WO2005067905A1 - プロポフォール含有脂肪乳剤 - Google Patents

プロポフォール含有脂肪乳剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005067905A1
WO2005067905A1 PCT/JP2005/000064 JP2005000064W WO2005067905A1 WO 2005067905 A1 WO2005067905 A1 WO 2005067905A1 JP 2005000064 W JP2005000064 W JP 2005000064W WO 2005067905 A1 WO2005067905 A1 WO 2005067905A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fat emulsion
cyclodextrin
group
emulsifier
propofol
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/000064
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Takeda
Kenji Matsuda
Toshimitsu Terao
Tadaaki Inoue
Takashi Imagawa
Shigeru Masumi
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority to JP2005517008A priority Critical patent/JPWO2005067905A1/ja
Priority to US10/585,311 priority patent/US20090192230A1/en
Priority to EP05703332A priority patent/EP1704858A4/en
Publication of WO2005067905A1 publication Critical patent/WO2005067905A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a propofol-containing fat emulsion in which vascular pain upon administration is reduced.
  • Provophor (2,6-diisopropylphenol) is a fat-soluble substance having hypnotic properties. Provophor is hardly soluble in water and is generally prepared in the form of an oil-in-water fat emulsion which can be administered directly into blood by intravenous injection or infusion using an oily component and an emulsifier. I have. Such fat emulsions are widely used as general anesthetics, sedatives and the like (see, for example, US Pat. No. 5,714,520). As a commercially available product, for example, 1% Diprivan TM injection (AstraZeneca) is known.
  • HLB10 may be further added as a stabilizer in an aqueous phase constituting a fat emulsion containing propofol.
  • a technique has been proposed in which the above hydrophilic surfactant, for example, polyoxyethylene (60) castor oil and the like is present and the pH is adjusted to 3.0 to 6.5 (see JP-A-2002-179562). According to this proposed technique, destruction of the emulsion in the obtained fat emulsion can be prevented to some extent.
  • the hydrophilic surfactant itself used as a stabilizer is low in safety, the obtained fat emulsion can be prevented. Emulsions are not safe There is a disadvantage.
  • Patent Document 1 JP-A-2002-179562
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2003-73665
  • Patent Document 3 European Patent Application Publication No. 03/063824
  • Non-patent Document 1 W. Klemment, J.O.Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281-284
  • Non-Patent Document 2 E.E.M.Lilley, et al, Anaesthesia, 1996; 51: 815-818
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, the above object can be achieved by using a propofol-containing fat emulsion in which propofol, an oil component, an emulsifier, and a cyclodextrin compound are combined in predetermined amounts. I discovered the fact.
  • the present invention has been completed as a result of further research based on this knowledge.
  • the present invention provides a fat emulsion, a method for producing a fat emulsion, and the like described in the following items 1 to 11.
  • Provophor-containing fat emulsion with reduced vascular pain upon intravenous administration or infusion comprising 0.1-5 w / v% of provophor, 2-20 w / v% of an oily component, and an emulsifier
  • cyclodextrin conjugate At least one selected compound (hereinafter, this compound is abbreviated as “cyclodextrin conjugate”). Fat emulsion containing 0.02-lw / v%.
  • the oil component is at least one selected from the group consisting of natural triglycerides and synthetic triglycerides
  • the emulsifier is at least one selected from the group consisting of natural phospholipids and synthetic phospholipids.
  • Item 4. The fat emulsion according to Item 1.
  • Item 3 The fat emulsion according to Item 2, wherein the oily component is soybean oil and the emulsifier is egg yolk lecithin.
  • Item 4 The fat emulsion according to Item 1, wherein the cyclodextrin compound is at least one selected from the group consisting of 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and sulfobutylether-j8-cyclodextrinca.
  • the oil component is soybean oil
  • the emulsifier is egg yolk lecithin
  • the cyclodextrin compound is 2-hydroxypropyl-13-cyclodextrin and sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrinca.
  • Item 6 The fat according to item 1, comprising 0.5 to 3 w / v% of propofol, 3 to 10 w / v% of an oily component, 0.5 to 7 w / v% of an emulsifier, and 0.05 to 0.5 w / v% of cyclodextrin conjugate. emulsion.
  • Item 7. Item 1 containing 0.5-3 w / v% of propofol, 3-10 w / v% of an oily component, 0.5-7 w / v% of an emulsifier, and 0.05-0.2 w / v% of a cyclodextrin conjugate.
  • Item 8 The method for producing a fatty emulsion according to Item 1, comprising emulsifying a mixture containing propofol, an oil component and an emulsifier in water, and then adding a cyclodextrin conjugate to the obtained emulsion.
  • Item 9 The method for producing a fat emulsion according to Item 1, comprising adding a mixture containing propofol, an oil component and an emulsifier to an aqueous solution in which a cyclodextrin compound is dissolved, and emulsifying the resulting mixture.
  • Section 10 A method for reducing vascular pain caused by intravenous or infusion administration of a fat emulsion containing 0.1-5 w / v% of propofol, 2-20 w / v% of an oily component, and 0.4-10 w / v% of an emulsifier.
  • a method further comprising the step of blending 0.02-lw / v% of the cyclodextrin conjugate in the fat emulsion.
  • Item 11 Use of a cyclodextrin-conjugated product for the production of a fat emulsion containing propofol with reduced vascular pain upon intravenous or infusion administration, wherein the lipid emulsion contains propofol 0.1 -5 w / v%, an oily component 2-20 w / v%, an emulsifier 0.4-10 w / v% and a cyclodextrin conjugate 0.02-lw / v%.
  • an oil component when a predetermined amount of an oil component, an emulsifier, and a cyclodextrin compound are used in combination, these components interact with each other to obtain a fat emulsion having excellent emulsification stability.
  • Emulsions were completed based on the discovery of the fact that this type of conventional propofol-containing fat emulsion was inevitable. It is.
  • the fat emulsion of the present invention has the following advantages.
  • Provophor is a compound known to be usable as a general anesthetic, sedative and the like in the pharmaceutical field as described in, for example, JP-A-2002-179562.
  • the solubility of the compound in water is considerably lower in relation to its effective dose.
  • the propofol is generally present in an amount of 0.1-5 w / v% based on the total fat emulsion.
  • w / v% used for the compounding amount (concentration) of each component constituting the fat emulsion of the present invention means "weight (g) of each component / total fat emulsion”. Volume means lOOmL.
  • vegetable oil can be usually used as the oil component (fat).
  • oil component vegetable oil
  • specific examples thereof include soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, safflower oil, corn oil, peanut oil, olive oil, coconut oil, perilla oil, castor oil and the like.
  • the oily component may be a chemically synthesized triglyceride such as 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol, for example, a medium-chain triglyceride (MCT) having 8 to 10 carbon atoms. It may be a triglyceride.
  • MCT medium-chain triglyceride
  • Commercial products mainly composed of powerful medium-chain triglyceride (MCT) are trade names: “COCONARD” (COCONARD TM, Kao Corporation), “ODO TM” (Nissin Oil Co., Ltd.), and “Miglyol” (Myglyol).
  • TM SASOL
  • Panasate Panasate TM, NOF Corporation
  • the oil component is not limited to the above-described vegetable oil and medium-chain triglyceride, and may be, for example, animal oil, mineral oil, synthetic oil, essential oil, and the like.
  • One of these can be used alone, or two or more can be used in combination.
