EP4087662A1 - Utilisation de la taxodione comme agent anti-glycation - Google Patents

Utilisation de la taxodione comme agent anti-glycation

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Publication number
EP4087662A1
EP4087662A1 EP21700375.5A EP21700375A EP4087662A1 EP 4087662 A1 EP4087662 A1 EP 4087662A1 EP 21700375 A EP21700375 A EP 21700375A EP 4087662 A1 EP4087662 A1 EP 4087662A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
taxodione
skin
cosmetic composition
glycation
nails
Prior art date
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Pending
Application number
EP21700375.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gilles Carnac
Sylvie Morel
Nathalie Saint
Sylvie Rapior
Guillaume Bouguet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flore En Thym
Universite Paul-Valery Montpellier 3
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de Montpellier
Institut de Recherche pour le Developpement IRD
Ecole Pratique des Hautes Etudes SAS
Original Assignee
Flore En Thym
Universite Paul-Valery Montpellier 3
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de Montpellier
Institut de Recherche pour le Developpement IRD
Ecole Pratique des Hautes Etudes SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Flore En Thym, Universite Paul-Valery Montpellier 3, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier I, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite de Montpellier, Institut de Recherche pour le Developpement IRD, Ecole Pratique des Hautes Etudes SAS filed Critical Flore En Thym
Publication of EP4087662A1 publication Critical patent/EP4087662A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • TITLE Use of taxodione as an anti-glycation agent
  • the present invention relates to the cosmetic or therapeutic use of taxodione to inhibit protein glycation as well as to a cosmetic composition comprising taxodione.
  • Reactive Carbonyl Species are compounds with highly reactive carbonyl groups and described for their detrimental effects on proteins, nucleic acids and lipids. They are often generated as metabolic products during lipid peroxidation and glycation (Negre-Salvayre et al., 2008; Semchyshyn, 2014). They are also involved in the formation of advanced glycation end products (AGEs for Advanced Glycation End-products) and advanced lipoxidation end products (ALEs for Advanced Lipoxidation End-products) (Semchyshyn, 2014).
  • AGEs Advanced Glycation End-products
  • ALEs Advanced Lipoxidation End-products
  • RCS, AGEs and ALEs accumulate during aging and oxidative stress related diseases such as atherosclerosis, diabetes and neurodegenerative diseases (Miyata et al., 2000; Gkogkolou et al., 2012; Aldini et al., 2012; Aldini et al. al., 2013; Vistoli et al., 2013; Ayala et al., 2014; Semchyshyn, 2014). Their accumulation in skin tissue leads to premature aging.
  • Advanced glycation end products are formed by a non-enzymatic reaction between the aldehyde group of reducing sugars and a protein such as collagen or albumin.
  • the reaction is well known as the Maillard reaction.
  • an unstable Schiff's base is initially formed and rearranged into more stable ketoamines (Amadori products).
  • ketoamines lead to the formation of various advanced glycation end products (AGEs), such as pentosidine (fluorescent compound) and N-carbomethyl lysine (CML, non-fluorescent compound) (Cervantes-Laurean et al. , 2006; Aldini et al., 2013).
  • Glycation occurs naturally with dermal proteins, such as collagen, clinical signs increase steadily with age (Grasser et al., 2012).
  • Collagen is the main structural protein in the extracellular matrix of various connective tissues in the body such as tendons, ligaments, and skin.
  • AGEs accumulate in the tissues with age and reduce elasticity (Cervantes-Laurean et al., 2006), in particular the elasticity of the skin.
  • Aminoguanidine also known as pimagedin, was one of the first substances identified as inhibitors of AGE formation (Joglekar et al., 2017). However, some side effects have appeared in clinical trials with diabetic patients (Gkogkolou et al., 2012; Joglekar et al., 2017).
  • Flavonoids and biflavonoids are described as having an interesting anti-glycation effect (Gkogkolou et al., 2012; Hori et al., 2012).
  • Patent application FR2951085A1 describes that various antioxidant molecules are known to inhibit the glycation reaction. It was subsequently shown that an antioxidant activity was not necessarily linked to the inhibition of the formation of AGEs (A. Schinkovitz et al., Fitorick 131 (2016) 182-188 and S. Morel et al. , Phytochemistry Letters 6 (2013) 498-503).
  • the inventors identified from extracts a compound, taxodione, which inhibits the formation of advanced glycation end products and does not exhibit the toxic or adverse effects of known AGE formation inhibitors.
  • an object of the present invention relates to the taxodione and / or a composition comprising at least 0.001% of taxodione for its use for inhibiting the glycation of proteins.
  • the invention therefore relates to taxodione and / or a composition comprising at least 0.001% taxodione for its use as a medicament, preferably as a medicament which inhibits the glycation of proteins.
  • This use can also be non-therapeutic and in particular cosmetic.
  • the invention therefore relates to the non-therapeutic use of taxodione in a cosmetic composition and / or a cosmetic composition comprising at least 0.001% of taxodione for inhibiting the glycation of proteins in the skin and / or nails and / or for prevent and / or fight against the signs of aging of the skin and / or nails.
  • the invention also relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising at least 0.001% by weight of taxodione and at least 10% of fatty phase.
  • Taxodione (CAS 19026-31 -4) is a diterpene also called (4bS, 8aS) - 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-4-hydroxy-2-isopropyl-4b, 8,8-trimethylphenanthrene -3,9-dione or 11-hydroxyabieta-7,9 (11), 13-triene-6,12-dione, having the chemical structure below
  • the taxodione of the various compositions according to the invention preferably comes from rosemary stems, more preferably from an extract of rosemary stems.
  • Taxodione can in particular be extracted from rosemary stems by any chemical or mechanical process.
  • the taxodione is extracted from rosemary stems by chemical extraction with an organic or hydroalcoholic solvent such as hexane or ethanol.
