WO2005053444A1 - Inhalator für basische pharmazeutische wirkstoffe sowie verfahren für dessen herstellung - Google Patents

Inhalator für basische pharmazeutische wirkstoffe sowie verfahren für dessen herstellung Download PDF

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WO2005053444A1
WO2005053444A1 PCT/EP2004/012947 EP2004012947W WO2005053444A1 WO 2005053444 A1 WO2005053444 A1 WO 2005053444A1 EP 2004012947 W EP2004012947 W EP 2004012947W WO 2005053444 A1 WO2005053444 A1 WO 2005053444A1
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WO
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air
preparation
acid
inhalation
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/012947
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Inventor
Michael Horstmann
Karin Ludwig
Christoph Schmitz
Mohammad Sameti
Yves-Thorsten Przybylla
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Publication date
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Definitions

  • the invention relates to devices for the administration of basic active substances, in particular nicotine, to the human or animal body by inhalation.
  • the invention further relates to manufacturing processes with which such devices can be obtained, as well as the use of the devices mentioned for smoking cessation or for smoke-free breastfeeding of the nicotine craving when necessary.
  • Nicotine inhalers for the administration of nicotine via the breathing air when inhaled have been known for several years
  • nicotine inhalers have also been available on the market as smoking weaning products in some European countries ("Nicorette ® "; Pharmacia / Pfizer).
  • the last-mentioned nicotine inhaler is, however, only slightly widespread, since with this device only small amounts of nicotin are effective during inhalation. This is due in particular to the fundamental deficiencies of known inhaler technologies and the compatibility that can be achieved with them.
  • the local irritant effects on the mucous membrane of the respiratory tract caused by the alkaline properties of nicotine are disadvantageous since they trigger a cough, which results in a reduced absorption of the nicotine vapors emitted by the inhaler. In this way, only very small amounts of nicotine are absorbed into the body.
  • the object of the invention was therefore to provide a nicotine inhaler which enables the most irritant, intensive absorption of nicotine via the respiratory tract. This object is achieved by the devices according to the main claim and the claims dependent thereon, and by the production method according to claim 19 and according to the claims dependent thereon.
  • a device is characterized in that it contains a first preparation which contains nicotine base and / or another volatile, inhalable basic active ingredient, and in that it also contains a second preparation or several further preparations, wherein this second preparation or at least one of the further preparations has a content of at least one volatile acid suitable for inhalation.
  • the devices according to the invention are distinguished in that, when inhaling, in addition to the active substance base (eg nicotine base), one or more volatile acidic compounds are also inhaled at the same time.
  • the devices according to the invention are suitable for the administration of basic active substances, in particular nicotine, to the human or animal body by inhalation.
  • basic active substances in particular nicotine
  • selegiline and / or mecamyla can be considered as basic active ingredients.
  • the combination of nicotine with mecamylamine is particularly preferred for smoking cessation.
  • a first preparation which contains nicotine base (or another active ingredient base) and a further preparation which contains a volatile acid causes the nicotine base and the volatile acid to be volatilized during inhalation, wherein by mixing the basic and acidic vapors in the device to form the corresponding nicotine salt (or the corresponding salt of the others Active ingredient base) comes.
  • This salt reaches the respiratory tract in the form of liquid droplets or in particulate form with the inhaled air. Because of the neutral reaction of the mucous membrane of the salt, this type of inhalation is far better tolerated than is possible with known inhalation devices.
  • the mentioned first preparation containing nicotine base and the second acidic preparation are applied to separate locations within the device. This makes it possible to design the air inflow ducts in such a way that when inhaled, part of the air flow flows over the first preparation and another part of the air flow over the second preparation, and subsequently both air flows (with the volatilized therein) evaporate Nicotine base and acid) combine and can then be inhaled.
  • the active ingredient base eg nicotine base
  • the volatile acid contained in the second preparation are passively volatilized.
  • this process can be accelerated by applying heat; agents suitable for this are known to the person skilled in the art.
  • aerosol formation occurs in the inflowing ambient air.
  • This aerosol formation results from the lower volatility of the nicotine salt, salt mixture or salt solution droplet formed.
  • the formation of aerosols is also the cause of a significantly increased tolerance, since nicotine is no longer available freely and can no longer have an alkaline effect via the gas outer phase.
  • nicotine is no longer available freely and can no longer have an alkaline effect via the gas outer phase.
  • aerosol droplets as salt components partially dissolved in water or as a solid dispersion, have a far better tolerance than is possible with the devices known in the prior art because of the neutral (instead of alkaline) mucous membrane reaction.
  • Aerosol formation is helpful, but is not absolutely necessary for the therapeutic result according to the invention to come about. Overall, a high dilution of the feed vapors - which suppresses aerosol formation - can even be useful in terms of compatibility.
  • the size of the aerosol particles formed by the inhalation system according to the invention depends above all on the speed of the air flow (flow rate) and on the concentrations of the individual gaseous constituents (basic active ingredient or acid) in the mixing zone. Aerosol particles whose size is less than 10 ⁇ m (average diameter), for example 5 to 10 ⁇ m, are advantageous for alveolar uptake.
