WO2005089716A1

WO2005089716A1 - 高含量化製剤

Info

Publication number: WO2005089716A1
Application number: PCT/JP2005/005239
Authority: WO
Inventors: Tomohiro Yoshinari
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2004-03-24
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2005-09-29
Also published as: EP1728505A1; US20080234343A1; CA2560298A1; EP1728505A4; JPWO2005089716A1; EP1728505B1

Abstract

　油性基材および界面活性剤の混合物に対する溶解度を超える量の医薬化合物を、油性基材および界面活性剤に加温しながら分散させ、さらに得られた分散液に該医薬化合物に対して貧溶媒である極性溶媒を添加し、加温して透明な液状の組成物とすることにより、医薬化合物、特に水難溶性または水不溶性の医薬化合物を高含量に含有し、かつ、該医薬化合物の消化管からの吸収性が優れた経口用組成物を製造する。また、得られた組成物をカプセルに封入しカプセル剤とする。

Description

明細書

高含量化製剤

技術分野

[0001] 本発明は、高含量の医薬化合物を含有する経口用の医薬組成物およびそれを封入した製剤に関する。

背景技術

[0002] Self Micro— Emulsifying Drug Delivery systems(SMEDDS™)は、フランスのガテホッセ社が開発したドラッグデリバリーシステムである。このシステムは界面活性剤、コサ一ファクタント、脂質相の 3つの成分カゝら構成される（下記特許文献 1等)。本システムは、これら 3成分からなる相溶混合体であり、そこに第 4の成分として水が加わった時、自発的にマイクロエマルシヨンが形成することを特徴とする。本技術の適用例として、ノバルテイス社から上巿されてヽる免疫抑制剤のシクロスポリン製剤である Neoral™ が有名である。

一方、本システムは 3つの組成分に医薬ィ匕合物を完全に溶解させることが好ましい力医薬ィ匕合物の水系での溶解度は低いことが多いので、その含有量は制約を受ける。このため、より高含有ィ匕できる方法の開発が課題であった。

特許文献 1 :米国特許第 6054136号明細書

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明は、医薬化合物、特に水難溶性または水不溶性の医薬ィ匕合物を高含量に含有し、かつ、該医薬ィ匕合物の消化管からの吸収性が優れた経口用組成物およびそれを封入した製剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明は、

[1]医薬化合物、油性基材、界面活性剤および該医薬化合物に対して貧溶媒である極性溶媒を含有する医薬組成物であって、該医薬化合物の含有量は油性基材ぉよび界面活性剤の混合物に対する溶解度を超える量であり、かつ透明な液状である組成物、

[2]医薬ィ匕合物が水難溶性または水不溶性の塩である上記 [ 1]記載の組成物、 [3]医薬ィ匕合物の pKaまたは pKbが 6以下である上記 [ 1]記載の組成物、

[4]医薬化合物が、式 (I) :

[化 1]

[式中、 R¹は置換されていてもよい 5— 6員環を示し、

X¹は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、環 Aは置換されて!、てもよ!/、5な!、し 6員環を示し、環 Bは置換されて!、てもよ!/、8— 1 0員環を示し、

Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい

1 4

窒素原子を示し、

Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素

2 3

原子、酸化されて!ヽてもよ!ヽ硫黄原子または酸素原子を示し、

aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、

X²は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、

Z¹は結合手または 2価の環状基を示し、

Z²は結合手または 2価の基を示し、

R²は（1)置換されていてもよぐ窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有して、てもよく、窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されていてもよい含窒素複素環基、（3)式

(式中、 kは oまたは lを示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよぐ R⁵および R⁶はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されて、てもよ、アミノ基を示し、 R⁵および R⁶は互ヽに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成してヽてもよヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽてもよ、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される化合物の塩である上記 [ 1]記載の組成物、

[5]界面活性剤の HLBが 12以上である上記 [1]記載の組成物、

[6]界面活性剤が、ポリオキシエチレン鎖を親水基に有する脂肪酸グリセリドである上記 [1]記載の組成物、

[7]油性基材がグリセリン脂肪酸エステルである上記 [1]記載の組成物、

[8]グリセリン脂肪酸エステルがグリセリントリ脂肪酸エステルである上記 [7]記載の組成物、

[9]グリセリントリ脂肪酸エステルがグリセリントリ中鎖脂肪酸エステルである上記 [8] 記載の組成物、

[10]グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルが力プリル酸 Z力プリン酸のトリダリセライドである上記 [9]記載の組成物、

[11]極性溶媒が水、アルコール類、もしくはケトン類、またはその混液である上記 [ 1]記載の組成物、

[ 12]アルコール類がエタノールである上記 [11]記載の組成物、

[ 13]極性溶媒が水である上記 [ 1]記載の組成物、

[14]医薬化合物の含有率が lwZw%以上である上記 [ 1]記載の組成物、

[15]界面活性剤の含有率 (wZw%)が油性基材の含有率 (wZw%)よりも大き、上記 [1]記載の組成物、 [16]界面活性剤の含有率が 10wZw%— 90wZw%である上記 [1]記載の組成物、

[ 17]油性基材の含有率が lwZw%— 50wZw%である上記 [ 1]記載の組成物、

[ 1⁸]極性溶媒の含有率が 0. 5wZw%— 40wZw%である上記 [ 1 ]記載の組成物、

[ 19]上記 [ 1 ]記載の組成物を封入してなる製剤、および

[20]カプセル剤である上記 [19]記載の製剤を提供する。

発明の効果

[0005] 本発明の医薬組成物は、医薬化合物、特に水難溶性または水不溶性の医薬ィ匕合物を高含量に含有することができ、また、経口投与すると、消化管内において医薬ィ匕合物を含む微細な粒子が分散した安定なマイクロエマルシヨンが形成されるので、医薬ィ匕合物の消化管力の吸収性が優れた、生物学的利用率の高い経口用組成物、またはそれを封入した経口用製剤を提供することができる。

図面の簡単な説明

[0006] [図 1]実施例 7と対照例 1で得られた組成物を充填したカプセル剤の外観の比較を示す写真である。発明を実施するための最良の形態

[0007] 本発明の医薬組成物は、医薬化合物、油性基材、界面活性剤および該医薬化合物に対して貧溶媒である極性溶媒を含有し、かつ、該医薬化合物の含有量が油性基材および界面活性剤の混合物に対する溶解度を超えて！/ヽる、透明な液状の組成物である。

ここで、「医薬ィ匕合物に対して貧溶媒である極性溶媒」における「貧溶媒」とは、医薬ィ匕合物を溶解する能力が低い溶媒をいい、例えば、医薬化合物の溶媒に対する溶解度が溶質 lgまたは lmLを溶かすのに溶媒 30mL以上要する、好ましくは溶質 1 gまたは lmLを溶かすのに溶媒 lOOmL以上要する溶媒をいう。医薬化合物に対して貧溶媒である極性溶媒としては、水、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、ケトン類 (例えば、アセトン)等が挙げられる本発明の組成物における極性溶媒の含有率は、組成物全量に対して 0. 5w/w% — 40w/w%、好ましくは 1 wZw%— 20wZw%である。

[0008] 本発明における油性基材としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、大豆油、ォリーブ油、オレンジ油、硬化油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、パラフィン、ナタネ油、ヤシ油、ワセリン、ユーカリ油、落花生油、小麦胚芽油、タエン酸トリエチル、トリアセチン、ォレイン酸、ラウリン酸、力プリン酸、力プリル酸、リノール酸、リノレイン酸、パルミチン酸等が挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンモノ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂肪酸エステル、グリセリントリ脂肪酸エステルが挙げられ、具体的には、力プリル酸 Z力プリン酸のトリグリセライド等のグリセリントリ中鎖脂肪酸エステルが挙げられる。

なかでも、油性基材としては、グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルである力プリル酸 Z 力プリン酸のトリダリセライドが好ましい。

本発明の組成物における油性基材の含有率は、組成物全量に対して lwZw%— 50wZw%、好ましくは 5wZw%30wZw%である。

[0009] 本発明における界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤および天然物由来の界面活性剤などが用いられる。上記非イオン性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、高級アルコールエチレンォキシド付加物、アルキルフエノールエチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付カロ物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のェチレノキサイド付加物、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールァミン類の脂肪酸アミド、などが用いられる。具体的には、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil)、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylated hydrogenated castor oil)、ポリオキシェチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。天然由来の界面活性剤としては、卵黄レシチン (商品名： PL-100H、キューピー（株） )や大豆レシチン（商品名：レシノール S-10、日光ケミカルズ (株） )などのレシチンリン脂質類などが用いられる。

また、本発明における界面活性剤は、 12以上の HLBを有し、さらには、 14以上の HLBを有することが好まし、。

本発明の組成物における界面活性剤の含有率は、組成物全量に対して lOwZw %— 90wZw%、好ましくは 30wZw%— 90wZw%である。また、本発明の組成物における界面活性剤の含有率は、好ましくは、油性基材の含有率よりも大きい。

[0010] 本発明の組成物に含有させることができる医薬ィ匕合物としては、特に限定されない力本発明は、特に水難溶性または水不溶性の医薬ィ匕合物に対して、経口投与時の消化管における吸収性を高め、医薬ィ匕合物の生物学的利用率を改善するのに優れた効果を有する。

上記「水難溶性または水不溶性の医薬ィ匕合物」における「水難溶性なヽし水不溶性」とは、例えば、 25°Cで水に対する溶解度が lOmgZmL未満、好ましくは 0. lmg ZmL未満であることを示す。溶解度は常法に従って測定することができる。

本発明の医薬ィ匕合物は、そのフリー体の pKaまたは pKbが 6以下であるあるものが好ましぐより好ましくは、 5以下である。

また、本発明の組成物における医薬化合物の含有率は、組成物全量に対して lw Zw%以上、好ましくは 5wZw%以上である。

[0011] 上記式 (I)中、 R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環基」の「5— 6員環」としては、ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタンジェン、シクロへキサンジェンなどの 5 一 6員の脂肪族炭化水素、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環など力水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも、「5— 6員環」としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シク口へキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン (好ましくは、 6員環）などが好ましぐとりわけベンゼンが好ましい。

