WO2005103012A1 - ヒドラジノ複素環ニトリル化合物およびその用途 - Google Patents

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Makoto Tanaka
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a hydrazino heterocyclic nitrile compound useful for treating bone diseases such as osteoporosis, a method for producing the same, and uses thereof.
  • Cysteine protease is a generic term for a group of enzymes that have a cysteine residue in the active center and catalyze protein degradation centered on this residue.
  • cathepsin S In antigen-presenting cells that play an important role in the early stages of the immune response, cathepsin S [J. Immunol "161, 2731 (1998)], cathepsin L [J. Exp. Med” 183, 1331 (1996)], cathepsin F [J. Exp. Med., 191, 1177 (2000)] has been shown to be responsible for the processing of major histocompatibility complex class 1 II.
  • a specific inhibitor of cathepsin S showed an inhibitory effect on an experimental inflammatory response model induced by an antigen [J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)].
  • caspases or similar cysteine proteases play an important role in the mechanism of cell death, including apoptosis. Therefore, it is expected to be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases related to apoptosis, for example, infectious disease, reduction or enhancement of immune function and brain function, or tumor.
  • HIV-related diseases such as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related diseases (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, uveitis, etc.
  • HTLV-1 related diseases virus-related diseases such as hepatitis C, cancer, collagen diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Siegren's syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic Thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, autoimmune diseases such as insulin-dependent (type I) diabetes, myelodysplastic syndrome, periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, sudden onset
  • thrombocytopenia such as thrombocytopenia and generalized intravascular coagulation (DIC), and liver with viral or drug-induced hepatitis and cirrhosis
  • dementia such as Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular injury, neurodegenerative diseases, adult respiratory distress syndrome, infectious diseases, prostate hypertrophy, Fibroids,
  • caspase-1 is involved in various inflammatory or immunological disorders caused by the production of interleukin-1 1] 3 (IL-1] 3).
  • IL-1 interleukin-1 1] 3
  • Many diseases have been implicated, including inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis, insulin-dependent (type I) diabetes, autoimmune thyroid disease, infectious disease, rejection due to organ transplantation, and transplantation.
  • cysteine proteases bring about disease states by degrading various proteins that constitute the body.
  • Cathepsin B is responsible for the degradation of muscle proteins during chronic sepsis [J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)] and the degradation of muscle proteins in muscular dystrophy models [Biochem. J., 288, 643 (1992)]. At the same time, there are reports that calpain degrades muscle cell proteins in patients with muscular dystrophy [J. Biol. Chem., 270, 10909 (1995)].
  • cysteine protease in systemic organ and tissue abnormalities due to shock has also become apparent.
  • caspase-11 inhibitor suppressed the apoptosis of vascular endothelial cells, which is observed in the early stage of purpura (thrombocytopenia) and is considered to be important for the subsequent progression of the disease.
  • cysteine protease inhibitors are expected to be effective against purpura and hemolytic uremic syndrome.
  • cysteine protease and its inhibitors are also being studied in the fields of cancer and cancer metastasis.
  • Knee cancer cells [Cancer Res.,, 4551 (1999)] and acute myeloid leukemia cells [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)] was inhibited by caspase-1 inhibitors or receptor antagonists. Therefore, caspase-11 activity is required for the growth process of tumor cells. However, the inhibitors are expected to be effective against these cancers.
  • increased cathepsin B activity was found in colorectal cancer cell metastasis cancer cells [Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)], and increased cathepsin L activity was observed in urine of bladder cancer patients. [Urology, 59, 308 (2002)], Discovery of cathepsin Z widely expressed in tumor cells [J. Biol.
  • cysteine protease activity in the body Some parasites have cysteine protease activity in the body. Cysteine protease in the phagosome of the malaria parasite is an essential enzyme for replenishing the vegetative body with nutrients, and its inhibitors have been used to inhibit the growth of protozoa [Blood, ⁇ 1, 4448 (1996)], and application of cysteine protease inhibitors to malaria disease is also conceivable.
  • amyloid in the brain In Alzheimer's disease, the deposition of a non-physiological protein called amyloid in the brain is thought to be closely related to abnormalities in nerve function.Cystin protease degrades amyloid precursor protein by decomposing amyloid precursor protein. Generate Have the activity to do. Clinically, it has been shown that the enzyme having amyloid protein processing activity in the brain of patients with Alzheimer's dementia was cathepsin B [Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377 (1991 )], Cathepsin B protein in brain lesions [Virchows Arch. A. Pathol. Anat. HistpathoL, 423, 185 (1993)], Cathepsin S protein [Am. J.
  • cathepsin S and cathepsin K are not present in the human arterial wall, but were confirmed to be expressed in atherosclerotic foci, indicating that they had the activity of degrading elastic fibers [J. Clin. Invest , 102, 576 (1998)], and calpain inhibitors and antisense of m-calpain inhibit the proliferation of human vascular smooth muscle cells, indicating the involvement of m-force norepain in smooth muscle proliferation. [Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493 (1998)] A cystine protease inhibitor holds promise for vascular lesions such as atherosclerosis and restenosis after percutaneous transvascular coronary angioplasty (PTCA).
  • PTCA percutaneous transvascular coronary angioplasty
  • LDL induces cathepsin H expression in human monocytes, and it has been reported that cathepsin H is involved in LDL transformation, suggesting that it is also involved in cardiovascular disorders (arteriosclerosis). [Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 27 (2003)].
  • cathepsin B activity has been reported to be observed in the process of bile acids damaging hepatocytes [J. Clin. Invest., 103, 137 (1999)].
  • the effect of cysteine protease inhibitors is expected.
  • cathepsin Y is involved in the production of bradykinin-enhancing peptide (BPP) involved in the conversion of cun to pradicun [Immunopharmacology,, 207 (1999)]. Therefore, cathepsin Y inhibitors are expected to have antiallergic activity.
  • BPP bradykinin-enhancing peptide
  • cathepsin S has been shown to be the enzyme responsible for elastin degradation by alveolar macrophages [J. Biol. Chem., 269, 11530 (1994)]. It may be the cause of emphysema.
  • IL-13 transgenic mice with COPD-like lesions Has been reported to increase cathepsin B, S, L, H and K expression in the lung, and administration of a cystine protease inhibitor can suppress lung inflammation and emphysema (J. Clin. Invest. , ⁇ , 1081 (2000)].
  • cystine protease inhibitor can suppress lung inflammation and emphysema (J. Clin. Invest. , ⁇ , 1081 (2000)].
  • pulmonary injury via production of IL-1) 3 by caspase-1 [J. Clin.
  • cathepsin H acts on the excision of protein C synthesized by pneumonia type 2 cells [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 659 (2002)].
  • cysteine protease is involved in bone and cartilage-related diseases.
  • Cathepsin K is specifically found in osteoclasts and has a bone matrix degrading activity [J. Biol. Chem.,, 12517 (1996)]. Therefore, cathepsin K inhibitors show pathological bone resorption. It is expected to be effective against osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, bone metastasis of carcinoma, periodontal disease, and bone page et al disease.
  • IL-1 has been implicated in bone resorption and cartilage degradation, and caspase-1 inhibitors and IL-1 / 3 receptor antagonists suppress bone resorption and arthritis pathology.
  • Cysteine proteases are involved in the production of various hormones. Thyroid-stimulating hormone stimulation of the thyroid epithelial cell line increased the messenger RNA of cathepsin S [see J. Biol. Ghem., 267, 26038 (1992)]. Inhibitors considered effective Can be
  • cysteine protease inhibitory activity are caused by inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, etc.), apoptosis Diseases (graft-versus-host disease, organ transplant rejection, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, HIV or HTLV-1 related disease (such as Pudo meningitis), virus-related disease (such as hepatitis C), cancer, collagen disease (such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), ulcerative colitis, Siedalen syndrome, primary liver juice Cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, autoimmune diseases (such as
  • R a represents hydrogen, R 4a , OR 4a or NR 3a R 4a
  • R la represents CO—NR 5a R 6a , NH—COR 5a , —CH 2 —NH—C (O) —R 5a , One CO one R 5a , -S (O) — R 5a , — S (O) 2 — R 5a , one CH 2 — CO—R 5a , one CH 2 — NR 5a R 6a , where R 2a is hydrogen , Which may be substituted (lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, C 3-: L 0 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-lower alkyl, heterocyclic group or heterocyclic group-lower alkyl)
  • R 2a represents halo, hydroxy, oxo, lower alkoxy, CN, NO 2 , or optionally substituted mono- or di-lower alkyl
  • An object of the present invention is to provide an agent useful as an agent for preventing and / or treating bone diseases such as osteoporosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a cysteine protease inhibitor compound, and as a result, have found that a hydrazino heterocyclic nitrile compound represented by the general formula (I) achieves the object. Since the present compound inhibits cysteine protease, it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for bone metabolic diseases and the like.
  • ring X may contain, in addition to the indicated nitrogen atom, 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom.
  • Represents a good heterocyclic ring represents a single polymer or a double bond
  • J represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms of a main chain
  • R represents a hydrogen atom or a substituent
  • each group may be the same or different, and two Rs may have a substituent together with the atom on ring X to which they are attached.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a substituent, n represents 0 or an integer of 1 to 10, and R 1 and R 2 represent substituted nitrogen atom bonded to the turned one cord may form a cyclic group optionally, R 2 and R 3 May form a cyclic group which may have a substituent together with the nitrogen atom to which they are attached.), A salt thereof, a solvate thereof or an N-oxide thereof or Those prodrugs,
  • Ring X contains, in addition to the indicated nitrogen atom, one to three heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, even if oxidized, and a sulfur atom.
  • ring A represents a carbocyclic or heterocyclic ring
  • ring B represents a nitrogen-containing heterocyclic ring
  • Y and Z each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and other symbols are the same as those described in 1 above. 4.
  • ring X is tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, pyridazine, dihydropyrimidine, dihydropyrazine, dihydrotriazine, dihydropyrazo ⁇ /, pyrrole / pyridine, pyrimidine, pyrazine, Rings selected from imidazonole, pyrazonole, triazole, tetrazole, thiazole, oxazole, thiadiazole, oxaziazol, azepane, azepine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, diazepan, diazepine, dihydrodiazepine or tetrahydrozide ring.
  • Said The compound according to 2 Said The compound according to 2,
  • R 2 is a C 1-8 alkyl group which may have a substituent, a C 1-8 alkylcarbonyl group which may have a substituent, C 1-8 which may have a substituent 8 alkylsulfol group, optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted carbocyclic group, optionally substituted heterocyclic group, wherein ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently
  • Ring 1 and Ring 2 each independently represent a cyclic group which may have a substituent.
  • the ring X p further contains, in addition to the indicated nitrogen atom, 1 to 3 hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may be oxidized.
  • R 1P represents a C 1-8 alkyl group which may have a substituent
  • T 1P represents a bond or the number of atoms in the main chain 1 ⁇ represents the second spacer
  • the ring 1 [rho monocyclic carbon ring or may have a substituent group for 5-7 membered monocyclic good C for 5-7 may have a substituent
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof or a prodrug thereof according to the above 1.
  • composition according to the above 10 which is a prophylactic and / or therapeutic agent for cysteine protease-mediated diseases.
  • composition according to the above 11, wherein the cysteine protease-mediated disease is a cathepsin K-mediated disease
  • composition according to 12, wherein the cathepsin K-mediated disease is a bone disease.
  • Bone disease is osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, high 13.
  • composition according to 10 which is a bone resorption inhibitor.
  • a compound represented by the general formula (I) as described in 1 above, a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or an effective amount of a prodrug thereof is administered to a mammal. .
  • Prevention and Z or treatment methods for cystine proteinase-mediated diseases are described in 1 above, a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or an effective amount of a prodrug thereof.
  • Ring X represents "in addition to the indicated nitrogen atom, further contains 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally sulfur atom.
  • a “heterocycle” may be, for example, containing one nitrogen atom, Furthermore, a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally sulfur atom (s, s (0),
  • a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring which may optionally contain 1 to 4 heteroatoms and may be partially or wholly saturated Represents
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic ring” herein for example, a 5- to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring is exemplified.
  • the ring X is represented by “containing one nitrogen atom and is arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and an optionally oxidized sulfur atom (s, s (0), so 2 ).
  • Examples of the 5- to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may contain four hetero atoms and may be partially or wholly saturated include pyrimidine and pyridine.
  • the ring X is represented by the following formula: “containing one nitrogen atom, arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and an optionally oxidized sulfur atom (s, s (0), so 2 );
  • Examples of the "polycyclic heterocyclic ring which may contain four hetero atoms and which may be partially or wholly saturated” include, for example,
  • ring A represents a carbocyclic or heterocyclic ring
  • ring B represents a nitrogen-containing heterocyclic ring
  • Y and Z each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, Represents a heavy bond or a double bond.
  • the “carbocycle” represented by ring A is, for example, a C 3-15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring, a partially or wholly saturated carbocyclic ring, or a spiro-bonded polycyclic ring Formula carbocycles, bridged polycyclic carbocycles, and the like.
  • Examples of the C3-15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring, and a partially or wholly saturated carbocyclic ring include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, Cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootatene, cyclopentagen, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cycloo Kutagen, benzene, pentalen, parahydropentalene, azulene, parahydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthal
  • spiro-bonded polycyclic carbocycles and bridged polycyclic carbocycles examples include spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] pentane, bicyclo [2 2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] heptane 2-bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.1.1] hepta-2-ene, bicyclo [2 2.2] octane, bicyclo [2.2.2] octane, 2-cyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, bicyclo [4.4.0] ] Decane, adamantane, noradamantane ring and the like.
  • the “heterocycle” represented by ring A includes, for example, 1 to 5 carbon atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom (S, SO, SO s ) which may be oxidized.
  • the polycyclic aromatic heterocycle, the spiro-bonded polycyclic heterocycle, and the bridged polycyclic heterocycle include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring represented by ring B, for example, contain one nitrogen atom, further nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom (S, S (0), S 0 2 )
  • S, S (0), S 0 2 optionally oxidized sulfur atom
  • 1 to 4 heteroatoms partially or wholly saturated 3- to 5-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocycle Examples include a ring, a spiro-bonded polycyclic heterocycle, and a bridged polycyclic heterocycle.
  • alkyl group substituted with a hydroxyl group (28) an alkyl group substituted with a mercapto group which may have a substituent, and (29) an amino group optionally having a substituent.
  • Conversion alkyl group, (30) (optionally have a substituent alkyl) O alkoxycarbonyl group, (31) may have a substituent group HO- (CO- amino acid residue Kiichi NH) q — CO— T 0 — group, (32) optionally substituted H— (NH—amino acid residue CO) q -OT 0- And the like.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are each independent and may be the same or different.
  • the “substituents” represented by R are each independently, for example, (1) a hydrocarbon group optionally having a substituent, (2) a carbocyclic group optionally having a substituent, (3) A heterocyclic group which may have a substituent, (4) a hydroxyl group which may have a substituent, (5) a mercapto group which may have a substituent, and (6) a substituent (7) carpamoyl group which may have a substituent, (8) sulfamoinole group which may have a substituent, (9) carboxyl group, (10) alkoxy (E.g., C1-6 anorecoxicanoleboninole groups such as methoxycarbonyl, ethoxy / levoninole, tert-butoxycanoleboninole, etc.), (11) sulfo group, (12) sulfino Group, (13) phosphono group, (14) nitro group, (15) cyano group, (16) amid
  • hydrocarbon group in “(1) hydrocarbon group optionally having substituent (s)” examples include, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylidene group and an alkenylidene group.
  • alkyl group examples include straight-chain or branched groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutynole, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, and otatyl groups. And a C 1-8 alkyl group.
  • anolekeninole group examples include linear or branched C2-8 alkenyl groups such as ethenol, propenyl, pteninole, pentyl, hexenyl, heptenyl, and otathenyl.
  • alkynyl group examples include linear or branched alkynyl groups such as echul, probel, puchul, penture, hexyl, heptyl, and octynyl.
  • alkylidene group examples include a linear or branched C1-8 alkylidene group such as methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentilidene, hexylidene, heptylidene, and octylidene.
  • alkenylidene group examples include linear or branched C2-8 alkenylidene groups such as ethylidene, propylidene, ptenylidene, pentenylidene, hexeulidene, heptenylidene and octenylidene.
  • examples of the substituent in “(1) hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, a carboxyl group, and a nitro group.
  • C1-6 alkylamino group for example, methylamino, ethylamino, propynoleamino, dimethizureamino, ethinoleamino, di (methoxhetinole) amino, N-methoxyhexyl-N-methylamino, etc.
  • C1-6 alkyl is methyl It may be substituted with a C 1-6 alkoxy group such as a ethoxy or ethoxy group.
  • An N-aromatic ring amino group for example, an N-phenylamino group, etc.
  • an N-aromatic ring-N-alkylamino group for example, N-phenyl N-methylamino group, N-phenyl N-ethylamino group, N-phenyl N-propylamino group, N-phenyl-1-N-butylamino group, N-phenyl-1-N— Pentylamino, N-phenyl N-hexylamino, etc.
  • acylamino eg, acetylamino
  • N-acetyl N-alkylamino group for example, N-acetyl-N-methylamino group, etc.
  • N-alkyloxycarbonyl-N-alkylamino group for example,
  • N N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, N, N-dipropyl carbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.
  • piperidine-1-ylcarbonyl group etc.
  • acyl group substituent And a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the optional substituent may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. Good.
  • the alkyl group in the N-acyl-N-alkylamino group and the N-alkyloxycarboxy-N-alkylamino group includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutynole And a linear or branched C 1-6 alkyl group such as sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups.
  • acyl group in the acyl group, the acylamino group and the N-acyl-N-alkylamino group include, for example, C 1 such as formyl, acetyl, propanol, butanol, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl, and vivaloyl.
  • C 1 such as formyl, acetyl, propanol, butanol, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl, and vivaloyl.
  • alkyl alkyl groups such as benzoyl, phenylmethylinolecanoleponyl, C6-l0 aromatic carbocyclic carbonyl such as 2-phenylenoleylcarbonyl and the like.
  • carbocyclic group which may have a substituent and the heterocyclic group which may have a substituent are described later in “(2) Carbocyclic group which may have a substituent”. And have the same meanings as in "(3) heterocyclic group optionally having substituent (s)".
  • the carbocycle in the “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)” is the aforementioned ring
  • a substituent of the carbocyclic group For example, a hydroxyl group, a Cl-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropoxy, hexyloxy, etc.), a carbocyclic ring (having the same meaning as the carbon ring represented by the aforementioned ring A) or a heterocyclic ring (Having the same meaning as the complex ring represented by the ring A.)
  • a linear or branched Cl-6 alkyl group which may be substituted with (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) , N-butynole, isoptinole, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, etc.), linear or branched C
  • heterocyclic group in “(3) heterocyclic group optionally having substituent (s)” has the same meaning as the heterocyclic ring represented by ring A.
  • substituent of the heterocyclic group has the same meaning as the substituent in the above-mentioned “(2) Carbocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Group include, for example, a hydrocarbon group which may have a substituent (the above “(1) substitution Has the same meaning as "a hydrocarbon group optionally having a group”.), A carbocyclic group optionally having a substituent ("(2) a carbon ring group optionally having a substituent” And a heterocyclic group which may have a substituent (which has the same meaning as the above-mentioned "(3) heterocyclic group which may have a substituent").
  • Alkylsulfo Nyl group for example, C1-4 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl
  • aromatic ring sulfonyl group for example, C6-10 aromatic ring sulfonyl group such as phenylsulfonyl
  • acyl Group see “(25) File below
  • alkyl which may have a substituent) oxycarbonyl group the same meaning as the "(30) (alkyl which may have a substituent) oxycarbonyl group” described later).
  • Examples of the “(7) optionally substituted rubamoyl group” include unsubstituted rubamoyl groups, N-mono-C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N-methylol / levamoinole) , N-ethynolecanolebamoyl, N-propynolecanolebamoyl, N-isopropyl-lvamoyl, N-butylcarbamoyl, etc., N, N-di-C1-6alkyl-lubamoyl (eg, N, N— Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, etc.), piperidine-1-ylcarbonyl, A morpholine-4-ylcarbin
  • Examples of the “(8) sulfamoyl group which may have a substituent” include, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methinoresphenol) Moinole, N-ethinolesnorefamoinole, N-propylsulfamoinole, N-isopropylsnorefamoyl, N-petinolesnorefamoyl, etc.), N, N-di-C1-6 alkyl Sulfamoyl (eg, N, N-dimethylsnorefamoyl, N, N-getylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl Famoy
  • the “(25) acyl group” includes, for example, an alkylcarbonyl group which may have a substituent (in the group, an alkyl which may have a substituent is the above-mentioned “(1) Represents the same meaning as "an alkyl group which may have a substituent” in the "hydrocarbon group which may be substituted”.), An alkenyl carbonyl group which may have a substituent (wherein, The alkenyl optionally having a group may be the alkenyl optionally having a substituent in the above-mentioned “(1) hydrocarbon group optionally having a substituent”. Has the same meaning as "a alkenyl group”.
  • An alkynylcarbonyl group which may have a substituent (in the group, the alkynyl which may have a substituent is the above-mentioned “(1) hydrocarbon group which may have a substituent”) It has the same meaning as “an alkynyl group which may have a substituent (s).), A carbon ring force which may have a substituent (s); The ring has the same meaning as the above-mentioned “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s).”, Heterocyclic carbonyl group optionally having substituent (s) (wherein The heterocyclic ring which may be substituted has the same meaning as the above-mentioned "(3) heterocyclic group which may have a substituent”.), An alkylsulfonyl group which may have a substituent (in the group, The alkyl which may have a substituent is the above-mentioned "(1) a hydrocarbon group which may have a substituent” Has the same meaning as "alkyl group which
  • the hydroxyl group which may have a substituent in the “(27) alkyl group substituted with a hydroxyl group which may have a substituent” is the above-mentioned “(4)
  • the alkyl group which may have a substituent” Has the same meaning as "hydroxyl group”, and may have a substituent in "(28) alkyl group optionally substituted with mercapto group”
  • the mercapto group has the same meaning as the “(5) mercapto group optionally having a substituent”, and “(29) an alkyl group substituted with an amino group optionally having a substituent”
  • the amino group which may have a substituent in "" has the same meaning as the above-mentioned "(6) amino group which may have a substituent".
  • alkyl group substituted with a hydroxyl group optionally having a substituent examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-petit / is, isobutinole And a linear or branched C1-6 alkyl group such as sec-butynole, tert-butyl, n-pentyl, isopenpentole, neopentyl, n-hexynole, and isohexyl groups.
  • alkyl which may have a substituent in the “(30) (alkyl which may have a substituent) oxycarbyl group” may be the above-mentioned “(1) the carbon which may have a substituent” It has the same meaning as “alkyl group optionally having substituent (s)" in "hydrogen group”.
  • T 0 in the group has the same meaning as ⁇ ⁇ 2 and ⁇ 3 below.
  • R the substituent represented by R ⁇ R 2 and R 3, also includes groups shown below.
  • Examples of the substituent having a nitrogen atom include an amino group which may have a substituent and a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent.
  • This “amino group optionally having a substituent” has the same meaning as the above “(6) amino group optionally having a substituent”.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” has the same meaning as the “nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B. This “nitrogen-containing heterocycle” may have 1 to 5 substituents.
  • the substituent of the nitrogen-containing heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)”. When the nitrogen-containing heterocyclic ring has a plurality of substituents, each substituent may be the same or different.
  • TT 2 and T 3 each independently represent a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain, and Ring 1, Ring 2 and Ring 3 each independently have a substituent. Represents a good cyclic group.
  • spacer having 1 to 3 atoms in the main chain shown by TT 2 and T 3 means an interval in which 1 to 3 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • a group substituted with a good hydrocarbon group (having the same meaning as the above-mentioned "(1) hydrocarbon group optionally having substituent (s)").
  • a C 1-3 alkylene group eg, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —
  • C 2-3 alkynylene groups for example, one C ⁇ C-1, —CH 2 —C ⁇ C—, one C ⁇ C—CH 2 —, etc.
  • the “substituent” in the “divalent C 1-3 aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent” is the above-mentioned “(1) hydrocarbon group optionally having a substituent”. It has the same meaning as the substituent in it. When two or more “substituents” are present, these substituents may be taken together with the carbon atom to form a carbocyclic or heterocyclic ring.
  • the “carbocycle” and “heterocycle” have the same meanings as the “carbocycle” and “complex ring” in ring A, respectively.
  • Preferred examples of the “carbocycle” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and the like. Examples of the “heterocycle” include piperidine and the like.
  • Examples of the cyclic group in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring 1, ring 2 and ring 3 include, for example, a carbon ring and a heterocyclic ring.
  • the carbocycle and heterocycle have the same meaning as the carbocycle and heterocycle represented by the ring A.
  • Examples of the substituent in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring 1, ring 2 and ring 3 include, for example, a hydrocarbon group optionally having substituent (s) 1) represents the same meaning as “a hydrocarbon group which may have a substituent”.), A carbocyclic group which may have a substituent (the above “(2) may have a substituent” It has the same meaning as "a charcoal ring group.” ), A heterocyclic group which may have a substituent
  • An optionally substituted amino group (having the same meaning as the above-mentioned “(6) Amino group optionally having a substituent”), and a carpamoyl group optionally having a substituent (It has the same meaning as the above-mentioned “(7) Leubamoyl group optionally having a substituent.”), A sulfamoyl group optionally having a substituent (see “(8) Having a substituent Sulfamoyl group "may have the same meaning.), Carboxyl group, alkoxy Rubonyl group (for example, C1-6 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), sulfo group, sulfino group, phosphono group, nitro group, cyano group, amidino group, imino group , Dihydroxyboryl group (1-B (OH) 2 ), halogen atom (fluorine, chlorine,
  • Alkyl group (having the same meaning as the above-mentioned “(29) alkyl group substituted with an amino group optionally having substituent (s)”), (alkyl optionally having substituent (s)) And a carbonyl group (having the same meaning as the above-mentioned “(30) (optionally substituted alkyl) oxycarbonyl group”). Up to 5 may be substituted.
  • the ⁇ optionally substituted cyclic group '' formed together with the two Rs and the atom on the ring X to which they are bonded is the ⁇ substituted ring '' represented by the ring 1, ring .2 and ring 3. And a cyclic group which may have a group ".
  • Examples of the cyclic group in the “optionally substituted cyclic group” formed together with R ⁇ R 2 and the nitrogen atom to which they are bonded include, for example, two adjacent nitrogen atoms, Furthermore, it may contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may be oxidized, and a monocyclic ring which may be partially or wholly saturated Examples include a formula or polycyclic aromatic heterocycle.
  • ⁇ Contains two adjacent nitrogen atoms, and may further contain one to four heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom
  • Examples of the “monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring which may be partially or entirely saturated” include, for example, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyrazole (virazoline), tetrahydrovirazole (virazolidine).
  • Examples of the cyclic group in the “optionally substituted cyclic group” formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bonded include one nitrogen atom, It may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an optionally oxidized sulfur atom, and may be partially or wholly saturated. And cyclic or polycyclic aromatic heterocycle.
  • ⁇ Contains one nitrogen atom, and may further contain one to four heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and oxidized and sulfur atoms.
  • Examples of the "monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring which may be partially or entirely saturated" include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, azepine, diazepine, oxazine, oxazine.
  • This cyclic group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and this substituent is represented by a “substituent having a substituent represented by ring 1, ring 2 and ring 3. And the same meaning as the substituent in the “optionally substituted cyclic group”.
  • R 2 and R 3 together (Wherein, R 2X and R 3X are each independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent (as defined in the above “(1) Hydrocarbon group which may have a substituent”).
  • a carbocyclic group which may have a substituent has the same meaning as the above-mentioned "(2) carbocyclic group which may have a substituent" or having a substituent Or an optionally substituted heterocyclic group (having the same meaning as the above-mentioned “(3) optionally substituted heterocyclic group”), or R 2X , R 3X and a bond thereof
  • the "spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” indicated by J means an interval in which 1 to 8 main chain atoms are connected.
  • “the number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • a "spacer one of the main chain of atoms 1-8" for example, single O-, one S-, one S (O) -, single S0 2 -, -CO-, a location substituent
  • a hydrocarbon group (having the same meaning as the above-mentioned “(1) hydrocarbon group optionally having substituent (s)”).
  • the “substituent” in the “divalent C 1-8 aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is the above “(1) hydrocarbon group optionally having substitu
  • the monocyclic ring represented by ring X preferably contains one nitrogen atom, and further has 1 to 3 arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. It is a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may contain a hetero atom and may be partially or wholly saturated.
  • the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom may be optionally substituted by a J or R group.
  • the carbocycle represented by ring A is preferably a C 3-10 monocyclic or bicyclic ring. 5 007947
  • An aromatic carbocyclic ring which is a carbocyclic ring partially or wholly saturated, more preferably a monocyclic aromatic carbocyclic ring having 5 to 7 carbon atoms and a part or all of which is saturated And more preferably a cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclohexadiene, or benzene ring .
  • the heterocyclic ring represented by ring A is preferably a heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may be oxidized, and partially or entirely saturated.
  • a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring, more preferably 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and an optionally oxidized sulfur atom A 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be partially or wholly saturated, and more preferably pyridine, pyrimidine, pyrazine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, pyridazine , Dihydropyrimidine, dihydrovirazine, dihydrotriazine, pyrazole, dihydropyrazole, pyrrole, imidazole, triazole, thiophene, or It is a down ring. (In
  • the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom may be optionally substituted by a J or R group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by ring B preferably contains one nitrogen atom, and is further optionally selected from one or two oxygen atoms, nitrogen atoms and optionally sulfur atoms.
  • the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom may be optionally substituted with a J or R group! / ,.
  • ring X represents a bicyclic heterocycle
  • preferred rings include, for example, pyrazo TJP2005 / 007947
  • ⁇ 1 and ⁇ 1 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and ring G represents a cyclic group formed by two Rs.
  • the ring X preferably contains, for example, one nitrogen atom, and further contains one to three heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and an oxidized sulfur atom. Or a partially or wholly saturated 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring, and the like.
  • R is preferably, for example, a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group which may have a substituent, trifluoromethyl, a hydroxyl group which may have a substituent (for example, a hydroxyl group, a substituent A C 1-8 alkoxy group which may have (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.) Is mentioned.
  • a halogen atom, etc. and more preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isoptyl, neopentyl, methoxy, ethoxy, propoxy, Butoxy, black mouth, funoleo mouth, promo, trifleone mouth methyl and the like.
  • R 1 is preferably, for example, a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group which may have a substituent, or the like, and more preferably a linear or branched C 1-8 alkyl group. More preferred are, for example, branched C 3-8 alkyl groups such as isopropyl, isoptyl, sec-butyl, neopentyl, isopentyl and the like.
  • R 2 is preferably a C1-8 alkyl group optionally having a substituent, a C1-8 alkylcarbonyl group optionally having a substituent, or an optionally substituted C1-8 alkylcarbonyl group. 1 to 8 alkylsulfol groups, optionally substituted carbamoyl groups, optionally substituted carbon rings, optionally substituted complex rings,
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • the ring represented by ring 1, ring 2 or ring 3 is preferably a C5-7 monocyclic aromatic carbocyclic ring and a carbocyclic ring partially or wholly saturated, or an oxygen atom or a nitrogen atom A partially or fully saturated 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from optionally oxidized sulfur atoms Is mentioned.
  • ring 1 for example, a C5 or 6 monocyclic carbocyclic ring such as benzene, cyclohexane, cyclopentane, cyclohexene, cyclopentene ring, or, for example, pyridine, thiazole, pyrrolidine, imidazolidinine, 5- or 6-membered monocyclic heterocycles such as dihydropyridine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydrothiazonole (thiazolidine), morpholine, and thiomorpholine are preferable, and benzene is more preferable.
  • a C5 or 6 monocyclic carbocyclic ring such as benzene, cyclohexane, cyclopentane, cyclohexene, cyclopentene ring, or, for example, pyridine, thiazole, pyrrolidine, imidazolidinine, 5- or 6-membered monocycl
  • the ring 2 contains, for example, a benzene ring or one to three hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may be oxidized, and a part or all of the ring is saturated.
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be mentioned, and among them, benzene, pyridine, pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, morpholine, And a thiomorpholine ring.
  • a bond may be a bond, or l to 2 substituents (eg, a C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.) ⁇ 3 alkylenes (eg, one CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, etc.), one O—, one SO 2 —, one CO—, and Also A spacer having 1 or 2 atoms in the main chain formed by combining one or two arbitrarily selected from good nitrogen atoms (specifically, for example, one CO—, one CH 2 —CO—, one C ( CH 3 ) 2 —CO—, one NH—CO—, one N (CH 3 ) —CO—, —CH 2 _o—, etc.).
  • T 2 is a C 1-3 alkylene group which may have a bond, a substituent (eg, a C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), and one CH 2 — O—, and more preferably, one CH 2 —.
  • a substituent eg, a C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.
  • E is preferably a substituent such as, for example, amino, dimethylamino, di (methoxyethyl) amino, N-methoxyethyl-N-methylamino, N-methyl-1-N- (tetrahydro-2H-pyran-14-inole) amino, etc.
  • a diamino group or a substituent for example, a C1-4 alkyl group, a methoxyethyl group, a tetrahydropyran group, etc.
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be possessed (for example, pyrrolidine, pyridine, piperidine, piperazine, morpholine ring, etc.).
  • the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom may be optionally substituted by a J or R group.
  • the substituents of the cyclic group formed together with R 1 , R 2 and the nitrogen atom to which they are bound, and the cyclic group formed together with R 2 , R 3 and the nitrogen atom to which they are bound are: For example, any one to five groups selected from a Cl-8 alkyl group, an acyl group, and a hydroxyl group which may have a substituent are preferable.
  • J is preferably a bond, C 1-4 alkylene optionally having 1 to 2 substituents, carbonyl, or sulfonyl, more preferably a bond, methylene or carbonyl, and particularly preferably, It is a bond.
  • ring L 2 may have a substituent that may be formed together with R 2X , R 3X and the carbon atom to which they are bonded, or may have a substituent. Represents a heterocyclic group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R w represents a hydrogen atom or a substituent (having the same meaning as the substituent in the above-mentioned “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)”), and m represents 0 or 1 And other symbols have the same meanings as described above, and a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom in the group may be optionally substituted with an R w group.
  • R y and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a substituent (having the same meaning as the substituent in “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)”)).
  • P represents 0 or an integer of 1 to 4
  • k represents 0 or an integer of 1 to 4
  • the other symbols have the same meanings as described above, and a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom is required. May be substituted with an R w group according to the general formula (I-I3G)
  • the ring chi [rho contain in addition to further nitrogen atom, hetero atom from oxygen atom and oxidation which may be a sulfur atom 1-3 pieces of the chosen any nitrogen atom of notation
  • ring 1 Q represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent group, the other symbols.
  • T 2P represents a bond or a spacer having 1 to 2 atoms in a main chain, and ring 2 is optionally substituted with a C 5-7 monocyclic carbon ring or Represents a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by formula (I-1A) or formula (1-4) is preferable. More preferably, the general formula (1-4-1) 05 007947
  • nitrogen atom of the notation for ring x p contained TeroHara terminal oxygen atom Oyo Pi optionally oxidized sulfur atom 1-3 pieces of the arbitrarily selected "A 5- to 7-membered monocyclic heterocycle” may be selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may be oxidized, which contains one nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 3 hetero atoms, may be partially or wholly saturated, and specifically, For example, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, pyridazine, dihydropyrimidine, dihydrovirazine, dihydrotriazine, dihydropyrazonore, diazepan, pyrrole, pyrimidine, pyrazine, imidazo monole, pyrazonole, triazonole Tetrazonore, thiazonole, oxazole, thiadiazole, oxaziazole, azepan, azepine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, diazepan, diazepine, dihydrodiazepine and tetrahydrodiazepine, more preferably pyrimidine, pyrazine, pyrazine, pyrazin
  • T 1 P is preferably a bond, a C 1-2 alkylene group optionally having 1-2 substituents (for example, —CH 2 —, 1 C (CH 3 ) 2 —, etc.), NH—, 1 N (CH 3 ) and the like.
  • T 2 P is preferably a bond, a C 1-2 alkylene group optionally having 1-2 substituents (eg, one CH 2 —, one C (CH 3 ) 2 —, etc.), NH—, 1 N (CH 3 ) and the like.
  • C 5-7 monocyclic carbocycle represented by ring l p and ring 2 p is C 5-7 Represents a monocyclic aromatic carbocyclic ring and a partially or wholly saturated carbocyclic ring
  • the term “5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring” means an oxygen atom, a nitrogen atom and an oxidized It contains from 1 to 3 heteroatoms selected from optionally substituted sulfur atoms.
  • — represents a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be partially or completely saturated.
  • Ring l p Oyopi ring 2 P may be the same or different.
  • the ring l p for example, benzene, cyclohexane, Shikuropen Tan, hexene consequent opening, monocyclic carbon ring of C 5 or 6, such as a consequent opening pentene ring or such as pyridine, thiazole, pyrrolidine, imidazolidine 5- or 6-membered monocyclic heterocycles such as lysine, dihydropyridine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydridothiazole (thiazolidine), morpholine, and thiomorpholine ring, and more preferably benzene Pyridine, pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine.
  • Ring 2P is preferably a C 5 or 6 monocyclic carbocycle such as benzene, cyclohexane, cyclopentane, cyclohexene, cyclopentene ring, or a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle.
  • benzene pyridine, imidazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, morpholine and thiomorpholine.
  • nitrogenous heterocycle of the "nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent" for ring 1 Q
  • Wath table the same meaning as "nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring B .
  • the preferably ring 1 Q for example, piperidines Rajin, 2, 8 Jiazasupiro [4. 5] decane, 3, 9-Jiazasupiro [5. 5] Undekan ring and the like.
  • Ring 1 P, ring 2 p and ring 1 Q may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include the above-mentioned ring 1, ring 2.
  • the “substituent” in the “cyclic group which may have a substituent” shown in 3 is exemplified. As more specific embodiments, the compounds shown below or the compounds described in the Examples Compounds and the like;
  • Decane 8 Carbohydrazide, (54) N′— (5— Anopyrazolo [1,5-a] pyrimidine-1 7-yl) 1 N, 1 (2,2-dimethylpropyl) 1,1,3-dimethyl-2,5-dioxo 1,4,9_triazaspiro [5.5 ]
  • N 1- [2-cyano-16- (trifluoromethyl) 4-14-pyrimidinyl] -4-1 [(4-methyl-11-piperazinyl) methyl] -1-N'-neopentylbenzohydrazide (Compound 15-1), N, 1- (2-cyano 5-methyl-4-pyrimidinyl) 1-4-[(4-methyl-1-piperazul) methyl] —N, 1 neopentylbenzohydrazide (Compound 15-3 ), N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —2- (dimethylamino) —N, 1-neopentylacetohydrazide (compound 15-13), N, 1- (5— Lipo 2-cyano 4-pyrimidinyl) 1-4-[1-(2-methoxethyl)
  • alkyl, alkoxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl and Alkylene, alkylidene, and alkenylidene include linear and branched ones.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ , ⁇ , enantiomer, diastereomer
  • optical rotation Optical isomers D, L, d, one, +, integral
  • polar high polar, low polar
  • the optically active compound of the present invention may contain not only 100% pure but also other optical isomers in less than 50%.
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferably less toxic and water soluble. Suitable salts include, for example, alkali metal (potassium, sodium, lithium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts (tetramethylammonium salts, tetrabutylammonium salts) Etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piberidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethylinole) methylamine, lysine, arginine, N-methyl 1D-glucamine, etc.), acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc
  • the N-type oxide of the compound represented by the general formula (I) is represented by the general formula (I) Of the compound to be oxidized. Further, the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) may further be an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, or an acid addition salt.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include, for example, solvates of water, alcohol solvents (such as ethanol) and the like.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • the solvate of the compound represented by the general formula (I) includes an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, an acid adduct salt, and the like of the compound represented by the general formula (I). Solvates such as N-oxides are also included.
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above-mentioned salt, the above-mentioned N-oxide form, and the above-mentioned solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, The compound represented by the general formula (I) may have an icosanoyl group, an alanyl group, a pentynoleaminocanoleponyl group, or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-141-yl) methoxy.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198.
  • the compound may change to the compound represented by the general formula (I) under physiological conditions.
  • the compound represented by formula (I) isotopes e.g., 3 H, 1 4 C, 3 5 S, 125 1 , etc.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide form thereof, or a prodrug thereof (hereinafter, referred to as the present compound.
  • Shiv 'Organic' Transformations Comprehensive Organic Transrormations: A Guide to Functional Group Preparations, 2 fe) (Ricnard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)
  • the starting compound may be used as a salt.
  • Those described as the pharmaceutically acceptable salts of the general formula (I) can be used.
  • the compound represented by the general formula (I) is, for example,
  • Q represents a leaving group (eg, a halogen atom, a methylsulfonyl group, a 4-methylphenylsulfonyl group, etc.)
  • R A , R 1A , R 2A and R 3A are each R, R ⁇ R 2 And R 3 have the same meanings, but the carboxyl, hydroxyl, amino or mercapto groups contained in the groups represented by R A , R 1A , R 2A and R 3A are protected when necessary.
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the general formula (II) is converted into a tertiary compound in an organic solvent (for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or a mixed solvent thereof with water).
  • an organic solvent for example, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or a mixed solvent thereof with water.
  • an amine eg, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), trimethinoleamine, dimethylaminopyridine, etc.
  • a cyanating reagent eg, potassium cyanide, sodium cyanide
  • the reaction can be carried out by reacting with tetrabutylammonium cyanide or tetraethylammonium cyanide) at 50 to 150 ° C.
  • Deprotection reactions of carboxyl, hydroxyl, amino or mercapto groups are well known and include, for example, (1) deprotection reaction by alkali hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using metal complex.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali Oxides (for example, sodium hydroxide, hydroxylating power, lithium hydroxide, etc.), hydroxides of alkaline earth metals (for example, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (for example, sodium carbonate , Potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkali Oxides for example, sodium hydroxide, hydroxylating power, lithium hydroxide, etc.
  • hydroxides of alkaline earth metals for example, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates for example, sodium carbonate , Potassium
  • the deprotection reaction under acidic conditions is carried out, for example, in an organic solvent (eg, methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid). , P-tosylic acid, etc.) or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.) in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol. It is carried out in the presence at a temperature of 0 to 10 ° C.
  • an organic solvent eg, methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (eg, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, ethyl ether, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), benzenes (eg, methanol, ethanol, etc.) Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or acetic acid
  • a catalyst eg, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst eg, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon
  • the deprotection reaction of the silyl group is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). .
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (for example, acetic acid, p
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (eg, methylene chloride, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, methylene chloride, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Trapping reagents eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, Metal complexes (for example, tetrakis), in the presence of phosphine-based reagents (for example, triphenylphosphine, etc.), or in the absence of phosphine-based reagents (for example, triphenylphosphine).
  • Triphenyl phosphine palladium (0) The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C using triphenylphosphine) palladium (11), palladium acetate (11), tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride or the like.
  • the deprotection reaction can be carried out by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • carboxyl-protecting groups include methyl, ethyl, aryl, t-butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, and 2-chloro.
  • Examples include a solid carrier to which a trityl group or a structure thereof is bonded.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a triethyl / methyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyhexyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydroviranyl (THP) group.
  • MOM methoxymethyl
  • EE 1-ethoxyhexyl
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • TTP 2-tetrahydroviranyl
  • TMS Trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group bivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, arinoleoxycarbonyl (A1 oc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Tr oc) group and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (A1 oc) group, 1-methylenol 1- (4-bipheninole) ethoxycano Levonyl (Bp oc), trifluoroacetyl, 9-fluorenyl methoxycarbonyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM), 21- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ( SEM) group.
  • Examples of the mercapto group-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated in addition to those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced, for example, according to the method shown in the following reaction scheme 1.
  • the compound in which the ring X is a pyrimidine ring for example, the compound represented by the following general formula (IA) or the general formula ( ⁇ ') is, for example, a reaction scheme shown below. It can be manufactured by the method shown in FIG.
  • R 1C) 1 is a leaving group such as a halogen atom or a methylsulfonyl group
  • R 1D2 is a protecting group for an amino group (for example, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc.).
  • R ′ and R ′ ′ each independently represent the same meaning as R, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 3A one 1 has the same meaning as R 3 one 1, represented by R 3A one 1 group
  • the carboxyl, hydroxyl, amino or mercapto groups contained in shall be protected if necessary.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • Alkylation reactions include, for example, a base (eg, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, phenyl) in an organic solvent (dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, etc.).
  • a base eg, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, phenyl
  • organic solvent dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxetane, etc.
  • iodide eg, potassium iodide, sodium iodide, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 100 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the general formula (lb) (Wherein, r20 I jj Of R 3, represents the group and the adjacent nitrogen atom being displayed is a carbonyl group compound, as defined above and the other symbols are the be.
  • I Table compound represented by the Is a compound represented by the general formula (IV):
  • R 2Q1A has the same meaning as R 2Q1, and those that are protected if the carboxyl group contained in the groups represented by R 2Q1A, hydroxyl, protected amino group or a mercapto group is required ) Is subjected to a hydrazidation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group. Can be built.
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent. And the resulting acid halide in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine) in the presence of a base. And organic solvents (e.g., chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.)
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine
  • organic solvents e.g., chloroform, dichloromethane,
  • the reaction is carried out at a temperature of 40 ° C.
  • the obtained acid halide is reacted with an amine in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at 0 to 40 ° C. You can also.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is added to a base (pyridine, triethylamine, dimethyladiene) in an organic solvent (chlorophore / REM, dichloromethane, detinoleatene, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethyladiene
  • chlorophore / REM dichloromethane, detinoleatene, tetrahydrofuran, or the like
  • a carboxylic acid and an amine are mixed with an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, ethinoleatel, or tetrahydrofuran) or in a solvent-free base (pyridine, trietium).
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, ethinoleatel, or tetrahydrofuran
  • a solvent-free base pyridine, trietium
  • a condensing agent (1,3-dihexylhexylcalposimidide (DCC), 1-ethyl-3-3- [3- (Dimethylamino) propyl] carposimid (EDC), 1, -carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-imidyl / pyridinium iodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride) ⁇ PPA), bis (2-oxo-13-oxazolidinyl) phosphinic chloride, etc.
  • hydroxybenztriazole HAB t
  • Doroki shea one 7- Azabe benzotriazole is carried out by reacting at 0 to 40 ° C.
  • the reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 202_ M II represents a compound of R 3 which is a group adjacent to the indicated nitrogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • This reaction is known, and is carried out, for example, in an organic solvent (toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc.) at room temperature to reflux temperature.
  • organic solvent toluene, chloroform, tetrahydrofuran, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (Ic) is a compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (VIII)
  • R 2G2A has the same meaning as described above.
  • This reaction is known, and is carried out, for example, in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide) in the presence of triphosgene using a base (eg, triethylamine) at 0 to 40 ° C. Also, for example, in an organic solvent (methylene chloride, N, N-dimethylformamide, etc.), a base (triethylamine, N— With or without methyl morpholine) at 0 to 80 ° C.
  • a base triethylamine, N— With or without methyl morpholine
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, It can be purified by distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography or washing, recrystallization and the like. Purification may be performed for each reaction or may be performed after several reactions have been completed.
  • Pharmacological tests other than those described in the examples include, for example, the following methods. .
  • Synthetic substrates of various concentrations (carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-arginine-14-methyl-1-chromaryl-17-amide or L-prolyl-L-phenylalanil-L-arginine-4-methyl-1-chromaryl-17 —Amide) 5 L of solution, 5 zL of various concentrations of cysteine protease inhibitor solution, cathepsin L enzyme reaction buffer (acetic acid (400 mmo1 / L), EDTA (4 mmo1 / L), DTT (8 mmo1 / L) ) And adjust to pH 5.5) 80 ⁇ L ⁇ and cathepsin L enzyme solution 1 O ⁇ u L are mixed, and the reaction at 37 ° C is observed.
  • Caspase-1 enzyme reaction solution (4- (2-hydroxyethyl)-1-piperazine ethanesulfonic acid.
  • Sodium hydroxide buffer pH 7.4, 2 Ommo ⁇ / L
  • potassium chloride (1 Ommo 1 / L)
  • Magnesium chloride 1.5 mmo1 / L
  • EDTA 0.1 mmo1 / L
  • 10% glycerol 50 ⁇ L and various concentrations of cysteine protease inhibitor solution 50 L
  • caspase-1 enzyme solution 50 Reaction of 100 ⁇ L of ⁇ L and various concentrations of synthetic substrate (acetyl-L-tyroshul-L-valinyl-L-aranyl-L-aspartate-14-methyl-chromalyl-17-amide) solution at 37 ° C
  • D-Minimal essential medium contains penicillin G potassium (final concentration 100U / mL), streptomycin sulfate (final concentration O.lmg / mL), pestic serum albumin (final concentration 0.1%), glutamine (final concentration 0.3mgZmL)
  • PTH parathyroid hormone
  • Osteoclasts collected from heron bones are seeded on cortical bone, ivory or tooth whale teeth, and cultured at various concentrations containing cysteine protease inhibitors (5% final concentration in a-Minimal essential medium). After mixing at 37 ° C in the culture medium, observe the resorption pits formed on the slices by osteoclasts and observe the concentration of type I collagen C-terminal telopeptide (CTX) in the culture medium. Can be measured.