  • the inhalation device has a first air inlet opening, a second air inlet opening and an air outlet opening. These openings are arranged in such a way that the air stream flowing in through the first inlet opening predominantly flows over said first preparation, and the air stream flowing in through the second inlet opening predominantly flows over said second or further preparation (s) , and wherein the two air flows merge in the further course and emerge from the device through said outlet opening.
  • the device has elongated depressions, channels or channels on the inside, as a result of which a first and second air supply channel and an air outlet channel are formed. These air flow paths open to the outside in each case via the air inlet or outlet openings mentioned.
  • the aforementioned first preparation is located in the elongated recess which forms the first air supply duct
  • the mentioned second preparation is in the elongated recess which forms the second air supply duct. It is preferred that the preparations are applied in the vicinity of the air inlet opening.
  • an approximately equimolar ratio of the molar evaporation rates of the two components is aimed for.
  • the respective delivery rates can be controlled, among other things, via the flow conditions in the two channels.
  • a delivery rate of 100 ⁇ g / lOs can be provided for nicotine with a continuous air flow through the first opening or the first air supply duct; in this case - when using acetic acid as the acid component - a release rate of approx. 50 g / lOs in the second air flow mentioned would be suitable.
  • an inhalation device during an inspiration process, which has a duration of 1 to 10 s and in which an inhalation rate of 0.1 to 1 1 / min is reached, 5 to 250 ⁇ g, preferably 10 releases up to 100 ⁇ g, Ni ⁇ otinbase or another basic active ingredient from the above-mentioned preparation into the inhaled air.
  • an inspiration process which has a duration of 1 to 10 s and in which an inhalation rate of 0.1 to 1 1 / min is reached, 5 to 250 ⁇ g, preferably 10 releases up to 100 ⁇ g, Ni ⁇ otinbase or another basic active ingredient from the above-mentioned preparation into the inhaled air.
  • a breath tens of 10 s and at inhalation rates between 0.1 and 1 1 / min 100 ⁇ g nicotine base are administered; this delivery rate is appropriate for therapy.
  • the device has high passage cross sections in the entire structure. This is particularly the case if the line cross sections of the air inlet openings and the air outlet opening are dimensioned such that the negative differential pressure in the oral cavity during the inhalation process is at most 300 Pa.
  • Acetic acid is preferably used as the volatile acid; other acids can also be used, provided they are volatile at room temperature (approx. 15-25 ° C) or can be converted into the vapor phase by exposure to heat (up to approx. 100 ° C) (e.g. lactic acid, malic acid, propionic acid) , Combinations of different acids can also be used. Due to its high volatility, acetic acid is used in a lower concentration and in a higher total amount, as well as in combination with additives. Volatile, inhalable basic active substances are understood in particular to be those active substances which are volatile at the temperatures mentioned or which can be converted into the vapor phase.
  • the preparation containing the active ingredient additionally contains at least one volatile solvent suitable for inhalation (preferably ethanol) and / or at least one volatile auxiliary (preferably menthol).
  • the acidic preparation can also contain at least one such solvent and / or at least one volatile auxiliary.
  • Volatile auxiliaries which are particularly considered are pleasantly tasting and fragrant substances (for example limes, eucalyptol, mint oils, Camphor, or other terpenes; also combinations of the substances mentioned).
  • the invention also extends to methods for producing the above-mentioned devices. These procedures generally have the following steps:
  • molded part by deep drawing or other molding processes known to the person skilled in the art (e.g. injection molding), the molded part having a first elongated, concave recess for receiving said first preparation and a second elongated, concave recess for receiving said second preparation having;
  • the device according to the invention can be produced in a simple and inexpensive manner using molded parts produced by deep drawing.
  • a polyester material which is provided with a coating impermeable to the basic active ingredient, in particular to nicotine, is preferably suitable for this.
  • a copolymer of acrylonitrile and methacrylate is particularly suitable for this
  • Barex ® (Barex ®; BP).
  • a polyethylene terephthalate Barex laminate film is preferably used.
  • elongated depressions are made in a molded part, which are intended to form the two air supply paths. Furthermore, a further elongated depression can be provided, which is connected to the two mentioned depressions and to form the Air outlet duct is determined.
  • the air supply paths or the air outlet duct are essentially cylindrical, but can also have a different geometry.
  • the molded part provided with the depressions forms the lower part of the device; the upper part can be formed by a second molded part with correspondingly provided depressions, or by a flat film or layer as a cover.
  • the upper and lower parts are connected to one another in a known manner (for example gluing, sealing).
  • the depressions in the molded part or the molded parts, through which the air supply channels are formed, can be designed by attaching additional pockets (also produced by deep drawing) in such a way that the evaporation rate of the respective volatile component can be geometrically restricted. This measure gives an additional possibility to effect the preferred delivery of active ingredient base and acid in equimolar amounts.
  • the device is produced at least partially, but preferably completely, from a material which is impermeable to the active substance (s), in particular from polyester material which is provided with the coating mentioned and / or from metal foil (s), or combinations of the above Materials.