R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して!/、てもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入置換されていてもよいァルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されて、てもよ、チオール基 (硫黄原子は酸化されて!、てもよく、置換されて!、てもよ!/ヽスルフィエル基または置換されて、てもよ、スルホ-ル基を形成して、てもよ、）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化されていてもよ V、カルボキシル基、置換されて、てもよ、芳香族基などが用いられる。

R¹の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。

R¹の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数 1一 10のアルキル、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アル

1-10 キル、好ましくは低級 (C )アルキルが挙げられる。該置換されて!ヽてもよヽアルキ

1-6

ルにおける置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されて!、てもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオ

1-4

など）、置換されて、てもよ、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アル

1-4 1-4 キルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン

、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミドィ匕されて、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力

1—4

ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ノヽロゲン化されて、てもよ、C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ

1-4

シ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C

1-4 ァノレコキシ c ァノレコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、

1-4

トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アル力

2-4 ノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ

1—4

-ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されて、てもよ、シクロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシク

3—7

口アルキルにおける置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル

1—4 キルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ

1—4

C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ

1—4

ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ

1—4

ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル

1—4 1—4

など）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ

1—4

シ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシ

1—4 1—4

エトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メ

2—4 1—4

タンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3 個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低

1—10 級 (c )アルキルなどが挙げられる）；

1-6

(2)置換されて!、てもよく、ヘテロ原子を含有して、てもよヽシクロアルキル (例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど (DC シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ビラ

3-7

ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チォモルホリニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラニルなどの 1一 2個のへテロ原子を含有する飽和の 5— 6員複素環基など (好ましくはテトラヒドロビラ-ルなど）；などが挙げられる）；

(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル

2—6

などが挙げられる）；

(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロへキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；

(5)置換されて!、てもよ、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル

1—4

、フエネチルなど)などが挙げられる）；

(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；

(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フニル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げられ、

上記した（1)置換されて、てもよ、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ、シクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、および（7)置換されて、てもよ、ァリールが有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ、ァミノ基（

1—4

例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺ

1—4 1—4

ラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5 6 員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバ

1—4 1—4

モイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルキ

1—4 1—4 ル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ

1-6 ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォ口エトキシなど；好ましくはハロゲン化されていてもよい c アルコキシ）、ホルミル、 c

1-4 2 アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタ

—4 1—4

ンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、置換されていてもよい 5— 6員の芳香族複素環〔例、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力選ばれた 1 一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環など;該複素環が有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、 -ト口、シァ入水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよ!ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/ヽ

1—4

てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメト

1—4

キシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ

2—4

-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）

1—4

などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されて、てもよ、チオール基における置換基としては、上記した「の置換基としての置換されて、てもよ、水酸基における置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも

(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし

1—10

くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；

1-6

(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ

3-7

られる）；

(3)置換されて!、てもよ、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル

1—4

、フエネチルなど)などが挙げられる）；

(4)置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましぐ

上記した（1)置換されて、てもよ、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ、シクロアルキル、（3)置換されていてもよいァラルキル、および (4)置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル

1—4

1—4 1—4

1—4

1—4 1—4

2—4 1—4

R¹の置換基としての置換されて、てもよ、ァミノ基の置換基としては、上記した「の置換基としての置換されて、てもよ、水酸基における置換基」と同様な置換基を 1 一 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級（C )アルキルなどが挙げられる）；

3-7

られる）；

(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル

2—6

などが挙げられる）；

(5)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；

(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、

上記した（1)置換されて、てもよ、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ、シクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァシル、および（6)置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、二トロ、シァ入水酸基、置換されて、てもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキ

1—4 ルチオなど）、置換されて、てもよ、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C

1—4

アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チォモ

1—4

1—4 1—4

1—4

シ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メ

2—4 1—4

また、 R¹の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、ァミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基 (例えば、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員環の環構成窒素原子力水素原子 1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよぐかかる置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されて、てもよ、チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換さ

1—4

れていてもよいアミノ基（例、アミ入モノ C ァノレキノレアミノ、ジ C ァノレキノレアミノ、テ

1—4 1—4

トラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、ィミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよ

V、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モ

1—4

ノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて

1—4 1—4

V、てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロ

1—4

メトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ、c アルコキシ

1-4 -c 1一アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメト

4

キシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァ

2-4

セチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、ェタン

1—4

スルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されて、てもよ、ァシルとしては、

(1)水素、

(2)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好まし

1—10

くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）； (3)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ

3-7

られる）；

(4)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル

2—6

などが挙げられる）；

(5)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロへキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；

(6)置換されていてもよい 5— 6員の単環の芳香族基 (例えば、フエニル、ピリジルなどが挙げられる）などがカルボ-ル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、 2—シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル、ニコチノィル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、上記した（2)置換されて!ヽてもよヽアルキル、 (3)置換されていてもよいシクロアルキル、（4)置換されていてもよいァルケ-ル、（5)置換されて

V、てもよヽシクロアルケ-ル、および（6)置換されて!、てもよ、5— 6員の単環の芳香族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、 C

1—4 アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ

1—4

入ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、

1—4

チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシ

1—4 カルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバ

1—4 1—4

モイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ!/ヽ C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ

1—4

ロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されて

V、てもよ、C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、ェトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（

2—4 1—4

例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、

1一 3個が好ましい。

R¹の置換基としてのエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、（1)水素

1—10

くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；

1-6

(3)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ

3-7

られる）；

(4)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル

2—6

などが挙げられる）；

(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエ-ル、ナフチルなど）などがカルボ- ルォキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級（C )アルコキシカルボ-

1-6

ル、ァリールォキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボ-ル、フエノキシカルボ-ル、ナフトキシカルボ-ルなど）などが挙げられ、上記した（2)置換されて!、てもよ、アルキル、 (3)置換されて!、てもよヽシクロアルキル、（4)置換されていてもよいァルケ-ル、（5)置換されていてもよいシクロアルケ- ル、および（6)置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽアミノ基（例、アミ入モノ c アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロピロ

1-4 1-4 一ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキ

1—4 1—4 ルカルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/ヽ C

1—4 1 アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフ

—4

ルォロエトキシなど）、ハロゲン化されて、てもよ、c アルコキシ C アルコキシ（

1—4 1—4

例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピ

2—4

ォ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど

1—4

)などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

R¹の置換基としての置換されて、てもよ、芳香族基における芳香族基としては、フニル、ピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジュル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリァゾリル等の 5— 6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、ィンドーノレ、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されて、てもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオな

1—4

ど）、置換されて、てもよヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキ

1—4 1—4 ルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、カル

1—4

バモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロ

1—4 1—4

ゲン化されて、てもよヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、

1—4

ハロゲン化されて、てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト

1—4

キシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例

2—4 、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、ェ

1—4

タンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。力かる R¹の置換基は、 1一 4個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよい。また、 R¹で示される「置換されていてもよい 5— 6員環」の「5— 6員環」が 2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、 2個の置換基が互いに結合して、例えば、低級 (C )アルキレン (例、トリメチレン、テトラメチレンなど

1—6

)、低級（C )アルキレンォキシ（例、—CH -O-CH -O-CH -CH O— C

1-6 2 2 2 2

H -CH -CH -O-CH -CH— CH— CH O— C(CH )(CH )— CH— CH

2 2 2 2 2 2 2 3 3 2 2

—など）、低級（C )アルキレンチォ（例、 CH -S-CH -S-CH -CH S—

1-6 2 2 2 2

CH -CH -CH -S-CH -CH— CH— CH S— C(CH )(CH ) CH— CH

2 2 2 2 2 2 2 3 3 2 一など）、低級（C )アルキレンジォキシ（例、 O— CH— O -O-CH -CH— O

2 1-6 2 2 2 -O-CH -CH -CH— O—など）、低級（C )アルキレンジチォ（例、 S— CH -

2 2 2 1-6 2

S―、 -S-CH -CH— S―、 -S-CH -CH— CH— S—など）、ォキシ低級 (C )ァ

2 2 2 2 2 1-6 ルキレンァミノ（例、 -O-CH -NH -O-CH -CH—NH-など）、ォキシ低級（C

2 2 2 1

)アルキレンチォ（例、― O— CH― S―、 -O-CH -CH― S—など）、低級（C )ァ

-6 2 2 2 1-6 ルキレンァミノ（例、 NH— CH -CH -NH-CH CH— CH—など）、低級（C

2 2 2 2 2 1一

)ァノレキレンジァミノ（f列、 -NH-CH NH -NH-CH CH— NH—など）、チア

6 2 2 2

低級（C )アルキレンァミノ（例、― S— CH— NH -S-CH -CH NH—など）、

1- 6 2 2 2

低級（C )ァルケ二レン（例、 -CH― CH = CH -CH -CH― CH = CH C

2- 6 2 2 2

H -CH = CH-CH—など）、低級（C )アルカジエ二レン（例、 CH = CH— CH =

2 2 4-6

CH—など）などを形成して！/、てもよ!/、。

さらに、 R¹の置換基 2個が互いに結合して形成する 2価の基は、 R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環」の「5— 6員環」が有して、てもよヽ「置換基」と同様な置換基 (ノヽロゲン原子、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよぃシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチォール基 (硫黄原子は酸化されて、てもよく、置換されて、てもよ、スルフィエル基または置換されて、てもよ、スルホ-ル基を形成して、てもよ、）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されて、てもよ、芳香族基など）を 1一 3個有して、てもよ、。

R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して!/、てもよい「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級 (C )アルコキシィ匕されていて

1-4

もよ、低級（C )アルキル（例、メチル、ェチル、 t-ブチル、トリフルォロメチル、メトキ

1-4

シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシェチル、ェトキシェチル、プロポキシェチル、ブトキシェチルなど）、ハロゲン化または低級（C )ァ

1-4 ルコキシ化されて、てもよ、低級（C )アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ

1-4

シ、ブトキシ、 t ブトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロボキシェトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロボキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ

、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シァ入 1一 2個の低級（C )アルキル、ホルミルまたは低級（C )アルカノィルで置換されていても

1-4 2-4

よいアミノ（例、ァミノ、メチノレアミノ、ジメチルアミ入ホノレミノレアミノ、ァセチノレアミノなど ) , 5— 6員の環状アミノ基（例、 1—ピロリジ -ル、 1ーピペラジ -ル、 1ーピベリジ-ル、 4 モルホリ入 4ーチオモルホリ入 1 イミダゾリル、 4ーテトラヒドロビラ-ルなど）などが挙げられる。