  • the components to be used in combination can be selected from the same group such as vegetable oils, medium-chain triglycerides, animal oils, and mineral oils.
  • yolk lecithin and yolk phosphatid which are natural phospholipids
  • emulsifiers typically, yolk lecithin and yolk phosphatid, which are natural phospholipids, are used. Examples thereof include zircholine, soybean lecithin, soybean phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lecithin obtained by hydrogenating them, hydrogenated egg yolk phosphatidylcholine, hydrogenated soybean lecithin, hydrogenated soybean phosphatidylcholine, and the like.
  • the emulsifier may be a chemically synthesized phospholipid.
  • the chemically synthesized phospholipids include phosphatidylcholine (dipalmitoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, etc.), phosphatidylglycerol (dipalmitoylphosphatidylglycerol, dimyristoylphosphatidylglycerol, distearoylglycerol).
  • phosphatidylcholine dipalmitoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, etc.
  • phosphatidylglycerol dipalmitoylphosphatidylglycerol, dimyristoylphosphatidylglycerol, distearoylglycerol.
  • emulsifiers can be used alone or in combination of two or more.
  • preferred emulsifiers are egg yolk lecithin, egg yolk phosphatidylcholine, soy lecithin and soy phosphatidylcholine.
  • the oil component and the emulsifier may be in the form of an emulsion in which these are mixed in advance and the mixture is emulsified in water.
  • the method of preparing the emulsion (the method of emulsification and dispersion) is well known in the art. For example, a method can be employed in which water for injection is added to a mixture of the two to roughly emulsify, and then the resulting coarse emulsion is emulsified (finely emulsified) using an appropriate high-pressure emulsifier or the like.
  • the coarse emulsification can be carried out using a homomixer such as TK homomixer manufactured by Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd., usually at 5000 rpm or more for 5 minutes or more.
  • Milking can be performed using a high-pressure homogenizer, an ultrasonic homogenizer, or the like.
  • a high-pressure homogenizer When a high-pressure homogenizer is used, it can be generally passed through about 2 to 50 times, preferably about 5 to 20 times under a pressure condition of about 200 kg / cm 2 or more.
  • These mixing and emulsifying operations may be performed by employing a slight heating operation (usually about 40 to 80 ° C) which may be performed at room temperature.
  • the mixing ratio of the oil component and the emulsifier is not particularly limited as long as an emulsion can be obtained.
  • the oil component is in the range of 2-20 w / v% in the fat emulsion of the present invention, preferably in the range of 3-10 w / v%
  • the lipid is in the range of 0.4-10 w / v% in the fat emulsion of the present invention.
  • Preferably It is present in the range of 0.5-7w / v%. Utilization within this range makes it possible to obtain a stable propofol fat emulsion in which the desired vascular pain of the present invention is prevented or reduced.
  • the fat emulsion of the present invention contains at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin, derivatives thereof, and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • cyclodextrin refers to a cyclic oligosaccharide composed of 6-12 glucose units.
  • the cyclodextrin derivative refers to a cyclodextrin in which some or all of the hydroxyl groups at positions 2, 3, and 6 of glucose constituting cyclodextrin are substituted with another functional group.
  • Specific examples of the above cyclodextrin and its derivative include a compound represented by the following general formula (1).
  • n is an integer of 6-12, R u , R 12 and also the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, a monohydroxyalkyl group, a dihydroxyalkyl group, a sulfoalkyl group, a carboxyalkyl group or a sugar a residue.
  • n pieces of R 11 are the same or different and may be O,.
  • n pieces of R 12 may be different even in the same. also, the same also the n R 13 Or different.
  • examples of the alkyl group include C alkyl such as methyl, ethyl and propyl.
  • 1-4 killing groups can be exemplified.
  • Examples of the monohydroxyalkyl group include monohydroxy-C alkyl groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl and 2-hydroxypropyl.
  • dihydroxyalkyl group for example, dihydroxymethyl
  • dihydroxy-C alkyl groups such as 2,2-dihydroxyethyl and dihydroxypropyl
  • sulfoalkyl group examples include sulfo-C 1 -alkyl groups such as sulfomethyl, 2-sulfoethyl, and sulfobutyl.
  • alkyl group examples include a carboxy-C alkyl group such as carboxymethyl and 2-carboxyethyl.
  • sugar residue for example, darkosyl
  • alkyl derivatives of cyclodextrin include dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, and the like.
  • Hydroxyalkyl derivatives of cyclodextrin include 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-j8-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, and the like.
  • Sulfoalkyl ether derivatives of cyclodextrin include sulfobutyl ether- di -cyclodextrin, sulfobutyl ether- / 3-cyclodextrin, sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin and the like.
  • Sugar bond derivatives of cyclodextrin include darcosyl- ⁇ -cyclodextrin, darcosyl-j8-cyclodextrin, dalcosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl-y-cyclo Dextrin and the like. Of these, 2-hydroxypropyl-j8-cyclodextrin and sulfobutylether-13-cyclodextrin are particularly preferred! /.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of cyclodextrin and its derivatives include, for example, sodium salt, potassium salt, magnesium salt and the like.
  • the compounding amount of the cyclodextrin conjugate in the fat emulsion of the present invention is generally in the range of about 0.02-lw / v%, preferably in the range of about 0.05-0.5w / v%, more preferably in the range of about 0.05-0.5w / v%. Range force of about 0.2w / v% Can be selected appropriately. Within this range, the cyclodextrin By blending, it is possible to obtain a propofol fat emulsion exhibiting the desired effects of the present invention without lowering the safety of the obtained fat emulsion.
  • the propofol-containing fat emulsion of the present invention or the emulsion used for the preparation thereof is not particularly required, but if necessary, appropriate amounts of various additives known to be able to be added and blended into this kind of fat emulsion. Can be further added and blended.
  • the additive include an antioxidant, an antibacterial agent, a pH adjuster, and a tonicity agent.
  • Specific examples of the antioxidant include sodium metabisulfite (which also acts as an antibacterial agent), sodium sulfite, sodium bisulfite, potassium metabisulfite, potassium sulfite, and sodium thiosulfate.
  • the antibacterial agent examples include sodium caprylate, methyl benzoate, sodium metabisulfite (which also acts as an antioxidant), sodium edetate, and the like.
  • As the pH adjuster hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, sodium hydroxide, and the like can be used.
  • As the tonicity agent glycerin; sugars such as glucose, fructose and maltose; sugar alcohols such as sorbitol and xylitol can be used.
  • the oil-soluble material can be used by previously mixing it with the oily component constituting the emulsion.
  • the water-soluble material can be mixed with water for injection, or added to the aqueous phase of the obtained emulsion. The amounts of these additives are obvious to those skilled in the art, and do not differ from those conventionally known.
  • a stabilizer for improving emulsion stability can be added to the propofol-containing fat emulsion of the present invention and the emulsion for preparing the same.
  • the stabilizer includes a general surfactant and the like.
  • the surfactants include the substances described in the following (a) to (c), which the present inventors have newly found a stabilizing effect on this kind of fat emulsion (International Publication No. 2004/2004). / 052354 pamphlet). The description of this document is incorporated herein by reference.
