tourteau) sont alors broyés à froid puis extraits à reflux, en présence de 25 litres d'éthanol. La poudre épuisée en lipides est alors récupérée par filtration sur Bϋchner et séchée à P étuve à 50°C, pendant 5 heures. Le tourteau est alors lavé à l'eau déminéralisée (10 litres) puis séparé par centrifugation. La fraction solide est reprise dans une solution aqueuse, acidifiée par HC1 (pH fixé à 5), puis mise en présence de 2 % de cellulase par rapport à la matière sèche. La durée d'hydrolyse est fixée à 6 heures. Le mélange est ensuite centrifugé à 2000 g en présence d'adjuvant (2,5% p/v). Le culot récupéré subit alors une seconde hydrolyse à pH 8,0, en présence de 0,5 %> de protéase, à une température de 55°C, pendant 2 heures. L'hydrolyse est régulée à pH constant par ajout continu de soude 2M. La protéase est enfin dénaturée par chauffage pendant 10 minutes, à 85°C. Le mélange obtenu est centrifugé et le surnageant filtré par passage à travers une membrane de 7,5 μm. Il est ensuite ultrafilfré sur des membranes présentant un seuil de coupure de 10 kD. L'extrait peptidique brut obtenu à 20 % de matière sèche, est décoloré en présence de 1%> de charbon actif, puis filtré à nouveau à travers une membrane de 7,5 μm. L'extrait décoloré est alors microfiltré (0,2 μm), ajusté en titre à hauteur de 5 % de matière sèche, puis complémenté en conservateur et enfin conditionné après une filtration stérilisante (0,2 μm). Les caractéristiques de l'extrait peptidique d'avocat hydrosoluble à 5 %> de matière sèche, obtenu par ce procédé sont données dans le tableau 5 suivant :
Figure imgf000023_0001
Tableau 5 Dans le tableau 6 suivant, on donne la répartition des masses moléculaires dans l'extrait peptidique d'avocat obtenu par ce procédé :
Figure imgf000023_0002
(1) masses < 10 000 g/mol. Tableau 6 On constate que 27 %> au moins des peptides de l'extrait sont constitués d'au moins 9 motifs d'acides aminés. Par conséquent, la taille des peptides de l'extrait est donc extrêmement petite par comparaison à celle des protéines natives de l'avocat. Ces peptides présentent donc à ce titre une bien meilleure bio disponibilité, notamment cutanée.
Exemple 2 : préparation d'un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat 50 kg d'avocats frais, de la variété Hass, sont coupés en fines lamelles de 2 à 5 mm d'épaisseur, noyau compris, à l'aide d'un trancheur à disque. L'outil de séchage est une étuve thermo-régulée à courant d'air chaud. Les avocats tranchés sont répartis sur une épaisseur de 4 à 5 cm sur des clayettes étagées. La température de séchage est fixée à 80°C, sa durée est quant à elle de 48 heures. Une fois séchés, les fruits sont soumis à une pression à froid. Cette opération est réalisée sur une petite presse Komet® de laboratoire. Les 4 kg de fruits délipidés (tourteau) sont alors broyés à froid puis extraits à reflux, en présence de 25 litres d'éthanol. La poudre épuisée en lipides est alors récupérée par filtration sur Bûchner et séchée à P étuve à 50°C, pendant 5 heures. Le tourteau est alors lavé à l'eau déminéralisée (10 litres) puis séparé par centrifugation. La fraction soluble (liquide) est reprise pour être purifiée et concentrée selon le mode opératoire suivant : * Déminéralisation à l'aide de résines échangeuses d'ions : déminéralisation des heptuloses par passage sur résines OH", puis sur résine H . • Ultrafiltration sur 10 000 Da : l 'ultrafiltration est réalisée avec un système équipé de 4 membranes de seuil de coupure 10 kDa. • Concentration sous vide : la concentration de l'extrait purifié est réalisée à l'aide d'un évaporateur sous vide jusqu'à l'obtention d'une matière sèche voisine de 4 %. • Conditionnement : la concentration de l'extrait est ajustée à 5 %> de matière sèche et on ajoute du conservateur, puis on filtre stérilement avec une membrane de 0,2 μm de seuil de coupure et on conditionne. Le tableau 7 suivant donne la composition de l'extrait de sucres d'avocat en C7, à % de matière sèche, préparé suivant le procédé décrit ci-dessus :
