WO2005067913A1 - リパーゼ阻害剤 - Google Patents

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WO2005067913A1
WO2005067913A1 PCT/JP2004/019360 JP2004019360W WO2005067913A1 WO 2005067913 A1 WO2005067913 A1 WO 2005067913A1 JP 2004019360 W JP2004019360 W JP 2004019360W WO 2005067913 A1 WO2005067913 A1 WO 2005067913A1
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WO
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triacylglycerol
active ingredient
carbon atoms
type
chain
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PCT/JP2004/019360
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiharu Arishima
Nobuhiko Tachibana
Original Assignee
Fuji Oil Company, Limited
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a lipase inhibitor and a food containing the same. More specifically, the safety of spleen lipase, which is a key to obesity and hyperlipidemia, which can inhibit the digestion and absorption of lipids in vivo and contribute to the suppression and prevention of these diseases. It relates to lipase inhibitors with high oil solubility. Background art
  • lipase inhibitors there is a need to develop a drug that inhibits and prevents fat overload by increasing the amount of lipid intake by reducing the digestion and absorption by partially inhibiting the degradation of ingested lipids by spleen lipase in the duodenum. It has been tried in recent years. With this concept, there is no particular restriction on the type and amount of fats and oils contained in foods, and it is expected that calories can be reduced without impairing the flavor level of existing foods.
  • Patent Document 1 Iwabenkei, Sabonso, Bonoredo, Pastilla, Tormentilla, Enorecampuri, Konkonsomatsu, Chuchuashia, Jacklow, Cinnamon, Sansho, Sendangsa, Sokoggi, Stomachi Berry, Moje, Rose, Persimmon, Seiyotogirisou, Tochu and White Tea
  • a lipase inhibitor containing at least one member selected from the group has been proposed.
  • Patent Document 2 extraction from at least one or more types of materials selected from the group consisting of yucca, ginseng, jasmine tea, Yamashiko, Huangkai tea, rooibos tea, soybean germ, ginger, and Tochu tea is described.
  • a lipase inhibitor containing an extract as an active ingredient has been proposed.
  • Patent Document 3 proposes to use tetrahydrolipstatin as a gastrointestinal lipase inhibitor. It is said that this inhibitor directly inactivates lipase by directly covalently binding to lipase itself, and its effect is quite potent, with some diarrheal symptoms observed, and concerns about the safety of food remain. An oil-soluble lipase inhibitor that exerts a milder effect is desired.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-179586
  • Patent Document 2 JP-A-2002-275077
  • Patent Document 3 U.S. Patent No.
  • An object of the present invention is to contribute to prevention and treatment of obesity due to excessive intake of fat and diseases caused by obesity, and to inhibit hydrolysis by lipase by adding to all kinds of fats and oils. It is an object of the present invention to provide an oil-soluble lipase inhibitor.
  • SLS-type triacylglycerol S is a short-chain fatty acid having 2 to 6 carbon atoms
  • L Are symmetric triacylglycerols composed of long-chain fatty acids having 16-22 carbon atoms
  • LUU-type and UUL-type triacylglycerols L is a long-chain saturated fatty acid having 16-22 carbon atoms
  • U is Asymmetric triacylglycerol composed of unsaturated fatty acids having 16 to 22 carbon atoms
  • glyceryl ether lipid in which a long alkyl chain or alkenyl chain is ether-bonded to the first or third position of glycerin.
  • the first aspect of the present invention is an oil-soluble substance, wherein SLS-type triacylglycerol is a short-chain fatty acid having 2 to 6 carbon atoms, and L is a symmetric tria composed of a long-chain fatty acid having 16 to 22 carbon atoms.
  • Silglycerol LUU-type and UUL-type triacylglycerol (L is a long-chain saturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms, U is an asymmetric triacylglycerol composed of an unsaturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms) or A lipase inhibitor comprising, as an active ingredient, at least one substance selected from glyceryl ether lipids having a long alkyl chain or an alkenyl chain at the first or third position of glycerin.
  • the selected oil-soluble substance described in 1 is SLS-type triacylglycerol (where S is a short-chain fatty acid having 2 to 6 carbon atoms and L is a long-chain fatty acid having 16 to 22 carbon atoms) (Triacylglycerol) as an active ingredient.
  • S is a short-chain fatty acid having 2 to 6 carbon atoms and L is a long-chain fatty acid having 16 to 22 carbon atoms
  • Triacylglycerol Triacylglycerol
  • a lipid absorption inhibitor containing the SLS-type triacylglycerol described in the second as an active ingredient.
  • an anti-obesity agent containing the SLS-type triacylglycerol described in the second item as an active ingredient.
  • a hyperlipidemia-ameliorating agent comprising the SLS-type triacylglycerol described in the second item as an active ingredient.
  • Sixth is a food containing the agent according to any one of the second to fifth aspects.
  • Seventh is a medicament containing the agent according to any one of the second to fifth aspects.
  • Eighth is the oil-soluble substance selected from LUU-type and UUL-type triacylglycerol described in 1 (L is a long-chain saturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms, U is an unsaturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms) Which is an asymmetric triacylglycerol).
  • Ninth is a lipid absorption inhibitor containing the asymmetric triacylglycerol described in the eighth as an active ingredient.
  • a tenth aspect is an antiobesity agent containing the asymmetric triacylglycerol described in the eighth aspect as an active ingredient. Eleventh is a hyperlipidemia improving agent containing the asymmetric triacylglycerol described in the eighth as an active ingredient.
  • a twelfth aspect is a food containing the agent according to any one of the eighth to eleventh aspects.
  • a thirteenth aspect is a medicine containing the agent according to any one of the eighth to eleventh aspects.
  • the oil-soluble substance selected in 1 is a glyceryl ether oil in which a long alkyl chain or alkenyl chain is ether-linked at the first or third position of glycerin.
  • a fifteenth aspect is a lipid absorption inhibitor comprising the glyceryl ether lipid according to the fourteenth aspect as an active ingredient.
  • Sixteenth is an antiobesity agent containing the glyceryl ether lipid described in the fourteenth as an active ingredient.
  • Seventeenth is a hyperlipidemia improving agent containing the glyceryl ether lipid described in the fourteenth as an active ingredient.
  • Eighteenth is a food containing the agent according to any one of the fourteenth to seventeenth.
  • Nineteenth is a medicine containing the agent according to any one of the fourteenth to seventeenth aspects.
  • SLS-type triacylglycerols of the present invention S is a symmetric triacylglycerol composed of a short-chain fatty acid having 2 to 6 carbon atoms, L is a long-chain fatty acid having 16 to 22 carbon atoms), LUU type and UUL-type triacylglycerol (L is a long-chain saturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms, U is an asymmetric triacylglycerol composed of an unsaturated fatty acid having 16 to 22 carbon atoms) or the first or third position of glycerin
  • a substance selected from one or more glyceryl ether lipids with a long alkyl chain or alkenyl chain ether-linked at the position slowly inhibits lipase activity and is oil-soluble and can be added to any fats and oils. It is effective in preventing and treating obesity caused by excessive intake of fat and diseases caused by obesity.
  • the oil-soluble substance SLS-type triacylglycerol which delays the hydrolysis by the lipase according to the first embodiment is characterized in that the fatty acid bound to the 1,3-position of the glycerol has an acetic acid having 2 carbon atoms and a caproic acid having 6 carbon atoms. And preferably acetic acid having 2 carbon atoms, and the 2-position is composed of palmitic acid having 16 carbon atoms, a fatty acid from palmitooleic acid to behenic acid having 22 carbon atoms, or elsic acid.
  • the chain fatty acid may be either a saturated acid or an unsaturated acid, but is preferably a monounsaturated fatty acid.
  • Some examples are 2P2 (triacylglycerol consisting of acetic acid in the 1- and 3-positions and palmitic acid in the 2-position), 202 (triacylglycerol consisting of acetic acid in the 1- and 3-positions and oleic acid in the 2-position), 2Li2 (l, triacylglycerol consisting of acetic acid at position 3 and linoleic acid at position 2), 2S2 (acetic acid at position 1,3, triacyldaricerol consisting of stearic acid at position 2), 2A2 (acetic acid at positions 1,3, 2-position triacylglycerol consisting of arachidic acid), 2B2 (1,3-position acetic acid, 2-position triacylglycerol consisting of behenic acid), 2E2 (1,3-position Is acetic acid, position 2 is triacylglycerol consisting of erucic acid), 4P4 (1,3 is butyric acid, position 2 is triacylglycerol is palm
  • the SLS-type fats and oils are short-chain fatty acids at positions 1 and 3, they have a property that they are not susceptible to hydrolysis by lipase, and this SLS-type triacylglycerol is contained in fats and oils in an amount of 0.5 to 35% by weight.