  • CX type I collagen C-terminal telopeptide
  • Spleen cells were collected from mice sensitized multiple times with ovalbumin (OVA), and the inhibitory effect of cysteine proteinase inhibitors on the immune response elicited when stimulated with OVA was determined by measuring the concentration of various cytokines in the culture medium or Immunopurine can be examined using oral purine concentration as an index.
  • OVA ovalbumin
  • Subcutaneous administration of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) to fasted thyroid parathyroidectomy (TPTx) rats reduces bone resorption.
  • the effect of cysteine protease inhibitors can be measured using blood calcium concentration and blood CTX concentration as indices.
  • the activity can be measured according to the method described in J. Immunol., 150, 4733-4742 (1993).
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low, and it is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention inhibits cysteine proteases (K; L, S, B, F, H, C, v, o, W, Z, etc., caspases such as caspase 1, calpains such as calpain) It has an effect on inflammatory diseases (periodontal disease, .arthritis, inflammation'1 ⁇ Gastrointestinal disease, infection, knee inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, etc.), diseases caused by apoptosis ( Graft-versus-host disease, organ transplant rejection, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorder, arthropathy, HIV or HTLV-1 related diseases (such as Pudo's meningitis), virus-related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (such as systemic lupus erythematosus,
  • Liver disease of hepatitis and cirrhosis Alzheimer's disease, dementia such as Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular accident, neurodegenerative disease, adult respiratory distress syndrome group, infection, prostatic hypertrophy, uterine fibroids, bronchial asthma , Arteriosclerosis, hyperlipidemia, congenital malformations, nephritis, senile cataract, chronic fatigue syndrome, muscular dystrophy, peripheral nerve injury, etc., diseases due to abnormal immune responses (graft-versus-host disease, Rejection by organ transplantation, allergic diseases (bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hay fever, house dust diseases, irritable pneumonia, food allergy, etc.), psoriasis, rheumatoid arthritis ), Autoimmune diseases (insulin-dependent (type I) diabetes, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's disease, multiple sclerosis, etc.), diseases caused by degradation of constituent proteins (muscular dys
  • cysteine proteases inhibited by the compound of the present invention are all preferred, and include, for example, cathepsin K, cathepsin L, cathepsin S, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin F, cathepsin Y, cathepsin C, calpain, caspase-11, and the like.
  • cathepsin K is particularly preferred.
  • cysteine proteases are also targeted by the compounds of the present invention, and naturally include cysteine proteases to be discovered in the future.
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound. .
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination of both components in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered in the form of separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. The administration at a time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound of the present invention. May be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • drugs for the prevention and / or enhancement of Z or therapeutic effect of the compound of the present invention on bone diseases include, for example, bisphosphonate preparations, vitamin D and its derivatives, vitamin K and its derivatives, calcitonin Pharmaceutical preparations, Hi-calcitonin gene-related peptide preparations, Female hormone preparations, Selective estrogen receptor modulator (SERM), ipriflavone preparations, potencyid preparations, anabolic steroid preparations, parathyroid hormone (PTH) preparations, PTHrP derivatives , Caspase-1 inhibitor, pharmacoside X receptor agonist, bone morphogenetic protein (BMP) preparation, anti-RANKL (receptor activator of NF kappa B ligand) antibody, GSK inhibitor (GSK: glycogen synthase kinase) meta Oral protease inhibitors, prostaglandin derivatives, strontium preparations, anti-TNF- ⁇ antibodies, anti-IL-6 antibodies, HMG-CoA reductase
  • Bisphosphonate preparations include, for example, minodronic acid (1-hydroxy
  • Midronate (3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1,1-bisphosphonic acid (pamidronic acid) or its sodium salt or pentahydrate), zoledronate (1-hydroxy-12- (1H-imidazo-one) 1 f) ethylidene 1,1-bisphosphonic acid or its monohydrate), olpadronate (3- (dimethylamino) -11-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid), Neri Dronate (6-amino-11-hydroxyhexylidene-11,1-bisphosphonic acid) and the like.
  • Vitamin D includes Vitamin D 2 (ergocar. Sihuerolol), vitamin
  • Vitamin D derivatives include, for example, alfacalcidol, farecar citriol, calcitriol, 1,25-dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxerol, ST-630, KDR, ST-630, ED-71, mouth cano retro Ichinore (Ro44-7190), Takanoreshitonore, Maxakanoresitol and the like.
  • vitamin K The vitamin K and its derivatives, such as vitamin 1 ⁇ (Fi Tonaji on) .. Vitamin kappa 2 (menatetrenone), and the like.
  • calcitonin preparations examples include salmon calcitonin (STH-32, SMC20-51), nitrical calcitonin (MCI-536), secarciferol, elcatonin, and TJN-135.
  • estradiol preparations include, for example, estrogen, estradiol, estradiol benzoate, estradiol sibioneto, estradiolinoresipropionate, estradiolonereenantate, estradiolonelehexahydrobenzoate, estradiol feninolep Examples include lopionate, estradiol indecanoate, estradiol oleate, estrone, ethinyl estradione, mestranol, estriol, chlormadinone acetate, norlesterone, and the like.
  • the progesterone preparation include progesterone, hydroxyprogesterone haploate, medroxyprogesterone acetate, trimegestone and the like.
  • S ERM selective estrogen receptor modulator
  • Examples of the ipriflavone preparation include ipriflavone and the like.
  • Examples of the calcium preparation include calcium chloride, calcium dalconate, calcium glycerate phosphate, calcium lactate, calcium calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate and the like.
  • anabolic steroid preparations include nandrolone decanoate, nandro mouth feninolepropionate, nandro mouth hexinolepropionate, metenolone enanthate, mestanolone, stanozolonole, and oximetron.
  • parathyroid hormone (PTH) preparations include PTH, teriparatide acetate, MBR 1-93.02, and Ostabolitr-C (OstabolitrC).
  • PTH rP derivatives include, for example, RS-66271, hPTHrP and the like.
  • caspase-11 inhibitors examples include pralnakasan, nitroflubiprofen and the like.
  • Examples of the pharmacologic X receptor agonist include SR-45023A.
  • Examples of the anti-RANKL antibody include AMG162.
  • meta-oral protease inhibitors examples include minocycline hydrochloride and the like.
  • Prostaglandin derivatives include, for example, EP2agonist, EP4agonist, EP4 antagonist and the like, for example, ONO-4819, nitroflubiprofen and the like.
  • Strontium preparations include, for example, strontium lanerate.
  • anti-TNF- ⁇ antibody examples include infliximab, etanercept, and the like. .
  • Anti-IL-6 antibodies include, for example, MRA.
  • HMG-C ⁇ reductase inhibitors examples include prapastatin, simvastatin, oral pastatin, funolepastatin, atorvastatin, pitavastatin, rospastatin and the like.
  • steroid drugs examples include KB-889 (OD14, tibolone) and Hypros (TZP-4238).
  • anti-inflammatory drugs examples include sazapirin, sodium salicylate, aspirin, .aspirin 'dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac, tolmetin Sodium, crinolyl, fenbufen, napmetone, progourmetasin, indomethacin farnesyl, asamethasin, programatasin maleate, ampfenacatorium, mofuezorakku, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconore, naproxen, funorenolebiprofen Rebiprofen Axetil, Ketoprofen, Fenoprofen Calcium, Thiaprofen, Oxaprozin, Plastic Noprofen, loxoprofen sodium, aluminop Mou
  • the mass ratio of the compound of the present invention to other drugs is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and another drug as an active ingredient for the above purpose it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form. Is done.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once a day, several times a day, in the range of lmg to 100 mg, once or several times Or parenteral (preferably intravenous) once to several times daily, in a range of O.lmg to 10 Omg per adult It is administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day.
  • the dose varies depending on various conditions, so a smaller dose than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for internal use, an injection, an external preparation, a suppository, etc. for parenteral administration.
  • a solid preparation for oral administration a liquid preparation for internal use, an injection, an external preparation, a suppository, etc. for parenteral administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules, and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be used as such, or as excipients (such as lactose, mannitol, gnorecos, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropyl cellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid) ), Etc., and used in the form of a formulation according to standard methods.
  • excipients such as lactose, mannitol, gnorecos, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders Hydroxypropyl cellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrants calcium glycolate, etc.
  • lubricants magnesium stearate, etc.
  • solubilizers gluta
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • Solvents include, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycolone, and alcoholic compounds such as ethanol. And combinations thereof.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product can be produced, and then sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Other preparations for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vagina which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for internal administration, etc. are included.
  • Sprays can be used in addition to commonly used diluents, as well as buffers, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may contain an isotonic agent. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound of the present invention has cathepsin K inhibitory activity, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for cathepsin K-mediated diseases.
  • the solvent in kakkoko indicated by TLC in the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkou shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or named according to IUPAC nomenclature.
  • Example 3 Using 5_bromo_2,4-dichloropyrimidine or a corresponding halogen compound instead, compound 1 or a corresponding hydrazine derivative, the same procedure as in Example 2 ⁇ Example 3 was used to obtain the following. Was obtained.
  • Example 3 N ′-(5-promo-1-cyano 4-pyrimidinyl) -1-N, —neopentylbenzohydrazide (compound 3-1)
  • Example 3 Methyl 4- [2- (tert-butoxycarbonyl) -11-neopentylhydrazino] —2_cyano-15-pyrimidinecarboxylate (disulfide compound 3-3)
  • Triethylamine (0.250 ml) and 4-chloro-2- (methylthio) pyrazo [1,5_a] [l, 3,5] triazine were added to a solution of compound 1 (337 mg) in dioxane (6 ml) under an argon atmosphere. (297 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for extraction. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried and concentrated. The residue was purified by column to give the title compound (421 mg) having the following physical data.
  • Example 8 tert-butyl (2Z) -11-isobutyl-2- (3-methyl-1,3-thiazolidine-12-ylidene) hydrazine carboxylate (compound 8) sodium hydride (60% In oil) (91.5 mg) in a suspension of N, N-dimethylformamide (0.5 ml) under ice-cooling was added compound 7 (465 mg). A solution of dimethyl sulfoxide (3 ml) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes, followed by addition of isoptyl iodide (0.265 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 10 4 — [(2Z) —1-isobutyl-12- (3-methyl-1,3-thiazolidine-12-ylidene) hydrazino] pyrimidine-12-potanol (compound 10)
  • Example 3 The procedure was as described in Example 2 ⁇ Example 3 using compound 9 instead of compound 1 and 2,4-dichloropyrimidine instead of 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine. Thus, the title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 2 Using 5-promo 2,4-dichloropyrimidine or the corresponding halogenated compound or a compound having a leaving group such as a mesyl group instead, using Compound 1 or the corresponding hydrazine derivative instead, Example 2 The following compounds were obtained by operating in the same manner as described in Example 3.
  • Example 11 tert-butynole 2- (6-cyano 4-pyrimidinyl) -2-1-neopentylhydrazinecarboxylate (compound 11-1)
  • Example 11 (6) tert-butyl 2_ [2-cyano-5- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -1-neopentylhydrazinecarboxylate (compound 11-6)
  • Example 11 (9): tert-butyl 2- (2,6-dicyanol 4-pyrimidinyl) -1-neopentylhydrazine carboxylate (compound 11-9) TLC: R f 0.36 (n-hexane: acetic acid Ethyl 4: 1);
  • Example 11 (11): tert-butyl 2- [4-cyano-5- (trifluoromethyl) -12-pyrimidinyl] -12-neopentylhydrazinecarboxyla I (Compounds 11-11)
  • Example 11 (14): tert-butyl 2- (2-cyanopyrido [2,3-d] pyrimidine-14-yl) -1-2-neopentylhydrazinecarboxylate (11-14)
  • Example 11 tert-butyl 2- [4-cyano-16- (trifluoromethyl) -1-pyrimidinyl] -2-neopentylhydrazinecarboxylate (compounds 11-15)
  • Example 12 (1) ⁇ : tert-butyl 2- [2-cyano-16- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] — 1-methyl-12-neopentylhydrazine power ruboxylate (compound 12-1)
  • Example 12 Methyl 4- [2- (tert-butoxycanolepodinole) —2- (4-methoxybenzyl) 1-1-neopentylhydrazino] -2-cyano-5-pyrimidinecarboxylate (Compound 12-2)
  • Example 12 Ethyl 4- [2- (tert-butoxycarbonyl) 1-2- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -11-neopentylhydrazino] -2-cyano-15-pyrimidinecarboxylate (Compound 12-3)
  • the following compounds were obtained by operating in the same manner as indicated.
  • Example 13 (6) 4- (1-neopentylhydrazino) -16- (methyl trifluoromethyl) -12-pyrimidinecarbonitrile (compound 13_6)
  • Example 14 CD ethyl 4- [2_ (tert-butoxycarbonyl) 1-111 neopentylhydrazino] -2-cyano-5-pyrimidinecarboxylate (compound 14-1)
  • Example 14 (2) tert-butynole 2-[(5-chloro-12-cyano-4-pyrimidinyl) methyl] -2-neopentylhydrazine carboxylate (compound 14-2).
  • Example 14 using 4-[(4-methyl-11-piperazul) methyl] benzoic acid or the corresponding carboxylic acid instead of compound 13-2 using the corresponding hydrazine derivative.
  • the following compound was obtained in the same manner as in the method.
  • Example 15 N, 1- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -14-[(4-methyl-1-1-piperazinyl) methyl] -N, one Neopentyl benzohydrazide (Compound 15-1)
  • Example 15 (2) N, 1- (5-bromo-12-cyano-14-pyrimidinyl) —4-[(4-methyl-1-1-pyridanyl) methyl] 1 N, 1 neopentylbenzozohydrazide ( Compound 15_2)
  • Example 15 N, 1- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —N, 1-neopentyl-4- (1-oxoxide 4-pyridinyl) benzohydrazide (compound 15-4 )
  • Example 15 (6) N, 1- [2-cyano-16- (trifluoromethyl) -14-pyrimidyl] -2- ⁇ 4-[(dimethylamino) methyl] phenyl ⁇ 1-N, -neopentyl Acetohydrazide (compounds 15-6)
  • Example 15 (7) N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) 1-41-pyrimidinyl] -1-N'-neopentyl-4- (1-oxoxide 2-pyridinyl) benzohydrazide (compound 15-7)
  • Example 15 N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -1-N'-neopentyl-14- (1-hydroxyl-3-pyridinyl) benzohydrazide (compounds 15-8 )
  • Example 15 (9) N, 1- [2-cyano-16- (trifnorolelomethinole) -14-pyrimidinole] -1- (2-methoxhetyl) -1-N'-neopentinole-6-oxoxo1, 6-Dihydro-1-pyridinecarbohydrazide (Compound 15-9) TLC: R f 0.53 (ethyl acetate);
  • Example 15 N, 1- [2-cyano-16- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —2- (dimethylamino) -1-N'-neopentylacethydrazide (compound 15 -13 )
  • Example 16 N, 1- [2-cyano-1-6- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -1- (4-morpholinylmethyl) - ⁇ '-neopentylbenzohydrazide ( Compound 16-1)
  • Example 17 N ′-(5-bromo-12-cyano-14-pyrimidinyl) -14- [11- (2-methoxyhexyl) -14-piberidinyl] —N, 1-neopentylbenzohydrazide (compound 17— 1)
  • Example 17 N, 1- (5-bromo-12-cyano-14-pyrimidinyl) -1-N, -isobutylbenzohydrazide (Compound 17-4)
  • Example 17 N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] —4 -— [1- (2-methoxethyl) 1-4-pyridinyl] -N 'r " "Neopentyl benzohydrazide (compound 17-5)
  • Example 17 N '-(5-promo-2-cyano 4-pyrimidinyl) -12-methyl-N, 1neopentyl-2-phenylpropanohydrazide (compound 17-8)
  • Example 17 N, 1 (5-promo-2-cyano 4-pyrimidinyl) 1 N, 1 neopentyl- 1-phenylcyclopropanecarbohydrazide (Compound 179)
  • Example 17 (14) N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinole] -1-N, 1-neopentyl-12-phenylacetohydrazide (compound 17-14)
  • Example 17 (16): ⁇ '-[2-cyano 6- (trifluoromethyl) -4- (pyrimidinole)]-2-methynole-one, 1-neopentyl-1--2-phenylpropano hydrazide (compound 17- 1 6).
  • Example 17 N '-[2-cyano-6- (trifluoromethyl) -4, -pyrimidinyl] -N, 1neopentyl-1-phenylcyclopropanecarbohydrazide (compound 17-1) 8)
  • Example 17 N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -4-[(dimethylamino) methyl] -N, -neopentyl benzohydrazide (Compound 17-21)
  • Example 17 N, 1- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -13-[(dimethylamino) methyl] -1-N, 1-neopentyl benzohydrazide (compounds 17-22)
  • Example 17 N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -1-N, -neopentyl-2-pyridinecarbohydrazide (compound 17-7-25)
  • Example 17 (2 6): N '-[2-cyano 6- (trifluoromethyl) 1-4 monopyrimidinyl] 1 N, 1 neopentylnicotinohydrazide (Compound 17-2)
  • Example 17 N '-[2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —3-methyl-N, -neopentylbenzohydrazide (compound 17-28).
  • Example 17 ⁇ '-[2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidini ⁇ ⁇ ] — 4-methoxy-1- ⁇ , 1 neopentylbenzohydrazide (compound 17-30)
  • Example 17 (32): ⁇ '— [2-cyano-16- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinole] ⁇ , 1-neopentinole-3- (trypinoleomethinole) benzohydrazide (compound 17-3) 2)
  • Example 17 N '-[2-cyano-6- (trifnorolelomethinole) —4—pyrimidinyl] —N'-neopentyl-4- (trifluoromethyl) benzohydrazide (compound 17 — 3 3)
  • Example 17 N, 1 [2-cyan-1 6- (triphnoleolomethinole) -4
  • Example 17 (36): N ′-[2-cyano 6— (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] —4-[(dimethylamino) methyl] -1-fluoro-N,
  • Example 17 (37): N, 1- (2-cyanopyrazo mouth [1,5-a] [1,3,5] triazine-14-yl) -4- [1- (2-methoxyethyl) 1.4 —Piperidinyl] —N, —neopentylbenzohydrazide
  • Example 17 (39): ⁇ '-[2-Cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —4-methyl-1- ⁇ — [(4-methyl-1-piperazinyl), luponyl] —N '—Neopentyl-1-piperazinecarbohydrazide (Compound 17-39)
  • Example 17 (40.): N '-[2-cyano-6- (trifluoromethyl) -4-pyrimidyl] -2,2-dimethyl-N, 1-neopentylpropanohydrazide (Compound 17-40 )
  • Example 17 (41): N '-[4-Cyano-6- (trifluoromethyl) 1-2-pyri, midinyl] -4-1 [1- (2-Methoxyxyl) -14-piperidinyl] -N, 1neo Pentyl benzohydrazide (compounds 17-41),
  • Example 17 (43): N '-[2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -12-methyl-12- [4- (1-methyl-13-piperidinyl) phenyl] — N, 1 neopentylpropanohydrazide (compound 17-43) TLC: R f 0.53 (ethyl acetate: methanol 9: 1); 'NMR (CDCls): ⁇ 0.83 (s, 9H), 1.36-2.02 ( m, 11H), 2.31 (s, 3H), 2.70-3.05 (m, 4H), 3.26-4.59 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (s, IH), 7.27-7.46 (m, 4H).
  • Example 17 (51): N ′-[2-cyano-6- (trifluoromethyl) -4—pyrimigel] —N, 1 neopentinoletetrahydrau 2H—pyran-14-force rupohydrazide (compound 17 — 51) ..
  • Example 17 N, 1- [2-cyano-16- (triphnoleolomethinole) —4-pyrimidinole] —N, 1-neopenty ⁇ cyclohexane ⁇ / bohydrazide (compound 17-52) )
  • Example 17 tert-Ptinole [4-( ⁇ 2- [2-cyano-16- (trifluoromethyl) -4-1-pyrimidinyl] —2-neopentylhydrazino ⁇ carbonyl) phenoxy] acetate (compound 17 — 54)
  • Example 17 N '-[2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -4-1 (2-methoxetoxy) -N'-neopentylbenzozohydrazide ; (compound 17-55 )
  • Example 17 4-( ⁇ 2- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) —4-pyrimidinyl] —2-neopentylhydrazino ⁇ carbonyl diphenylmethanesulfonate (compounds 17-56 )
  • Example 17 (6h): ⁇ ′ — [2-cyano 6— (triphnolelomethinole) -14-pyrimidinyl] -13— (methinolesulfoninole) -1-N′-neopenty 7lebenzohydrazide. (Compound 17) — 60)
  • Example 17 N '-[2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —4- (methylsulfonyl) -1-N'-neopentylbenzohydrazide (compound 17-61) )
  • Example 17 (62): N '— [2-cyano 6— (trifluoromethyl) —4—pyrimidinole] —N′—neopentyl-1,3-benzodioxol-1-5-carbohydrazide (compounds 17—62)
  • Example 17 N '— [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —2-methoxy-1-N, 1-neopentylacetohydrazide (compound 17-63)
  • Example 17 N, 1- [2-cyano-16- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -6- (dimethylamino) -1-N, 1-neopentylnicotinohydrazide (compound 17-64)
  • Example 17 N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimigel] —6-methoxy N'-neopentylnicotinohydrazide (compound 17-65)
  • Example 17 (68): N '-(2-cyano-5-methyl-14-pyrimidinyl) -4- [2- (dimethylamino) ethoxy] 1 N, 1 neopentylbenzohydrazide (compound 17-68) " TLC: R f 0.27 (methylene chloride: methanol 9.: 1);
  • Example 17 (71) N '-(2-cyano 6-methyl-14-pyrimidinyl) —2- ⁇ 4-[(dimethylamino) methyl] phenyl ⁇ —2-methyl-N, 1 neopentylpropa Nohydrazide (Compound 17-71)
  • Example 17 (73) N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -12- (4-morpholinyl) -1-N, 1-neopentylacethydrazide (compounds 17-73) .
  • Example 17 (74) N, 1- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -1-N, 1-neopentyl-2- (1-pyrrolidinyl) acetohydrazide (Compound 17-74)
  • Example 18 2- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinole] 1-N-methyl-12-neopentyl-N-phenylhydrazine Power Lupoxamide (Compound 18-1) '
  • Example 18 N, 1- [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -N'-neopentyl-1-piperidinecarbohydrazide (compound 18-4)
  • Toluenesulfonic acid hydrate (536 mg) was added to a solution of compound 11-15 (702 mg) in 2-propanol (8 mL), and the mixture was stirred at 9.0 ° C for 1.5 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with 2-propanol and dried under reduced pressure to give the title compound (741 mg) having the following physical data.
  • Example 22 tert-butyl 2- (2,2-dimethylpropyl) -12- [2- (methylthio) -16- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] hydrazine carboxylate (compound 22)
  • 2- (methylthio) -1-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinol (4.20 g)
  • N, N-dimethylformamide (1.55 mL)
  • thionyl chloride (2.92 mL)
  • 50 Stirred at ° C for 1 hour The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and ice water was added.
  • the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was diluted with dioxane (10 mL), and 1,1-dimethylethyl 2- (2,2-dimethylpropyl) hydrazine carboxylate (3.64 g) and diisopropylamine (3.5 mL) were added. After the reaction solution was stirred at 90 ° C. for 21 hours, ethyl acetate and water were added to the reaction solution to carry out liquid separation. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was recrystallized from n-hexane to give the title compound (5.03 g) having the following physical data.
  • Example 25 4- [1-neopentyl-2-((4-phenyl-1,1,3-thiazol-12-yl) hydrazino] -2- (methylthio) -16- (trifluoromethyl) pyrimidine (compound 25 ),
  • the title compound having the given value (238 mg) was obtained.
  • Example 31 1 Ethyl 2- [1- (2-methylpropyl) hydrazino] —1,3-thiazole-4-carboxylate hydrochloride (Compound 31)
  • Example 3 3 2— [1- (2-methylpropyl) -12- (phenylcarbonyl) hydrazino] 1-1,3-thiazole-4 monoluponic acid (compound 33)
  • Example 34 2- [1- (2-Methylpropyl) 1-2- (phenylcarbodinoyl) hydrazino] -1,3-thiazole-4-carboxamide (Compound 34) Compound 33 (200 mg) To a solution of 1-hydroxybenzotriazole (98.5 mg) and dimethylformamide (3 mL) was added 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride (124 mg), and the mixture was stirred at room temperature. did. Aqueous ammonia (28%, 3 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Example 36 tert-butyl 2-(([[(benzyloxy) carbonyl] amino) acetyl) -2- (2,2-dimethylpropyl) hydrazinecarboxylate (compound 36)-.
  • Example 37 tert-butyl 2- (aminoacetyl) -12- (2,2-dimethylpropyl pill) hydrazine carboxylate (compound 37)
  • a solution of compound 36 (930 mg) in ethanol (47 mL) was degassed under an argon atmosphere, 10% palladium-carbon (50% wet, 94 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After the completion of the reaction, the atmosphere was replaced with argon, and filtration was performed using Celite (trade name). The filtrate was concentrated, and the obtained residue was washed with ethanol and concentrated to give the title compound (633 mg) having the following physical data.
  • Example 40 tert-butyl 2- [2- (aminocarbonyl) 1-1,3-oxazol-15-yl] —2- (2,2-dimethylpropyl) hydrazine-capable oleboxylate (compound 4 0)
  • Example 4 1 (1): tert-butyl 2- (2-cyano-1,3-oxazonole-1-yl) -12-neopentylhydrazinecarboxylate (compound 41-1) N,
  • Example 4 1 (2): tert-Putinole 2- (2-cyano-1,3-oxazonole-5-yl) -12-isobutynolehydrazine carboxylate (compound 41-2)
  • Example 45 Methyl 1- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl ⁇ —2 -— (2,2-dimethylpropyl) -12- [2- (methylthio) -16- (trifluoro 4-Methyl-4-pyrimidinyl] hydrazinecarboxylate (compound 45)
  • Example 46 1 — ⁇ (2,2-dimethylpropyl) [2- (methylthio) 16- (trifluoromethyl) 1-4-pyrimidinyl] amino ⁇ —2-imidazolidinone (compound 46)
  • Example 6 H N Using the compound 46 in place of the compound 4, the same procedure as in Example 5 ⁇ Example 6 was carried out to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 48 4-[(2,4-dioxo-1-3-phenyl-2-imidazolidinyl) (neopentyl) amino] -6- (trifluoromethyl) 1-2-pyrimidinecarbonitrile (compound 48)
  • Example 49 2- [bis (2-methoxethyl) amino] —N, 1 [2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimigel] —N, 1 (2,21) Dimethylpropyl) acetohydrazide (Compound 49-1) ''
  • Example 49 N, 1- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] —N, 1- (2,2-dimethylpropyl) -12- (3-pyridinyl) acetate Hydrazides (Compounds 49—4) ''
  • TLC: R f 0.58 (n-hexane: ethyl acetate 1: 2); NMR (CDCls): ⁇ 1.00 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.05 (s, 3H), 3.24-4.15 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
  • Example 49 (6) tert-butyl (4- ⁇ [2- [2-cyano 6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -2- (2,2-dimethylpropyl) hydrazino] carbonyl ⁇ Benzyl) methyl carbamate (compounds 49-1 6)
  • Example 49 (7) N, 1- (2-cyano-6-methyl-4-pyrimidinyl) -1-N, 1- (2,2-dimethylpropyl) -16- (4-methyl-1-pidrajur) nicotino Hydrazide (compounds 49-7)
  • Example 50 N '-[2-cyano-6- (trifluoromethyl) -14-pyrimidinyl] -N'-neopentyl-6- (1-piridinyl) nicotinohydrazide (compound 50-) 1)

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Abstract

システインプロテアーゼ阻害活性を有する一般式(I)(I)(式中、環Xは表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される1～4個のヘテロ原子を含有していてもよい複素環;Jは結合手または原子数1～8のスペーサー;R、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子または置換基;nはOまたは1～10の整数を表わす。)で示される化合物、その塩、その溶媒和物もしくはそのN-オキシド体またはそれらのプロドラッグ、およびそれらを有効成分とする骨粗鬆症などのシステインプロテアーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤を提供する。

Description

ヒドラジノ複素環二トリル化合物おょぴその用途
技術分野
本発明は、 骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用なヒドラジノ複素環二トリ ル化合物、 その製造方法おょぴその用途に関する。
明 背景技術
書
システィンプロテアーゼは活性中心にシスティン残基を持ち、 これを中心 にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。 動物細胞中にはカテブシ ンファミリーやカルパイン、 カスパーゼなど、 非常に多種類の存在が知られ ている。 システィンプロテアーゼは各種の細胞中に広く存在し、 前駆蛋白質 の活性型への変換（プロセッシング）や不要となった蛋白質の分解処理など、 生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。 現在に至ってもその 生理作用に関して盛んに研究されている力 その研究が進展し酵素の特徴が 明らかになるにつれ、 システィンプロテアーゼは実に様々な疾病の原因とし てもとらえられるようになつてきた。
免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、 カテブ シン S [J. Immunol" 161, 2731 (1998)]やカテブシン L [J. Exp. Med" 183, 1331 (1996)] 、 カテブシン F [J. Exp. Med., 191, 1177 (2000)] が主要組織 適合抗原クラス一IIのプロセッシングを担っていることが明らかとなってい る。 抗原で惹起した実験的な炎症反応モデルに対してカテブシン Sの特異的 阻害剤が抑制作用を示した [J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)] 。 また、 リ ーシュマニア感染免疫反応モデルにおいてカテブシン B阻害剤が免疫反応を 制御し、 この作用を介して原虫の増殖を抑制した成績が報告されている [J. Immunol., 161, 2120 (1998)]。インビトロでは T細胞受容体刺激により誘導 されるアポト一シスをカルパイン阻害剤やシスティンプロテアーゼ阻害剤 Ε - 6 4が抑制する成績が得られている [J. Exp. Med., 178, 1693 (1993)] 。 また、 C D 8陽性 T細胞および N K細胞特異的に発現しているカテブシン W は、 その発現が I L— 2刺激により 7倍上昇することが知られており、 免疫 応答に関与しているものと考えられる [J. Immunol., 167, 2172 (2001)] 。 白血病患者では、 カテブシン Cおよびカテブシン Wの遺伝子発現が上昇し、 細胞傷害性 T細胞を活性化しているとの報告もある [Int. J. Oncol.， 22, 33 (2003)] 。 免疫反応の進行にシスティンプロテアーゼの関与は非常に大きい ものと考えられる。
カスパーゼまたはそれに類似したシスティンプロテアーゼが、 アポトーシ スを含めた細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されている。 そこで、 アポトーシスに関与する疾患、 例えば、 感染症、 免疫機能および脳 機能の低下または亢進あるいは腫瘍などの予防およぴ または治療剤として 用いることが期待される。 アポトーシスに関与する疾患としては後天性免疫 不全症候群（A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （AR C) 、成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎などの H I Vま たは HT L V—1関連疾患や C型肝炎などのウィルス関連疾患、 ガン、 全身 性エリテマトーデスや関節リウマチなどの膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シエーグ レン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性 溶血性貧血、 重症筋無力症、 インスリン依存型 （I型） 糖尿病などの自己免 疫疾患、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血 小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) などの血小板減少を伴う各種疾 患、 C型、 A型、 B型、 F型などのウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変 の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内 障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害などが挙げられ る。
さらに、 カスパーゼー 1はインターロイキン一 1 ]3 ( I L - 1 ]3 ) の産生 を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に関与している。 そ の関与が示されている疾患は多く、 潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、 イン スリン依存性 （I型） 糖尿病、 自己免疫性甲状腺疾患、 感染症、 臓器移植に よる拒絶反応、 移植片対宿主病、 乾癬、 歯周病 [以上、 N. Eng. J. Med.， ^， 106 (1993)]、滕炎 [J. Interferon Cytokine Res., 17, 113 (1997)]、肝炎 [J. Leuko. Biol., 58， 90 (1995)]、糸球体腎炎 [Kidney Int., 47, 1303 (1995)]、 心内膜炎 [Infect. Immun., 64, 1638 (1996)]、心筋炎 [Br. Hearat J., 72, 561
(1995) ] 、 全身性ェリテマトーデス [Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995)] や 橋本病 [Autoimmunity, Ιβ, 141 (1993)] などの炎症性疾患、 自己免疫性疾 患が挙げられている。 実験的にもリポポリサッカライドと D—ガラクトサミ ンで惹起した月干傷害モデルにおいてカスパーゼ一 1の阻害剤が病態を抑制し た成績が報告されており、 敗血症ゃ虚血再灌流後、 あるいは重度の肝炎にお いてカスパーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている [Am. J. Respir. Crit. Gare Med., 159, 1308 (1999)]。
関節リゥマチに関してもシスティンプロテアーゼの関与が示され、 この疾 患への I L一 1 /3の関与が示されている [Arthritis Rheum., 39, 1092
(1996) ] とともに、 患者の血清中にカルパスタチン （生体内カルパイン阻害 剤） に対する自己抗体が認められ [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995)] 、 力ノレパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。 ま た、 関節リウマチ患者の白血球では、 カテブシン Bおよびカテブシン C活†生 の上昇が認められるとの報告もある ΓΒΐοΙ. Chem., 383, 865 (2002)1 。 カテ プシン C欠損マウスは、 実験的関節炎モデルにおいて炎症性サイトカインの 産生抑制およぴ関節炎の発症が完全に抑制されることが報告されており、 力 テプシン C阻害は関節リゥマチの治療につながることが期待される [J. Clin. Invest., 109, 357 (2002)] 。
システィンプロテアーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することに より病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢性期における筋蛋白質の分解 [J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996)] や筋ジストロフィーモデルにおける筋蛋白質の分解 [Biochem. J.， 288, 643 (1992)] をカテブシン Bが担っているとの報告があると同時に、 カルパイン が筋ジストロフィー患者の筋細胞蛋白を分解するとの報告もある [J. Biol. Chem., 270, 10909 (1995)] 。
また、 虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロテインキナーゼ C— )3 の分解を介して脳組織の変性をもたらすことや [J. Neurochem., 72, 2556 (1999)]、カテブシン B阻害剤が神経傷害を抑制した成績が得られている [Eur. J. Neurosci., 10, 1723 (1998)] 。
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスぺクトリンの分解が神経細胞 の損傷と機能障害をもたらすとの知見や [Brain Res.，！§Q， 1(1998)] 、 I L 一 1 j3の受容体拮抗薬が病態を軽減したとの報告がある [Brain Res. Bull., 29, 243 (1992)] 。
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテブシン B活性の上昇が確 認されている [Biochem. Med. Metab. Biol., 45, 6 (1991)] 。
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、 カルパインのタンパク質分解活 性を介して肝細胞の壊死およびアポトーシスがもたらされることが判明した [Gstroenterology, 116, 168 (1999)] 。
その他、 カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角膜混 濁をもたらすとの知見や [Biol. Chem., 268, 137 (1993)] 、 消化管粘膜萎縮 モデルの病変局所においてカテブシン B、 Hおよぴ Lの活性の上昇を確認し た知見があり [JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr., 19, 187 (1995)] 、 シス ティンプロテアーゼがこれら蛋白質分解に基づく疾患の原因であることが示 されている。
ショックによる全身的な臓器および組織異常にもシスティンプロテアーゼ の関与が明らかになつてきた。
敗血性ショックゃ全身性炎症反応症候群における I L一 1 の関与が示さ れているほか [医学のあゆみ， lgg， 850 (1994)] 、 リポポリサッカライドで惹 起したェンドトキシンショックモデルにおいて、 カルパイン阻害剤がニュー クリアファクター κ Bの活性化抑制作用を介して循環系の異常、 肝臓および 膝臓障害、ァシドーシスを抑制した成績が報告されている r. J. Pharmacol., 121, 695 (1997)] 。
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小 板の凝集抑制が報告されていることから [Am. J. Physiol., 259, C862 (1990)] 、 血液凝固の異常にもシスティンプロテアーゼ阻害剤が有用である と考えられる。 骨髄移植に起因する紫斑病 （血小板減少症） 患者の血清中に おいてカルパイン活性が上昇していたことから、 実際の病態においてもカル パインが関与していると考えられる [Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)]。
また、 紫斑病 （血小板減少症） の病態初期にみられ、 その後の病態進行に 重要であると考えられている血管内皮細胞のアポトーシスをカスパーゼ一 1 阻害剤が抑制したことから [Am. J. Hematol.， , 279 (1998)]、紫斑病や溶 血性尿毒症症候群に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すもの と期待されている。
癌および癌転移の分野でもシスティンプロテアーゼとその阻害剤の作用が 検討されている。
膝癌細胞 [Cancer Res., ， 4551 (1999)] や急性骨髄性白血病細胞 [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)参照]の増殖がカスパーゼ— 1の阻害剤ある いは受容体拮抗剤で抑制されたことから、 腫瘍細胞の増殖過程にカスパーゼ 一 1活性が必要であり、 これらの癌に対してその阻害剤が有効であると期待 されている。 また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテブシン B活性 が上昇していたことや [Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)] 、 膀胱癌患 者の尿ではカテブシン L活性の上昇が認められること [Urology, 59, 308 (2002)] 、 広く腫瘍細胞に発現が認められるカテブシン Zの発見 [J. Biol. Chem., 273, 16816 (1998)]、 ヒト乳癌細胞にカテブシン K蛋白の発現が認め られ、骨転移との関連性が示されていること [Cancer Res.， 57, 5386 (1997)]、 ならびにカルパイン阻害剤が細胞の遊走を抑制し、 カルパイン阻害による癌 転移抑制の可能性が示されていることから [J. Biochem., 272, 32719 (1997)]、 システィンプロテアーゼ阻害剤は各種の悪性 B重瘍の転移に対しても抑制的に 作用するものと考えられる。
A I D S [AIDS, 10, 1349 (1996)] や A I D S関連疾患 （AIDS Related Complex! A R C ) [Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 41, 147 (1993)] に関しては病態の進行に I L— 1の関与が示されており、 A I D Sの原病態 ならびにその合併症に関してもシスティンプロテアーゼの阻害は有効な治療 法につながると考えられる。
一部の寄生虫には体内にシスティンプロテアーゼ活性を有するものがある。 マラリァ原虫の食胞体中のシスティンプロテア一ゼは虫体の栄養源補給のた めに必須の酵素であり、 その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得ら れていることから [Blood, §1， 4448 (1996)] 、 システィンプロテアーゼ阻害 剤のマラリァ症への応用も考えられる。
アルツハイマー型痴呆症では脳にァミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質 が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、 シス ティンプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成 する活性をもつ。 臨床的にも、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるァ ミロイド蛋白のプロセッシング活性を持つ酵素がカテブシン Bであったこと が示されていると共に [Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377 (1991)]、 脳病変部でのカテブシン B蛋白 [ Virchows Arch. A. Pathol. Anat. HistpathoL, 423, 185 (1993)]、カテブシン S蛋白 [Am. J. Pathol., 146, 848 (1995)] 、 カルパイン蛋白 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628 (1993)] の 発現、 カスパーゼー 1活性の増加が確認されている [J. Neuropathol. Exp. Neurol, 58, 582 (1999)]。 また、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳に蓄積す る二重らせんフィラメント （Paired helical filaments) の形成と、 この蛋白 をリン酸ィ匕して安定ィ匕するプロテインキナーゼ Cの生成にカルパインが関与 していることや [J. Neurochem., 66, 1539 (1996)] 、 βアミロイド蛋白沈着 による神経細胞死にカスパーゼが関与するという知見 [Exp. Cell Res., 234, 507 (1997)] からも病態におけるシスティンプロテアーゼの関与が示されて いる。
ハンチントン舞踏病についても、 患者の脳でカテブシン H活性の上昇 [J. Neurol. Sci., 131, 65 (1995)]や、 カルパイン活性体の比率の上昇が認められ ており [J. Neurosci" i§， 181 (1997)] 、パーキンソン病についても患者の中 月 ¾における m—カルパインの発現増加 [Neuroscience, 73, 979 (1996)] と、 脳における I L - 1 J3蛋白の発現から [Neurosci. Let., 202, 17 (1995)] 、 シ スティンプロテアーゼのこれら疾患の発生ならびに進行との関連性が推察さ れている。
その他中枢神経系では、 外傷性脳損傷モデルで観察された神経細胞の傷害 過程でカルパインによるスぺクトリン分解が見られている [ Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 365 (1999)]。
また、 脊髄損傷モデルで神経膠細胞におけるカルパインメッセンジャー R NAの増加と病変部での活性増加が認められ、 損傷後のミエリンならびにァ クソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている [Brain Res., 816， 375 (1999)]。 さらには多発性硬化症の成因に I L - 1 の関与が 示されており [Immunol. Today, 11， 260 (1993)]、 これらの神経傷害性疾患 治療薬としてシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。' 通常、 カテブシン Sやカテブシン Kはヒト動脈壁には存在しないが、 動脈 硬化巣に発現していることが確認され、 これらが弾性線維の分解活性を有し ていたこと [J. Clin. Invest., 102, 576 (1998)] や、 カルパイン阻害剤と m— カルパインのアンチセンスがヒト血管平滑筋細胞の增殖を抑制し、 平滑筋増 殖への m—力ノレパインの関与が示されていること [ Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol., 18, 493 (1998)] 力 ら、 動脈硬化、 経皮経血管冠動脈形成術 （P T C A) 後再狭窄などの血管病変にシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望で あると考えられる。 また、 L D Lがヒト単球におけるカテブシン H発現を誘 導し、 カテブシン Hは L D Lのトランスフォーメーションに関わっていると 報告されており、 循環器障害 （動脈硬化症） にも関与していることが示唆さ れる [Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，27 (2003)]。
肝臓においては、 胆汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテブシン Bの活性ィ匕 が見られることが報告されており [J. Clin. Invest., 103, 137 (1999)] 、 胆汁 鬱滞性肝硬変に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。 脾臓においては、 カテブシン Yがキュンからプラジキュンへの変換に関与 するブラジキニン増強ペプチド （B P P ) 産生に関与していることが報告さ れている [Immunopharmacology, ， 207 (1999)] 。 よって、 カテブシン Y 阻害物質には抗ァレルギ一作用を有することが期待される。
肺、 呼吸器系においては、 カテブシン Sが肺胞マクロファージによるエラ スチン分解を担っている酵素であることが示され [J. Biol. Chem., 269, 11530 (1994)] 、 システィンプロテア一ゼが肺気腫の病因となっている可能 性がある。 C O P D様病変を認める I L— 1 3トランスジエニックマウスで は、 肺中でカテブシン B、 S、 L、 Hおよび K発現の上昇が認められ、 シス ティンプロテアーゼ阻害剤投与により、 肺の炎症および肺気腫が抑制できる との報告もある [J. Clin. Invest.，碰， 1081 (2000)] 。 また、 カスパーゼー 1による I L— 1 )3の産生を介して肺障害 [J. Clin. Invest., 97, 963 (1996)]、 肺線維症 [Cytokine, 5, 57 (193)参照]、気管支喘息 [J. Immunol., 149, 3078 (1992)参照] が引き起こされることも示されている。 喘息患者の血中カテブ シン H濃度が上昇していることも示され、 カテブシン H阻害剤による抗喘息 効果が期待される [Clin. Chim. Acta, Q, 113 (2001)] 。 また、 2型肺炎細 胞によつて合成されるサ一 7ァクタントタンパク Cの切りだしにカテブシン Hが働くことが知られている [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 659 (2002)]。
骨、 軟骨に関する疾患に関してもシスティンプロテアーゼの関与が指摘さ れている。 カテブシン Kは破骨細胞に特異的に認められ、 骨基質の分解活性 をもつことから [J. Biol. Chem., ， 12517 (1996)] 、 カテブシン K阻害剤 は病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、 骨折、 関節炎、 関節リウマチ、 変形 性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページエツト病に 対して効果を示すことが期待される。 また、 骨吸収おょぴ軟骨分解において I L— 1 の関与が示されており、 カスパーゼー 1の阻害剤や I L一 1 /3の 受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を抑制していることから、 それぞれ関 節炎 [Cytokine, 8, 377 (1996)]、骨粗鬆症 [J. Clin. Invest., 93, 1959 (1994)] に対する効果が期待される。 また変形性関節症における I L一 1 の関与も 報告されている [Life Sci.， 41, 1187 (1987)] 。
システィンプロテアーゼは各種ホルモンの産生に関与する。 甲状腺上皮細 胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテブシン Sのメッセンジャー R NA の上昇を認めたことから [J. Biol. Ghem., 267, 26038 (1992)参照]、 甲状腺 機能亢進症に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考え られる。
歯周炎患者において歯肉溝液のカテブシン B蛋白量と活性が増加している ことから [ Clin. Periodontol., ， 34 (1998)参照] 、 歯周病におけるシス ティンプロテアーゼの関与も指摘されている。 カテブシン Gは異常結合組織 分解に関係している。
従って、 システィンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物は、 炎症性疾患 (歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 脖炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内 膜炎、 心筋炎など） 、 アポトーシスによる疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植 による拒絶反応、後天性免疫不全症候群（A I D S ) 、 A I D S関連疾患（A R C) 、成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 H I Vまたは H T L V— 1関連疾患 （プドウ膜炎など） 、 ウィルス関連疾患 ( C型肝炎など） 、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ など） 、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性 血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 (インスリン依存型 （I型） 糖尿病など） 、 血小板減少を伴う各種疾患 （骨 髄異形成症候群、周期性血小板減少症、再生不良貧血、突発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) など） 、 A型、 B型、 C型、 F型などのウイ ルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルッハ イマ一性老年痴呆症などの痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急 迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘息、 動脈硬化症、 高 脂血症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジス トロフィー、 末梢神経傷害など） 、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿 主病、 臓器移植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気管支喘息、 アトピー 性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺 炎、食物アレルギーなど） 、 乾癬、 関節リゥマチなど） 、 自己免疫性疾患 （ィ ンスリン依存性 （I型） 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性 硬化症など） 、 生体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内 障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬変など） 、 肺胞弾性 線維の分解（肺気腫など）、虚血性疾患（脳虚血、虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害など） など） 、 ショック （敗血性ショック、 全身 性炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 アシドーシスなど） 、 循環器 系異常（動脈硬化症、経皮経血管冠動脈形成術 (PTCA)後再狭窄など） 、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症症候群など） 、 悪性 腫瘍、後天性免疫不全症候群（AI DS)および A I D S関連疾患（ARC)、 寄生虫性疾患 （マラリア症など） 、 神経変' I1生性疾患 （アルツハイマー型痴呆 症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発†生硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害など） 、肺障害 （肺線維症など） 、骨疾患 （骨粗鬆症、骨折、 関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページエツト病など） 、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症な ど） などの疾患の予防おょぴ/または治療剤として有用であることが期待さ れる。
一方、 阻害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、 プロ テアーゼの活性中心のアミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位であ る。 反応部位周辺の構造は、 反応部位のペプチド結合 (P 1-P 1') を中心 に、 · ' · Ρ3Ρ2Ρ 1— Ρ 1，Ρ2，Ρ 3， · · ·と表わされ、 Ρ 1部位には、 阻害剤が目的とするプロテア一ゼの基質特異性にあったアミノ酸残基が存在 する。 システィンプロテアーゼに対する反応部位は、 いくつか認められてお り、 例えば、 W099/54317号には、 カルパイン I、 IIに対する P 1部位 （ノ ルパリン、 フエ二ルァラニンなど） 、 カルパイン Iに対する Ρ 1部位 （アル ギニン、 リジン、 チロシン、 パリンなど） 、 パパインに対する P 1部位 （ホ モフエ二ルァラニン、 アルギニンなど） 、 カテブシン Βに対する Ρ 1部位（ホ モフエニノレアラニン、 フエ二ルァラニン、 チロシンなど） 、 カテブシン Sに 対する P I部位 （バリン、 ノルロイシン、 フエ二ルァラニンなど） 、 カテブ シン Lに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 リジンなど） 、 力テプシ ン Kに対する P 1部位（アルギニン、ホモフエ二ルァラニン、ロイシンなど）、 カスパーゼに対する P 1部位 （ァスパラギン酸） などが記載されている。' カテブシン K阻害活性を有する化合物として、 一般式 （a)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Raは水素、 R4a、 OR4aまたは NR3aR4aを表わし、 Rlaは CO 一 NR5aR6a、 NH— COR5a、 — CH2— NH— C (O) — R5a、 一 CO 一 R5a、 -S (O) — R5a、 — S (O) 2— R5a、 一 CH2— CO— R5a、 一 CH2— NR5aR6aを表わし、 R2aは水素、 置換されていてもよい （低級 アルキル、 ァリール、ァリール—低級アルキル、 C 3〜： L 0シクロアルキル、 C 3〜l 0シクロアルキル一低級アルキル、 ヘテロ環基またはへテロ環基一 低級アルキル） を表わし、 R2aはハロ、 ヒドロキシ、 ォキソ、 低級アルコキ シ、 CN、 N02、 または置換されていてもよいモノーまたはジ一低級アルキ ル置換アミノを表わす。） で示される化合物が知られている （WO03/020278 号参照)。 発明の開示
本発明の課題は骨粗鬆症などの骨疾患の予防および /または治療剤として 有用な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、 前記課題に鑑み、 システィンプロテアーゼ阻害化合物を見 出すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I ) で示されるヒドラジノ複素 環二トリル化合物が目的を達成することを見出した。 本化合物は、 システィンプロテアーゼを阻害するので、 骨代謝性疾患等の 予防および/または治療剤として有用である。
すなわち、 本発明は、
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000014_0001
(式中、 環 Xは表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、 酸素原子および酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を 含有していてもよい複素環を表わし、 = は一重 合または二重結合を表わ し、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表わし、 Rは水素 原子または置換基を表わし、 Rが複数個存在する場合、 それぞれの基は同じ であっても異なっていてもよく、 2個の Rはそれらが結合する環 X上の原子 と一緒になつて置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、 R 2および R 3はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、 nは 0また は 1〜1 0の整数を表わし、 R 1および R 2はそれらが結合する窒素原子と一 緒になって置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、 R 2および R 3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい環 状基を形成してもよい。） で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくは その N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグ、