  • polymer materials such as z. B. used in the manufacture of drug reservoirs of transdermal therapeutic systems.
  • the active ingredient or the acid (s)
  • a polymeric base material e.g. polyacrylates
  • auxiliaries optionally with the addition of auxiliaries
  • the resulting mass is coated on an inert base and left to dry.
  • Pieces of a certain area size and layer thickness with a known active ingredient or acid content are separated from the dried active ingredient-containing layer. As described, these can then be introduced into a device according to the invention as the preparations mentioned.
  • the suitable layer thickness and area size of the sheet-like preparations introduced into the air flow space of the device result from pharmaceutical practice.
  • the nicotine preparation introduced into a device according to the invention typically has a content of 10% by weight and the dose is typically 500 mg.
  • the concentration and dose used in individual cases may differ from these example values; in particular, the active substance content can be 1 to 80% by weight and the dose 10 to 1000 mg.
  • Particularly suitable polymer base materials are polymers from the group comprising polyethylenes, polypropylenes, silicone polymers (polydimethylsiloxanes) and poly (meth) acrylates.
  • thermoplastic polymers these being thermally liquefied and the ingredients (basic active ingredient or acid) are metered in while hot.
  • the still liquid preparation is applied directly to the designated point of the deep-drawn inhalation device and allowed to solidify.
  • a further variant according to the invention provides that a mixture of silicone polymers (polydimethylsiloxane) and crosslinking agent (for example a platinum-containing crosslinking agent) is used as the base material. Nicotine base or the volatile acid component are metered in liquid into this mixture in the cold state. A predetermined amount of this mixture is applied to the places of the device provided for this purpose. After the device has been closed, it is post-treated in the heat, which creates a three-dimensional structure of the active substance release preparations.
  • silicone polymers polydimethylsiloxane
  • crosslinking agent for example a platinum-containing crosslinking agent
  • the active substance-containing or acidic preparation is preferably applied in the vicinity of the air inlet opening of the respective air supply duct.
  • a material which is impermeable to the volatile constituents is preferably used to close the device, as described above.
  • the inhalation device is covered with a removable protective layer which is impermeable to the basic active ingredient (s) after manufacture.
  • This protective layer is only removed shortly before use by the user.
  • the applied protective layer forms a compartment containing the basic active ingredient (s) and a compartment containing the acid (s), the two compartments being separated from one another essentially gas-tight and being sealed off from the ambient air. This prevents premature reaction and aging of the ingredients. Only after the protective A gas exchange can take place between the two compartments.
  • the air supply and outlet openings are also covered with a protective film.
  • the devices according to the invention can be used in an advantageous manner for smoking cessation or also for smoke-free breastfeeding of the nicotine craving if necessary.
  • the invention is illustrated by way of example and in a schematic representation with reference to the accompanying drawings. The meanings of the reference symbols are identical in all drawings, unless stated otherwise.
  • FIG. 1A shows a device (1) according to the invention in the commercial form (sectional view).
  • the device is formed by an outer wall (2); it has two air flow channels (a, b) which expand approximately in the middle to form a chamber (3a, 3b) and then merge to form an air outlet channel (7).
  • FIG. 1A shows the condition of the device before use.
  • the inlet and outlet openings of the air flow channels (a, b) are still closed, and the chambers (3a, 3b) are separated from one another by membranes (13), so that the two components (4, 5) cannot yet be mixed.
  • Fig. 1B shows (also in longitudinal section) the device shown in Fig. 1A in the functional state after opening the membranes (13) (e.g. by exposure to heat or puncturing) and the inflow and outflow openings (A, B, C) .
  • the inflow and outflow openings can, for example, be opened or torn open along an attached performance tion (11, 12 in Fig. 1A) can be opened. (Layer (8) is not shown in Fig. 1B).
  • the air flows through the air inlet opening (A) during inhalation through the air supply duct (a) on the one hand and through the inlet opening (B) and the air supply duct (b) on the other hand.
  • the dashed arrows indicate the direction of air flow during inhalation.
  • the two air supply ducts (a, b) unite to form the air outflow duct (7) with the air outflow opening (C).
  • Air channel (a) volatilizes nicotine from the preparation (5), and in the air channel (b) the acidic compound contained in the preparation (4) is evaporated.
  • the alkaline and acidic vapors mix in the area of the air outlet duct (7), and an almost neutral to slightly acidic environment is achieved.
  • the aerosol formed, consisting of ambient air and the nicotine salt contained therein, is preferably inhaled through the oral cavity through the outlet opening (C).
  • FIG. IC shows a cross section in the plane X of the inhalation device shown schematically in FIG. 1B.
  • the air supply ducts (a, b) are preformed concave by deep drawing.
  • the preparation (5) containing the active substance or the preparation (4) containing acid is covered at the bottom by a flat, ni ⁇ otin-impermeable layer (8).
  • FIG. 2A shows (in longitudinal section) a further embodiment of an inhalation device according to the invention in its commercial form.
  • inlet and outlet openings (A, B, C) still closed.