  • this SLS-type triacylglycerol is contained in fats and oils in an amount of 0.5 to 35% by weight.
  • the mild inhibitory effect is preferred.Specifically, about 130%, and preferably about 120% of ingested fats and oils are hardly degraded. Ideal.
  • the amount of the SLS-type triacylglycerol contained in the fat or oil is less than the lower limit, the expected effect is hardly obtained, and when the amount exceeds the upper limit, the flavor becomes poor and the effect becomes too strong.
  • the SLS-type triacylglycerol of the present invention is generally used in combination with oils and fats derived from animals, plants and fish and short-chain fatty acids or lower alcohol esters thereof, for example, ethyl esters. Is mixed in an arbitrary mixture, and transesterified by a known method using a lipase having 1,3-position specificity.
  • Vegetable oils and fats include, for example, soybean oil, rapeseed oil, palm oil, cottonseed oil, castor oil, corn oil, canola oil and the like, and animal oils and fats include beef tallow, lard, fish oil and the like.
  • non-selective transesterification for example, using an alkaline catalyst such as sodium methylate, is possible.
  • an alkaline catalyst such as sodium methylate
  • Since it is possible to double the amount of the SSL triacylglycerol, which is a regioisomer, the LS triacylglycerol, it is effective. Is not very practical.
  • the obtained SLS-type triacylglycerol is then subjected to ordinary processing such as distillation and fractionation and, if necessary, hardening to obtain a product having a purity of, for example, 70% or more.
  • the SLS-type triacylglycerol of the present invention may be used as it is, or may be optionally mixed with other fats and oils.
  • the mixing ratio differs depending on the expected effect and the system used.
  • the mixing fat is not limited as long as it is an edible animal or vegetable fat.
  • the SLS-type triacylglycerols of the present invention can be widely used for foods that usually contain fats and oils.
  • cream margarine 'mayonnaise' dressing 'dairy products, emulsified foods such as vines, confectionery represented by chocolate, breads, hams, processed meats such as sausages, and fishery products such as rikamaboko's chikuwa It can be used without impairing the flavor and texture by adding it to other ingredients.
  • the short-chain fatty acids in SLS-type triacylglycerols are somewhat weak in stability at high temperatures, they can of course be used for cooking and frying. It can also be used by adding it to water, juice, milk, tea, and soft drinks that do not contain fats and oils and are taken together with the above foods.
  • the method of administering the lipase inhibitor, lipid absorption inhibitor, antiobesity agent, hyperlipidemia-improving agent, and a drug containing these of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • the active ingredient can be mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral administration, rectal administration and injection, and administered in the form of a formulation.
  • a mixture of 50 parts of sunflower castor oil with an iodine value of 84 and 50 parts of ethyl acetate with a purity of 99.5% is mixed with a 1,3-position specific lipase (Novozaymes, Lipozyme RM-IM).
  • the reaction oil was obtained by removing the esters by distillation at 220 ° C., and then the temperature was further raised to obtain 10 parts of 202 fraction having a purity of 83% at 250 ° C.
  • the obtained 202 fractions are 1 part (202 purity about 0.8%), 5 parts (202 purity about 4.2%), 10 parts (202 purity about 8.3%), 50 parts ( The following lipase activity measurements were performed on the substituted system and the system of the 202 fraction itself (202 purity 83%).
  • After sampling 80 mg of each fat and oil add 80 ml of phosphatidylcholine (Sigma), 5 mg of sodium tauroconoleate (Wako Pure Chemical Industries), 9 ml of 0.1 MTES buffer containing 0.1 M NaCl (PH 7), and ultrasonic oscillation
  • the substrate emulsified for 1 minute was used as a substrate.
  • porcine spleen lipase Sigma
  • the reaction oil was obtained by mixing 50 parts of 98% pure triacetin and 50 parts of 98% pure ethyl oleate, and performing transesterification using 1,3-position specific lipase (Novozaymes Lipozyme RM-IM). After removing the esters by distillation at 220 ° C, the temperature was further raised to 250. C gave 50 parts of 220 fractions with a purity of 82%.
  • Comparative pharmacology test 1 The obtained 220 fractions in soybean oil were 1 part (220 purity about 0.8%), 5 parts (220 purity about 4.1%), 10 parts (220 purity about 8.2%), 50 parts (The lipase activity was measured in the same manner as in the test example described above using the substituted system and the system of the 220 fraction itself (220 purity 82%). As shown in Table 1, it was determined that there was no effect of inhibiting the hydrolysis of lipase irrespective of the substitution amount of 220! ⁇ .
  • a mixture of 55 parts of dried oil of castor oil with an iodine value of 84 and 45 parts of triacetin having a purity of 98% was subjected to random transesterification using sodium methylate.After neutralization and washing, about 60 parts of the reaction oil was removed. Obtained. The reaction oil was distilled at 250 ° C. to obtain 42 parts of a 220/202 mixed fraction having a purity of 87% (220 purity: about 57%, 202 purity: about 30%).
  • the obtained 220/202 mixed fraction is 1 part in soybean oil (220 purity about 0.6%, 202 purity about 0.3%), 5 parts (220 purity about 2.9%, 202 purity about 1. 5%), 10 parts (220 purity about 5.7%, 202 purity about 3.0%), 50 parts (220 purity about 28.5%, 202 purity about 15%)
  • the lipase activity was measured in the same manner as in the test example described above using the system of the 202 mixed fraction itself (220 purity 57%, 202 purity 30%). As shown in Table 1, even when the substitution amount of 220/202 was increased, no remarkable lipase hydrolysis inhibitory effect was observed.
  • a mixture of 50 parts of oleaginous rapeseed oil having an iodine value of 84 and 50 parts of ethyl ethyl hexate having a purity of 98% is transesterified using a 1,3-position specific lipase (Novozaymes, Lipozyme RM-IM).
  • the reaction oil was obtained by removing the esters by distillation at 220 ° C., and then further heated to obtain 15 parts of a 606 fraction having a purity of 78% at 258 ° C.
  • mice Using the 202 fraction obtained in Production Example 1, a digestion and absorption test in mice was performed for about 2 months.
  • the mice used were C57BLZ6J, which were pre-bred for 7 weeks from the age of 7 weeks for 1 week, and the diet composition was about 2 months for each group of 6 animals using the soybean oil group as a control with the compound diet shown in Table 2 in which the AIN-93G composition was partially improved.
  • the animals were bred for a while, and weight change, feed efficiency and body fat percentage were measured. The body fat percentage was measured using an X-ray bone densitometer dedicated to experimental mice, PIXImus2 (GE Medicare). cal Systems).
  • the oil-soluble substances LUU-type and UUL-type triacylglycerol that delay the hydrolysis by the lipase according to the second embodiment are fats that bind to the 1-position or 3-position of the glycerol.
  • Acid is a saturated fatty acid, palmitic acid with 16 carbon atoms and up to 22 carbon atoms of behenic acid, and longer-chain fatty acids are preferred.
  • 2nd and 3rd position (in case of LUU type) or 1st and 2nd position
  • Fatty acids that bind to are also composed of fatty acids up to 16 carbon atoms in palmitooleic acid and up to erucic acid in 22 carbon atoms, and long-chain unsaturated fatty acids are converted from monounsaturated fatty acids to polyunsaturated fatty acids. Any unsaturated fatty acid may be used, but monounsaturation is preferred from the viewpoint of acidification stability when actually used.
  • Some examples of such LUU-type or UUL-type triacylglycerols are SOO (l-stearic acid, 2,3 oleic acid), OOS (3rd stearic acid, 1,2 oleic acid ), SLiLi (1 stearic acid, 2,3 linoleic acid), SLnLn (1 stearic acid, 2,3 linolenic acid), BOO (1st position behenic acid, 2nd, 3rd position) Oleic acid), BLiO (behenic acid at the l-position, linoleic acid at the 2-position, oleic acid at the 3-position), and BOO (behenic acid at the 1st position, oleic acid at the 2nd and 3rd positions). ), OOB (behenic acid at position 3 and oleic acid at positions 1 and 2) are preferred.
  • the LUU-type and UUL-type triacylglycerol fats and oils are difficult to be hydrolyzed by lipase because the fatty acid bonded to the 1st or 3rd position of the glycerol is a long-chain saturated fatty acid.
  • a fatty acid bonded to the 1st or 3rd position of the glycerol is a long-chain saturated fatty acid.
  • the mild inhibitory effect is preferred.Specifically, about 130%, and preferably about 120% of ingested fats and oils are hardly degraded. Ideal.