2 . 環 Xが表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、 酸素原子おょぴ酸化さ れていてもょレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を含有 していてもよい 5〜 7員の単環式複素環である前記 1記載の化合物、
3 . 環 が
Figure imgf000015_0001
(式中、環 Aは炭素環または複素環を表わし、環 Bは含窒素複素環を表わし、 Yおよび Zはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、 その他の 記号は前記 1記載と同じ意味を表わす。） である前記 1記載の化合物、 4. 環 Xが、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピリダジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロピラジン、 ジヒドロトリァジン、 ジヒドロピ ラゾー^/、 ピロ一ノレ、 ピリミジン、 ピラジン、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 トリァゾール、テトラゾール、チアゾール、ォキサゾール、チアジアゾール、 ォキサジァゾ—ル、 ァゼパン、 ァゼピン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロ ァゼピン、 ジァゼパン、 ジァゼピン、 ジヒドロジァゼピンおょぴテトラヒド 口ジァゼピンから選択される環である前記 2記載の化合物、
5 . Jが結合手である前記 1記載の化合物、
6 . R 1が置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基である前記 1記載の 化合物、
7 . R 2が置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、置換基を有してい てもよい C 1〜8アルキルカルボニル基、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキルスルホ-ル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換 基を有していてもよい炭素環基、 置換基を有していてもよい複素環基、 （式中、 Τ 1および Τ 2はそれぞれ独立して、結合手
Figure imgf000015_0002
または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 環 1およぴ環 2はそれぞ れ独立して、 置換基を有していてもよい環状基を表わす。）、 または
Ε— T2~ 環 l_ "T1一 （式中、 Eは塩基性を有する窒素原子を含有する置換基 を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） であり、 R3が水素原 子である前記 1記載の化合物、
8. 一般式 （I一 4)
Figure imgf000016_0001
(式中、環 Xpは表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、酸素原子おょぴ酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を 含有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環を表わし、 R1Pは置換基を有し ていてもよい C 1〜8アルキル基を表わし、 T1Pは結合手または主鎖の原子 数 1〜 2のスぺーサーを表わし、環 1 ρは置換基を有していてもよい C 5〜 7 の単環式炭素環または置換基を有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環を 表わし、 その他の記号は前記 1または 7記載と同じ意味を表わす。 ) で示さ れる前記 1記載の化合物、
9. Ν，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4—ピリミジニル] —4— [(4—メチルー 1—ピペラジニル） メチル] 一 Ν，一ネオペンチルべ ンゾヒドラジド、 Ν，一 （2—シァノー 5—メチルー 4—ピリミジニル） 一4 一 [(4—メチル一 1—ピぺラジュル） メチル] —N'—ネオペンチルベンゾ ヒドラジド、 Ν'— [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4一ピリミ ジニル] —2— （ジメチルァミノ） 一Ν，一ネオペンチルァセトヒドラジド、 N' - (5—プロモ一 2—シァノー 4一ピリミジニル） 一 4— [1— (2—メ トキシェチル）一 4—ピぺリジニル]一 Ν，一ネオペンチルベンゾヒドラジド、 Ν，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4一ピリミジニル] 一 4 一 [(ジメチルァミノ） メチル] 一 Ν，一ネオペンチルベンゾヒドラジド、 Ν， 一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジェル] 一 Ν，一 ネオペンチルニコチノヒドラジド、 Ν，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロ メチノレ） 一 4一ピリミジニル] — 4一 （ 4一モルホリニノレメチル） 一 N，一ネ ォペンチルベンゾヒ ドラジド、 N，一 [2—シァノ一6— （トリフルォロメチ ル） 一4—ピリミジニル] —4— [(ジメチノレアミノ） メチル] —3—フルォ 口一 N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド、 N，一（2—シァノピラゾ口 [1， 5-a] [1, 3, 5] トリアジンー 4一^ Tル） 一4— [1— (2—メ トキシ ェチノレ） 一4—ピペリジ二/レ] —N'—ネオペンチノレべンゾヒドラジド、 N， - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジ -ル] 一 2— メチル一2— [4— (1—メチルー 4ーピペリジニル） フエニル] — Ν'—ネ ォペンチルプロパノヒドラジド、 Ν， 一 （2—シァノー 6—メチル一4—ピリ ミジニル） 一4— [(ジメチルァミノ） メチル] 一 Ν，一ネ;^ペンチノレべンゾ ヒ ドラジド、 Ν，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミ ジニル] —2— {4- [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} 一 2—メチル — Ν，一ネオペンチルプロパノヒ ドラジド、 Ν，一 （2—シァノ一6—メチノレ —4一ピリミジニル） 一4— [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] —Ν'—ネ ォペンチルべンゾヒドラジド、 Ν，一 （ 2—シァノー 6—メチル一 4—ピリミ ジニル） 一2— {4- [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} —2—メチル —Ν，一ネオペンチルプロパノヒ ドラジド、 Ν'— [2—シァノ一6— (トリ フルォロメチル） 一4—ピリミジェノレ] —Ν，一ネオペンチル一 2— （1ーピ 口リジニル） ァセトヒドラジド、 Ν，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメ チル） 一4—ピリミジニル]一 Ν，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 6— (4 —メチル一 1—ピぺラジュル） ニコチノヒドラジド、 Ν，一 [2—シァノ一6 ― (トリフノレオロメチノレ） 一4—ピリミジェル] — Ν，一 （2, 2—ジメチノレ プロピル） 一4— {[(2—メ トキシェチル） （メチル） ァミノ] メチル } ベン ゾヒドラジド、 Ν，一 （2—シァノ一6， 7—ジヒドロ一 5Η—シクロペンタ [d] ピリミジンー4 fル） 一 4一 [(ジメチルァミノ） メチル] 一 N'— (2, 2—ジメチルプロピル） ベンゾヒドラジド、 N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4一ピリミジニル] —3— （ジメチルァミノ） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） プロパノヒドラジド、 Ν'— (2—シァ ノ一 6, 7—ジヒ ドロー 5 Η—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） —2— {4- [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} — N'— （2， 2—ジ メチルプロピル） 一 2—メチルプロパノヒ ドラジド、 Ν'— (2—シァノー 6 ―メチルー 4一ピリミジニル） 一 N'— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— メチル一2— {4- [(4ーメチルー 1—ピぺラジュル） メチル] フエ二ル} プロパノヒドラジド、 Ν，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジェル] —4，一 [(ジメチルァミノ） メチル] — N'— （2， 2—ジ メチルプロピル） 一4—ビフエ二ルカルポヒドラジド、 Ν，一 （2—シァノ一 6—メチルー 4—ピリミジニル） ー4一 [(ジメチルァミノ） メチル] — N' - (2， 2—ジメチルプロピル） 一3—メ トキシベンゾヒドラジド、 Ν'— [2 —シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4一ピリミジニル] — Ν，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— (メチルァミノ）ァセトヒドラジドまたは tert —ブチル 2— (2—シァノ一5， 7—ジヒドロフロ [3， 4- d] ピリミ ジン一 4一ィル） 一2— (2， 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキ シラートである前記 1記載の化合物、
10..前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成分として 含有する医薬組成物、
11. システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤であ る前記 10記載の ,袓成物、
12. システィンプロテアーゼ介在性疾患がカテブシン K介在性疾患である 前記 11記載の組成物、
13. カテブシン K介在性疾患が骨疾患である前記 12記載の組成物、
14. 骨疾患が骨粗鬆症、 骨折、 関節炎、 関節リウマチ、 変形性関節症、 高 カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 骨肉腫、 歯周病および骨ページエツト病か ら選択される 1種以上である前記 1 3記載の組成物、
1 5 . 骨吸収抑制剤である前記 1 0記載の組成物、
1 6 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグと、 ビスホスホネ ート製剤、 ビタミン Dおよびその誘導体、 ビタミン Kおよびその誘導体、 力 ルシトニン製剤、 a—カルシトニン遺伝子関連ぺプチド製剤、 女性ホルモン 製剤、 選択的エストロゲン受容体モジュレーター、 イブリフラボン製剤、 力 ルシゥム製剤、 蛋白同化ステロイド製剤、 副甲状腺ホルモン製剤、 P TH r P誘導体、 カスパーゼ— 1阻害薬、 フアルネソィ.ド X受容体作動薬、 骨形成 蛋白製剤、 抗 RANK L抗体、 G S K阻害薬、 メタ口プロテアーゼ阻害薬、 プロスタグランジン誘導体、 ストロンチウム製剤、 抗 T N F—ひ抗体、 抗 I L— 6抗体、 HMG— C o A還元酵素阻害薬、 ステロイド薬および抗炎症薬 力 ら選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、
1 7 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする、 システィンプロテァーゼ介在性疾患の予防 および Zまたは治療方法、
1 8 . システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防およびノまたは治療剤を製 造するための請求項 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの使用に 関する。
本発明中、 各基の定義は以下の通りである。
環 Xが表わす 「表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、 酸素原子おょぴ 酸ィヒされていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子 を含有していてもよい複素環」 とは、 例えば、 1個の窒素原子を含有し、 さ らに窒素原子、酸素原子および酸ィヒされていてもよい硫黄原子（s、 s (0)、
S 02) 力 ら任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和されていてもよい単環式または多環式芳香族性複素環 を表わす。 ここでの 「単環式芳香族性複素環」 としては、 例えば、 5〜 1 0 員の単環式芳香族性複素環が挙げられる。
環 Xが表わす 「1個の窒素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子およ び酸化されていてもよい硫黄原子 （s、 s (0)、 s o 2) から任意に選択さ れる 1〜4個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和さ れていてもよい 5〜 1 0員の単環式芳香族性複素環」 としては、 例えば、 ピ リミジン、 ピリジン、 ピラジン、 トリァジン、 ピリダジン、 ィミダゾール、 ピロ一 Λ\ チアゾ一ノレ、 ォキサゾーノレ、 トリァゾーノレ、 ピラゾー/レ、 チアジ ァゾール、 ォキサジァゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾール、 ピペリ ジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、 ジヒ ドロピリミジン、 へキサヒドロピリミジン、 ァゼパン、 テトラヒドロア ゼピン、 ジヒドロアゼピン、 ジァゼパン、 テトラヒドロジァゼピン、 ジヒド 口ジァゼピン、 トリァゼパン、 テトラヒドロトリァゼピン、 ジヒドロトリア ゼピン環などが挙げられる。
環 Xが表わす 「1個の窒素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子およ び酸化されていてもよい硫黄原子 （s、 s (0)、 s o 2) から任意に選択さ れる 1〜4個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和さ れていてもよい多環式複素環」 としては、 例えば、
Figure imgf000020_0001
(基中、環 Aは炭素環または複素環を表わし、環 Bは含窒素複素環を表わし、 Yおよび Zはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、― は一 重結合または二重結合を表わす。） で示される環が挙げられる。
環 Aが表わす 「炭素環」 としては、 例えば、 C 3〜15の単環または多環 式芳香族性炭素環、 およびその一部または全部が飽和されている炭素環、 ス ピロ結合した多環式炭素環、および架橋した多環式炭素環などが挙げられる。 C 3〜 15の単環または多環式芳香族性炭素環、 その一部または全部が飽和 されている炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シク 口ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノ ナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリデカ ン、 シクロテトラデカン、 シク口ペンタデカン、 シク口ペンテン、 シクロへ キセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへ キサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタ レン、 パ一ヒドロペンタレン、 ァズレン、 パ一ヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラ ヒ ドロナフタレン、 ノ ーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 ノ ーヒドロへプタ レン、 ビフエ二レン、 a s—ィンダセン、 s f ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン環 などが挙げられる。 スピロ結合した多環式炭素環、 および架橋した多環式炭 素環としては、例えば、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5]デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシ クロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 3. 0] ォクタ ン、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナン、 ビシクロ [4. 4. 0] デカン、 ァダ マンタン、 ノルァダマンタン環などが挙げられる。
環 Aが表わす 「複素環」 としては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子および酸 化されていてもよい硫黄原子 （S、 SO、 SOs) から選択される 1〜5個の ヘテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単 環または多環式芳香族' 1·生複素環、 およぴスピロ結合した多環式複素環、 およ ぴ架橋した多環式複素環などが挙げられる。 酸素原子、 窒素原子および酸化 されていてもよい硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、'一 部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環または多環式芳香族 性複素環、 およびスピロ結合した多環式複素環、 および架橋した多環式複素 環としては、 例えば、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾー ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジ ン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チ 才ピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 ィソォキサゾール、 チアゾール、 イソ チアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 才キサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリ ジン、 ベンゾフラン、 ィソベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィソベンゾチ ォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キ ノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ピロ口ピリジン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチ ァゾ ノレ、 チエノ [ 3 , 2— c ] ピリジン、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾ チェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベ ンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾ ール、 カルバゾール、 ]3—力ルポリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾ フラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジ ン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナントロリ ン、 ペリミジン、 ピリ ドナフチリジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾロナ フチリジン、 ピリミ ドインドール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ 口リジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピラゾール （ビラゾリン） 、 テト ラヒ ドロピラゾール （ビラゾリジン） 、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピ リジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジ ン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジ ヒドロトリァジン、 テトラヒ ドロトリァジン、 パーヒ ドロトリァジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァ ゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォ キセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、. ジヒ ドロピラン、 テトラ ヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒドロ 才キセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォ フェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾール、 テト ラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テ トラヒドロイソォキサゾール（ィソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾーノレ （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テト ラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラ ヒ ドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾ一 ル（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼ ピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキ サジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピ ン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリ ジン） 、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼ ピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチ アン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべ ンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベン ゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 オタ タヒ ドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 ォクタヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジ ヒドロナフチリジン、テトラヒ ドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリ ン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリ ン、 ハ。ーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジ ン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモ^/レホリン、 ジヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、 /ヽ。ーヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ノヽ。一 ヒドロべンゾチアゾール、 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジン、 ジヒドロべンゾイミダゾール、 ノヽ。ーヒ ドロべンゾイミダゾー ノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒ ドロベン ゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジヒ ドロカル ノ ゾ一ノレ、 テトラヒ ドロカノレバゾーノレ、 ノ ーヒ ドロカノレバゾーノレ、 ジヒ ドロ アタリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒ ドロジ ベンゾフラン、ジヒ ドロジべンゾチオフヱン、テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 ノヽ。ーヒ ドロジべンゾフラン、 ノ ーヒ ドロ ジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロー —力ノレ ボリン、 ジヒドロアゼピノインドール、 へキサヒドロアゼピノインドール、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒドロピラゾ口ナフチリジン、 ジヒドロァゼピノィンダゾール、 へキサヒドロアゼピノィンダゾ一ノレ、 ジヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 テト ラヒ ドロピリミ ドインドール、 ジヒドロチアジノィンドール、 テトラヒドロ チアジノインドール、 ジヒドロォキサジノインドール、 テトラヒドロォキサ ジノインドール、 2, 3—ジヒドロー 1 Η-ベンゾ [d e] イソキノリン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、ベンゾジォキソーノレ（例 えば、 1， 3—ベンゾジォキソーノレなど） 、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサ ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ジォ キサスピロ [4. 4]ノナン、 ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デ カン、 ォキサザスピロ [4. 5]デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 3, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサ ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オタ タン、 ァザビシクロ [2. 2. 2〕 オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 1， 3， 8— トリァザスピロ [4. 5]デカン、 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカン、 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2, 4， 6—トリオキ サスピロ [ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3, 1，ーシクロへキサン]、 1, 3—ジォキソラノ [4， 5— g] クロメン、 2—ォキサビシクロ [2. 2 . 1 ] ヘプタン、 2 , 3 , 4， 9ーテトラヒ ドロスピロ [ 一カノレポリン — 1， 1，一シクロペンタン]、 3， 9—ジァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン 環などが挙げられる。
環 Bが表わす 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 1個の窒素原子を含有 し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子 （S、 S (0)、 S 0 2) から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を含有してい てもよい、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環または 多環式芳香族性複素環、 およぴスピロ結合した多環式複素環、 および架橋し た多環式複素環などが挙げられる。
「1個の窒素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸化されて いてもよい硫黄原子 （S、 S (0)、 S 0 2) から任意に選択される 1〜4個 のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和されていてもよ い 3〜1 5員の単環または多環式芳香族性複素環、 およびスピロ結合した多 環式複素環、 および架橋した多環式複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ビラ ジン、 ピリミジン、 トリアジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ォキ サゾール、 ィソォキサゾール、 チアゾーノレ、 ィソチアゾ一ル、 フラザン、 ォ キサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァ ゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジア ゼピン、 インドール、 イソインドール、 インダゾール、 キノリン、 イソキノ リン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キ ナゾリン、 シンノリン、 ピロ口ピリジン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチア ゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピ ン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジ ァゼピン、 ]3—カルボリン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ピリ ド ナフチリジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドィ ンドール、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリ ジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピ ラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺ リジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロピラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロ ピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピ リダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロトリ ァジン、 テトラトリアジン、 パーヒ ドロトリアジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テ トラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テト ラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン) -、 ジヒ ドロチアゾール、 テ トラヒドロチアゾーノレ （チアゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾーノレ、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロ フラザン、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサ ジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチ アジアゾーノレ、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジ ァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチ ァゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒドロ チアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チォモノレホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロインダゾール、 パーヒドロインダゾ ール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジ ヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジ ヒ ドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリ ン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロピロ口ピリジン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリ ン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、 ノ ーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイ ミダゾー ル、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ド 口ベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼ ピン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 テ トラヒドロナフチリジン、 テトラヒドロ一 ]3一カルボリン、 ジヒドロアゼピ ノインドール、 へキサヒドロアゼピノインドール、 テトラ tドロピラゾロイ ソキノリン、 テトラヒ ドロピラゾ口ナフチリジン、 ジヒ ドロアゼピノインダ ゾール、 へキサヒドロアゼピノインダゾール、 ジヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼ ピン、 へキサヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 テトラヒ ドロピリミ ドインド ール、 ジヒドロチアジノインドール、 テトラヒ ドロチアジノインドール、 ァ ザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァ ザスピロ [2. 5] オクタン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 ォキサァザス ピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 1, 4_ジォキ サー 8—ァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン、 1, 3, 8-トリァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 4, 9_トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2， 3， 4, 9ーテトラヒドロスピロ [ ]3—カルボリン— 1, 1，ーシクロペンタン]、 3, 9—ジァザスピロ [5. 5] ゥンデカン環などが挙げられる。 R1, R2および R3が表わす 「置換基」 としては、 例えば、 （1) 置換基を 有していてもよい炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい炭素環基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、 （4) 置換基を有していてもよ い水酸基、 （5) 置換基を有していてもよいメルカプト基、 （6) 置換基を 有していてもよいアミノ基、 （7) 置換基を有していてもよい力ルバモイル 基、 （8) 置換基を有していてもよいスルファモイル基、 （9) カルボキシ ル基、 （10) アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルポニル、 tert—ブトキシカノレポ二ノレなどの C 1〜6アルコキシカル ボニル基など） 、 （11) スルホ基、 （12) スルフィノ基、 （13) ホス ホノ基、 （14) ニトロ基、 （15) シァノ基、 .（16) アミジノ基、 （1 7) イミノ基、 （18) ジヒドロキシポリル基 （一 B (OH) 2) 、 （19) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （20) アルキルスルブイ ニル基 （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィエルなどの C 1〜 6 アルキルスルフィニル基など） 、 （21) 芳香環スルフィニル基 （例えば、 フエニルスルフィニルなどの C 6〜10芳香環スルフィニル基など） 、 （2 2) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル などの C 1〜 6アルキルスルホニル基など） 、 （23) 芳香環スルホニル基 (例えば、フエニルスルホ^ルなどの C 6〜 10芳香環スルホニル基など）、 (24) (C 1〜6アルコキシィミノ） メチル基 （例えば、 （メ トキシイミ ノ） メチル基など） 、 （25) ァシル基、 （26) ホルミル基、 （27) 置 換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基、 （28) 置換基を 有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基、 （29) 置換基を 有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、 （30) (置換基を有 していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基、 （31) 置換基を有してい てもよい HO— (CO—アミノ酸残基一 NH) q— CO— T0—基、 （32) 置換基を有していてもよい H— (NH—アミノ酸残基一 CO) q-O-T0- 基などが挙げられる。
R\ R2および R3は、それぞれ独立しており、同一でも異なっていてもよ レ、。
Rが表わす 「置換基」 はそれぞれ独立して、 例えば、 （1) 置換基を有し ていてもよい炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい炭素環基、 （3) 置換基を有していてもよい複素環基、 （4) 置換基を有していてもよい水酸 基、 （5) 置換基を有していてもよいメルカプト基、 （6) 置換基を有して いてもよいアミノ基、 （7)置換基を有していてもよいカルパモイル基、 (8) 置換基を有していてもよいスルファモイノレ基、 (9) カルボキシル基、 （1 0) アルコキシ力ルポニル基 （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシ力/レ ボニノレ、 tert—ブトキシカノレボニノレなどの C 1〜 6ァノレコキシカノレボニノレ基な ど） 、 （1 1) スルホ基、 （12) スルフィノ基、 （1 3) ホスホノ基、 （1 4) ニトロ基、 （15) シァノ基、 （16) アミジノ基、 （1 7) イミノ基、 (18) ジヒドロキシボリル基（一 B (OH) 2) 、 （1 9) ハロゲン原子（例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （20) アルキルスルフィエル 基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニルなどの C 1〜6アル キルスルフィニル基など） 、 （21) 芳香環スルフィニル基 （例えば、 フェ ニルスルフィニルなどの C 6〜 10芳香環スルフィニル基など） 、 （22) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど の C 1〜8アルキルスルホニル基など） 、 （23) 芳香環スルホニル基 （例 えば、フエニルスルホニルなどの C 6〜10芳香環スルホニル基など）、 （2 4) (C l〜6アルコキシィミノ） メチル基 （例えば、 （メ トキシィミノ） メチル基など） 、 （25) ァシル基、 （26) ホルミル基、 （27) 置換基 を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基、 （28) 置換基を有し ていてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基、 （29) 置換基を有し ていてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、 （30) (置換基を有して いてもよいアルキル） ォキシカルボニル基、 （3 1 ) 置換基を有していても よい HO— (C O—アミノ酸残基一 NH) q— C O— T 0—基、 （3 2 ) 置換 基を有していてもよい H— (NH—アミノ酸残基一 C O) q— O— T。一基、 ( 3 3 ) ォキソ基、 （3 4 ) チォキソ基などが挙げられる。
「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 における炭化水素基とし ては、例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキリデン基、 アルケニリデン基などが挙げられる。
アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—ブチノレ、ィソブチノレ、 tert—ブチル、 n—ペンチル、ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 オタチル基などの直鎖状または分枝状の C 1〜 8アル キル基などが挙げられる。
ァノレケニノレ基としては、 例えば、 エテュノレ、 プロぺニル、 プテニノレ、 ペン テュル、 へキセニル、 ヘプテニル、 オタテニルなどの直鎖状または分枝状の C 2〜 8アルケニル基などが挙げられる。
アルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 プロビュル、 プチュル、 ペン チュル、 へキシュル、 ヘプチュル、 ォクチニルなどの直鎖状または分枝状の
C 2〜 8アルキニル基などが挙げられる。
アルキリデン基としては、 例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデ ン、 ブチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン、 ヘプチリデン、 ォクチリデ ンなどの直鎖状または分枝状の C 1〜8アルキリデン基などが挙げられる。 アルケニリデン基としては、 例えば、 エテュリデン、 プロぺニリデン、 プ テニリデン、 ペンテニリデン、 へキセユリデン、 ヘプテニリデン、 ォクテ二 リデンなどの直鎖状または分枝状の C 2〜 8アルケニリデン基などが挙げら れる。
ここで 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 における置換基と しては、 例えば、 水酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ニト 口基、 シァノ基、 モノ一またはジ置換アミノ基 （例えば、 モノーまたはジ一
C 1〜 6アルキルァミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ノレアミノ、 ジメチズレアミノ、 ジェチノレアミノ、 ジ （メ トキシェチノレ） ァミノ、 N—メ トキシェチルー N—メチルァミノなど。 ここでの 「C 1〜6アルキル」 はメ トキシまたはエトキシ基等の C 1〜6アルコキシ基等で置換されていて もよレヽ。 ) 、 N—芳香環ァミノ基 （例えば、 N—フエニルァミノ基など） 、 N—芳香環一 N—アルキルアミノ基 （例えば、 N—フエ二ルー N—メチルァ ミノ基、 N—フエ二ルー N—ェチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—プロピル アミノ基、 N—フエニル一 N—プチルァミノ基、 N—フエニル一 N—ペンチ ルァミノ基、 N—フエ二ルー N—へキシルァミノ基など） 、 ァシルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ基など） 、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基（例 えば、 N—ァセチル— N—メチルァミノ基など） 、 N—アルキルォキシカル ボニル一N—アルキルアミノ基 (例えば、 N— tert—ブトキシカルボ二ルー N ーメチノレアミノ基など） など） 、 C l〜6アルコキシ基（例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 へキシ^^オギシなど） 、 C 3〜7 シクロアルキル一 C 1〜6アルコキシ基 (例えば、 シク口へキシルメチルォ キシ基、 シクロペンチルェチルォキシ基など） 、 C 3〜7シクロアルキルォ キシ基 （例えば、 シクロへキシルォキシ基など） 、 C 7〜1 5ァラルキルォ キシ基 (例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 フエニルプロピルォ キシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシなど） 、 フエノキシ基、 C 1〜6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルポニル、 エトキシ 力ルポニル、 tert—ブトキシカルポニルなど） 、 C 1〜 6アルキルカルボニル ォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルポニルォキシなど） 、 C l〜6 アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチル チォなど） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキルスル ホニル基 （例えば、 メチルスルホニノレ、 ェチルスルホニルなどの C 1〜4ァ ルキルスルホニル基など） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フユニルスルホ ニルなどの C 6〜 1 0芳香環スルホニル基など） 、 置換基を有していてもよ いカルパモイル基 （例えば、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C l〜 6 アルキルカルパモイル （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカル バモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N— ^ ソプロピル力ルバモイル、 N 一プチルカルバモイルなど） 、 N， N—ジ— C 1〜 6アルキル力ルバモイル
(例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイルなど） 、 ピぺリジン— 1ーィルカルボニル基など） 、 ァシル基、 置換基を有していて もよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換していてもよい。 こ こで、 N—ァシル—N—アルキルアミノ基および N—アルキルォキシカルボ 二ルー N—アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチノレ、 イソブチノレ、 sec—ブチ ル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル基などの直鎖状または分岐鎖状の C 1 〜 6アルキル基などが挙げられる。 また、 ァシル基、 ァシルァミノ基おょぴ N—ァシルー N—アルキルアミノ基におけるァシル基としては、 例えば、 ホ ルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィ ル、 ヘプタノィル、 オタタノィル、 ビバロイル等の C 1〜8アルキル力ルポ 二ノレ、 例えば、 ベンゾィル、 フエ二ルメチノレカノレポニル、 2—フエニノレエチ ルカルボニル等の C 6〜 l 0芳香族炭素環カルボニルなどが挙げられる。 ま た、 置換基を有していてもよい炭素環基、 および置換基を有していてもよい 複素環基は、 後述する 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 、 およ ぴ 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。
「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環は、 前記環
Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。 ここで炭素環基の置換基としては、 例えば、 水酸基、 C l 〜 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 イソプロボキシ、 へキシルォキシなど） 、 炭素環 （前記環 Aで示 される炭素環と同じ意味を表わす。 ） または複素環 （前記環 Aで示される複 素環と同じ意味を表わす。 ） で置換されていてもよい直鎖状または分枝状の C l 〜 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 n—へキシル、 イソへキシル基など） 、 直鎖 状または分枝状の C 2〜 6アルケニル基 （例えば、 ェテュル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテニル、 へキセニルなど） 、 直鎖状または分枝状の C 2〜 6 アルキニル基 （例えば、 ェチェル、 プロビュル、 ブチュル、 ペンチュル、 へ キシュルなど） 、 水酸基、 直鎖状または分枝状の C 1 〜 6アルコキシ基 （例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソ ブチノレオキシ、 tert—ブトキシ、 n—ペンチノレオキシ、 イソペンチノレオキシ、 ネオペンチノレ才キシ、 n —へキシノレ才キシ、 イソへキシノレォキシなど） 、 メ ルカプト基、 直鎖状または分枝状の C 1 〜 6アルキルチオ基 （例えば、 メチ ルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソ プチノレチォ、 tert—プチルチオ、 n—ペンチルチオ、 イソペンチノレチォ、 ネオ ペンチルチオ、 n —へキシルチオ、 イソへキシルチオなど） 、 アミノ基、 モ ノ一またはジ一C 1 〜 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 n—プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 n -プチルァミノ、 ィ ソブチルァミノ、 tert—ブチルァミノ、 n—ペンチルァミノ、 ィソペンチルァ ミノ、 ネオペンチルァミノ、 n —へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 ジプロピルァミノ、 N—ェチルー N—メチルァミノなど） 、 ハロ ゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキ シル基、 直鎖状または分枝状の C 1 〜 6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカノレポ二 Λ\ エトキシカノレポ二ノレ、 プロポキシカノレボニノレ、 イソプ 口ピルォキシカルボニル、 n—プトキシカルボ二ノレ、 ィソブチルォキシカル ポ -ル、 tert—プトキシカルボニルなど） 、 トリハロメチル基（例えば、 トリ フルォロメチル、 トリクロロメチルなど） 、 ト リノ、ロメトキシ基 （例えば、 トリフルォロメトキシ、 トリクロロメチルォキシなど） 、 トリハロメチルチ ォ基 （例えば、 トリフルォロメチルチオ、 トリクロロメチルチオなど） 、 ジ ハロメチルチオ基 （例えば、 ジフルォロメチルチオ、 ジクロロメチルチオな ど）、ォキソ基、炭素環（前記環 Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。 )、 複素環（前記環 Aで示される複素環と同じ意味を表わす。 )などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換していてもよい。
「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 における複素環基は、 前記 環 Aで示される複素環と同じ意味を表わす。 ここで、 複素環基の置換基は、 前記 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意 味を表わす。
「 （4 ) 置換基を有していてもよい水酸基」 、 「 （5 ) 置換基を有してい てもよいメルカプト基」 、 Γ ( 6 ) 置換基を有していてもよいアミノ基」 、 「 （3 1 ) 置換基を有していてもよい HO— (C O—アミノ酸残基一 NH) q 一 C O— T。一基」 、 および 「 （3 2 ) 置換基を有していてもよい H— (NH —アミ-ノ酸残基一 C O) q— O— T。一基」における置換基としては、例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基 （前記 「 （1 ) 置換基を有していても よい炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい炭素 環基 （前記 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わ す。 ) 、 置換基を有していてもよい複素環基 （前記 「 （3 ) 置換基を有して いてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 アルキルスルホニル基 （例 えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの C 1〜4アルキルスルホ ニル基など） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニルなどの C 6〜1 0芳香環スルホニル基など） 、 ァシル基 （後述する 「 （2 5 ) ァシル 基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 （置換基を有していてもよいアルキル） ォキ シカルボニル基 （後述する 「 （3 0 ) (置換基を有していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基」 と同じ意味を表わす。 ） などが挙げられる。
「 （7 ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノ— C 1〜6アルキルカルパモイル （例え ば、 N—メチノレ力/レバモイノレ、 N—ェチノレカノレバモイノレ、 N—プロピノレカノレ バモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルパモイルなど）、 N, N—ジ一 C 1〜6アルキル力ルバモイル （例えば、 N， N—ジメチルカ ルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピルカルバモ ィル、 N， N—ジブチルカルバモイル、 N—ェチル—N—メチルカルバモイ ルなど） 、 ピぺリジン一 1 —ィルカルボニル、 モルホリン一 4—ィルカルポ 二ノレ基などが挙げられる。
「（8 )置換基を有していてもよいスルファモイル基」 としては、例えば、 無置換のスルファモイル基、 N—モノ一 C 1〜6アルキルスルファモイル（例 えば、 N—メチノレスノレファモイノレ、 N—ェチノレスノレファモイノレ、 N—プロピ ルスルファモイノレ、 N—イソプロピルスノレファモイル、 N—プチノレスノレファ モイルなど） 、 N， N—ジ— C 1〜6アルキルスルファモイル（例えば、 N, N—ジメチルスノレファモイル、 N， N—ジェチルスルファモイル、 N， N— ジプロピルスルファモイル、 N， N—ジプチルスルファモイル、 N—ェチル —N—メチルスルファモイルなど） などが挙げられる。
Γ ( 2 5 ) ァシル基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよいアル キルカルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルキルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいァ ルキル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアルケニル カルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルケニルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいァ ルケ-ル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアルキニ ルカルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルキニルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいァ ルキニル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素環力 ルポニル基 （基中、 置換基を有していてもよい炭素環は前記 「 （2 ) 置換基 を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有してい てもよい複素環カルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよい複素環は前 記 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基 （基中、 置換基を有してい てもよいアルキルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中 の 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換 基を有していてもよいアルケニルスルホニル基 （基中、 置換基を有していて もよいアルケニルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中 の 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置 換基を有していてもよいアルキニルスルホニル基 （基中、 置換基を有してい てもよいアルキニルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素環スルホニル基 （基中、 置換基を有していて もよい炭素環は前記 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意 味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい複素環スルホニル基 （基中、 置 換基を有していてもよい複素環は前記 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複 素環基」 と同じ意味を表わす。 ) などが挙げられる。
「 （2 7 ) 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」 に おける置換基を有していてもよい水酸基は、 前記 「 （4 ) 置換基を有してい てもよい水酸基」 と同じ意味を表わし、 「 （2 8 ) 置換基を有していてもよ いメルカプト基で置換されたアルキル基」 における置換基を有していてもよ いメルカプト基は、 前記 「 （5 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基」 と同じ意味を表わし、 「 （2 9 ) 置換基を有していてもよいアミノ基で置換 されたアルキル基」 における置換基を有していてもよいアミノ基は、 前記 「 （6 ) 置換基を有していてもよいアミノ基」 と同じ意味を表わす。 また、 「（2 7 )置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」、 「（2 8 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」 およ ぴ 「 （2 9 ) 置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」 におけるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィ ソプロピル、 n一プチ/レ、 ィソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチル、 n—ぺ ンチル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチル、 n—へキシノレ、 ィソへキシル基など の直鎖状または分枝状の C 1〜6アルキル基などが挙げられる。
「 （3 0 ) (置換基を有していてもよいアルキル） ォキシカルボ二ル基」 における置換基を有していてもよいアルキルは、 前記 「 （1 ) 置換基を有し ていてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と 同じ意味を表わす。
「 （3 1 ) 置換基を有していてもよい HO— （C O—アミノ酸残基一 NH) q— C O— T 0—基」 、 および 「 （3 2 ) 置換基を有していてもよい H— （N H—アミノ酸残基一 C O) q— O— T 0—基」 における 「q」 は 1〜 3の整数 を表わし、 「アミノ酸」 は天然のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、 例 えば、 グリシン、 ァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 セリン、 ト レオニン、 システィン、 メチォニン、 プロリン、 ァスパラギン、 グ) タミン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 トリプトファン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸、 リジン、 ァノレギニン、 ヒスチジン、 |3—ァラニン、 シスタチォニン、 シスチン、 ホモセリン、 イソロイシン、 ランチォニン、 ノルロイシン、 ノル バリン、 オル二チン、 サルコシン、 チロニンなどが挙げられる。 基中の T 0 は後記 Τ Τ 2および Τ 3と同じ意味を表わす。 また、 R、 R \ R 2および R 3で示される置換基には、以下に示す基も含ま れる。
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窒素原子を含有する置換基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい アミノ基または置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表わす。この「置 換基を有していてもよいアミノ基」 は、 前記 「（6 ) 置換基を有していてもよ ぃァミノ基」 と同じ意味を表わす。 「含窒素複素環」 とは、 前記環 Bが表わす 「含窒素複素環」 と同じ意味を表わす。 この 「含窒素複素環」 は 1〜5個の 置換基を有していてもよい。 この含窒素複素環の置換基は、 前記 「（2 ) 置換 基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味を表わす。 含窒 素複素環が複数の置換基を有する場合、 各々の置換基は同一でも異なってい てもよい。
T T 2および T 3はそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜 3 のスぺーサーを表わし、 環 1、 環 2および環 3はそれぞれ独立して、 置換基 を有していてもよい環状基を表わす。
T T 2および T 3で示される 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 は主鎖 の原子が 1〜 3個連なっている間隔を意味する。 ここで「主鎖の原子数」は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜3の スぺーサ一」 としては、 例えば、 一 O—、 一 S—、 - S (O) 一、 一 S O 2 一、 —C O—、 置換基を有していてもよい窒素原子、 および置換基を有して いてもよい二価の C 1〜 3脂肪族炭化水素基から任意に選択される 1〜 3個 を組み合わせてなる、 主鎖の原子が 1〜 3個連なっている二価基などが挙げ られる。 ここで 「置換基を有していてもよい窒素原子」 としては、 一 NH— や =N—の他、 「一 NH—」基中の水素原子が任意に、 置換基を有していても よい炭化水素基 （前記 「 （1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同 じ意味を表わす。 ） に置換したものを表わす。 · 「置換基を有していてもよい二価の C 1〜 3脂肪族炭化水素基」 における
「二価の C 1〜3の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 C l〜3アルキ レン基 （例えば、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—など）、 C 2 〜3アルケニレン基 （例えば、 — CH=CH―、 一 CH2— CH=CH—、 - CH=CH— CH2—など）、 C 2〜3アルキニレン基（例えば、一 C≡C一、 — CH2— C≡C―、 一 C≡C— CH2—など） などが挙げられる。 また、 「置 換基を有していてもよい二価の C 1〜 3脂肪族炭化水素基」 における 「置換 基」 は前記 「 （1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の置換基と同 じ意味を表わす。 「置換基」 が 2個以上の場合、 これらの置換基は結合する 炭素原子と一緒になつて炭素環または複素環を形成してもよい。 この 「炭素 環」 および 「複素環」 はそれぞれ前記の環 Aにおける 「炭素環」 および 「複 素環」 と同じ意味を示す。 この 「炭素環」 として好ましくは、 例えば、 シク 口プロパン、 シクロブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン等が挙げられ る。 この 「複素環」 としては、 ピぺリジン等が挙げられる。
環 1、 環 2および環 3で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 に おける環状基としては、 例えば、 炭素環およぴ複素環などが挙げられる。 こ の炭素環および複素環は前記環 Aで示される炭素環および複素環と同じ意味 を表わす。
環 1、 環 2および環 3で示される 「置換基を有していてもよい環状基」 に おける置換基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基 （前 記「 （1)置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「 （2) 置換基を有していてもよ い炭^環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい複素環基
(前記 Γ ( 3 )置換基を有していてもよい複素環基 _!と同じ意味を表わす。 )、 置換基を有していてもよい水酸基 （前記 「 （4 ) 置換基を有していてもよい 水酸基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいメルカプト基 (前記 「 （5 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基」 と同じ意味を表わ す。 ） 、 置換基を有していてもよいアミノ基 （前記 「 （6 ) 置換基を有して いてもよいアミノ基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい カルパモイル基 （前記 「 （7 ) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいスルファモイル基 （前 記 「 （8 ) 置換基を有していてもよいスルファモイル基」 と同じ意味を表わ す。 ） 、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカル ボニル、ェトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルボニルなどの C 1〜 6アル コキシカルボニル基など） 、 スルホ基、 スルフィノ基、 ホスホノ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミジノ基、 イミノ基、 ジヒドロキシボリル基 （一 B (O H) 2) 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキルスルフィエル 基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニルなどの C 1〜6アル キルスルフィニル基など） 、 芳香環スルフィニル基 （例えば、 フエニルスル フィ ルなどの C 6〜 1 0芳香環スルフィエル基など） 、 アルキルスルホ二 ル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの C 1〜8アルキ ルスルホニル基など） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル などの C 6〜1 0芳香環スルホニル基など） 、 ォキソ基、 チォキソ基、 （C :L〜6アルコキシィミノ） メチル基 （例えば、 （メ トキシィミノ） メチル基 など） 、 ァシル基 （前記 「 （2 5 ) ァシル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 ホ ルミル基、 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基 （前記 「 （2 7 ) 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキノレ基」 と同 じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換された アルキル基 （前記 「 （2 8 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換 されたアルキル基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよいァ ミノ基で置換されたアルキル基 （前記 「 （2 9 ) 置換基を有していてもよい ァミノ基で置換されたアルキル基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 （置換基を有 していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基 （前記 「 （3 0 ) (置換基を 有していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基」 と同じ意味を表わす。 ） が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換してい てもよい。
2個の Rおよびそれらが結合する環 X上の原子と一緒になつて形成する 「置換基を有していてもよい環状基」は、環 1、環.2および環 3が表わす「置 換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
R \ R 2およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する 「置換 基を有していてもよい環状基」 における環状基としては、 例えば、 2個の隣 接する窒素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸化されていて もよい硫黄原子から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を含有していて もよい、 一部または全部が飽和されていてもよい単環式または多環式芳香族 性複素環などが挙げられる。
「2個の隣接する窒素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 4個のへテロ原子を 含有していてもよい、 一部または全部が飽和されていてもよい単環式または 多環式芳香族性複素環」 としては、例えば、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒドロピラゾール （ビラゾリン） 、 テト ラヒドロビラゾール （ビラゾリジン） 、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロ ピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロトリアジン、 テトラヒドロト リアジン、 パーヒドロトリアジン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒド ロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジァジン、 テ トラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキ サジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テ トラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジ ァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 ジヒドロインダゾー Λ^、 パーヒドロ インダゾール、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロ フタラジン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、パーヒドロシンノリン環などが挙げられる。この環状基は、 置換可能な位置に 1〜 5個の置換基を有していてもよく、該置換基は、環 1、 環 2およぴ環 3が表わす 「置換基を有していてもよい環状基」 における置換 基と同じ意味を表わす。
R 2、 R 3およびそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する 「置換 基を有していてもよい環状基」 における環状基としては、 例えば、 1個の窒 素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸化されていてもよい硫 黄原子から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和されていてもよい単環式または多環式芳香族性複素環 などが挙げられる。
「1-個の窒素原子を含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸化されて いてもょレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 4個のへテ口原子を含有して いてもよレ、、 一部または全部が飽和されていてもよい単環式または多環式芳 香族性複素環」 としては、例えば、 ピロール、イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ォキサジン、 ォキサジ ァジン、 チアジン、 チアジアジン、 インドール、 イソインドール、 インダゾ — /V, プリン、 ピロ口ピリジン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベン ゾトリァゾール、 カルバゾール、 /3—カルボリン、 フエノチアジン、 フエノ キサジン、 ペリミジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピ 口リン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリ ァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ジヒ ドロピラゾール （ビラゾ リン） 、 テトラヒドロピラゾール （ビラゾリジン） 、 ジヒ ドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロ ピリダジン、 ジヒドロトリアジン、 テトラヒドロトリアジン、 パーヒドロト リアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジ ヒ ドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾーノレ.（ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒ ドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾーノレ（イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾー^/、 テトラヒ ドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼ ピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チォモ /レホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロキノリン、 テ トラヒドロキノリン、 ォクタヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒ ド 口イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ォクタヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 テトラヒドロピロ口ピリ ジン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリ ン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ビラジノモノレホ リン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ド άベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾール、 ノ ーヒドロべンゾチアゾール、 4， 5, 6， 7—テ トラヒドロチェノ [3, ,2— c] ピリジン、 ジヒ ドロべンゾイミダゾール、 パ一ヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルパゾール、 テトラヒドロカルパゾール、 パーヒ ド ロカノレ^ゾー^ ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒド ロアクリジン、パ一ヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒ ドロナフチリジン、 テトラヒドロー /3—カルボリン、 ジヒドロアゼピノインドール、 へキサヒド ロアゼピノインドール、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒドロ ピラゾ口ナフチリジン、 ジヒ ドロアゼピノインダゾー^ へキサヒ ドロアゼ ピノインダゾー^^、 ジヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒドロピラゾ 口ピリ ドアゼピン、 テトラヒ ドロピリミ ドインドール、 ジヒドロチアジノィ ンドール、 テトラヒドロチアジノインドール、 ジヒドロォキサジノインドー ル、 テトラヒドロォキサジノインドール、 2, 3—ジヒドロー 1 Η—ベンゾ [d e]ィソキノリン、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 ォキサァザスピロ [4. 5] デ カン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピ 5007947
口 [4. 5] デカン、 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザ ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ ン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 2, 7 —ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2， 3, 4， 9—テト ラヒドロスピロ []3—カノレポリン一 1， 1'ーシクロペンタン]、 3, 9—ジ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン環などが挙げられる。 この環状基は、 置換 可能な位置に 1〜5個の置換基を有していてもよく、 この箧換基は、 環 1、 環 2およぴ環 3が表わす 「置換基を有していてもよい環状基」 における置換 基と同じ意味を表わす。 また、 ' で示される基は、 R2と R3が一緒になって
Figure imgf000046_0001
(式中、 R2Xおよび R3Xはそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していて もよい炭化水素基 （前記 「（1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同 じ意味を表わす。）、 置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「（2) 置換基 を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。） または置換基を有して いてもよい複素環基 （前記 「（3) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同 じ意味を表わす。） を表わすか、 または R2X、 R3Xおよびそれらが結合する 炭素原子が一緒になつて置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「（2) 置 換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。） または置換基を有 していてもよい複素環基 （前記 「（3) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。）） を表わしてもよい。
Jで示される 「主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一」 は主鎖の原子が 1〜8 個連なっている間隔を意味する。 ここで 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が 最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜 8のスぺーサ一」 と しては、 例えば、 一 O—、 一 S—、 一 S (O) ―、 一 S02—、 -CO-, 置 換基を有していてもよい窒素原子、 および置換基を有していてもよい二価の C 1〜8脂肪族炭化水素基から任意に選択される 1〜 8個を組み合わせてな る、主鎖の原子が 1〜 8個連なっている二価基などが挙げられる。ここで「置 換基を有していてもよい窒素原子」 としては、 一 NH—や =N—の他、 「一 N H—」 基中の水素原子が任意に、 置換基を有していてもよい炭化水素基 （前 記 「 （1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ） に置換したものを表わす。
「置換基を有していてもよい二価の C 1〜 8脂肪族炭化水素基」 における 「二価の C 1〜 8の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 C 1〜 8アルキ レン基 (例えば、 — CH2—、 一 (CH2) 2—、 ― (CH2) 3—、 - (CH2) 8—など）、 C2〜8アルケニレン基 （例えば、 一 CH=CH―、 -CH2-C H=CH―、 一 CH-CH— CH2—、 一 CH = CH— (CH2) 6—など）、 C 2 8アルキ-レン基 （例えば、 一 C≡C一、 一 CH2— C≡C―、 一 C≡ C— CH2—、 -CH≡CH- (CH2) 6—など） などが挙げられる。 また、 「置換基を有していてもよい二価の C 1〜 8脂肪族炭化水素基」における「置 換基」 は前記 「 （1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の置換基と 同じ意味を表わす。
環 Xが表わす単環として好ましくは、 1個の窒素原子を含有し、 さらに窒 素原子、 酸素原子および酸ィ匕されていてもょレ、硫黄原子から任意に選択され る 1〜3個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和され ていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族性複素環である。
Figure imgf000048_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） である。
環 Aが表わす炭素環として好ましくは、 C 3〜 l 0の単環または二環式芳 5 007947
香族性炭素環おょぴその一部または全部が飽和されている炭素環であり、 よ り好ましくは C 5〜 7の単環式芳香族性炭素環およびその一部または全部が 飽和されている炭素環であり、 さらに好ましくはシクロプロパン、 シクロブ タン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェ ン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン環である。
環 Aが表わす複素環として好ましくは、 酸素原子、 窒素原子および酸化さ れていてもよい硫黄原子から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部 または全部が飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式芳香族性 複素環であり、 より好ましくは酸素原子、 窒素原子および酸化されていても よい硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む、 一部または全部 が飽和されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族性複素環であり、 さらに好 ましくはピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 ピリダジン、 ジヒ ドロピリミジン、 ジヒ ドロビラジン、 ジ ヒドロトリアジン、 ピラゾール、 ジヒドロピラゾール、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 チォフェン、 またはフラン環である。 (式中、 右向きの矢印は環 Bと結合することを表わす。） とし
Figure imgf000049_0001
て好ましくは
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） である。
環 Bが表わす含窒素複素環として好ましくは 1個の窒素原子を含有し、 さ らに任意に酸素原子、 窒素原子および酸ィヒされていてもよい硫黄原子から選 択される 1〜 2個のへテロ原子を含有する、 一部または全部が飽和されてい てもよい 3〜1 0員の単環または二環式芳香族性複素環であり、 より好まし くは 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子おょぴ酸化されて いてもよい硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含有する、 一部 または全部が飽和されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族性複素環であり、 さらに好ましくはピロール、 イミダゾール、 トリアゾール、 ピラゾール、 ピ リジン、 ピリミジン、 ジヒドロトリアジン、 ピラジン、 またはジヒ ドロピリ ミジン環である。
ヽ ;| B I： (基中、 左向きの矢印は環 Aと結合することを表わす。） し C-CN として好ましくは
Figure imgf000050_0002
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよ！/、。） である。
環 Xが二環式複素環を表わすとき、 好ましい環としては、 例えば、 ピラゾ TJP2005/007947
口 [1， 5— a] ピリミジン、 ィミダゾール、 ィミダゾール、 1 , 3一チア ゾール、 ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 ピラゾ口 [1, 5— a] [1， 3， 5] トリァジン、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリミジン、 イミダゾ [ 1， 5 - a] ピラジン、 ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 6， 7—ジヒドロ — 5H—シクロペンタ [d] ピリミジン、 イミダゾ [1 , 5— a] ピラジン、 チエノ [3， 2— d] ピリミジン、 キナゾリン、 インドール、 イソインドー ル、 キノキサリン、 ィンダゾール、 キノリジン、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 シンノリン、 プテリジン環等が挙げられる。