X¹および X²で示される「直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基」としては、例えば、 (CH ) [a'は 1一 4の整数 (好ましくは 1一 2の整数）を示す]、

2 a'

— (CH ) X³— [b，は 0— 3の整数 (好ましくは 0— 1の整数）を示し、 X³は置換されて

2 b'

V、てもよヽィミノ基 (例、低級 (C )アルキル、低級 (C )シクロアルキル、ホルミル、

1—6 3-7

低級（C )アルカノィル、低級（C )アルコキシカルボ-ルなどで置換されていて

2-7 1-6

もよぃィミノ基など）、カルボ-ル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子 (例、 S(O) (mは 0— 2の整数を示す）など）を示す]、— CH = CH—、— C≡C―、 - CO— NH―、 -SO NH—などが挙げられる。これらの基が環 Aまたは環 Bと結合する

2

のは、左右何れの結合手であってもよいが、 X¹の場合、右側の結合手を介して環 Aと結合するのが好ましぐ X²の場合、左側の結合手を介して環 Bと結合するのが好ましい。

X¹としては、結合手、— (CH ) O [b'は 0, 1または 2の整数 (好ましくは 0— 1の整数)を示す]、 c≡c一などが好ましぐ結合手がさらに好ましい。

X²としては、— (CH ) — [a，は 1 数を示す]、— (CH ) — X³— [b，は 0— 1の

2 a' 一 2の整

2 b'

整数を示し、 X³は置換されていてもよいイミノ基、カルボ-ル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す]、 CH = CH — CO— NH —SO— NH—な

2 どが好ましぐ CO— NH—がさらに好ましい。

X¹および X²で示される 2価の基は、任意の位置 (好ましくは炭素原子上）に置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、直鎖部分を構成する 2価の鎖に結合可能なものであれば、ずれでもよ、が、例えば、低級 (C )アルキル (例、メチル、ェチ

1—6

ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、低級（C )シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）、ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリルなど）、ェステル化されて、てもよ、ホスホノ基、エステル化されて、てもよ、カルボキシル基、水酸基、ォキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数 1一 6の低級アルキル (好ましくは、 C アルキル）、水酸基、ォキソなどが挙げられる。

1—3

該エステル化されていてもよいホスホノ基としては、 P(0) (OR⁷) (OR⁸) [式中、 R⁷ および R⁸はそれぞれ水素、炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロアルキル基を示し、 R⁷および R⁸は互、に結合して 5— 7員環を形成して、てもよ、]で表されるものが挙げられる。

上記式中、 R⁷および R⁸で表される炭素数 1一 6のアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3— 7のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク口へプチルなどが挙げられる力好ましくは、鎖状の炭素数 1一 6の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数 1一 3の低級アルキルが挙げられる。 R⁷および R⁸としては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R⁷および R⁸は互いに結合して 5— 7員環を形成する場合、 R⁷と R⁸とが互いに結合して、 (CH )

2 2 (CH ) (CH )一で表される直鎖状の C アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有していてもよぐ例えば力かる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。

[0020] 該エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基のエステル化されたカルボキシル基としては、カルボキシル基と炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボ二ル、へキシルォキシカルボ-ル等が挙げられる。

[0021] 上記式 [I]中、 Aで示される「置換されて、てもよ、5— 6員環」の「5— 6員環」としては、 C シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロへキサン等）、 C シクロアルケン

5—6 5—6

(例、 1ーシクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 2—シクロへキセン、 3 ーシクロへキセン等）、 C シクロアルカジエン（例、 2,4—シクロペンタジェン、 2,4—シ

5—6

クロへキサジェン、 2, 5—シクロへキサジェン等）などの 5— 6員の飽和または不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、窒素原子等力も選ばれたヘテロ原子 1な、し 3種 (好ましくは 1な、し 2種)を少なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5— 6員の芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)等；などが挙げられるここで「芳香族複素環」としては、 5— 6員の芳香族単環式複素環 (例えばフラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、 1,2, 3 ォキサジァゾ一ノレ、 1,2,4 ォキサジァゾ一ノレ、 1,3 ,4 ォキサジァゾ一ノレ、フラザン、 1,2, 3—チアジアゾーノレ、 1,2, 4—チアジアゾーノレ、 1 ,3,4—チアジアゾール、 1,2,3 トリァゾール、 1,2,4 トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等)などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピラン、ォキセピン、チェピン、ァゼピン等の 5— 6員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)など、あるいは上記した芳香族単環式複素環の一部または全部の二重結合が飽和した 5— 6 員の非芳香族複素環などが挙げられる。

Aで示される「置換されて!、てもよ!/、5— 6員環」の「5— 6員環」としては、 5— 6員の芳香環が好ましぐさらにベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジン (好ましくは、 6員環）などが好ましぐとりわけベンゼンが好ましい。

Aで示される「置換されて!、てもよ!/、5— 6員環」の「5— 6員環」が有して!/、てもよ!/ヽ「置換基」としては、 R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。また、かかる Aの置換基は、 1一 4個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換していてもよく、 Eおよび Eで示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換

1 2

可能な位置であれば、ずれの位置に置換基を有して、てもよ、。

上記 R³で示される「置換されて、てもよ、低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどの C ァ

1-6 ルキルなどが挙げられる。

上記 R³で示される「置換されて、てもよ、低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの C アルコキシが挙げられる。

1-6

該「置換されて、てもよ、低級アルキル基」および「置換されて、てもよ、低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミ入モノ (低級アルキル)アミ入ジ (低級アルキル)アミ入低級アルカノィルなどが挙げられる。

該モノ (低級アルキル)ァミノおよびジ (低級アルキル)ァミノが有する低級アルキルとしては、例えば、上記の R³で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様のものがあげられる。

該低級アルカノィルとしては、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソプチリル、など C アルカノィルが挙げられる。

2—6

上記 R³で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。

なかでも、 R³としては、置換されて!、てもよ、低級 C アルキル基、ハロゲン原子が好ましぐとりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。

[0022] 上記式 [I]中、 Bで示される「置換されていてもよい 8— 10員環」の「8— 10員環」としては、例えば、式：

[化 3]

(式中、 Y'は 2価の基を示し、他の記号は上記と同意義である）で表される、置換可能な任意の位置に置換基を有していてもよい 8— 10員環などが挙げられる。

[0023] 上記式中、 Y'で示される 2価の基は、環 Bが置換されていてもよい 8— 10員環を形成する 2価の基を示し、例えば、

(1) -Alk -O-Alk -(Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1一 5の 2価 al a2 al a2

の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 5以下である al a2

)、

(2) -Alk -S(O) -Alk —(mは 0— 2の整数を示し、 Alk および Alk はそれぞれ結 bl m b2 bl b2 合手または炭素数 1一 5の 2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk

bl b の炭素数の和は 5以下である）、

2

(3) -Alk -(Alk は炭素数 4一 6の 2価の直鎖状炭化水素基を示す、

dl dl

(4) -Alk NH Alk -(Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1一 5の 2 el e2 el e2

価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 5以下で el e2

ある）、一 Alk — N = CH— Alk ― Alk — CH=N— Alk ― Alk — N=N— Alk — (

e6 e7 e7 e6 e6 e7

Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1一 4の 2価の直鎖状炭化水素基 e6 e7

を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 4以下である）などが挙げられる。

e6 e7

これらの 2価の直鎖状炭化水素基としては、例えば、 -CH (CH ) (CH )

2 2 2 2 3 (CH ) (CH ) (CH ) CH = CH = CH CH = CH— CH—

2 4 2 5 2 6 2

、 -CH CH = CH CH = CH— CH = CH =CH— CH = CH CH— CH =

2 2

CH— CH -CH = CH-(CH ) CH = CH— (CH ) CH = CH— (CH )

2 2 2 2 3 2 4 等が挙げられる。

Y'として具体的には、例えば、 -0-(CH ) -、 -0-(CH ) -、 -0-(CH ) -、— C

2 3 2 4 2 5

H— O— (CH )―、 -0-CH=CH-CH―、— S(O)— (CH )— (mは 0— 2の整数を

2 2 2 2 m 2 3

示す）、 S(O)— (CH )― (mは 0— 2の整数を示す）、— S(O)— (CH )― (mは 0— 2 m 2 4 m 2 5 の整数を示す）、 CH -S(O) (CH )― (mは 0— 2の整数を示す）、— S(O) - CH

2 m 2 2 m

= CH— CH— (mは 0— 2の整数を示す）、― (CH ) —(CH ) ― (CH ) ― CH

2 2 4 2 5 2 6

= CH— CH = CH CH = CH— (CH ) NH— (CH ) NH— (CH ) N

2 2 2 3 2 4

H— (CH ) -CH― NH— (CH ) NH— CH = CH— CH N = CH— CH =

2 5 2 2 2 2

CH― CH = N— (CH ) CH = N— CH = CH N = N— (CH ) N = N—

2 2 2 2

CH = CH―、― CH = N— N = CH (それぞれ、環 Aを起点とした結合を示す）などの 2価の基が挙げられる。環 Bとしては 8員環が好まし、。

また、該 2価の基は、置換基を有していてもよぐ該置換基としては、 R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して、てもよヽ「置換基」と同様なものおよびォキソなどが挙げられる力なかでも、低級 (C )アルキル (例、メチ

1-3

ル、ェチル、プロピルなど）、フエ-ル、ォキソ、水酸基などが好ましい。かかる 2価の基の置換基は、 1一 6個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって置換していてもよい。置換位置は、該 2価の基に結合可能であればいずれでもよい。

Bで示される「置換されて!、てもよ!/、8— 10員環」の「8— 10員環」が有して!/、てもよ Vヽ「置換基」としては、 R¹で示される「置換されて!、てもよ!/、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびォキソなどが挙げられる。

Yで示される 2価の基としては、 O— (CH ) O— (CH ) O— (CH ) ― S(

2 3 2 4 2 5

O) (CH )—(mは 0— 2の整数を示す）、—S(O)— (CH )—(mは 0— 2の整数を示 m 2 3 m 2 4

す）、― S(O)― (CH )—(mは 0— 2の整数を示す）、― (CH )―、― (CH )―、― (CH ) m 2 5 2 4 2 5 2 6 ならびに NH— (CH ) NH— (CH )一および NH—(CH )一等の主鎖中に