  • Fatty acid strength obtained by esterification to a glycerol moiety is a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 10-22 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched saturated fatty acid having 12-18 carbon atoms.
  • a phospholipid derivative which is a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 14 to 18 carbon atoms,
  • the fat emulsion of the present invention is prepared by mixing and emulsifying a predetermined amount of the above-mentioned propofol, an oily component, an emulsifier, a cyclodextrin compound, and additives to be added as required.
  • a particularly preferred combination of each component is that the oily component is soybean oil, the emulsifier is egg yolk lecithin, and the cyclodextrin compound is 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and sulfobutyl ether-j8-cyclohexane. There may be mentioned at least one combination in which a group strength composed of dextrin is also selected.
  • the method of mixing and emulsifying each component is not particularly limited as long as an emulsion is obtained, and can be carried out according to a general method.
  • a mixture containing propofol, an oil component and an emulsifier is emulsified in water, and the resulting emulsion is added with a cyclodextrin conjugate.
  • the desired fat emulsion of the present invention can be obtained by the addition method.
  • a method of adding a mixture containing propofol, an oil component and an emulsifier to an aqueous solution in which a cyclodextrin compound is dissolved in water, and emulsifying the resulting mixture may also be used to emulsify the desired fat of the present invention.
  • An emulsion can be obtained.
  • provophor and a cyclodextrin conjugate are added to this fat emulsion, and the resulting mixture is emulsified to emulsify the mixture.
  • the desired fat emulsion of the invention can be obtained.
  • Means for obtaining an emulsion that can be employed in each of the above methods are well known in the art.
  • a homomixer such as TK homomixer manufactured by Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.
  • a coarse emulsification method that usually requires 5000 rotations or more for 5 minutes or more
  • a fine emulsification method using a high-pressure homogenizer or ultrasonic homogenizer are used. can do .
  • the fine emulsification using a high-pressure homogenizer can be generally carried out under a pressure condition of about 200 kg / cm 2 or more by passing about 2 to 50 times, preferably about 5 to 20 times.
  • each milking operation should be carried out using a slight heating operation (usually around 55-80 ° C) that can be carried out at room temperature.
  • the fat emulsion of the present invention obtained by force can be adjusted to a desired pH as needed, and then filtered and sterilized according to a conventional method to give a product.
  • the pH of the propofol-containing fat emulsion of the present invention can be adjusted to usually about 5.0-9.0, preferably about 6.0-8.0.
  • Filtration can be performed using a normal membrane filter. Sterilization can be performed, for example, by high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, shower sterilization, or the like. A more preferable sterilization operation is, for example, high-pressure steam sterilization using an autoclave (for example, at 121 ° C for 12 minutes).
  • the present invention also relates to a method for reducing blood vessel pain by injection or infusion of a propofol-containing fat emulsion, wherein the fat emulsion contains 0.02-lw / v% of a cyclodextrin conjugate.
  • This method can be carried out in the same manner as the above-described method for preparing the fat emulsion of the present invention, that is, the method of mixing and emulsifying the components.
  • the present invention further provides the use of a cyclodextrin compound for producing the provophor-containing fat emulsion of the present invention.
  • the fat emulsion of the present invention is based on the fact that a predetermined amount of each of propofol, an oil component, an emulsifier and a cyclodextrin compound is used in combination, and in particular, that a predetermined amount of a cyclodextrin compound is blended. It can produce an effect that can significantly reduce the occurrence of vascular pain upon administration.
  • the fat emulsion of the present invention has high safety and features. Te ru.
  • the fat emulsion of the present invention is excellent in emulsification stability, in particular, emulsification stability against a change in temperature. That is, when the fat emulsion of the present invention is subjected to a heat sterilization operation such as high-pressure steam sterilization, the emulsion stability is maintained without impairing the emulsion stability.
  • the average particle size of the fat particles constituting the present invention fat emulsion is as fine as about 0.3 ⁇ m or less, and has a feature that the particle size does not substantially change before and after sterilization.
  • the above excellent milk stability is maintained even after long-term storage (for example, 6 months at 40 ° C).
  • the fat emulsion of the present invention not only maintains excellent emulsification stability for a long period of time, but also reduces the activity of propofol, an active ingredient, by the above-mentioned carothermal sterilization operation and subsequent long-term storage. It also has an excellent feature that it does not.
  • the present inventors have confirmed that the activity of this propofol does not substantially decrease, for example, when the fat emulsion of the present invention is stored at 40 ° C. for 6 months.
  • FIG. 1 is a graph showing the degree of alleviation of vascular pain observed when the propofol-containing fat emulsion of the present invention is administered.
  • a fat emulsion of the present invention (total amount 100 mL) having each component strength shown in Table 2 below was prepared as follows. [Table 2]
  • Soybean oil (refined soybean oil; Nisshin Oil Co., Ltd.)
  • the coarse emulsion was subjected to an emulsification temperature of 40 to 80 ° C. and an emulsification pressure of 550 kg / min under a nitrogen stream until the average particle diameter became 0.3 ⁇ m or less.
  • the emulsion was finely emulsified in cm 2 .
  • the obtained fat emulsion shows no crystal precipitation even after high-pressure steam sterilization in a pH range of 5-8, and has excellent emulsion stability.
  • the emulsion emulsion has a particle size of about 200 nm. Yes, It was finely proportioned.
  • the test was performed as follows. That is, 7- to 9-week-old male SD rats were divided into four groups, rats of each group (three rats per group) were anesthetized with urethane, and the right hind limb surgical field and the electrode insertion area were shaved and placed in a dorsal position. Fixed. A polyethylene catheter was placed in the right posterior abdominal wall artery for administration of a fat emulsion sample, and then kept in a prone position in a Bowlman cage. A concentric needle electrode and an indifferent electrode for electromyogram measurement were placed on the right hind limb, and guided to a biological amplifier (AB-621G, Nihon Kohden).
  • the electromyogram measurement was performed before the administration of the fat emulsion sample. After 1 hour or more after the operation and the electromyogram waveform was stabilized, 0.05 mL of 1% Diprivan TM injection was administered from an indwelling polyethylene catheter, and the electromyogram was measured after administration, and the peak of the electromyogram was measured. The area was calculated (this value is used as the reference value).
  • the propofol fat emulsion of the present invention is superior in its safety without impairing the emulsion stability, and has the ability to prevent or reduce the occurrence of pain upon administration, such as a general anesthetic and a sedative. It is useful as a medicine.