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） などが挙げられる。
Y B の他の態様として好ましくは また、 A
'し C -CN
Figure imgf000052_0002
(式中、 Υ 1および Ζ 1はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を表わ し 環 Gは 2個の Rによって形成される環状基を意味する。 ） 、
Figure imgf000053_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
Figure imgf000053_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、
Figure imgf000053_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） などが挙げられる。
I： として具体的には、 例えば、
C-CN
Figure imgf000053_0004
Figure imgf000054_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） などが挙げられる。
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） などが挙げられる。
Figure imgf000055_0004
として具体的には、 例えば、
Figure imgf000055_0005
Figure imgf000056_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） などが挙げられる。
環 Xとして好ましくは、例えば 1個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、 酸素原子および酸ィ匕されていてもょ 、硫黄原子から任意に選択される 1〜 3 個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和されていても よい 5〜 7員の単環式芳香族性複素環等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピリダジン、 ジヒドロピリ ミジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロトリアジン、 ジヒドロピラゾール、 ジ ァゼパン、 ピロール、 ピリミジン、 ピラジン、 イミダゾー^ ピラゾー^ トリァゾーノレ、テトラゾーノレ、チアゾーノレ、ォキサゾーノレ、チアジアゾーノレ、 ォキサジァゾール、 ァゼパン、 ァゼピン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロ ァゼピン、 ジァゼパン、 ジァゼピン、 ジヒドロジァゼピンおょぴテトラヒド 口ジァゼピン環であり、より好ましくはピリミジン、ピラジン、ピリダジン、 チアゾール、 ォキサゾール環等が挙げられる。
Rとして好ましくは、 例えば、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 〜 8アルキル基、 トリフルォロメチル、置換基を有していてもよい水酸基（例 えば、 水酸基、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルコキシ基 （C l〜 8 アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ等 が挙げられる。 ） 、 C 1〜6アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基、 ハロゲン 原子等が挙げられ、 より好ましくは置換基を有していてもよい C 1〜6アル キル基、 トリフルォロメチル基、 置換基を有していてもよい C 1〜6アルコ キシ基、 ハロゲン原子等が挙げられ、 さらに好ましくはメチル、 ェチル、'プ 口ピル、 ブチル、 イソプロピル、 ィソプチル、 ネオペンチル、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 クロ口、 フノレオ口、 プロモ、 トリフノレオ口 メチル等が挙げられる。
R 1として好ましくは、 例えば、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 〜 8アルキル基等であり、 より好ましくは直鎖または分枝状の C 1〜 8アル キル基等であり、 さらに好ましくは、 例えばィソプロピル、 ィソプチル、 sec —ブチル、 ネオペンチル、 イソペンチル等の分枝状の C 3〜8アルキル基等 である。
R 2として好ましくは、置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 1〜8アルキルカルボニル基、 置換基を有してい てもよい C 1〜8アルキルスルホ-ル基、 置換基を有していてもよい力ルバ モイル基、 置換基を有していてもよい炭素環、 置換基を有していてもよい複 素環、
Figure imgf000057_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
Figure imgf000057_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 または P2005/007947
Figure imgf000058_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） が挙げられ、 R 3として 好ましくは水素原子が挙げられる。
環 1、 環 2または環 3が表わす環として好ましくは、 C 5〜7の単環式芳 香族性炭素環、 およびその一部または全部が飽和されている炭素環、 または 酸素原子、 窒素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選択される 1 〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 5〜 7 員の単環式芳香族性複素環が挙げられる。
環 1としてさらに好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 シクロへキサン、 シク 口ペンタン、 シクロへキセン、 シクロペンテン環等の C 5または 6の単環式 炭素環、 または例えば、 ピリジン、 チアゾール、 ピロリジン、 イミダゾリジ ン、 ジヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピラン、 テ トラヒ ドロチアゾーノレ (チアゾリジン) 、 モルホリン、 チオモルホリン環等 の 5または 6員の単環式複素環が挙げられ、 さらに好ましくは、 ベンゼンが 挙げられる。
環 2としてさらに好ましくは、 例えば、 ベンゼン環または酸素原子、 窒素 原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子から選択される 1〜 3個のへテロ 原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香 族性複素環が挙げられ、 なかでも好ましくは、 ベンゼン、 ピリジン、 ピロリ ジン、 イミダゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピラン、 モ ルホリン、 チオモルホリン環が挙げられる。
τ τ 2、 τ 3として好ましくは、 結合手、 ι〜2個の置換基 （例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等の C 1〜4アルキル基等） を有していて もよい C l〜3アルキレン （例えば、 一 C H 2—、 一 (C H 2) 2—、 一 (C H 2) 3—など） 、 一 O—、 一 S O 2—、 一 C O—、 および置換基を有していても よい窒素原子から任意に選択される 1〜 2個を組み合わせてなる主鎖の原子 数 1または 2のスぺーサー（具体的には例えば、一 CO—、一 CH2— CO—、 一 C (CH3) 2— CO—、 一 NH— CO—、 一 N (CH3) — CO—、 —CH 2_o—等） が挙げられる。 · T1として好ましくは、 一 S02-、 一CO—が挙げられ、 さらに好ましく は一 CO—が挙げられる。
T2として好ましくは、 結合手、 置換基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 プチル等の C 1〜4アルキル基等） を有していてもよい C 1〜3アルキ レン基、 一 CH2— O—が挙げられ、 さらに好ましくは、 一 CH2—挙げられ る。
Eとして好ましくは、 例えば、 ァミノ、 ジメチルァミノ、 ジ （メトキシェ チル） ァミノ、 N—メトキシェチルー N—メチルァミノ、 N—メチル一 N— (テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4—ィノレ)ァミノ等の置換基 （例えば、 C 1 〜4アルキル基、 メ トキシェチル基、 テトラヒドロピラン基等） を有してい てもよぃァミノ基、 または置換基 （例えば、 C l〜4アルキル基、 メトキシ ェチル基、 テトラヒドロピラン基等） を有していてもよい 5または 6員の含 窒素複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルホリン環等〉 が挙げられる。 よびそれらが結合する炭 素 として好ましくは、
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） である。 る窒素原子 しくは、
Figure imgf000060_0002
R 2、 R 3およびそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する環状基、
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて Jまたは R基で置換 されていてもよい。） である。
R 1、 R 2およびそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する環状基、 および R 2、 R 3およびそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する環 状基の置換基としては、 例えば、 C l〜8アルキル基、 ァシル基、 置換基を 有していてもよい水酸基から選択される任意の 1〜 5個の基が好ましい。
Jとして好ましくは、 結合手、 1〜2個の置換基を有していてもよい C 1 〜 4アルキレン、カルボニル、スルホニルであり、さらに好ましくは結合手、 メチレン、 カルボニルであり、 特に好ましくは、 結合手である。
—般式（ I )で示される化合物のうち、好ましい化合物は以下の一般H式（ I . - 1 A)
(MA)
Figure imgf000061_0002
(式中、 X 1および X 2はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を表わ し、 R 1 Pは置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基を表わし、 n lは 0または 1〜3の整数を表わす。） で示される化合物、 一般式 （I— 1 B)
Figure imgf000062_0001
(式中、環 L 1は R 1、 R 2およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって形 成する置換基を有していてもよい環状基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。） で示される化合物、 一般式 （I一 1 C)
Figure imgf000062_0002
(式中、 環 L2は R2X、 R3Xおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になつ て形成する置換基を有していてもよい炭素環基、 または置換基を有していて もよい複素環基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示さ れる化合物、 一般式 （ I一 1 D)
Figure imgf000062_0003
(式中、環 L3は R2、 R3およびそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形 成する置換基を有していてもよい環状基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。） で示される化合物、 一般式 （1— 2A)
Figure imgf000062_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、 一般 式 (1-2B) 47
Figure imgf000063_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、 式 ( I - 2 C)
(式中、 すべての記
Figure imgf000063_0002
号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、 式 （I— 2 D)
Figure imgf000063_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、
Figure imgf000063_0004
式 （I一 3 A)
Figure imgf000063_0005
(式中、 Rwは水素原子または置換基 （前記 「（2 ) 置換基を有していてもよ い炭素環基」 における置換基と同じ意味を表わす。） を表わし、 mは 0または 1〜5の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基 中、窒素原子に結合する水素原子は必要に応じて R w基で置換されていてもよ い。） で示される化合物、 一般式 （I一 3 B )
Figure imgf000064_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて Rw基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 （I— 3 C)
Figure imgf000064_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて R w基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 （I— 3 D)
Figure imgf000064_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて R w基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 （I一 3 E)
Figure imgf000064_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて Rw基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 ( I - 3 F)
Figure imgf000065_0001
(式中、 R yおよび R 2はそれぞれ独立して水素原子または置換基（前記「（2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味を表わす。） を表わし、 pは 0または 1〜4の整数を表わし、 kは 0または 1〜4の整数 を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子 に結合する水素原子は必要に応じて R w基で置換されていてもよい。） で示さ れる化合物、 一般式 （ I一 3 G)
Figure imgf000065_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて Rw基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 （ I一 3 H)
Figure imgf000066_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて Rw基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 （I一 3 J )
Figure imgf000066_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、 一般 式 （ I— 3 K)
Figure imgf000066_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 基中、 窒素原子に 結合する水素原子は必要に応じて R w基で置換されていてもよい。） で示され る化合物、 一般式 （1—4 )
Figure imgf000067_0001
(式中、環 Χρは表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、酸素原子および酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を 含有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環を、 Τ1Ρは結合手または主鎖の 原子数 1〜2のスぺーサーを表わし、環 1 Ρは置換基を有していてもよい C 5 〜 7の単環式炭素環または 5〜 7員の単環式複素環を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （1—5)
Figure imgf000067_0002
(式中、環 1Qは置換基を有していてもよい含窒素複素環を表わし、その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 6)
Figure imgf000067_0003
(式中、 T2Pは結合手または主鎖の原子数 1〜2のスぺ一サーを表わし、 環 2 Ρは置換基を有していてもよい C 5〜 7の単環式炭素環または 5〜 7員の 単環式複素環を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示さ れる化合物などが挙げられる。
さらに、 好ましくは一般式 （I— 1A) 、 または一般式 （1—4) で示さ れる化合物が挙げられる。 さらに好ましくは、 一般式 （1—4—1) 05 007947
Figure imgf000068_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙 げられる。
環 xpで示される 「表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、酸素原子およ ぴ酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原 子を含有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環」 とは、 1個の窒素原子を 含有し、 さらに窒素原子、 酸素原子および酸ィヒされていてもよい硫黄原子か ら任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部また は全部が飽和されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族性複素環であり、 具 体的には、 例えば、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピリダ ジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロトリアジン、 ジヒ ドロピラゾーノレ、 ジァゼパン、 ピロール、 ピリミジン、 ピラジン、 イミダゾ 一ノレ、 ピラゾーノレ、 ト リァゾーノレ、 テトラゾーノレ、 チアゾーノレ、 ォキサゾー ル、 チアジアゾール、 ォキサジァゾール、 ァゼパン、 ァゼピン、 ジヒドロア ゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 ジァゼパン、 ジァゼピン、 ジヒドロジァゼ ピンおょぴテトラヒドロジァゼピンであり、 より好ましくはピリミジン、 ピ ラジン、 ピリダジン、 チアゾール、 ォキサゾール環等が挙げられる。
T 1 Pとして好ましくは、 結合手、 1〜2個の置換基を有していてもよい C 1〜2アルキレン基（例えば、 — C H2—、 一 C (C H3) 2—等）、 一 NH―、 一 N (C H 3) 一等が挙げられる。
T 2 Pとして好ましくは、 結合手、 1〜 2個の置換基を有していてもよい C 1〜2アルキレン基（例えば、 一 C H 2—、 一 C (C H3) 2—等）、 一 NH―、 一 N (C H 3) 一等が挙げられる。
環 l pおよぴ環 2 pで示される 「C 5〜7の単環式炭素環」 とは、 C 5〜7 の単環式芳香族性炭素環、 およびその一部または全部が飽和されている炭素 環を表わし、 「5〜 7員の単環式複素環」 とは、 酸素原子、 窒素原子おょぴ 酸化されていてもよい硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む. —部または全部が飽和されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族性複素環を 表わす。 環 l pおよぴ環 2 Pは、 同一でも異なっていてもよい。
環 l pとして好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 シクロへキサン、 シクロペン タン、シク口へキセン、シク口ペンテン環等の C 5または 6の単環式炭素環、 または例えば、 ピリジン、 チアゾール、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピラン、 テトラヒド 口チアゾール （チアゾリジン） 、 モルホリン、 チオモルホリン環等の 5また は 6員の単環式複素環が挙げられ、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリンが挙げられる。
環 2 Pとして好ましくは、 例えば、 ベンゼン、 シクロへキサン、 シクロペン タン、シク口へキセン、シク口ペンテン環等の C 5または 6の単環式炭素環、 または 5または 6員の単環式複素環が挙げられ、 さらに好ましくは、 ベンゼ ン、 ピリジン、 ィミダゾリジン、 ピぺリジン、 ピペラジン、 テトラヒドロピ ラン、 モルホリン、 チオモルホリンが挙げられる。
環 1 Qで示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 における 「含 窒素複素環」 とは、 前記の環 Bで示される 「含窒素複素環」 と同じ意味を表 わす。 環 1 Qとして好ましくは、 例えば、 ピぺラジン、 2 , 8—ジァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン、 3 , 9—ジァザスピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン環等が挙げ られる。
環 1 P、環 2 pおよび環 1 Qは置換可能な位置に 1〜 3個置換基を有していて もよく、 この置換基としては、 例えば、 前記環 1、 環 2.およぴ環 3で示され る 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 が挙げられる。 さらに具体的な態様として、 以下に示す化合物または実施例に記載した化 合物などが挙げられる ；
(I) N' - (2—シァノピリミジン一 4—ィル） 一 Ν'— (2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一1， 3—ジメチル一 2, 5—ジォキソ一 1， 4, 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデカン一 9一カルボヒドラジド、 （2) Ν'— (2—シァノ ピリミジン一 4—ィル） 一 N'— （2, 2—ジメチルプロピル） 一 4— [ (4 —メチルビペラジン一 1一ィル） メチル] ベンゾヒドラジド、 （3) Ν，一 (2 —シァノビリミジン一 4一ィル） 一 Ν，一 （2， 2—ジメチルプロピノレ） 一4 一 [1— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4 fル]ベンゾヒドラジド、 (4) N'— （2—シァノピリミジン一 4—ィル） 一 N'— （2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一 2— (2, 4—ジォキソ一 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ― 8—ィル） ァセトヒドラジド、 （5) 4— [2- (1一べンジルピぺリジ ン一 4一イリデン） 一 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） ヒ ドラジノ] ピリ ミジン一 2—カルボ二トリル、 （6) N，一 （ 3—クロ口一 6—シァノピリジン 一 2—ィル）一N，一（2， 2—ジメチルプロピル） 一 1, 3—ジメチル一 2, 5—ジォキソ一 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9—力 ルポヒドラジド、 (7) N' - (3—クロ口一 6—シァノピリジン一 2—ィル) — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル) —4一 [ (4ーメチルビペラジン一 1 一ィル） メチル] ベンゾヒドラジド、 （8) N，一 （3—クロ口一 6—シァノピ リジン一 2—ィル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） -4- [1 - (2 —メトキシェチル） ピぺリジン一 4一^ fル]ベンゾヒドラジド、 (9) N'—（ 6 一シァノ一3— (トリフルォロメチル） ピリジン一 2—ィル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— （2， 4ージォキソー 1， 3， 8—トリァザ スピロ [4. 5] デカー 8—ィル） ァセトヒドラジド、 （10) 6- [2— (1 —ベンジルピペリジン一 4—イリデン） 一 1一 （2, 2—ジメチルプロピル） ヒドラジノ]—5— （トリフルォロメチル） ピリジン一 2—カルボ二トリル、
(II) N'— [2—シァノー 4一 （2， 2—ジメチルプロポキシ） ピリミジン —5—ィル]—2， 5—ジォキソ一 3— (ピリジンー4一ィルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9一力ルポヒ ドラジド、 （12) N，一 [2—シァノ一4— (2, 2—ジメチルプロポキシ） ピリミジン一 5— ィル] —4— [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） メチル] ベンゾヒ ドラ ジド、 （13) N，一 [2—シァノ一4— (2， 2—ジメチルプロポキシ） ピリ ミジン一 5—ィル] —4一 [1— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4— ィル] ベンゾヒ ドラジド、 （14) N，一 [2—シァノー 4一 （2， 2—ジメチ ルプロボキシ) ピリミジン一 5—ィル] —2— (2， 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル） ァセトヒドラジド、 （15) N ，一 [2—シァノ一4— (2， 2—ジメチルプ口ポキシ) ピリミジン一 5—ィ ル] 一 2, 4—ジォキソー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 8—カルボヒドラジド、 （16) 5— [2— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィ リデン） ヒドラジノ] —4— (2, 2—ジメチルプロポキシ） ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 (17) 5—ブロモ一4— [1— (2, 2—ジメチルプロ ピル） 一2— (4—メ トキシベンジル） ヒ ドラジノ] ピリミジン一 2—カル ボュトリル、 (18) 5—ブロモー 4— [1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— （2， 4ージォキソー 1， 3—ジァザスピロ [4. 5] デ ー 8—イリ デン）. ヒドラジノ] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 （19) N，一 （5—ブ ロモ一 2—シァノピリミジン一 4—ィル） 一 Ν'— (2, 2—ジメチルプロピ ル）一 4—メチルベンゼンスルホノヒドラジド、（20) 5—プロモ一 4— {(2， 2—ジメチルプロピル） [1一メチル一2, 5—ジォキソ一 3— (ピリジン 一 4—ィルメチル） 一1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9 —ィル] アミノ} ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 （21) Ν，一 （6—シァ ノビラジン一 2—ィル） 一 Ν，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 Ν， 1， 3 —トリメチノレ一 2， 5—ジォキソー 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9—カルボヒ ドラジド、 （22) Ν，一 （6—シァノビラジン一 2 一ィル） 一 Ν'— (2， 2—ジメチルプロピル） 一4— [2— (4—メチルビ ペラジン一 1ーィノレ）一1, 3—チアゾ一/レー 4—ィノレ]ベンゾヒドラジド、 (23) Ν，一 （6—シァノピラジン一 2—ィル） 一 Ν，一 （2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一 4— [1 - (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4一^ fル] — N —メチルベンゾヒドラジド、 （24) 6— [1— (2， 2—ジメチルプロピル） —2— （2， 4ージォキソ一 1， 3—ジァザスピロ [4· 5] デカ一 8—ィ リデン） ヒドラジノ] ピラジン一 2—力ルポ二トリル、 （25)ベンジル （1一 { [2— （6—シァノビラジン一 2—ィル） - 2 - (2, 2—ジメチルプロ ピル） ヒドラジノ]カルボ二ル}一 3—メチルブチル) カルパマート、 (26) 4 一 {2— [ (1， 3—ジメチルー 2, 5—ジォキソー 1， 4， 9—トリァザ スピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル） カルボニル] 一 4, 4—ジメチルピ ラゾリジン一 1ーィル } ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 （27) 4— （4， 4—ジメチルー 2— {4- [ (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） メチル] ベンゾィル } ビラゾリジン一 1一ィル） ピリミジン一 2—カルボ二トリ Λ^、 (28)ベンジル (1 - { [2— (2—シァノピリミジン一 4一ィル） 一4, 4 ージメチルビラゾリジン一 1ーィル] 力ルボニル} — 3—メチルブチル） 力 ルバマート、 （29) 4— (2- { [4一 (1 Η f ミダゾール一 1—ィノレ） フ ェニル] ァセチル} —4, 4一ジメチルピラゾリジン一 1一ィル） ピリミジ ンー 2—力ルポ二トリル、 （30) 4— [2- (4—メ トキシベンジル） 一4, 4—ジメチルピラゾリジン一 1ーィル] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 (31) Ν' - (2—シァノー 5—メチルピリミジン一 4一^ fル） 一2— （1， 3—ジメチル一 2—ォキソ一 1， 3， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ カー 9一ィル） 一 N，一 （ 2， 2—ジメチルプロピル）ァセトヒドラジド、（32) N，一 （3—ブロモ一6—シァノピリジン一 2—ィル） 一2— (1， 3—ジメ チルー 2—ォキソ一 1, 3， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9— ィル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） ァセトヒドラジド、 （33) N， (6—シァノビラジン一 2—ィル） 一 Ν'— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— [1—メチル一2—ォキソ一3— （ピリジン一 4—ィルメチル） 一1, 3， 9-トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル] ァセトヒドラジド、 (34) Ν，一 （4—シァノー 1—メチノレー 1 Η—イミダゾール一 2—ィル) 一 N'—ィソブチル一 4— [1一（2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4一^ fル] ベンゾヒ ドラジド、 （35) N'— (4—シァノー 1一メチル一1H—イミダゾ ール一 2—ィル） 一2— (2, 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） 一 N，一イソブチルァセトヒドラジド、 （36) N' ― (4ーシァノー 1ーメチノレ一 1 H—イミダゾールー 2—^ ノレ） 一 N，一イソ プチルー 2— {4— [ (4—メチルピペラジン一ユーィル) 力ルポニル] ピ ペリジン一 1ーィル } ァセトヒドラジド、 （37) 2— [2- (2, 4—ジォキ ソ一 1， 3—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 8—イリデン） ー1一^ f ソブチ ノレヒドラジノ] ― 1ーメチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 4—カルボ二トリル、 (38) 2— [2- ( 1一ベンジルピペリジン一 4一イリデン) 一 1一イソブチ ルヒドラジノ]一 1 , 3一チアゾールー 4一カルボ二トリル、 (39) 2— [(2, 2—ジメチルプロピル） （2， 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） ァミノ] —1, 3—チアゾールー 4—カルボ二 トリル、 (40) N，一 [ (2—シァノピリミジン一 4—ィル） メチル] — N- イソブチルー 4一 [2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一1， 3—チ ァゾールー 4—ィル] ベンゾヒ ドラジド、 （41) N，一 [ (2—シァノピリミ ジン一 4—ィル）メチル]— N，一イソプロピル一 2— [1—ォキソ一2— (ピ リジン一 4一ィルメチル） 一 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィ ル] ァセトヒドラジド、 （42) N，一 [ (2—シァノピリミジン一 4—ィル） メチル] 一 N，一イソプロピル一 1， 3—ジメチルー 2, 5—ジォキソー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9—カルボヒ ドラジド、 （43) N，一 [ (6—シァノビラジン一 2—^ fル） メチル] — N，一^ f ソプロピル一 3012
PCT/JP2005/007947
1, 3—ジメチルー 2， 5—ジォキソー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9一力ルポヒドラジド、 （44) 4一 {4, 4ージメチノレー 2 一 [ (4一メチルフエ-ル） スルホニル] ビラゾリジン一 1—ィル } ピリミ ジン一 2—カルボ二トリル、 (45) 5—ァセチルー 6— （1一 （2， 2—ジメ チルプロピル） 一2— {4- [3— （4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィ ル） プロパー丄一イン一ェ一ィル] フエ二ル} ヒドラジノ） ピリジン一 2— カルボ二トリル、 （46) N，一 [ ( 2—シァノピリミジン一 5—ィル） メチル] 一 N，一イソブチノレー 4一 [ (4ーメチルピペラジン一 1一ィル) メチノレ] ベ ンゾヒドラジド、 （47) N' - [ (2—シァノピリミジン一 5—ィル） メチル] — N，一 （ 3 , 3—ジメチノレブチル） 一 4一 （1H—イミダゾールー 1一ィル） ベンゾヒドラジド、 （48) 2—シァノー N— （3， 3—ジメチルブチル） 一 N' 一 {4— [ (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） メチル] ベンゾィル } ピリ ミジン一 5—カルボヒドラジド、 （49) N，一 [ (2—シァノピリミジン一 5 一ィル） カルボニル] 一 N'— (3, 3—ジメチルブチル） -2, 4一ジォキ ソー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 8—カルボヒドラジド、 (50) 2—シァノー 4一 （2， 2—ジメチルプロボキシ) 一 Ν'— {4- [1 - (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4一ィル] ベンゾィル ί ピリミジン —5 カルボヒドラジド、 （51) N' - (5—シァノピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—-^ fル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2， 4—ジ ォキソ一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 8—カルボヒドラ ジド、 （52) N，一 （2—シァノピラゾ口 [1， 5— a] [1， 3， 5] トリ ァジン一 4—ィル） 一 N，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一2, 4—ジォキ ソ一 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 8—カルボヒドラジド、 (53) N' - (7—シァノイミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 5—ィル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2， 4—ジォキソ一 1， 3, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 8—カルボヒドラジド、 （54) N'— （5—シ ァノピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 7—ィル） 一 N，一 （2, 2—ジメ チルプロピル） 一1, 3—ジメチルー 2, 5—ジォキソー 1， 4， 9_トリ ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9—カルボヒドラジド、 （55) N，一 (2 —シァノビラゾロ [1， 5— a] [1， 3， 5] トリアジンー 4 ル） 一 N'— （2， 2—ジメチルプロピル） 一1， 3—ジメチル一 2， 5—ジォキソ —1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9一カルボヒドラジ ド、 （56) N，一 （7—シァノイミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一5—ィル） — N，一 （2, 2—ジメチルプロピル) —1, 3—ジメチルー 2， 5—ジォキ ソ一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン一 9—カルボヒドラ ジド、 （57) N，一 (5—シァノピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ィ ル） 一 N，_ (2, 2—ジメチルプロピル） 一2— （2, 4—ジォキソ一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィル） ァセトヒドラジド、 （58) N，一 （2—シァノピラゾ口 [1， 5— a] [1， 3, 5] トリアジン一 4一 ィル) — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル) - 2 - (2, 4ージォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカー 8—ィル） ァセトヒドラジド、 （59) N' - (7—シァノイミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 5—ィル） 一 N，一 (2， 2—ジメチルプロピル） 一2— (2, 4—ジォキソ一 1， 3， 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィル） ァセトヒドラジド、 （60) N' - (5 一シァノピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ィル） 一 N，一 （2， 2— ジメチルプロピル） 一2— {4- [ (4—メチルビペラジン一 1一^ ル） 力 ルボニル] ピぺリジン一 1—ィル } ァセトヒドラジド、 （61) Ν'— (2—シ ァノピラゾロ [1, 5— a] [1, 3， 5] トリアジン一 4_ィル） 一 N'— (2, 2—ジメチルプロピル） 一2— {4- [ (4—メチルビペラジン一 1 fル） カルボニル] ピぺリジン一 1ーィル } ァセトヒ ドラジド、 （62) N， - (7—シァノイミダゾ [1， 2— a] ピリミジン一 5—ィル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— {4- [ (4—メチルビペラジン一 1ーィノレ） カルボニル] ピぺリジン一 1ーィル } ァセトヒドラジド、 （63) N，一 （5— シァノ,ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィル） 一 N，一 （2, 2—ジ メチルプロピル） 一 4— [ (4—メチルピペラジン一 1一ィル） メチル] ベ ンゾヒドラジド、 （64) N' - (2—シァノピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3, 5] トリアジン一 4一^ fル）一 N，一（2， 2—ジメチルプロピル）一 4— [(4 ーメチルビペラジン一 1ーィル） メチル]ベンゾヒドラジド、 （65) N' - (7 一シァノイミダゾ [1， 2— a] ピリミジン一 5—ィル） 一 N，一 （2， 2— ジメチルプロピル） 一 4— [ (4ーメチルピペラジン一 1一ィル） メチル] ベンゾヒ ドラジド、 （66) N，一 （5—シァノピラゾ口 [1， 5— a] ピリミ ジン一 7—ィル） 一N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） -4- [2 - (4一 メチノレビペラジン一 1ーィノレ） 一 1, 3—チアゾーノレ一 4一 <ノレ] ベンゾヒ ドラジド、 （67) N' - (2—シァノピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3, 5] トリァジン一 4一ィル) 一 N， - (2， 2—ジメチルプロピル) 一 4一 [2— (4ーメチルビペラジン一 1 fル） 一1, 3—チアゾール一4一ィル] ベ ンゾヒ ドラジド、 （68) N'— （7—シァノイミダゾ [1， 2— a] ピリミジ ンー 5—ィル） 一 N'— （2, 2—ジメチルプロピル） 一 4— [2— （4—メ チルピペラジン一 1一ィル） 一 1， 3—チアゾールー 4—ィル J ベンゾヒド ラジド、 (69) N，一 （5—シァノピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7— ィル） 一 N'— （2， 2—ジメチルプロピル） 一 4— [4一 （2—メ トキシェ チル） ピぺラジン一 1一^ fル] ベンゾヒドラジド、 （70) N'— （2—シァノ ピラゾ口 [1， 5— a] [1, 3, 5] トリアジン一 4一ィル） 一 N， 一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一4— [4一 （2—メ トキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンゾヒ ドラジド、 （71) N，一 （7—シァノイミダゾ [1， 2— a]ピリミジン— 5—ィル） -N，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一 4— [4 一（2—メ トキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンゾヒドラジド、（72) N ，一 (5—シァノピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 7—^ fル）一 N'—（2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— [1—ォキソ一 2— （ピリジン一 4一ィルメ チル） 一2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] ァセトヒドラジ ド、 （73) N，一 （2—シァノピラゾ口 [1, 5— a] [1， 3， 5] トリア ジン一 4 fル） 一 Ν'— (2， 2—ジメチルプロピル） 一2— [1—ォキソ —2— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デ カー 7—ィル] ァセトヒ ドラジド、 （74) Ν，一 （7—シァノイミダゾ [1， 2- a] ピリミジン一 5—ィル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一2 ― [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4一ィルメチル) —2， 7—ジァザスピ 口 [4. 5] デ力一 7—ィル] ァセトヒドラジド、 （75) N， 一 （1一シァノ イミダゾ [1， 5— a] ピラジン一 3 fル） 一N，一 (2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一 2— [1—ォキソ一 2— （ピリジン一 4—ィルメチル） 一2， 7 ージァザスピロ [4. 5]デカー 7—ィル]ァセトヒドラジド、（76) 7-{(2, 2—ジメチルプロピル） [1一メチル一2， 5—ジォキソ一 3— （ピリジン 一 4一ィルメチル) 一 1 , 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9 —ィル]アミノ}ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン e— 5—カルボ二トリノレ、 (77) 4— { (2， 2—ジメチルプロピル) [1—メチル一 2， 5—ジォキソ 一 3— (ピリジン一 4一ィルメチル） 一1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9—ィル] アミノ} ピラゾ口 [1， 5— a] [1， 3, 5] トリァジン一 2—カルボ二トリル、 （78) 5- { (2, 2—ジメチルプロピル） [1—メチルー 2， 5—ジォキソ一 3—（ピリジン一 4—ィルメチル） 一 1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル] アミノ} イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 7—カルボ二トリル、 （79) 7— [1— (2， 2 —ジメチルプロピル）一 2— (2， 4—ジォキソ一 1, 3—ジァザスピロ [4· 5] デカー 8—イリデン） ヒドラジノ] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン —5—カルボ二トリル、 （80) 4— [1一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一2 一 （2， 4—ジォキソー 1， 3—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 8—イリデ ン） ヒドラジノ] ピラゾ口 [1, 5— a] [1， 3， 5] トリアジン一 2— カルボ二トリル、（81) 5- [1 - (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— (2, 4—ジォキソ一 1， 3—ジァザスピロ [4. 5] デカー 8—イリデン） ヒ ド ラジノ] イミダゾ [1， 2— a] ピリミジン一 7—力ルポ二トリル、 （82) 5 一 [1 - (2， 2—ジメチルプロピル) — 2— （2， 4—ジォキソ一 1， 3 —ジァザスピロ [4. 5] デカ一 8—イリデン） ヒドラジノ] イミダゾ [1， 2_c] ピリミジン一 7—カルボ二トリル、 （83) 4— [1— (2， 2—ジメチ ルプロピル） 一 2— (4ーメ トキシベンジル) ヒドラジノ ] — 7—ィソブチ ルビラゾロ [1， 5— a] [1， 3, 5] トリアジン一 2—カルボ二トリル、 (84) 7- [1 - (2, 2—ジメチルプロピル） —2— （ 4—メ トキシベンジ ル） ヒドラジノ] — 2—イソブチルピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5 一カルボ二トリル、 (85)ベンジル (1一 { [2- (5—シァノピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン一 7-ィル） 一4， 4 _ジメチルピラゾリジン一 1—ィ ノレ] カルボ二ル} 一 3—メチルブチル) カルパマート、 （86)ベンジル (1 - { [2- (2—シァノピラゾ口 [1， 5- a] [1， 3， 5] トリアジン一 4—ィル) 一 4, 4一ジメチルピラゾリジン一 1—ィル] カルボ二ル} - 3 —メチルプチル） 力ルバマート、 （87)ベンジル (1 - { [2— (7—シァノ イミダゾ [1， 2— a] ピリミジン一 5—ィル） 一 4， 4一ジメチルビラゾ リジン一 1—ィル]力ルポ二ル}一 3—メチルブチル）力ルバマート、（88) 7 — (1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— {4- [3 - (4一イソプロ ピルピぺラジン一 1—ィル） プロパー 1—イン一 1一ィル] フエ二ル} ヒド ラジノ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 （89) 4 一 (1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— {4- [3— (4—イソプロ ピルピぺラジン一 1 fノレ） プロパ一 1—イン一 1一ィル] フエ二ル} ヒド ラジノ） ピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3， 5] トリアジン一 2—カルボ二 トリル、 (90) 5— （1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— {4- [3— (4—ィソプロピルピぺラジン一 1一ィル） プロパー 1一イン一 1一ィル] フエ二ル} ヒドラジノ） イミダゾ [1， 2— a] ピリミジン一 7—カルボ二 トリル、 (91) 7- (1— (2， 2—ジメチルプロピル） 一2— {3- [4一 (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ベンジル] 一 1, 3—チアゾリジン一 2—イリデン } ヒドラジノ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カル ポニトリル、 （92) 4— （ 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— { 3— [4 - (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ベンジル] 一 1, 3—チアゾリジン —2—イリデン } ヒ ドラジノ） ピラゾ口 [1， 5— a] [1， 3, 5] トリ アジンー 2—カルボ二トリル、 （93) 5— （1一 (2, 2—ジメチルプロピル） - 2 - { 3 - [4 - (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ベンジル] —1, 3—チアゾリジン一 2—イリデン } ヒドラジノ） イミダゾ [1， 2— a] ピ リミジン一 7—カルボ二トリル、 （94) 7- { 1 - (2, 2—ジメチルプロピ ル） 一 2— [ (2， 4—ジォキソ一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] 一 2—メチルヒ ドラジノ } ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 （95) 2- (9一ベンジル一 1—メチル一 2—ォキソ一1， 3, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力— 3—ィル） — N'— （2—シァノピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3, 5] トリアジン一 4 —ィル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） ァセトヒドラジド、 （96) N， 一 （2—シァノー 6， 7—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [d] ピリミジン — 4—ィル）一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 2, 4—ジォキソー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 8—力ルポヒドラジド、 （97) N ' - [2—シァノー 8— （2, 2—ジメチルプロピル） ピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3， 5] トリアジンー 4一ィル] —N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） —4一 [ (4—メチルビペラジン一 1—ィル） メチル] ベンゾヒドラジド、 (98) N，一 （1一シァノイミダゾ [1， 5— a] ピラジン一 3—ィル） 一 N' — (2, 2—ジメチルプロピル） 一 4— [ (4—メチルビペラジン一 1一^ ル） メチル] ベンゾヒ ドラジド、 （99) N'— (2—シァノチエノ [3， 2— d] ピリミジン一 4一ィル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） -2, 4 ージォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 8—カルボヒ ドラジド、 （100) Ν'— (2—シァノキナゾリン一 5—ィル） 一 Ν，一 （2, 2—ジメチルプロピル) —4一 [ (4—メチルビペラジン一 1—ィル） メチ ル] ベンゾヒドラジド、 （101) Ν，一 （ 2—シァノビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピ リミジン— 7—ィル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一4— [ (4一 メチルビペラジン一 1—ィル） メチル] ベンゾヒ ドラジド、 （102) 2—シァ ノー N— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 N，一 {4- [ (4—メチルビペラ ジン一 1一ィル） メチル] ベンゾィル } ピラゾ口 . [1， 5 - a] [1， 3, 5] トリアジン一 4—カルボヒドラジド。
また、 実施例に記載された化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはその N ーォキシド体またはそれらのプロドラッグは、 すべて好ましい。 さらに好ま しくは、 N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4一ピリミジニ ル] —4一 [(4—メチル一 1—ピペラジニル) メチル] 一 N'—ネオペンチ ルベンゾヒドラジド （化合物 15— 1)、 N，一 （2—シァノー 5—メチルー 4—ピリミジニル） 一4— [(4—メチルー 1ーピぺラジュル） メチル] — N ，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 15— 3)、 N，一 [2—シァノー 6 - (トリフルォロメチル） 一4一ピリミジニル] —2— (ジメチルァミノ） —N，一ネオペンチルァセトヒ ドラジド （化合物 15— 13)、 N，一 （5—プ 口モー 2—シァノー 4—ピリミジニル） 一 4— [1— (2—メ トキシェチル） —4—ピペリジニル] —N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 17— 1)、 Ν'— [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] -4- [(ジメチルァミノ） メチル] — N'—ネオペンチルベンゾヒドラジド (化合物 17— 21)、 Ν，一 [2—シァノ— 6— (トリフルォロメチル） ― 4一ピリミジニル] — N'—ネオペンチルニコチノヒ ドラジド （化合物 17— 26)、 Ν'— [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4—ピリミジニ ル] —4— (4—モルホリニルメチル） 一N'—ネオペンチルベンゾヒ ドラジ ド （化合物 17— 35)、 Ν，一 [2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） —4—ピリミジニル] —4— [(ジメチルァミノ） メチル] —3—フルオロー Ν，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 17— 36)、 Ν，一 （ 2—シァ ノビラゾロ [1， 5— a] [1, 3， 5] トリアジンー 4—ィル） 一 4— [1 一 （2—メ トキシェチノレ) —4—ピペリジニル] 一 N，一ネオペンチルベンゾ ヒドラジド (化合物 17— 37)、 N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロ メチル） 一4—ピリミジニル] 一 2—メチル一2— [4 - (1—メチル一 4 -ピぺリジニル） フェニル] — N，一ネォペンチノレプ口パノヒ ドラジド （化合 物 17— 44)、 N，一 （2—シァノ一6—メチルー 4—ピリミジニル） 一4 - [(ジメチルァミノ） メチル] 一 N'—ネオペンチルベンゾヒドラジド （化 合物 17— 48)、 N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4一 ピリミジニル] -2- {4— [(ジメチルァミノ) メチル] フエ二ル} - 2- メチルー N，一ネオペンチルプロパノヒドラジド （化合物 17-57), N， - (2—シァノ一6—メチルー 4—ピリミジニル） 一4一 [2— (ジメチルァ ミノ）エトキシ]一 N，一ネオペンチルべンゾヒドラジド（化合物 17— 69)、 Ν，一' （2—シァノ一6—メチルー 4—ピリミジェル） 一2— {4- [(ジメ チルァミノ） メチル] フエ二ル} 一 2—メチルー Ν，一ネオペンチルプロパノ ヒドラジド （化合物 17— 71) または N'— [2—シァノー 6— (トリフル ォロメチル） 一4—ピリミジニル] —Ν，一ネオペンチル一 2— (1—ピロリ ジニル） ァセトヒドラジド （化合物 17— 74)、 Ν，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] — Ν'— (2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一6— (4—メチルー 1—ピぺラジュル） ニコチノヒドラジド （化 合物 49— 9)、 Ν，一 [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4ーピ リミジニル] -Ν，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一4— {[(2—メ トキシ P2005/007947
ヱチル） （メチル） ァミノ] メチル } ベンゾヒドラジド （化合物 50— 4)、 N，一 （2—シァノー 6, 7—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [d] ピリミジ ン一 4一/ fノレ） 一4— [(ジメチルァミノ） メチル] 一 N，一 （2, 2—ジメ チルプロピル） ベンゾヒドラジド （化合物 50—18)、 N' - [2—シァノ —6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジェル] —3— (ジメチルアミ ノ） — N， - (2, 2—ジメチルプロピル) プロパノヒドラジド (化合物 50 — 19)、 N，一 （2—シァノー 6, 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） - 2 - {4— [(ジメチルァミノ) メチル] フエ二ル} 一 N'— （2， .2—ジメチルプロピル） 一 2—メチルプロパノヒドラジド （化 合物 50— 22)、 N，一 （2—シァノー 6—メチル一4—ピリミジニル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2—メチル一2— {4— [(4—メチ ル一1—ピぺラジュル） メチル] フエ二ル} プロパノヒドラジド （化合物 5 0— 25)、 N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミ ジニル] -4，一 [(ジメチノレアミノ) メチル] — N，一 （2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一4—ビフエ二ルカルポヒドラジド（化合物 50— 26)、 N， - (2 一シァノ一 6—メチルー 4—ピリミジニル) 一 4一 [(ジメチルァミノ） メチ ル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 3—メ トキシベンゾヒドラジド (化合物 50— 30)、 Ν'— [2—シァノ— 6— （トリフルォロメチル） 一 4—ピリミジニル] 一 Ν，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— (メチルァ ミノ） ァセトヒドラジド （化合物 51)、 tert—ブチル 2— (2—シァノ一 5, 7—ジヒドロフロ [3， 4 - d] ピリミジン一 4一ィル） 一2— （2, 2—ジメチルプロピル）ヒドラジンカルボキシラート（化合物 55)、その塩、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグ等が 挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル、 アルキニルお よびアルキレン、 アルキリデン、 ァルケ-リデンには直鎖のものおよび分岐 鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、環、縮合環における異性体（E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在などによる異性体 （R、 S体、 α、 β 体、ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、旋光性を有する光学異性体（D、 L、 d、 1体、 +、 一体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高極性 体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合物 は、すべて本発明に含まれる。 また、本発明の光学活性な化合物は、 1 0 0 % 純粋なものだけでなく、 その他の光学異性体が 5 0 %未満含まれていてもよ レ、。
[塩、 N—ォキシド体、 溶媒和物およびプロドラッグ]
一般式 （I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすベて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、 水溶性のものが好ま しい。 適当な塩として、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リ チウムなど） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウムなど） の 塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニ ゥム塩など）、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルアミ ン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピベリジ ン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチ ノレ） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミンなど） の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫 酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩など）、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳 酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 ク ェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸 塩など） など] が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物の N—才キシド体とは、 一般式 （I ) で示 される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。 また、 一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシド体は、 さらに上記のアルカリ （土類） 金属 塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩となっていてもよい。
一般式 （I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノールなど） などの溶媒和物が挙げられる。 溶媒和 物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 また、 一般式 （I ) で示され る化合物の溶媒和物には、上記一般式（I )で示される化合物のアルカリ （土 類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩、 N—ォキシド体 などの溶媒和物も含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で上記の塩、 上記の N—ォ キシド体、 上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式 ( I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸などによる反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合 物をいう。一般式 ( I )で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、 一般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 ァミノ基がァシル ィ匕、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される 化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチノレァミノカノレポ ニル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メト キシカルボニル化、 テトラヒドロフラエル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロ ィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物な ど）；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 水酸基がァシル 化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルボニル化された化合物など）；一般式 （I ) で示される化合物がカル ボキシ基を有する場合、 カルボキシ基がエステル化、 アミド化された化合物 (例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がエヂルエステル ィ匕、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメ チルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルポニル ォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 （5—メチル一 2—ォキソ 一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォ キシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） など が挙げられる。 これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造すること ができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは水和物お よぴ非水和物のいずれであってもよい。 また、 一般式 （I ) で示される化合 物のプロドラッグは、 廣川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 「分子 設計」 1 6 3— 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で一般式 （I ) で示される化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般式 （I ) で 示される化合物は同位元素 （例えば、 3 H、 1 4 C、 3 5 S、 125 1など） などで 標識されていてもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはその N— ォキシド体またはそれらのプロドラッグ （以下、 これらを本発 化合物と記 す。 は、 公知の方法、 例えば、 コンプレヘンシブ 'オーガニック ' トラン スフォーメーションズ ( Comprehensive Organic Transrormations： A Guide to Functional Group Preparations、 第 2 fe) (Ricnard C.Larock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999) に記載された方法などを適宜改良した、 例えば、 以下に示す方法、 または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造 することができる。 なお、 以下各製造方法において、 原料化合物は塩として 用いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I ) の薬学的に許 容される塩として記載されたものが用いることができる。
一般式 （I ) で示される化合物は、 例えば、 一般式 （Π)
Figure imgf000086_0001
(式中、 Qは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 メチルスルホニル基、 4 メ チルフエニルスルホニル基など） を表わし、 RA、 R1A、 R2Aおよび R3Aは それぞれ R、 R\ R2および R3と同じ意味を表わすが、 RA、 R1A、 R2A および R3Aによって表わされる基に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミ ノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) をシァノ化反応に付し、 さらに 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 上記シァノ化反応は公知であり、 例えば、 一般式 （II) で示される化合物 を有機溶媒 (例えば、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジォ キサンまたはこれらと水の混合溶媒など） 中、 三級アミン （例えば、 1, 4 —ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 トリメチノレアミン、 ジメチルァミノピリジンなど) 存在下、 シァノ化試薬 (例えば、 シアン化力 リウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化テトラブチルアンモニゥム、 シアン 化テトラェチルアンモユウムなど） と 50〜150°Cで反応させることによ り行なうことができる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、 （1) アルカリ加水分解による脱保護反 応、 （2) 酸性条件下における脱保護反応、 （3) 加水素分解による脱保護反 応、 （4) シリル基の脱保護反応、 （5) 金属を用いた脱保護反応、 （6) 金属 錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 中、 アルカリ金属の水 酸化物（例えば、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸ィ匕リチウムなど）、 アルカリ土類金属の水酸化物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム など） または炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） あるい はその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわ れる。
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、 ァニソールなど） 中、 有機酸 （例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル 酸など）、 または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸など） もしくはこれらの混合物 (例えば、 臭化水素/酢酸など） 中、 2 , 2 , 2—トリフルォロエタノール の存在下または非存在下、 0〜 1 0 o °cの温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （例えば、 エーテル 系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチ ルエーテルなど）、 アルコール系 (例えば、 メタノール、 エタノールなど）、 ベンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど）、 ケトン系 （例えば、 ァセト ン、メチルェチルケトンなど）、二トリル系（例えば、ァセトニトリルなど）、 アミド系 （例えば、 ジメチルホルムアミドなど）、 水、 酢酸ェチル、 酢酸また はそれらの 2以上の混合溶媒など） 中、 触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーニッケルなど） の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （例え ば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリルなど） 中、 テトラプチルアンモニ ゥムフルオラィドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （例えば、 酢酸、 p
H4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶 媒との混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、
0〜40°Cの温度で行なわれる。
(6) 金属錯体を用いた脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 塩化 メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセ トニトリル、 ジォキサン、 エタノールなど）、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラップ試薬 （例えば、 水素化トリブチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメド ン、モルホリン、ジェチルァミン、 ピロリジンなど）、有機酸（例えば、酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸など） およひ ' または有機酸塩 （例えば、 2— ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸力リゥムなど） の存在 下、 ホスフィン系試薬 (例えば、 トリフエニルホスフィンなど） の存在下ま たは非存在下、 金属錯体 （例えば、 テトラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム（0)、二塩ィ匕ビス（例えば、トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、 酢酸パラジウム （11)、 塩化トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I) など） を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を 行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t—ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル 基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそ れらの構造が結合した固相担体などが挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチ /レ基、 メ トキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メトキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t—ブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t一プチルジフエ二ルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリノレオキシカルポニル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基などが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t一 ブトキシカルポニル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1ーメ チノレー 1— (4—ビフエ二ノレ） エトキシカノレボニル （Bp o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル (B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2 一 （トリメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基などが挙げられる。 メルカプト基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 メ トキシベンジル 基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 ジフエニルメチル基、 ァセチル (Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな レヽ。 例 ば、 T. W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保鐘反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 一般式 （II) で示される化合物は、 例えば、 以下の反応工程式 1に示す方 法に従って製造することができる。
式中、 Q1は Qと同じ意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 反応工程式 1
Figure imgf000090_0001
一般式 （Π) で示される化合物のうち、 Qがメチルスルホニル基であるィ匕 合物、 すなわち一般式 （II一 1 ) で示される化合物は、 例えば、 反応工程式 2に示す方法に従って製造することができる。 反応工程式 2中、 すべての記 号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式 2
Figure imgf000090_0002
まだ、 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 環 Xがピリミジン環である 化合物、 例えば後記一般式 （IA) または一般式 （ΙΑ' ) で示される化合物は 例えば、以下に示す反応工程式 3に示す方法によつて製造することができる。 なお、 反応工程式 3中、 R1C)1はハロゲン原子、 メチルスルホニル基などの 脱離基、 R1D2はァミノ基の保護基 （例えば、 tert—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボニル基等） を表わし、 R 'および R' 'はそれぞれ独立し て Rと同じ意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ISェ H 3
('A')
Figure imgf000091_0001
一般式（I ) で示される化合物のうち、 R 3が置換基を有していてもよいァ ルキル基である化合物、 すなわち、 一般式 （la)
Figure imgf000091_0002
(式中、 R3—1は置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000091_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （V) R3A-1— Q (V)
(式中、 R3A一1は R3一1と同じ意味を表わすが、 R3A一1によって表わされる基 に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基は保護が 必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ) をアルキル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護 反応に付すことにより製造することができる。
アルキル化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキ シェタン等） 中、 塩基 （例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 プチ ルリチウム、 フエニルリチウム、 リチウム へキサメチルジシラジド、 カリ ゥム へキサメチルジシラジド等) 存在下、 ヨウ化物 (例えば、 ョゥ化カリ ゥム、 ヨウ化ナトリウム等） 存在下あるいは非存在下、 一 2 0〜1 0 0 °Cで 反応させることによって行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 一般式 （lb)
Figure imgf000092_0001
(式中、 r20I jj は R 3のうち、 表示されている窒素原子と隣接する基が カルボニル基である化合物を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 一般式 （IV) で示される化合物と、 一般式 （VI)
0
201A Ι|_ OH (VI)
(式中、 R2Q1Aは R2Q1と同じ意味を表わすが、 R2Q1Aによって表わされる基に 含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基は保護が必 要な場合には保護されているものとする。 ） で示される化合物をヒドラジド 化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製 造することができる。
ヒドラジド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、 . ( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロラ ィド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中、 0〜
4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライ ドを有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液（重 曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応 させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホ /レム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等） 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハ ライド（ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等）、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 (3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチノレエーテ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモル ホリン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （ 1， 3一ジシク口へキシルカ ルポジイミ ド （DCC) 、 1—ェチルー 3— [3— （ジメチルァミノ） プロ ピル] カルポジイミ ド （EDC) 、 1， —カルボニルジイミダゾール （C D I) 、 2—クロ口一 1—メチ^/ピリジニゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホ ン酸環状無水物 ( 1 -propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P P A) 、 ビス （2—ォキソ一3—ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロリ ド等） を 用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール （HOB t) または 1—ヒ ドロキ シ一 7—ァザべンゾトリアゾール （HOAt) を用いるか用いないで、 0〜 40°Cで反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式 （lb) で示される化合物のうち、 一般式 （Ic)
Figure imgf000094_0001
(式中、 R202_M II は R3のうち、表示されている窒素原子と隣接する基 である化合物を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表
Figure imgf000094_0002
わす。）で示される化合物は、一般式（IV)で示される化合物と、一般式（VII)
R202A_N=c=o (vil) (式中、 R2C52Aは R2°2と同じ意味を表わす力 R2Q2によって表わされる基に含 まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基は保護が必要 な場合には保護されているものとする。 ） で示される化合物を下記の反応に 付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造するこ とができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 クロ口ホルム、 テ トラヒドロフラン等） 中、 室温〜還流温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、 一般式 （Ic) で示される化合物は、 一般式 （IV) で示される化合物 と、 一般式 （VIII)
R202A-NH2 (Vlil)
(式中、 R2G2Aは前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を下記の反応 に付し、 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造するこ とができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 N， N ージメチルホルムアミド等） 中、 トリホスゲン存在下、 塩基 （トリエチルァ ミン等） を用いて、 0〜4 0 °Cで行なわれる。 また、 例えば、 有機溶媒 （塩 化メチレン、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 中、 1 , 1，一力ルポ二ルビ ス— 1 H—イミダゾール （C D I ) 存在下、 塩基 （トリエチルァミン、 N— メチルモルホリン等） を用いるか、 用いないで、 0〜8 0 °Cで行われる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。 また、 反応工程式中における出発物質および各試薬は、 それ自体公知である かまたは公知の方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は、 通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを 用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいは力 ラムクロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶などの方法により精製すること ができる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に 行なってもよい。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、 例えば、 以下に示す方法がある。 .