  • rosemary stems can be reduced to a dry powder; the dry powder can be macerated in an organic or aqueous-alcoholic solvent for a given time, preferably at least 5 days; ultrasound can optionally be applied; the liquid phase can be recovered and the solvent can be evaporated.
  • the extract of rosemary stems can include at least 0.5% taxodione, at least 1% taxodione, at least 2.5% taxodione, at least 5% taxodione, at least 7.5% taxodione, at least 10% of taxodione or at least 15% of taxodione.
  • the cosmetic composition according to the invention comprises at least 0.001% by weight of taxodione and at least 10% of fatty phase.
  • Taxodione has lipophilic properties (logP around 4). It is therefore a good candidate for its incorporation into cosmetic formulations, in particular cosmetic formulations having a high level of fatty phase.
  • the cosmetic composition can comprise at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 50% or at least 70% of fatty phase.
  • the cosmetic composition can be selected from the group consisting of a gel, an anhydrous composition such as oil, an ointment or a butter and an emulsion such as a cream or a milk.
  • the cosmetic composition is anhydrous. It then comprises only a fatty phase. More preferably, the cosmetic composition is an oil.
  • the inventors have shown that taxodione inhibited the peroxidation of lipids and therefore proved to be a particularly advantageous preservative, in particular for compositions with a high oily phase content. Also, according to one embodiment, the cosmetic composition does not include an additional preservative (ie other than taxodione).
  • the taxodione of the cosmetic composition can come from rosemary stems.
  • the cosmetic composition comprises, according to a preferred embodiment, an extract of rosemary stems.
  • the composition comprises a cosmetically effective amount of taxodione with one or more excipients.
  • a cosmetically effective amount here means the amount which is sufficient to produce an inhibitory effect on protein glycation.
  • the effect of the cosmetic composition according to the invention can be easily verified by various assays, using tests (as disclosed in the examples below) or appropriate in vivo or in vitro models, in particular by comparison with an inhibitor of glycation of known proteins such as aminoguanidine.
  • the cosmetic composition comprises at least 0.05% by weight, preferably at least 0.1% by weight, more preferably at least 1% by weight, at least 5% by weight or at least 10% by weight of taxodione.
  • the cosmetic composition is intended for topical application, preferably application to the skin and / or nails, more preferably application to the skin.
  • the cosmetic composition according to the invention can comprise an active principle other than taxodione. It may be an anti-aging compound such as hyaluronic acid, retinol, coenzyme Q10, collagen and / or vitamin C and / or a compound having another activity, for example moisturizing activity. , a UV filter and / or an anti-inflammatory agent. According to an alternative embodiment, the cosmetic composition does not comprise rosmarinic acid, ursolic acid, carnosol and / or carnosic acid.
  • the cosmetic composition according to the invention is preferably intended to be used for preventing and / or combating the signs of aging of the skin and / or of the nails.
  • Cosmetic use of taxodione as an anti-glycation agent relates to the non-therapeutic use of taxodione in a cosmetic composition and / or of a cosmetic composition comprising at least 0.001% by weight of taxodione to inhibit the glycation of proteins of the skin and / or nails, preferably skin proteins.
  • Inhibition of protein glycation can be readily verified by various assays, using appropriate tests such as preferably that of Derbre et al. (2012) described in the examples or that of André et al. (2016). Suitable tests may also consist of methods measuring the expression of AGE receptors (Adeshara et al. 2018; Huang et al. 2019).
  • the evaluation of the inhibition of the glycation of proteins can be made by comparison with a reference compound known to have an inhibitory activity of the glycation of proteins such as aminoguanidine.
  • a compound which has a glycation inhibiting activity greater than or equal to aminoguanidine is an anti-glycation agent.
  • a composition is considered to inhibit BSA glycation if the minimum inhibitory concentration (IC 5 o) is less than 0.17 mg / ml and as an inhibitor of collagen glycation if the minimum inhibitory concentration (IC 50 ) is less than 1 mg / ml.
  • a pure compound is considered as an inhibitor of BSA glycation if the minimum inhibitory concentration (IC 50 ) is less than 1.5 mM and as an inhibitor of collagen glycation if the minimum inhibitory concentration (IC 50 ) is less than 10 mM .
  • the skin proteins that can be inhibited from glycation are typically collagen and / or elastin.
  • the nail proteins whose glycation can be inhibited are typically keratin.
  • taxodione helps prevent and / or fight against the signs of aging of the skin and / or nails linked to the glycation of proteins.
  • an embodiment of the present invention relates to the non-therapeutic use of taxodione in a cosmetic composition and / or of a cosmetic composition comprising at least 0.001% by weight of taxodione for preventing and / or controlling against the signs of aging of the skin and / or nails linked to protein glycation.
  • taxodione in addition to its ability to inhibit protein glycation, taxodione can be used to inhibit lipid peroxidation.
  • the taxodione can be used in a cosmetic composition to inhibit the peroxidation of skin and / or nail lipids, preferably together with its use to inhibit the glycation of skin and / or nail proteins.
  • Inhibition of lipid peroxidation can easily be verified by various assays, using appropriate assays such as the TBARS test described in the examples.
  • taxodione By inhibiting the peroxidation of lipids, taxodione makes it possible to prevent and / or fight against the signs of aging of the skin and / or nails associated with the peroxidation of lipids. Also, one embodiment of the present invention relates to the non-therapeutic use of taxodione in a cosmetic composition and / or of a cosmetic composition comprising at least 0.001% by weight of taxodione for preventing and / or combating the signs of aging. of the skin and / or of the nails linked to the peroxidation of lipids, preferably together with the prevention and / or the fight against the signs of aging of the skin and / or of the nails linked to the glycation of proteins.
  • the present invention relates to the non-therapeutic use of taxodione in a cosmetic composition for preventing and / or combating the signs of aging of the skin and / or nails.
  • Taxodione can be used in a cosmetic composition in particular for stimulating the elasticity of the dermis and the epidermis, strengthening dermo-epidermal cohesion, preventing, limiting the loss of firmness and / or improving the elasticity properties of the epidermis. .