2 3 2 4 2 5

式- N(R )-〔式中、は水素原子または置換基を示す。〕で表される 2価の基を有する基が好ましい。とりわけ、主鎖中に式- N(R )-〔式中、は水素原子または置換基を示す。〕で表される 2価の基を有する基が好ましい。

Rとしては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基 (硫黄原子は酸化されて、てもよく、置換されて、てもよ、スルフィエル基または置換されて!ヽてもよいスルホ -ル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル基、置換されて!、てもよ!/、ァシル基などが好ましぐ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されて、てもよ、ァシル基などがさらに好まし、。

の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されて、てもよ、ァシル基などが挙げられ、置換されて!、てもよ、炭化水素基としてはハロゲン化または水酸化されて、てもよ、C アルキル、ハロゲン化または水酸化さ

1-6

れて、てもよ、C ァルケ-ルが好ましぐ置換されて!、てもよヽァシル基としては、

2—6

ハロゲン化または水酸化されて、てもよ、C アルキルスルホ -ル、ホルミル、ハロゲ

1—4

ン化または水酸ィ匕されていてもよい C アルカノィルなどがより好ましぐ Rとしては、

2—5

ハロゲン化または水酸化されて、てもよ、C アルキル、ホルミル、ハロゲン化または

1—4

水酸化されていてもよい c アルカノィルなどがさらに好ましぐとりわけ、プロピル、

2—5

イソブチル、イソブテュルまたは 3—ヒドロキシ— 2 メチルプロピルが好ましい。の他の好ましい態様としては、式 (CH ) R^x〔式中、 sは 0または 1を示し、 R^xは置換され

2 s

て!、てもよ、5— 6員の単環の芳香族基 (例えば、環 Aの項にぉ、て例示された「5— 6員の単環の芳香族基」と同様なものなど;好ましくはハロゲン、ハロゲンィ匕または水酸化されて、てもよ、C アルキル、ハロゲン化または水酸化されて、てもよ！/、C

1—4 1—4 アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよいフエ-ル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、テトラゾリルなど）を示す。〕で表される基などが挙げられる。該「置換されて、てもよ、炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、

(1)アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級（C )アル

1—10 1—6 キル、さらに好ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；

1—4

(2)シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる）； (3)ァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル、 3 キセ -ルなどの炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級 (C )ァルケ-ルなどが挙げられる）

2—6

(4)シクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロへキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3— 7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；

(5)アルキ-ル（例えば、ェチュル、 1—プロピエル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2— ペンチ-ル、 3 キシュルなどの炭素数 2— 10のアルキ-ル、好ましくは低級（C

2—6

)アルキ-ルなどが挙げられる）；

(6)ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）な

1—4

どが挙げられる）；

(7)ァリール（例えば、フエ-ル、ナフチルなどが挙げられる）；

(8)シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチルなどの C シクロ

3—7 アルキル c アルキルなどが挙げられる）；

1—4

などが挙げられ、上記した（1)アルキル、（2)シクロアルキル、（3)ァルケ-ル、（4)シクロアルケ-ル、（5)アルキ-ル、（6)ァラルキル、（7)ァリールおよび（8)シクロアルキルアルキルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チォール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ、ァミノ基（例、アミ入モノ C アル

1—4 1—4 キルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モル

1—4

ホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、ェステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C ァ

1—4 ルコキシカルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキ

1—4 1—4 ルカルバモイルなど）、ハロゲン化されて、てもよ、c アルキル（例、トリフルォロメ

1—4

チル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ

1—4

、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 C _ アルキレンジォキシ（例、 O CH O O CH— CH O—など）、置換されて V、てもよ、スルホンアミド〔例、置換されて、てもよ、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アル

1-4 キルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モル

1-4

ホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）カ S O—に結合して形成される基など〕、ホルミル、 C アルカノィル (例、ァセチル、プロ

2 2-4

ピオニルなど）、 C アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルな

1-4

ど）、置換されていてもよい複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

該「置換されて、てもよ、複素環基」および R°で示される置換されて、てもよ！/ヽ複素環基における「複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から 1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6 員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒド口フラン、テトラヒドロチオフン、ジォキソラン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環および上記芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（好ましくは、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環）が挙げられる。

で示される「置換されて、てもよ、水酸基」、「置換されて、てもよ、チオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「置換されて、てもよ、ァシル基」としては、 R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6 員環基」の「5— 6員環基」が有して、てもよ、置換基としての「置換されて、てもよヽ水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいァミノ基」、「エステル化されて、てもよ、カルボキシル基」が挙げられ、「置換されて、てもよヽァシル基」と同様のものが挙げられる。「アミド化されて、てもよ、カルボキシル基」としては該「「置換されて、てもよ、ァミノ基」などがカルボ-ル基と結合したもの、好ましくは力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど

1—6 1—6

が挙げられる。

Y^aで示される、置換基としてホルミル、置換されて!、てもよ、c アルキル、置換され

1—6

て！、てもよ、C ァルケ-ル、置換されて、てもよ、ァリール、置換されて!、てもよ!/ヽ

2—6

複素環基、置換されてヽてもよヽァリールメチルまたは置換されてヽてもよ、複素環メチルを有していてもよいイミノ基は Yで示される ( ) で説明したもののからこれらの定義に入るものを意味する。これらの中でもが 1) C アルキル、 2) C ァルケ-

1—6 2—6 ル、 3) C ァリール、 4) C ァリールーメチル、 5)複素環基および 6)複素環メチル (

6— 10 6— 10

上記 1)、 2)はハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよぐ上記 3)、 4)、 5)および 6 )はハロゲン、ハロゲンまたは水酸基で置換されて、てもよ、C アルキル、またはハ

1-6

ロゲンまたは水酸基で置換されて、てもよ、C アルコキシで置換されて!、てもよ!/ヽ

1-6

)であるものが好ましい。

また、かかる Bの置換基は、 1一 7個（好ましくは、 1一 2個）同一または異なって環のいずれの位置（Eおよび Eを含む）に置換していてもよいが、 Eの位置は無置換で

3 4 3

あることが好ましい。

上記式 [I]中、 Eおよび Eがそれぞれ置換されていてもよい炭素原子 (好ましくは

3 4

無置換の炭素原子)であり、 bが二重結合である化合物が好ましい。

上記式 [I]中、 Z¹で示される「2価の環状基」としては、 R¹で示される「置換されていてもよい 5— 6員環基」の「5— 6員環」と同様なものまたはべンゾフラン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾ一/レ、インダゾール、ベンズィミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、ィミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環力水素原子 2個を除いて形成される基などが挙げられ、なかでも、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなど力も水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基が好ましぐとりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、シクロへキサン、ピぺリジン (好ましくはベンゼン）力も水素原子 2個を除いて形成される 2価の環状基が好ましく用いられる。

Z¹で示される「2価の環状基」は、 R¹で示される「置換されて、てもよ、5— 6員環基」の「5— 6員環」が有して、てもよヽ「置換基」と同様な置換基を有して、てもよく、なかでも、置換基としてハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、トリフィルォロメチル、トリフ

1-4

ルォロェチルなど）およびハロゲン原子で置換されて、てもよ、c アルコキシ基（例

1-4

、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）などが好ましいが、 X²および Z²以外の置換基を有していないことが好ましぐまた、 Z¹が 6員の 2価の環状基 (好ましくはフエ二レン)であるとき、 Z²の置換位置は X²のパラ位であることが好ましい。また Z¹としては置換基としては 1)ハロゲン原子、 2)ハロゲン原子で置換されて、てもよ、C アルキル基または 3)ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/ヽ

1-4

C アルコキシ基を有して、てもよ、フエ-レンが好ましく、特に置換基としてメチル

1—4

基またはトリフルォロメチル基を有して、てもよ、フエ-レンが好まし!/、。

上記式 [I]中、 Z²で示される 2価の基は、例えば、

式- Ζ^-^^-Ζ²¹³-^²³および Z^2bはそれぞれ 0、 S(0)m (mは 0、 1または 2を示す）、置換されてヽてもよヽィミノ基 (一 N (R^a)一)または結合手を示し、 W¹は置換されてヽてもよいアルキレン基、置換されていてもよいァルケ-レン基または結合手を示す。 ) で示され、 Z²の結合位置は、 Z¹が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよいが、ノラ位であることが好まヽ。

Z^2aおよび Z^2bで示される置換されていてもよいィミノ基の置換基 (R^a)としては、水素原子、置換されて、てもよ、低級 (C )アルキル [例、メチル、ェチル、プロピル、ィ

1-6

ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヒドロキシ C アルキル（例、ヒドロキシェチル、ヒドロキ

1-6

シプロピル、ヒドロキシブチルなど）、ハロゲン化 C アルキル (例、トリフルォロメチル

1-6

、トリフルォロェチルなど)、シァノ化 C アルキル（例、シァノエチル、シァノプロピル

1-6

など）、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル C アルキルなど]、ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、低

2-5

級（C )アルキルスルホ-ル（メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ルなど）などが挙げ

1-5

られる。

W¹で示される「置換されて!、てもよ!/、アルキレン基」のアルキレン基としては、例えば (CH ) —(klは 1一 4の整数）で表されるアルキレン鎖などが挙げられる。 W¹で

2 kl

示される「置換されていてもよいァルケ-レン基」のァルケ-レン基としては、例えば

(CH ) (CH = CH)— (CH ) —(k2および k3は同一または異なって 0, 1または 2を

2 k2 2 k3

示す。ただし、 k2と k3との和は 2以下である）で表されるァルケ-レン鎖などが挙げられる。

該 W¹で示されるアルキレン基、ァルケ-レン基は任意の位置 (好ましくは炭素原子上 )に置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキレン鎖、ァルケ-レン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級（ C )アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 se

1—6

cーブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、低級（C )シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク

3-7

口へキシル、シクロへプチルなど）、ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル

2-7

、プロピオ-ル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、ォキソ、ヒドロキシィミノ基、置換されていてもよい低級 (C )アルコキシィミノ基などが挙げられ、好ましくは、炭