  • the central area of the channels (a, b) is widened to form a chamber (3a, 3b).
  • the chambers (3a, 3b) of the individual preparations (4, 5) are arranged next to one another and spatially separated from one another, so that no mixing can yet take place (state before use).
  • FIG. 2B shows a cross section in the plane X of the inhalation device shown in FIG. 2A.
  • the air supply ducts (a, b) and chambers (3a, 3b) are preformed in a concave manner by deep drawing in the outer wall (2). Inside the chambers (3a, 3b) is the preparation (5) containing the active ingredient or the preparation (4) containing acid.
  • the device is covered at the bottom by a flat, nicotine-impermeable layer (8).
  • FIG. 2C is another longitudinal sectional view of the embodiment depicted in FIGS. 2A and 2B.
  • the device is ready for use.
  • the device shown in FIG. 2A is bent before use along the line (14), which can be designed, for example, as a perforation or weakening line, so that the two air flow channels (a, b) and chambers (3a, 3b ) are positioned one above the other in the longitudinal direction.
  • the openings of the air inlet and outlet channels can be opened, for example, by breaking them open along a perforation (11, 12) provided for this purpose. In this way, a functional inhalation device is obtained.
  • the dashed arrows indicate the direction of air flow during inhalation.
  • FIG. 2D shows a cross section in the plane X of the functional device depicted in FIG. 2C.
  • the chambers (3a, 3b), which are formed by the deep-drawn walls (2, 2 ') and layers (8, 8 "), are positioned one above the other.
  • FIG. 2E shows a cross section in plane Y of the functional device shown in FIG. 2C.
  • the dashed arrows indicate the direction of air flow during inhalation. During inhalation, they are deleted
  • the vapors or aerosols formed combine in the area of the air outlet duct (7 ") formed by the pipe or mouthpiece (9) and leave the device via the outlet opening (D).
  • FIGS. 3A and 3B show (in perspective representation) a further embodiment of the device according to the invention, FIG. 3B representing a tube or mouthpiece (30) in which the cylindrical insert (31) shown in FIG. 3A can be inserted.
  • the interior of the insert (31) is divided into two chambers (33, 34) by a partition (32) running in the longitudinal direction, which are intended for receiving the active substance preparation or the acid component (not shown).
  • the insert is surrounded by the cylinder jacket (35) (partially cut open in FIG. 3A).
  • an opening (36) is provided in the jacket, which serves as an air inflow opening.
  • a further air inflow opening (37) is provided in the end face (38) which closes the rear end of the insert (31).
  • 3C shows this end face in plan view.
  • a nicotinic preparation e.g. B.
  • a substrate soaked with nicotine e.g. sponge, filter paper
  • a substrate soaked with a volatile acid preferably acetic acid
  • an aroma or fragrance substance can also be incorporated. All openings, ie the front end (V) and the openings (36, 37) are closed with a suitable protective film.
  • the protective films are removed before use and the insert (31) is inserted into the mouthpiece (30). Sucking air through the mouthpiece draws air in through the two rear holes (36, 37). This air flows through the two chambers (33, 34) over the carrier materials and takes with it nicotine, acid and possibly fragrance vapors. These vapors are swirled around the mouthpiece before they enter the oral cavity. Mixing nicotine and acid vapor makes it easier to inhale nicotine. For this purpose, it is advantageous if that
  • Mouthpiece (30) is equipped with a plurality of projections or teeth (39). These are preferably staggered in several rows one behind the other.
  • the mouthpiece (30) is a substantially cylindrical sleeve which is open at both ends. It is preferably shorter than the insert (31).
  • the projections or teeth (39) can also be designed as helical, S-shaped or spiral baffles, which causes a greater swirling of the air and thus better gas mixing.
  • FIG. 4A shows a perspective sectional illustration of a further embodiment of the device according to the invention.
  • the device comprises a sleeve-shaped mouthpiece (30) to which a tube (41) is rotatably attached or attached or can be inserted (direction of arrow).
  • the end of the mouthpiece (40) is preferably designed such that the tube (41) snaps into place on the mouthpiece.
  • the mouth-side opening of the mouthpiece is provided with a multiplicity of projections 39.
  • the interior of the mouthpiece (40) is divided into four chambers by two partitions.
  • the mouthpiece is open at both ends.
  • the opening that is connected to the tube (41) is partially closed.
  • at least one sector of the essentially circular cross section of the mouthpiece is closed, for example two opposite sectors, as shown in FIG. 4B.
  • the attachable tube (41) is open at both ends and divided into four compartments inside (in the same way (by walls (44, 45)) as the mouthpiece.
  • the nicotine-containing preparation or the acidic preparation is located in two opposite chambers.
  • Embodiments are also provided in which the mouthpiece and the tube are divided into two or three or more than 4 interior spaces.
  • the walls or baffles (44, 45) can also be of helical, S-shaped or spiral design, which causes a greater swirling of the air and thus better gas mixing.
  • the nicotine-containing tube is produced by introducing the nicotine-containing carrier material into a first chamber of the tube and the acidic carrier material into the corresponding opposite chamber (optionally modified with a fragrance). All openings are closed with a suitable film. It is also possible to fill the remaining chambers of the tube with other active ingredients or fragrances.