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment process for preventing and / or combating the signs of aging of the skin and / or nails, in which a cosmetic composition comprising taxodione is applied to the skin and / or nails.
  • a cosmetic composition comprising taxodione
  • the cosmetic composition will be applied to a subject having or wishing to prevent signs of aging, in particular those caused by the glycation of proteins and possibly those caused by the peroxidation of lipids.
  • the present invention also relates to the use of taxodione in the manufacture of a cosmetic composition intended for preventing and / or combating the signs of aging of the skin and / or nails, in particular those caused by the glycation of proteins and optionally. those caused by lipid peroxidation.
  • the taxodione is added to at least one cosmetic excipient.
  • the cosmetic composition is preferably applied topically, more preferably to the skin.
  • the cosmetic composition may comprise a cosmetically effective amount of taxodione with one or more excipients.
  • a cosmetically effective amount here means the amount which is sufficient to produce an inhibitory effect on protein glycation.
  • the cosmetic composition can comprise at least 0.001% by weight of taxodione.
  • the cosmetic composition comprises at least 0.05% by weight, preferably at least 0.1% by weight, more preferably at least 1% by weight, at least 5% by weight or at least 10% by weight of taxodione.
  • the taxodione of the cosmetic composition can come from rosemary stems.
  • the cosmetic composition comprises, according to a preferred embodiment, an extract of rosemary stems.
  • This cosmetic composition can comprise at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 50% or at least 70% of fatty phase.
  • the cosmetic composition according to the invention defined above is that preferred for the cosmetic uses and processes according to the invention.
  • taxodione As an anti-glycation agent Due to its anti-glycation activity, taxodione can also be used for therapeutic purposes.
  • the present invention also relates to taxodione for its use as a medicament, more particularly for its use as a medicament for inhibiting the glycation of proteins.
  • EFAs are involved in many pathologies including pathologies such as diabetes, renal failure, atherosclerosis, neurodegenerative diseases and amyloidosis.
  • the taxodione or the composition comprising at least 0.001% taxodione can therefore be used in the treatment or prevention of a pathology selected from the group consisting of diabetes, renal failure, atherosclerosis of neurodegenerative diseases and amyloidosis.
  • the present invention also relates to a method of treatment or prevention in a subject to be treated, in particular a subject suffering from or having a risk of suffering from diabetes, renal failure, atherosclerosis, neurodegenerative diseases and / or. amyloidosis comprising administration of taxodione to said subject.
  • the present invention also relates to the use of taxodione in the manufacture of a medicament, preferably a protein glycation inhibitor medicament, more preferably a medicament for treating a pathology selected from the group consisting of diabetes, insufficiency. renal, atherosclerosis, neurodegenerative diseases and amyloidosis.
  • the present invention also relates to a composition comprising taxodione, preferably a composition comprising at least 0.001% taxodione, for its use as a medicament, preferably as a protein glycation inhibitor medicament, even more preferably for its use in the treatment or prevention of a pathology selected from the group consisting of diabetes, renal failure, atherosclerosis, neurodegenerative diseases and amyloidosis.
  • a pathology selected from the group consisting of diabetes, renal failure, atherosclerosis, neurodegenerative diseases and amyloidosis.
  • composition typically comprises a so-called therapeutically effective dose of the active principle: taxodione.
  • the effective dose is determined and adjusted depending on factors such as the composition used, the route of administration, the physical characteristics of the individual considered, such as sex, age and weight, concomitant drugs and other factors that those skilled in the art will be able to determine. For example, it is well known to those skilled in the art to start doses of the active ingredient at levels lower than those required to obtain the desired therapeutic effect and to gradually increase the dose until the desired effect. is reached.
  • the daily dosage of the products can vary over a wide range of 0.01 to 1000 mg per adult per day.
  • the compositions contain 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 ,
  • a medicament typically contains about 0.01 mg to about 500 mg of the active ingredient, typically 1 mg to about 100 mg of the active ingredient.
  • An effective amount of the drug is usually provided at a dosage level of 0.0002 mg / kg to about 20 mg / kg of body weight per day, in particular about 0.001 mg / kg to 7 mg / kg of body weight per day. day.
  • the so-called therapeutic composition intended for use as a medicament comprises at least 0.001% by weight of taxodione, at least 0.05% by weight of taxodione, at least 0.1% by weight of taxodione, at least 1% by weight, at least 5% by weight of taxodione or at least 10% by weight of taxodione.
  • the taxodione of the therapeutic composition can be obtained from rosemary stems.
  • the therapeutic composition comprises, according to a preferred embodiment, an extract of rosemary stems.
  • FIG. 1 shows the measurement according to the method described in Derbré et al. (2012) of the percentage of pentosidine-like AGEs (pentosidine-like AGEs) on BSA as a function of the log concentration of aminoguanidine, ethanolic extract (RBEJ7), hexane extract (RBHex) or taxodione.
  • FIG. 2 shows the measurement according to the method described in Derbré et al. (2012) of the percentage of pentosidine-like AGEs (pentosidine-like AGEs) on collagen as a function of the log concentration of aminoguanidine, ethanolic extract (RBEJ7), hexane extract (RBHex) or taxodione.
  • Maceration was carried out from 150 g of crushed rosemary stems, in the dark, at room temperature, with 900 g of absolute ethanol; manual stirring was carried out every 24 hours for seven days.
  • the stem extract was then filtered and evaporated under reduced pressure to dryness. 5.3 g of ethanolic extract were obtained and called RBEJ7.
  • HPLC analysis was performed on an Ultimate 3000 (Thermo Fisher Scientific Inc., San Jose, USA) which included a quaternary pump module, an automatic injector and a DAD detector. The system was driven using Chromeleon software. Chromatographic separation was performed on a C18 Hypersyl ODS column (250 mm x 4.6 mm, 5 ⁇ m, Thermo Fisher Scientific Inc., San Jose, USA), with a column maintained at 35 ° C. The fractions were eluted at a flow rate of 1 ml / min using solvent A (water / formic acid 99.1: 0.1v / v) and solvent B (acetonitrile).