(1) カテブシン B阻害活性の測定
各種濃度合成基質 (カルボべンズォキシー L一アルギニル— L—アルギニ ン一 4—メチノレ一クロマリノレ一 7—アミ ドあるいはカルボべンズォキシ一 L —フエニノレアラ二ノレ一 L―ァノレギニン一 4—メチノレ一クロマリ /レー 7—アミ ド） 溶液 1 0 L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 1 0 μ L、 カテブシン B酵素反応緩衝液 （酢酸 （40 Ommo 1 /L) 、 EDTA (4 mmo 1 /L) 、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 p H5.5に調整） 70 μ Lおよびカテブシン Β酵素液 1 0 μ Lを混合し、 3 7 °Cで反応させた際に 認められる蛍光強度の増加を Ex = 355 nm, Em=46 0 nmで測定す ることにより、 カテブシン B阻害活 1"生を測定することができる。'
( 2 ) ,カテブシン S阻害活 1"生の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシ— L一口イシルー L—ロイシル— L—アルギニン一 4—メチル一クロマリル一 7—アミド） 溶液 1 0 μ L、 各 種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 カテブシン S酵素反応緩 衝液 （リン酸ナトリウム （1 0 Ommo 1 /L) 、 EDTA ( 2 mm o 1 / L) 、 DTT (2mmo 1 /L) を混合し、 p H6.5に調整） 75 μ Lおよび カテブシン S酵素液 1 0 μ Lを混合し、 3 7 °Cで反応させた際に認められる 蛍光強度の増加を E x = 3 5 5 nm、 Em= 460 n mで測定することによ り、 カテブシン S阻害活性を測定することができる。 (3) カテブシン L阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシ— L—フエニルァラニルー Lーァ ルギニン一 4一メチル一クロマリル一 7—アミ ドあるいは L—プロリル一 L —フエニルァラ二ルー L一アルギニンー 4ーメチル一クロマリル一 7—アミ ド） 溶液 5 L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 z L、 カテ プシン L酵素反応緩衝液 （酢酸 （400mmo 1 /L) 、 EDTA (4mm o 1 /L) 、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 p H5.5に調整） 80 μ L· およびカテブシン L酵素液 1 O ^u Lを混合し、 3 7°Cで反応させた際に認め られる蛍光強度の増加を E x = 3 5 5 n m、 Em=460 nmで測定するこ とにより、 カテブシン L阻害活性を測定することができる。
(4) カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、 生物化学実験法 蛋白分解酵素 I， 57 (1993) に示された方法を用いて活性を測定することができる。
(5) カスパーゼー 1阻害活性の測定
カスパーゼ一 1酵素反応液 （4— (2—ヒドロキシェチル) — 1ーピペラ ジンエタンスルホン酸.水酸化ナトリウム緩衝液 （pH7.4、 2 Ommo \ / L) 、 塩化カリウム （1 Ommo 1 /L) 、 塩化マグネシウム （1.5mm o 1 /L).、 EDTA (0.1mm o 1 /L) 、 1 0%グリセロール) 50 μ Lと各 種濃度のシスティンプロテアーゼ阻害剤溶液 50 L、 カスパーゼ一 1酵素 液 50 μ Lおよび各種濃度合成基質 （ァセチル一 L—チロシュルー L—バリ ニル一 L—ァラニル一 L—ァスパラギン酸一 4—メチル一クロマリル一 7 - アミド） 溶液 1 00 μ Lを 3 7°Cで反応させた際の反応液中の蛍光強度を Ε x = 35 5 nm、 Em= 460 nmで測定することにより、 カスパーゼ一 1 阻害活性を測定することができる。
(6) マウス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシスティンプロテアーゼ阻害剤を含む培養液 (D-Minimal essential mediumにぺニシリン Gカリウム （終濃度 100U /mL) 、 硫酸ストレプトマイシン （終濃度 O.lmg/mL) 、 ゥシ血清アル ブミン （終濃度 0.1%) 、 グルタミン （終濃度 0.3mgZmL) を混合） で、 刺激剤 （副甲状腺ホルモン （PTH) またはァロチノイド） と共に 37°Cで 培養し、 培地のカルシウム濃度を測定する。
(7) ゥサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ゥサギの骨より採取した破骨細胞をゥシ皮質骨、 象牙あるいは歯クジラの 歯のスラィス上に播種し、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤を含む培 養液 （ a -Minimal essential mediumに終濃度 5 %でゥシ胎仔血清を混合） 中で 37°Cで培養後、 破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観 察すると共に、 培養液中の I型コラーゲン C末端テロペプチド （CTX) 濃 度を測定することができる。
( 8 ) 抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
卵白アルブミン（OVA)で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し、 これを OVAで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシスティンプロテ ァーゼ阻害剤の抑制効果を、 培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫グ 口プリン濃度を指標に検討することができる。
(9) .ラット PTH高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討 ラットに 30/x gノ mLの副甲状腺ホルモン （PTH) 溶液を静脈内投与 することによって促進される骨吸収に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 (強制経口投与、 腹腔内投与） の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討す ることができる。
(10) TPTxラット PTHr P誘発高カルシウム血症モデルを用いた骨 吸収抑制効果の検討
絶食した甲状腺副甲状腺摘出 （TPTx) ラットに、 副甲状腺ホルモン関 連ペプチド （PTHr P) を皮下投与することによって促進される骨吸収に 対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 （強制経口投与、 腹腔內投与） の効果 を、 血中カルシウム濃度および血中 CTX濃度を指標に測定することができ る。
(11) カテブシン H阻害活性の測定
合成基質として Arg-MCA (4—メチルークロマリル一 7—アミド）を用い て、 FEBS. Lett., 280(2).307-310 (1991)、 Methods EnzymoL, 80, 535-561 (1981)に示された方法に従って活性を測定することができる。
(12) カテブシン C阻害活性の測定
合成基質として Gly-Phe-CHN2を用いて、 J. Immunol., 150, 4733-4742 (1993)に示された方法に従って活性を測定するこ.とができる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全である。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 システィンプロテアーゼ （K；、 L、 S、 B、 F、 H、 C、 v、 o、 W、 Zなどのカテブシン類、 カスパーゼー 1などのカスパーゼ類、 カルパインなどのカルパイン類など）阻害作用を有するため、炎症性疾患（歯 周病、.関節炎、炎症' 1·生腸疾患、感染症、膝炎、肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎など） 、 アポトーシスによる疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による 拒絶反応、後天性免疫不全症候群 (AI DS) , AI DS関連疾患（ A R C )、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 H I V または HTLV— 1関連疾患 （プドウ膜炎など） 、 ウィルス関連疾患 （C型 肝炎など） 、 ガン、膠原病 （全身性エリテマトーデス、 関節リゥマチなど） 、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減 少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （インス リン依存型 （I型） 糖尿病など） 、 血小板減少を伴う各種疾患 （骨髄異形成 症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減少症、 汎発性 血管内凝固症 （D I C) など） 、 A型、 B型、 C型、 F型などのウィルス性 や薬剤性の肝炎およぴ肝硬変の肝疾患、 ァルツハイマー病、 ァルツハイマー 性老年痴呆症などの痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候 群、感染症、前立腺肥大症、子宮筋腫、気管支喘息、動脈硬化症、高脂血症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィ 一、 末梢神経傷害など） 、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓 器移植による拒絶反応、アレルギー性疾患（気管支喘息、ァトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物ァ レルギ一など） 、 乾癬、 関節リウマチなど） 、 自己免疫性疾患 （インスリン 依存性 （I型） 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症な ど） 、 生体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周 病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬変など） 、 肺胞弾性線維の分 解 （肺気腫など） 、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗 塞、 虚血性肝臓障害など） など） 、 ショック （敗血性ショック、 全身性炎症 反応症候群、 エンドトキシンショック、 ァシドーシスなど） 、 循環器系異常 (動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成街 ( P T C A) 後再狭窄など） 、 血液 凝固系の異常（血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群など）、悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) および A I D S関連疾患 （A R C ) 、 寄 生虫性疾患（マラリァ症など）、神経変性性疾患（アルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷 性脊髄傷害など） 、 肺障害 （肺線維症など） 、 骨疾患 （骨粗鬆症、 骨折、 関 節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 歯 周病、 骨べ一ジェット病など） 、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症など） などの疾患の予防および/または治療剤として有用であることが期待される。 一般式 （I ) で示される化合物等はシスティンプロテアーゼ阻害作用を有す るため、 骨吸収抑制剤としても有用である。
本発明化合物が阻害するシスティンプロテアーゼは、 すべて好ましいが、 例えば、 カテブシン K、 カテブシン L、 カテブシン S、 カテブシン B、 カテ プシン H、 カテブシン F、 カテブシン Y、 カテブシン C、 カルパイン、 カス パーゼ一 1などが挙げられる。これらのうち、特にカテブシン Kが好ましい。 もちろん、 これら以外のシスティンプロテア一ゼも本発明化合物の対象とな るし、 今後発見されるシスティンプロテアーゼも当然含まれる。
本発明化合物は、
1 ) その化合物の予防おょぴ Zまたは治療効果の補完および/または増強、 2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、.投与量の低減、.
および /または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。 .
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配 合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつて もよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差に よる投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明化合物を先に投与 し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 本発明化合 物を後に投与してもよく、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよ い。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 本発明化合物の予防および/または治療効果を補完およぴ Zまたは 増強する疾患であればよい。
本発明化合物の骨疾患に対する予防および Zまたは治療効果の補完おょぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ビスホスホネート製剤、 ビタミン Dおよびその誘導体、 ビタミン Kおよびその誘導体、 カルシトニン 製剤、 ひ一カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、 女性ホルモン製剤、 選択 的エストロゲン受容体モジュレーター （S E RM)、 ィプリフラボン製剤、 力 ルシゥム製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン（P TH)製剤、 P T H r P誘導体、カスパーゼ— 1阻害薬、フアルネソィド X受容体作動薬、 骨形成蛋白 （Bone Morphogenetic Protein： BMP) 製剤、 抗 R A N K L (receptor activator of NF kappa B ligand) 抗体、 G S K阻害薬 （GSK： glycogen synthase kinase) メタ口プロテアーゼ阻害薬、プロスタグランジン 誘導体、 ストロンチウム製剤、 抗 T N F— α抗体、 抗 I L— 6抗体、 HMG — C o A還元酵素阻害薬、 ステロイド薬および抗炎症薬などが挙げられる。 さらに、骨折や骨粗鬆症の疼痛改善を目的として非ステロイド性消炎鎮痛薬、 局所麻酔薬および Zまたは筋弛緩薬等を併用してもよい。
ビスホスホネート製剤としては、 例えば、 ミノ ドロン酸 （1—ヒ ドロキシ
— 2 - (イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 3—ィル） ェチリデンビスホス ホン酸、 その塩またはその一水和物） 、 アレンドロネート （4—ァミノ一 1 ーヒ ドロキシプチリデン一 1 , 1—ビスホスホン酸 （アレンドロン酸） 、 も しくはその一ナトリウム塩またはその三水和物） 、 インカドロネート （シク 口へプチルァミノメチレン一 1 , 1—ジホスホン酸 （インカドロン酸） 、 も しくはそのニナトリウム塩またはその一水和物） 、 クロドロネート （1 , 1 —ジクロロメチレン一 1 , 1—ジホスホン酸 （クロドロン酸） 、 またはその ニナトリウム塩） 、 チルド口ネート （ （4一クロ口フエニル） チオメチレン —1， 1—ジホスホン酸 （チルドロン酸） 、 またはそのニナトリウム塩） 、 ェチドロネート （1—ヒドロキシ一 1 , 1—ジホスホン酸（ェチドロン酸） 、 またはそのニナトリウム） 、 ィバンド口ネート （1ーヒドロキシ一 3— (N —メチル一 N—ペンチルァミノ）プロピリデン一 1， 1一ビスホスホン酸）、 リセドロネート （1—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチリデンジホ スホン酸 （リセドロン酸） 、 もしくはその一ナトリウム塩またはその二 .五 水和物） 、 ピリ ドロネート （ [ 2— ( 2—ピリジニル） ェチリデン] — 1， 1—ビスホスホン酸） 、 ノヽ。ミ ドロネート （3—アミノー 1ーヒドロキシプロ ピリデン一 1， 1—ビスホスホン酸 （パミ ドロン酸） 、 もしくはそのニナト リウム塩またはその五水和物） 、 ゾレドロネート （1ーヒドロキシ一 2— ( 1 H—イミダゾ一ルー 1 fル） ェチリデン一 1 , 1一ビスホスホン酸、 また はその一水和物） 、 オルパドロネ一ト （ 3— (ジメチルァミノ） 一 1—ヒド ロキシプロピリデンー 1， 1一ビスホスホン酸） 、 ネリ ドロネート （6—ァ ミノ一 1—ヒドロキシへキシリデン一 1 , 1—ビスホスホン酸) 等が挙げら れる。
ビタミン Dとしては、 ビタミン D 2 (ェルゴカル.シフエロール）、 ビタミン
D 3 (コレカルシフェローノレ) などが挙げられる。
ビタミン D誘導体としては、 例えば、 アルファカルシドール、 ファレカル シトリオール、 カルシトリオール、 1 , 2 5—ジヒ ドロキシコレカルシフ エロール、 ジヒドロタキステロール、 ST-630、 K D R、 ST-630、 ED-71、 口 カノレトロ一ノレ (Ro44-7190) 、 タカノレシト一ノレ、 マキサカノレシトールなどが 挙げられる。
ビタミン Kおよびその誘導体としては、 例えば、 ビタミン1^ (フィ トナジ オン）、.. ビタミン κ 2 (メナテトレノン） などが挙げられる。
カルシトニン製剤としては、 例えば、 サケカルシトニン （STH-32、 SMC20-51) 、 ニヮトリカルシトニン （MCI-536) 、 セカルシフエロール、 エルカトニン、 TJN-135などが挙げられる。
女性ホルモン製剤としては、 例えば、 エストロゲン製剤、 プロゲステロン 製剤などが挙げられる。エストロゲン製剤としては、例えば、エストロゲン、 エストラジオール、 安息香酸エストラジオール、 エストラジオールシビオネ 一ト、エストラジオーノレジプロピオナート、エストラジオーノレエナンタート、 エストラジオ一ノレへキサヒ ドロべンゾアート、 エストラジオールフエニノレプ ロピオナート、 エストラジオールゥンデカノアート、 吉草酸ェストラジオ一 ノレ、 エストロン、 ェチニルェストラジオ一ノレ、 メストラノール、 エストリオ ール、 酢酸クロルマジノン、 ノルェチステロンなどが挙げられる。 プロゲス テロン製剤としては、 例えば、 プロゲステロン、 力プロン酸ヒドロキシプロ ゲステロン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 トリメゲストンなどが挙げら れる。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（S E RM) としては、例えば、 タモキシフェン、 酒石酸ラソフォキシフェン、 塩酸ラロキシフェン、 酢酸バ ゼドキシフェン、 PSK-3471などが挙げられる。
ィプリフラボン製剤としては、例えば、ィプリフラボンなどが挙げられる。 カルシウム製剤としては、 例えば、 塩化カルシウム、 ダルコン酸カルシゥ ム、 グリセ口リン酸カルシウム、 乳酸カルシウム、 L—ァスパラギン酸カル シゥム、 リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
蛋白同化ステロイド製剤としては、 例えば、 デカン酸ナンドロロン、 フエ 二ノレプロピオン酸ナンドロ口ン、シク口へキシノレプロピオン酸ナンドロ口ン、 ェナント酸メテノロン、 メスタノロン、 スタノゾローノレ、 ォキシメ トロンな どが挙げられる。
副甲状腺ホルモン （P T H) 製剤としては、 例えば、 P T H、 酢酸テリパ ラチド、 MB R 1—93.02、 ォスタボリン一 C (OstabolitrC) などが挙げら れる。
P T H r P誘導体としては、 例えば、 RS-66271、 hPTHrPなどが挙げられ る。
カスパーゼ一 1阻害薬としては、 例えば、 プラルナカサン、 ニトロフルビ プロフェンなどが挙げられる。
フアルネソィド X受容体作働剤としては、 例えば、 SR-45023Aなどが挙げ られる。 抗 RANK L抗体としては、 例えば、 AMG162などが挙げられる。
メタ口プロテアーゼ阻害薬としては、 例えば、 塩酸ミノサイクリンなどが 挙げられる。
プロスタグランジン誘導体には、 例えば、 E P 2ァゴニスト、 E P 4ァゴ 二スト、 E P 4アンタゴニストなどが含まれ、 例えば、 ONO-4819、 ニトロ フルビプロフェンなどが挙げられる。
ストロンチウム製剤としては、 例えば、 ラネリック酸ストロンチウムなど が挙げられる。
抗 T N F— α抗体としては、 例えば、 インフリキシマブ、 エタネルセプト などが挙げられる。 .
抗 I L— 6抗体としては、 例えば、 MRAなどが挙げられる。
HMG— C ο Α還元酵素阻害薬としては、 例えば、 プラパスタチン、 シン バスタチン、 口パスタチン、 フノレパスタチン、 ァトルバスタチン、 ピタバス タチン、 ロスパスタチンなどが挙げられる。
ステロイド薬としては、 例えば、 KB-889 (O D 1 4、 チボロン） 、 ハイプ ロス （TZP-4238) などが挙げられる。
抗炎症薬としては、 例えば、 サザピ—リン、 サリチル酸ナトリウム、 ァスピ リン、 .ァスピリン'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァズレン、 ブフエキ サマク、 フエルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナトリウム、 クリノリ ル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 インドメタシンファ ルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナト リウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 イブプロフェンピコ ノーノレ、 ナプロキセン、 フノレノレビプロフェン、 フ /レノレビプロフェンアキセチ ル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チアプロフェン、 ォキ サプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウム、 アルミノプ 口フェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム酸アルミニウム、 トノレフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエ二ルブタゾン、 ォキシフェン ブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム、 ナパゲルン軟 膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミド、 塩酸チノリジン、 ェモルファゾン、. ス ノレピリン、 ミグレユン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピ リン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸ジメ トチアジ ン、 シメトリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬などが挙げられる。
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されなレ、。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または 増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出さ れているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物、 または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を有効成分として 含有する医薬組成物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的 に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間などにより 異なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好まし くは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈 内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤などとして用いられ る。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤などが含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセ ルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのまま力、 または賦形剤 （ラクト^ "ス、 マンニトール、 グノレコ^ "ス、 微結 晶セルロース、 デンプンなど） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど） 、 崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウムなど） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシゥ ムなど） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸など） など と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーテ イング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレートなど） で被覆していてもよいし、 また 2 以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質 のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤などを含む。 このような液剤においては、 ひとつ またはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 ェタノ ールまたはそれらの混液など） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの 液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩 衝剤などを含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレンダリ コール、 ポリエチレングリコーノレ、 エタノールのようなアルコーノレ類などお よびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解 補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） など） 、 懸濁化剤、 乳化剤、.無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤などを含んでいても よレ、。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化また は無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤およぴ膣内投与のためのペッサリーなどが含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば、 塩ィ匕ナトリウム、 ク ェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば、 米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。
[発明の効果]
本発明化合物は、 カテブシン K阻害活性を有することから、 カテブシン K 介在性疾患の予防おょぴ または治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されてい るカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積 比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用し た溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I U P A Cの規則に準じて命名 を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） または ACD/Nameバッチ （登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いるか、 または、 I U P A C命名法に準じて命名したものである。
実施例 1 ： tert—プチル 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカル ポキシラート （化合物 1 )
tert—ブチル ヒドラジンカルボキシラート (10 g) のメタノール (75 ml) 溶液にピバルアルデヒド（9.78 g)を加え、混合物を室温で 10分間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣のメタノール （150 ml)溶液に酢酸 （38 ml) お ょぴ 10 %パラジウム炭素（4.0 g) を加え、水素雰囲気下室温で 7時間撹拌し た。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 (15.7 g) を得た。
T L C ： R f 0.51 ( n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.93 (s， 9H)， 1.46 (s， 9H)， 2.64 (s， 2H)， 3.45-4.35 (m， 1H), 5.82-6.18 (m, 1H)。
実施例 2： tert—ブチル 2—（5—ブロモ一 2—クロ口ピリミジン一 4 f ル） 一 2— （2， 2—ジメチルプロピル) ヒ ドラジンカルボキシラート (化 合物 2 )
5 ブロモー 2， 4—ジクロロピリミジン （4.08 g) のジォキサン （45 ml) 溶液に、 化合物 1 (4.35 g) およびジイソプロピルェチルァミン （3.74 ml) を加え、 混合物を 100°Cで 2.5時間、 110DCで 2時間、 120°Cで 3時間加熱し た。 反応混合物を放冷後濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水おょぴ 2 N塩 酸 （4 ml) を加えて分液した。 有機層を水で 2回洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （6.57 g) を得た。 T L C： R f 0.47 ( n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NM R (DMSO-de)： δ 0.92 (s， 9H)， 1.42 (s, 9H), 2.83-3.04 (m, 1H), 4.12-4.31 (m， 1H), 8.38 (s， 1H), 9.96 (s， 1H)。 実施例 3： tert—ブチノレ 2—（ 5—プロモー 2—シァノー 4一ピリミジニノレ) 一 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート （化合物 3)
Figure imgf000110_0001
化合物 2 (3.2 g) のジメチルスルホキシド (32.4 ml) 溶液に、 シアン化力 リウム （1.06 g) の水 （5 ml) 溶液おょぴ 1, 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン （228 mg) を加えて混合物を 50°Cで 時間撹拌した。反応混合 物を放冷し、 水 （150 ml) を加えて酢酸ェチル /へキサン （酢酸ェチル：へ キサン =3 ： 1) 混合溶媒で 2回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水 で 1回順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 以下の物性値を 有する標題化合物 （2.66 g) を得た。
TLC： R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.94 (s， 9H), 1.13-1.61 (m， 9H)， 2.87-3.14 (m, 1H)， 4.00-4.35 (m， 1H), 8.54-8.75 (m, 1H), 9.52-10.19 (m, 1H)。
実施例 3 (1) 〜実施例 3 (5)
5_ブロモ_2, 4—ジクロロピリミジンまたはその代わりに相当するハ ロゲン化合物、 化合物 1または相当するヒドラジン誘導体を用いて、 実施例 2→実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
実施例 3 (1)： N' - (5—プロモ一 2—シァノー 4一ピリ ミジニル） 一 N， —ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 3— 1 )
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.05 (s, 9H), 2.53-3.51 (m， 1H)， 4.50-5.43 (m, 1H)， 7.43-7.57 (m, 2H)， 7.56-7.69 (m， J=7.41, 7.41Hz，.lH)， 7.81 (d, J=7.32Hz, 2H)， 8.26 (s, 1H)， 8.47 (s， 1H)。
実施例 3 (2) :tert—ブチル 2— ( 2—シァノ一 4—ピリミジニル） 一2 一ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート （化合物 3— 2)
TLC： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； . NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9H)， 1.30-1.58 (m， 9H)， 2.61-3.42 (m， IH), 4.00-4.55 (m, IH), 6.33-6.73 (m, 1H)， 6.82 (d, J=5.70Hz, IH), 8.30 (d, J=5.70Hz, 1H)。
実施例 3 (3) :メチル 4— [2— （tert—ブトキシカルボニル） 一 1ーネ ォペンチルヒドラジノ ]— 2 _シァノ一5—ピリミジンカルボキシラート（ィ匕 合物 3— 3)
TLC： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.00 (s, 9H)， 1.22-1.54 (m， 9H), 2.47-3.09 (m, 1H)， 3.95
(s， 3H)， 4.41-5.08 (m, 1H)， 6.28-7.04 (m， IH), 8.55 (s, 1H)。
実施例 3 (4)：メチル 4一 [2- (tert—ブトキシカルボニル） 一 2— (4 —メ トキシベンジル) 一 1—ネオペンチルヒドラジノ] — 2—シァノー 5— ピリミジンカルボキシラート （化合物 3— 4)
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.73 (s， 9H), 1.40 (s， 9H)， 3.44-3.69 (m， 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s， 3H), 4.03-4.21 (m, 1H)， 5.09 (d， J=16.29Hz, 1H)， 6.85 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 8.32 (s, 1H)。
実施例 3 (5) ： N，一 （5—ブロモ一2—シァノピリミジン一 4—ィル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） ^ 2—フエニルァセトヒドラジド （化合 物 3— 5)
TLC： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.84 (s, 9H), 2.29-3.01 (m, 1H)， 3.67 (s, 2H)， 4.37-5.14 (m, IH), 7.26-7.45 (m, 5H)， 7.50 (s, 1H)， 8.43 (s， 1H)。 実施例 4 ： tert—プチル 2- [2- (メチルスルファニル） ピラゾ口 [1, 5 - a] [1, 3, 5] トリアジン一 4一ィル] 一 2—ネオペンチルヒドラジ ンカルポキシラート （化合物 4)
アルゴン雰囲気下、 化合物 1 (337 mg) のジォキサン （6 ml) 溶液にトリ ェチルァミン （0.250 ml) および 4—クロ口一 2— (メチルチオ） ピラゾ口 [1， 5_a] [l, 3, 5] トリアジン (297 mg) を加え、 混合物を室温 で終夜撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 抽出した。 有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製 し、 以下の物性値を有する標題化合物 （421 mg) を得た。
TLC： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9H), 1.37 (m, 9H)， 2.54 (s， 3H)， 3.50-4.23 (m， 2H)， 6.22 (d， J=2.20Hz, 1H)， 7.57.7.83 (m， 1H)， 7.88 (d, J=2.20Hz, 1H)。 実施例 5 ： tert—ブチル 2— [2— （メチルスルホニル） ピラゾ口 [1， 5 -a] [1， 3, 5] トリアジン— 4—ィル] —2—ネオペンチルヒドラジン カルポキシラート （化合物 5)
アルゴン雰囲気下、 化合物 4 (308 mg) の塩化メチレン （8.4 ml) 溶液に 氷浴下、炭酸水素ナトリウム（283 mg)および 3—クロ口過安息香酸（65 %； 499 mg) を加え、 混合物を氷浴下 1.5時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 抽出した。 有機層を水、 亜硫酸ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精 製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （349 mg) を得た。
TLC： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： .1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H)， 1.39 (m, 9H)， 3.30 (s， 3H), 3.66-4.29 (m， 2H)， 6.68 (d， J=2.20Hz, 1H), 7.62-7.91 (m， 1H), 8.11 (d, J=2.20Hz, 1H)。 実施例 6 : tert—プチル 2— (2—シァノピラゾ口 [ 1 , 5— a] [1， 3, 5] トリアジン一 4—ィル） 一 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラー ト （化合物 6 )
アルゴン雰囲気下、 化合物 5 (326 mg) のジメチルスルホキシド （5 ml) 溶液に 1， 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （91.9 mg) およびシ アン化カリウム （100 mg) および水 (0.5 ml) を加え、 混合物を 50°Cで 2.5 時間撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （174 mg) を得た。
T L C ： R f 0.56 ( n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s， 9H), 1.37 (m， 9H)， 3.55-4.34 (m, 2H), 6.63 (d, J=2.20Hz, 1H)， 7.52-7.86 (m， 1H)， 8.08 (d, J=2.20Hz, 1H)。
実施例 7 ： tert—ブチル ( 2 Z ) 一 2— （3—メチルー 1， 3—チアゾリジ ンー 2—イリデン） ヒドラジンカルボキシラート （化合物 7 )
アルゴン雰囲気下、 tert—プチル ヒドラジンカルポキシラート （666 mg) のジメチルスルホキシド （10 ml) 溶液に 3—メチルー 2— (メチルチオ） ― 4 , 5—ジヒドロ— 1 , 3—チアゾール一 3—^ f ゥム ョージド （1.512 g) および N—メチルモルホリン （0.605 ml) を加え、 混合物を室温で 3時間撹 拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよぴ水を加え、 抽出した。 有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化 合物 (1.084 g) を得た。
T L C ： R f 0.19 ( n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDGls)： 6 1.48 (s， 9H), 2.96 (s， 3H), 3.14 (t， J=6.86Hz, 2H), 3.53 (t， J=6.86Hz, 2H)， 6.50 (m, 1H)。
実施例 8 ： tert—ブチル ( 2 Z ) 一 1一イソブチル—2— ( 3—メチルー 1， 3—チアゾリジン一 2—イリデン） ヒドラジンカルポキシラート （化合物 8 ) アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム （60 % in oil) (91.5 mg) の N, N —ジメチルホルムアミ ド （0.5 ml) 懸濁液に氷冷下、 化合物 7 (465 mg) の ジメチルスルホキシド （3 ml)溶液を加え、混合物を 15分間撹拌後ヨウ化ィ ソプチル （0.265 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 さらにヨウ化イソブ チル （0.046 ml) を加え、 反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 抽出し た。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカ ラム精製し、.以下の物性値を有する標題化合物 （519 mg) を得た。 .
T L C： R f 0.45 ( n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDCls)： δ 0.93 (d, J=6.59Hz, 6H)， 1.46 (s, 9H)， 1.83-2.00 (m, 1H)， 2.97 (s， 3H), 3.09 (t， J=6.86Hz, 2H), 3.24 (d, J=7.14Hz, 2H)， 3.56 (t， J=6.86Hz, 2H)。
実施例 9 : ( 2 Z ) — 3—メチル一 1， 3—チアゾリジン一 2—オン イソブ チルヒドラゾン 塩酸塩 （化合物 9 )
アルゴン雰囲気下、 化合物 8 (514 mg) の酢酸ェチル （1 ml) 溶液に室温 で 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液（5 ml)を加え、混合物を 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （397 mg) を得た。 T L C ： R f 0.35 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
N M R (DMSO-de) ： δ 0.89 (d， J=6.77Hz, 6H)， 1.58-1.76 (m, 1H)， 2.60-2.70 (m， 2H), 3.10 (s, 3H)， 3.30 (d, J=7.80Hz, 2H), 3.90-4.06 (m, 2H), 6.32 (s， 1H)， 11.30 (m, 1H)0
実施例 1 0 ： 4— [ ( 2 Z ) —1—イソブチル一 2— （3—メチル一 1， 3— チアゾリジン一 2—イリデン） ヒドラジノ] ピリミジン一 2—力ルポ二トリ ル （化合物 1 0 )
Figure imgf000114_0001
化合物 1の代わりに化合物 9を用いて、 および 5—ブロモー 2， 4ージク ロロピリミジンの代わりに 2， 4—ジクロロピリミジンを用いて、 実施例 2 →実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
TLC： R f 0.22 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 : 3) ；
NMR (CDCls)： δ 0.92 (d， J=6.77Hz, 6H), 2.04-2.19 (m， 1H)， 3.06 (s， 3H), 3.14 (t, J=6.96Hz, 2H), 3.66 (d, J=7.14Hz, 2H)， 3.68 (t， J=6.96Hz, 2H), 6.52 (d， J=6.22Hz, IH), 8.07 (d， J=6.22Hz, 1H)。
実施例 1 1 (1) 〜実施例 1 1 (16)
5—プロモー 2， 4—ジクロロピリミジンまたはその代わりに相当するハ ロゲン化物またはメシル基等の脱離基を有する化合物を用いて、 化合物 1ま たはその代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 実施例 2—実施例 3 で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
実施例 11 (1)： tert—ブチノレ 2— ( 6—シァノー 4—ピリミジニル） ― 2一ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート (化合物 1 1-1)
Figure imgf000115_0001
T L C： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s, 9H), 1.29-1.56 (m, 9H)， 2.68-3.43 (m, IH),
3.85-4.72 (m, 1H)， 6.22-6.83 (m， 1H)， 7.03 (s， 1H)， 8.66 (s, 1H)。
実施例 11 (2) : 2— [(2Z) — 1—イソプチル一 2— (3—メチル一 1，
3—チアソリジン一 2—イリデン） ヒドラジノ] —4一ピリミジンカルボ二 トリル （化合物 11— 2) TLC : R f 0.57 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.96 (d, J=6.59Hz, 6H)， 2.04-2.19 (m， 1H)， 3.07 (s， 3H), 3.11 (t, J=7.04Hz, 2H), 3.62-3.71 (m, 4H)， 6.70 (d， J=4.76Hz, IH), 8.43 (d，
Figure imgf000116_0001
実施例 11 (3) :tert—プチル 2— (5—シァノピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7一ィル） - 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラ ト (化 合物 11— 3)
TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.34 (s, 9H)， 3.48-3.99 (m， 2H)， 6.60 (s, 1H)， 6.74 (d， J=2.38Hz, IH), 7.90-8.08 (m， 1H)， 8.17 (d， J=2.38Hz, 1H)。 実施例 11 (4) :tert—ブチル 2— ( 5—クロ口一 2—シァノ一 4—ピリ ミジニル） ― 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラート (化合物 11一 4)
TLC： R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.99 (s， 9H)， 1.21-1.54 (m, 9H), 2.55-3.15 (m， 1H)， 4.49-4.99 (m, IH), 6.40-7.06 (m, 1H)， 8.06-8.50 (m, 1H)。
実施例 11 (5) :tert—プチル 2— ( 2—シァノ一 5—メチル _ 4—ピリ ミジ ル） 一 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラ ト （化合物 11— 5)
TLC： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.98 (s， 9H)， 1.19-1.55 (m, 9H), 2.32 (s， 3H)， 2.46-2.98 (m, IH), 4.59-4.95 (m, 1H)， 6.36-6.84 (m, 1H)， 7.88-8.28 (m， 1H)。
実施例 11 (6) :tert—プチル 2_ [2—シァノ一5— (トリフルォロメ チル） —4—ピリミジニル] 一 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラー ト （化合物 11— 6)
TLC： R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル =9： 1) ； NMR (CDCI3)： δ 0.99 (s， 9H)， 1.21-1.52 (m, 9H)， 2.50-2.84 (m, 1H)， 4.74-5.04 (m, IH), 6.40-6.94 (m, 1H)， 8.51-8.84 (m, 1H)。
実施例 11 (7) :tert—ブチル 2— ( 5—ブロモー 2—シァノー 4—ピリ ミジニル） 一 2—ィソブチルヒドラジンカルボキシラート （化合物 11— 7) TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.97 (d, J=6.77Hz, 6H), 1.28.1.55 (m, 9H)， 1.94-2.19 (m， 1H)， 2.92-4.37 (m， 2H)， 6.35-6.87 (m， 1H)， 8.47 (s， 1H)。
実施例 11 (8) :tert—プチル 2— ( 2—シァノ一 6—メチル一 4—ピリ ミジニル） 一 2 _ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート （化合物 11一 8)
TLC： R f 0.52 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.99 (s, 9H)， 1.28-1.55 (m, 9H)， 2.42 (s， 3H), 2.63.4.62
(m, 2H)， 6.03-6.94 (m, 2H)。
実施例 11 (9) :tert—プチル 2— （2， 6—ジシァノー 4—ピリミジニ ル） 一 2—ネオペンチルヒドラジンカルポキシラート (化合物 11— 9) TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.36-1.55 (m， 9H)， 2.85-4.54 (m, 2H)， 6.44-6.80 (m, IH), 7.18 (s， 1H)。
実施例 11 (10) : tert—プチル 2— ( 6—クロ口一 2—シァノー 4—ピ リミジニル） 一2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラート （化合物 11 -10)
TLC： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9H), 1.33-1.55 (m， 9H)， 2.64-3.35 (m, 1H)， 3.90-4.67 (m, IH), 6.19-6.72 (m, 1H)， 6.74-7.01 (m, 1H)。
実施例 11 (11) : tert—プチル 2— [4—シァノ一5— （トリフルォロ メチル） 一 2—ピリミジニル] 一 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラ 一ト （化合物 11— 11)
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9H)， 1.28-1.55 (m, 9H)， 3.19-4.22 (m, 2H), 6.31-6.90 (m, 1H)， 8.71 (s, 1H)0
実施例 11 (12) : tert—プチル 2― [ 2—シァノー 6— (トリフルォロ メチル） 一 4—ピリミジニル] ― 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラ ート （化合物 11— 12) '
TLC： R f 0.47 ( n一へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.28-1.56 (m， 9H)， 2.72-4.73 (m, 2H), 6.39-6.92 (m, IH), 6.99-7.24 (m, 1H)。
実施例 11 (13) ： tert—プチル 2- (2, 5—ジシァノ一 4—ピリミジ ニル） 一 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラ ト （化合物 11一 13) TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls): δ 1.02 (s， 9H), 1.53 (s， 9H), 2.93 (d， J=14.27Hz, IH), 4.57 (d， J=14.27Hz, 1H)， 6.41-7.08 (m， 1H)， 8.60 (s, 1H)。
実施例 11 (14) : tert—ブチル 2— （ 2—シァノピリ ド [ 2， 3-d] ピリミジン一 4—ィル）一 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート（ィ匕 合物 11一 14 )
TLC： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 7) ；
NMR (CDCla)： δ 1.08 (s, 9H)， 1.13-1.54 (m, 9H)， 2.71-2.97 (m， IH), 4.92-5.17 (m， 1H)， 6.71-7.16 (m， IH), 7.48 (dd, J=8.42, 3.讓 z， 1H)， 9.01 (d， J=8.60Hz, 1H)， 9.14 (dd, J=4.03， 1.65Hz, 1H)。
実施例 11 (15) : tert—ブチル 2— [4—シァノ一6— （トリフルォロ メチル） 一 2—ピリミジニル] ― 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルボキシラ ート （化合物 11— 15)
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチノレ =9： 1) ； NMR (CDCls)： δ 0.96-1.05 (m， 9H)， 1.42-1.54 (m, 9H)， 3.74 (s， 2H)， 6.60-6.69 (m， IH), 7.19 (s, 1H)。
実施例 11 (16) メチル 4— [2— (tert—プトキシカルボニル） ー1 —ネオペンチルヒドラジノ] —2—シァノ一5—ピリミジンカルボキシラー ト （化合物 11— 16)
TLC： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls): δ 1.00 (s， 9H)， 1.22-1.54 (m， 9H), 2.47-3.09 (m， J=14.46Hz,
IH), 3.95 (s， 3H)， 4.41-5.08 (m, J=13.36Hz, 1H)， 6.28-7.04 (m， IH), 8.55 (s，
1H)。
実施例 12 : 1, 1—ジメチルェチル 2— (5—ブロモ一2—シァノ一4 —ピリミジニル） 一2— (2， 2—ジメチルプロピル） 一1— (フエニルメ チル） ヒドラジンカルボキシラート (化合物 12 )
化合物 3 (50 mg) のジメチルホルムアミド （lmL) 溶液に、 氷冷下、 6 0%水素化ナトリウム （6mg) を加えて撹拌した。 反応溶液にベンジルクロ リ ド. (20 mg) およぴョゥ化カリウム （26 mg) を加えて 40 °Cで 1.5時間撹 拌した。 放冷後、 反応溶液を水に注ぎ、 n—へキサン Z酢酸ェチル （n—へ キサン：酢酸ェチル =1： 3) 溶液で抽出した。 有機層を水;およひ'飽和食塩水.. で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題ィヒ合物 （36 mg) を得た。
TLC： R f 0.57 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.83 (s， 9H)， 1.35-1.65 (m, 9H)， 3.21 (d, J = 14.4Hz， 1H)， 3.97 (d， J二 14.4Hz, 1H)， 4.00-4.40 (m, 1H)， 5.10 - 5.44 (m， 1H)， 7.00-7.60 (m, 5H)， 8.45 (s， 1H)。
実施例 12 (1) 〜実施例 12 (4)
化合物 3の代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 ベンジルクロリ ドの代わりに相当するハロゲン化物を用いて、 水素化ナトリゥムまたは炭酸 カリウムの存在下、 実施例 12で示される方法と同様に操作して、 以下の化 合物を得た。
実施例 12 (1)·： tert—ブチル 2— [2—シァノ一6— （トリフルォロメ チル） 一4—ピリミジニル] — 1—メチル一 2—ネオペンチルヒドラジン力 ルボキシラート （化合物 12— 1)
Figure imgf000120_0001
TLC： R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル =5： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 1.03 (s， 9H), 1.39 (s, 9H)， 3.15 (s， 3H)， 3.42-3.81 (m, 2H)， 7.12 (s, 1H)。
実施例 12 (2) ：メチル 4— [2— (tert—ブトキシカノレポ二ノレ) — 2— (4—メ トキシベンジル） 一 1—ネオペンチルヒドラジノ] ー2—シァノ一 5—ピリミジンカルボキシラート （化合物 12— 2)
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.73 (s， 9H), 1.40 (s, 9H)， 3.44-3.69 (m， 2H)， 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.03-4.21 (m, 1H)， 5.09 (d, J=16.29Hz, 1H)， 6.85 (d, J=8.50Hz, 2H)， 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H)， 8.32 (s， 1H)。
実施例 12 (3) :ェチル 4- [2- (tert—ブトキシカルボニル） 一2— (2— tert—ブトキシー 2—ォキソェチル） 一 1一ネオペンチルヒドラジノ] —2—シァノ一5—ピリミジンカルボキシラート （化合物 12— 3)
TLC： R f 0.80 (n—へキサン：酢酸ェチル =6： 4) ；
NMR (CDC13)： δ 0.94-0.98 (m, 9H), 1.23-1.37 (m， 12H), 1.46-1.50 (m, 9H)， 3.33-3.44 (m， IH), 3.82-3.93 (m, IH), 4.14-4.24 (m, IH), 4.24-4.44 (m， 3H), 8.50-8.75 (m, 1H)。
実施例 1 2 ( 4 ) ：ェチル 4— { 2— (tert—ブトキシカルボニル） — 2—
[ 2 - ( 4—モルホリニル）'ェチル] — 1—ネオペンチルヒ ドラジノ } 2 —シァノー 5—ピリミジンカルボキシラード（化合物 1 2— 4 )
T L C： R f 0.25 ( n—へキサン：酢酸ェチル =6： 4) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H)， 1.26 (t, J=7.14Hz, 3H), 1.33 (s， 9H)， 2.43-2.59 (m， 4H), 2.60-2.81 (m， 2H), 3.22-3.38 (m， IH), 3.45 (d, J=14Hz, 1H)， 3.71 (t， J=4.67Hz, 4H)， 3.73-3.86 (m， IH), 4.02 (d， J=14Hz, 1H)， 4.23-4.49 (m， 2H), 8.33 (s， 1H)。 .