1-6

素数 1一 6の低級アルキル (好ましくは、 C アルキル）、水酸基、ォキソ、ヒドロキシィ

1-3

ミノ基、（水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル

1—4 1—4 力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）等の極性基で置換されて!/、てもよ

1—4

Vヽ)低級 (C )アルコキシィミノ基などが挙げられる。

1-6

該エステルイ匕されて、てもよ、ホスホノ基としては、 P(0)(OR⁹)(OR^1C)) [式中、および R^1Gはそれぞれ水素、炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロアルキル基を示し、 R⁹および R^1Gは互、に結合して 5— 7員環を形成して、てもよ、]で表されるものが挙げられる。上記式中、 R⁹および R^1C)で表される炭素数 1一 6のアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3— 7のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどが挙げられる力好ましくは、鎖状の炭素数 1一 6の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数 1一 3の低級アルキルが挙げられる。 R⁹および R^1Gとしては、同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R⁹およびは互いに結合して 5— 7員環を形成する場合、 R⁹と R^1C>とが互いに結合して、 (CH )

2 2 一、 -(CH ) 一、 -(CH )一で表される直鎖状の C アルキレン側鎖を形成する。該側

2 3 2 4 2-4

鎖は置換基を有していてもよぐ例えば力かる置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。

該エステル化されて、てもよ、カルボキシル基のエステル体としては、カルボキシル基と炭素数 1一 6のアルキル基または炭素数 3— 7のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシノレォキシカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル等が挙げられる。

該アミドィ匕されて、てもよ、カルボキシル基のアミド体としては、カルボキシル基と炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 3— 7のシクロアルキルアミノ基または 5— 8員環状アミン (例、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリンなど）とが結合したもの、例えば力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル、シクロべ

1—6 1—6

ンチルァミノカルボニル、シクロへキシルァミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボ-ル、モルホリノカルボ-ル、チオモルホリノカルボ-ル等が挙げられる。

Z²としては、 Z^2aおよび Z^2bのいずれか一方が 0、 S (0) m (mは 0、 1または 2)または N (R^a) - (R^aは水素原子または置換されて、てもよ、低級 C アルキル基を示す）

1-4

で他方が結合手であり、 Wがー (CH ) (pは 1ないし 3の整数を示す)または Z²がー C H (OH)-である 2価の基が好ましぐ Z^2aおよび Z^2bのいずれか一方が 0、 S (0) m(m は 0、 1または 2)で他方が結合手であり、 Wがー (CH )—(pは 1ないし 3の整数を示す

2 P

)または Z²がー CH (OH)—である 2価の基がさらに好ましぐさらに Z²は CH C

2

H (OH) S (O) — CH— (mは 0、 1または 2を示す）が好ましぐ— S (O) — CH— m 2 m 2

(mは 0、 1または 2を示す）が特に好ましい。とりわけ、 Z^2aが Z¹と結合している場合、— SOCH—が好ましい。

2

z^2aは、結合手、 s、 soまたは soを示すが、中でも

2 soが好ましぐこの場合、 soの立体配置が（S)のものが好まし、。

[0028] 上記式 [I]中、 R²で示される「置換されて、てもよく、窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて、てもよ、ァミノ基」としては、 1一 2個の置換基を有して、てもよぃァミノ基、 3個の置換基を有し、窒素原子力級アンモ-ゥム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が 2個以上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよぐ窒素原子上の置換基が 3個である場合、 N+ R^PR^PR -N+R^PR^PR^qおよび- N+R^PR^qRr ( 、 R^qおよび R¹はそれぞれ異なって、水素または置換基を示す)のいずれのタイプのァミノ基であってもよい。また、窒素原子力 S4級アンモ-ゥム化されて、るァミノ基のカウンタ一 ·ァ-オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン (例、 Cl—、 Br―、 Γなど)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸力誘導される陰イオン、ァスノラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸力誘導される陰イオンなどが挙げられる力なかでも、 Cl—、 Br―、 I—などが好ましい。

[0029] 該ァミノ基の置換基としては、

1-10

くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；

1-6

(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シァノォクチルなどの C シクロアル

3-8 キルなどが挙げられる）；

(2 - 1)該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるへテ口原子を 1個含有し、ォキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチォビラン 1ーォキシド、ピぺリジンなど (好ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオビラン、ピぺリジンなど）を形成していてもよぐァミノ基との結合位置は 3位または 4 位 (好ましくは、 4位）が好まし、；

(2— 2)また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン（例、インダン 1ーィル、インダン 2—ィルなど）、テトラヒドロナフタレン（例、テトラヒドロナフタレン 5—ィル、テトラヒドロナフタレン- 6-ィルなど)など (好ましくは、インダンなど）を形成していてもよく；

(2— 3)さらに、該シクロアルキルは、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル、ビシクロ [3. 2. 2]ノ-ルなど (好ましくは、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシクロへキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルなど )の架橋環式炭化水素残基を形成してヽてもよ、；

(3)置換されて!、てもよヽァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )アルケニル

2—6

などが挙げられる）；

1—4

、フエネチルなど)などが挙げられる）；

(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2— 4のアルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1一 4のアルキルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、炭素数 1一 4のアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ -ルなど）、炭素数 7— 10のァラルキルォキシカルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボニルなど)などが挙げられる）；

(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル、ナフチルなど）；

(8)置換されていてもよい複素環基 (例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インド一ノレ、ベンゾチォフェン、べンズォキサゾーノレ、べンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基力も水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環力水素原子 1個を除いて形成される基など;好ましくは、 5— 6員の非芳香族複素環力も水素原子 1個を除いて形成される基など;さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有する 5— 6員の非芳香族複素環力も水素原子 1個を除いて形成される基など)などの置換基が挙げられる。また、該ァミノ基の置換基同士が結合して、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリンなどの 5— 7員の環状アミノを形成して、てもよ、。

上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、（7) 置換されて、てもよ、ァリール、および (8)置換されて!、てもよ、複素環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されて!/、てもよ、低級 (C )アルキル、水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミド

1-4

化されて!/、てもよ、カルボキシル基等の極性基で置換されて、てもよ、低級 (C )

1-4 アルキル（例、ヒドロキシ C アルキル、シァノ C アルキル、カルボキシル C アル

1-4 1-4 1-4 キル、 C アルコキシカルボニル C アルキル、力ルバモイル C アルキル、モノ C

1-4 1-4 1-4 1一アルキル力ルバモイル C アルキル、ジ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキ

4 1-4 1-4 1-4 ルカルバモイル C アルキル、ピロリジノカルボニル C アルキル、ピペリジノカルボ

1-4 1-4

ニル C アルキル、モルホリノカルボニル C アルキル、チオモルホリノカルボニル C

1-4 1-4

アルキルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ

1-4 1-4

、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 C アルキレ

1-4 ンジォキシ（例、 -O-CH O—、 -O-CH -CH— O—など）、ホルミル、 C アルカノ

2 2 2 2-4 ィル（例、ァセチル、プロピオニルなど）、 C アルキルスルホニル（例、メタンスルホ二

1-4

ル、エタンスルホニルなど）、フエ二ルー低級（C )アルキル、 C シクロアルキル、シ

1-4 3-7

ァ入ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アルキ

1-4 ルチオなど）、置換されて、てもよ、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C

1-4

ルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されて、てもよ！/、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ

1-4

1-4 1-4

など）、低級（C )アルコキシカルボニル、低級（C )ァラルキルォキシカルボ

1-4 7-10

-ル、ォキソ基 (好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化されて、てもよ、低級 (C )アルキ

1-4 ル、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、低級（C )アルコキシ、フエ二ルー低級 (C )アル

1-4 1-4 キル、 C シクロアルキル、シァ入水酸基など）などが挙げられ、置換基の数として

3-7

は、 1一 3個が好ましい。

上記式 [I]中、 R²で示される「置換されていてもよぐ窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されていてもよいアミノ基」は、好ましくは

(1)ハロゲン、シァ入水酸基または C シクロアルキルを 1一 3個有していてもよい直

3-7

鎖または分枝状の低級 (C )アルキル；

1-6

(2)ハロゲン、ハロゲン化されて、てもよ、低級 (C )アルキルまたはフエ-ルー低級 (C )アルキルを 1一 3個有していてもよぐ硫黄原子、酸素原子および窒素原子か

1-4

ら選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよぐ炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよい C シクロアルキル (例、そ

5-8

れぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアビラニル、ピベリジニル、インダニル

、テトラヒドロナフタレ-ル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルなど）；

(3)ハロゲン、ハロゲン化されて、てもよ、低級 (C )アルキルまたはハロゲンィ匕さ

1—4

れて!/、てもよ!/、低級（C )アルコキシを 1一 3個有して!/、てもよ!/、フエ二ルー低級（C

1—4 1一

)アルキル；

4

(4)ハロゲン、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、低級（C )アルキルまたはハロゲン化さ

1—4

れて!/、てもよ!/、低級（C )アルコキシを 1一 3個有して!/、てもよ!/、フエニル；および

1—4

(5)ハロゲン、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、低級（C )アルキル、ハロゲン化されて！/、

1—4

てもよ、低級 (C )アルコキシ、ハロゲン化されて、てもよ、低級 (C )アルコキシ

1—4 1—4

低級 (C )アルコキシ、フエ-ルー低級 (C )アルキル、シァノまたは水酸基を 1一 3

1—4 1—4

個有していてもよい 5— 6員の芳香族複素環基 (例、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジンなど力も水素原子 1個を除いて形成される基)から選ばれる置換基を 1一 3個有して、てもよヽァミノ基である。

上記式 [I]中、 R²で示される「置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インド一ノレ、ベンゾチォフェン、べンズォキサゾーノレ、べンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ィミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザシクロヘプタン、ァザシクロオクタン (ァゾカン)などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子力選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 3個を含有していてもよい 5— 8員の非芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オタタン (キヌクリジン)など (好ましくは、炭素数 1一 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピぺリジンなど)の架橋環式含窒素複素環を形成して、てもよ、。

上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（好ましくは、ピリジン、イミダゾール、トリァゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン）が好ましい。

該「含窒素複素環」の窒素原子は、 4級アンモ-ゥム化されていてもよぐあるいは酸化されて、てもよ、。該「含窒素複素環」の窒素原子力級アンモ-ゥム化されて V、る場合、「窒素原子力級アンモ-ゥム化されて、る含窒素複素環基」のカウンター 'ァ-オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 C1 Br I一など）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸力ゝら誘導される陰イオンなどが挙げられる力なかでも、 Cl Br―、 Γなどが好ましい。