  • solvent A water / formic acid 99.1: 0.1v / v
  • solvent B acetonitrile
  • the gradient used for the analysis was 0-10 min, 85% A; 10-20 min, 85-65% A; 20-25 min, 65-30% A; 25-30 min, 30% A; 30-50 min, 30-20% A; 50-60 min, 20-10% A; 60-70 min, 10-85% A; 70-80 min 85% A.
  • the identification of taxodione in the crude extract was based on comparison with the retention time and UV spectrum of a sample of pure taxodione.
  • a TBARS test (compounds reactive with thiobarbituric acid) was carried out according to the method of Lavaud et al. (2015) with some modifications. Dried and pasteurized egg yolk is used as a source of lipids (phospholipids, triacylglycerols) and proteins. Briefly, 30 ⁇ l of sample at different concentrations was added to a mixture containing 300 ⁇ l of egg yolk emulsified with 0.1 M phosphate buffer pH 7.4 and 30 ⁇ l of Fe 2+ (1 mM). After 1 h incubation at 37 ° C, 150 ⁇ l of 15% TC A and 300 mI of 1% TBA was added and was kept in a boiling water bath for 20 min. After cooling and centrifugation, the formation of TBARS was measured by absorbance at 532 nm. The results were expressed as a median inhibitory concentration (IC 5 o) (mg / ml).
  • the ethanolic and hexane extracts were able to inhibit peroxidation in a complex mixture of lipids. Taxodione showed comparable activity to that of Trolox, the reference compound. It should be noted that the hexane extract is more active than the ethanolic extract which suggests a correlation between the taxodione content and the lipid anti-peroxidation activity of the extracts.
  • Pioglitazone inhibits advanced glycation induced protein modifications and down-regulates expression of RAGE and NF-kB in renal cells. International Journal of Biological Macromolecules. 2018 Nov; 119: 1154-1163.

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Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation de taxodione pour inhiber la glycation des protéines.

Description

DESCRIPTION
TITRE : Utilisation de la taxodione comme agent anti-glycation Domaine technique de l'invention
La présente invention concerne l’utilisation à des fins cosmétiques ou thérapeutiques de la taxodione pour inhiber la glycation des protéines ainsi qu’une composition cosmétique comprenant de la taxodione.
Arrière-plan technique
Les composés carbonylés réactifs (RCS pour Reactive Carbonyl Species) sont des composés avec des groupes carbonylés hautement réactifs et décrits pour leurs effets néfastes sur les protéines, les acides nucléiques et les lipides. Ils sont souvent générés sous forme de produits métaboliques lors de la péroxydation lipidique et de la glycation (Negre-Salvayre et al., 2008 ; Semchyshyn, 2014). Ils sont également impliqués dans la formation des produits terminaux de glycation avancés (AGE pour Advanced Glycation End-products) et des produits terminaux de lipoxydation avancée (ALE pour Advanced Lipoxydation End-products) (Semchyshyn, 2014). Les RCS, les AGE et les ALE s'accumulent pendant le vieillissement et les maladies liées au stress oxydatif telles que l'athérosclérose, le diabète et les maladies neurodégénératives (Miyata et al., 2000 ; Gkogkolou et al., 2012 ; Aldini et al., 2013 ; Vistoli et al., 2013; Ayala et al., 2014 ; Semchyshyn, 2014). Leur accumulation dans les tissus cutanés entraîne un vieillissement prématuré.
Les produits terminaux de glycation avancés (AGE) sont formés par une réaction non enzymatique entre le groupe aldéhyde des sucres réducteurs et une protéine telle que le collagène ou l'albumine. La réaction est bien connue sous le nom de réaction de Maillard. Au cours de ces réactions, une base de Schiff non stable est initialement formée et réarrangée en cétoamines plus stables (produits d’Amadori). Après l'oxydation, les cétoamines conduisent à la formation de divers produits terminaux de glycation avancés (AGE), tels que la pentosidine (composé fluorescent) et la N-carbométhyl lysine (CML, composé non fluorescent) (Cervantes-Laurean et al., 2006 ; Aldini et al., 2013).
La glycation se produit naturellement avec les protéines dermiques, comme le collagène, les signes cliniques augmentent régulièrement avec l'âge (Grasser et al., 2012). Le collagène est la principale protéine structurale de la matrice extracellulaire des divers tissus conjonctifs du corps tels que les tendons, les ligaments et la peau. Les AGE s'accumulent dans les tissus avec l'âge et réduisent l'élasticité (Cervantes-Laurean et al., 2006) en particulier l'élasticité de la peau. L'aminoguanidine, également connue sous le nom de pimagédine, a été l'une des premières substances identifiées comme inhibiteurs de la formation des AGE (Joglekar et al., 2017). Néanmoins, certains effets indésirables sont apparus lors d'essais cliniques avec des patients diabétiques (Gkogkolou et al., 2012 ; Joglekar et al., 2017). Il a été démontré que de nombreuses épices et herbes inhibent la glycation de l'albumine in vitro. Les flavonoïdes et les biflavonoïdes sont décrits comme ayant un effet anti-glycation intéressant (Gkogkolou et al., 2012 ; Hori et al., 2012). La demande de brevet FR2951085A1 décrit que diverses molécules antioxydantes sont connues pour inhiber la réaction de glycation. Il a été démontré par la suite qu’une activité antioxydante n’était pas forcément liée à l’inhibition de la formation des AGE (A. Schinkovitz et al., Fitoterapia 131 (2018) 182-188 et S. Morel et al., Phytochemistry Letters 6 (2013) 498-503).
De nouveaux composés inhibiteurs de la formation des AGE à la fois efficaces et sans effet indésirable continuent d’être recherchés.