  • the protective films are removed and the tube (41) is placed on the mouthpiece (40), where it snaps into place.
  • the tube is rotatably engaged so that the filled chambers of the tube can be opened and closed by turning the tube (see double arrow) relative to the mouthpiece. This gives the consumer the opportunity to regulate the air flow he wants to inhale. If necessary, the open ends of the mouthpiece or tube can be closed with removable caps.
  • FIG. 5 shows (in cross section) a modification of the embodiment described in FIG. 4.
  • the interior of the mouthpiece (40) and the tube (41) is divided into four tubular chambers (51, 52, 53, 54); (50) denotes the cylindrical wall of the mouthpiece or tube.
  • the carrier materials impregnated with the active ingredient or acid can be introduced into the tube in the form of “cartridges”.
  • the tube can form a unit with the mouthpiece and be permanently (but rotatably) connected to it, i. H. the device is reusable overall.
  • the "cartridges" can be stored separately and can be manufactured with different nicotine contents (or with different active ingredients).
  • FIG. 6 shows a further advantageous embodiment of the device according to the invention in a schematic representation.
  • the preparation containing the active substance (not shown) is located in the first compartment (61), which forms a larger gas space in which the active substance vapors can accumulate.
  • the acidic preparation possibly combined with fragrances, is in a second compartment (62).
  • the thick arrows indicate the direction of the air currents when inhaling.
  • the air is sucked in through the inflow openings (64, 65). These can be provided with valves to prevent premature mixing of the ingredients (active ingredient, acid) and / or escape to the outside.
  • air is drawn into the second compartment (62) through the side openings (65). This air also rinses the auxiliary substances (acid, possibly flavoring substances) into the mixing zone in front of the mouthpiece (63). There the two air flows mix with each other. The desired neutralization of the active ingredient base takes place.

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Abstract

Eine Vorrichtung zur Verabreichung von basischen Wirkstoffen, insbesondere Nicotin, an den menschlichen oder tierischen Körper durch Inhalation, enthält eine erste Zuberei­tung, welche einen Gehalt an Nicotin-Base oder/und einem anderen basischen Wirkstoff aufweist, und enthält ferner eine zweite oder mehrere weitere Zubereitungen, wobei mindestens eine Zubereitung einen Gehalt an mindestens einer flüchtigen und zur Inhalation geeigneten Säure aufweist.

Description

Inhalator für basische pharmazeutische Wirkstoffe sowie Verfahren für dessen Herstellung.
Die Erfindung betrifft Vorrichtungen zur Verabreichung von basischen Wirkstoffen, insbesondere Nicotin, an den menschlichen oder tierischen Körper durch Inhalation. Die Erfindung betrifft ferner Herstellungsverfahren, mit denen solche Vorrichtungen erhalten werden können, sowie die Verwen- düng der genannten Vorrichtungen zur Raucher-Entwöhnung oder zur rauchfreien Stillung des Nicotin-Verlangens bei situativer Notwendigkeit.
Nicotin-Inhalatoren zur Verabreichung von Nicotin über die Atemluft beim Einatmen sind seit mehreren Jahren bekannt
(z. B. US 4 917 120 und US 5 167 242). Seit einigen Jahren sind Nicotin-Inhalatoren auch in einigen europäischen Ländern als Raucher-Entwöhnungsprodukte auf dem Markt erhältlich ("Nicorette®" ; Pharmacia/Pfizer). Der letztgenannte Nicotin-Inhalator weist allerdings nur eine geringe Verbreitung auf, da mit dieser Vorrichtung nur geringe Nico- tin-Mengen bei der Inhalation zur Wirkung gelangen. Dies liegt insbesondere an grundsätzlichen Mängeln bekannter In- halator-Technologien und der damit erreichbaren Verträg- lichkeit . Insbesondere sind die durch die alkalischen Eigenschaften des Nicotins verursachten lokalen reizenden Wirkungen auf die Schleimhaut der Atemwege nachteilig, da sie einen Hustenreiz auslösen, woraus eine verringerte Aufnahme der vom Inhalator abgegebenen Nicotindämpfe resul- tiert. Auf diese Weise kommen nur sehr geringe Mengen Nicotin zur Aufnahme in den Körper.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, einen Nicotin-Inhalator bereitzustellen, der eine möglichst reiz-ar e, inten- sive Aufnahme von Nicotin über die Atemwege ermöglicht. Diese Aufgabe wird durch die Vorrichtungen gemäß Haupt- anspruch und die davon abhängigen Ansprüche, sowie durch das Herstellungsverfahren nach Anspruch 19 und nach den da- von abhängigen Ansprüchen gelöst.