該「含窒素複素環基」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介して Z²で示される二価の基に結合していてもよぐ 2—ピリジル、 3—ピリジル、 2—ピベリジ-ルなどのように環構成炭素原子上で結合して、てもよ、が、

[化 4]

N 0 / \ /

2一

、、などのように環構成窒素原子上で結合して!、てもよ、。

該「含窒素複素環」が有して、てもよ、置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、置換されて、てもよ、低級 (C )アルキル、置換されて!、ても

1-4

よい低級（C )アルコキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいモ

1-4

ノまたはジフエ二ルー低級（C )アルキル、置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル

1-4 3-7

、シァ入ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル

1-4 キルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ

1-4

ニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、低級（C )アルコキシカルボ-ル、ホルミル、低級（C )アルカノィル、低

1—4 2—4 級（c )アルキルスルホ -ル、置換されてヽてもよヽ複素環基 (例えば、フラン、チォ

1-4

フェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インドール、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチァゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する縮環芳香族複素環基力も水素原子 1個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1一 2種のへテロ原子 1一 4個を含有する 5— 6員の非芳香族複素環から水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。また、該「含窒素複素環」の窒素原子は酸化されて、てもよ、。

該「含窒素複素環」が有して、てもよ、置換基としての「置換されて、てもよ、低級 (C )アルキル」、「置換されていてもよい低級（C )アルコキシ」、「置換されていて

1-4 1-4

もよ!/、フエニル」、「置換されて！/、てもよ!/、モノまたはジフエ二ルー低級（C )アルキル

1-4

」、「置換されて、てもよ、c シクロアルキル」および「置換されて、てもよ、複素環

3-7

基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲンィ匕されて、てもよ、低級 (C )アルキル、水酸基

1-4

、シァノ基、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基等の極性基で置換されて、てもよ、低級（C )アルキル（例、ヒドロキシ C アルキル、シァノ C

1-4 1-4 1-4 アルキル、カルボキシル C アルキル、 C アルコキシカルボニル C アルキル、力

1-4 1-4 1-4

ルバモイル C アルキル、モノ C アルキル力ルバモイル C アルキル、ジ C アル

1-4 1-4 1-4 1-4 キル力ルバモイル C アルキル、ピロリジノカルボニル C アルキル、ピペリジノカルボニル C アルキル、モルホリノカルボニル C アルキル、チオモルホリノカルボニル

1-4 1-4

C アルキルなど）、低級（C )シクロアルキル、低級（C )シクロアルケ-ル、ノヽ

1—4 3—10 3—10

ロゲン化されて、てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ

1—4

、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ル

2—4

など）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、 C

1—4 1—3 アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど）、シァノ、ニトロ、水酸基、置換されて、てもよヽチオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、

1—4

置換されていてもよいアミノ基（例、アミ入モノ c アルキルァミノ、ジ C アルキルァ

1—4 1—4 ミ入テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されて V、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、カルバモ

1—4

ィル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、低級（C

1—4 1—4 1一

)アルコキシカルボニルなどが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい

4 上記式 [I]中、「置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有して、てもよく、窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されてヽてもょ、含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有して、てもよ、置換基としては、 (1)ハロゲン、（2)シァノ、（3)水酸基、（4)カルボキシル基、（5)力ルバモイル基、（6)低級 (C )アルコキシカルボ-ル、（7)低級（C )アルキル力ルバモイルまたは 5— 6

1—4 1—4

員環状アミノ（ピペリジ入モルホリノなど)カルボ-ル、（8)ハロゲン、水酸基、シァノ基、低級（C )アルコキシ、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル

1—4

基で置換されて、てもよ、低級 (C )アルキル、 (9)ハロゲン、水酸基または低級 (

1—4

C )アルコキシで置換されていてもよい低級（C )アルコキシ、（10)ハロゲン、低

1—4 1—4

級（C )アルキル、水酸基、低級（C )アルコキシまたは C アルキレンジォキシで

1—4 1—4 1—3

置換されていてもよいフエ-ル、（11)ハロゲン、低級（C )アルキル、水酸基、低級

1—4

(C )アルコキシまたは C アルキレンジォキシで置換されて!/、てもよ!/、モノまたは

1—4 1—3

ジフエ二ルー低級（C )アルキル、（12)フラン、チォフェン、ピロール、ピリジンなど

1—4

の 5— 6員の芳香族複素環力水素原子 1個を除いて形成される基などが好ましい。上記式 [I]中、 R²で示される「式

[化 5]

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよぐ R⁵および R⁶はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されてヽてもよヽァミノ基 (好ましくは、置換されてヽてもよ、炭化水素基または置換されて、てもよ、ァミノ基；さらに好ましくは、置換されて、てもよヽ炭化水素基)を示し、 R⁵および R⁶は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成して、てもよ、）で表される基」にお、て、 R⁵および R⁶で示される「置換されて V、てもよ、炭化水素基」としては、

1-10

くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；

1-6

3-7

られる）；

(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル (allyl)、クロチル、 2 ペンテ-ル、 3—へキセ -ルなどの炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-

2—6 ルなどが挙げられる）；

(5)置換されていてもよいアルキ-ル（例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2 プロピ -ル、 1ーブチュル、 2—ペンチ-ル、 3—へキシュルなどの炭素数 2— 10のアルキ- ル、好ましくは低級 (C )アルキニルなどが挙げられる）；

2-6

(6)置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル（例えば、フエ二ルー C アルキル（例、ベンジル

1-4

、フエネチルなど)などが挙げられる）；

(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フニル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよぃシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル、（5)置換されていてもよいアルキ-ル、（6)置換されていてもよいァラルキル、および（7)置換されて!、てもよ、ァリールが有して、てもよ、置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されて、てもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、て

1—4

もよ、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロ

1—4 1—4

ピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C

1—4 1—4 アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽても

1—4

よ!ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/ヽ

1—4

てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエト

1—4

キシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アル

2—4 1—4 キルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

R⁵および R⁶で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、（1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級

1—10

(C )アルキルなどが挙げられる）；

1—6

(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる）；

(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2— 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-

2—6

ルなどが挙げられる）；

1—4

、フエネチルなど)などが挙げられる）；

(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フニル、ナフチルなどが挙げられる）などを有してヽてもよ、水酸基などが挙げられる。

上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、および（7)置換されて、てもよ、ァリールが有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ、ァミノ基（

1—4

1—4 1—4

ラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6 員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバ

1—4 1—4 モイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルキ

1—4 ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、

1一 3個が好ましい。

また、上記式中、 R⁵および R⁶は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基 (好ましくは、 5— 7員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していてもよぐ当該置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シァ入水酸基、置換されて、てもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオな

1-4

1-4 1-4 ルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5— 6員の環状ァミノなど）、エステル化またはアミド化されて、てもよ、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、カル

1—4

1—4 1—4

1—4

ハロゲン化されて、てもよ、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキ

1—4

シ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-

2—4

ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）など

1—4

が挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

上記式 [I]中、燐原子がホスホ-ゥム塩を形成する場合のカウンター 'ァ-オンとしては、ハロゲン原子の陰イオン (例、 Cl—、 Br―、 Γなど)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸力誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォ口酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸カゝら誘導される陰ィォンなどが挙げられる力なかでも、 Cl—、 Br―、 I—などが好ましい。

R⁵および R⁶で示される置換されて!、てもよ!/、ァミノ基としては、

1-10

くは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）； (2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ

3-7

られる）；

2—6

などが挙げられる）；

(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）などを 1一 2個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。

上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァシル、および（6)置換されていてもよいァリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン (例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、二トロ、シァ入水酸基、置換されて、てもよ、チオール基（例、チオール、 C アルキ

1—4

1—4 1—4

など）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、c アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェ

1—4

チルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ！/ヽ C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフ

1—4

ルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル

2—4

、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、 1一 3個が好ましい。

R²で示される「置換されて、てもよ、アミジノ基」および「置換されて、てもよ、グァ -ジノ基」における置換基としては、上記した R²で示される「置換されていてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて、てもよ、ァミノ基」における置換基と同様なものが挙げられる

R²としては、（1)置換されていてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシド化されていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有して!/、てもよく、窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて、てもよ、含窒素複素環基、 (3)置換されて!、てもよ、アミジノ基または (4)置換されていてもよいグァ -ジノ基であることが好ましぐ R²としては、置換されていてもよぐ窒素原子力級アンモ-ゥム化されていてもよいアミノ基、置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよぐ窒素原子がォキシド化されて、てもよ、含窒素複素環基などがさらに好ましく置換されて、てもよぃァミノ基、置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有して!/、てもよ、含窒素複素環基などが特に好ま、。

R²としては、式 NRR"または N+RR'R"で表される基（式中、 R, R'および R"はそれぞれ置換されてヽてもよヽ脂肪族炭化水素基 (脂肪族鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基)または置換されて、てもよ!、脂環式 (非芳香族)複素環基を示す）、置換されていてもよぐ窒素原子がォキシドィ匕されていてもよい含窒素芳香族複素環基がさらに好ましい。

上記式中、 R, R'および R"で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されてヽてもよヽ脂環式複素環基」としては、置換基 R²で示される「置換されて、てもよ、ァミノ基」が有して!/、てもよ、置換基として例示された「置換されて!ヽてもよい脂肪族炭化水素基 (例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ァルケ-ル、シクロアルケ-ルなど）」および「置換されていてもよい脂環式複素環基 (例、置換されていてもよい 5— 6員の非芳香族複素環など)」と同様なものが挙げられる。

なかでも、 Rおよび R'としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基 (例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ルなど）が好ましぐ置換されていてもよいじアルキル基がさらに好ましぐ置換されていてもよいメチル基がとりわけ好まし

1-6

い。

R"としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基 (好ましくは、置換されていてもよ、C シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されて!、てもよ!/、シクロへキシル）

3-8

または置換されてヽてもよヽ脂環式複素環基 (好ましくは、置換されてヽてもよヽ飽和の脂環式複素環基 (好ましくは 6員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロビラ-ル、置換されて、てもよ、テトラヒドロチォビラ-ルまたは置換されて V、てもよヽピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されて、てもよヽテトラヒドロビラ-ル）が好ましい。

また、 R²で示される「置換されていてもよぐ窒素原子がォキシドィ匕されていてもよい含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」としては、好ましく例示したピリジン、イミダゾール、トリァゾール、イミダゾピリジンの中で、とりわけ、イミダゾール、トリァゾールが好ましい。