Abstract

　リドカインなどの局所麻酔剤を配合することなく投与時の血管痛を軽減させたプロポフォール含有脂肪乳剤およびその製造法を提供するものであって、該脂肪乳剤は、プロポフォール0.1-5w/v%、油性成分2-20w/v%、乳化剤0.4-10w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物0.02-0.3w/v%を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする。

Description

プロボフォール含有脂肪乳剤
技術分野
[0001] 本発明は、投与時の血管痛を軽減されたプロボフォール含有脂肪乳剤に関する。
背景技術
[0002] プロボフォール (2,6-ジイソプロピルフエノール)は、催眠性を有する脂溶性物質であ る。プロボフォールは、水に殆ど溶けないため、一般に、油性成分および乳化剤を利 用して、静脈内注射乃至点滴により直接血液中に投与することができる水中油滴型 脂肪乳剤の形態に調製されている。該脂肪乳剤は、全身麻酔薬、鎮静薬などとして 汎用されている (例えば、米国特許第 5,714,520号明細書参照)。その市販品としては 、例えば 1% Diprivan™ injection (AstraZeneca)などが知られている。
[0003] しかるに、該製剤の静脈内注射乃至点滴による投与時には、副作用として高頻度 で強い疼痛 (血管痛)が発現することが報告されている（例えば、 W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281- 284参照）。
[0004] この問題は、上記脂肪乳剤中に無痛化に有効な量のリドカインなどの局所麻酔剤 を配合することによって解決できる。し力しながら、従来のプロボフォール含有脂肪乳 剤は、これにリドカインなどの局所麻酔剤を配合すると、乳剤の安定性が急速に失わ れ、短時間内に、通常 30分以内に、ェマルジヨン粒子が巨大化したり、ェマルジヨン が破壊されて水相と油相とに分離したりして、注射乃至点滴による投与ができなくな る欠点を有している（E. E. M. Lilley, et al.， Anaesthesia, 1996; 51: 815- 818参照）。
[0005] リドカインなどの配合によって乳化安定性が急激に低下すると!/、う重大な欠点を緩 和する手段として、例えば、プロボフォール含有脂肪乳剤を構成する水相中に更に 安定化剤として HLB10以上の親水性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン (60)硬 ィ匕ヒマシ油などを存在させ且つ pHを 3.0-6.5に調節する技術が提案されている（特開 2002-179562号公報参照)。この提案された技術によれば、得られる脂肪乳剤におけ るェマルジヨンの破壊はある程度防止できるが、安定化剤として使用する親水性界面 活性剤自体が安全性の低いものであるため、得られる脂肪乳剤は、その安全性に問 題が生じる不利がある。
[0006] 一方、プロボフォールに特定のシクロデキストリンィ匕合物を配合した水溶液およびそ の凍結乾燥製剤が、血管痛を軽減したプロボフォール含有製剤として提案されて ヽ る（欧州特許出願公開第 02/074200号明細書 (米国特許出願公開第 2003-73665号 明細書)、欧州特許出願公開第 03/063824号明細書など参照)。
[0007] しカゝしながら、これらの提案された製剤は、油性成分を含まな!/ヽ水溶液形態 (または その凍結乾燥品形態)である。これらの文献に記載の技術は、脂肪乳剤ではなくて、 これに代って水溶液形態に調製することによって、血管痛の発生を防止乃至軽減し ようとするものである。従って、上記提案はプロボフォール脂肪乳剤における乳剤の 安定性 (乳化安定性)は損なうことなぐ該脂肪乳剤の投与時における血管痛を防止 乃至軽減しょうとするものではない。し力も、提案された製剤は、プロボフォール自体 が脂溶性物質であって水に殆ど溶けな ヽと 、う特有の性質を有するために、その可 溶化には、プロボフォールに対して少なくとも等モル量の、水溶液全体中に約 3-80w/v%もの、多量のシクロデキストリン化合物を配合する必要がある。このような多 量のシクロデキストリンィ匕合物を利用した製剤を用いると、該化合物自体の毒性、副 作用を無視できない。実際にその投与によれば、浸透圧の上昇や溶血性が増大す るなどの問題があることが知られている (例えば前記米国特許出願公開第
2003-73665号明細書参照）
このように、乳化安定性を損なうことなぐその安全性、投与時における疼痛発生な どを防止乃至軽減したプロボフォール脂肪乳剤は、尚、開発されていない現状にあ る。
特許文献 1：特開 2002-179562号公報
特許文献 2：米国特許出願公開第 2003-73665号明細書
特許文献 3：欧州特許出願公開第 03/063824号明細書
非特許文献 1 :W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281-284
非特許文献 2 : E. E. M. Lilley, et al, Anaesthesia, 1996; 51: 815-818
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、安全性が高く且つ乳化安定性に優れており、しかも投与時の血 管痛を軽減した改善されたプロボフォール含有脂肪乳剤を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、プロボフォール、油性成分、乳化剤および シクロデキストリン化合物のそれぞれ所定量を組合せて配合したプロボフォール含有 脂肪乳剤によれば、上記目的を達成できるという事実を発見した。本発明は、この知 見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成されたものである。本発明は、下記項 1-11に記載の脂肪乳剤、脂肪乳剤の製造方法などを提供するものである。
[0010] 項 1.静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロボフォール含有脂 肪乳剤であって、プロボフォール 0.1-5w/v%、油性成分 2-20w/v%、乳化剤
0.4-10w/v%およびシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容され る塩類力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の化合物（以下、この化合物を「シクロデ キストリンィ匕合物」と略称することがある） 0.02-lw/v%を含む脂肪乳剤。
[0011] 項 2.油性成分が天然のトリグリセリドおよび合成のトリグリセリドからなる群力も選ば れる少なくとも 1種であり且つ乳化剤が天然のリン脂質および合成のリン脂質力もなる 群力 選ばれる少なくとも 1種である項 1に記載の脂肪乳剤。
[0012] 項 3.油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである項 2に記載の脂肪 乳剤。
[0013] 項 4.シクロデキストリン化合物が 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリンおよび スルホブチルエーテル- j8 -シクロデキストリンカ なる群力 選ばれる少なくとも 1種で ある項 1に記載の脂肪乳剤。
[0014] 項 5.油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリ ン化合物が 2-ヒドロキシプロピル- 13 -シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル - β -シクロデキストリンカ なる群力 選ばれる少なくとも 1種である項 1に記載の脂肪 乳剤。
[0015] 項 6.プロボフォール 0.5_3w/v%、油性成分 3_10w/v%、乳化剤 0.5_7w/v%およびシク ロデキストリンィ匕合物 0.05-0.5w/v%を含む項 1に記載の脂肪乳剤。 [0016] 項 7.プロボフォール 0.5-3w/v%、油性成分 3-10w/v%、乳化剤 0.5-7w/v%およびシク ロデキストリンィ匕合物 0.05-0.2w/v%を含む項 1に記載の脂肪乳剤。
[0017] 項 8.プロボフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化後、得ら れるェマルジヨンにシクロデキストリンィ匕合物を加えることを含む項 1に記載の脂肪乳 剤の製造方法。
[0018] 項 9.プロボフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を、シクロデキストリン 化合物を溶解させた水溶液中に加え、得られる混合物を乳化することを含む項 1に 記載の脂肪乳剤の製造方法。
[0019] 項 10.プロボフォール 0.1-5w/v%、油性成分 2-20w/v%および乳化剤 0.4-10w/v%を 含む脂肪乳剤の静脈内投与または点滴投与による血管痛を軽減する方法であって 、該脂肪乳剤中に更にシクロデキストリンィ匕合物 0.02-lw/v%を配合する工程を含む 方法。
[0020] 項 11.静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロボフォール含有脂 肪乳剤の製造のためのシクロデキストリンィ匕合物の使用であって、該脂肪乳剤がプロ ポフォール 0.1-5w/v%、油性成分 2-20w/v%、乳化剤 0.4-10w/v%およびシクロデキスト リンィ匕合物 0.02-lw/v%を含むものである上記使用。
本発明は、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン化合物を所定量併用する時 には、これらの各成分が相互に作用しあって、乳化安定性に優れた脂肪乳剤が得ら れ、し力もこの脂肪乳剤には従来のこの種プロボフォール含有脂肪乳剤が避けられ なかった、投与時に副作用として血管痛を伴うと 、う重大な欠点が見られな 、と 、う 事実の発見を基礎として完成されたものである。
[0021] 即ち、本発明脂肪乳剤は、以下の如き利点を有している。
(1) リドカインなどの局所麻酔剤を配合することなぐ投与時における血管痛などの 副作用を顕著に軽減できる、
(2) 該リド力インなどの配合に伴われる乳化安定性の低下を回避できる、
(3) 乳化安定性の低下を改善するために、安全性の低いポリオキシエチレン (60)硬 ィ匕ヒマシ油などの界面活性剤を配合する必要はなぐ従って安全性が高!、。