  • the LUU-type and UUL-type triacylglycerols are generally any of oils and fats containing long-chain saturated fatty acids derived from animals, plants and fish, or esters thereof, and oils and fats containing long-chain unsaturated fatty acids. After mixing and mixing, it is obtained by transesterification using a lipase having 1,3-specificity by a known method.
  • vegetable oils include soybean oil, rapeseed oil, palm oil, cottonseed oil, sunflower oil, corn oil, canola oil, and the like.
  • Oils and fats include beef tallow, lard, fish oil and the like.
  • non-selective transesterification for example, using an alkaline catalyst such as sodium methylate.
  • an alkaline catalyst such as sodium methylate.
  • the LUU-type and UUL-type triacylglycerols of the present invention may be used as they are, or may be optionally blended with other base fats and oils.
  • the blending ratio varies depending on the expected effect and the system used, but there is no limitation as long as the base fat is an edible animal or vegetable fat.
  • the LUU-type and UUL-type triacylglycerols of the present invention can be widely used for foods usually containing fats and oils.
  • it can be added to emulsified foods such as cream 'margarine' mayonnaise 'dressing' dairy products, processed meats such as confectionery such as chocolate, bread, ham and sausage, and fishery foods such as kamaboko and chikuwa. Can be used without losing flavor and texture.
  • the method of administering the lipase inhibitor, lipid absorption inhibitor, antiobesity agent, hyperlipidemia-improving agent, and a drug containing these of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • the active ingredient can be mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral administration, rectal administration and injection, and administered in the form of a formulation.
  • a mixture of 50 parts of oil of sunflower castor oil with an iodine value of 84 and 50 parts of ethyl behenate with a purity of 95% is transesterified using 1,3-position specific lipase (Novozaymes, Lipozyme RM-IM). After removing the esters by distillation, 100 parts of hexane is crystallized at 5 ° C and fractionated to obtain 20 parts of LUUZUUL fraction with 70% purity. Thus, 30 parts of a LUL fraction having a purity of 78% were obtained.
  • the obtained LUUZUUL fraction was placed in soybean oil in 1 part (LUUZUUL purity about 0.7%), 5 parts (LUUZUUL purity about 3.5%) and 10 parts (LUUZUUL purity about 7.0%), respectively.
  • the following lipase activity measurements were performed on the exchanged system and the LUUZUUL fraction itself (LUUZUUL purity 70%).
  • 80 mg of each fat and oil was sampled, and 80 mg of phosphatidylcholine (Sigma), 5 mg of sodium taurocholate (Wako Pure Chemical Industries), 9 ml of 0.1 MTES buffer containing 0.1 M NaCl (PH 7) were added, and then ultrasonication was performed. Emulsified with an oscillator for 1 minute was used as a substrate.
  • a mixture of 40 parts of tribehen having an iodine value of 1, 60 parts of ethyl oleate having a purity of 98%, and 300 parts of hexane is mixed with 1,3-position specific lipase (Novozymes, Lipozyme RM-IM) to form an ester.
  • the reaction oil is obtained by exchanging the solvent, the solvent is removed, the esters are removed by distillation, then 100 parts of hexane is added, and crystallization and fractionation are performed at a predetermined temperature to obtain a LLUZULL fraction having a purity of 72%. 15 parts and 10 parts of a 70% pure ULU fraction were obtained.
  • Comparative pharmacology test 4 1 part (LLUZULL purity about 0.7%), 5 parts (LLUZULL purity about 3.6%), 10 parts (LLUZULL purity about 7.2%) of the LLUZULL fraction obtained in Comparative Production Example 3 in soybean oil
  • the lipase activity was measured in the same manner as in the test example described above for the substituted system and the system of the LLUZULL fraction itself (LLUZULL purity: 72%).
  • Table 4 when the substitution amount of LLU / ULL was increased, the effect of inhibiting the hydrolysis of lipase was recognized, but the effect was not so large as LUUZUUL.
  • the ULU fraction obtained in Comparative Production Example 3 was soybean oil in 1 part (ULU purity of about 0.7%), 5 parts (ULU purity of about 3.5%), and 10 parts (ULU purity of about 7.0%).
  • the lipase activity was measured in the same manner as in the test example described above for the substituted system and the system of the ULU fraction itself (ULU purity: 70%). As shown in Table 4, even when the substitution amount of ULU was increased, a remarkable lipase hydrolysis inhibitory effect was not recognized.
  • mice used were preliminarily reared from C7BLZ6J at 7 weeks of age for 1 week, and the diet composition was about 2 months for each group of 6 using the soybean oil group as a control with the diet mixture shown in Table 5 in which the AIN-93G composition was partially modified.
  • the animals were reared for a while, and changes in body weight, 'feed efficiency', and body fat percentage were measured.
  • the body fat percentage was measured using an experimental mouse dedicated X-ray bone density measuring device, PIXImus2 (GE Medical Systems).
  • the glyceryl ether lipid according to the third embodiment is composed of a lipid in which a long alkyl chain or a long alkenyl chain is ether-linked at the first or third position of glycerol, and has a structure easily recognized by lipase as a substrate. The presence of an ether bond at position 1 or 3 delays lipase hydrolysis.
  • the alkyl and alkenyl chain lengths are not particularly limited, but those from C14 to C22 are realistic. There is no particular restriction on the 2nd position of dalicerol, but unsaturated fatty acids having an ester bond are preferred in order to suppress a rise in melting point.
  • the glyceryl ether lipid has an ether bond at the 1-position or the 3-position, it is difficult to be hydrolyzed by lipase, and has a property.
  • the glyceryl ether lipid is 0.5 to 30% by weight in the base fat or oil. %, Preferably 1 to 15% by weight, most preferably 1 to 10% by weight, if hydrolysis by lipase is moderated or delayed.
  • the mild inhibitory effect is preferred.Specifically, about 130%, and preferably about 120% of ingested fats and oils are hardly degraded. Ideal.
  • the glyceryl ether lipid is generally abundant in marine animal shark liver oil, and can be obtained by squeezing or extracting the glyceryl ether lipid with a solvent by distillation, fractionation, or the like. Marine animals include shrimp, squid, anchovy and the like, and sharks include giant shark. It is also included in teleost fish such as mullet.
  • the obtained glyceryl ether lipid may be subjected to a treatment such as hydrolysis of an ester portion by an enzyme or hydrogenation depending on the use.
  • the glyceryl ether lipid of the present invention may be used as it is, or may be optionally blended with another base oil and fat.
  • the blended ratio varies depending on the expected effect and the system used.
  • the base fat is not limited as long as it is an edible animal or vegetable fat.
  • the glyceryl ether lipid of the present invention can be widely used for foods containing a normal fat or oil.
  • a normal fat or oil for example, creams, margarines, mayonnaise, dressings, dairy products, tsutada milk foods, sweets such as chocolate, baked goods, processed meats such as ham and sausage, and marine products such as rikamaboko and chikuwa It can be used in engineered foods without sacrificing flavor or texture. It can also be used by adding it to water, juice, milk, tea, and soft drinks that do not contain fats and oils and are taken together with the above foods.
  • the method for administering the lipase inhibitor, lipid absorption inhibitor, antiobesity agent, hyperlipidemia-improving agent, and a drug containing these of the present invention may be oral administration or parenteral administration.
  • the active ingredient should be a solid suitable for the administration method such as oral administration, rectal administration and injection.
  • they can be mixed with a liquid pharmaceutical carrier and administered in the form of a preparation.
  • the following lipase activity was measured in a system in which the obtained glyceryl ether lipid fraction was replaced with 1, 5, and 10 parts in soybean oil, respectively, in the system of the glyceryl ether lipid fraction itself.
  • After sampling 80 mg of each fat and oil add 80 ml of phosphatidylcholine (Sigma), 5 mg of tau sodium cholate (Wako Pure Chemical Industries), 9 ml of 0.1 M TES buffer containing 0.1 M NaCl (PH 7), and then add A substrate emulsified with a sonic oscillator for 1 minute was used as a substrate.
  • mice Using the glyceryl ether lipid fraction obtained in Production Example 4, a digestion and absorption test was performed in mice for about 2 months.
  • the mice used were preliminarily reared from C7BLZ6J at 7 weeks of age for 1 week, and the diet composition was controlled by the soybean oil group using the compound diet shown in Table 8 with a partial improvement of the AIN-93G composition. They were bred for 2 months, and the change in body weight 'feed efficiency' and body fat percentage were measured.
  • the body fat percentage was measured using an experimental mouse dedicated X-ray bone density measuring device, PIXI mus2 (GE Medical Systems).