Résumé de l'invention
Les inventeurs ont identifié à partir d’extraits un composé, la taxodione, qui inhibe la formation des produits terminaux de glycation avancés et ne présente pas les effets toxiques ou indésirables des inhibiteurs de la formation d’AGE connus.
Aussi, un objet de la présente invention concerne la taxodione et/ou une composition comprenant au moins 0,001% de taxodione pour son utilisation pour inhiber la glycation des protéines.
Cette utilisation peut être thérapeutique. L’invention porte alors sur la taxodione et/ou une composition comprenant au moins 0,001% de taxodione pour son utilisation comme médicament, de préférence comme médicament inhibiteur de la glycation des protéines. Cette utilisation peut également être non thérapeutique et notamment cosmétique. L’invention porte alors sur l’utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique et/ou d’une composition cosmétique comprenant au moins 0,001% de taxodione pour inhiber la glycation des protéines de la peau et/ou des ongles et/ou pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles.
L’invention porte aussi sur une composition cosmétique comprenant au moins 0,001 % en poids de taxodione et au moins 10 % de phase grasse.
Description détaillée de l'invention
Définitions La taxodione (CAS 19026-31 -4) est un diterpène également appelé (4bS,8aS)- 4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-4-hydroxy-2-isopropyl-4b,8,8-trimethylphenanthrene-3,9-dione ou 11-hydroxyabieta-7,9(11 ),13-triene-6,12-dione, ayant la structure chimique ci-dessous
[Chem 1]
La taxodione des différentes compositions selon l’invention (composition cosmétique ou thérapeutique) et/ou pour les différentes utilisations thérapeutiques ou non thérapeutiques selon l’invention provient de préférence de tiges de romarin, plus préférablement d’un extrait de tiges de romarin.
La taxodione peut en particulier être extraite de tiges de romarin par tout procédé chimique ou mécanique.
Selon un mode de réalisation préféré, la taxodione est extraite de tiges de romarin par extraction chimique avec un solvant organique ou hydro alcoolique tel que l’hexane ou l’éthanol.
Par exemple, des tiges de romarin peuvent être réduites en poudre sèche ; la poudre sèche peut être macérée dans un solvant organique ou hydroalcoolique pendant un temps donné de préférence au moins 5 jours ; des ultrasons peuvent éventuellement être appliqués ; la phase liquide peut être récupérée et le solvant peut être évaporé.
L’extrait de tiges de romarin peut comprendre au moins 0,5% de taxodione, au moins 1% de taxodione, au moins 2,5% de taxodione, au moins 5% de taxodione, au moins 7,5% de taxodione, au moins 10% de taxodione ou au moins 15% de taxodione.
Composition cosmétique
La composition cosmétique selon l’invention comprend au moins 0,001 % en poids de taxodione et au moins 10 % de phase grasse. La taxodione possède des propriétés lipophiles (logP autour de 4). Elle est donc un bon candidat pour son incorporation dans des formulations cosmétiques, notamment les formulations cosmétiques ayant un taux de phase grasse élevé.
Ainsi, la composition cosmétique peut comprendre au moins 10 %, au moins 20 %, au moins 30 %, au moins 50 % ou au moins 70 % de phase grasse.
La composition cosmétique peut être choisie dans le groupe constitué d’un gel, d’une composition anhydre telle que de l’huile, un onguent ou un beurre et une émulsion telle qu’une crème ou un lait.
De préférence, la composition cosmétique est anhydre. Elle comprend alors uniquement une phase grasse. Plus préférablement, la composition cosmétique est une huile.
Les inventeurs ont montré que la taxodione inhibait la péroxydation des lipides et de ce fait s’avérait être un agent conservateur particulièrement intéressant notamment pour les compositions à forte teneur en phase huileuse. Aussi, selon un mode de réalisation, la composition cosmétique ne comprend pas d’agent conservateur additionnel (c’est-à-dire autre que la taxodione).
Avantageusement, la taxodione de la composition cosmétique peut provenir de tiges de romarin. Aussi, la composition cosmétique comprend, selon un mode de réalisation préféré, un extrait de tiges de romarin.
Typiquement, la composition comprend une quantité cosmétiquement efficace de taxodione avec un ou plusieurs excipients.
Une quantité cosmétiquement efficace signifie ici la quantité qui est suffisante pour produire un effet inhibiteur de la glycation des protéines.
L'effet de la composition cosmétique selon l'invention peut être facilement vérifié par divers dosages, en utilisant des tests (comme divulgué dans les exemples ci-dessous) ou des modèles in vivo ou in vitro appropriés notamment par comparaison à un agent inhibiteur de la glycation des protéines connues telles que l’aminoguanidine.
Dans un mode de réalisation, la composition cosmétique comprend au moins 0,05 % en poids, de préférence au moins 0,1 % en poids, plus préférablement au moins 1 % en poids, au moins 5 % en poids ou au moins 10 % en poids de taxodione.
Typiquement, la composition cosmétique est destinée à une application topique, préférablement une application sur la peau et/ou les ongles, plus préférablement une application sur la peau.
La composition cosmétique selon l’invention peut comprendre un principe actif autre que la taxodione. Il peut s’agir d’un composé anti-âge tel que l’acide hyaluronique, le rétinol, la co-enzyme Q10, le collagène et/ou la vitamine C et/ou un composé ayant une autre activité par exemple une activité hydratante, un filtre UV et/ou un agent anti-inflammatoire. Selon un mode de réalisation alternatif, la composition cosmétique ne comprend pas d’acide rosmarinique, d’acide ursolique, de carnosol et/ou d’acide carnosique.
La composition cosmétique selon l’invention est préférentiellement destinée à être utilisée pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles.
Utilisation cosmétique de la taxodione comme aqent anti-qlycation L’invention concerne l’utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique et/ou d’une composition cosmétique comprenant au moins 0,001% en poids de taxodione pour inhiber la glycation des protéines de la peau et/ou des ongles, de préférence les protéines de la peau.