実施例 1 3 ： 4— ( 2—ベンジル一 1—ネオペンチルヒドラジノ） 一 5—ブ 口モー 2—ピリミジンカルボ二トリル （化合物 1 3 )
Figure imgf000121_0001
化合物 1 2 (36 mg) の 2—プロパノール （0.8 mL) 溶液に、 p -トルェ ンスルホン酸一水和物 （22 mg) を加えて、 1 0 0 °Cで 5時間撹拌した。 反 応混合物を放冷後、 濃縮し、 酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =8： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（9 mg) を得た。
T L C： R f 0.35 ( n—へキサン：酢酸ェチル =9： 1) ；
NMR (CDCls)： 6 0.96 (s, 9H), 3.67-3.84 (m， 2H), 3.88 (s， 2H)， 4.38-5.27 (m, 1H), 7.26-7.39 (m， 5H), 8.35 (s， 1H)。
実施例 1 3 (1) 〜実施例 1 3 (6)
化合物 1 2の代わりに、 化合物 3、 化合物 3— 2、 化合物 1 1一 5、 化合 物 1 1一 7、 化合物 1 1— 8または化合物 1 1— 1 2を用いて、.実施例 1 3 で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
実施例 1 3 (1) : 5—プロモ一 4— (1一ネオペンチルヒドラジノ） 一2— ピリミジンカルボ二トリル （化合物 1 3— 1)
TLC ： R f 0.57 (n へキサン：.酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.94 (s， 9H)， 3.68 (s， 2H)， 5.07 (s, 2H), 8.45 (s， 1H)。 実施例 1 3 (2) : 4- (1—ネオペンチルヒドラジノ） 一 2—ピリミジン力 ルポ二トリル (化合物 1 3 - 2)
T L C ： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s, 9H)， 3.34-3.76 (m, 2H)， 3.76-4.25 (m， 2H)，
6.95-7.55 (m， 1H)， 8.16 (d, J=6.22Hz, 1H)。
実施例 1 3 (3) ： 5—メチル一4— (1—ネオペンチルヒ ドラジノ） 一 2— ピリミジンカルボ二トリル （化合物 1 3— 3)
TLC ： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.01 (s, 9H), 2.48 (d， J=0.80Hz, 3H)， 3.72 (s， 2H)， 3.95 (s, 2H), 7.98 (d, J=0.80Hz, 1H)。
実施例 1 3 (4) : 5—ブロモ一4一 （1—イソブチルヒドラジノ） 一 2—ピ リミジンカルボ二トリル （化合物 1 3— 4)
TLC ： R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1)。
実施例 1 3 (5) : 4—メチル _ 6— （1—ネオペンチルヒドラジノ） 一 2— ピリミジンカルボ二トリル （化合物 1 3— 5)
TLC ： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s, 9H)， 2.39 (s, 3H)， 3.39-3.69 (m, 2H)， 3.76-4.29 (m, 2H)， 6.74-7.21 (m, 1H)。
実施例 13 (6)： 4- (1—ネオペンチルヒドラジノ） 一6— (トリフルォ 口メチル） 一 2—ピリミジンカルボ二トリル （化合物 13 _ 6 )
T L C： R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ； , NMR (CDC13)： δ 1.05 (s， 9H), 3.24-4.80 (m， 4H), 7.62-7.80 (m, 1H)0 実施例 14 (1)、 実施例 14 (2)
化合物 4の代わりに相当するメチルチオ基含有化合物を用いて、 実施例 5 —実施例 6で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
実施例 14 CD：ェチル 4— [ 2 _ (tert—ブトキシカルボニル） 一 1一 ネオペンチルヒ ドラジノ] - 2—シァノ一 5—ピリミジンカルボキシラート (化合物 14— 1)
TLC： R f 0.64 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9H)， 1.16-1.53 (m, 12H)， 2.57-3.03 (m, 1H), 4.24-4.54 (m, 2H), 4.58-4.99 (m， 1H)， 6.18.7.12 (m， 1H), 8.59 (s， 1H)。
実施例 14 (2)： tert—ブチノレ 2- [ ( 5—クロ口一 2—シァノ一 4—ピリ ミジニル） メチル] ― 2—ネオペンチルヒ ドラジンカルポキシラート (化合 物 14— 2) . . .
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.93 (s, 9H)， 1.40 (s, 9H)， 2.64-2.92 (m， 2H), 3.91-4.55 (m, 2H), 5.78-6.56 (m, 1H)， 8.72 (s, 1H)。
実施例 15 : N，一 （2—シァノ一4—ピリミ.ジニル） 一4— [(4—メチル ― 1—ピペラジニル） メチル] — N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合 物 1·5)
Figure imgf000124_0001
ィ匕合物 13— 2 (41 mg) および 4一 [(4—メチルー 1ーピぺラジュル） メチル] 安息香酸 2塩酸塩 (68 mg) のジメチルホルムアミ.ド (1.5 mL) 懸濁液に、 トリェチルァミン （92 ML), 1—ヒ ドロキシ一 7—ァザべンゾ トリァゾール （30 mg) および 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロ ピル） —カルポジイミ ド (42 mg) を加え、 室温で 2日、 50°Cで 8時間撹 拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル→酢酸ェチル：メタノール =10： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （31 mg) を得た。
TLC： R f 0.27 (塩化メチレン：メタノール =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.05 (s, 9H)， 2.30 (s, 3H)， 2.33-2.77 (m， 8H)， 2.98.3.47 (m, 1H), 3.58 (s， 2H), 3.84-4.72 (m， 1H), 6.75 (d， J=6.10Hz, 1H)， 7.48 (d， J=8.1'0Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.10Hz, 2H), 8.11 (s， 1H)， 8.26 (d, J=6.10Hz, 1H)0
実施例 15 (1) 〜実施例 15 (13)
化合物 13— 2の代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 4— [(4 ーメチルー 1一ピぺラジュル） メチル] 安息香酸またはその代わりに相当す るカルボン酸を用いて、 実施例 15で示される方法と同様に操作して、 以下 の化合物を得た。
実施例 15. ( 1 ) ： N，一 [ 2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一 4— ピリミジニル] 一 4— [ ( 4—メチル一 1—ピペラジニル） メチル] — N，一 ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 15— 1 )
TLC： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s， 9H), 2.30 (s， 3H), 2.34-2.70 (m, 8H), 3.02-3.35 (m, IH), 3.59 (s， 2H), 4.27-4.81 (m， IH), 7.04 (s, 1H)， 7.52 (d, J=8.23Hz, 2H)， 7.79 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.19 (s， 1H)。
実施例 15 (2) : N，一 （5—ブロモ一2—シァノ一4一ピリミジニル） ― 4— [(4—メチル一 1—ピぺラ ニル） メチル] 一 N，一ネオペンチルベン ゾヒドラジド （化合物 15_2)
TLC： R f 0.35 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s, 9H)， 2.30 (s, 3H), 2.34-2.68 (m, 8H), 2.70-3.24 (m， IH), 3.57 (s， 2H), 4.48-5.26 (m， 1H)， 7.46 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.75 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.25 (s， IH), 8.46 (s， 1H)。
実施例 15 (3) : N，一 （2—シァノ一5—メチルー 4—ピリミジニル） 一 4一 [(4—メチル一 1—ピペラジニル） メチル] —N，一ネオペンチルベン ゾヒドラジド （化合物 15— 3) ' TLC： R f 0.28 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.04 (s， 9H)， 2.27 (d， J=0.70Hz, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 2.33-2.67 (m， 8H)， 2.68-3.30 (m, 1H)， 3.57 (s, 2H)， 4.38-5.37 (m， IH), 7.47 (d， J=8.23Hz, 2H)， 7.72 (d， J=8.23Hz, 2H), 8.09 (d, J=0.70Hz, 1H)， 8.13 (s， 1H)。
実施例 15 (4) : N，一 [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一4一 ピリミジニル]— N，一ネオペンチルー 4— ( 1—ォキシドー 4—ピリジニル） ベンゾヒドラジド （化合物 15— 4)
TLC ： R f 0.59 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.13 (s， 9H)， 3.08-4.70 (m, 2H)， 6.97-7.17 (m, IH), 7.29-7.69 (m, 4H), 7.79-8.23 (m, 4H)， 9.48-9.75 (m, 1H)。 実施例 15 (5) : N，一 （2—シァノ一6-メチルー 4—ピリミジニル） 一 4— [(4—メチル一 1ーピぺラジュル） メチル] 一 Ν'—ネオペンチルベン ゾヒドラジド （化合物 15— 5)
TLC： R f 0.26 (塩化メチレン：メタノーノレ =10： 1) ；
NMR (CDClg)： δ 1.04 (s， 9H)， 2.30 (s, 3H), 2,39 (s， 3H)， 2.40-2.72 (m, 8H)， 2.99-4.27 (m, 2H)， 3.59 (s， 2H), 6.60 (s， 1H)， 7.50 (d, J=8.42Hz, 2H)， 7.79 (d， J=8.42Hz, 2H)， 8.04 (s， 1H)。
実施例 15 (6) : N，一 [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4一 ピリミジェル] -2- {4- [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} 一 N， —ネオペンチルァセトヒ ドラジド （化合物 15— 6)
TLC： R f 0.42 (塩化.メチレン：メタノ一ノレ =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.87 (s, 9H), 2.24 (s, 6H)， 2.83-3.05 (m， 1H)， 3.43 (s， 2H), 3.70 (s， 2H), 4.26-4.54 (m, 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.29 (d， 2H)， 7.36 (s, 1H)， 7.40 (d， J=4.21Hz, 2H)。
実施例 15 ( 7 ) : N，一 [ 2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） 一 4一 ピリミジニル] 一 N'一ネオペンチルー 4— ( 1—ォキシドー 2—ピリジニル） ベンゾヒドラジド （化合物 15— 7)
TLC： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 1.02 (s， 9H)， 3.37-3.53 (m, 1H)， 4.09-4.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H)， 7.40-7.49 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H)， 7.99 (s, 4H), 8.30-8.39 (m, 1H)0
実施例 15 (8) ： N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4— ピリミジニル]一 N'—ネオペンチル一 4— ( 1一ォキシドー 3—ピリジニル） ベンゾヒドラジド （化合物 15— 8)
TLC ： R f 0.42 (塩ィ匕メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.11 (s， 9H), 3.23-3.43 (m, 1H)， 4.39-4.65 (m, 1H)， 6.96 (s， 1H)， 7.35-7.70 (m, 4H)， 7.90.8.11 (m， 2H)， 8.11-8.30 (m， 2H)。
実施例 15 (9) : N，一 [2—シァノ一6— （トリフノレオロメチノレ） 一4— ピリミジニノレ] - 1 - (2—メ トキシェチル） 一 N'—ネオペンチノレ一 6—ォ キソー 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジンカルボヒドラジド （化合物 15— .9) TLC： R f 0.53 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCla)： δ 1.06 (s, 9H)， 3.06-3.26 (m, 1H)， 3.32 (s， 3H)， 3.59.3.71 (m, 2H)， 4.11-4.24 (m， 2H), 4.37.4,63 (m, IH), 6.56 (d, J=9.5Hz, IH), 6.99 (s， IH), 7.76 (dd, J=9.5, 2.4Hz， IH), 8.21 (d, J=2.4Hz, 1H)， 8.86 (s， 1 )。 実施例 15 (10) ： N，— [ 2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジェル] — 4— [(1， 1—ジォキシド一.4ーチオモルホリニル） メ チル] — N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド (化合物 15-10)
TLC： R f 0.54 (酢酸ェチル） ； .
NMR (CDCla)： δ 1.07 (s, 9H), 2.95-3.11 (m， 8H)， 3.10-3.32 (m， 1H)， 3.75 (s， 2H)， 4.31-4.75 (m, IH), 6,95.7.14 (m， 1H)， 7.49 (d， J=8.2Hz, 2H)， 7.81 (d， J=8.2Hz， 2H), 8.22 (s， 1H)。
実施例 15. (1 1) ： N' - [2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） —4 —ピリミジ -ル] — 4— ( 4—モルホリニル） 一 N，一ネオペンチルベンゾヒ ドラジド （化合物 15— 11)
T L C： R f 0.46 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H)， 3.06-3.23 (m, 1H)， 3.25-3.39 (m， 4H), 3.83-3.93 (m, 4H)， 4.42-4.64 (m, 1H)， 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (s， IH), 7.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.07 (s, 1H)。
実施例 15 (.12) : N，— [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] —1— [2— (ジメチルァミノ） ェチル] — N'—ネオペン チル一 6—ォキソ一1， 6—ジヒ ドロー 3—ピリジン力ルポヒドラジド （ィ匕 合物 15— 12 ) ' T L C : R f 0.57 (塩化メチレン：メタノ一ル =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.06 (s, 9H), 2.26 (s， 6H)， 2.64 (t, J=5.7Hz, 2H)， 3.06-3.26 (m, IH), 3.94-4.15 (m, 2H)， 4.41-4.59 (m, 1H)， 6.55 (d, J=9.4Hz, 1H)， 6.98 (s， 1H)， 7.73 (dd， J=9.4， 2.4Hz, 1H)， 8.19 (d, J=2.4Hz, 1H)， 9.09 (s, 1H)0
実施例 1 5 ( 1 3 ) : N，一 [ 2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] —2— (ジメチルァミノ） 一 N'—ネオペンチルァセトヒド ラジド （化合物 1 5—1 3 )
T L C： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s, 9H), 2.41 (s， 6H), 3.16 (s, 2H), 3.37-4.05 (m,
2H), 6.84-7.04 (m， 1H)， 8.98-9.42 (m, 1H)。
実施例 1 6 ： Ν'― [ 2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4一ピリミ ジニル] 一 2— [ (ジメチルァミノ） メチル] —Ν，一ネオペンチルベンゾヒ ドラジド （化合物 1 6 )
Figure imgf000128_0001
2— [(ジメチルァミノ） メチル]安息香酸（71 mg)、化合物 1 3— 6 (82 mg)、 N—メチノレモノレホリン （0.13 mL) およびビス （2—ォキソ一3—ォキ サゾリジニル)ホスフィニッククロリ ド （107 mg) の塩化メチレン （0.6 mL) 溶液を、. 室温で 1 5時間、 4 0 °Cで 1 4時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチ ノレ、 氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル =20： 1→15： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 （41 mg) を得た。
TLC ： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ·· 1) ；
NMR (DMSO-de) ： δ 1.04 (s, 9H), 2.18 (s, 6H)， 3.56-3.90 (m， 4H), 7.23-7：75 (m， 6H)。
実施例 1 6 ( 1 ) :. N，一 [ 2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） - 4 - ピリミジニル] 一 2— ( 4—モルホリニルメチル) —Ν'—ネオペンチルベン ゾヒドラジド (化合物 1 6 - 1)
2 - [(ジメチルァミノ） メチル] 安息香酸の代わりに 2— (4—モルホリ ニルメチル） 安息香酸を用いて、 実施例 1 6で示される方法と同様に操作し て、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC ： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) ；
NMR (DMSO-de) ： δ 1.00-1.12 (m， 9H)， 2.37-2.46 (m， 4H)， 3.52-3.66 (m, 4H)， 3.66-3.92 (m， 4H), 7.20-7.75 (m, 6H)。
実施例 1 7 : N，― [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） — 4—ピリミ ジニル ]一 3—メ トキシ一N，一ネオペンチノレべンゾヒドラジド（化合物 1 7)
Figure imgf000129_0001
3—メ トキシベンゾイルクロリ ド （68 mg) のクロ口ホルム （0.3 mL) 溶 液に、 化合物 1 3— 6 (55 mg) のピリジン （0.3 mL) 溶液を 0°Cで加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチル、 氷水および飽和炭酸水素 —
ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をジ イソプロピルエーテルで洗浄ろ過して、以下の物性値を有する標題化合物（68 mg) を ί守に。 ' TLC： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 3.05-3.32 (m, 1H)， 3.88 (s， 3H), 4.41-4.67 (m, 1H)， 7.03 (s， 1H)， 7.11-7.53 (m, 4H), 8.16 (s， 1H)。
実施例 17 (1) 〜実施例 17 (74) ' '
3—メ トキシベンゾイルクロリ ドの代わりに相当する酸クロリ ド、 スルホ ニルクロリ ドもしくはカルバモイルクロリ ドを用いて、 化合物 13— 6また はその代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 ピリジンまたはトリエ チルァミンの存在下、 実施例 17で示される方法と同様に操作して、 以下の 化合物を得た。
実施例 17 (1) ： N' - (5—ブロモ一2—シァノ一4—ピリミジニル） 一 4— [1一 （2—メ トキシェチル） 一 4—ピベリジニル] —N，一ネオペンチ ルベンゾヒドラジド （化合物 17— 1)
TLC： R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s， 9H), 1.73-1.98 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 2H)， 2.48-2.60 (m, 1H)， 2.62 (t， J=5.60Hz, 2H), 2.71-2.98 (m, 1H)， 3.03-3.20 (m, 2H)， 3.37 (s， 3H)， 3.55 (t， J=5.60Hz, 2H)， 4.50-5.38 (m， 1H)， 7.35 (d, J=8.10Hz， 2H)， 7.73 (d, J=8.10Hz, 2H), 8.22 (s， 1H)， 8.45 (s， 1H)。
実施例 17 (2)： N' - (2—シァノ一4—ピリミジニル） 一4— [1 - (2 ーメ トキシェチル） 一4—ピペリジニル] —N，一ネオペンチルベンゾヒドラ ジド （化合物 17— 2)
TLC： R f 0.27 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H), 1.79-2.00 (m， 4H)， 2.01-2.26 (m， 2H), 2.50-2.61 (m, 1H)， 2.63 (t， J=5.58Hz, 2H)， 3.01-3.23 (m， 2H)， 3.38 (s， 3H), 3.56 (t, J=5.58Hz, 2H)， 3.74-4.92 (m, 1H)， 6.75 (d, J=6.22Hz, 1H)， 7.37 (d， J=8.06Hz, 2H)， 7.76 (d， J=8.06Hz, 2H), 8.08 (s， 1H)， 8.26 (d, J=6.22Hz, 1H)0
実施例 17 (3) : N，一 （2—シァノ一4—ピリミジニル） 一3, 3—ジメ チルー N'一ネオペンチルブタノヒドラジド (化合物 17-3)
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1； ；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9H)， 1.12 (s， 9H), 2.17 (s， 2H)， 2.42-5.54 (m, 2H)， 6.72 (d， J=6.22Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H), 8.27 (d, J=6.22Hz, 1H)。
実施例 17 (4) : N，一 （5—ブロモ一2—シァノ一4—ピリミジニル） 一 N，—ィソブチルベンゾヒドラジド (化合物 17-4)
TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (d, J=6.59Hz, 6H)， 2.01-2.19 (m, 1H)， 3.62-3.98 (m, 2H)， 7.46-7.56 (m， 2H), 7.57-7.66 (m, 1H)， 7.79-7.88 (m, 2H)， 8.19 (s， 1H), 8.47(s， .lH)。
実施例 17 (5) ： N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル) -4- ピリミジニル] —4— [1— (2—メ トキシェチル） 一4—ピ リジニル] - N' r ""ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 17— 5)
TLC： R f 0.51 (塩化メチレン：'メタノール =10： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.06 (s， 9H), 1.77-1.97 (m， 4H), 2.06-2.21 (m， 2H)， 2.53-2.60 (m, 1H)， 2.63 (t, J=5.60Hz， 2H), 3.00-3.26 (m, 3H), 3.38 (s， 3H), 3.56 (t， J=5.60Hz， 2H)， 4.33-4.73 (m， 1H)， 7.03 (s， 1H)， 7.39 (d， J=8.30Hz, 2H)， 7.77 (d， J=8.30Hz, 2H)， 8.22 (s, 1H)。
実施例 17 (6) : N—ベンゾィル一 N，一 [2—シァノー 6— （トリフノレオ ロメチル） 一4—ピリミジニル] —N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化 合物 17— 6 ) TLC : R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDCls)： δ 0.99 (s, 9H)， 4.10 (s， 2H), 7.21 (s, IH), 7.40-7.79 (m，
6H), 7.90-8.14 (m, 4H)0
実; 例 17 (7) : N' - [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一 4一 ピリミジニル] 一 N'—ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 17— 7) TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.07 (s, 9H)， 2.96-3.37 (m, IH), 4.31-4.76 (m， 1H)， 7.04 (s， IH), 7.47-7.61 (m, 2H)， 7.61-7.72 (m， 1H)， 7.77-7.91 (m， 2H), 8.20 (s， 跳
実施例 17 (8) ： N' - (5—プロモー 2—シァノー 4—ピリミジニル） 一 2—メチルー N，一ネオペンチルー 2—フエニルプロパノヒドラジド（化合物 17-8)
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2·: 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.75 (s， 9H), 1.65 (s， 6H)， 2.15-3.01 (m, 1H)， 4.46-5.34 (m， 1H)， 7.30-7.58 (m， 6H), 8.43 (s, 1H)。
実施例 17 (9) : N，一 （5—プロモ— 2—シァノー 4一ピリミジニル） 一 N，一ネオペンチルー 1一フエエルシクロプロパンカルボヒドラジド（化合物 17 9)
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR. (CDCla)： δ 0.82 (s, 9H), 1.03-1.38 (m, 2H), 1.58-1.78 (m， 2H), 2.51-2.87 (m， IH), 4.60-4.95 (m, IH), 7.33-7.53 (m, 6H)， 8.42 (s， 1H)0 実施例 17 (10) : N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] —N'—ネオペンチルベンゼンスルホノヒドラジド （化合物 17-10)
TLC： R f 0.58 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.95 (s， 9H), 2.78-3.46 (m， IH), 4.06-4.87 (m, IH), 6.96 (s， 1H)， 7.44-7.58 (m, 2H)， 7.59-7.73 (m, 1H)， 7.78-7.92 (m, 2H)。
実施例 17 (1 1) : Ν' - (5—プロモ一 2—シァノー 4—ピリミジニル） 一 N'—ネオペンチル一 4— (4一ピリジニル） ベンゾヒドラジド （化合物 1 7- 1 1) ■ T L C： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDGla)： δ 1.07 (s, 9H)， 2.81-3.29 (m, IH), 4.70-5.30 (m, IH), 7.52 (d, J=6.1lHz, 2H), 7.76 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.60Hz, 2H), 8.34 (s, 1H)， 8.49 (s， 1H)， 8.72 (d， J=6.11Hz, 2H)。
実施例 17 (12) : N，一 （2—シァノ一 1， 3—チアゾール一5—ィル） — N，一ネオペンチルベンゾヒドラ.ジド （化合物 1.7— 12)
T L C ： R f 0.21 (n一へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 3.47 (s， 2H)， 7.11 (s， IH), 7.48-7.56 (m， 2H), 7.58-7.67 (m， 1H)， 7.74-7.81 (m, 2H)， 8.31 (s， 1H)。
実施例 17 (13) : Ν'— （2—シァノー 5—メチル一4一ピリミジ -ル） —4— [1一 （2—メ トキシェチル） 一 4一ピぺリジニノレ] — Ν，一ネオペン - チルベンゾヒドラジド （化合物 17— 13)
TLC ： R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s, 9H)， 1.75-1.97 (m, 4H)， 2.02-2.21 (m, 2H), 2.26
(s, 3H), 2.50-2.60 (m， IH), 2.62 (t, J=5.60Hz, 2H), 2.69-3.00 (m, 1H)， 3.05-3.19 (m, 2H)， 3.37 (s， 3H)， 3.55 (t, J=5.60Hz, 2H), 4.32-5.37 (m, IH), 7.36 (d, J=8.30Hz, 2H)， 7.71 (d, J=8.30Hz, 2H), 8.05-8.09 (s， 1H)，。
実施例 17 (14) : N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニノレ] 一 N，一ネオペンチル一 2—フエニルァセトヒドラジド （化 合物 17— 14 )
TLC ： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDCls)： δ 0.88 (s, 9H)， 2.78-3.27 (m， IH), 3.72 (s, 2H), 4.16-4.66 (m, 1H)， 6.75 (s， 1H)， 7.29-7.51 (m， 6H)。
実施例 1 7 ( 1 5 ) : N'— [ 2—シァノ一 6— (トリブルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] 一 N'—ネオペンチルー 3—フエニルプロパノヒ ドラジド (化合物 1 7— 1 5) . TLC ： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDC13)： δ 0.87 (s， 9H), 2.58-2.69 (m， 2H)， 2.69-2.85 (m， 1H)， 3.05 (t， J=7.04Hz, 2H), 4.24-4.56 (m, 1H)， 6.81 (s, 1H)， 7.18-7.40 (m， 6H)。
実施例 1 7 (1 6) ： Ν' - [ 2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジニノレ] — 2—メチノレ一 Ν，一ネオペンチル一 2—フ ニルプロパノ ヒ ドラジド （化合物 1 7— 1 6) .
TLC ： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.84 (s， 9Η)， 1.68 (s， 6H)， 2.58-4.74 (m， 2H)， 6.68-6.76
(m， 1H)， 6.98-7.08 (m, 1H), 7.30-7.63 (m, 5H)。
実施例 1 7 (1 7) : N'— [2—シァノー 6一 （トリフルォロメチル) —4 一ピリミジニル] — 2—メチル一 N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合 物 1 7— 1 7)
TLC ： R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.08 (s， 9H)， 2.50 (s， 3H), 3.05-4.74 (m， 2H), 7.10 (s， 1H)， 7.27-7.59 (m， 4H)， 7.84 (s， 1H)。
実施例 1 7 (1 8) ： N' - [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） - 4 ,—ピリミジニル]— N，一ネオペンチルー 1一フエニルシクロプロパンカルボ ヒドラジド （化合物 1 7— 1 8)
TLC ： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.86 (s， 9H), 1.16-1.37 (m， 2H)， 1.63-1.77 (m， 2H)， 2.57-4.70 (m, 2H), 6.76-6.86 (m， 1H)， 7.16-7.22 (m， 1H)， 7.34-7.58 (m, 5H)。 実施例 1 7 (1 9) :'Ν'— ' [2—シァノ _ 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] ― N，—ネオペンチルー 4一 （ 4—ピリジニル） ベンゾヒド ラジド （化合物 17— 19)
TLC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDC13)： δ 1.09 (s， 9H)， 3.0.7-3.48 (m, 1H)， 4.41-4.78 (m， 1H)， 7.06 (s， IH), 7.54 (d， J=6.22Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.42Hz, 2H)， 7.97 (d， J=8.42Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)， 8.74 (d， J=6.04Hz, 2H)。
実施例 17 (20) : N，一 [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一4. 一ピリミジニル] — 2—メ トキシ一 N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化 合物 17— 20)
TLC： R f 0.38 (n—へキサン.：酢酸ェチル =2： 1) ； '
NMR (CDC13)： δ 1.05 (s, 9H)， 2.96-3.37 (m, 1H)， 4.04 (s， 3H)， 4.43-4.82 (m， IH), 7.03 (s， IH), 7.08 (d， J=8.42Hz, 1H)， 7.17 (t, J=7.50Hz, IH), 7.60 (t， J=7.68Hz, 1H)， 8.17 (dd， J=7.78, 1.56Hz, IH), 9.86 (s, 1H)。
実施例 17 ( 21 ) : N，一 [ 2—シァノ 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] -4- [(ジメチルァミノ） メチル] - N，—ネオペンチル ベンゾヒドラジド (化合物 17-21)
TLC： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s, 9H)， 2.27 (s, 6H), 3.01-3.35 (m， 1H)， 3.51 (s, 2H), 4.43-4.72 (m， 1H)， 7.05 (s, IH), 7.50 (d, J=8.機 z, 2H)， 7.79 (d, J=8.42Hz, 2H), 8.16 (s, 1H)。
実施例 17 (22) : N，一 [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] 一 3— [(ジメチルァミノ） メチル] 一 N，一ネオペンチル ベンゾヒドラジド （化合物 17— 22)
TLC： R f 0.45 (塩ィ匕メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.07 (s， 9H)， 2.27 (s, 6H), 3.13-.3.29 (m, 1H)， 3.51 (s, 2H), 4.42-4.64 (m， 1H)， 7.05 (s， 1H)， 7.49 (t， J=7.59Hz, 1H)， 7.54-7.60 (m, 1H)， 7.73-7.79 (m， IH), 7.82 (s, 1H)， 8.55 (s， 1H)。
実施例 1 7 (2 3) : N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 ,一ピリミジニル] — 4一 [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 N，ーネオペ ンチルベンゾヒドラジド （化合物 1 7— 2 3) ' T L C ： R f 0.41 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.06 (s， 9H), 2.36 (s, 6H), 2.77 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.05-3.29 (m, IH), 4.14 (t， J=5.6Hz, 2H), 4.44-4.65 (m, 1H)， 6.97-7.11 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.9Hz, 2H)， 8.14 (s, 1H)。
実施例 1 7 (24) ： N' -. [2—シァノー 6 - (トリフルォロメチル) - 4 —ピリミジニル]一 N，一ネオペンチ/レアゼトヒ ドラジド（化合物 1 7— 24) TLC ： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s, 9H)， 2.16 (s, 3H)， 2.91-3.26 (m， 1H)， 4.28-4.60 (m， IH), 6.99 (s， 1H)， 7.63 (s,ュ H)。
実施例 1 7 (2 5) : N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） —4 —ピリミジニル] 一 N，—ネオペンチルー 2—ピリジンカルボヒドラジド （化 合物 1 7— 2 5)
, T L C： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.06 (s， 9H), 3.08-3.69 (m, IH), 4.28.4.85 (m, 1H)， 7.05
(s， IH), 7.60 (ddd, J=7.64, 4.80， 0.73Hz， 1H)， 7.96 (ddd, J=7.64, 1.56Hz, 1H 8.21 (d， J=7.68Hz, IH), 8.64 (d， J=4.57Hz, IH), 9.93 (s， 1H)。
実施例 1 7 (2 6) : N' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 一ピリミジニル] 一 N，一ネオペンチルニコチノヒドラジド （化合物 1 7— 2
6) . '
TLC ： R f 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s， 9H)， 3.09-3.39 (m， IH), 4.37-4.73 (m， IH), 7.03 (s， IH), 7.52 (dd, J=7.59, 5.03Hz, 1H)， 8.20 (d, J=8.05Hz, IH), 8.47 (s， 1H)， 8.86 (dd， J=4.76, 1.28Hz， 1H)， 9.05 (d， J=2.01Hz, 1H)。
実施例 17 (27) : Ν' - [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4 一ピリミジニル] 一 Ν，一ネオペンチルイソニコチノヒ ドラジド （化合物 17 -27) ' TLC： R f 0.52 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4)；
NMR (CDCla)： δ 1.07 (s， 9H)， 3.08-3.46 (m, IH), 4.38-4.72 (m， 1H)， 7.01 (s， IH), 7.69 (d， J=6.22Hz, 2H)， 8.52 (s, IH), 8.86 (d, J=5.67Hz, 2H)。
実施例 17 (28) : N' - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] — 3—メチルー N，—ネオペンチルベンゾヒドラジド (化合 物 17— 28 ) . ' '
TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 2.45 (s， 3H)， 3.07-3.31 (m, 1H)， 4.43-4.65 (m, 1H)， 7.03 (s， 1H)， 7.32-7.70 (m， 4H)， 8.15 (s， 1H)。
実施例 17 (29) : N，一 [ 2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一 4 一ピリミジニル] — 4—メチル一 N，―ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合 物 17— 29 )
TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル 2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 2.45 (s, 3H), 3.05-3.32 (m, 1H)， 4.41-4.66 (m, 1H)， 7.02 (s， 1H)， 7.33 (d, J=7.87Hz, 2H), 7.72 (d， J=8.05Hz， 2H), 8.12 (s, 1H)。
実施例 17 (30) : Ν' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニ Λ^] — 4—メ トキシ一 Ν，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化 合物 17— 30)
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ·· 1)； .
NMR (CDC13)： δ 1.05 (s， 9H)， 3.04-3.28 (m, 1H)， 3.89 (s， 3H), 4.42-4.64 (m， 1H)， 6.95-7.08 (m， 3H)， 7.79 (d， J=8.78Hz, 2H)， 8.12 (s， 1H)。 実施例 1 7 (3 1) ： Ν' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] — N'—ネオペンチルー 2— (トリフルォロメチル） ベンゾ ヒドラジド （化合物 1 7— 3 1) ^
TLC ： R f 0.33 (η—へキサン：酢酸ェチ /レ =2： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s, 9H)， 3.03-3.40 (m， 1H)， 4.45-4.75 (m, IH), 7.19 (s， 1H)， 7.47-8.08 (m, 5H)。
実施例 1 7 (32) : Ν'— [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニノレ] 一 Ν，一ネオペンチノレ一 3— (トリプノレオ口メチノレ） ベンゾ ヒドラジド （化合物 1 7— 3 2)
TLC ： R f 0.56 (n—へキサン.：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.08 (s, 9H)， 3.07.3.39 (m, 1H)， 4.37-4.75 (m， 1H)， 7.04 (s， 1H)， 7.71 (t, J=8.05Hz, 1H)， 7.92 (d， J=8.05Hz, 1H)， 8.03 (d, J=8.23Hz, 1H)， 8.09 (s， 1H)， 8.26 (s， IH：)。
実施例 1 7 (3 3) : N' - [2—シァノ一 6— (トリフノレオロメチノレ） —4 —ピリミジニル] — N'一ネオペンチルー 4— (トリフルォロメチル） ベンゾ ヒドラジド （化合物 1 7— 3 3)
TLC ： R f 0.66 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.07 (s， 9H)， 3.08-3.41 (m, 1H)， 4.42-4.72 (m， IH), 7.02
(s， 1H)， 7.82 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.96 (d， J=8.05Hz, 2H)， 8.18 (s， 1H)。
実施例 1 7 (34) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフノレオロメチノレ） —4
—ピリ，ミジニル] - 3 - (4—モノレホリニルメチル） 一 N，一ネオペンチノレべ ンゾヒドラジド （化合物 1 7— 34)
TLC ： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDCla)： δ 1.07 (s， 9H)， 2.41-2.55 (m, 4H), 3.09-3.30 (m， IH), 3.58 (s， 2H), 3.63-3.80 (m， 4H), 4.48-4.69 (m, IH), 7.04 (s， 1H)， 7.49 (t，
J=7.59Hz, 1H)， 7.62 (d， J=7.68Hz, 1H)， 7.71 (d, J=7.68Hz, IH), 7.83 (s， 1H)， 8.26 (s, 1H)。
実施例 17 (35) : N' - [2—シァノ一6 -1· (トリフルォロメチル） 一 4 一ピリミジニノレ] -4— (4—モルホリニノレメチノレ） 一N，一ネオペンチノレべ ンゾヒドラジド （化合物 17— 35) - TLC： R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDC13)： δ 1.06 (s， 9H)， 2.39-2.55 (m, 4H)， 3.04-3.31 (m， 1H)， 3.58 (s， 2H)， 3.66-3.79 (m, 4H), 4.45-4.66 (m， IH), 7.03 (s， 1H)， 7.52 (d, J=8.05Hz， 2H), 7.78 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.14 (s， lH)。
実施例 17 (36) ： N' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） - 4 —ピリミジニル] —4一 [(ジメチルァミノ） メチル] 一 3—フルオロー N，
—ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 17— 36)
TLC： R f 0.59 (酢酸ェチル：メタノール =8： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H), 2.29 (s, 6H)， 3.04-3,34 (m, IH), 3.56 (s，
2H)， 4.37-4.76 (m, 1H)， 7.02 (s, 1H)， 7.44-7.68 (m, 3H)， 8.13 (s， 1H)。
実施例 17 (37) : N，一 （2—シァノピラゾ口 [1， 5— a] [1, 3， 5] トリアジン一 4一ィル） -4- [1— (2—メトキシェチル） 一.4—ピペリ ジニル] —N，—ネオペンチルベンゾヒドラジド （化食物 17— 37)
TLC： R f 0.40 (塩ィ匕メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.09 (s， 9H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.02-2.20 (m， 2H)， 2.48-2.67 (m, 3H)， 3.05-3.16 (m， 2H)， 3.37 (s， 3H)， 3.50-3.60 (m, 2H)，
3.90-4.12 (m， 2H)， 6.60 (d， J=2.01Hz, 1H)， 7.34 (d, J=8.42Hz, 2H)， 7.74 (d,
J=8.42Hz, 2H)， 7.92-8.00 (m， 1H)， 9.14-9.25 (m， 1H)。
実施例 17 (38) : N，― [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4
—ピリミジニル]一 N，一ネオペンチルー N— ( 1—ピペリジニルカルボニル） — 1—ピペリジンカルボヒドラジド （化合物 17— 38)
TLC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H), 1.57-1.91 (m, 12H), 3.37-3.63 (m, 4H), 3.64-3.80 (m， 4H)， 3.90 (s， 2H)， 6.15-6.38 (m, 1H)。
実施例 17 (39) : Ν' - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4 一ピリミジニル] — 4一メチル一 Ν— [(4—メチルー 1—ピペラジニル），力 ルポニル] — N'—ネオペンチル一 1 -ピペラジンカルボヒドラジド （化合物 17-39)
TLC： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s, 9H)， 2.33 (s, 3H), 2.34-2.37 (m, 3H), 2.39-2.48 (m， 4H)， 2.49-2.62 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.63-3.73 (m， 2H), 3.73-3.87 (m， 4H)， 3.91 (s， 2H)， 6.21-6.37 (m， 1H)。
実施例 17 (40.) ： N' - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル) —4 —ピリミジェル] -2, 2—ジメチルー N，一ネオペンチルプロパノヒドラジ ド （化合物 17-40)
TLC： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチノレ =3： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s, 9H)， 1.33 (s， 9H)， 2.79-4.62 (m， 2H), 6.88 (s， 1H), 7.66 (s， 1H)。
実施例 17 (41) ： N' - [4—シァノ一6— (トリフルォロ チル） 一2 —ピリ,ミジニル] —4一 [1— (2—メ トキシェチル） 一4—ピペリジニル] —N，一ネオペンチルベンゾヒドラジド （化合物 17— 41) ,
TLC： R f 0.56 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 1.03 (s, 9H)， 1.62-1.92 (m, 4H)， 2.13-2.29 (m， 2H), 2.53-2.67 (m， 3H)， 2.97-3.08 (m, 2H)， 3.28 (s, 3H), 3.49 (t， J=5.85Hz, 2H)， 3.75 (s, 2H)， 7.39 (d， J=8.23Hz, 2H), 7.72 (s， 1H)， 7.80 (d, J=8.23Hz, 2H)， 10.69 (s，跳
実施例 17 (42) : N，一 [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] — 2， 4， 6—トリメチルー N'—ネオペンチルベンゾヒド ラジド （化合物 1 7— 42)
TLC： R f 0.46 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s， 6H)， 3.48-4.85 (m, 2H), 6.91 (s, 3H), 7.73 (s, 1H)Q
実施例 1 7 (43) ： N' - [2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] 一 2—メチル一2— [4— （1—メチル一3—ピペリジニ ル） フエニル]— N，一ネオペンチルプロパノヒドラジド（化合物 1 7-43) TLC： R f 0.53 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ； ' NMR (CDCls)： δ 0.83 (s, 9H), 1.36-2.02 (m, 11H), 2.31 (s, 3H)， 2.70-3.05 (m， 4H), 3.26-4.59 (m， 2H), 6.70 (s， 1H)， 7.03 (s， IH), 7.27-7.46 (m， 4H)。 実施例 1 7 (44) : N，一 [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] 一 2—メチルー 2— [4一 （1一メチル一4—ピペリジニ ノレ）フエニル]一 N'一ネオペンチルプロパノヒ ドラジド (化合物 17-44) TLC ： R f 0.44 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.82 (s， 9H), 1.65 (s, 6H), 1.74-1.92 (m, 4H), 1.96-2.16 (m， 2H)， 2.33 (s， 3H), 2.42-2.61 (m, 1H)， 2.70-2.88 (m, IH), 2.91-3.09 (m, 2H)， 4.29-4.60 (m, IH), 6.70 (s, 1H)， 7.04 (s， 1H)， 7.27-7.41 (m, 4H)。
実施例 17 (45) : Ν'— [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] — 2—メチル一Ν，一ネオペンチル一2— [4— （3—ピリ ジニル） フエニル] プロパノヒドラジド （化合物 17— 45)
T L C ： R f 0.50 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.89 (s， 9H)， 1.71 (s， 6H), 2.75-4.58 (m， 2H), 6.74 (s， 1H)， 7.39 (dd， J=8.14, 4.30Hz, 1H)， 7.47-7.56 (m, 2H)， 7.59-7.67 (m, 2H)， 7.72 (s， 1H)， 7.87 (d， J=8.42Hz, IH), 8.58 (d， J=4.21Hz, 1H)， .8.65 (s， 1H)。 実施例 17 (46) : N'— .(2—シァノ一 6—メチルー 4—ピリミジニル） —4— [1— (2—メ トキシェチル） 一4ーピペリジニル] 一 Ν'—ネオペン 7
チルベンゾヒドラジド （化合物 17— 46)
TLC： R f 0.39 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s， 9H)， 1.74-1.99 (m， 4H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.29-2.44 (m， 3H)， 2.49-2.73 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 2H)， 3.37 (s， 3H), 3.55 (t， J=5.67Hz, 2H)， 3.62-4.40 (m, 2H)， 6.58 (s， 1H)， 7.37 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.76 (d， J=8.23Hz, 2H), 8.00 (s, 1H)。
実施例 17 (47) : N，一 （2—シァノー 5—メチルー 4—ピリミジニル） —4一 [(ジメチルァミノ） メチル] — N'—ネオペンチルベンゾヒドラジド (化合物 17— 47)
TLC： R f 0.34 (塩ィ匕メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.03 (s， 9H), 2.25 (s， 6H), 2.25-2.27 (m， 3H)， 2.71-3.09 (m， 1H)， 3.48 (s， 2H)， 4.74-5.08 (m, 1H)， 7.46 (d, J=8.05Hz, 2H)， 7.72 (d, J=7.87Hz, 2H)， 8.08 (s， 1H), 8.10 (s， 1H)。
実施例 17 (48) : N' - (2—シァノ一6—メチル一4—ピリミジニル) -4- [(ジメチルァミノ） メチル] — N， ネオペンチルベンゾヒドラジド (化合物 17— 48)
TI C： R f 0.37 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H)， 2.25 (s， 6H), 2.38 (s, 3H), 3.02-4.40 (m, 4H)， 6.59 (s， 1H)， 7.47 (d， J=8.42Hz, 2H)， 7.78 (d, J=8.42Hz, 2H)， 8.04 (s， 1H)。
実施例 17 (49) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4 一ピリミジニル] — N'—ネオペンチルー 4一 （ 2—ピリジニル） ベンゾヒド ラジド （化合物 17— 49)
TLC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 1.08 (s， 9H)， 3,12-3.33 (m, 1H)， 4.42-4.65 (m， 1H)， 7.05 (s， 1H), 7.32 (ddd, J=6.68, 4.76, 1.92Hz， 1H), 7.74-7.86 (m， 2H)， 7.92 (d, J=8.60Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.42Hz, 2H)， 8.38 (s， 1H)， 8.73 (d, J=4.57Hz， 1H)。
実施例 17 (50) : N' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] - N，一ネオペンチルー 4一 （ 3—ピリジニル） ベンゾヒド ラジド （化合物 17-50) - .
TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 1.09 (s, 9Η), 3.14-3.41 (m, IH), 4.46-4.65 (m, IH), 7.03 (s， IH), 7.44 (dd, J=7.68， 4.94Hz, 1H)， 7.71 (d， J=8.23Hz, 2H)， 7.88-8.01 (m, 3H), 8.62 (dd, J=4.76, 1.46Hz, 1H)， 8.77 (d, J=1.83Hz, IH), 8.92 (s， 1H)。
実施例 17 (51) : N' - [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） - 4 —ピリミジェル]— N，一ネオペンチノレテトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4—力 ルポヒ ドラジド （化合物 17— 51) ..