  • lipase activity is gently inhibited, and it is oil-soluble and can be added to all edible fats and oils, and is effective in preventing and treating obesity due to excessive intake of fat and diseases caused by obesity. It has become possible to obtain a certain lipase inhibitor and an oil / fat composition containing the same.

Abstract

　本発明の目的は、脂肪の過剰摂取による肥満や肥満が原因で発生する疾病の予防や治療に寄与し得て、且つあらゆる油脂に添加してリパーゼによる加水分解をマイルドに阻害し得る油溶性のリパーゼ阻害剤を提供することにある。 　本発明は、油溶性の物質であって、ＳＬＳ型トリアシルグリセロール（Ｓは炭素数２～６の短鎖脂肪酸、Ｌは炭素数１６～２２の長鎖脂肪酸より構成される対称型トリアシルグリセロール）、ＬＵＵ型及びＵＵＬ型トリアシルグリセロール（Ｌは炭素数１６～２２の長鎖飽和脂肪酸、Ｕは炭素数１６～２２の不飽和脂肪酸より構成される非対称型トリアシルグリセロール）又は、グリセリンの１位、あるいは３位に長鎖のアルキル鎖、またはアルケニル鎖がエーテル結合したグリセリルエーテル脂質から１種以上選択される物質を有効成分とするリパーゼ阻害剤である。

Description

リパーゼ阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、リパーゼ阻害剤及びそれを含有する食品に関する。さらに詳しくは、生 体内での脂質の消化吸収をにない、肥満症、高脂血症の鍵となる脾臓リパーゼを有 効に阻害してこれらの疾病の抑制や予防に寄与し得る安全性の高い油溶性のリバ ーゼ阻害剤に関する。 背景技術
[0002] 近年、食事からの脂肪摂取の過剰による肥満と糖尿病'高脂血症'循環器疾患とい つた生活習慣病の関係が取り上げられ、問題とされている。これを改善する方法とし て、 1.食品中の油脂含量の低下、 2.油脂そのものの低カロリー化、 3.油脂代替物 での置換、 4.代謝の促進、 5.リパーゼ阻害剤などが提案されている。
食品中の油脂含量を低下させることは低カロリー化には最短の方法ではあるが、食 品の食感 ·風味 ·物性を損なうため限界がある。また油脂そのものを低カロリー化する 観点から構造脂質の検討も広くなされてきたが、これは構造脂質そのものを大量に 摂取することで低カロリー化を図ることが前提であり、構造そのものが特定されてしま うためその物性も画一化されてしま!/、、実際の食品に利用する段階にぉ 、て食感 ·風 味-物性等において汎用性がない。油脂代替物の検討も蔗糖ポリエステルや微粒ィ匕 蛋白質等で検討が行われてきたが、風味や機能の面で油脂を代替できるレベルにま では至っていない。さらに摂取した油脂が体内で蓄積するのを防ぐ目的で脂質代謝 、特に燃焼を促進させる物質の研究も行われているが、明確な効果が出ているとは 言い難ぐ生体に対する負荷もあると考えられる。
一方、リパーゼ阻害剤については、摂取した脂質の十二指腸での脾臓リパーゼに よる分解を一部阻害して消化吸収を低減させることにより、脂質の過剰摂取による肥 満を抑制'予防する薬剤の開発が近年試みられている。このコンセプトでは食品に含 まれる油脂の種類や量に特に制限がないため既存の食品の風味レベルを損なうこと なぐ低カロリー化が図れるものと期待されている。例えば、特許文献 1では、紅景天 、イワベンケィ、サボンソゥ、ボノレド、パスチヤ力、トルメンチラ、ェノレカンプリ、ゥコンィ ソマツ、チュチュウァシ、キヤッックロー、シナモン、山椒、センダングサ、ゥコギ、スト口 ベリー、モージェ、バラ、柿、セィヨウオトギリソゥ、杜仲及び白茶力もなる植物の群より 選ばれる少なくとも 1種を含有するリパーゼ阻害剤が提案されている。
[0003] また、特許文献 2では、ユッカ、高麗人参、ジャスミン茶、山査子、黄杞茶、ルイボス 茶、大豆胚芽、生姜、および杜仲茶よりなる群から選択される少なくとも 1種以上の素 材からの抽出エキスを有効成分とするリパーゼ阻害剤が提案されている。
し力しながら、抽出物が殆ど水溶性のものであり油脂に混ぜることが出来な力つたり 、喫食時に服用させるしか方法がなく煩雑であったり、また抽出物の効果が不充分で あったりしてその殆どが巿場に出ていない。
一方、油脂に溶解できる油溶性の物質としては、特許文献 3において、テトラヒドロリ プスタチンを胃腸リパーゼ阻害剤として使用することが提案されている。この阻害剤 はリパーゼそのものと直接共有結合して失活させるといわれており、その効果はかな り強力で一部には下痢症状も観られ、食品としては安全性の面での懸念が残り、より マイルドに効果を発揮するような油溶性のリパーゼ阻害剤が望まれる。
[0004] 特許文献 1：特開 2002-179586号公報
特許文献 2：特開 2002-275077号公報
特許文献 3 :米国特許第 4598089号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、脂肪の過剰摂取による肥満や肥満が原因で発生する疾病の予 防や治療に寄与し得て、且つあらゆる油脂に添加してリパーゼによる加水分解をマイ ルドに阻害し得る油溶性のリパーゼ阻害剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記の問題を解決するため鋭意研究をおこなった結果、油溶性の 物質であって、 SLS型トリアシルグリセロール (Sは炭素数 2— 6の短鎖脂肪酸、 Lは 炭素数 16— 22の長鎖脂肪酸より構成される対称型トリアシルグリセロール)、 LUU 型及び UUL型トリァシルグリセロール (Lは炭素数 16— 22の長鎖飽和脂肪酸、 Uは 炭素数 16— 22の不飽和脂肪酸より構成される非対称型トリアシルグリセロール)又 は、グリセリンの 1位、あるいは 3位に長鎖のアルキル鎖、またはァルケ-ル鎖がエー テル結合したグリセリルエーテル脂質から 1種以上選択される物質がベース油脂中 に少量含むことにより油脂全体の分解速度が緩和されることを見出したのである。 即ち本発明の第 1は、油溶性の物質であって、 SLS型トリアシルグリセロール は 炭素数 2— 6の短鎖脂肪酸、 Lは炭素数 16— 22の長鎖脂肪酸より構成される対称型 トリァシルグリセロール）、 LUU型及び UUL型トリァシルグリセロール（Lは炭素数 16 一 22の長鎖飽和脂肪酸、 Uは炭素数 16— 22の不飽和脂肪酸より構成される非対 称型トリアシルグリセロール）又は、グリセリンの 1位、あるいは 3位に長鎖のアルキル 鎖、またはァルケ-ル鎖がエーテル結合したグリセリルエーテル脂質から 1種以上選 択される物質を有効成分とするリパーゼ阻害剤である。第 2は、第 1記載の選択され る油溶性の物質が SLS型トリアシルグリセロール (Sは炭素数 2— 6の短鎖脂肪酸、 L は炭素数 16— 22の長鎖脂肪酸より構成される対称型トリアシルグリセロール)を有効 成分とするリパーゼ阻害剤である。第 3は、第 2記載の SLS型トリアシルグリセロール を有効成分とする脂質吸収阻害剤である。第 4は、第 2記載の SLS型トリアシルグリセ ロールを有効成分とする抗肥満剤である。第 5は、第 2記載の SLS型トリアシルグリセ ロールを有効成分とする高脂血症改善剤である。第 6は、第 2乃至第 5何れか 1記載 の剤を含有する食品である。第 7は、第 2乃至第 5何れか 1記載の剤を含有する医薬 である。第 8は、第 1記載の選択される油溶性の物質力LUU型及び UUL型トリァシ ルグリセロール (Lは炭素数 16— 22の長鎖飽和脂肪酸、 Uは炭素数 16— 22の不飽 和脂肪酸より構成される非対称型トリアシルグリセロール)を有効成分とするリパーゼ 阻害剤である。第 9は、第 8記載の非対称型トリアシルグリセロールを有効成分とする 脂質吸収阻害剤である。第 10は、第 8記載の非対称型トリアシルグリセロールを有効 成分とする抗肥満剤である。第 11は、第 8記載の非対称型トリアシルグリセロールを 有効成分とする高脂血症改善剤である。第 12は、第 8乃至第 11何れか 1記載の剤を 含有する食品である。第 13は、第 8乃至第 11何れか 1記載の剤を含有する医薬であ る。第 14は、第 1記載の選択される油溶性の物質がグリセリンの 1位、あるいは 3位に 長鎖のアルキル鎖、またはアルケニル鎖がエーテル結合したグリセリルエーテル脂 質を有効成分とするリパーゼ阻害剤である。第 15は、第 14記載のグリセリルエーテ ル脂質を有効成分とする脂質吸収阻害剤である。第 16は、第 14記載のグリセリルェ 一テル脂質を有効成分とする抗肥満剤である。第 17は、第 14記載のグリセリルエー テル脂質を有効成分とする高脂血症改善剤である。第 18は、第 14乃至第 17何れか 1記載の剤を含有する食品である。第 19は、第 14乃至第 17何れ力 1記載の剤を含 有する医薬である。