L’inhibition de la glycation des protéines peut être facilement vérifiée par divers dosages, en utilisant des tests appropriés comme de préférence celui de Derbré et al. (2012) décrit dans les exemples ou celui d’André et al. (2018). Des tests appropriés peuvent également consister en des méthodes mesurant l’expression des récepteurs aux AGE (Adeshara et al. 2018 ; Huang et al. 2019).
L’évaluation de l’inhibition de la glycation des protéines peut se faire par comparaison à un composé de référence connu pour avoir une activité inhibitrice de la glycation des protéines comme l’aminoguanidine. Ainsi, il pourra être considéré qu’un composé qui a une activité inhibitrice de la glycation supérieure ou égale à l’aminoguanidine est un agent anti-glycation. Par exemple, selon le test de Derbré et al. exemplifié, une composition est considérée comme inhibitrice de la glycation de la BSA si la concentration inhibitrice minimale (CI5o) est inférieure à 0,17 mg/ml et comme inhibitrice de la glycation du collagène si la concentration inhibitrice minimale (CI50) est inférieure 1 mg/ml. Un composé pur est considéré comme inhibiteur de la glycation de la BSA si la concentration inhibitrice minimale (CI50) est inférieure à 1 ,5 mM et comme inhibiteur de la glycation du collagène si la concentration inhibitrice minimale (CI50) est inférieure 10 mM.
Les protéines de la peau dont la glycation peut être inhibée sont typiquement le collagène et/ou l’élastine.
Les protéines des ongles dont la glycation peut être inhibée sont typiquement la kératine. En inhibant, la glycation des protéines telles que le collagène, l’élastine et/ou la kératine, la taxodione permet de prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la glycation des protéines.
Aussi, un mode de réalisation de la présente invention concerne l’utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique et/ou d’une composition cosmétique comprenant au moins 0,001% en poids de taxodione pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la glycation des protéines.
De plus, les inventeurs ont montré qu’outre sa capacité à inhiber la glycation des protéines, la taxodione peut être utilisée pour inhiber la péroxydation des lipides.
Ainsi, la taxodione peut être utilisée dans une composition cosmétique pour inhiber la péroxydation des lipides de la peau et/ou des ongles, de préférence conjointement à son utilisation pour inhiber la glycation des protéines de la peau et/ou des ongles.
L’inhibition de la péroxydation des lipides peut être facilement vérifiée par divers dosages, en utilisant des tests appropriés comme le test TBARS décrit dans les exemples.
En inhibant, la péroxydation des lipides, la taxodione permet de prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la péroxydation des lipides. Aussi, un mode de réalisation de la présente invention concerne l’utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique et/ou d’une composition cosmétique comprenant au moins 0,001% en poids de taxodione pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la péroxydation des lipides, préférablement conjointement à la prévention et/ou la lutte contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la glycation des protéines.
De manière plus générale, la présente invention concerne l’utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles.
La taxodione peut être utilisée dans une composition cosmétique notamment pour stimuler l’élasticité du derme et de l’épiderme, renforcer la cohésion dermo-épidermique, prévenir, limiter la perte de fermeté et/ou améliorer les propriétés d’élasticité de l’épiderme.
La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles, dans lequel une composition cosmétique comprenant de la taxodione est appliquée sur la peau et/ou les ongles. Typiquement, la composition cosmétique sera appliquée chez un sujet ayant ou souhaitant prévenir des signes de vieillissement, en particulier ceux causés par la glycation des protéines et éventuellement ceux causés par la péroxydation des lipides. La présente invention concerne également l’utilisation de taxodione dans la fabrication d’une composition cosmétique destinée à prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles, en particulier ceux causés par la glycation des protéines et éventuellement ceux causés par la péroxydation des lipides. Typiquement, dans ce procédé de fabrication la taxodione est ajoutée à au moins un excipient cosmétique. Pour les utilisations cosmétiques et procédés selon l’invention précitée, la composition cosmétique est préférentiellement appliquée par voie topique, plus préférablement sur la peau.
Pour les utilisations et procédés selon l’invention, la composition cosmétique peut comprendre une quantité cosmétiquement efficace de taxodione avec un ou plusieurs excipients. Une quantité cosmétiquement efficace signifie ici la quantité qui est suffisante pour produire un effet inhibiteur de la glycation des protéines. La composition cosmétique peut comprendre au moins 0,001 % en poids de taxodione. Dans un mode de réalisation, la composition cosmétique comprend au moins 0,05 % en poids, de préférence au moins 0,1 % en poids, plus préférablement au moins 1 % en poids, au moins 5% en poids ou au moins 10 % en poids de taxodione.
Avantageusement, la taxodione de la composition cosmétique peut provenir de tiges de romarin. Aussi, la composition cosmétique comprend, selon un mode de réalisation préféré, un extrait de tiges de romarin.
Cette composition cosmétique peut comprendre au moins 10 %, au moins 20 %, au moins 30 %, au moins 50 % ou au moins 70 % de phase grasse.
La composition cosmétique selon l’invention définie précédemment est celle privilégiée pour les utilisations et procédés cosmétiques selon l’invention.
Utilisation thérapeutique de la taxodione comme aqent anti-qlycation Du fait de son activité anti-glycation, la taxodione peut également être utilisée à des fins thérapeutiques.
Ainsi la présente invention concerne également la taxodione pour son utilisation comme médicament, plus particulièrement pour son utilisation comme médicament inhibiteur de la glycation des protéines.
Les AGE sont impliqués dans de nombreuses pathologies notamment des pathologies comme le diabète, l’insuffisance rénale, l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives et l’amyloïdose.
La taxodione ou la composition comprenant au moins 0,001% de taxodione peut donc être utilisée dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie dans le groupe constitué du diabète, de l’insuffisance rénale, de l’athérosclérose des maladies neurodégénératives et de l’amyloïdose.