TLC： R f 0.58 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9H)， 1.73-2.00 (m， 4H), 2.44-2.63 (m， IH), 2.91-3.13 (m, 1H)， 3.46 (td, J=11.48, 2.84Hz, 2H), 4.06 (dt， J=11.62, 3.16Hz, 2H), 4.34-4.55 (m, IH), 6.90 (s， 1H)， 7.61 (s, 1H)。
実施例 17 (52) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフノレオロメチノレ） —4 一ピリミジニノレ] — N，一ネオペンチ^^シク口へキサンカ^/ボヒドラジド （化 合物 17— 52)
T L C： R f 0.40 (n—へキサン.：酢酸ェチル =3： 1)；
NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9H), 1.16-1.99 (m， 10H), 2.14-2.34 (m， IH),
2.88-3.12 (m, IH), 4.34-4.52 (m， IH), 6.92 (s, IH), 7.51 (s， 1H)。
実施例 17 (53) : N，一 [2—シァノー 6— （トリフノレオロメチノレ） 一 4. ピリミジニル]― 1ーメチルー N，一ネオペンチルシク口へキサンカルボヒ ドラジド （化合物 17— 53) TLC ·· R f .0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.01 (s， 9H)， 1.28 (s, 3H), 1.34-2.12 (m， 10H)， 2.78-3.03
(m， 1H)， 4.41-4.60 (m, 1H)， 6.95 (s， IH), 7.72 (s， 1H)。
実施例 17 (54) :tert—プチノレ [4一 （{2— [2—シァノ一6— (トリフ ルォロメチル） —4一ピリミジニル] — 2—ネオペンチルヒドラジノ } カル ボニル） フエノキシ] アセテート （化合物 17— 54)
T L C： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 1.50 (s， 9H)， 3.05-3.30 (m, IH), 4.49-4.67 (m， IH), 4.61 (s, 2H)， 6.99 (d, J=8.8Hz， 2H), 7.04 (s， 1H)， 7.80 (d， J=8.8Hz, 2H), 8.15 (s， 1H)。
実施例 17 (55) : N'— [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] —4一 (2—メ トキシェトキシ） -N'一ネオペンチルベン ゾヒドラジド; （化合物 17— 55)
TLC： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.06 (s， 9H)， 3.06-3.28 (m， IH), 3.47 (s， 3H)， 3.75-3.84 (m, 2H), 4.17-4.25 (m， 2H), 4.41-4.64 (m, IH), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.79 (d， J=8.8Hz, 2H)， 8.11 (s, 1H)。
実施例 17 (56) : 4- ({2— [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） —4—ピリミジニル] — 2—ネオペンチルヒ ドラジノ } カルボニ^ フエ二 ル メタンスルホナート （化合物 17— 56)
TLC： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.07 (s, 9H)， 3.09-3.34 (m, 1H)， 3.24 (s, 3H), 4.36-4.72
(m, 1H)， 7.02 (s, 1H)， 7.46 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.92 (d， J=8.8Hz, 2H), 8.29 (s， 実施例 17 (57) : Ν'— [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジニル] 一 2— {4— [(ジメチルァ.ミノ） メチル] フエ二ル} - 2 一メチル一N，一ネオペンチルプロパノヒ ドラジド （化合物 17— 57) TLC： R f 0.52 (塩ィ匕メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.83 (s, 9Η), 1.67 (s, 6H), 2.25 (s， 6H), 2.70-2.94 (m, 1H)， 3.44 (s， 2H)， 4.28-4.56 (m, 1H)， 6.72 (s， IH), 7.06 (s， 1H)， 7.30-7.50 (m， 4H)0
実施例 17 (58) : N' - ( 2—シァノ一 6—メチルー 4—ピリミジニル） —2—メチノレー 2— [4— (1—メチノレー 4—ピペリジニノレ） フエニル] 一 N'—ネオペンチルプロパノヒドラジド （化合物 17-58)
TLC： R f 0.26 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.80 (s, 9H), 1.65 (s, 6H), 1.70-1.88 (m， 4H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.44-2.59 (m, 1H)， 2.66-3.10 (m, IH), 2.95-3.04 (m， 2H)， 3.89-4.60 (m, IH), 6.25 (s， 1H)， 6.96 (s， IH), 7.30 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.38 (d， J=8.2Hz, 2H)。
実施例 17 ( 59 ) : N，一 （ 2—シァノ一 5—メチノレー 4—ピリミジニル） —2—メチルー 2— [4— (1—メチル一4ーピペリジニル） フエニル] 一 N，一ネオペンチルプロパノヒドラジド (化合物 17-59)
T L C： R f 0.29 (塩化メチレン：メタノール =9：' 1) ；
NMR (CDGla)： δ 0.68 (s， 9H), 1.63 (s, 6H), 1.75-1.89 (m, 4H)， 2.00-2.19 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.28-2.93 (m, IH), 2.34 (s, 3H)， 2.45-2.59 (m, IH), 2.90-3.11 (m, 2H)， 3.98-5.09 (m， 1H)， 7.00 (s， 1H)， 7.30 (d, J=8.2Hz, 2H)， 7.35 (d， J=8.2Hz， 2H)， 8.03 (s， 1H)。
実施例 17 (6ひ） ： Ν'— [2—シァノー 6— （トリフノレオロメチノレ） 一 4 —ピリミジニル] 一 3— (メチノレスルホニノレ） 一 N'—ネオペンチ 7レベンゾヒ ドラジド . (化合物 17— 60)
T L C： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s, 9H), 3.13 (s， 3H), 3.23-3.83 (m， 1H)， 4.37-4.70 (m， IH), 7.04 (s， 1H)， 7.78 (t， J=7.68Hz, IH), 8.18 (t， J=7.32Hz, 2H)， 8.38 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)。
実竭例 17 (61) : N' - [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] —4— (メチルスルホニル） 一 N'—ネオペンチルベンゾヒ ドラジド （化合物 17— 61)
TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.10 (s， 9H)， 3.07 (s， 3H), 3.14-3.52 (m， IH), 4.38-4.72
(m， 1H)， 7.09 (s， 1H)， 7.97 (s， 4H)， 8.71 (s， 1H)。
実施例 17 ( 62 ) : N'— [ 2—シァノー 6— (トリフルォロメチル) —4 —ピリミジニノレ] — N'—ネオペンチルー 1， 3一 ンゾジォキソ一ル一 5― カルボヒドラジド （化合物 17— 62)
TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； '
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s, 9H), 3.07-3.26 (m， 1H)， 4.44-4.65 (m， IH), 6.09 (s， 2H)， 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.01 (s, IH), 7.29 (d, J=1.7Hz, 1H)， 7.36 (dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H)， 8.01 (s, 1H)。
実施例 17 (63) : N'— [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] —2—メ トキシ一 N，一ネオペンチルァセトヒドラジド （化 合物 17— 63)
T L C： R f 0.59 (n—へキサン'：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (s， 9H)， 2.90-3.28 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 4.12 (s， 2H), 4.28-4.68 (m, IH), 6.96 (s， 1H)， 8.46 (s， 1H)。
実施例 17 (64) : N，一 [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4 一ピリミジニル] —6— （ジメチルァミノ） 一N，一ネオペンチルニコチノヒ ドラジド （化合物 17— 64)
TLC： R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.04 (s， 9H)， 3.04-3.14 (m， 1H)， 3.19 (s， 6H)， 4.46-4.66 (m, 1H)， 6.57 (d, J=8.97Hz, 1H)， 7.04 (s, 1H)， 7.85-7.96 (m， 2H)， 8.61 (s, 1H)。
実施例 17 (65) : N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジェル] —6—メ トキシー N'—ネオペンチルニコチノヒドラジド (化合物 17— 65)
TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NM (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 3.01-3.29 (m, IH), 4.02 (s， 3H), 4.39-4.76 (m, IH), 6.87 (d, J=8.7Hz, IH), 7.02 (s, 1H)， 8.03 (dd, J=8.7, 2.2Hz, 1H)， 8.20 (s, IH), 8.65 (d, J=2.2Hz, 1H)。
実施例 17 (66) ： N' - [2—シァノー 6 - (トリフルォロメチル) —4 —ピリミジニル] —2， 6—ジメ トキシ一 N，一ネオペンチルニコチノヒドラ ジド （化合物 17— 66)
TLC： R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDC13)： δ 1.05 (s， 9H)， 2.90-3.21 (m, 1H)， 4.02 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.36-4.81 (m， 1H)， 6.52 (d， J=8.5Hz， 1H)， 7.00 (s, IH), 8.34 (d， J=8.5Hz, 1H)， 9.71 (s， 1H)。
実施例 17 (67) : N，一 [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジエル] — 6— ( 2—メ トキシエトキシ） 一 N，一ネオペンチルニコ チノヒドラジド (化合物 17-67)
TLC： R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H), 3.05-3.29 (m, 1H)， 3.45 (s, 3H), 3.70-3.86 (m, 2H)， 4.42-4.74 (m， 3H), 6.90 (d， J=8.8Hz， 1H)， 7.03 (s， IH), 8.02 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H)， 8.24 (s， 1H)， 8.62 (d, J=2.2Hz, 1H)。
実施例 17 (68) : N' - (2—シァノ一5 _メチル一4—ピリミジニル） -4- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 一 N，一ネオペンチルベンゾヒド ラジド （化合物 17— 68) " TLC : R f 0.27 (塩化メチレン：メタノール =9.： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H)， 2.25 (d, J=0.8Hz, 3H), 2.35 (s, 6H)， 2.59-3.09 (m， 1H)， 2.76 (t， J=5.6Hz, 2H)， 4.12 (t， J=5.6Hz, 2H)， 4.47-5.10 (m, 1H)， 6.99 (d， J=8.8Hz， 2H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.06 (d, J=0.8Hz, 1H)， 8.06 (s, 1H)。
実施例 1. 7 (6 9) : N，一 （2—シァノー 6—メチル一4一ピリミジニル） -4 - [2— (ジメチノレアミノ） エトキシ] 一 N，一ネオペンチルベンゾヒ ド ラジド （化合物 1 7— 6 9)
TLC： R f 0.30 (塩化メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H)， 2.35 (s， 6H)， 2.37 (s, 3H), 2.76 (t， J=5.6Hz; 2H), 2.85-4.69 (m, 2H), 4.13 (t， J=5.6Hz, 2H)， 6.58 (s, 1H)， 7.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 2H)， 8.03 (s， 1H)。
実施例 1 7 (7 0) : N，一 （2—シァノ一4一ピリミジニル） 一4— [(ジメ チルァミノ） メチル] — N， -ネォペンチルべンゾヒドラジド (化合物 1 7 - 70)
TLC： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H), 2.26 (s， 6H), 2.78-3.42 (m, 1H)， 3.50 (s, 2H)， 3.71-4.81 (m, 1H)， 6.76 (d, J=6.22Hz， IH), 7.46 (d, J=8.42Hz, 2H)， 7.77 (d， J=8.42Hz, 2H), 8.12 (s， 1H)， 8.26 (d, J=6.22Hz, 1H)。
実施例 1 7 (7 1) ： N' - (2—シァノー 6—メチル一4—ピリミジニル） — 2— {4— [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} — 2—メチルー N，一 ネオペンチルプロパノヒドラジド （化合物 1 7— 7 1)
TLC： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.81 (s， 9H), 1.56-1.74 (m, 6H)， 2.25 (s， 6H)， 2.34 (s, 3H), 2.49-3.31 (m, 1H)， 3.44 (s， 2H), 3.70-4.55 (m， 1H)， 6.27 (s， 1H)， 6.96 (s: 1H)， 7.32-7.46 (m， 4H)。 実施例 17 (72) : Ν'— [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジェル]一 Ν，一ネオペンチルー 2—テトラヒドロー 2 Η—ピラン一 4ーィルァセトヒドラジド （化合物 17-72)
TLC： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.22-1.88 (m, 4H), 2.02-2.37 (m, 3H), 2.93-3.16 (m, 1H), 3.43 (t， J=11.98Hz, 2H)， 3.98 (dd， J=11.16, 3.48Hz, 2H), 4.32-4.68 (m, 1H)， 6.97 (s， 1H)， 7.53 (s， 1H)。
実施例 17 ( 73 ) : N，一 [ 2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] 一 2— (4一モルホリニル) 一 N，一ネオペンチルァセトヒ ドラジド （化合物 17— 73) .
TLC： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H), 2.48-2.89 (m, 4H)， 3.23 (s， 2H), 3.38-4.04
(m, 6H)， 6.87 (s, 1H)， 9.11 (s， 1H)。
実施例 17 (74) : N，一 [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4 一ピリミジニル] 一 N，一ネオペンチルー 2— ( 1—ピロリジニル） ァセトヒ ドラジド (化合物 17-74)
TLC： R f 0.60 (^酸ェチル：メタノール =15： 1) ；
NMR (CDC13): δ 1.02 (s, 9H), 1.74-1.99 (m, 4H), 2.53-2.88 (m, 4H), 3.37 (s， 2H), 3.42-4.54 (m， 2H), 6.91 (s， 1H), 8.94-9.57 (m, 1H)。
実施例 18 : N'— [ 2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一4一ピリミ ジニル] 一 N'—ネオペンチルー 4一モルホリンカルボヒドラジド （化合物 1 8)
Figure imgf000150_0001
化合物 13-6 (137 mg) のピリジン （1 mL) 溶液に、 4—モルホリン カルボニルクロリ ド （149 mg) を加え、 90°Cで 14時間撹拌した。 反応溶 液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルおよび 2 N塩酸を加え、 分液した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲ /レカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチノレ- 8： 2→7： 3→1： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (134 mg) を得た。
T L C： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチノレ =1： 1)；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H)， 2.96 (d, J=15.37Hz, 1H)， 3.41-3.56 (m, 4H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.52 (d， J=13.5Hz, 1H)， 6.69 (s, 1H), 7.08 (s, 1H)。
実施例 18 (1) 〜実施例 18 (5)
化食物 13— 6またはその代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 4—モルホリンカルボユルク口リ ドまたはその代わりにカルパモイルク口リ ドを用いて、 実施例 18で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を 得た。
実施例 18 ( 1 )： 2 - [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4—ピ リミジニノレ] 一 N—メチル一2—ネオペンチルー N—フエ-ルヒドラジン力 ルポキサミド （化合物 18-1) '
TLC： R f 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDCls): δ 0.75-1.01 (m, 9Η), 2.73-4.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.36 (s， IH), 7.07 (s， IH), 7.29-7.63 (m, 5H)0
実施例 18 (2) : N，一 （2—シァノ一5—メチル一4一ピリミジニル) 一 N'—ネオペンチルー 4一モルホリンカルボヒドラジド (化合物 18-2) TLC： R f 0.18 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ； ' NMR (ODCls)： δ 0.99 (s， 9H), 2.31 (d, J=0.92Hz, 3H), 2.64-2.89 (m, IH), 3.36-3.47 (m， 4H), 3.67-3.78 (m, 4H), 4.61-4.90 (m, IH), 6.80 (s， IH), 8.04 (d, J=0.92Hz, 1H)0
実施例 18 (3) ： N，一 (5—プロモー 2—シァノー 4—ピリミジェル) ― N，一ネオペンチル一 4—モノレホリンカルボヒドラジド （化合物 18— 3) TLC： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ； " '
NMR (CDClg)： δ 0.99 (s， 9H), 2.69-2.85 (m, IH), 3.36-3.48 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 4H), 4.73-4.93 (m， 1H)， 6.88 (s， 1H)， 8.43 (s, 1H)。
実施例 18 (4) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） -4 - ピリミジニル] -N'—ネオペンチルー 1—ピぺリジンカルボヒドラジド （化 合物 18— 4)
TLC： R f 0:38 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) '；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.58-1.85 (m, 6H), 2.84-3.05 (m, IH), 3.27-3.59 (m， 4H)， 4.34-4.64 (m， IH), 6.55-6.87 (m, IH), 6.97-7.17 (m, 1H)。 実施例 18 (5) ： N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル) —4— ピリミジニル] 一 N'—ネオペンチルー 1一ピロリジンカルボヒドラジド （化 合物 18— 5 )
TLC： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H), 1.87-2.17 (m， 4H)， 2.83-3.09 (m， IH), 3.23-3.67 (m, 4H)， 4.43-4.66 (m, 1H)， 6.29-6.67 (m, 1H)， 6.97-7.24 (m， 1H)。 実施例 19 ： 2— [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4一ピリミ ジニル] 一 2—ネオペンチルー N—フエニルヒドラジンカルボキサミ ド （化 5 007947
合物 1 9 )
Figure imgf000152_0001
化合物 1 3— 6 (137 mg) のトルエン （1 mL) 溶液に、 フエ二ルイソシ アナート （0.11 mL) を加え、 1 0 0 °Cで 1 4時間撹拌した。反応溶液を室温 まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 トルエンで洗浄した。 得られた結晶を 減圧乾燥して、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 （145 mg) を得た。
T L C： R f 0.28 (n一へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9H), 3.05-3.32 (m， 1H), 4.20-4.60 (m, 1Ή)， 6.92 (s， 1H)， 7.02 (s, 1H)， 7.14-7.21 (m, 1H)， 7.22 (s, 1H)， 7.31-7.39 (m, 4H)。 実施例 2 0 ： 4一 [ 2— ( 1一べンジルー 4—ピペリ ^ェリデン） 一 1—ネ ォペンチルヒドラジノ ] — 2—'ピリミジンカルボ二トリル （化合物 2 0 )
Figure imgf000152_0002
化合物 1 3— 2 (20.5 mg)および N—ベンジル一 .4ーピペリ ドン（38 mg) の塩ィ匕メチレン (l mL)溶液に、酢酸（2滴） を加えて室温で 3 0分撹拌し、 一晩放置した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 濃縮した。 得られた残渣に トルエンを加え、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1 N塩酸 (0.1 mL) を水で希釈して加え、 振盪した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物
(38 mg) を得た。 '
T L C ： R f 0.54 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCls)： δ 0.96 (s， 9H)， 2.28-2.41 (m, 2H), 2.46.2.58 (m, 2H)， 2.58-2.79 (m, 4H), 3.56 (s， 2H), 3.71 (s, 2H)， 6.24-6.45 (m， 1H)， 7.25-7.43 (m， 5H)， 8.14 (d， J=6.22Hz, 1H)。
実施例 2 1 ： 2 - ( 1—ネオペンチルヒ ドラジノ) - 6 - (トリフノレオロメ チル） — 4—ピリミジンカルボ二トリル 4—メチルベンゼンスルホナート (化合物 2 1 )
Figure imgf000153_0001
化合物 1 1一 1 5 (702 mg) の 2—プロパノール （8 mL) 溶液に、 トル エンスルホン酸水和物 （536 mg) を加え、 9 .0 °Cで 1.5時間撹拌した。 反応 溶液を室温まで冷却後、 析出した結晶を濾取した。 結晶を 2—プロパノール で洗浄し、 減圧乾燥して、 以下の物性値を有する標題化合物 (741 mg) を得 た。
T L C： R f 0.35 ( n—へキサン：酢酸ェチル =9： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 0.94 (s， 9H), 2.28 (s， 3H)， 3.63 (s， 2H), 4.18.4.92 (m， 3H), 7.10 (d， J=7.87Hz, 2H)， 7.46 (d， J=8.05Hz, 2H)， 7.83 (s, 1H)。
実施例 2 2 ： tert—プチル 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 2— [ 2— (メチルチオ） 一6— (トリフルォロメチル） 一 4一ピリミジニル] ヒドラ ジンカルボキシラート （化合物 2 2 ) 2— (メチルチオ） 一6— (トリブルォロメチル） 一4—ピリミジノール (4.20 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1.55 mL) 懸濁液に、 塩化チォ ニル （2.92 mL) を加え、 5 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷 却し、 酢酸ェチルで希釈し、 氷水を加えた。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、 分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ' トリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をジォキサン （10 mL) で希釈 し、 1， 1ージメチルェチル 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒドラジ ンカルボキシラート （3.64 g) およぴジイソプロピルアミン （3.5 mL) を加 えた。 反応溶液を 9 0 °Cで 2 1時間撹拌した後、 反応溶液に酢酸ェチルおよ ぴ水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を n—へキサンで再結晶し、 以下の物性 値を有する標題化合物 （5.03 g) を得た。
T L C： R f 0.43 ( n—へキサン：酢酸ェチル =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9H)， 1.34-1.55 (m， 9H)， 2.52 (s, 3H), 2.90-3.24 (m, 1H)， 4.02-4.55 (m， 1H)， 6.30-6.78 (m， 2H)。 一 実施例 2 3 ： 4 - [ 1— ( 2， 2—ジメチルプロピル）.ヒドラジノ] —2— (メチルチオ） 一 6— （トリフルォロメチル) 'ピリミジン 4ーメチルベン ゼンスルホナ一ト (化合物 2 3 )
化合物 1 1— 1 5の代わりに化合物 2 2を用いて、 実施例 2 1で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C： R f 0.21 ( n—へキサン：酢酸ェチル =9 : 1)；
NMR . (DMSO-de)： δ 0.95 (s， 9H), 2.28 (s， 3H)， 2.46 (s， 3H), 3.65 (s， 3H), 5.04-5.56 (m, 3H)， 7.10 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.13 (s， 1H)， 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H)。
実施例 2 4 ： 2— （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— [ 2— （メチルチオ） - 6 - (トリフルォロメチル） 一 4—ピリミジニル] ヒドラジンカルボチォ アミド （化合物 2 4 )
化合物 2 3 (467 mg) およびチォシアン酸カリウム （194 mg) のジォキサ ン （4 mL) 溶液を、 1 1 0 °Cで 2 3時間撹拌した。 反応溶液を室温に戻し、 酢酸ェチルおよぴ水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =8： 2→&： 4) で精製し、 以下 の物性値を有する標題化合物 （177 mg) を得た。
T L C： R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.03 (s， 9H)， 2.55 (s， 3H), 3.24 (d, J=14Hz, 1H)， 4.27 (d; J=14Hz, 1H)， 5.80-6.52 (m， 2H), 6.74 (s， 1H), 7.80 (s， 1H)。
実施例 2 5 : 4— [ 1—ネオペンチルー 2— （4一フエニル一 1， 3—チア ゾール一 2—ィル） ヒドラジノ ] - 2 - (メチルチオ) 一 6— （トリフルォ ロメチル） ピリミジン （化合物 2 5 ) ,
ィ匕合物 2 4 (130 mg)およびフエナシルブロマイド（73 mg)の混合物に、 エタノール （1 mL) を加え、 3.5時間還流した。 反応溶液を室温に戻し、 酢 酸ェチルおよび水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥レ 濃縮した _。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =97： 3→73： 27) で精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （184 mg) を得た。
T L C： R f 0.62 ( n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDCls)： δ 0.96.1.08 (m， 9H), 2.54 (s, 3H)， 3.24-4.35 (m, 2H), 6.89 (s， 1H), 6.95 (s， 1H)， 7.29-7.42 (m, 3H), 7.60 (s， 1H), 7.72.7.81 (m， 2H)。 実施例 2 6 ： 4 - [ 1—ネオペンチル— 2— ( 4—フエニル一 1， 3—チア ゾール一 2—ィル） ヒドラジノ] — 6 _ . (トリフルォロメチル） 一2—ピリ ミジンカルボ二トリル （化合物 2 6 )
Figure imgf000156_0001
化合物 4の代わりに化合物 25を用いて、 実施例 5—実施例 6で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.63 (n—へキサン：酢酸ェチル =7： 3) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H), 2.92-3.70 (m， 1H)， 3.99.4.79 (m, IH), 6.94 (s， IH), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.43 (s， IH), 7.49 (s， 1H)， 7.70-7.79 (m， 2H)。 実施例 27 : [4一 （{2— [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] —2—ネオペンチルヒドラジノ } カルボニル） フエノキシ] 酢酸 （化合物 27)
Figure imgf000156_0002
化合物 12の代わりに化合物 17— 54を用いて、 .実施例 13で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =20 : 2 : 1) ;
NMR (DMSO-de)： δ 0.99 (s， 9H), 3.13-3.52 (m, IH), 4.17 (d， J=14.27Hz, 1H)， 4.77 (s， 2H), 7.06 (d, J=8.78Hz, 2H)， 7.15 (s， 2H)， 7.86 (d， J=8.60Hz, 2H)， 11.20 (s， 1H)， 12.27-13.98 (m, 1H)。 実施例 2 8 ： 2— （2 , 2—ジメチルプロピル) — 2— [ 2— (メチノレチォ) - 6 - (トリフルォロメチル） 一 4一ピリミジニル] ヒ ドラジンカルボキサ ミド （化合物 2 8 ) 、
化合物 2 3 (933 mg) のメタノール （4 mL) 溶液に、 シアン酸ナトリウ ム （85% purity、 306 mg) およびトルエンスルホン酸水和物 （380 mg) を 加えた。 反応溶液に水 （l mL) を加え、 7 0 °Cで 1 8時間撹拌した。 反応溶 液に、 シアン酸ナトリウム （85% purity、 306 mg) およぴ濃塩酸 （0.5 mL) を追加し、 さらに 3時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却後、 酢酸ェチノレ および水を加え分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3→1 ： 1) で精製し、 得られた固体をジ イソプロピルエーテルで洗浄し、 濾取して、 以下の物性値を有する標題化合 物 （238 mg) を得た。
T L C' ： R f 0.29 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MR (CDC13) ： δ 1.02 (s, 9H)， 2.54 (s， 3H)， 2.70-3.49 (m， 1H), 3.81-4.64
(m, 1H)， 4.86 (s, 2H)， 6.74 (s, 1H), 6.83 (s， 1H)。
実施例 2 ¾ : 2— [ 2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4—ピリミ 'ジニル] — 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキサミ ド (化合物 2 9 )
H2N
Figure imgf000157_0001
化合物 4の代わりに化合物 2 8を用いて、 実施例 5→実施例 6で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。 T L C : R f 0.37 ( ii—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 0.96 (s， 9H), 3.03 (d, J=13.91Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.54Hz, 1H)， 6.35 (s， 2H)， 7.07 (s， 1H), 8.89 (s， 1H)。
実施例 3 0 ：ェチル 2— [ 2 - ( 1—メチルェチリデン） ヒドラジノ] - 1， 3—チアゾール一4—カルポキシラート （化合物 3 0 )
アセトン チォセミカルバゾン（1.313 g)のエタノール（5 mL)懸濁液に、 ブロモピルビン酸ェチル（1.25 mL)を室温でカ卩え、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物 （2.26 g) を得た。 T L C ： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) ；
NMR (CDCls) ： δ 1.38 (t， J=7.14Hz, 3H)， 1.87 (s, 3H), 2.06 (s， 3H)， 4.37 (q， J=7.14Hz, 2H), 7.54 (s， 1H)， 8.19-8.65 (m, 1H)。
実施例 3 1 ：ェチル 2 - [ 1 - ( 2—メチルプロピル) ヒ ドラジノ] — 1 , 3—チアゾールー 4—カルポキシラート 塩酸塩 （化合物 3 1 )
—水素化ナトリウム （60 % in oil, 160 mg) の無水 N， N—ジメチルホルム アミド （0.5 mL) 懸濁液に、 化合物 3 0 (700 mg) の無水 N, N—ジメチル ホルムアミド （4 mL) 溶液を氷冷下で滴下した。 氷冷下で 1時間撹拌後、 ョ ゥ化イソプチノレ (0.460 mL) を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応溶液に 水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) で精製した。 得ら れた化合物 （409 mg) のエタノール （6 mL) 溶液に、 2 N塩酸 (3 mL) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 エタノールで共沸して、 以下の物性値を有する標題化合物 （406 mg) を得た。
T L C ： R f 0.51 ( n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 0.87 (d， J=6.59Hz, 6H)， 1.25 (t， J=7.04Hz, 3H), 2.04-2.22 (m, 1H)， 3.42 (d， J=7.50Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.14Hz, 2H)， 7.59 (s， 1H)。
実施例 3 2 ：ェチル 2— [ 1— ( 2—メチルプロピル） 一 2— (フエ二ルカ ルポ二ノレ）ヒ ドラジノ] —1， 3—チアゾールー 4一力ルポキシラート （化合 物 3 2 )
化合物 3 1 (357 mg) のテトラヒドロフラン （4 mL) 懸濁液に、 トリエ チルァミン （0.464 mL) および塩化ベンゾィル（274 mg) を室温で順次加え た。 反応溶液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー ( n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （209 mg) を得た。
T L C ： R f 0.29 ( n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
N M R (CDCls) ： δ 1.00 (d， J=6.59Hz, 6H), 1.34 (t， J=7.14Hz, 3H), 1.95-2.13 (m， 1H)， 3.74 (d, J=7.50Hz, 2H)， 4.32 (q, J=7.14Hz, 2H), 7.41-7.61 (m， 4H)， 7.80-7.89 (m， 2H), 8.34-8.50 (m, 1H)。
実施例 3 3 : 2— [ 1— ( 2—メチルプロピル） 一 2—（フエ二ルカルポニル) ヒドラジノ] 一 1 , 3—チアゾールー 4一力ルポン酸 （化合物 3 3 )
化合物 3 2 (202 mg) のエタノール （3 mL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （l mL) を加え、 室温で 1 0時間撹拌した。 反応溶液に、 水およ ぴ 1 N塩酸、 酢酸ェチルおよび飽和食塩水を加え、 水層の p Hを約 3に調製 した。 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 （203 mg) を得た。
T L C ： R f 0.15 (塩化メチレン：メタノ一ノレ =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.03 (d， J=6.59Hz, 6H)， 2.00-2.14 (m, 1H)， 3.72 (d, J=7.32Hz, 2H)， 7.43-7.69 (m， 4H), 7.76-7.90 (m, 2H), 8.25-8.41 (m， 1H)。 T JP2005/007947
実施例 3 4 ： 2 - [ 1— ( 2—メチルプロピル） 一 2— (フエ二ルカルポ二ノレ） ヒドラジノ] —1， 3—チアゾールー 4—カルボキサミ ド （化合物 3 4 ) 化合物 3 3 (200 mg)および 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール（98.5 mg) のジメチルホルムァミ ド （3 mL) 溶液に、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチル ァミノプロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 (124 mg) を加え、 室温で撹拌し た。 反応溶液にアンモニア水 （28 %、 3 mL) を加え 10分間撹拌した。 反応 溶液に酢酸ェチルおよび飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1 N塩酸を加えた飽和食塩水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 （188 mg) を得 た。
T L C ： R f 0.48 ( n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (d， J=6.59Hz, 6H), 2.00-2.17 (m， 1H)， 3.72 (d，
J=7.32Hz, 2H), 5.45-5.56 (m, 1H)， 6.92-7.03 (m, 1H)， 7.44-7.46 (m, 1H)，
7.46-7.66 (m, 3H)， 7.79-7.88 (m， 2H)， 8.20-8.31 (m, 1H)。
実施例 3 5 : N，一 （4—シァノ一 1 , 3—チアゾール一2 fル） 一N，一 ィソプチノレべンゾヒドラジド （化合物 3 5 )
Figure imgf000160_0001
化合物 3 4 (161 mg) のテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液に、 ピリジン (0.123 mL) および無水トリフルォロ酢酸 （0.143 mL) を氷冷下で加え、 氷 冷下で 40分間、 室温で 40分間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルおよび水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェ チル =3 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （77.4 mg) を得 た。 .
T L C： R f 0.32 ( n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ； ' NMR (CDG13)： δ 1.01 (d, J=6.77Hz, 6H)， 1.99-2.15 (m， 1H), 3.72 (d， J=7.32Hz, 2H)， 7.27 (s， 1H), 7.46-7.56 (m， 2H), 7.57-7.67 (m, 1H)， 7.78-7.86 (m, 2H), 8.17 (s，跳
実施例 3 6 ： tert—プチル 2— ({ [ (ベンジルォキシ) カルボニル] ァミノ） ァセチル） - 2 - ( 2， 2—ジメチルプロピル) ヒドラジンカルボキシラー ト （化合物 3 6 ) -.
tert—プチル 2 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ヒドラジンカルボキシラ ート (2.15 g)、 N— [ (ベンジルォキシ) カルボニル] グリシン (2.09 g) お よび 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール (1.53 g) の N， N—ジメチルホル ムァミ ド （10 mL) 溶液に、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一カルポジイミド塩酸塩 （2.30 g) を氷冷下で加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応溶液に、 酢酸ェチルおよび飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 5 %硫酸水素力リゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキ サン =1： 9→1： 4) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.05 g) を得た。
T L C： R f 0.46 ( n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.94 (s, 9H)， 1.48 (s， 9H), 2.50-4.51 (m, 4H), 5.11 (s， 2H)， 5.34-5.74 (m, 1H)， 6.26-6.74 (m， 1H)， 7.19-7.48 (m， 5H)0
実施例 3 7 ： tert—ブチル 2— (ァミノァセチル） 一 2— （ 2， 2—ジメチ ルプ口ピル） ヒドラジンカルボキシラート （化合物 3 7 ) 化合物 3 6 (930 mg) のエタノール （47 mL) 溶液を、 アルゴン雰囲気下 脱気し、 1 0 %パラジウム一炭素 （50 % wet、 94 mg) を加え、 水素雰囲気 下 1時間撹拌した。 反応終了後、 アルゴン置換し、 セライト （商品名） を用 いてろ過した。 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をエタノールで洗浄し、 濃縮し て、 以下の物性値を有する標題化合物 （633 mg) を得た。
T L C： R f 0.17 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.95 (s， 9H)， 1.48 (s， 9H)， 2.37-4.34 (m, 6H), 6.45-6.57 (m, 1H)0
実施例 3 8 ： tert—ブチル 2 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 2— （.{ [メ トキシ （ォキソ） ァセチル] アミノ} ァセチル） .ヒ ドラジンカルボキシラー ト （化合物 3 8 )
アルゴン雰囲気下、化合物 3 7 (585 mg) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液に、氷冷下トリェチルァミン（0.378 mL)およぴメチル 才キサリル ク ロリ ド （0..229 mL) を加え、 1 0分間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルおよ ぴ水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル Z n— へキサン溶液で洗浄レ、 乾燥することで、 以下の物性値を有する镙題化合物
(633 mg) を得た。
T L C： R f 0.29 (酢酸ェチル： n—へキサン =1： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.96 (s， 9H), 1.49 (s， 9H)， 2.59-2.84 (m, 1H)， 3.91 (s， 3H)， 3.93-4.20 (m, 2H), 4.32-4.63 (m, 1H)， 6.45-6.67 (m, 1H)， 7.75-7.94 (m, 1H)。
実施例 3 9 ：メチル 5— [ 2— （tert—ブトキシカルボニル） 一 1— ( 2， 2 -ジメチルプ口ピル） ヒ ドラジノ] — 1 , 3—ォキサゾールー 2—カルボ キシラート （化合物 3 9 )
アルゴン雰囲気下、 化合物 3 8 (201 mg) のジクロロメタン （12 mL) 溶 液に、 氷冷下トリフエニルホスフィン （458 mg)、 トリェチルァミン （0.731 mL) およびへキサクロロェタン （417 mg) を加え、 4 . 5時間撹拌した。 反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサ ン =1： 10→1： 4→1： 3)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（95 mg) を得た。
T L C： R f 0.34 (酢酸ェチル： n—へキサン =1 : 2) ；
NMR (CDCls)： δ 0.99 (s， 9H), 1.32-1.62 (m, 9H)， 3.16-3.42 (m, 2H)， 3.93
(s， 3H)， 6.26 (s， 1H)， 6.38.6.80 (m, 1H)。
実施例 4 0 ： tert—プチル 2— [ 2— (ァミノカルボニル） 一 1， 3—ォキ サゾール一 5一ィル] — 2— ( 2， 2—ジメチルプロピル) ヒ ドラジン力ノレ ボキシラート (化合物 4 0 )
化合物 3 9 (70 mg) のメタノール （1 mL) 溶液に、 室温で 2 8 %ァンモ ユア水 （l mL) を加え、 2時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェ.チル、 水および 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 (58.3 mg) を得た。
T L C： R f 0.12 (酢酸ェチル： n—へキサン =1： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 0.99 (s， 9H)， 1.47 (m， 9H)， 3.20-3.36 (m, 2H), 5.27-5.47 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.59-6.76 (m, 2H)。
実施例 4 1 ( 1 ) および実施例 4 1 ( 2 )
化合物 3 4の代わりに化合物 4 0または相当する化合物を用いて、 実施例 3 5で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
実施例 4 1 ( 1 ) ： tert—プチル 2— ( 2—シァノ一 1， 3—ォキサゾーノレ 一 5—ィル） 一 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート （化合物 4 1 — 1 ) N、
ΗΗ '¾3 CH0, 3Ϊ O 、
Figure imgf000164_0001
TLC : R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチノレ =4： 1) ；
NMR (CDClg)： δ 0.99 (s， 9H), 1.48 (m， 9H), 3.28 (s, 2H)， 6.21 (s， 1H),
6.58-6.68 (m， 1H)。
実施例 4 1 (2) : tert—プチノレ 2- (2—シァノ一 1, 3—ォキサゾーノレ - 5—ィル） 一 2—ィソブチノレヒ ドラジンカルボキシラート （化合物 4 1 - 2)
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCk)： δ 0.97 (d， J=6.59Hz, 6H), 1.47 (s， 9H)， 1.88-2.10 (m, 1H), 3.13-3.38 (m, 2H), 6.22 (s， 1H), 6.38-6.75 (m, 1H)。
実施例 42 ：メチル 5— [ 2— (tert—ブトキシカルボニル） 一 1— (2, 2—ジメチルプロピル） ヒ ドラジノ] ー1， 3—チアゾーノレ一 2—カルポキ シラート （化合物 42)
アルゴン雰囲気下、 化合物 38 , (347 mg) および 2, 4—ビス （4ーメ ト キシフエニル） 一 1,' 3—ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4一ジ^ ルフイ ド（ローソン試薬（Lawesson s Reagent)、 1.01 g)のピリジン（3 mL) 溶液を、 95°Cで 1日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸ェチル、 水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、.濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン =1： 4→1： 2) で精製し、 以下の 物性値を有する標題化合物 （164 mg) を得た。
TLC： R f 0.66 (酢酸ェチル： n—へキサン =1： 1) ； NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.36-1.55 (m, 9H), 3.06-3.44 (m， 2H), 3.93 (s， 3H), 6.78-6.93 (m， 1H), 7.03 (s， 1H)。
実施例 4 3： tert-プチル 2— （ 2—シァノー 1， 3—チアゾールー 5—ィ ル） 一 2—ネオペンチルヒドラジンカルボキシラート （化合物 4 3 ) '
Figure imgf000165_0001
化合物 3 9の代わりに化合物 4 2を用いて、 実施例 4 0→実施例 3 5で示 される方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 T L C： R f 0.34 ( n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.39-1.63 (m, 9H)， 3.18-3.37 (m， 2H), 6.83-6.96 (m， 1H), 7.03 (s， 1H)。
実施例 4 4 :メチル 2— ( 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— [ 2— （メ チルチオ） 一 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] ヒドラジン カルボキシラート (化合物 4 4 ) ·
4— [ 1— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒドラジノ] 一 2— (メチルチ ォ） 一 6— （トリフルォロメチル） ピリミジン （360 mg) のピリジン （2 mL) 溶液に、 0 °Cでメチルクロ口ホルメート （0.14 mL) を加え、 2時間撹拌し た。 反応溶液にメチルクロ口ホルメート （0.14 mL) を加え、 2 0分撹拌し た。 反応溶液に酢酸ェチルおよび 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =93 : 7→75 : 25) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （347 mg) を得た。 T L C : R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =8： 21) ；
NMR (CDG13)： δ 1.00 (s， 9H)， 1.76-2.45 (m, 1H)， 2.52 (s, 3H)， 2.59-3.07
(m, 1H)， 3.80 (s, 3H), 6.67 (s， 1H)， 6.79 (s, 1H)。
実施例 4 5 ：メチル 1— { 2 - [ (tert-プトキシカルボニル) ァミノ] 'ェ チル } —2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 2— [ 2 - (メチルチオ） 一 6— （トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] ヒ ドラジンカルボキシラ ート （化合物 4 5 )
化合物 4 4 (330 mg) および tert—プチル （2—ブロモェチル） カーバメ ート （315 mg) のジメチルホルムアミ ド（2 mL)溶液に、炭酸カリゥム （193 mg) を加えて室温で 22時間、 さらに 50°Cで 4時間撹拌しこ。 反応溶液に酢 酸ェチルおよぴ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー ( n—へキサン：酢酸ェチル =19 : 1→9： 1→8： 2) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （370 mg) を得た。 T L C： R f 0.50 ( n—へキサン：酢酸ェチル =8： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (s， 9H)， 1.43 (s， 9H)， 2.50 (s, 3H), 3.12-3.96 (m， 9H)， 4.95 (s, 1H), 6.40 (s， 1H)。
実施例 4 6 ： 1— { ( 2， 2—ジメチルプロピル） [ 2— (メチルチオ） 一6 ― (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] アミノ} —2—イミダゾリ ジノン （化合物 4 6 )
化合物 4 5 (306 mg) のテトラヒドロフラン （3 mL) 溶液を、 ひ。 Cに冷 却し、-水素化ナトリウム （6Q% in oil, 25 mg) を加え、 2.5時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 乾燥して、 以下の物性値を有 する標題化合物 （218 mg) を得た。 TLC : R f 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s， 9H)， 2.53 (s， 3H)， 3.42-3.94 (m， 6H)， 4.88 (s，
1H)， 6.49 (s， 1H)。
実施例 47 : 4— [ネオペンチル （ 2—ォキソー 1—イミダゾリジニル)'ァ ミノ] - 6 - (トリフルォロメチル） — 2—ピリミジン力ルポ二トリル （化 合物 47)
H N
Figure imgf000167_0001
化合物 4の代わりに化合物 46を用いて、 実施例 5→実施例 6で示される 方法と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 0.98 (s, 9H)， 3.34-3.97 (m， 6H), 7.04 (s， 1H), ― 7.10-7.77 (m，跳
実施例 48 ： 4- [(2, 4—ジォキソ一 3—フエ二ルー 1—イミダゾリジニ ル） （ネオペンチル） ァミノ] —6— (トリフルォロメチル） 一2—ピリミジ ンカルボ二トリル （化合物 48 )
Figure imgf000167_0002
化合物 19 (59 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （0.6 mL)溶液に プロモ酢酸ェチル （16 ^L) および炭酸カリウム （25 mg) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣 を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =9： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （24 mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (トルエン：酢酸ェチル =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.13 (s， 9H)， 3.63 (s, 2H), 4.26-4.42 (m， 2H)， 7.12 (s， 1H), 7.38-7.56 (m, 5H)。
実施例 49 (1) 〜実施例 49 (9)
化合物 13— 2の代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 4一 [(4 ーメチル一 1 -ピペラジニル） メチル] 安息香酸の代わりに相当するカルボ ン酸を用いて、 実施例 15で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物 を得た。
実施例 49 (1) ： 2- [ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] — N，一 [2 —シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジェル] — N，一 （2， 2一ジメチルプロピル） ァセトヒドラジド (化合物 49-1) '
Figure imgf000168_0001
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9H)， 2.74-2.92 (m， 4H)， 3.06-3.28 (m， 1H)， 3.32
(s， 6H)， 3.39-3.59 (m, 6H), 3.69-3.93 (m， 1H)， 7.08 (s， 1H)， 10.13 (s, 1H)。 実施例 49 (2) : N，一 [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル) -4- ピリミジニル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一2— (4—ピリジニ ル） ァセトヒドラジド (化合物 49-2)
TLC： R f 0.52 (酢酸ェチル：メタノール =15： 1) ； ' NMR (CDC13)： δ 0.95 (s， 9H), 2.81.3.29 (m， 1H)， 3.70 (s, 2H), 4.27-4.61 (m, 1H)， 6.67-6.94 (m， 1H)， 7.27.7.40 (m， 2H)， 7.67-7.92 (m， 1H)， 8.63 (d， J=5.67Hz, 2H)。
実施例 49 (3) ： N' - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） -4- ピリミジェル] -N' - (2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— (2—ピリジニ ル） ァセトヒドラジド (化合物 49— 3)
TLC： R f 0.52 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDCls)： δ 0.96 (s, 9H)， 3.05-3.77 (m, 1H)， 3.90 (s， 2H), 3.99.4.95 (m, 1H)， 6.92 (s， 1H)， 7.28-7.37 (m， 2H)， 7.76 (ddd, J=7.68, 1.83Hz, 1H)， 8.56 (dd, J=5.67, 1.65Hz, IH), 10.26 (s, 1H)。
実施例 49 (4) : N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4— ピリミジニル] —N，一 （2， 2—ジメチルプロピル) 一 2— (3—ピリジニ ル） ァセトヒドラジド (化合物 49— 4) '
TLC： R f 0.64 (酢酸ェチル：メタノール =15： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 0.90 (s, 9H), 3.00-3.22 (m, 1H)， 3.57-3.79 (m， 2H), 3.96-4.18 (m, 1H)， 7.06 (s， IH), 7.36 (dd, J=7.78, 4.85Hz, 1H)， 7.73 (d， J=7.87Hz, IH), 8.48 (dd, J=4.57, l.lOHz, 1H)， 8.52 (d， J=1.46Hz, IH), 11.03 (s, 1H)。
実施例 49 (5) : tert—ブチル {2— [2— [ 2—シァノー 6— (トリフル ォロメチル） 一4—ピリミジニル] —2— (2, 2—ジメチルプロピル） ヒ ドラジノ] —2—ォキソェチル } メチルカルバマート （化合物 49一 5) TLC： R f 0.58 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ； NMR (CDCls)： δ 1.00 (s, 9H), 1.50 (s， 9H), 3.05 (s， 3H)， 3.24-4.15 (m， 4H)， 6.97 (s， 1H)， 8.92 (s， 1H)。
実施例 49 (6)： tert—ブチル （4— {[2— [2—シァノー 6— (トリフノレ ォロメチル） 一 4—ピリミジニル] -2- (2， 2—ジメチルプロピル） ヒ ドラジノ] カルボ二ル} ベンジル） メチルカルバマート （化合物 49一 6) TLC： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 2) ；
NMR (CDCla)： δ 1.07 (s, 9H)， 1.47 (s, 9H)， 2.83 (s， 3H), 3.08-3.36 (m, 1H)， 4.34-4.68 (m， 3H)， 7.02 (s, IH), 7.34 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.73-7.92 (m， 2H)， 8.42-8.59 (m， 1H)。
実施例 49 (7) : N，一 （2—シァノ一6—メチルー 4—ピリミジニル） 一 N，一 （ 2 , 2—ジメチルプロピル） 一 6— （ 4—メチル一 1―ピぺラジュル） ニコチノヒドラジド （化合物 49— 7)
TLC： R f 0.70 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.03 (s， 9H), 2.26-2.45 (m， 6H), 2.46.2.60 (m， 4H)， 2.95-3.58 (m, IH), 3.65-3.82 (m, 4H)， 3.83-4.47 (m, IH), 6.58 (s， 1H)， 6.67 (d， J=9.15Hz, IH), 7.85-7.98 (m， 2H)， 8.61 (s， 1H)。
実施例 49 (8) : N'— (2—シァノ _ 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロべ ンタ ' [d] ピリミジン一 4一^ fル） 一 2— (ジメチルァミノ） 一 N，一 (2, 2 -ジメチルプロピル） ァセトヒドラジド （化合物 49— 8)
TLC： R f 0.63 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.00 (s, 9H)， 1.93-2.16 (m, 2H), 2.40 (s， 6H), 2.78-3.31 (m， 7H), 4.15-4.99 (m, IH), 8.86-9.35 (m, 1H)。
実施例 49 (9) ： N' - [2—シァノ一6— (トリフノレオロメチノレ） 一 4— ピリミジニル] 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 6— (4—メチル一 1—ピぺラジュル） ニコチノヒドラジド （化合物 49— 9)
TLC： R f 0.56 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ； NMR (CDCls)： δ 1.05 (s, 9H)， 2.36 (s, 3H)， 2.46-2.61 (m， 4H)， 3.00-3.22 (m， 1H)， 3.66-3.82 (m, 4H), 4.46-4.64 (m, 1H)， 6.68 (d, J=8.97Hz, 1Η)「7·03 (s， 1H)， 7.92 (dd， J=8.87, 2.47Hz, 1H)， 7.97 (s， 1H)， 8.60 (d， J=1.83Hz, IH), 実施例 5 0 ( 1 ) 〜実施例 5 0 ( 5 0 ) '
3—メ トキシベンゾイルクロリ ドの代わりに相当する酸クロリ ドを用いて 化合物 1 3— 6またはその代わりに相当するヒドラジン誘導体を用いて、 実 施例 1 7で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。
実施例 5 0 ( 1 ) ： N' - [ 2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4— ピリミジニル] —N'—ネオペンチルー 6— ( 1 -ピぺリジニル) ニコチノヒ ドラジド (化合物 5 0— 1 )
Figure imgf000171_0001
T L C： R f 0.37 ( n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ;
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s, 9H)， 1.60-1.78 (m， 6H)， 3.02-3.19 (m, IH), 3.63-3.78 (m， 4H)， 4.45-4.66 (m， IH), 6.66 (d, J=9.15Hz, IH), 7.03 (s, IH), 7.87 (dd， J=9.15, 2.56Hz, IH), 7.94 (s， 1H)， 8.58 (d, J=2.20Hz, 1H)。
実施例 5 0 ( 2 ) ： N，一 [ 2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一4— ピリミジニノレ] - 6 - ( 4—モノレホリニノレ） 一N，一ネオペンチルニコチノ'ヒ ドラジド （ィ匕合物 5 0— 2 )
T L C： R f 0.32 ( n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.06 (s， 9H), 3.03-3.25 (m， IH), 3.64-3.75 (m, 4H)， 3.77-3.89 (m, 4H)， 4.44-4.66 (m， IH), 6.67 (d, J=9.15Hz, IH), 7.03 (s, 1H)， 7.94 (dd, J=9.06, 2.47Hz, IH), 7.99 (s, 1H)， 8.62 (d, J=2.20Hz, 1H)。
実施例 50 (3) ： 4一 {[ビス （2—メ トキシェチル） ァミノ] メチル } ― N，一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4一ピリミジニル] — N ，一 （2， 2—ジメチルプロピル） ベンゾヒドラジド （化合物 50— 3) ' T L C： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s, 9H), 2.77 (t， J=5.85Hz, 4H), 3.06-3.25 (m， 1H)， 3.32 (s, 6H), 3.50 (t, J=5.76Hz, 4H), 3.82 (s， 2H)， 4.46-4.68 (m, 1H)， 7.04 (s, 1H)， 7.54 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.76 (d， J=8.42Hz, 2H), 8.11 (s, 1H)。
実施例 50 (4) : N，一 [2—シァノ一 6 - (トリフノレオロメチノレ） 一4一 ピリミジニル] 一 N，一 (2， 2—ジメチルプロピル). 一4— {[(2—メ トキ シェチル) (メチル) ァミノ] メチル } ベンゾヒドラジド (化合物 50-4) TLC： R f 0.62 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s， 9H)， 2.30 (s， 3H), 2.63 (t， J=5.67Hz, 2H)， 3.07-3.26 (m, IH), 3.36 (s， 3H)， 3.53 (t， J=5.67Hz, 2H), 3.65 (s， 2H)， 4.45-4.68 (m, 1H)， 7.04 (s， 1H)， 7.52 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.42Hz, 2H), 8.11 (s， 1H)。
実施例 50 (5) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4一 ピリミジニル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— [(2—メ トキ シェチル） （メチル） ァミノ] ァセトヒドラジド （化合物 50— 5)
TLC： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H)， 2.46 (s, 3H), 2.70-2.79 (m， 2H)， 2.78-2.92 (m, IH), 3.31 (s， 2H), 3.35 (s， 3H), 3.38-3.46 (m, IH), 3.49-3.56 (m， 2H), 7.02 (s， 1H)， 9.84 (s, 1H)。