Figure imgf000024_0001
Tableau 7 Exemple 3 : Induction de la Bêta Défensine-2 par l'extrait peptidique d'avocat I. Ensemencement des cellules (J0) : Des kératinocytes humains normaux sont ensemencés en plaque 96 puits (environ 20 000 cellules/puits), en présence d'un milieu spécifique enrichi en calcium (concentration finale 1,3 M), tel que précédemment décrit dans la publication « Human /?-Defensin-2 production in Kératinocytes is regulated by Interleukin-1, Bacteria, and the State of Differentiation », Alice Y. Liu et al., The Society for Investigative Dermatology, vol. 118, No. 2, Feb. 2002, pages 275 à 281. IL Traitement des cellules (Jl : Après une incubation de 24h à 37°C, 5% CO2 : => 2 rinçages avec 200 μl / puits de PBS (tampon phosphate en solution saline) ^ stimulation des cellules par 200 μl / puits (dans milieu supplémenté en Ca ): " par l'extrait peptidique d'avocat à des concentrations de 3, 1 et 0,3%o soit respectivement 0,15, 0,05 et 0,015% de matière sèche " par Il-lβ à une concentration 100 ng/ml (contrôle positif d'induction de hBD-2) III. Fin du traitement (J2) : ELIS A Après 24h d'incubation, l'induction de PhBD-2 est évaluée par une technique ELISA avec un anticorps spécifique (goat polyclonal to human BD2 ; Abcam ; ab9871). Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 8 suivant :
Figure imgf000025_0001
Tableau 8 On observe que, d'une manière tout à fait inattendue, l'extrait peptidique d'avocat selon l'invention permet d'augmenter la quantité de hBD-2 produite. Exemple 4 : induction des ARNm codant pour hBD-2 et pour les peptides antimicrobiens like (elastase spécifie inhibitor Nous avons utilisé la méthode des « cDNA micro array » pour étudier les effets de l'extrait peptidique d'avocat sur l'expression des gènes codant pour des protéines structurales et régulatrices d'intérêt potentiel dans la physiologie cutanée. Une telle approche permet de cribler en une seule étape les effets d'un produit ou d'un traitement sur l'expression des gènes dans un système biologique donné et d'avoir une signature des effets de ce traitement. Conditions de culture et produits à l'essai Les extraits peptidiques d'avocat, à des concentrations de 3, 1 et 0,3 %> soit respectivement 0,15, 0,05 et 0,015% de matière sèche, obtenus par le procédé selon l'invention, ont été incubés directement dans le milieu de culture d'épidermes reconstruits Skinethic®, pendant 24h. Analyse de l'expression différentielle des gènes La méthodologie utilisée, préconisée par Clontech (Palo Alto, USA), comprend : " une étape d'extraction et de purification des ARN totaux • une étape de purification des ARN messagers selon le protocole AtlasPure (Clontech) " le marquage des sondes ADN au P par transcription inverse " la purification des sondes marquées par chromatographie sur colonne d'exclusion et vérification de la qualité et de l'équivalence par comptage en scintillation liquide. 1 l'hybridation des membranes (Custom ATLAS BIOAlternative) avec les sondes radio-marquées (68°C, une nuit). Résultats Les effets sur la synthèse des ARNm codant pour les peptides anti-microbiens (KBD-2) et peptides anti-microbien like (Elastase spécifie inhibitor/SKALP/elafin) sont données dans le tableau 9 suivant :
Figure imgf000026_0001