La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention chez un sujet à traiter, notamment un sujet atteint ou ayant un risque d’être atteint de diabète, d’insuffisance rénale, d’athérosclérose, des maladies neurodégénératives et/ou d’amyloïdose comprenant l’administration de taxodione audit sujet. La présente invention concerne aussi l’utilisation de la taxodione dans la fabrication d’un médicament, de préférence un médicament inhibiteur de la glycation des protéines, plus préférablement un médicament pour traiter une pathologie choisie dans le groupe constitué du diabète, de l’insuffisance rénale, de l’athérosclérose, des maladies neurodégénératives et de l’amyloïdose.
La présente invention concerne également une composition comprenant de la taxodione, de préférence une composition comprenant au moins 0,001% de taxodione, pour son utilisation comme médicament, préférablement comme médicament inhibiteur de la glycation des protéines, encore plus préférablement pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie dans le groupe constitué du diabète, de l’insuffisance rénale, de l’athérosclérose, maladies neurodégénératives et de l’amyloïdose.
Typiquement la composition, dite composition thérapeutique, comprend une dose dite thérapeutiquement efficace du principe actif : la taxodione.
La dose efficace est déterminée et ajustée en fonction de facteurs tels que la composition utilisée, la voie d'administration, les caractéristiques physiques de l'individu considéré, telles que le sexe, l'âge et le poids, les médicaments concomitants et d'autres facteurs que l’homme du métier saura déterminer. Par exemple, il est bien connu de l'homme du métier de commencer des doses du principe actif à des niveaux inférieurs à ceux requis pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité et d'augmenter progressivement la dose jusqu'à ce que l'effet souhaité soit atteint. Cependant, la posologie quotidienne des produits peut varier sur une large plage de 0,01 à 1 000 mg par adulte et par jour. Typiquement, les compositions contiennent 0,01 , 0,05, 0,1 , 0,5, 1 ,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
250 et 500 mg du principe actif pour l'adaptation symptomatique de la posologie au sujet à traiter. Un médicament contient typiquement environ 0,01 mg à environ 500 mg du principe actif, typiquement 1 mg à environ 100 mg du principe actif. Une quantité efficace du médicament est habituellement fournie à un niveau de dosage de 0,0002 mg/kg à environ 20 mg/kg de poids corporel par jour, en particulier d'environ 0,001 mg/kg à 7 mg/kg de poids corporel par jour.
Dans un mode de réalisation, la composition, dite thérapeutique, destinée à être utilisée comme médicament comprend au moins 0,001 % en poids de taxodione, au moins 0,05 % en poids de taxodione, au moins 0,1 % en poids de taxodione, au moins 1 % en poids, au moins 5 % en poids de taxodione ou au moins 10 % en poids de taxodione. Avantageusement, la taxodione de la composition thérapeutique peut provenir de tiges de romarin. Aussi, la composition thérapeutique comprend, selon un mode de réalisation préféré, un extrait de tiges de romarin. L’invention sera en outre illustrée par les figures et exemples suivants. Cependant, ces exemples et figures ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée de la présente invention.
Brève description des figures
[Fig. 1] La figure 1 montre la mesure selon la méthode décrite dans Derbré et al. (2012) du pourcentage d’AGE de type pentosidine (pentosidine like AGEs) sur de la BSA en fonction du log de concentration d’aminoguanidine, d’extrait éthanolique (RBEJ7), d’extrait hexanique (RBHex) ou de taxodione.
[Fig. 2] La figure 2 montre la mesure selon la méthode décrite dans Derbré et al. (2012) du pourcentage d’AGE de type pentosidine (pentosidine like AGEs) sur du collagène en fonction du log de concentration d’aminoguanidine, d’extrait éthanolique (RBEJ7), d’extrait hexanique (RBHex) ou de taxodione.
Exemples
Matériel et méthodes
Une macération a été réalisée à partir de 150 g de tiges de romarin broyées, dans l'obscurité, à température ambiante, avec 900 g d'éthanol absolu ; une agitation manuelle a été réalisée toutes les 24 h, pendant sept jours. L'extrait de tige a ensuite été filtré et évaporé sous pression réduite à sec. 5,3 g d'extrait éthanolique ont été obtenus et dénommés RBEJ7.
100 g de tiges de romarin broyées ont été placées dans 1 L d’hexane dans un bain à ultrasons pendant 15 min. L’extrait a alors été filtré. Le résidu de tiges a été replacé dans 1 L d’hexane propre dans un bain à ultrasons pendant 15 min. Après filtration, l’extraction aux ultrasons a été répétée une fois. Enfin, les extraits filtrés obtenus des 3 extractions successives ont été combinés et séchés par évaporation sous pression réduite. 1 ,12 g d’extrait hexanique a été obtenu et nommé RBHex.
Isolement de la taxodione
A partir de l’extrait éthanolique, 50 mg de taxodione pure ont été obtenus comme précédemment décrit (Morel et al., 2019). Quantification de la taxodione par HPLC La quantification de la taxodione contenue dans les extraits a été réalisée par HPLC à 330 nm avec une méthode préalablement validée (Morel et al., 2019).
Une analyse HPLC a été réalisée sur un Ultimate 3000 (Thermo Fisher Scientific Inc., San José, USA) qui incluait un module de pompe quaternaire, un injecteur automatique et un détecteur DAD. Le système a été piloté en utilisant le logiciel Chromeleon. La séparation chromatographique a été réalisée sur une colonne C18 Hypersyl ODS (250 mm x 4,6 mm, 5 pm, Thermo Fisher Scientific Inc., San José, USA), avec une colonne maintenue à 35°C. Les fractions ont été éluées à un débit de 1 ml/min en utilisant un solvant A (eau/acide formique 99,1 :0,1v/v) et un solvant B (acétonitrile). Le gradient utilisé pour l’analyse était 0-10 min, 85 % A; 10-20 min, 85-65 % A; 20-25 min, 65-30 % A; 25-30 min, 30 % A; 30-50 min, 30-20 % A; 50-60 min, 20-10 % A; 60-70 min, 10-85 % A; 70-80 min 85 % A. L’identification de la taxodione dans l’extrait brut a été basée sur la comparaison avec le temps de rétention et le spectre UV d’un échantillon de taxodione pure.