発明の効果
[0007] 本発明の SLS型トリアシルグリセロール (Sは炭素数 2— 6の短鎖脂肪酸、 Lは炭素 数 16— 22の長鎖脂肪酸より構成される対称型トリアシルグリセロール）、 LUU型及 び UUL型トリァシルグリセロール (Lは炭素数 16— 22の長鎖飽和脂肪酸、 Uは炭素 数 16— 22の不飽和脂肪酸より構成される非対称型トリアシルグリセロール)又は、グ リセリンの 1位、あるいは 3位に長鎖のアルキル鎖、またはァルケ-ル鎖がエーテル結 合したグリセリルエーテル脂質から 1種以上選択される物質は、リパーゼ活性を緩や かに阻害し、かつ油溶性でありあらゆる油脂に添加でき、脂肪の過剰摂取による肥満 や肥満が原因で発生する疾病の予防や治療に有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] (第 1実施形態）
第 1実施形態に係るリパーゼによる加水分解を遅延させる油溶性物質 SLS型トリア シルグリセロールは、そのグリセロールの 1,3位に結合する脂肪酸が炭素数 2の酢酸 力 炭素数 6のカプロン酸までのものであり好ましくは炭素数 2の酢酸であり、 2位が 炭素数 16のパルミチン酸、パルミトォレイン酸から炭素数 22のべヘン酸、あるいはェ ルシン酸までの脂肪酸で構成されるもので、長鎖脂肪酸は飽和酸'不飽和酸の何れ でも良いがモノ不飽和脂肪酸が好ましい。一部例をあげると 2P2 (1, 3位が酢酸、 2 位がパルミチン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 202 (1, 3位が酢酸、 2位がォレイ ン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 2Li2 (l, 3位が酢酸、 2位がリノール酸よりなるト リアシルグリセロール）、 2S2 (1,3位が酢酸、 2位がステアリン酸よりなるトリァシルダリ セロール）、 2A2 (1, 3位が酢酸、 2位がァラキジン酸よりなるトリァシルグリセロール） 、 2B2 (1, 3位が酢酸、 2位がベヘン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 2E2 (1, 3位 が酢酸、 2位がエルシン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 4P4(1, 3位が酪酸、 2位 がパルミチン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 404(1, 3位が酪酸、 2位がォレイン 酸よりなるトリァシルグリセロール）、 4S4(1, 3位が酪酸、 2位がステアリン酸よりなるト リアシルグリセロール）、 4A4(1, 3位が酪酸、 2位がァラキジン酸よりなるトリァシルグ リセロール）、 4B4(1, 3位が酪酸、 2位がベヘン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 4 E4(l, 3位が酪酸、 2位がエルシン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 6P6(1, 3位 がカプロン酸、 2位がパルミチン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 606(1, 3位が力 プロン酸、 2位がォレイン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 6S6(1, 3位がカプロン 酸、 2位がステアリン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 6A6(1, 3位がカプロン酸、 2 位がァラキジン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 6B6(1, 3位がカプロン酸、 2位が ベヘン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 6E6(1, 3位がカプロン酸、 2位がエルシン 酸よりなるトリァシルグリセロール）、 2P4(1位が酢酸， 2位がパルミチン酸、 3位が酪 酸よりなるトリァシルグリセロール）、 206(1位が酪酸、 2位がォレイン酸、 3位がカブ ロン酸よりなるトリァシルグリセロール）、 4S6(1位が酪酸、 2位がステアリン酸、 3位が カプロン酸よりなるトリァシルグリセロール）などが例示でき、これらの中では 202(1, 3位が酢酸、 2位がォレイン酸よりなるトリァシルグリセロール）が好ましい。
[0009] この SLS型の油脂は 1, 3位が短鎖脂肪酸であるため、リパーゼによる加水分解を 受け難い性質を有し、この SLS型トリアシルグリセロールを油脂中に 0. 5— 35重量 %、好ましくは 0. 5— 20重量％、更に好ましくは 1一 10重量％含むことで、油脂に対 するリパーゼによる加水分解が緩和 ·遅延されると!/、うものである。
油脂に対するリパーゼ阻害剤による加水分解の緩和 ·遅延程度としては、マイルド な阻害効果が好ましぐ具体的には摂取油脂の 1一 3割程度、好ましくは 1一 2割程度 が分解されにくい状態を理想とする。
この SLS型トリアシルグリセロールの油脂中に含む量が下限未満の場合は、期待 する効果が得にくくなり、上限を超える場合は、風味が悪くなり、効果が強くなりすぎ る。
[0010] 本発明の SLS型トリアシルグリセロールは、一般的には動物.植物.魚由来の油脂 と短鎖脂肪酸あるいはその低級アルコールエステル類、例えばェチルエステル類と を任意の配合で混合した後、 1, 3位特異性のあるリパーゼを使用して公知の方法で エステル交換させることで得られる。植物油脂としては例えば、大豆油、菜種油、パ ーム油、綿実油、ヒマヮリ油、コーン油、キャノーラ油などが挙げられ、動物油脂として は牛脂、豚脂、魚油などが挙げられる。また、非選択的エステル交換、例えばナトリウ ムメチラートなどのアルカリ系触媒を用いてつくることも可能ではある力 位置異性体 である SSL型トリァシルグリセロール力 LS型トリアシルグリセロールの倍量できるた め、効果が薄くなりあまり実用的ではない。力べして得られた SLS型トリアシルグリセ口 ールはその後、蒸留'分別及び要すれば硬化などの通常の加工処理を施し、例えば 70%以上の純度品を得ることが出来る。
[0011] 本発明の SLS型トリアシルグリセロールはそのまま使用してもよいし、また任意に他 の油脂と混合して使用してもよい。混合される比率は期待する効果や使用する系に よって異なる力 混合される油脂は食用の動 ·植物油脂であればなんら制限はない。
[0012] 本発明の SLS型トリアシルグリセロールは、通常油脂を含有する食品に広く使用す ることができる。例えばクリーム ·マーガリン 'マヨネーズ 'ドレッシング '乳製品と 、つた 乳化食品、チョコレートに代表される菓子類、パン類、ハム'ソーセージ等の食肉加工 品、力まぼこ'ちくわ等の水産カ卩工食品などに添加して風味，食感を損なうことなく使 用できる。 SLS型トリアシルグリセロール中の短鎖脂肪酸が高温での安定性におい てやや弱いが、調理用やフライ用にももちろん使用は可能である。また、油脂を含ま なくても上記食品と同時に摂取するような水、果汁、牛乳、お茶、清涼飲料に添加し て使用することもできる。
[0013] 本発明のリパーゼ阻害剤、脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤及びこれ らを含有する医薬の投与方法は、経口投与または非経口投与のどちらでよい。投与 に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体 または液体の医薬用担体と混合して、製剤の形態で投与することができる。
実施例
[0014] 以下に本発明の実施例を示し本発明をより詳細に説明する力 本発明の精神は以 下の実施例に限定されるものではない。なお、例中、％及び部は、いずれも重量基 準を意味する。 [0015] 製造例 1