実施例 50 (6) : N' - [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4一 ピリミジニル] — N' _ (2, 2—ジメチルプロピル） 一 4— { [メチル （テ トラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチノレ } ベンゾヒ ドラジド (化合物 50— 6) - TLC： R f 0.66 (酢酸ェチル：メタノール ='9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s， 9H)， 1.60-1.90 (m， 4H), 2.22 (s, 3H), 2.52-2.80 (m, 1H)， 3.06-3.29 (m, IH), 3.31-3.47 (m， 2H), 3.67 (s， 2H)， 3.98-4.13 (m, 2H)， 4.42-4.69 (m， IH), 7.04 (s， 1H)， 7.51 (d, J=7.87Hz, 2H)， 7.77 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.11 (s， 1H)。
実施例 50 (7) : N，一 [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一4一 ピリミジニル] 一 N，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一2— (2—メ トキシ エトキシ） ァセトヒドラジド （化合物 50— 7)
TLC： R f 0.59 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ； '
NMR (CDC13)： δ 1.03 (s， 9H)， 2.86-3.26 (m， IH), 3.41 (s， 3H)， 3.52-3.98 (m, 4H), 4.21 (s， 2H), 4.29-4.67 (m， IH), 6.98 (s， 1H)， 9.48 (s， 1H)。
実施例 50 ( 8 ) : N， _ [ 2—シァノ _ 6— (トリフルォロメチル） 一 4一 ピリミジニル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル) -4 - [(3， 4, 4 ートリメチルー 2， 5―ジォキソー 1一イミダゾリジニル） メチル] ベンゾ ヒドラジド (化合物 50— 8)
TLC： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 4) ；
NMR (CDCls)： δ 1.06 (s, 9H)， 1.38 (s， 6H)， 2.88 (s, 3H), 3.04-3.31 (m,
1H)， 4.44-4.65 (m, 1H)， 4.72 (s, 2H)， 7.00 (s， 1H)， 7.50 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.78 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.27 (s， 1H)。
実施例 50 (9) ： N， - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一4一 ピリミジニル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— (3, 4， 4— トリメチル一 2， 5-ジォキソ一 1—イミダゾリジニル） ァセトヒドラジド (化合物 50-9)
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2) ；
NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9H)， 1.34-1.51 (m, 6H)， 2.93 (s， 3H)， 3.10-4.57 TJP2005/007947
(m, 4H)， 7.13 (s， IH), 8.42 (s， 1H)。
実施例 50 (10) : N，一 [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジニル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 4—ビフエ二ノレ力 ルポヒドラジド (化合物 50-10) ' TLC： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDClg)： δ 1.09 (s， 9H)， 3.03-3.38 (m, 1H)， 4.37-4.78 (m, 1H)， 7.08 (s， 1H)， 7.38-7.57 (m, 3H)， 7.58-7.70 (m， 2H)， 7.77 (d， J=8.42Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.42Hz, 2H)， 8.18 (s， 1H)。
実施例 50 (11) : 2，一クロ口一 N，一 [2—シァノ一6— （トリブノレオ口 メチル） 一 4一ピリミジニル] 一 N，一 (2, 2―ジメチルプロピル） 一 4— ビフエ二ルカルポヒドラジド （化合物 50— 11)
TLC： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ； - NMR (CDCls)： δ 1.09 (s, 9H)， 3.06-3.37 (m, 1H)， 4.38-4.76 (m, IH), 7.09 (s, 1H)， 7.31-7.43 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, IH), 7.64 (d， J=8.50Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.50Hz, 2H), 8.21 (s， 1H)。
実施例 50 (12) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル]. 一 N'— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2，ーメチル一 4 -ビフェニルカルボヒドラジド （化合物 50— 12)
TLC： R f 0.39 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.09 (s， 9H), 2.29 (s， 3H)， 3.20 (s, 1H)， 4.38-4.76 (m, IH), 7.09 (s, 1H)， 7.17-7.39 (m， 4H), 7.51 (d， J=8.23Hz, 2H)， 7.89 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.20 (s, 1H)。
実施例 50 (13) : N，一 （2， 6—ジシァノー 4—ピリミジニル） 一4— [(ジメチルァミノ） メチル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） ベンゾ ヒドラジド （化合物 50— 13)
TLC： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ； NMR (CDCls)： δ 1.07 (s， 9H), 2.29 (s, 6H), 3.08-3.26 (m， IH), 3.55 (s， 2H)， 4.39-4.59 (m, IH), 7.06 (s， IH), 7.52 (d， J=8.23Hz， 2H), 7.80 (d, J=8.23Hz, 2H)， 8.13-8.30 (m, 1H)。
実施例 50 (14) : N' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一4，一メチル一4 —ビフエニルカルボヒ ドラジド （化合物 50—14)
TLC： R f 0,41 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.08 (s， 9H)， 2.43 (s， 3H), 3.01-3.37 (m， 1H)， 4.37-4.78 (m, IH), 7.07 (s, IH), 7.31 (d， J=8.00Hz, 2H)， 7.54 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.50Hz， 2H)， 7.90 (d， J=8.50Hz， 2H), 8.20 (s， 1H)。
実施例 50 (15) : 4，一クロ口一 N，一 [2—シァノ一6— (トリフスレオ口 メチル） —4一ピリミジニル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） -4- ビフエ二ルカルポヒドラジド （化合物 50— 15)
TLC： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル =3： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.09 (s， 9H), 3.01-3.36 (m, IH), 4.36-4.77 (m, IH), 7.07 (s， 1H)， 7.42-7.51 (m, 2H), 7.52-7.62 (m， 2H), 7.72 (d， J=8.42Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.42Hz， 2H)， 8.20 (s, 1H)。
実施例 50 (16) : 4，一 tert—プチル一 N，一 [2—シァノ一6— (トリフ ルォロメチル） 一4—ピリミジニル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 4—ビフエ二ルカルポヒドラジド （化合物 50— 16)
TLC ： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (DMSO-de) ： δ 1.02 (s， 9H), 1.32 (s， 9H), 3.22-3.48 (m, 1H)， 4.05-4.34 (m， IH), 7.23 (s， IH), 7.51 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.84 (d， J=8.23Hz， 2H)， 7.98 (d, J=8.23Hz, 2H), 11.37 (s， 1H)。
実施例 50 (17) ： N' - [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] — Ν'— (2, 2—ジメチルプロピル） 一4，一フルオロー 4—ビフエ二ノレカノレボヒドラジド （化合物 50-17)
TLC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.09 (s, 9H)， 3.07-3.34 (m, 1H), 4.39-4.73 (m, 1H)， 7.06 (s， 1H)， 7.12-7.23 (m， 2H), 7.53-7.65 (m, 2H)， 7.70 (d, J=8.23Hz, 2H)， 7.90 (d, J=8.23Hz, 2H), 8.16 (s, 1H)。
実施例 50 (18) ： N' - (2—シァノ一6， 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロ ペンタ [d] ピリミジン一 4ーィノレ) -4- [(ジメチノレァミノ) メチル] - N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） ベンゾヒドラジド （化合物 50— 18) TLC： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s， 9H), 1.86-2.11 (m, 2H)， 2.27 (s， 6H), 2.71-3.21 (m， 5H), 3.51 (s， 2H), 4.47-4.98 (m, 1H)， 7.48 (d， J=8.42Hz, 2H)， 7.75 (d， J=8.42Hz, 2H), 8.13 (s, 1H)。
実施例 50 (19) : N' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4 一ピリミジニル] —3— (ジメチルァミノ） 一 Ν'— (2, 2—ジメチルプロ ピル） プロパノヒドラジド （化合物 50— 19)
TLC： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノール =15： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9H), 2.38 (s， 6H), 2.53-2.74 (m， 4H)， 3.40-4.15
(m, 2H)， 6.88 (s， IH), 11.23 (s， 1H)。
実施例 50 (20) ： N' - [2—シァノ _ 6— (トリフルォロメチル) —4 —ピリミジニル] —4— (ジメチルァミノ） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロ ピル） プタノヒドラジド （化合物 50— 20)
TLC： R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.02 (s， 9H), 1.79-2.02 (m, 2H)， 2.30 (s， 6H)， 2.45-2.66 (m, 4H)， 3.26-4.52 (m, 2H)， 6.88 (s， 1H)， 11.62 (s， 1H)。
実施例 50 (21) ： N' - (2, 6—ジシァノー 4一ピリミジニル） 一2— {4— [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} — N，一 (2, 2—ジメチル プロピル） 一 2—メチルプロパノヒドラジド （化合物 50— 21)
TLC： R f 0.32 (塩化メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.81 (s, 9H), 1.59-1.78 (m, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.67-2.92 (m, 1H)， 3.46 (s， 2H)， 4.24-4.51 (m, 1H)， 6.62 (s, 1H)， 7.15 (s， 1H), 7.33-7.52 (m， 4H)。
実施例 50 (22) : N， 一 （2—シァノー 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロ ペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） 一2— {4— [(ジメチルァミノ） メチ ル] フエ二ル} — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2—メチルプロパノ ヒドラジド （化合物 50- 22)
T L C： R f 0.45 (塩化メチレン：メタノ一ノレ =10： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.72 (s， 9H), 1.66 (s， 6H), 1.88-2.10 (m, 2H), 2.25 (s， 6H), 2.35-2.66 (m, 1H), 2.70-2.97 (m, 4H), 3.44 (s， 2H), 4.25-4.77 (m， 1H)， 7.07 (s, 1H)， 7.33-7.46 (m， 4H)。
実施例 50 (23) : Ν'— (2—シァノ一6—メチルー 4—ピリミジニル) — Ν，一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一4一 {[(2—メ トキシェチル） （メ チル) ァミノ] メチル } ベンゾヒドラジド (化合物 50— 23)
T L C： R f 0.58 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s， 9H)， 2.30 (s， 3H), 2.39 (s， 3H), 2.42-2.59 (m，
1H), 2.64 (t， J=5.3lHz, 2H)， 3.36 (s， 3H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.54 (t, J=5.58Hz, 2H), 3.66 (s， 2H), 6.59 (s, 1H)， 7.50 (d， J=7.87Hz, 2H)， 7.78 (d,
J=8.42Hz, 2H)， 8.02 (s， 1H)。
実施例 50 (24) : N' - [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2—メチルー 2— {4- [(4—メチルー 1—ピぺラジュル） メチ.ル] フエ二ル} プロパノヒ ド ラジド （化合物 50— 24)
TLC： R f 0.18 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ； NMR (CDCls)： δ 0.8 (s, 9H)， 1.66 (s， 6H)， 2.34 (s， 3H), 2.37-2.67 (m, 8H), 2.68-2.96 (m, 1H)， 3.55 (s， 2H), 4.28-4.60 (m， 1H)， 6.71 (s， 1H)， 7.13 (s: 1H)， 7.29-7.50 (m, 4H)。
実施例 50 (25) : N，一 （2—シァノ一6—メチル一4一ピリミジニル） — N， 一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2—メチルー 2— {4— [(4—メ チル一 1—ピぺラジュル) メチル] フエ二ル} プロパノヒ ドラジド (化合物 50-25)
TLC： R f 0.22 (塩化メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.79-0.84 (m， 9H), 1.66 (s, 6H)， 2.32 (s, 3H), 2.33-2.38 (m, 3H)， 2.37-3.16 (m, 9H)， 3.54 (s, 2H), 3.73-4.69 (m, IH), 6.23-6.33 (m， IH), 6.97 (s, 1H)， 7.40 (s， 4H)。
実施例 50 (26) : N' - [2—シァノー 6_ (トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジニル] — 4，一 [(ジメチルァミノ） メチル] — N， 一 （2, 2—ジ メチルプロピル） -4-ビフエ二ノレカノレボヒドラジド (化合物 50-26) TLC： R f 0.28 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.09 (s， 9H), 2.32 (s， 6H), 3.12-3.30 (m， IH), 3.54 (s， 2H)， 4.48-4.69 (m， 1H)， 7.08 (s， 1H)， 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.60 (d， J=8.1Hz, 2H)， 7.76 (d， J=8.1Hz， 2H), 7.92 (d, J=8.1Hz, 2H)， 8.24 (s， 1H)。 実施例 50 (27) : N， 一 （2—シァノ一6—メチル一4—ピリミジニル） —4，一 [(ジメチルァミノ） メチル] — N'— （2， 2—ジメチルプロピル） _ 4—ビフエ二ルカルポヒドラジド （化合物 50— 27)
T L C： R f 0.30 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.07 (s， 9H)， 2.39 (s， 3H)， 2.52 (s， 6H)， 3.34-3.60 (m, 1H)， 3.82 (s， 2H)， 4.11-4.40 (m, 1H)， 6.63 (s， IH), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.71 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.97 (d， J=8.7Hz, 2H)， 8.55 (s, 1H)。 実施例 50 (28) : N，一 （2—シァノー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロ ペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） 一 N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） ァセトヒドラジド （化合物 50— 28)
TLC： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ； ' NMR (CDC13)： δ 0,99 (s， 9H)， 1.92-2.24 (m, 5H), 2.78-3.26 (m， 5H)，
4.42- 4.79 (m, IH), 7.51 (s, 1H)。
実施例 50 (29) : N，一 （2—シァノ一6， 7—ジヒド.口一 5H—シクロ ペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） ニコチノヒドラジド （化合物 50— 29)
TLC： R f 0.51 (塩化メチレン：メタノール =10： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s, 9H)， 1.86-2.18 (m, 2H), 2.65-3,31 (m, 5H),
4.43- 5.06 (m, 1H)， 7.52 (dd， J=7.87, 4.94Hz, 1H)， 8.14-8.27 (m, IH), 8.50 (s: 1H)， 8.85 (dd, J=4.94, 1.46Hz， 1H)， 9.07 (d， J=1.83Hz, 1H)。
実施例 50 (30) ： N' - (2—シァノ一6—メチル一4—ピリミジニル） - 4 - [(ジメチルァミノ） メチル] — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル) — 3—メ トキシベンゾヒドラジド (化合物 50-30)
TLC： R f 0.28 (塩化メチレン：メタノ一ノレ =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H)， 2.33 (s， 6H)， 2.39 (s, 3H), 2.77-3.12 (m， IH), 3.56 (brs, 2H), 3.92 (s， 3H), 4.19-4.50 (m, 1H)， 6.61 (s, 1H)， 7.31 (d, J=7.8,Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.47-7.57 (m， 1H)， 8.07 (s， 1H)。
実施例 50 (31) ： N' - [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジニル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— (4— {[(2 —メ トキシェチル） （メチル） ァミノ] メチル } フエニル） 一 2 _メチルプロ パノヒドラジド （化合物 50— 31)
TLC： R f 0.54 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.83 (s， 9H)， 1.68 (s， 6H)， 2.28 (s, 3H)， 2.52-2.69 (m， 2H)， 2.69-2.98 (m， 1H)， 3.35 (s, 3H)， 3.43-3.74 (m, 4H)， 4.22-4.64 (m， 1H)， 6.71 (s， 1H), 7.05 (s， 1H)， 7.27-7.59 (m, 4H)。
実施例 50 (32) : N，一 （2—シァノー 6—メチル一4一ピリミジニル） — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2— （4— {[(2—メ トキシェチル） (メチル） ァミノ] メチル } フエニル） 一2—メチルプロパノヒドラジド（化 合物 50— 32)
TLC： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDClg)： δ 0.82 (s， 9H)， 1.66 (s, 6H), 2.27 (s， 3H), 2.35 (s, 3H)， 2.53-2.70 (m, 2H), 2.70-3.12 (m， 1H)， 3.34 (s, 3H)， 3.45-3.68 (m, 4H)， 3.97-4.59 (m, 1H), 6.17-6.39 (m， 1H), 6.96 (s， 1H), 7.42 (s, 4H)。
実施例 50 (33) : N，一 (2—シァノ一6—メチル一4—ピリミジニル) — N，一 （2, 2—ジメチルプロピル) -4- { [メチル (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル } ベンゾヒ ドラジド (化合物 50— 33)
TLC： R f 0.51 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.04 (s， 9H), 1.62-1.86 (m, 4H), 2.22 (s， 3H), 2.38 (s， 3H)， 2.59-2.74 (m， 1H), 3.30-3.45 (m， 2H)， 3.43-3.60 (m， 1H)， 3.66 (s， 2H), 3.72-3.96 (m, 1H)， 3.99-4.12 (m， 2H), 6.59 (s， 1H)， 7.49 (d, J=8.05Hz, 2H), 7.78 (d， J=8.23Hz, 2H)， 8.04 (s， 1H)。
実施例 50 (34) : N，一 （2—シァノ一6, 7—ジヒドロ一 5 H—シクロ ペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） 一 Ν'— (2， 2—ジメチルプロピル） - 4—モルホリンカルボヒドラジド （化合物 50— 34)
TLC： R f 0.38 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9H), 1.91-2.17 (m， 2H), 2.75-3.02 (m， 4H), 3.02-3.17 (m， 1H)， 3.34-3.51 (m， 4H)， 3.64-3.83 (m, 4H), 4.41-4.75 (m, 1H)， 6.68 (s， 1H)。 実施例 5 0 (3 5) : N' - [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル) 一 4 —ピリミジニル] — 1— {4— [(ジメチルァミノ） メチル] フエ二ル} 一 N ，一 （2， 2—ジメチルプロピル） シクロプロパンカルボヒドラジド （化合物 5 0- 3 5) ' TLC ： R f 0.44 (塩化メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 0.85 (s， 9H)， 1.18-1.30 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H)， 2.27 (s, 6H)， 2.78-3.12 (m, 1H)， 3.47 (s， 2H), 4.19-4.57 (m， 1H)， 6.81 (s， 1H)， 7.19-7.27 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 3H)。
実施例 5 0 (3 6) : N，一 (2—シァノ一 6—メチルー 4—ピリミジニル) — 1一 {4 - [(ジメチルァミノ) メチル] フエ二ル} — N， - (2, 2—ジ メチルプロピル） シク口プロパンカルボヒドラジド （化合物 5 0- 3 6) TLC ： R f 0.33 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.83 (s， 9H)， 1.17-1.23 (m， 2H)， 1.64.1.72 (m, 2H)， 2.27 (s, 6H), 2.40 (s， 3H)， 2.71-3.25 (m， 1H)， 3.45 (s， 2H), 3.81-4.47 (m， 1H)， 6.38 (s， IH), 7.11 (s， 1H)， 7.34-7.50 (m, 4H)。
実施例 5 0 (3 7) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） ― 4 —ピリミジニル] —4— [(ジメチルアミ/) メチル] — N， _ '(2, 2—ジ メチルプロピル) — 3—メ トキシベンゾヒ ドラジド (化合物 5 0— 3 7) TLC ： R f 0.27 (塩ィ匕メチレン：メタノーノレ =9： 1) ；
NMR (CDCla)： δ 1.07 (s， 9H)， 2.33 (s， 6H), 3.09-3.25 (m, 1H)， 3.56 (s, 2H), 3.92 (s， 3H)， 4.42-4.65 (m, 1H)， 7.06 (s， IH), 7.31 (d, J=7.8Hz, IH), 7.43 (s， IH), 7.52 (d， J=7.8Hz, IH), 8.19.8.33 (m， 1H)。
実施例 5 0 (3 8) ： N' - [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] — 2， 一 [(ジメチルァミノ） メチル] -N' - (2, 2—ジ メチルプロピル） 一 4—ビフエ二ルカルポヒドラジド （化合物 5 0— 3 8) TLC ： R f 0.50 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ； NMR (CDCI3)： δ 1.10 (s， 9H)， 2.20 (s， 6H)， 3.12-3.29 (m， IH), 3.39 (s， 2H)， 4.50-4.69 (m， 1H)， 7.10 (s， 1H)， 7.22-7.30 (m， lH), 7.32-7.47 (m， 2H)， 7.54-7.66 (m， 3H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H)， 8.22 (s， 1H)。
実施例 50 (39) : N，一 （2—シァノ _6—メチル一4—ピリミジニル） ー2'— [(ジメチルァミノ） メチル] — Ν'— (2, 2—ジメチルプロピル） -4-ビフエ二ノレカノレボヒドラジド (化合物 50-39)
TLC： R f 0.48 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.07 (s, 9H)， 2.18 (s， 6H), 2.41 (s， 3H), 2.74-3.15 (m, IH), 3.34 (s, 2H), 3.75-4.15 (m, IH), 6.65 (s， IH), 7.21-7,29 (m， 1H)， 7.30-7.45 (m， 2H)， 7.52-7.63 (m, 3H), 7.88 (d， J=8.lHz, 2H)， 8.06-8.16 (m， 実施例 50 (40) : N，一 （2—シァノ一 6—メチル一 4—ピリミジニル） -N' - (2， 2—ジメチルプロピル) 一 2，— {[(2—メ トキシェチル) (メ チル） ァミノ] メチル } 一 4—ビフェ二ルカルポヒドラジド (化合物 50- 40)
TLC： R f 0.58 (塩化メチレン：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.07 (s， 9H), 2.18 (s， 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46-2.60 (m， 2H), -3.30 (s， 3H)5" 3.35-3.52 (m, 4H), 6.65 (s， 1H)， 7.16-7.28 (m, IH), 7.28-7.47 (m， 2H), 7.52-7.65 (m, 3H)， 7.88 (d， J=8.1Hz, 2H), 8.10 (s， 1H)。 実施例 50 (41) : N，一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] 一 N，一ネオペンチルー 6— （1一ピロリジニル） ニコチノ ヒドラジド （化合物 50— 41) '
TLC： R f 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s, 9H)， 1.98-2.14 (m， 4H)， 3.02-3.18 (m， IH), 3.41-3.66 (m， 4H), 4.47-4.62 (m， 1H)， 6.41 (d, J=8.97Hz, IH), 7.04 (s, 1H)， 7.88 (dd, J=8.97， 2.38Hz， IH), 7.95 (s， IH), 8.60 (d， J=2.20Hz, 1H)。 実施例 50 (42) : Ν' - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル） 一 4 一ピリミジニル] — Ν，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一 4一メチル一1一 ピペラジンカルボヒドラジド （化合物 50— 42)
TLC： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール =9： 1)； . ' NMR (CDCla)： δ 1.02 (s， 9H), 2.31-2.40 (m， 3H), 2.42-2.61 (m, 4H), 2.89-3.02 (m, 1H)， 3.39-3.63 (m, 4H), 4.44-4.59 (m, IH), 6.61-6.87 (m， 1H)， 7.04-7.13 (m, 1H)。
実施例 50 (43) : N' - (2—シァノ一6—メチルー 4—ピリミジニル） — N，一 (2, 2—ジメチルプロピル) - 4—メチル一 1一ピペラジンカルボ ヒドラジド （化合物 50— 43)
TLC： R f 0.23 (塩化メチレン：メタノール =9： 1)；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9H), 2.39 (s， 3H), 2.41 (s， 3H)， 2.44-2.68 (m， 4H), 2.91-3.37 (m, IH), 3.40.3.67 (m， 4H), 3.84-4.46 (m, IH), 6.61 (s, 1H)， 6.62-6.72 (m, 1H)。
実施例 50 (44) : N' - [ 2—シァノ一 6— (トリフルォロメチノレ) —4 —ピリミジニル] — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2，一 {[(2—メ トキシェチル） （メチル） アミ.ノ] メチル } —4—ビフエ二ルカルポヒドラジ ド （化合物 50— 44)
TLC： R f 0.59 (塩化メチレン：メタノーノレ =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 1.10 (s, 9H), 2.18 (s， 3H)， 2.52 (t， J=6.0Hz, 2H),
3.14-3.25 (m， 1H)， 3.30 (s， 3H), 3.40 (t， J=6.0Hz, 2H)， 3.46 (s， 2H),
4.49-4.71 (m， IH), 7.09 (s， 1H)， 7.20-7.27 (m, 1H)， 7.30-7.44 (m， 2H)，
7.55-7.63 (m， 3H)， 7.87 (d， J=8.1Hz， 2H), 8.26 (s, 1H)。
実施例 50 (45) : N' - [2—シァノ一 6— （トリフルォロメチル） 一 4 —ピリミジニル] 一 N，一 (2, 2—ジメチルプロピル） 一3—メ トキシ一 4
- {[(2—メ トキシェチル） （メチノレ）ァミノ]メチル }ベンゾヒ ドラジド（化 合物 50— 45)
TLC： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノ ノレ =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 1.07 (s, 9H)， 2.35 (s， 3H)， 2.69 (t， J=5.7Hz, 2H)， 3.13-3.27 (m, IH), 3.37 (s， 3H), 3.57 (t， J=5.7Hz, 2H), 3.69 (s， 2H)， 3.91 (s， 3H), 4.45-4.65 (m， 1H)， 7.06 (s, 1H)， 7.31 (d, J=7.8Hz， 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.61 (d, J=7.8Hz, 1H)， 8.25 (s， 1H)。
実施例 50 (46) : N，一 [ 2—シァノ一 6— (トリフノレオロメチノレ) —4 —ピリミジニル] — N，一 （2, 2—ジメチルプロピル) —1— (4— {[(2 —メ トキシェチル) (メチル) ァミノ] メチル } フエニル) シクロプロパン力 ルポヒドラジド （化合物 50— 46)
TLC： R f 0.61 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 0.84 (s， 9H)， 1.19-1.27 (m, 2H), 1.64-1.71 (m， 2H), 2.26 (s， 3H)， 2.61 (t， J=5.76Hz, 2H), 2.82-3.10 (m， 1H)， 3.34 (s， 3H)， 3.52 (t, J=5.67Hz, 2H), 3.57 (s， 2H), 4.21-4.53 (m， 1H)， 6.81 (s， 1H)， 7.23-7.25 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H)。
実施例 50 (47) ： N' - (2—シァノ一6—メチル一4—ピリミジニノレ) — N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一1— (4一 {[(2—メ トキシェチル） (メチル） ァミノ] メチル } フエニル) シクロプロパンカルボヒドラジド (化 合物 50— 47)
TLC： R f 0.37 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1)；
NMR (CDCls)： δ 0.83 (s, 9H)， 1.14-1.24 (m， 2H)， 1.64-1.71 (m， 2H)， 2.27 (s， 3H), 2.40 (s， 3H), 2.62 (t， J=5.67Hz， 2H)， 2.73-3.24 (m， 1H)， 3.35 (s， 3H): 3.53 (t， J=5.67Hz, 2H)， 3.57 (s， 2H)， 3.73-4.72 (m， IH), 6.38 (s， IH), 7.13 (s: 1H)， 7.35-7.47 (m, 4H)。
実施例 50 (48) : N'— [2 _シァノ _ 6— (トリフルォロメチル） 一4 —ピリミジニル] — Ν'— (2， 2—ジメチルプロピル） 一1— (4ー { [メ チル （テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一^ Γル） ァミノ] メチル } フエニル） シクロプロパンカルポヒドラジド （化合物 50— 48)
TLC： R f 0.58 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1)；
NMR (CDClg)： δ 0.86 (s， 9H)， 1.20-1.31 (m, 2H), 1.61-1.87 (m， 6H)， 2:20 (s, 3H), 2.58-2.75 (m， 1H)， 2.78-3.16 (m, IH), 3.31-3.46 (m， 2H), 3.59 (s， 2H), 3.98-4.12 (m， 2H), 4.20.4.61 (m, 1H)， 6.81 (s, IH), 7.17-7.25 (m， 2H), 7.34-7.48 (m, 3H)。
実施例 50 (49) : N，一 （2—シァノー 6—メチルー 4—ピリミジニル）
—N，一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 1一 （4— {[メチル （テトラヒド 口一 2H—ピラン一 4—ィル） ァミノ] メチル } フエニル） シクロプロパン カルボヒドラジド （化合物 50— 49)
TLC： R f 0.33 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1)；
NMR (CDClg)： δ 0.83 (s, 9H)， 1.14-1.22 (m, 2H), 1.62.1.84 (m， 6H)， 2.19
(s， 3H), 2.39 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 1H)， 2.78-3.31 (m， 1H)， 3.30-3.45 (m, 2H), 3.58 (s， 2H), 3.99'4.10 (m, 2H), 4.19-5.13 (m， IH), 6.38 (s, IH), 7.13 (s:
IH), 7.35-7.48 (m, 4H)。
実施例 50 (50)： tert—ブチノレ （4— {[2— ( 2—シァノ一 6—メチル一 4一ピリミジニル） 一 2— (2, 2—ジメチルプロピル） ヒドラジノ] カル ポニル } ベンジル) メチルカルバマート (化合物 50-50)
TLC： R f 0.59 (n—へキサン：酢酸ェチル =1： 2)；
NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9H)， 1.49 (s， 9H)， 2.39 (s, 3H), 2.49-2.76 (m， 1H)， 2.86 (s， 3H)， 3.06.4.07 (m， 1H)， 4.50 (s, 2H), 6.59 (s, IH), 7.37 (d, J=7.50Hz, 2H), 7.80 (d， J=7.68Hz, 2H)， 8.04 (s， 1H)。
実施例 51 ： N，一 [2—シァノ一 6— (トリフルォロメチル） 一 4一ピリミ ジニル] — N'— （ 2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— （メチルァミノ） ァセ トヒドラジド （化合物 51)
Figure imgf000186_0001
化合物 1 1一 15の代わりに化合物 49— 5を用いて、 実施例 21と同様 に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.33 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.02 (s， 9H)， 2.55 (s， 3H), 3.04-3.38 (m, 1H)， 3.42-3.50 (m， 2H)， 3.55-3.92 (m, 1H), 6.92 (s, 1H)， 9.24-9.57 (m, 1H)。
実施例 52 ： tert—ブチル 2— （2—シァノ一6, 7—ジヒ ドロー 5 H—シ クロペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル) - 2 - (2， 2—ジメチルプロピ ル） ヒ ドラジンカルボキシラート (化合物 52 )
Figure imgf000186_0002
化合物 1の代わりに 2， 4—ジクロロ一 6， 7—ジヒドロー 5H—シクロ ペンタ [d] ピリミジンを用いて、 実施例 2→実施例 3と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR .(CDC13)： δ 0.99 (s， 9H)， 1.29-1.56 (m， 9H)， 1.90-2.21 (m， 2H), 2.58-3.30 (m， 5H)， 4.42-4.68 (m, 1H), 6.40-6.72 (m, 1H)。
実施例 53 ： 2— （ェチルチオ） 一 5， 7—ジヒドロフロ [3, 4- d] ピ リミジン一 4—オール （化合物 53 )
ェチルイソチォゥレア臭化水素酸塩 (2.59 g) を水 （25 mL) に溶解し、 炭 酸ナトリウム （1.48 g) およびメチル 4ーォキソテトラヒドロ一 3—フラ ンカルボキシラート （1.44 g) を加えて室温で 5時間、 70°Cでー晚撹拌し た。 放冷後、 析出した固体をろ取し、 水おょぴジイソプロ'ピルエーテルで洗 浄して、 以下の物性値を有する標題ィヒ合物 （744 mg) を得た。
TLC： R f 0.65 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDCls)： δ 1.38 (t， J=7.36Hz, 3H), 3.20 (q， J=7.36Hz, 2H), 4.80-4.97 (m , 2H), 4.98-5.15 (m， 2H), 11.62-12.25 (m， 1H)。
実施例 54 : 4—クロ口一 2— (ェチルチオ） 一 5， 7—ジヒドロフロ [3， 4一 d] ピリミジン (化合物 54 )
ィ匕合物 53 (690 mg) の塩ィ匕チォニル （1.52 mL) 懸濁液に、 ジメチルホ ルムアミド （0.27 mL) を加えて 45°Cで 5分間撹拌した。 放冷後、 反応溶液 を冷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （803 mg) を得た。
TLC： R f 0.68 (n—へキサン：酢酸ェチル =4：
NMR (CDCls)： δ 1.40 (t， J=7.35Hz, 3H)， 3.17 (q， J=7.35Hz, 2H), 5.00 (t, J=2.10Hz, 2H), 5.10 (t， J=2.10Hz, 2H)。
実施例 55 : tert—ブチル 2— (2—シァノ一5, 7—ジヒドロフロ [3, 4 - d] ピリミジン一 4一ィル） 一2— (2， 2—ジメチルプロピル） ヒド ラジンカルボキシラート （化合物 55) 丫0丫 N
CH3 O
Figure imgf000188_0001
化合物 1の代わりに化合物 54を用いて、 実施例 2→実施例 5→実施例 6 と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDCls): δ 1.01 (s， 9H)， 1.50 (s, 9H)， 2.88 (d, J=14.40Hz, 1H), 4.51 (d, J=14.40Hz, 1H), 4.88-4.99 (m, 2H), 4.99-5.14 (m， 1H), 5.20-5.40 (m, 1H)， 6.60 (s，跳
卖施例 56 ： tert—プチノレ 2- [2—クロ口一 6— (メチルチオ） 一 4—ピ リミジニル] — 2— (2, 2—ジメチルプロピノ ） ヒ ドラジンカルボキシラ ート （化合物 56 )
化合物 1の代わりに 2，4,6-トリクロ口ピリミジンを用いて、 実施例 2と同 様に操作して、 tert—ブチル 2— (2, 6—ジクロロ一 4一ピリミジニル） -2- (2, 2ージメチルプロピル） ヒドラジンカルボキシラートを得た。 得られた化合物（7.0 g) のジメチルスルホキシド（50 mL)溶液に、水冷下、 ナトリウムチオメ トキシド （1.70 g) を加えて、 室温で 16時間撹拌した。 反 応溶液を冷水に注ぎ、 酢酸ェチル Ztert—ブチルメチルエーテル （1： 1) 溶 液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =9 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題ィヒ合物 （0.93 g) を得た。
TLC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.98 (s， 9H), 1.31-1.56 (m， 9H)， 2.50 (s， 3H)， 2.71-4.36 (m, 2H)， 6.10-6.68 (m， 2H)。
実施例 5 7 ： tert-ブチル 2— [ 2—シァノー 6— (メチノレチォ） 一 4—ピ リミジニル] — 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキシラ ート (化合物 5 7 ) '
Figure imgf000189_0001
化合物 2の代わりに化合物 5 6を用いて、 実施例 3と同様に操作して、 以 下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
T L C ： R f 0.38 ( n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 0.98 (s， 9H)， 1.31-1.54 (m, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.76-3.17 (m, 1H)， 3.93-4.43 (m, 1H), 6.13-6.74 (m, 2H)。
実施例 5 8 ： tert-ブチル 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） — 2— [ 6— メ トキシ一 2— (メチルチオ） 一4—ピリミジニル] ヒドラジンカルボキシ ラート （化合物 5 8 )
実施例 5 6と同様の操作をして、 tert—ブチノレ 2— [ 6—クロ口一 2— (メ チルチオ） 一 4—ピリミジニル] — 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒ ド ラジンカルボキシラートを得た。得られた化合物（361 mg)をメタノール（0.8 mL) およぴテトラヒ ドロフラン （0.2 mL) に懸濁して、 ナトリウムメ トキ シド （28%メタノール溶液、 0.42 mL) を加えて 6 0 °Cでー晚撹拌した。 放冷 後、 反応溶液を希塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （372 mg) を得た。 TLC : R f 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDCls)： δ 0.97 (s， 9H), 1.31-1.53 (m, 9H), 2.49 (s， 3H), 2.83-3.84
(m, 2H)， 3.88 (s， 3H), 5.66 (s， IH), 6.04-6.65 (m， 1H)。
実施例 59： tert—プチル 2—（2—シァノ一 6—メ トキシー 4一ピリミジ ニル） 一2— (2, 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキシラート （化 合物 59— 1)、
Figure imgf000190_0001
および tert—ブチノレ 2- (2—シァノー 6—ヒドロキシ一 4—ピリミジニ ル） 一2— (2， 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキシラート （化 合物 59— 2)
Figure imgf000190_0002
化合物 4の代わりに化合物 58を用いて、 実施例 5→実施例 6と同様に操 作して、 以下の物性値を有する標題化合物 （化合物 59— 1および化合物 5 9-2) を得た。
<化合物 59 - 1 >
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDC13)： δ 0.87-1.06 (m， 9H)， 1.32-1.54 (m, 9H)， 2.63-3.77 (m， IH), 3.94 (s， 3H), 3.99-4.31 (m, 1H)， 6.10 (s， 1H)， 6.16-6.68 (m, 1H)。
<化合物 5 9 - 2 >
T L C : R f 0.52 (酢酸ェチル）；
NMR (CDCls)： δ 0.99 (s， 9H), 1.34-1.55 (m, 9H)， 2.76-3.24 (m, 1H), 3.97-4.39 (m, 1H), 6.14 (s， 1H), 6.57 (s， 1H)。
実施例 6 0 ： tert—プチル 2— [ 2—クロ口一 6— （ジメチルァミノ） 一 4 —ピリミジニル] 一 2— （2， 2—ジメチルプロピル) ヒ ドラジンカルボキ シラート （化合物 6 0 )
化合物 1の代わりに 2 , 4 , 6—トリクロ口ピリミジンを用いて、 実施例 2と同様に操作して、 tert—ブチル 2— ( 2 , 6—ジクロロー 4一ピリミジ ニル） 一 2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキシラートを 得た。得られた化合物（698 mg) のジメチルスルホキシド（5.0 mL)溶液に、 ジメチルァミン （50%水溶液、 0.54 mL) を加えて室温で 1 5分間撹拌した。 反応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物 を得た。 得られた化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
T L C ： R f 0.30 ( n—へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDCls)： δ 0.97 (s, 9H)， 1.33-1.58 (m, 9H)， 3.04 (s， 6H)， 3.12-4.25 (m， 2H)， 5.48 (s， 1H)， 6.08-6.68 (m,跳
実施例 6 1 ： tert—プチル 2— [ 2—シァノ一6— (ジメチルァミノ） 一4 —ピリミジニル] —2— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキ シラート （化合物 6 1 ) r
Figure imgf000192_0001
化合物 2の代わりに化合物 60を用いて、 実施例 3と同様に操作して、 以 下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
NMR (CDC13)： δ 0.97 (s， 9H), 1.33.1.54 (m, 9H), 3.05 (s, 6H)， 3.25-4.47 (m, 2H)， 5.66 (s， 1H), 6.07-6.65 (m， 1H)。
生物学的実施例
[本発明化合物の薬理活性]
本発明化合物がシスティンプロテアーゼ阻害活性を有することは、 以下の 実験で確認された。
G)ヒトカテブシン κ阻害活性の測定
カテブシン K酵素反応緩衝液 (2- (N—モルホリノ） エタンスルホン酸 (50 mmol/L) 、 エチレンジァミン四酢酸 （EDTA) (2 mmol/L) 、 ジチ オスレィトール （DTT) (4 mmol/L) を混合し、 pH 5.5に調整） 65/zL、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 各種濃度合成基質 （ t —プチルォキシカルボ二ルー L—ァラエル—グリシル— L—プロリル—L— アルギニン一 4—メチル一クロマリル一 7—アミ ド） 溶液 とヒ トカテ プシン K酵素液 10 Lを混合し、 37 °Cで反応させた際に認められる蛍光強 度の増加を励起波長（Ex) 355 nm、蛍光波長（Em) 460mnで測定した。 基質おょぴ本発明化合物について、 複数の適当な濃度の組み合わせで酵素反 応を行ない、ディクソン （Dixon) プロットを作製し、 グラフの交点の X座標 の絶対値を K iとした。 その結果、 本発明化合物は、 I C50値が 1 μΜ以下の強いヒトカテブシン Κ阻害活性を示した。 例えば、 化合物 17— 21の I C 5。値は 0.91 nmol/L であった。
製剤例 1 ： ' 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に l Omgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
•化合物 17— 21 (100 g)
•カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） (20.0 g)
'ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） (10.0 g)
.微結晶セルロース （870 g)
製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合しだ後、 除塵フィルターでろ過し、 5m l ずつアンプルに充填し、 オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 m gの活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。
·化合物 17— 21 (200 g) ·
•マンニトーノレ （2 kg)
•蒸留水. (50 L) 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 システィンプロテアーゼ、 特にカテブシン Kを阻害する ため、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、.感染症、 勝炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎など） 、 アポトーシスによる疾患 （移植片対 宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 （AI DS) 、 A I DS関連疾患 （ARC) 、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髓症、 呼吸器障害、関節症、 H I Vまたは HT L V— 1関連疾患（ブドウ膜炎など）、 ウィルス関連疾患 （C型肝炎など） 、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデ ス、 関節リウマチなど） 、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁 性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免¾性溶血性貧血、 重症筋無力 症、 自己免疫疾患 （インスリン依存型 （I型） 糖尿病など） 、 血小板減少を 伴う各種疾患 （骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、'突 発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) など） 、 A型、 B型、 C 型、 F型などのウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルッハ イマ一病、 アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、 脳血管傷害、 神経変 性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘 息、 動脈硬化症、 高脂血症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性 疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害など） 、 免疫応答の異常によ る疾患 （移植片対宿主病、 J1蔵器移植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気 管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストに よる疾患、過敏性肺炎、食物アレルギーなど） 、乾癬、 関節リゥマチなど） 、 自己免疫性疾患 （ィンスリン依存性 ( I型） 糖尿病、 全身性ェリテマトーデ ス、 橋本病、 多発性硬化症など） 、 生体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジ ストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬 変など） 、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫など） 、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血 再灌流による脳障害、 心筋梗塞、虚血性肝臓障害など） など） 、 ショック （敗 血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 ァシドー シスなど） 、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 （P T C A) 後再狭窄など） 、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒 症症候群など） 、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) および A I D S関連疾患 （A R C) 、 寄生虫性疾患 （マラリア症など） 、 神経変' I"生性疾 患 （アルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発 性硬化症、外傷性脳傷害、外傷性脊髄傷害など） 、肺障害 （肺線維症など） 、 骨疾患 （骨粗鬆症、 骨折、 関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシ ゥム血症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページエツト病など） 、 内分泌亢進性 疾患 （甲状腺機能亢進症など） などの疾患の予防おょぴ Zまたは治療剤とし て有用である。

Claims

請求 の範囲 一般式 ( I )
Figure imgf000196_0001
(式中、 環 Xは表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、 酸素原子おょぴ酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 4個のへテロ原子を 含有していてもよい複素環を表わし、 = は一重結合または二重結合を表わ し、 Jは結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表わし、 Rは水素 原子または置換基を表わし、 Rが複数個存在する場合、 それぞれの基は同じ であっても異なっていてもよく、 2個の Rはそれらが結合する環 X上の原子 と一緒になつて置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、 1、 R 2および R 3はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、 nは 0また は 1〜1 0の整数を表わし、 R 1および R 2はそれらが結合する窒素原子と一 緒になって置換基を有していてもよい環状基を形成してもよく、, R 2および R 3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい環 状基を形成してもよい。） で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくは その N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグ。
2 . 環 Xが表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、 酸素原子おょぴ酸化 されていてもょレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を含 有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
3 . 環 が
Figure imgf000197_0001
(式中、環 Aは炭素環または複素環を表わし、環 Bは含窒素複素環を表わし、 Yおよび Zはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、 その他の 記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 1記載のィ匕 合物 o .
4 . 環 Xが、テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 ピリダジン、 ジヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピラジン、 ジヒド.口トリアジン、 ジヒ ドロピ ラゾーノレ、 ピロ一ノレ、 ピリミジン、 ピラジン、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 トリァゾール、テトラゾーノレ、チアゾール、才キサゾーノレ、チアジアゾーノレ、 ォキサジァゾール ァゼパン、 ァゼピン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロ ァゼピン、 ジァゼパン、 ジァゼピン、 ジヒドロジァゼピンおょぴテトラヒ ド 口ジァゼピンから選択される環である請求の範囲 2記載の化合物。
5 . Jが結合手である請求の範囲 1記載の化合物。
6 . R 1が置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基である請求の範囲 1記載の化合物。
7 . R 2が置換基を有していてもよい C 1〜8アルキル基、置換基を有して いてもよい C 1〜8アルキルカルボニル基、 置換基を有していてもよい C 1 〜 8アルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいカルパモイル基、 置 換基を有していてもよい炭素環基、 置換基を有していてもよい複素環基、 環 2"H"2" 環 l ~T1一 （式中、 Τ1および Τ2はそれぞれ独立して、 結合 手または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 環 1および環 2はそれ ぞれ独立して、 置換基を有していてもよい環状基を表わす。）、 または ' (式中、 Εは塩基性を有する窒素原子を含有する置換基
Figure imgf000198_0001
を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） であり、 R3が水素原 子である請求の範囲 1記載の化合物。
8. 一般式 （1—4)
Figure imgf000198_0002
(式中、環 Χρは表記の窒素原子のほかにさらに窒素原子、酸素原子および酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を 含有していてもよい' 5〜 7員の単環式複素環を表わし、 R1Pは置換基を有し ていてもよい C 1〜8アルキル基を表わし、 T1Pは結合手または主鎖の原子 数 1〜2のスぺ一サーを表わし、環 1 Ρは置換基を有していてもよい C 5〜 7 の単環式炭素環または置換基を有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環を 表わし、 その他の記号は請求の範囲 1または 7記載と同じ意味を表わす。 ） で示される請求の範囲.1記載の化合物。
9. Ν， 一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニ ル] —4— [(4一メチル一 1—ピぺラジュル） メチル] — Ν， 一ネオペンチ ルベンゾヒ ドラジド、 Ν， 一 （2—シァノー 5—メチルー 4—ピリミジェル） -4- [(4—メチル一 1ーピペラジニル） メチル] — Ν， 一ネオペンチルべ ンゾヒドラジド、 N， - [2—シァノ一6— （トリフルォロメチル） 一 4一 ピリミジニノレ] -2- (ジメチルァミノ） 一 N， 一ネオペンチルァセトヒド ジド、 N， 一 （5—ブロモ一2—シァノー 4一ピリミジニル） 一 4— [1 ― (2—メ トキシェチル） 一4—ピペリジニル] 一 N， 一ネオペンチルベン ゾヒ ドラジド、 N， 一 [2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） 一 4—ピ リミジニル] 一 4一 [(ジメチルァミノ） メチル] 一 N， 一ネオペンチルベン ゾヒ ドラジド、 N， - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル) —4—ピ リミジニル] — N， 一ネオペンチルニコチノヒドラジド、 N， 一 [2—シァ ノ一 6— (ト リ フノレオ口メチノレ） 一 4—ピリミジニノレ] 一 4— (4一モノレホ リニルメチル） 一 N， 一ネォペンチルべンゾヒドラジド、 N， - [2—シァ ノ一 6— (トリフルォロメチル) —4—ピリミジニル] -4 - [(ジメチノレア ミノ） メチル] 一 3—フルォロ一N， 一ネォペンチルべンゾヒドラジド、 N， - (2—シァノピラゾ口 [1， 5-a] [1, 3， 5] トリアジン一 4—ィノレ) - 4 - [1— (2—メ トキシェチル） 一4ーピペリジニル] — N， 一ネオペ ンチルベンゾヒドラジド、 N， 一 [ 2 _シァノ一 6— (トリフルォロメチル) —4—ピリミジニル] —2—メチルー 2— [4— (1—メチル一4—ピペリ ジニル） フエニル] 一 N， 一ネオペンチルプロパノヒドラジド、 N， - (2 一シァノ一6—メチル一4—ピリミジェル） 一4— [(ジメチルァミノ） メチ ル] — N， 一ネオペンチルベンゾヒドラジド、 N， 一 [2—シァノ一6— (ト リフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] —2— {4— [(ジメチルァミノ） メチル]フエ二ル}— 2—メチル一 N， 一ネオペンチルプロパノヒドラジド、 N， - (2—シァノー 6—メチル一4一ピリミジニル） 一4— [2— (ジメ チノレアミノ） エトキシ] — N， 一ネオペンチルべンゾヒドラジド、 N， 一 （2 —シァノ一 6—メチルー 4—ピリミジニノレ） - 2- {4- [(ジメチノレァミノ） メチル]フエ二ル}— 2—メチルー N， 一ネオペンチルプロパノヒドラジド、 N， 一 [2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一4—ピリミジニル] 一 N， 一ネオペンチルー 2— (1—ピロリジ -ル） ァセトヒドラジド、 N， 一
[2—シァノー 6— (トリフルォロメチル） 一 4—ピリミジニル] 一 N， 一 (2, 2—ジメチルプロピル） —6— (4—メチル一 1ーピぺラジュル） 二 コチノヒドラジド、 N， 一 [2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） 丄 4 —ピリミジニル] — N， 一 （2, 2—ジメチルプロピル） 一4一 {[(2—メ トキシェチル） （メチル） ァミノ] メチル } ベンゾヒドラジド、 N， 一 (2- シァノ一6, 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 4—ィ ル） 一 4— [(ジメチルァミノ） メチル] — N， - (2, 2—ジメチルプロピ ノレ） ベンゾヒドラジド、 N， - [2—シァノ一6— (トリフルォロメチノレ） — 4—ピリミジニル] - 3 - (ジメチルァミノ） 一 N， ― (2, 2—ジメチ ルプロピル） プロパノヒ ドラジド、 N， - (2—シァノ一6， 7—ジヒドロ — 5H—シク口ペンタ [d] ピリミジン一 4—ィル） -2- {4— [(ジメチ ルァミノ） メチル] フエ二ル} 一 N， 一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一2 一メチルプロパノヒ ドラジド、 N， - (2—シァノ一 6—メチルー 4一ピリ ミジニル） 一 N， - (2, 2—ジメチルプロピル） _ 2—メチルー 2— {4 一 [(4—メチル一 1—ピぺラジュル） メチル] フエ二ル} プロパノヒドラジ ド、 N， 一 [2—シァノ一6— (トリフルォロメチル) 一 4—ピリミジェル] -4' - [(ジメチルァミノ) メチル] — N， 一 （2， 2—ジメチルプロピル) —4—ビフエ二ルカルボヒドラジド、 N， ― (2—シァノ一 6—メチル一4 —ピリミジニル） 一4— [(ジメチルァミノ） メチル] — N， 一 （2， 2—ジ メチルプロピル） 一 3—メ トキシベンゾヒ ドラジド、 N， - [2—シァノー 6— （トリフルォロメチル） 一 4一ピリミジニル] — N， 一 （2， 2—ジメ チルプロピル） 一 2— (メチルァミノ） ァセトヒ ドラジドまたは tert—プチ ル 2— (2—シァノ一5, 7—ジヒドロフロ [3,— 4— d] ピリミジン一 4一ィル） 一2— (2, 2—ジメチルプロピル） ヒドラジンカルボキシラー トである請求の範囲 1記載の化合物。
1 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成 分として含有する医薬組成物。 '
1 1 . システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防おょぴ Zまたは治療剤で ある請求の範囲 1 0記載の組成物。
1 2 . システィンプロテアーゼ介在性疾患がカテブシン K介在性疾患であ る請求の範囲 1 1記載の組成物。
1 3 . カテブシン K介在性疾患が骨疾患である請求の範囲 1 2記載の組成 物。
1 4. 骨疾患が骨粗鬆症、 骨折、 関節炎、 関節リウマチ、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 骨肉腫、 歯周病おょぴ骨ページヱット病 から選択される 1種以上である請求の範囲 1 3記載の組成物。
1 5 . 骨吸収抑制剤である請求の範囲 1 0記載の組成物。
1 6 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグと、 ビス ホスホネート製剤、 ビタミン Dおよびその誘導体、 ビタミン Kおよびその誘 導体、 カルシトニン製剤、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、 女性 ホルモン製剤、 選択的エストロゲン受容体モジュレーター、 ィプリフラボン 製剤、 カルシウム製剤、.蛋白同化ステロイド製剤、 副甲状腺ホルモン製剤、 PTHr P誘導体、カスパーゼ— 1阻害薬、フアルネソィ ド X受容体作動薬、 骨形成蛋白製剤、 抗 RANKL抗体、 GSK阻害薬、 メタ口プロテアーゼ阻 害薬、プロスタグランジン誘導体、ストロンチウム製剤、抗 TNF— a抗体、 抗 I L— 6抗体、 HMG— Co A還元酵素阻害薬、 ステロイ ド薬および抗炎 症薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。
17. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量 を哺乳動物に投与することを特徴とする、 システィンプロテアーゼ介在' I"生疾 患の予防おょぴ Zまたは治療方法。 . '
18. システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防おょぴ Zまたは治療剤を 製造するための請求の範囲 1記載の一般式（I)で示される化合物、その塩、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの使 用。
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