[0022] 本発明脂肪乳剤に認められるこれらの特有の効果の詳細は、後記実施例に示すと おりである。
[0023] 以下、本発明プロボフォール含有脂肪乳剤につき詳述する。
[0024] プロボフォール
プロボフォールは、例えば前記特開 2002-179562号公報にも記載されているとおり 、医薬品分野で全身麻酔薬、鎮静薬などとして利用できることの知られている化合物 である。該化合物の水に対する溶解性は、その有効投与量との関連においてかなり 低い。本発明脂肪乳剤において、該プロボフォールは、一般には、全脂肪乳剤に対 して 0. l-5w/v%の量で存在させる。
[0025] 本明細書において、例えば本発明脂肪乳剤を構成する各成分の配合量 (濃度）に つ!、て用いられる「w/v%」は、各成分重量 (g)/全脂肪乳剤の容積 lOOmLを意味する。
Figure imgf000006_0001
本発明脂肪乳剤において、油性成分 (脂肪)としては、通常植物油 (天然のトリグリセ ライド)を使用することができる。その具体例としては、例えば大豆油、綿実油、菜種 油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、ォリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ 油などを挙げることができる。
[0027] また、該油性成分は、例えば 2-リノレオイル- 1,3-ジォクタノィルグリセロールなどの 化学合成トリグリセリドであってもよぐ中鎖トリグリセリド (MCT)、例えば炭素数 8-10の トリグリセリドであってもよい。力かる中鎖トリグリセリド (MCT)を主成分とする市販品とし ては、商品名：「ココナード」 (COCONARD™,花王社)、「ODO™」（日清製油社)、「ミ グリオール」 (Myglyol™、 SASOL社)、「パナセート」 (Panasate™、日本油脂社)などを 例示できる。
[0028] 更に、油性成分は上記植物油および中鎖トリグリセリドに限ることなぐ例えば動物 油、鉱油、合成油、精油などであってもよい。
[0029] これらはその 1種を単独で利用することもでき、 2種以上を併用することもできる。 2種 以上を併用する場合は、併用される各成分は、植物油、中鎖トリグリセリド、動物油、 鉱油などの同一群力 選択される必要はなぐ異なる群力 選択することが可能であ る。
[0030] 乳化剤としては、代表的には、天然のリン脂質である卵黄レシチン、卵黄ホスファチ ジルコリン、大豆レシチン、大豆ホスファチジルコリン、それらを水素添加した水添卵 黄レシチン、水添卵黄ホスファチジルコリン、水添大豆レシチン、水添大豆ホスファチ ジルコリンなどを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したリン脂質でもよい。 該化学合成したリン脂質には、ホスファチジルコリン (ジパルミトイルホスファチジルコリ ン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジォレオ ィルホスファチジルコリンなど)、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファチ ジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファ チジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジル エタノールァミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールァミン、ジミリストイルホスフ ァチジルエタノールァミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミン、ジォレオ ィルホスファチジルエタノールァミンなど）などが含まれる。
[0031] これら乳化剤は 1種を単独でまたは 2種以上を混合して利用することができる。これ らのうちで、好ましい乳化剤は卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大豆レシチ ンおよび大豆ホスファチジルコリンである。
[0032] 上記油性成分および乳化剤は予めこれらを混合し、混合物を水中に乳化したエマ ルジョンの形態であってもよい。該ェマルジヨンの調製方法 (乳化分散方法)は当業界 でよく知られている。例えば両者の混合物に注射用水を加えて粗乳化後、得られる 粗乳化液を適当な高圧乳化機などを利用して乳化 (精乳化)する方法〖こよることがで きる。粗乳化は、より詳しくは、例えば特殊機化工業社製 T.K.ホモミキサーなどのホモ ミキサーを用いて、通常 5000回転 Z分以上で 5分間以上を要して実施できる。精乳 化は、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いて実施できる。高圧ホ モジナイザーを用いる場合、一般には約 200kg/cm2以上の圧力条件下に、 2-50回程 度、好ましくは 5-20回程度通過させることにより実施することができる。これらの混合 乳化操作は、常温下に実施してもよぐ若干の加温操作 (通常 40-80°C程度)を採用し て実施してもよい。
[0033] 油性成分および乳化剤の配合割合は、乳化液が得られる限り特に限定されるもの ではない。通常、油性成分は本発明脂肪乳剤中に 2-20w/v%の範囲、好ましくは 3-10w/v%の範囲、乳ィ匕剤は本発明脂肪乳剤中に 0.4-10w/v%の範囲、好ましくは 0.5-7w/v%の範囲で存在させる。この範囲内での利用によって、本発明所期の血管 痛を防止乃至軽減された安定なプロボフォール脂肪乳剤を得ることができる。
[0034] シクロデキストリン化合物
本発明脂肪乳剤には、シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの薬理的に許 容される塩類力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の化合物を配合することが重要で ある。ここでシクロデキストリンとは、 6-12個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖を いう。該シクロデキストリンの誘導体とは、シクロデキストリンを構成するグルコースの 2,3,6位の水酸基の一部または全てが他の官能基で置換されたィ匕合物を 、う。上記 シクロデキストリンおよびその誘導体の具体例としては、下記一般式 (1)で表される化 合物を挙げることができる。
[0035] [化 1]
Figure imgf000008_0001
[0036] (式中、 nは 6-12の整数、 Ru、 R12および ま同一または異なって水素原子、アルキル 基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カルボキ シアルキル基または糖残基を示す。 n個の R11は同一であっても異なって 、てもよ 、。 n個の R12も同一であっても異なっていてもよい。また、 n個の R13も同一であっても異な つていてもよい。 )
上記においてアルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピルなどの C アル
1-4 キル基を例示することができる。モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメ チル、 2-ヒドロキシェチル、 2-ヒドロキシプロピルなどのモノヒドロキシ- C アルキル基
1-4 を例示することができる。ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチル、
2, 2-ジヒドロキシェチル、ジヒドロキシプロピルなどのジヒドロキシ- C アルキル基を例 示することができる。スルホアルキル基としては、例えばスルホメチル、 2-スルホェチ ル、スルホブチルなどのスルホ -C -アルキル基を例示することができる。カルボキシ
1-4
アルキル基としては、例えばカルボキシメチル、 2-カルボキシェチルなどのカルボキ シ -C アルキル基を例示することができる。また、糖残基としては、例えばダルコシル
1-4
基、マルトシル (maltosyl)基、ノ Vシル (panosyl)基などを例示することができる。
[0037] 本発明においてシクロデキストリンィ匕合物として利用される好ましい化合物には、一 般式 (1)において、 n=6である α -シクロデキストリンもしくはその誘導体; n=7である β - シクロデキストリンもしくはその誘導体; η=8である γ -シクロデキストリンもしくはその誘 導体;および η=9である δ -シクロデキストリンもしくはその誘導体が包含される。これら の好ま ヽシクロデキストリン誘導体の具体例としては、シクロデキストリンのアルキル 誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体または糖結合誘 導体を挙げることができる。このシクロデキストリンのアルキル誘導体には、ジメチル- α -シクロデキストリン、ジメチル- β -シクロデキストリン、ジメチル- γ -シクロデキストリ ンなどが含まれる。シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体には、 2-ヒドロキシ プロピル- α -シクロデキストリン、 2-ヒドロキシプロピル- j8 -シクロデキストリン、 2-ヒドロ キシプロピル- γ -シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのスルホアル キルエーテル誘導体には、スルホブチルエーテル -ひ -シクロデキストリン、スルホブ チルエーテル- /3 -シクロデキストリン、スルホブチルエーテル- Ί -シクロデキストリン などが含まれる。シクロデキストリンの糖結合誘導体には、ダルコシル - α -シクロデキ ストリン、ダルコシル - j8 -シクロデキストリン、ダルコシル- γ -シクロデキストリン、マルト シル- α -シクロデキストリン、マルトシル- β -シクロデキストリン、マルトシル- y -シクロ デキストリンなどが含まれる。これらの内では、特に 2-ヒドロキシプロピル - j8 -シクロデ キストリンおよびスルホブチルエーテル- 13 -シクロデキストリンが好まし！/、。
[0038] またシクロデキストリンおよびその誘導体の薬理的に許容される塩類としては、例え ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを例示することができる。