Demnach zeichnet sich eine erfindungsgemäße Vorrichtung dadurch aus, dass sie eine erste Zubereitung enthält, welche einen Gehalt an Nicotin-Base oder/und einem anderen flüch- tigen, inhalierbaren basischen Wirkstoff aufweist, und dass sie ferner eine zweite Zubereitung oder mehrere weitere Zubereitungen enthält, wobei diese zweite Zubereitung oder mindestens eine der weiteren Zubereitungen einen Gehalt an mindestens einer flüchtigen und zur Inhalation geeigneten Säure aufweist. Demgemäß zeichnen sich die erfindungsgemäßen Vorrichtungen dadurch aus, dass beim Inhalieren außer der Wirkstoffbase (z. B. Nicotinbase) gleichzeitig auch eine oder mehrere flüchtige saure Verbindungen inhaliert werden.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen eignen sich zur Verabreichung von basischen Wirkstoffen, insbesondere von Nicotin, an den menschlichen oder tierischen Körper durch Inhalation. Als basische Wirkstoffe kommen beispielsweise Sele- gilin oder/und Mecamyla in in Betracht. Die Kombination Nicotin mit Mecamylamin wird besonders bevorzugt zur Raucher- Entwöhnung verwendet .
Durch die gleichzeitige Anwesenheit einer ersten Zuberei- tung, welche Nicotin-Base (oder eine andere Wirkstoffbase) enthält, und einer weiteren Zubereitung, welche eine flüchtige Säure enthält, wird bewirkt, dass bei der Inhalation Nicotin-Base und die flüchtige Säure verflüchtigt werden, wobei es durch die Vermischung der basischen und sauren Dämpfe in der Vorrichtung zur Bildung des entsprechenden Nicotin-Salzes (oder des entsprechenden Salzes der anderen Wirkstoffbase) kommt. Dieses Salz gelangt in Form von Flüs- sigkeitströpfσhen oder in partikulärer Form mit der Einatmungsluft in die Atemwege. Wegen der neutralen Schleimhaut- reaktion des Salzes weist diese Art der Inhalation eine weitaus bessere Verträglichkeit auf, als dies bei bekannten Inhalations-Vorrichtungen möglich ist.
Dabei wird bevorzugt, dass die erwähnte erste, Nicotin-Base enthaltende Zubereitung und die zweite, säurehaltige Zube- reitung separaten Stellen innerhalb der Vorrichtung appli- ziert sind. Dadurch ist es möglich, die Lufteinströmkanäle in der Weise zu gestalten, dass beim Inhalieren ein Teil des Luftstroms über die erste Zubereitung und ein anderer Teil des Luftstroms über die zweite Zubereitung hinweg- strömt, und dass sich nachfolgend beide Luftströme (mit der darin enthaltenen verflüchtigten Nicotin-Base und Säure) vereinigen und danach eingeatmet werden können.
Bei der Inhalation wird die in der ersten Zubereitung ent- haltene Wirkstoff-Base (z. B. Nicotin-Base) und die in der zweiten Zubereitung enthaltene flüchtige Säure passiv verflüchtigt. Wahlweise kann dieser Vorgang durch Wärmeanwendung beschleunigt werden; hierfür geeignete Mittel sind dem Fachmann bekannt.
Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kommt es - insbesondere bei hohen Konzentrationen der Wirkstoffbase und der Säure in den Dämpfen - zur Aerosolbildung in der einströmenden Umgebungsluft . Diese Aerosolbildung er- gibt sich aus der geringeren Flüchtigkeit des entstehenden Nicotinsalzes, Salzgemisches oder Salzlösungs-Tröpfchens. Die Aerosolbildung ist zugleich die Ursache für eine wesentlich gesteigerte Verträglichkeit, da Nicotin nun nicht mehr frei vorliegt und nicht mehr alkalisch über die Gas- Außenphase einwirken kann. Dies hat zur Folge, dass lediglich die partikuläre Niederschlagung von Aerosolteilchen in den Alveolen zur Wirkstoffapplikation in der Lunge und zur Aufnahme (Resorption) führen kann. Diese Aerosol-Tröpfchen, als teilweise in Wasser gelöste Salzbestandteile oder als feste Dispersion, weisen wegen der neutralen (statt alkali- sehen) Schleimhautreaktion eine weit bessere Verträglichkeit auf, als dies mit den im Stand der Technik bekannten Vorrichtungen möglich ist.
Die Aerosolbildung ist hilfreich, aber für das Zustandekommen des erfindungsgemäßen therapeutischen Ergebnisses nicht zwingend notwendig. Insgesamt kann eine hohe Verdünnung der Zufuhrdämpfe - wodurch die Aerosolbildung unterdrückt wird - sogar nützlich in Bezug auf die Verträglichkeit sein.