Tableau 9 Exemple 5 : formulations cosmétiques à base d'extrait peptidique d'avocat Crème anti acné n°l Eau QSP 100% Isononyl.Isononanoate 7,000 Di-C12-ι3 Alkyl Malate 7,000 Stéarate isocétyle 5,000 Butylène Glycol 3,000 Oriza Sativa 2,500 Extrait peptidique d'avocat 2,000 Dicapiylyl Ether 2,000 Salicylate de silanediol 2,000 Alcool arachique 1,650 Tromethamine 1J80 Alcool cétylique 1 ,000 Acide salicylique 1,000 Glucoside Ascorbyl 1,000 Glycine 1,000 Acétate de Tocopheryl 1,000
Alcool béhénylique 0,900 Squalane 0,790
Citrate de sodium 0,660
Copolymère PPG-12/SMDI 0,500
Glucoside Arachidyl 0,450
Parfum 0,400
Gomme Sclerotium 0J60
Alcool cétéarylique 0J30
Acide citrique 0, H 0
Sepigel 305* 0J00
Système conservateur QS
^produit commercialisé par la société Seppic
Crème anti acné n°2
Eau QSP 100%
Isononyl Isononanoate 7,000
Di-C12-i3 Alkyl Malate 7,000 Stéarate isocétyle 5,000 Butylène Glycol 3,000 Oriza Sativa 2,500 Extrait peptidique d'avocat 2,000 Sucres en C7 (heptitol) 1,000 Dicaprylyl Ether 2,000 Salicylate de silanediol 2,000 Alcool arachique 1,650 Tromethamine 1,180 Alcool cétylique 1,000 Acide salicylique 1,000 Glucoside Ascorbyl 1,000 Glycine 1,000 Acétate de Tocopheryl 1,000 Alcool béhénylique 0,900 Squalane 0,790 Citrate de sodium 0,660
Copoly ère PPG-12/SMDI 0,500
Glucoside Arachidyl 0,450
Parfum 0,400
Gomme Sclerotium 0,160
Alcool cétéarylique 0,130
Acide citrique 0,110
Sepigel 305* 0,100
Système conservateur QS
^produit commercialisé par la société Seppic
Emulsion moussante lavante pour oeaux atooiαues
Eau QSP 100
Arlatone duo* 20,00000
Glucoside de Coco 12,00000
Guar Hydroxypropyl 2,00000
Extrait peptidique d'avocat 2,000
Palmate de PEG-200 Glyceryl hydrogéné 1,10000
Cocoate de PEG-7 Glyceryl 1,10000 Salicylate de Silanediol 1 ,00000 Cocamide DEA 1,00000 Glycine de Caprylyol 0,50000 Sorbate de Potassium 0,50000 Polyquaternium 10 0,40000 Parfum 0,40000 Acide citrique 0,30000 Zinc PCA 0,20000 ^produit commercialisé par la société Quimasso
Emulsion moussante lavante pour hygiène intime
Eau QSP 100
Arlatone duo* 20,00000
Glucoside de Coco 12,00000
GuarHydroxypropyl 2,00000
Extrait peptidique d'avocat 3,00000
Sucres d'avocat 1,00
Peptides de lupin 2,00
Palmate de PEG-200 Glyceryl hydrogéné 1 , 10000
Cocoate de PEG-7 Glyceryl 1 , 10000
Salicylate de Silanediol 1,00000
Cocamide DEA 1,00000
Glycine de Caprylyol 0,50000
Sorbate de Potassium 0,50000
Polyquaternium 10 0,40000
Parfum 0,40000
Acide citrique 0,30000
Zinc PCA 0,20000 ^produit commercialisé par la société Quimasso

Claims

REVENDICATIONS
1. Médicament comprenant un extrait peptidique d'avocat, qui comprend 2 à 10% en poids d'azote alpha-aminé par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique, et un excipient approprié.
2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'extrait peptidique d'avocat est susceptible d'être obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : - obtention d'un tourteau d'avocat, avantageusement du fruit de l'avocat, par séchage puis extraction de l'huile ; ensuite - cryobroyage et délipidation complète dudit tourteau puis décantation, centrifugation et récupéreration du gâteau ; puis - première hydrolyse en présence de glucanases, suivie d'une centrifugation et de l'élimination de la fraction soluble ; - seconde hydrolyse en présence d'une ou plusieurs protéases, suivie d'une centrifugation et de l'élimination du culot ; ensuite - concentration de la phase peptidique par nanofiltration et le cas échéant, décoloration en présence de charbon actif ; suivie - d'une filtration simple (10 μm) puis d'une ultrafiltration (seuil de coupure de 10 kD) ; enfin - le cas échéant, ajout de conservateur, microfiltration stérilisante finale (0,2 μm) et conditionnement.