[0039] 本発明脂肪乳剤中へのシクロデキストリンィ匕合物の配合量は、一般に 0.02-lw/v% 程度の範囲、好ましくは 0.05-0.5w/v%程度の範囲、更に好ましくは 0.05-0.2w/v%程 度の範囲力 適宜選択することができる。この範囲内でのシクロデキストリンィ匕合物の 配合によって、得られる脂肪乳剤の安全性を低下させることなぐ本発明所期の効果 を奏するプロボフォール脂肪乳剤を得ることができる。
[0040] その他の添加剤
本発明プロボフォール含有脂肪乳剤またはその調製に利用される前記ェマルジョ ンには、特に必要ではないが、所望により、この種脂肪乳剤中に添加配合できること の知られている各種の添加剤の適当量を更に添加配合することもできる。該添加剤と しては、例えば酸化防止剤、抗菌剤、 pH調整剤、等張化剤などを挙げることができる 。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム (抗菌剤としても作用する）、 亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、チォ 硫酸ナトリウムなどを例示することができる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリ ゥム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム (酸ィ匕防止剤としても作用する）、ェデ ト酸ナトリウムなどが挙げられる。 pH調整剤としては、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、ク ェン酸、水酸ィ匕ナトリウムなどを使用できる。等張化剤としてはグリセリン;ブドウ糖、果 糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使 用できる。これらの内、油溶性材料は、乳化液を構成する油性成分などに予め混合 して利用することができる。水溶性材料は、注射用水に混合するか、または得られる 乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり 自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。
[0041] 更に、本発明プロボフォール含有脂肪乳剤およびその調製のためのェマルジヨン には、所望により、乳化安定性を改善するための安定化剤を添加することができる。 該安定化剤には、通常の界面活性剤などが含まれる。この界面活性剤の中には、本 発明者らがこの種の脂肪乳剤について安定ィ匕効果を新たに見出した以下の (a)— (c) に記載の物質が含まれる (国際公開第 2004/052354号パンフレット参照)。この文献の 記載を引用して本明細書に組み込む。
[0042] (a)グリセロール部分にエステルイ匕して 、る脂肪酸力 炭素数 10-22の直鎖状もしく は分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 12- 18の直鎖状もしく は分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスフ ァチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選 ばれるリン脂質の少なくとも 1種、
(b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって 、グリセロール部分にエステルイ匕して 、る脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分 枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 14-18の直鎖状もしくは分 枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、
(c)炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましく は炭素数が 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸力 なる 群力 選ばれる少なくとも 1種、
本発明脂肪乳剤
本発明脂肪乳剤は、前記プロボフォール、油性成分、乳化剤、シクロデキストリン化 合物および必要に応じて添加される添加剤の所定量を混合 '乳化することにより調製 される。
[0043] 各成分の特に好適な組合せとしては、油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レ シチンであり且つシクロデキストリン化合物が 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキスト リンおよびスルホブチルエーテル- j8 -シクロデキストリンからなる群力も選ばれる少な くとも 1種である組合せを挙げることができる。
[0044] 各成分の好適な配合割合および特に好適な配合割合 (最終濃度)をまとめると、下 記表 1に示す通りである。
[0045] [表 1]
Figure imgf000011_0001
各成分の混合，乳化方法は、乳化液が得られる限り特に制限されず、一般的方法 に従って実施することができる。例えば、プロボフォール、油性成分および乳化剤を 含む混合物を水中に乳化後、得られるェマルジヨンにシクロデキストリンィ匕合物を添 加する方法によって、本発明の所望の脂肪乳剤を得ることができる。
[0047] また、例えば、シクロデキストリン化合物を水に溶解させた水溶液中に、プロポフォ ール、油性成分および乳化剤を含む混合物を加え、得られる混合物を乳化する方法 によっても、本発明の所望の脂肪乳剤を得ることができる。
[0048] 更に、予め油性成分と乳化剤とを含む脂肪乳剤を調製した後、この脂肪乳剤にプ ロボフォールとシクロデキストリンィ匕合物とを添加し、得られる混合物を乳化することに よっても本発明の所望の脂肪乳剤を得ることができる。
[0049] 以上の各方法 (乳化分散方法)において採用できる乳化液を得る手段は、当業界で よく知られている。例えば特殊機化工業社製 T.K.ホモミキサーなどのホモミキサーを 用いて、通常 5000回転 Z分以上で 5分間以上を要する粗乳化手段および高圧ホモ ジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いた精乳化手段を採用することができる 。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、一般には約 200kg/cm2以上の圧力条件下 に、 2-50回程度、好ましくは 5-20回程度通過させることにより実施できる。また、各乳 化操作は、常温下に実施してもよぐ若干の加温操作 (通常 55-80°C程度)を採用して 実施してちょい。
[0050] 力べして得られる本発明脂肪乳剤は、必要に応じてその pHを所望の値に調整した 後、常法に従って、濾過、滅菌して製品とすることができる。
[0051] 本発明プロボフォール含有脂肪乳剤の pHは、通常 5.0-9.0程度、好ましくは 6.0-8.0 程度に調整することができる。
[0052] 濾過は通常のメンブランフィルターを使用して実施することができる。滅菌は、例え ば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などにより行い得る。より好ましい滅 菌操作としては、例えばオートクレープを利用した高圧蒸気滅菌 (例えば 121°C、 12分
)操作を挙げることかできる。
[0053] 本発明は、またプロボフォール含有脂肪乳剤の注射投与または点滴投与による血 管痛を軽減する方法であって、該脂肪乳剤中にシクロデキストリンィ匕合物 0.02-lw/v% を配合する工程を含む方法を提供するものである。
[0054] この方法は、前記した本発明脂肪乳剤の調製方法、即ち各成分の混合'乳化方法 と同様にして実施することができる。 [0055] 更に、本発明は、本発明プロボフォール含有脂肪乳剤の製造のためのシクロデキ ストリン化合物の使用をも提供する。
発明の効果
[0056] 本発明脂肪乳剤 (脂肪乳剤)は、プロボフォール、油性成分、乳化剤およびシクロデ キストリン化合物のそれぞれ所定量を組合せ利用したこと、特に所定量のシクロデキ ストリン化合物を配合したことに基づいて、その投与時における血管痛の発生を顕著 に軽減できる効果を奏し得る。
[0057] シクロデキストリンィ匕合物の配合量自体は、毒性や副作用（溶血性)などが問題とな らな!、少量であるため、本発明脂肪乳剤は安全性が高 、特徴を有して 、る。
[0058] また、本発明脂肪乳剤は、乳化安定性、特に温度変化に対する乳化安定性に優 れている。即ち、本発明脂肪乳剤は、これに高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌操作を施 す場合にも、該操作によってその乳化安定性が損なわれることなく維持される。本発 明脂肪乳剤を構成する脂肪粒子の平均粒径は、約 0.3 μ m以下と微細であり、滅菌 前後でこの粒子径が実質的に変化しない特徴を有している。しかも、上記優れた乳 化安定性は、長時間 (例えば 40°C下で 6ヶ月）の保存によっても維持される。加えて、 本発明脂肪乳剤は、単に優れた乳化安定性を長期間維持するのみならず、上記カロ 熱滅菌操作やその後の長期保存などによっても、有効成分とするプロボフォールの 活性が、殆ど低下しないという優れた特徴をも有している。本発明者らはこのプロポフ オールの活性が、例えば本発明脂肪乳剤を 40°C下に 6ヶ月保存しても実質的に低下 しないことを確認している。
図面の簡単な説明
[0059] [図 1]本発明プロボフォール含有脂肪乳剤の投与時に認められる血管痛軽減の程度 を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0060] 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。
実施例 H
(1) 下記表 2に示す各成分力もなる本発明脂肪乳剤 (全量 lOOmL)を、以下の通り調 製した。 [0061] [表 2]
Figure imgf000014_0001
[0062] 尚、表中の各成分としては次のものを使用した。
[0063] プロボフォール（ALBEMARLE社）
大豆油 (精製大豆油；日清製油社）
卵黄レシチン (精製卵黄レシチン；キューピー社）