[0042] R²'および R²"で示される「置換されて、てもよく、窒素原子力級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されていてもよいアミノ基」等としては、それぞれ、上記 R²の対応する基と同様なものが挙げられる。

Yのィミノ基の R⁴で示される置換基および Y，のィミノ基の置換基における「置換されて!、てもよ、炭化水素基」、「置換されて、てもよ、C アルキル」等としては、それぞ

1—6

れ、上記の対応する基と同様なものが挙げられる。

W²の「置換されて!、てもよ!/、アルキレン鎖」としては、上記 W¹の対応する基と同様なものが挙げられる。

[0043] 式 [I]で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 3, 4—ジヒドロ— 2H—1—べンゾォキソシン 5—力ノレボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1 ベンゾァゾシン 5— カルボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ [1 プロピルイミダゾールー 5 ィル]メチル]スルファ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1一べンゾァゾシン 5—カルボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ [1 プロピルイミダゾールー 5 ィル]メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一べンゾァゾシン 5—カルボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ [1 プロピルイミダゾールー 5 ィル]メチル]スルフォ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1一べンゾァゾシン 5—カルボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [ [1 プロピルイミダゾールー 5 ィル]メチル]スルファ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1—ベンゾァゾシン 5—力ノレボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [ [1 プロピルイミダゾールー 5 ィル]メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1 ベンゾァゾシン 5—力ノレボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [ [1 プロピルイミダゾールー 5 ィル]メチル]スルフォ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一べンゾァゾシン 5—カルボキサミド；

8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1 イソブチルー N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒドロピラン 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1—ベンズァゾシン 5—カルボキサミド；

(S)—8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル ]ー1 イソブチルー N— [4— [ [ (1—プロピルー 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一べンズァゾシン 5 カルボキサミドメタンスルホン酸塩；

(S)— 8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1—プロピル N— [4— [ [ (1—プロピル 1H イミダゾール— 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ 1 ベンズァゾシン 5 カルボキサミドメタンスルホン酸塩； (S)— 1 イソブチルー 8— [4— (2—プロポキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [ (1 プロピル 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1—ベンズァゾシン— 5 カルボキサミド；

(S)— 8— [4— (2—ブトキシエトキシ）フエ-ル]— 1— [ (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 4— ィル）メチル] N— [4— [ [ ( 1—プロピル 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィ -ル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1—ベンズァゾシン— 5 カルボキサミド； (S)—8— [4— (2 ブトキシエトキシ）フ -ル ]ー1 イソブチルー N— [4— [ [ (4 プロピルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロ— 1一べンズァゾシン 5 カルボキサミドなど。

[0044] 上記式 (I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましぐ例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモ-ゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν,Ν'-ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性ァミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

上記式 (I)で表される化合物またはその塩は自体公知の方法、例えば、特開 2003 —335776号公報および特開平 8— 73476号公報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。

[0045] 本発明の医薬組成物は、上記のように医薬ィ匕合物、油性基材、界面活性剤および該医薬ィ匕合物に対して貧溶媒である極性溶媒を含有し、かつ、該医薬化合物の含有量が油性基材および界面活性剤の混合物に対する溶解度を超えている、透明な液状の組成物である。

本発明の組成物は自体公知の方法で製造することができる。すなわち、医薬活性成分、極性溶媒を除ぐ他の成分を湯浴あるいはその他の方法で加温し、各成分が相溶した混合液とする。その後、その混合液に医薬活性成分を添加し、さらに十分に混合することで均一な医薬化合物分散体とする。これに極性溶媒を加え、加温しな力撹拌を続けると澄明な当該医薬組成物となる。なお、当該医薬組成物は常法に従、カプセルに充填することができる。

本発明の医薬組成物は、これを封入することにより新たな経口用の製剤とすることができるが、このような製剤としては、例えば、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、スティック包装剤、ドリンク剤、用時秤量液剤等が挙げられる。これらは、日本薬局方第

14改正の製剤総則に記載されている方法などにより製造できる。

本発明の医薬化合物、特に水難溶性または水不溶性の医薬化合物を高含量に含有する組成物、または該組成物を封入した本発明の製剤を経口投与すると、消化管内にお、て医薬ィ匕合物を含む微細な粒子が分散した安定なマイクロエマルシヨンが形成され、またはマイクロエマルシヨンが維持されるので、医薬化合物、特に水難溶性または水不溶性医薬ィ匕合物の消化管力の吸収性が大きく改善され、その生物学的利用率が高くなる。

上記式 (I)で表される化合物の塩は、優れた CCR拮抗作用、特に CCR5および Z または CCR2拮抗作用、とりわけ、強い CCR5拮抗作用を有するので、人における H IVの感染症、例えば AIDSの予防ならびに治療や、その他の種々の疾患の予防ならびに治療のために使用できる。また、上記式 (I)で表される化合物の塩は、低毒性で安全に使用することができる。

例えば、上記式 (I)で表される化合物の塩を含有する組成物は、 CCR5拮抗剤として、例えば AIDS予防治療剤および AIDSの病態進行抑制剤として使用することができる。また、上記式 (I)で表される化合物の塩を含有する組成物は移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予防'治療剤慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、ァレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防'治療剤などとして、種々の疾患の予防'治療剤として用いることができる。

本発明の予防'治療剤の対象疾患としては、例えば、移植片拒絶反応 (移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症 ·高血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾患、など)、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患 (慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗そう症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨ペーチエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊、など）、自己免疫疾患 (膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、など）、アレルギー性疾患 (アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、など)、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、脾炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、など)、炎症性疾患 (網膜症、手術 ·外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など)、呼吸器疾患 (かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓，肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など)、感染性疾患 (サイトメガルウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリ-肺炎、へリコパクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウィルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群、など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移 (膀胱ガン、乳ガン、子宫けいガン、卵巣ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、など）、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患 (アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツフェルトヤコブ病、など）、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、精神分裂病、静脈機能不全、中枢神経障害 (脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症，合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常など)、中枢損傷 (頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、血管性痴呆 (多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病、など）、脳血管障害 (無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、など）、脳血管障害の再発および後遺症 (神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など)、脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環、腎循環自動調節能の障害または異常、脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患 (メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など)、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚疾患 (ケロイド、血管腫、乾癬など)、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイノ一病、バージャ一病、心筋炎、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全およびうつ血性を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻脈、血圧日内変動異常、血液 ·血球成分の性状異常 (血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など)、ァテローム性を含む動脈硬化症 (動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など)、バイパス手術後の血管再閉塞 · 再狭窄、インターペンション (経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など)後の血管肥厚または閉塞および臓器障害

、血管作動性物質や血栓誘発物質 (エンドセリン、トロンボキサン A2など）の産生および機能亢進、血管新生 (粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む)、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患 (緑内障、高眼圧症など)、高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、など)、糖尿病性疾患 (インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など)、耐糖能異常、肝臓疾患 (慢性を含む肝炎、肝硬変など)、間質性肝疾患、慢性脾炎、門脈圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、など)、浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラタネ梗塞、意識障害、乾癬、環境 ·職業性因子による疾患 (放射線障害、紫外線 ·赤外線，レーザー光線による障害、高山病など）、間歇性跛行、などが挙げられる。

本発明の上記式 (I)で表される化合物の塩を含有する組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型などのより、適宜選択することができる。

ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらある、はその他の要因を考慮して決められる。

上記組成物を AIDS予防治療剤および AIDSの病態進行抑制剤として用いる場合の投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なる力経口投与の場合、成人 (体重 50kg) 1人当り活性成分 [式 (I)で表される化合物]として、約 5から lOOOmg 、好ましくは約 10力ら 600mgであり、さらに好ましくは約 10— 300mgであり、とりわけ好ましくは約 15— 150mgであり、 1日当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される上記式 (I)で表される化合物の塩を含有する組成物を心臓、腎臓、肝臓、骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の予防'治療剤として用いる場合は、移植の 3日前力も投与され、移植後においても連続的に投与される。本発明の組成物の 1日あたりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人 (体重 50kg) 1人当たり活性成分 [式 (I)で表される化合物]として、約 5から 1000mg、好ましくは約 10力 600mgであり、さらに好ましくは約 10— 300mgであり、とりわけ好ましくは約 15— 150mgであり、 1曰当たり 1回または 2から 3回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤と組み合わせて用いてもょ、。上記式 (I)で表される化合物またはその塩と組み合わせて用いられる、臓器移植時における移植片対宿主病および Zまたは拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ステロイド、ァザチォプリン、ミコフエノール酸モフエチル、ミゾリビンなどが挙げられる。これらの薬剤を組み合わせて用いる場合に

、 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。上記式 (I)で表される化合物の塩を臓器移植時における移植片対宿主病および Z または拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の 1日当たりの投与量は、対象疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人 (体重 50kg) 1人当たり活性成分 [式 (I)で表される化合物]として約 5から 1000 mg、好ましくは約 10力ら 600mgであり、さらに好ましくは約 10— 300mgであり、とりわけ好ましくは約 15— 150mgであり、 1日当たり 1を 1回または 2から 3回にわけて投与する。また、他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与量は、例えば通常の投与量の約 1Z200ないし 1Z2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。

また、上記式 (I)で表される化合物の塩は、輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数の人から取り出した血液を混合して製造される力その中には、 HIVウィルスに感染している細胞と感染してヽなヽ細胞が混在してヽる場合があり、この場合、感染してヽなヽ細胞に感染する恐れがある。本発明の式 (I)で示される化合物を配合しておけばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血液製剤を保存する際に式 (I)で示される化合物を配合しておくことはウィルスの感染および増殖を防止または抑制するために有効である。また、 HIVウィルスが混入している輸血用血液または血液製剤を投与した場合、その中に式 (I)で示される化合物を配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内で HIVが感染および増殖することを防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時における H IV感染症の予防として成人 (体重約 60kg)に経口投与する場合、通常 1回量として CCR ^: として 0. 02な!/、し 50mg/kg、女子ましく ί¾0. 05な!/、し 30mg/kg、さらに好ましくは 0. 1ないし lOmgZkg程度であり、これらの服用量を 1日約 1ないし約 3回程度投与のが望ましい。当然ながら、これらの用量範囲は 1日投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できる力上記のように用量は疾患の性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場合の投与方法も適宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸血する血液または血液製剤に上記本発明の HIV感染症予防剤を直接加えてもよい。その際には直前ないし 2 4時間前、好ましくは直前ないし 12時間前、さらに好ましくは直前ないし 6時間前に混合するのが望ましい。

輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明の HIV感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用 1時間前な、し同時に投与するのが望ましぐさらに好ましくは 1日 1ないし 3回 4週間投与を続けるのが望ましい。

さらに、式 (I)で表される化合物の塩は、逆転写酵素阻害剤および Zまたはプロテァーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば、通常の投与量の約 1Z200ないし 1Z2以上、約 2ないし 3倍以下の範囲で適宜選択される。

代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下に示すとおりである。

ジドブジン： lOOmg

ジダノシン： 125— 200mg

ザルシタビン： 0. 75mg

ラミブジン： 150mg

スタブジン： 30— 40mg

サキナビル： 600mg

ジ卜ナビル： 600mg

インジナビル： 800mg

ネルフィナビル： 750mg また、式 (i)で表される化合物の塩と逆転写酵素阻害剤および Zまたはプロテア一ゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。

(a)成人 (体重 50Kg) 1人当たり、式 (I)で表される化合物またはその塩約 10— 300 mgを、ジドブジン約 50— 200mgと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよぐまた 12時間以内の時間差をおいて投与してちょい。

(b)成人 (体重 50Kg) 1人当たり、式 (I)で表される化合物またはその塩約 10— 300 mgを、サキナビル約 300— 1200mgと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよぐまた 12時間以内の時間差をおいて投与してちよい。

以下、実施例、対照例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

[0050] (S) (一) -8- [4— ( 2 ブトキシエトキシ）フエ-ル]—1 イソブチルー N— [4— [ [ ( 1— プロピル 1H イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4— テトラヒドロー 1—ベンズァゾシン 5 カルボキサミド 'メタンスルホン酸塩 (ィ匕合物 A) lgを、ポリエチレングリコール（8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 6. 8gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0. 5gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 1の通りである。

[表 1]

組成比

化合物 A 1 . 0

ポリエチレングリコール（ 8 カプリル酸 6 . 8

カプリン酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 1 . 7

精製水 0 . 5 実施例 2

[0051] 化合物 A lgを、ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油 3. 4gとポリエチレングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 4gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0. 5gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 2の通りである。

[表 2]

組成比 (一）

化合物 A 1 . 0

ポリオキシエチレン（ 4 0 ) 硬化ひまし油 3 . 4

ポリエチレングリコール（ 8 ) 一力プリル酸 Z 3 . 4

カプリン酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 1 . 7

精製水 0 . 5 実施例 3

化合物 A lgを、ポリオキシエチレン（60) 硬化ひまし油 3. 4gとポリエチレンダリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 4gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド

1. 7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0. 5gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 3の通りである。

[表 3]

組成比（一）

化合物 A 1 . 0

ポリオキシエチレン（ 6 0 ) 硬化ひまし油 3 . 4

ポリエチレングリコール（ 8 ) —力プリル酸/■ 3 . 4

カプリン酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 1 . 7

精製水 0 . 5 実施例 4

化合物 A 2gを、ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油 3. 2gとポリエチレングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 3gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 0gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 1. 0gをカロえ、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 4の通りである。

[表 4] 組成比 (一）

化合物 A 2. 0

ポリオキシエチレン（ 4 0 ) 硬化ひまし油 3. 2

ポリエチレングリコール（8 ) 一力プリル酸 Z 3. 3

カプリン酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 0

精製水 1. 0 実施例 5

化合物 A lgを、ラウロイルマクロゴール（32) グリセリド 2.2gとポリエチレングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 4.6gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド

1.7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0.5gをカロえ、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 5の通りである。

[表 5]

組成比（一）

化合物 A 1. 0

ラウロイノレマクロゴール（ 3 2) グリセリド 2. 2

ポリエチレングリコール（8 ) —力プリル酸 Z力プリン 4. 6

酸グリセリド

力プリル酸/力プリン酸トリグリセリド 1. 7

精製水 0. 5 実施例 6

化合物 A 500gを、ポリオキシエチレン（40) 硬化ひまし油 1700gとポリエチレングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 1700gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 850gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 250 gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。得られた澄明な組成液 293mgを 1力プセルに封入したソフトゼラチンカプセル剤を約 4600粒製造した。カプセル当たりの理論組成は表 6の通りである。

[表 6] 組成 m g )

化合物 A 3 0

ポリオキシエチレン（ 4 0 ) —硬化ひまし油 1 0 2

ポリエチレンダリコール 8 ) 一力プリル酸 Zカプリン 1 0 2

酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 5 1

精製水 1 5

小計 3 0 0

空ソフト力プセル（透明） 1 8 0

A口き a+l 4 8 0 実施例 7

化合物 A 450gを、ポリオキシエチレン（40)—硬化ひまし油 1530gとポリエチレングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 1530gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 765gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 225 gを加え、加温することで澄明な組成液を得た。得られた澄明な組成液 284mgを 1力プセルに封入したノヽードゼラチンカプセル剤を約 10000粒製造した。カプセル当たりの理論組成は表 7の通りである。

[表 7]

組成 ( m g )

化合物 A 2 8 . 4

ポリオキシエチレン（ 4 0 ) —硬化ひまし油 9 6 . 5 6 ポリエチレンダリコール（ 8 ) 一力プリル酸 7力プリン 9 6 . 5 6 酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 4 8 . 2 8 精製水 1 4 . 2

小計 2 8 4

空ハードカプセル（透明） 6 0

A =4- H R 1 3 4 4 実施例 8

化合物 A lgを、プロピレングリコールモノカプリレート 6. 8gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 1. 7gに、 60°Cに加温しながら分散した。さらに、この分散液に精製水 0. 5gをカ卩え、加温することで澄明な組成液を得た。理論組成比は表 8の通りである [表 8]

組成比 ( - )

化合物 A 1 . 0

プロピレングリコーノレモノカプリレート 6 . 8

中鎖脂肪酸トリグリセリド 1 . 7

精製水 0 . 5 対照例 1

化合物 A lgをポリオキシエチレン (40)—硬化ひまし油 3. 4gとポリエチレングリコール (8)—力プリル酸 Zカプリン酸グリセリド 3. 4gおよび中鎖脂肪酸トリグリセリド 2 . 2gに、 60°Cに加温しながら分散した。本組成では澄明な組成物は得られない。理論組成比は表 9の通りである。

[表 9]

組成比（一）

化合物 A 1 . 0

ポリオキシエチレン（ 4 0 ) —硬化ひまし油 3 . 4

ポリエチレングリコール（ 8 ) —力プリル酸 Z 3 . 4

カプリン酸グリセリド

中鎖脂肪酸トリグリセリド 2 . 2 評価例 1

[0059] 実施例 7と対照例 1で得られた組成物を空のハードゼラチンカプセル (透明）に充填した（充填量 284mg)カプセルの外観を比較すると、図 1から明らかなように、実施例 7では澄明な可溶ィ匕カプセル剤となるのに対し、対照例 1で得られた組成物では薬物を十分に可溶化できず、懸濁状態となった。

産業上の利用可能性

[0060] 本発明の医薬組成物は、医薬化合物、特に水難溶性または水不溶性の医薬ィ匕合物を高含量に含有することができ、また、経口投与すると、消化管内において医薬ィ匕合物を含む微細な粒子が分散した安定なマイクロエマルシヨンが形成されるので、医薬ィ匕合物の消化管力の吸収性が優れた、生物学的利用率の高い経口用組成物、またはそれを封入した経口用製剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 医薬化合物、油性基材、界面活性剤および該医薬化合物に対して貧溶媒である極性溶媒を含有する医薬組成物であって、該医薬化合物の含有量は油性基材および界面活性剤の混合物に対する溶解度を超える量であり、かつ透明な液状である組成物。

[2] 医薬ィ匕合物が水難溶性または水不溶性の塩である請求項 1記載の組成物。

[3] 医薬ィ匕合物の pKaまたは pKbが 6以下である請求項 1記載の組成物。

[4] 医薬化合物が、式 (I) :

[化 1]

^R、X¹ 人 E₃Z ⁴ XL_ZL_Z2— _R2

[式中、 R¹は置換されていてもよい 5— 6員環を示し、

1 4

窒素原子を示し、

2 3

Z¹は結合手または 2価の環状基を示し、

Z²は結合手または 2価の基を示し、

[化 2]

一ト R⁶

( 0 ) _k

(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよぐ R⁵および R⁶はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基または置換されて、てもよ、アミノ基を示し、 R⁵および R⁶は互ヽに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形成してヽてもよヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽてもよ、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される化合物の塩である請求項 1記載の組成物。

[5] 界面活性剤の HLBが 12以上である請求項 1記載の組成物。

[6] 界面活性剤が、ポリオキシエチレン鎖を親水基に有する脂肪酸グリセリドである請求項 1記載の組成物。

[7] 油性基材がグリセリン脂肪酸エステルである請求項 1記載の組成物。

[8] グリセリン脂肪酸エステルがグリセリントリ脂肪酸エステルである請求項 7記載の組成物。

[9] グリセリントリ脂肪酸エステルがグリセリントリ中鎖脂肪酸エステルである請求項 8記載の組成物。

[10] グリセリントリ中鎖脂肪酸エステルが力プリル酸 Ζ力プリン酸のトリダリセライドである請求項 9記載の組成物。

[11] 極性溶媒が水、アルコール類、もしくはケトン類、またはその混液である請求項 1記載の組成物。

[12] アルコール類がエタノールである請求項 11記載の組成物。

[13] 極性溶媒が水である請求項 1記載の組成物。

[14] 医薬ィ匕合物の含有率が lwZw%以上である請求項 1記載の組成物。

[15] 界面活性剤の含有率 (wZw%)が油性基材の含有率 (wZw%)よりも大き、請求項 1記載の組成物。

[16] 界面活性剤の含有率が 10wZw%— 90wZw%である請求項 1記載の組成物。

[17] 油性基材の含有率が lwZw%— 50wZw%である請求項 1記載の組成物。

[18] 極性溶媒の含有率が 0. 5wZw%— 40wZw%である請求項 1記載の組成物。

[19] 請求項 1記載の組成物を封入してなる製剤。

[20] カプセル剤である請求項 19記載の製剤。