Evaluation des effets anti-AGE de la taxodione et des extraits
Deux méthodes ont été utilisées pour évaluer les effets anti-AGE des extraits, l’un avec de la BSA (albumine de sérum bovin) comme protéine et le second avec du collagène comme protéine, les deux ont été précédemment décrit par Derbré et al. (2012).
L’effet sur la formation d’AGE a été mesuré selon la méthode précédemment publiée (Derbré et al., 2012). En bref, dix microlitres de chaque extraits ou composés ont été déposés dans des plaques à 96 puits à fond noir (Fisher Scientific, lllkirch, France) et mélangés à 90 pL d'une solution contenant du BSA (11 mg/L) ou du collagène (0,1 mg/ml), du D-ribose (0,25 M pour le BSA et 0,5 M pour le collagène) et le tampon phosphate (50 mM, NaN3 0,02 %, pH 7,4). Les plaques ont ensuite été incubées pendant 24 h à 37 °C, avant analyse par détection de fluorescence (Aexc : 335 nm, Aém: 385 nm) à l'aide d'un lecteur de plaques Infinité M200 (Tecan, Lyon, France). L'aminoguanidine a été utilisée comme témoin positif.
Un test TBARS (composés réactifs à l’acide thiobarbiturique) a été mené selon la méthode de Lavaud et al. (2015) avec quelques modifications. Du jaune d'œuf séché et pasteurisé est utilisé comme source de lipides (phospholipides, triacylglycérols) et de protéines. En bref, 30 pl d'échantillon à différentes concentrations ont été ajoutés à un mélange contenant 300 pl de jaune d'œuf émulsifié avec du tampon phosphate 0,1 M pH 7,4 et 30 pl de Fe2+ (1 mM). Après 1 h d'incubation à 37 °C, 150 pl de TC A à 15 % et 300 mI de TBA à 1 % ont été ajoutés et ont été maintenus dans un bain d'eau bouillante pendant 20 min. Après refroidissement et centrifugation, la formation de TBARS a été mesurée par absorbance à 532 nm. Les résultats ont été exprimés en concentration inhibitrice médiane (CI5o) (mg/ml).
Résultats
Quantification de la taxodione dans les extraits éthanolique et hexanique
[Tableau 1] Activité anti-g Ivcation
Effets des extraits de tiges de romarin et de la taxodione sur la glycation
[Tableau 2]
Comme indiqué dans le tableau 2, des extraits éthanolique et hexanique sont capables d’inhiber des AGE de type pentosidine sur de la BSA mais non sur du collagène. La taxodione est capable d’inhiber des AGE de type pentosidine avec une valeur CI5o de 0,5 mM. La taxodione a un effet supérieur à l’aminoguanidine, classiquement utilisée comme témoin de référence (Hori et al., 2012 ; Park et al., 2018). Alors que l’aminoguanidine est moins active sur le collagène que sur la BSA (respectivement CI5o= 1 ,5 mM et 10 mM), la taxodione conserve la même efficacité sur les 2 substrats (0,5 mM).
Effet sur la péroxydation des lipides
Effets des extraits de tiges de romarin et de la taxodione sur la péroxydation des lipides
[Tableau 3]
Comme montré dans le tableau 3, les extraits éthanolique et hexanique ont été capables d’inhiber la péroxydation dans un mélange complexe de lipides. La taxodione a montré une activité comparable à celle du Trolox, le composé de référence. Il doit être noté que l’extrait hexanique est plus actif que l’extrait éthanolique ce qui suggère une corrélation entre la teneur en taxodione et l’activité anti-péroxydation des lipides des extraits.
Références
Tout au long de cette demande, différentes références décrivent l’état de l’art auquel l’invention appartient.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique et/ou d’une composition cosmétique comprenant au moins 0,001% en poids de taxodione pour inhiber la glycation des protéines de la peau et/ou des ongles.
2. Utilisation non thérapeutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que la taxodione est en outre utilisée pour inhiber la péroxydation des lipides de la peau et/ou des ongles.
3. Utilisation non thérapeutique de taxodione dans une composition cosmétique et/ou d’une composition cosmétique comprenant au moins 0,001% en poids de taxodione pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles.
4. Utilisation non thérapeutique selon la revendication 3 caractérisée en ce que les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles sont les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la glycation des protéines.
5. Utilisation non thérapeutique selon la revendication 3 ou 4 caractérisée en ce que les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles sont les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles liés à la péroxydation des lipides.
6. Utilisation de taxodione dans la fabrication d’une composition cosmétique destinée à prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles.
7. Procédé de traitement cosmétique pour prévenir et/ou lutter contre les signes du vieillissement de la peau et/ou des ongles, caractérisé par le fait qu’une composition cosmétique comprenant de la taxodione est appliquée sur la peau et/ou les ongles.
8. Composition cosmétique caractérisée en ce qu’elle comprend au moins 0,001% en poids de taxodione et au moins 10% de phase grasse.
9. Taxodione et/ou composition comprenant au moins 0,001% de taxodione pour son utilisation comme médicament inhibiteur de la glycation des protéines.
10. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, procédé selon la revendication 7, composition cosmétique selon la revendication 8 et/ou taxodione et/ou composition comprenant au moins 0,001% de taxodione pour son utilisation selon la revendication 9 caractérisés en ce que la taxodione provient de tiges de romarin.
11. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, procédé selon la revendication 7, composition cosmétique selon la revendication 8 caractérisés en ce que la composition cosmétique comprend un extrait de tiges de romarin.
12. Taxodione et/ou composition comprenant au moins 0,001% de taxodione selon la revendication 9 caractérisées en ce que le médicament comprend un extrait de tiges de romarin.
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