3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'extrait peptidique d'avocat présente la composition suivante en acides aminés, en pourcentage en poids par rapport au poids total d'acides aminés :
Alanine 6,4 - 7,8
Arginine 4,7 - 5,7
Acide aspartique 10,3 - 12,7 Cystine-cystéine 2,9 - 3,5
Acide glutamique 13,0 - 15,8
Glycine 5,3 - 6,5
Histidine 2,2 - 2,6 Isoleucine 4,8 - 5,8 Leucine 7,6 - 9,4 Lysine 3,0 - 3,8 Méthionine 1,2 - 1,6 Phénylalanine 4,7 - 5,7 Proline 4,1 - 5,2 Serine 5,5 - 6,7 Thréonine 4,6 - 5,6 Tyrosine 3,6 - 4,4 Valine 5,8 - 7,2
4. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que 50% des peptides de l'extrait sont constitués de 10 à 30 acides aminés.
5. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise, par augmentation de la production de peptides antimicrobiens, de la famille des cathélicidines et/ou des bétâ-défensine, avantageusement de la b.BD-2.
6. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies liées à une modification de l'immunité innée et/ou acquise par stimulation des peptides anti-microbiens like, tels qu'un inhibiteur spécifique de l'élastase, particulièrement l'élafin (SKALP).
7. Médicament selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que lesdites maladies sont liées à la présence de micro-organismes tels que les bactéries GramJ et/ou Gram-, les champignons ou les virus.
8. Médicament selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que lesdites maladies sont choisies dans le groupe constitué par : • - des infections de la peau et des phanères, notamment choisies dans le groupe constitué par que la folliculite, le furoncle, l'abcès, l'impétigo ou le panaris ; - des dermatoses inflammatoires, telles que la dermatite atopique, l'eczéma de contact et/ou atopique, le psoriasis, l'acné, les dermites irritatives ; - les maladies associées avec une modification de la balance Thl/Th2 ; - les maladies associées avec une modification de la synthèse des cytokines, telles que 1TL-4 et/ou 1TL-13 ; ou - les brûlures.
9. Médicament selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que lesdites maladies sont des pathologies liées à un déficit de la barrière cutanée, telles que les peaux hyper-réactives, atopiques, sèches ou âgées, ou des pathologies liées à des peaux fragilisées par une agression environnementale.
10. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, approprié pour la protection des peaux : - saines immatures des nourrissons ou des enfants ; - pathologiques immatures des nourrissons ou des enfants ; ou - saines ou pathologiques des individus adultes ou âgés.
11. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à favoriser la cicatrisation, dans les processus de cicatrisation normaux ou pathologiques, tels que les ulcères et les escarres.
12. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à traiter et/ou prévenir les maladies parodontales.
13. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à traiter et/ou prévenir les pathologies articulaires inflammatoires telle que l'arthrose.
14. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à traiter et/ou prévenir les infections des muqueuses, notamment des muqueuses vaginale, intestinale, respiratoire, nasale ou auriculaire.
15. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, destiné à traiter et/ou prévenir les infections du système oculaire.
16. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre du D-mannoheptulose et/ou du perseitol, avantageusement la source de D- mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat.
17. Médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies pouvant affecter l'être humain et/ou les animaux, notamment les mammifères.
18. Composition cosmétique ou nutraceutique comprenant un extrait peptidique d'avocat, qui comprend avantageusement 2 à 10% en poids d'azote alpha-aminé, par rapport au poids de la matière sèche de l'extrait peptidique, et un excipient approprié réciproquement cosmétiquement acceptable ou alimentaire.
19. Composition cosmétique ou nutraceutique selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre du D-mannoheptulose et/ou du perseitol, avantageusement la source de D-mannoheptulose et/ou de perseitol est un extrait hydrosoluble de sucres d'avocat.
20. Méthode de traitement cosmétique des peaux et/ou des muqueuses sensibles, irritées, allergiques, sèches, âgées, intolérantes, présentant un trouble de la barrière cutanée, fragilisées par une agression environnementale présentant des rougeurs cutanées ou présentant un déséquilibre immunologique non pathologique, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer sur la peau et/ou les muqueuses une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 18 à 19.
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