沃素価 84のハイォレイツクヒマヮリ油 50部と純度 99. 5%の酢酸ェチル 50部を混合 し、 1, 3位特異性のリパーゼ（Novozaymes, Lipozyme RM- IM)を用いてエステル交 換を行うことにより、反応油を得、 220°Cでの蒸留によりエステル類を除去した後、さ らに昇温して 250°Cで純度 83 %の 202画分 10部を得た。
[0016] 薬理試験 1
この得られた 202画分を大豆油中 1部（202純度約 0. 8%) , 5部（202純度約 4. 2%) , 10部（202純度約 8. 3%) , 50部（202純度約 41. 5%)それぞれ置換した系 や 202画分そのもの（202純度 83%)の系で、以下のリパーゼ活性測定を行った。 各油脂 80mgをサンプリングし、ホスファチジルコリン（Sigma社） 80mg、タウロコーノレ酸 Na (和光純薬工業） 5mg、 0. 1M NaClを含む 0. 1MTES緩衝液 9ml (PH 7)を各加え た後、超音波発振子で 1分間乳化したものを基質した。基質 300 ^ 1を採取し、ブタ脾 臓リパーゼ (Sigma社)を 5 1 (5U)加え、 37°Cで 1時間反応後、 3mlの抽出溶媒 (クロ 口ホルム Zヘプタン Zメタノール =49部 Z49部 Z2部で混合したもの）を加え良く攪 拌した後、 2500rpmで 5分間遠心分離を行い、上層を除去し、下層に銅試薬 (トリエ タノ一ノレ ミン 2. 98g、 ίϊΙ酸銅 2. 42g、 NaOHO. 48gを水 200ml【こ溶解し、さらに NaClを 66g加えたもの）を lmlカ卩え、 10分間攪拌し、 2500rpmで 10分遠心分離し、 上層 1. 5mlを採取し、発色試薬（バソクプロイン 0. 2g、ブチルヒドロキシァ二ソール 0 . lgをクロ口ホルム 200mlに溶解したもの） 1. 5mlをカ卩えて遊離した脂肪酸を OD48 0での吸光度にて定量した。表 1に大豆油そのものの系に対する相対活性を示した 。表 1に示されるように 202で 1部を置換した系で約 20%、 5部を置換した系で約 35 %活性が阻害されることが判明した。
[0017] 比較製造例 1
純度 98%のトリァセチン 50部と純度 98%のォレイン酸ェチル 50部を混合し、 1, 3 位特異性のリパーゼ（Novozaymes Lipozyme RM-IM)を用いてエステル交換を行うこ とにより、反応油を得、 220°Cでの蒸留によりエステル類を除去した後、さらに昇温し て 250。Cで純度 82%の 220画分 50部を得た。
[0018] 比較薬理試験 1 この得られた 220画分を大豆油中 1部（220純度約 0. 8%) , 5部（220純度約 4. 1%) , 10部（220純度約 8. 2%) , 50部（220純度約 41%)それぞれ置換した系、 及び 220画分そのものの系（220純度 82%)で先述の試験例と同様のリパーゼ活性 測定を行った。表 1に示されるように 220の置換量に関係なぐリパーゼの加水分解 抑制の効果は無!ヽと判断された。
[0019] 比較製造例 2
沃素価 84のハイォレイツクヒマヮリ油 55部と純度 98%のトリァセチン 45部を混合し てソディウムメチラートを用いたランダムエステル交換を行い、中和'水洗後、約 60部 の反応油を得た。この反応油を 250°Cで蒸留して純度 87%の 220/202混合画分（2 20純度約 57%、 202純度約 30%)を 42部得た。
[0020] 比較薬理試験 2
この得られた 220/202混合画分を大豆油中 1部（220純度約 0. 6%、 202純度約 0. 3%) , 5部（220純度約 2. 9%、 202純度約 1. 5%) , 10部（220純度約 5. 7% 、 202純度約 3. 0%) , 50部（220純度約 28. 5%、 202純度約 15%)それぞれ置 換した系、及び 220/202混合画分そのものの系（220純度 57%、 202純度 30%) で先述の試験例と同様のリパーゼ活性測定を行った。表 1に示されるように、 220/202の置換量が増えても、顕著なリパーゼの加水分解抑制効果は認められな かった。
[0021] 製造例 2
沃素価 84のハイォレイツクヒマヮリ油 50部と純度 98%のへキサン酸ェチル 50部を混 合し、 1, 3位特異性のリパーゼ（Novozaymes, Lipozyme RM- IM)を用いてエステル 交換を行うことにより、反応油を得、 220°Cでの蒸留によりエステル類を除去した後、 さらに昇温して 258°Cで純度 78%の 606画分 15部を得た。
[0022] 薬理試験 2
この得られた 606画分を大豆油中 1部（606純度約 0. 8%) , 5部（606純度約 3. 9%) , 10部（606純度約 7. 8%) , 50部（606純度約 39%)それぞれ置換した系、 及び 606画分そのものの系（606純度 78%)で先述の試験例と同様のリパーゼ活性 測定を行った。表 1に示されるように 606を 1部を置換した系で約 15%、 10部を置 換した系で約 25%活性が阻害されることが判明した。
1] 大豆油に対する試験油脂の相対活性
Figure imgf000010_0001
マウスでの消化吸収試験
製造例 1で得られた 202画分を使用して約 2ヶ月間のマウスでの消化吸収試験を 行った。使用したマウスは C57BLZ6Jで 7週齢から 1週間予備飼育後、食餌組成は AIN— 93G組成を一部改良した表 2の配合飼料にて大豆油群をコントロールにして 各群 6匹で約 2ヶ月間飼育し、体重変化'飼料効率.体脂肪率の測定を行った。体脂 肪率の測定は、実験マウス専用エックス線骨密度測定装置、 PIXImus2 (GE Medi cal Systems)を使用した。マウスでの 56曰間の消化吸収試験の結果、 202画分を 使用した群では体重で約 10%、飼料効率で 17%の低下が認められ、また体脂肪率 では約 14%の低下が観られ、脂肪の過剰摂取による肥満に 202の微量添カ卩が効果 的であることが示唆された。これらの結果を表 3に纏めた。
[表 2] 食餌組成 (wt%)
Figure imgf000011_0001
[0026] [表 3]
飼育結果
Figure imgf000011_0002
[0027] (第 2実施形態）
第 2実施形態に係るリパーゼによる加水分解を遅延させる油溶性物質 LUU型及び UUL型トリァシルグリセロールは、そのグリセロールの 1位、又は 3位に結合する脂肪 酸が飽和脂肪酸で炭素数 16のパルミチン酸力も炭素数 22のべヘン酸までのもので あってより長鎖脂肪酸が好ましぐ 2位と 3位 (LUU型の場合)又は 1位と 2位 (UUL 型の場合）に結合する脂肪酸が炭素数 16のパルミトォレイン酸力も炭素数 22のエル シン酸までの脂肪酸で構成されるもので、長鎖不飽和脂肪酸はモノ不飽和脂肪酸か らポリ不飽和脂肪酸までのいずれでも良いが、実際に使用する場合の酸ィ匕安定性の 観点からはモノ不飽和が好ましい。このような LUU型、又は UUL型トリァシルグリセ ロールの一部例をあげると SOO (l位がステアリン酸、 2,3位がォレイン酸）、 OOS (3 位がステアリン酸、 1,2位がォレイン酸）、 SLiLi(l位がステアリン酸、 2,3位がリノ一 ル酸）、 SLnLn (l位がステアリン酸、 2,3位がリノレン酸）、 BOO (1位がベヘン酸、 2, 3位がォレイン酸）、 BLiO (l位がベヘン酸、 2位がリノール酸、 3位がォレイン酸）な どが例示でき、これらの中では BOO (1位がベヘン酸、 2,3位がォレイン酸）、 OOB ( 3位がベヘン酸、 1,2位がォレイン酸）が好ましい。
[0028] この LUU型及び UUL型トリァシルグリセロールの油脂は、そのグリセロールの 1位 、又は 3位に結合する脂肪酸が長鎖飽和脂肪酸であるため、リパーゼによる加水分 解を受け難 、性質を有し、この LUU型及び UUL型トリァシルグリセロールをベース 油脂中に 0. 5— 30重量％、好ましくは 1一 15重量％、最も好ましくは 1一 10重量％ 含むことで、リパーゼによる加水分解が緩和 '遅延されるというものである。
油脂に対するリパーゼ阻害剤による加水分解の緩和 ·遅延程度としては、マイルド な阻害効果が好ましぐ具体的には摂取油脂の 1一 3割程度、好ましくは 1一 2割程度 が分解されにくい状態を理想とする。
また、 LLU型や LUL型トリァシルグリセロールのように長鎖飽和脂肪酸が分子内に 2本導入されたものでは融点が上昇し体温付近では結晶化してしまうため、生体内で リパーゼの基質として認識されにくくなり、阻害効果が期待できない。