Die Größe der durch das erfindungsgemäße Inhalations-System gebildeten Aerosolteilchen hängt vor allem von der Geschwindigkeit der Luftführung (Strömungsgeschwindigkeit) und von den Konzentrationen der einzelnen gasförmigen Bestandteile (basischer Wirkstoff bzw. Säure) in der Mi- schungszone ab. Vorteilhaft für die alveoläre Aufnahme sind Aerosolteilchen deren Größe weniger als 10 um beträgt (mittlerer Durchmesser) , beispielsweise 5 bis 10 um.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform weist die Inhalati- ons-Vorrichtung eine erste Lufteinlaßöffnung, eine zweite Lufteinlaßöffnung und eine Luftaustrittsöffnung auf. Diese Öffnungen sind in der Weise angeordnet, dass der durch die erste Einlaßöffnung einströmende Luftstrom vorwiegend über die genannte erste Zubereitung hinwegströmt, und der durch die zweite Einlaßöffnung einströmende Luftstrom vorwiegend über die genannte(n) zweite oder weitere (n) Zubereitung(en) hinwegströmt, und wobei sich die beiden Luftströme im weiteren Verlauf vereinigen und durch die genannte Austrittsöffnung aus der Vorrichtung austreten. Ferner wird bevorzugt, dass die Vorrichtung im Innern längliche Vertiefungen, Rinnen oder Kanäle aufweist, wodurch ein erster und zweiter Luftzufuhrkanal und ein Luftaustrittskanal gebildet werden. Diese LuftStrömungswege öffnen sich jeweils über die genannten Lufteintritts- bzw. Austrittsöffnungen nach außen. Die erwähnte erste Zubereitung befindet sich in derjenigen länglichen Vertiefung, welche den ersten Luftzufuhrkanal bildet, und die genannte zweite Zubereitung befindet sich in derjenigen länglichen Vertie- fung, welche den zweiten Luftzufuhrkanal bildet. Dabei wird bevorzugt, dass die Zubereitungen jeweils in der Nähe der Lufteintrittsöffnung appliziert sind.
Allgemein wird ein annähernd äquimolares Verhältnis der mo~ laren Verdampfungsraten der beiden Komponenten (Wirkstoff- Base, Säure) angestrebt. Wenn - wie beschrieben - die nico- tinhaltige Zubereitung und die säurehaltige Zubereitung in zwei getrennten Luftzufuhrkanälen mit dazugehörigen Luft- einlassöffnungen angebracht sind, dann lassen sich die je- weiligen Abgaberaten unter anderem über die Strömungsverhältnisse in den beiden Kanälen steuern. Beispielsweise kann für Nicotin eine Abgaberate von 100 μg/lOs bei einem durchlaufenden Luftström durch die erste Öffnung bzw. den ersten Luftzufuhrkanal vorgesehen werden; in diesem Fall würde sich - bei der Verwendung von Essigsäure als Säure- Komponente - eine Abgaberate von ca. 50 g/lOs in dem genannten zweiten Luftström eignen.
Hinsichtlich der erzielbaren Freisetzungsraten wird bevor- zugt, dass eine erfindungsgemäße Inhalationsvorrichtung während eines Inspirationsvorganges, der eine Dauer von 1 bis 10 s hat und bei dem eine Ξinatmungsgeschwindigkeit von 0,1 bis 1 1 / min erreicht wird, 5 bis 250 μg, vorzugsweise 10 bis 100 μg, Niσotinbase oder einen anderen basischen Wirkstoff aus der genannten Zubereitung in die eingeatmete Luft freisetzt. Beispielsweise können während eines Atem- zugs von 10 s und bei Einatmungsgeschwindigkeiten zwischen 0,1 und 1 1/min 100 μg Nicotinbase verabreicht werden; diese Abgaberate ist therapiegerecht.
Um den Einatmungsvorgang möglichst wenig zu behindern, wird bevorzugt, dass die Vorrichtung im gesamten Aufbau hohe Durchlaßquerschnitte aufweist. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Leitungsquerschnitte der Lufteinströmöffnungen und der Luftausströmöffnung so bemessen sind, dass der negative Differenzdruck in der Mundhöhle während des Einatmungsvorgangs höchstens 300 Pa beträgt.
Als flüchtige Säure wird bevorzugt Essigsäure verwendet; auch andere Säuren können verwendet werden, sofern sie bei Raumtemperatur (ca. 15-25 °C) flüchtig sind oder durch Wärmeeinwirkung (bis ca. 100 °C) in die Dampfphase überführt werden können (z. B. Milchsäure, Apfelsäure, Propionsäure) . Auch Kombinationen verschiedener Säuren können verwendet werden. Essigsäure wird aufgrund der hohen Flüchtigkeit in einer geringeren Konzentration und in einer höheren Gesamtmenge, sowie in Kombination mit Zuschlagstoffen eingesetzt. Als flüchtige, inhalierbare basische Wirkstoffe werden insbesondere solche Wirkstoffe verstanden, die bei den genannten Temperaturen flüchtig sind oder in die Dampfphase über- führt werden können.
Ferner ist nach einer besonderen Ausführungsform vorgesehen, dass die den Wirkstoff enthaltende Zubereitung zusätzlich mindestens ein zur Inhalation geeignetes flüchtiges Lösemittel (vorzugsweise Ethanol) oder/und mindestens einen flüchtigen Hilfsstoff (vorzugsweise Menthol) enthält. Ebenso kann auch die säurehaltige Zubereitung mindestens ein solches Lösemittel oder/und mindestens einen flüchtigen Hilfsstoff enthalten. Als flüchtige Hilfsstoffe kommen ins- besondere als angenehm empfundene Geschmacks- und Duftstoffe in Betracht (z. B. Limonen, Eucalyptol, Minzöle, Campher, oder andere Stoffe aus der Gruppe der Terpene; auch Kombinationen der genannten Stoffe) .