HP- β -CyD (2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリン、 「Cavitron™ 82003」、 Cargill社）
即ち、表 2に記載の各成分中、プロボフォールおよび大豆油を混合し、混合物に次 いで卵黄レシチンを添加した後、更にこのものに最終濃度が 2.21w/v%となる量のダリ セリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロン (POLYTRON™)ホモジナイザー (KINEMATICA社)を用いて窒素気流下、加温下に、 25000回転 Z分で 10分間を要し て粗乳化した。その後、得られる粗乳化液に HP- 18 -CyDを添加した。
[0064] 次!、で、高圧ホモジナイザー (APV社)を用いて、粗乳化液を平均粒子径が 0.3 μ m 以下となるまで、窒素気流下、乳化温度 40-80°C、乳化圧 550kg/cm2で精乳化した。
[0065] 得られた乳化液に塩酸または水酸ィ匕ナトリウムを加えて、その pHを所定の値 (pH5 一 8の)に調整後、 10mL容のガラスバイアルに 10mLずつ充填し、密封した後、高圧蒸 気滅菌を施し、脂肪乳剤試料を得た。
[0066] 得られた脂肪乳剤は、 pH5— 8の範囲において、高圧蒸気滅菌後にも結晶析出の 見られな!/、乳化安定性の優れたものであり、乳化粒子の粒子径は約 200nmであり、 微細均整であった。
[0067] 得られた脂肪乳剤試料について、下記の通り血管痛の評価試験を実施した。尚、こ の試験には、市販の 1% Diprivan™ injection (AstraZeneca,その組成は前記表 2に併 記する通りである)を利用した。 ラット大腿動脈に脂肪乳剤試料を投与し、投与血管近傍の筋電図を測定すること により、血管痛の程度を評価した。この方法に従う筋電図の測定によって血管痛が評 価できることは、例えば以下の文献に記載される通りである。
文献名： R. Ando, A. onezawa, C. Watanabe and S. Kawamura. An assessment of vascular pain using the flexor reflex in anesthetized rats. Methods rind Exp Clin Pharmacol, 2004 Mar; 26(2): 109—15
試験は次の通り実施した。即ち、 7-9週齢 SD系雄性ラットを 4群に分け、各群（1群 3 匹)のラットをウレタン麻酔し、右後肢術野ならびに電極刺入部を剃毛した後、背位に 固定した。脂肪乳剤試料投与用として右浅後腹壁動脈内にポリエチレンカテーテル を留置した後、ボールマンケージに伏臥位に保定した。筋電図測定用の同心型針電 極および不関電極を右後肢に設置し、生体アンプ (AB-621G、日本光電社）に誘導 した。
[0068] 筋電図測定は脂肪乳剤試料投与前より実施した。手術後 1時間以上経過して筋電 図波形が安定した後に、留置したポリエチレンカテーテルより、 1% Diprivan™ injectionの 0.05mLを投与し、投与後に筋電図測定を行って筋電図のピーク下面積を 算出した (この値を基準値とする)。
[0069] 次いで、 1% Diprivan™injectionの投与 1時間後に、各群ラットのそれぞれに実施例 1-4で得た脂肪乳剤試料 (pH8に調整したもの)のそれぞれ 0.05mLを投与し、投与後 に、同様にして筋電図波のピーク下面積を算出した。
[0070] 各群ラットのそれぞれについて得られた値を、同じラットについて得られた前記基準 値と対比して、その百分率 (「筋電図面積比率」という、％)を求め、これを血管痛の指 標とした。この試験により得られる上記指標は、痛みの感受性の個体差を除くことが できるものである。この指標が 100%以下の場合、 1% Diprivan™injectionに比べて血 管痛が軽減されていることを意味する。また、その値 (筋電図面積比率)が小さいほど 、血管痛軽減効果が大きいことを意味する。
[0071] 各脂肪乳剤試料投与群 (1-4群)について求められた筋電図面積比率 (%)の結果を、 各群ラットの MEAN士 SDにて、図 1に示す。
[0072] 図 1に示される結果より、本発明脂肪乳剤試料 (実施例 1-4で調製したもの）の投与 によれば、その投与前（1% Diprivan™injection投与後）に比して、筋電図ピーク下面 積が顕著に低下し、このことから、本発明脂肪乳剤は、その投与時における血管痛 が非常に軽減されることが明らかである。
産業上の利用可能性
[0073] 本発明プロボフォール脂肪乳剤は、乳化安定性を損なうことなぐその安全性に優 れており、し力も投与時における疼痛発生を防止乃至軽減したものであり、全身麻酔 薬、鎮静薬などの医薬品として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロボフォール含有脂肪乳剤 であって、プロボフォール 0.1-5w/v%、油性成分 2-20w/v%、乳化剤 0.4-10w/v%およ びシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群 カゝら選ばれる少なくとも 1種の化合物 0.02-lw/v%を含む脂肪乳剤。
[2] 油性成分が天然のトリグリセリドおよび合成のトリグリセリドからなる群力 選ばれる少 なくとも 1種であり且つ乳化剤が天然のリン脂質および合成のリン脂質力もなる群から 選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。
[3] 油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである請求項 2に記載の脂肪乳 剤。
[4] シクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群か ら選ばれる少なくとも 1種の化合物が 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリンおよ びスルホブチルエーテル- /3 -シクロデキストリンカ なる群力 選ばれる少なくとも 1 種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。
[5] 油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン、その 誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類力 なる群力 選ばれる少なくとも 1 種の化合物が 2-ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテ ル- β -シクロデキストリンカ なる群力 選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載 の脂肪乳剤。
[6] プロボフォール 0.5-3w/v%、油性成分 3-10w/v%、乳化剤 0.5-7w/v%およびシクロデキ ストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類力 なる群力 選ばれ る少なくとも 1種の化合物 0.05-0.5w/v%を含む請求項 1に記載の脂肪乳剤。
[7] プロボフォール 0.5-3w/v%、油性成分 3-10w/v%、乳化剤 0.5-7w/v%およびシクロデキ ストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類力 なる群力 選ばれ る少なくとも 1種の化合物 0.05-0.2w/v%を含む請求項 1に記載の脂肪乳剤,
[8] プロボフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化後、得られるェ マルジヨンにシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類 力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の化合物を加えることを含む請求項 1に記載の 脂肪乳剤の製造方法。
[9] シクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群か ら選ばれる少なくとも 1種の化合物を溶解させた水溶液中に、プロボフォール、油性 成分および乳化剤を含む混合物を加え、得られる混合物を乳化することを含む請求 項 1に記載の脂肪乳剤の製造方法。
[10] プロボフォール 0.1-5w/v%、油性成分 2-20w/v%および乳化剤 0.4-10w/v%を含む脂肪 乳剤の静脈内投与または点滴投与による血管痛を軽減する方法であって、該脂肪 乳剤中に更にシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩 類力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の化合物 0.02-lw/v%を配合する工程を含む 方法。
[11] 静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロボフォール含有脂肪乳剤 の製造のためのシクロデキストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される 塩類力 なる群力 選ばれる少なくとも 1種の化合物の使用であって、該脂肪乳剤が プロボフォール 0.1-5w/v%、油性成分 2-20w/v%、乳化剤 0.4-10w/v%およびシクロデ キストリン、その誘導体およびこれらの薬理的に許容される塩類からなる群から選ば れる少なくとも 1種の化合物 0.02-lw/v%を含むものである上記使用。
PCT/JP2005/000064 2004-01-14 2005-01-06 プロポフォール含有脂肪乳剤 WO2005067905A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005517008A JPWO2005067905A1 (ja) 2004-01-14 2005-01-06 プロポフォール含有脂肪乳剤
US10/585,311 US20090192230A1 (en) 2004-01-14 2005-01-06 Propofol-containing fat emulsion preparation
EP05703332A EP1704858A4 (en) 2004-01-14 2005-01-06 PROPOFOL-CONTAINING FAT-EMULSION PREPARATION