[0029] この LUU型及び UUL型トリァシルグリセロールは一般的には動物 ·植物 ·魚由来 の長鎖飽和脂肪酸を含む油脂あるいはそのエステル体と、長鎖不飽和脂肪酸を含 む油脂とを任意の配合で混合した後、 1, 3位特異性のあるリパーゼを使用して公知 の方法でエステル交換させることで得られる。植物油脂としては例えば、大豆油、菜 種油、パーム油、綿実油、ヒマヮリ油、コーン油、キャノーラ油などが挙げられ、動物 油脂としては牛脂、豚脂、魚油などが挙げられる。また、非選択的エステル交換、例 えばナトリウムメチラートなどのアルカリ系触媒を用いてつくることも可能ではあるが、 位置異性体である ULU、 UUU、 LLU、 LUL、 LLLができるため、その後の濃縮操 作が煩雑となり、あまり実用的ではない。力べして得られた LUU型及び UUL型油脂 はその後、分別などの通常の加工処理を施して 80%前後まで濃縮することが出来る
[0030] 本発明の LUU型及び UUL型トリァシルグリセロールはそのまま使用してもよいし、 また任意に他のベース油脂にブレンドして使用してもよい。ブレンドされる比率は期 待する効果や使用する系によって異なるが、ベース油脂は食用の動 ·植物油脂であ ればなんら制限はない。
[0031] 本発明の LUU型及び UUL型トリァシルグリセロールは、通常油脂を含有する食品 に広く使用することができる。例えばクリーム 'マーガリン 'マヨネーズ 'ドレッシング '乳 製品といった乳化食品、チョコレートに代表される菓子類、パン類、ハム'ソーセージ 等の食肉加工品、かまぼこ 'ちくわ等の水産カ卩工食品などに添加して風味 ·食感を損 なうことなく使用できる。
[0032] 本発明のリパーゼ阻害剤、脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤及びこれ らを含有する医薬の投与方法は、経口投与または非経口投与のどちらでよい。投与 に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体 または液体の医薬用担体と混合して、製剤の形態で投与することができる。
[0033] 製造例 3
沃素価 84のハイォレイツクヒマヮリ油 50部と純度 95%のべヘン酸ェチル 50部を混 合し、 1, 3位特異性のリパーゼ（Novozaymes, Lipozyme RM- IM)を用いてエステル 交換を行うことにより反応油を得、蒸留によりエステル類を除去した後、さらにへキサ ン 100部を力卩ぇー 5°Cで晶析 ·分別を行うことにより純度 70%の LUUZUUL画分 20 部、純度 78%の LUL画分 30部を得た。
[0034] 薬理試験 3
この得られた LUUZUUL画分を大豆油中 1部（LUUZUUL純度約 0. 7%) , 5 部（LUUZUUL純度約 3. 5%) , 10部（LUUZUUL純度約 7. 0%)それぞれ置 換した系や LUUZUUL画分そのもの（LUUZUUL純度 70%)の系で、以下のリ パーゼ活性測定を行った。各油脂 80mgをサンプリングし、ホスファチジルコリン（ Sigma社） 80mg、タウロコール酸 Na (和光純薬工業） 5mg、 0. 1M NaClを含む 0. 1 MTES緩衝液 9ml (PH 7)を各加えた後、超音波発振子で 1分間乳化したものを基質 した。基質 300 1を採取し、ブタ脾臓リパーゼ (Sigma社)を 5 1 (5U)加え、 37°Cで 1 時間反応後、 3mlの抽出溶媒 (クロ口ホルム Zヘプタン Zメタノール =49部 Z49部 Z 2部で混合したもの)を加え良く攪拌した後、 2500rpmで 5分間遠心分離を行い、上 層を除去し、下層に銅試薬（トリエタノールァミン 2. 98g、硝酸銅 2. 42g、 NaOHO. 4 8gを水 200mlに溶解し、さらに NaClを 66g加えたもの）を lml加え、 10分間攪拌し、 2 500rpmで 10分遠心分離し、上層 1. 5mlを採取し、発色試薬 (バソクプロイン 0. 2g、 ブチルヒドロキシァ-ソール 0. lgをクロ口ホルム 200mlに溶解したもの） 1. 5mlを加 えて遊離した脂肪酸を OD480での吸光度にて定量した。表 4に大豆油そのものの 系に対する相対活性を示した。表 4に示されるように LUUZUULで 1部を置換した 系で約 15%、 5部を置換した系で約 25%活性が阻害されることが判明した。
[0035] 比較薬理試験 3
製造例 3で得られた LUL画分を大豆油中 1部 (LUL純度約 0. 8%) , 5部 (LUL純 度約 3. 9%) , 10部 (LUL純度約 7. 8%)それぞれ置換した系、及び LUL画分その ものの系（LUL純度 78%)で先述の試験例と同様のリパーゼ活性測定を行った。表 4に示されるように LULの置換量が増加しても顕著な阻害効果は認められず、また結 晶化による一部乳化破壊も確認され、リパーゼの加水分解抑制の効果は無いと判断 された。
[0036] 比較製造例 3
沃素価 1のトリべヘン 40部と純度 98%のォレイン酸ェチル 60部、さらにへキサン 3 00部を混合して 1, 3位特異性のリパーゼ（Novozymes, Lipozyme RM- IM)を用いて エステル交換を行うことにより反応油を得、脱溶剤して蒸留によりエステル類を除去し た後、さらにへキサン 100部を加え所定の温度で晶析 ·分別を行うことにより純度 72 %の LLUZULL画分 15部、純度 70 %の ULU画分 10部を得た。
[0037] 比較薬理試験 4 比較製造例 3で得られた LLUZULL画分を大豆油中 1部 (LLUZULL純度約 0 . 7%) , 5部（LLUZULL純度約 3. 6%) , 10部（LLUZULL純度約 7. 2%)それ ぞれ置換した系、及び LLUZULL画分そのものの系（LLUZULL純度 72%)で先 述の試験例と同様のリパーゼ活性測定を行った。表 4に示されるように、 LLU/ULL の置換量が増えるとややリパーゼの加水分解抑制効果は認められる力 LUUZUU L程の効果は認められなかった。
[0038] 比較薬理試験 5
比較製造例 3で得られた ULU画分を大豆油中 1部 (ULU純度約 0. 7%) , 5部 (U LU純度約 3. 5%) , 10部（ULU純度約 7. 0%)それぞれ置換した系、及び ULU画 分そのものの系（ULU純度 70%)で先述の試験例と同様のリパーゼ活性測定を行つ た。表 4に示されるように、 ULUの置換量が増えても、顕著なリパーゼの加水分解抑 制効果は認められな力つた。
[0039] [表 4]
大豆油に対する試験油脂の相対活性
Figure imgf000016_0001
[0040] マウスでの消化吸収試験
製造例 3で得られた LUU/UUL画分を使用して約 2ヶ月間のマウスでの消化吸収 試験を行った。使用したマウスは C57BLZ6Jで 7週齢から 1週間予備飼育後、食餌 組成は AIN— 93G組成を一部改良した表 5の配合飼料にて大豆油群をコントロール にして各群 6匹で約 2ヶ月間飼育し、体重変化'飼料効率'体脂肪率の測定を行った 。体脂肪率の測定は、実験マウス専用エックス線骨密度測定装置、 PIXImus2 (GE Medical Systems)を使用した。マウスでの 56日間の消化吸収試験の結果、 SU UZUUS画分を使用した群では体重で約 9%、飼料効率で 12%の低下が認められ 、また体脂肪率では約 13%の低下が観られ、脂肪の過剰摂取による肥満にの LUU ZUUL微量添カ卩が効果的であることが示唆された。これらの結果を表 6に纏めた。
[0041] [表 5] 食餌組成 (wt%)
Figure imgf000017_0001
[0042] [表 6]
飼育結果
Figure imgf000017_0002
[0043] (第 3実施形態）
第 3実施形態に係るグリセリルエーテル脂質は、そのグリセロールの 1位、もしくは 3 位に長鎖のアルキル鎖、または長鎖アルケニル鎖がエーテル結合した脂質より構成 され、リパーゼに基質として認識され易い構造である力 1位、もしくは 3位にエーテ ル結合が存在するため、リパーゼによる加水分解を遅延させる。アルキル、及びアル ケニル鎖長は特に制限はないが C14から C22までのものが現実的である。またダリ セロールの 2位は特に制限はな 、が、融点の上昇を抑える意味では不飽和脂肪酸 がエステル結合したものが好ましレ、。このグリセリルエーテル脂質の一部例を挙げる と、トリグリセリルエーテル、モノァシルジグリセリルエーテル、ジァシルモノグリセリル エーテル等が例示できる。
[0044] このグリセリルエーテル脂質は 1位、または 3位がエーテル結合であるため、リパー ゼによる加水分解を受け難 、性質を有し、このグリセリルエーテル脂質をベース油脂 中に 0. 5— 30重量％、好ましくは 1一 15重量％、最も好ましくは 1一 10重量％含む ことで、リパーゼによる加水分解が緩和 ·遅延されると!/、うものである。
油脂に対するリパーゼ阻害剤による加水分解の緩和 ·遅延程度としては、マイルド な阻害効果が好ましぐ具体的には摂取油脂の 1一 3割程度、好ましくは 1一 2割程度 が分解されにくい状態を理想とする。
[0045] このグリセリルエーテル脂質は一般的には海産動物ゃサメ肝油中に多く含まれ、そ れらから圧搾、あるいは溶剤で抽出したものを蒸留、分別等の処理により得られる。 海産動物としてはェビ、イカ、カタクチイワシなどが挙げられ、サメ類としてはギンザメ 等が挙げられる。また、ボラなどの硬骨魚類にも含まれる。得られたグリセリルエーテ ル脂質は用途に応じて、酵素によるエステル部分の加水分解や水素添加などの加 ェ処理を施しても良い。
[0046] 本発明のグリセリルエーテル脂質はそのまま使用してもよいし、また任意に他のベ ース油脂にブレンドして使用してもょ 、。ブレンドされる比率は期待する効果や使用 する系によって異なる力 ベース油脂は食用の動 ·植物油脂であればなんら制限は ない。
[0047] 本発明のグリセリルエーテル脂質は、通常油脂を含有する食品に広く使用すること ができる。例えばクリーム ·マーガリン'マヨネーズ ·ドレッシング ·乳製品と 、つた乳ィ匕 食品、チョコレートに代表される菓子類、パン類、ハム'ソーセージ等の食肉加工品、 力まぼこ'ちくわ等の水産カ卩工食品などに添加して風味 ·食感を損なうことなく使用で きる。また、油脂を含まなくても上記食品と同時に摂取するような水、果汁、牛乳、お 茶、清涼飲料に添加して使用することもできる。
[0048] 本発明のリパーゼ阻害剤、脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤及びこれ らを含有する医薬の投与方法は、経口投与または非経口投与のどちらでよい。投与 に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体 または液体の医薬用担体と混合して、製剤の形態で投与することができる。
[0049] 製造例 4
市販の深海ザメ肝油 (製品名：深海鮫生肝油 株式会社ミヤマ漢方製薬製、表示 組成:グリセリルエーテル脂質 48%、 スクアレン 45%、 脂肪酸 7%) 100部を 230°Cで蒸留し、スクワレン 45部と脂肪酸 7部を除去し、グリセリルエーテル脂質画 分 47部（組成：トリグリセリルエーテル 41%、モノァシルジグリセリルエーテル 19% 、ジァシルモノグリセリルエーテル 8%、トリァシルグリセロール 32%)を得た。
[0050] 薬理試験 4
この得られたグリセリルエーテル脂質画分を大豆油中 1部， 5部， 10部それぞれ置 換した系ゃグリセリルエーテル脂質画分そのものの系で、以下のリパーゼ活性測定 を行った。各油脂 80mgをサンプリングし、ホスファチジルコリン（Sigma社） 80mg、タウ 口コール酸 Na (和光純薬工業） 5mg、 0. 1M NaClを含む 0. 1MTES緩衝液 9ml (PH 7 )を各加えた後、超音波発振子で 1分間乳化したものを基質した。基質 300 ^ 1を採取 し、ブタ脾臓リパーゼ (Sigma社)を 5 1 (5U)加え、 37°Cで 1時間反応後、 3mlの抽出 溶媒 (クロ口ホルム Zヘプタン Zメタノール =49部 Z49部 Z2部で混合したもの）を 加え良く攪拌した後、 2500rpmで 5分間遠心分離を行い、上層を除去し、下層に銅 試薬（トリエタノールァミン 2. 98g、硝酸銅 2. 42g、 NaOHO. 48gを水 200mlに溶解 し、さらに NaClを 66g加えたもの）を lmlカ卩え、 10分間攪拌し、 2500rpmで 10分遠心 分離し、上層 1. 5mlを採取し、発色試薬 (バソクプロイン 0. 2g、プチルヒドロキシァ二 ソール 0. lgをクロ口ホルム 200mlに溶解したもの） 1. 5mlを加えて遊離した脂肪酸 を OD480での吸光度にて定量した。表 7に大豆油そのものの系に対する相対活 性を示した。表 7に示されるようにグリセリルエーテル脂質で 1部を置換した系で約 12 %、 5部を置換した系で約 20%活性が阻害されることが判明した。
[0051] [表 7] 大豆油に対する試験油脂の相対活性
Figure imgf000020_0001
[0052] マウスでの消化吸収試験
製造例 4で得られたグリセリルエーテル脂質画分を使用して約 2ヶ月間のマウスで の消化吸収試験を行った。使用したマウスは C57BLZ6Jで 7週齢から 1週間予備飼 育後、食餌組成は AIN— 93G組成を一部改良した表 8の配合飼料にて大豆油群をコ ントロールにして各群 6匹で約 2ヶ月間飼育し、体重変化'飼料効率'体脂肪率の測 定を行った。体脂肪率の測定は、実験マウス専用エックス線骨密度測定装置、 PIXI mus2 (GE Medical Systems)を使用した。マウスでの 56日間の消化吸収試験 の結果、大豆油にグリセリルエーテル脂質画分を使用した群では体重や飼料効率で 約 10%の低下が認められ、また体脂肪率では約 12%の低下が観られ、脂肪の過剰 摂取による肥満にグリセリルエーテル脂質の微量添加が効果的であることが示唆さ れた。これらの結果を表 9に纏めた。
[0053] [表 8]
食餌組成 (wt%)
Figure imgf000021_0001
[0054] [表 9]
飼育結果
Figure imgf000021_0002
産業上の利用可能性
[0055] 本発明により、リパーゼ活性を緩やかに阻害し、かつ油溶性であり、あらゆる食用油 脂に添加でき、脂肪の過剰摂取による肥満や肥満が原因で発生する疾病の予防や 治療に有効であるリパーゼ阻害剤、およびそれを含む油脂組成物を得ることが可能 となったのである。

Claims

請求の範囲
[I] 油溶性の物質であって、 SLS型トリアシルグリセロール (Sは炭素数 2— 6の短鎖脂肪 酸、 Lは炭素数 16— 22の長鎖脂肪酸より構成される対称型トリアシルグリセロール）
、 LUU型及び UUL型トリァシルグリセロール (Lは炭素数 16— 22の長鎖飽和脂肪 酸、 Uは炭素数 16— 22の不飽和脂肪酸より構成される非対称型トリアシルグリセ口 ール）又は、グリセリンの 1位、あるいは 3位に長鎖のアルキル鎖、またはァルケ-ル 鎖がエーテル結合したグリセリルエーテル脂質から 1種以上選択される物質を有効 成分とするリパーゼ阻害剤。
[2] 請求項 1記載の選択される油溶性の物質が SLS型トリアシルグリセロール (Sは炭素 数 2— 6の短鎖脂肪酸、 Lは炭素数 16— 22の長鎖脂肪酸より構成される対称型トリ ァシルグリセロール)を有効成分とするリパーゼ阻害剤。
[3] 請求項 2記載の SLS型トリアシルグリセロールを有効成分とする脂質吸収阻害剤。
[4] 請求項 2記載の SLS型トリアシルグリセロールを有効成分とする抗肥満剤。
[5] 請求項 2記載の SLS型トリアシルグリセロールを有効成分とする高脂血症改善剤。
[6] 請求項 2乃至請求項 5何れか 1項記載の剤を含有する食品。
[7] 請求項 2乃至請求項 5何れか 1項記載の剤を含有する医薬。
[8] 請求項 1記載の選択される油溶性の物質力LUU型及び UUL型トリァシルグリセロー ル (Lは炭素数 16— 22の長鎖飽和脂肪酸、 Uは炭素数 16— 22の不飽和脂肪酸より 構成される非対称型トリアシルグリセロール)を有効成分とするリパーゼ阻害剤。
[9] 請求項 8記載の非対称型トリアシルグリセロールを有効成分とする脂質吸収阻害剤。
[10] 請求項 8記載の非対称型トリアシルグリセロールを有効成分とする抗肥満剤。
[II] 請求項 8記載の非対称型トリアシルグリセロールを有効成分とする高脂血症改善剤。
[12] 請求項 8乃至請求項 11何れか 1項記載の剤を含有する食品。
[13] 請求項 8乃至請求項 11何れか 1項記載の剤を含有する医薬。
[14] 請求項 1記載の選択される油溶性の物質がグリセリンの 1位、あるいは 3位に長鎖の アルキル鎖、またはァルケ-ル鎖がエーテル結合したグリセリルエーテル脂質を有効 成分とするリパーゼ阻害剤。
[15] 請求項 14記載のグリセリルエーテル脂質を有効成分とする脂質吸収阻害剤。
[16] 請求項 14記載のグリセリルエーテル脂質を有効成分とする抗肥満剤。
[17] 請求項 14記載のグリセリルエーテル脂質を有効成分とする高脂血症改善剤。
[18] 請求項 14乃至請求項 17何れか 1項記載の剤を含有する食品。
[19] 請求項 14乃至請求項 17何れか 1項記載の剤を含有する医薬。
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