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-006409 2004-01-14
JP2004006409 2004-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005067905A1 true WO2005067905A1 (ja) 2005-07-28

Family

ID=34792141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/000064 WO2005067905A1 (ja) 2004-01-14 2005-01-06 プロポフォール含有脂肪乳剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090192230A1 (ja)
EP (1) EP1704858A4 (ja)
JP (1) JPWO2005067905A1 (ja)
KR (1) KR20060130646A (ja)
CN (1) CN1909893A (ja)
TW (1) TW200529881A (ja)
WO (1) WO2005067905A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101199480B (zh) * 2007-12-11 2010-07-28 西安力邦医药科技有限责任公司 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法
EP2106786A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
DE102009003980A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 B. Braun Melsungen Ag Propofol in triheptanoinhaltiger Trägeremulsion
WO2010148288A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Lyotropic Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations with low aqueous levels of free unbound drug
CN102085185B (zh) * 2010-12-07 2013-04-24 西安力邦制药有限公司 无痛和低注射刺激的新型丙泊酚脂肪乳制剂配方和制备方法
WO2014075935A1 (de) 2012-11-15 2014-05-22 Sapiotec Gmbh Delphinidinkomplex als antiphlogistischer oder immunsuppressiver wirkstoff
WO2014090583A1 (de) 2012-12-11 2014-06-19 Sapiotec Gmbh Delphinidin zur bekämpfung von melanomzellen
CN109985001A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 北京蓝丹医药科技有限公司 一种注射用营养型脂肪乳及其制备方法
CN110638755B (zh) * 2019-10-29 2021-05-11 江苏盈科生物制药有限公司 丙泊酚中长链脂肪乳及其制备方法
CN113712917A (zh) * 2021-09-26 2021-11-30 远大生命科学(武汉)有限公司 一种丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06128149A (ja) * 1992-09-04 1994-05-10 Japan Tobacco Inc 水溶性物質を含有してなるｗ／ｏ型エマルジョン及び油剤
WO1996032135A1 (en) * 1995-04-10 1996-10-17 Farmarc Nederland Bv Of Citco Trust International Management (T.I.M.) B.V. Pharmaceutical composition
WO2002074200A1 (en) * 2001-03-20 2002-09-26 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
JP2005022989A (ja) * 2003-06-30 2005-01-27 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN187686B (ja) * 2000-06-21 2002-06-08 Bharat Serums & Vaccines Ltd
JP2002179562A (ja) * 2000-12-14 2002-06-26 Towa Yakuhin Kk 安定な静注用無痛プロポフォール脂肪乳剤
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06128149A (ja) * 1992-09-04 1994-05-10 Japan Tobacco Inc 水溶性物質を含有してなるｗ／ｏ型エマルジョン及び油剤
WO1996032135A1 (en) * 1995-04-10 1996-10-17 Farmarc Nederland Bv Of Citco Trust International Management (T.I.M.) B.V. Pharmaceutical composition
WO2002074200A1 (en) * 2001-03-20 2002-09-26 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
JP2005022989A (ja) * 2003-06-30 2005-01-27 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1704858A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005067905A1 (ja) 2007-12-27
EP1704858A1 (en) 2006-09-27
KR20060130646A (ko) 2006-12-19
EP1704858A4 (en) 2008-06-04
CN1909893A (zh) 2007-02-07
TW200529881A (en) 2005-09-16
US20090192230A1 (en) 2009-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005067905A1 (ja) プロポフォール含有脂肪乳剤
JP5704787B2 (ja) 液体生物活性物質の固体配合物
WO2009012718A1 (fr) Émulsifiant composite, émulsion préparée à partir de celui-ci et procédé de préparation de celle-ci
KR20140131937A (ko) 호르몬 함유 유화액
JP5021305B2 (ja) 水溶性ジテルペンの調製方法およびその適用
JP4929158B2 (ja) 難水溶性薬物を含有する医薬組成物
JP2017506671A (ja) ナノエマルジョン送達系の組成物
US20090069445A1 (en) Propofol-containing fat emulsions
JP2008514720A (ja) タキソイドおよび他の不溶性薬物を送達するための低油乳剤組成物
WO2002009667A2 (de) Dispersionen zur formulierung wenig oder schwer löslicher wirkstoffe
JPH0899867A (ja) 眼科用ビヒクルとして有用な水中油型ナノエマルジョンおよびその調製法
EP2491919B2 (en) Pharmaceutical solution of taxanes comprising ph regulator and preparation method thereof
AU2019231699B2 (en) Aqueous formulations for insoluble drugs
JPH0157096B2 (ja)
JP2005225818A (ja) パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
EP0233849A1 (en) Composition of pregnanolole comprising a stable oil-in-water emulsion
JP2019510048A (ja) 週１回又は隔週１回の投与に適したリラグルチドの粘弾性ゲル
JPH10510267A (ja) スフィンゴ脂質の投与に適したエマルジョン及びその使用
Jug Cyclodextrin-based drug delivery systems
WO2005065676A1 (ja) パクリタキセルまたはドセタキセルを含む脂肪乳剤
JP2005075783A (ja) 難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物
JP2828655B2 (ja) 脂溶性薬物含有水性液
JPH08505400A (ja) 生体に作用するステロイドを含有する製薬用エマルジョン
JP2005022989A (ja) 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物
JP3611130B2 (ja) 脂肪乳剤の調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005517008

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10585311

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580002373.1

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005703332

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067015725

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005703332

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067015725

Country of ref document: KR