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf Verfahren zur Her- Stellung der erwähnten Vor ichtungen. Diese Verfahren weisen im allgemeinen die folgenden Schritte auf:
- Herstellung eines Formteils durch Tiefziehen oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren zur Formgebung (z. B. Spritzguss), wobei das Formteil eine erste längliche, konkave Vertiefung zur Aufnahme der genannten ersten Zubereitung und eine zweite längliche, konkave Vertiefung zur Aufnahme der genannten zweiten Zubereitung aufweist;
- Einbringen einer vorbestimmten Menge einer Nicotin-Base oder einen anderen basischen Wirkstoff enthaltenden ersten Zubereitung in die genannte erste Vertiefung;
- Einbringen einer vorbestimmten Menge einer Säure (n) enthaltenden zweiten Zubereitung in die genannte zweite Vertiefung.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtung können auf einfache und kostengünstige Weise unter Verwendung von durch Tiefziehen erzeugten Formteilen hergestellt werden. Vorzugsweise eignet sich dafür ein Polyestermaterial, das mit einer für den basischen Wirkstoff, insbesondere für Nicotin, undurchlässigen Beschichtung versehen ist. Hierfür kommt vor allem ein Copolymer aus Acrylonitril und Methacrylat in Betracht
(Barex®; BP) . Bevorzugt wird eine Polyethylentherephthalat- Barex-Laminatfolie verwendet.
Durch Tiefziehen werden in einem Formteil längliche Vertiefungen angebracht, welche zur Ausbildung der beiden Luftzu- fuhrwege bestimmt sind. Ferner kann eine weitere längliche Vertiefung angebracht werden, welche mit den beiden genann- ten Vertiefungen in Verbindung steht und zur Bildung des Luftaustrittskanals bestimmt ist. Die Luftzufuhrwege bzw. der Luftaustrittskanal sind im wesentlichen zylindrisch gestaltet, können aber auch eine davon abweichende Geometrie aufweisen.
Das mit den Vertiefungen versehene Formteil bildet das Unterteil der Vorrichtung; das Oberteil kann durch ein zweites Formteil mit entsprechend angebrachten Vertiefungen gebildet werden, oder durch eine ebene Folie oder Schicht als Abdeckung. Ober- und Unterteil werden nach Applikation der Zubereitungen auf bekannte Weise miteinander verbunden (z. B. Kleben, Siegeln) .
Die Vertiefungen in dem Formteil bzw. den Formteilen, durch welche die Luftzufuhr-Kanäle gebildet werden, können durch Anbringen von zusätzlichen Aussackungen (ebenfalls durch Tiefziehen erzeugbar) so gestaltet werden, dass die Abdampfrate der jeweiligen flüchtigen Komponente geometrisch eingeschränkt werden kann. Durch diese Maßnahme ergibt sich eine zusätzliche Möglichkeit, um die bevorzugte Abgabe von Wirkstoff-Base und Säure in äquimolaren Mengen zu bewirken.
Die Vorrichtung wird zumindest teilweise, vorzugsweise aber vollständig, aus einem für den/die Wirkstoff (e) undurchläs- sigen Material hergestellt insbesondere aus Polyestermaterial, welches mit der erwähnten Beschichtung versehen ist, und/oder aus Metallfolie (n) , oder Kombinationen der genannten Materialien.
Als Grundmaterial für die Herstellung der genannten Zubereitungen eignen sich grundsätzlich alle Materialien, die zur Herstellung eines Reservoirs verwendet werden können, das Nicotin-Base oder eine andere Wirkstoff-Base oder die erwähnte flüchtige Säure aufnimmt und unter den Bedingungen einer Inhalation durch Verdampfung an die Umgebungsluft ab- gibt. Hierfür geeignete Materialien sind dem Fachmann bekannt.
Beispielsweise eignen sich Polymermaterialien, wie sie z. B. bei der Herstellung von Wirkstoff-Reservoirs von transdermalen therapeutischen Systemen verwendet werden. Dabei wird der Wirkstoff (oder die Säure(n) ) in einem polymeren Grundmaterial (z. B. Polyacrylate) , wahlweise unter Hinzfügen von Hilfsstoffen, aufgelöst oder dispergiert, und die entstandene Masse wird auf eine inerte Unterlage beschichtet und trocknen gelassen. Aus der getrockneten Wirkstoff- haltigen Schicht werden Stücke bestimmter Flächengröße und Schichtdicke, mit bekanntem Wirkstoff- oder Säure-Gehalt, abgetrennt. Diese können dann, wie beschrieben, als die er- wähnten Zubereitungen in eine erfindungsgemäße Vorrichtung eingebracht werden. Die geeignete Schichtdicke und Flächengröße der in den LuftStrömungsraum der Vorrichtung eingebrachten flächenförmigen Zubereitungen ergibt sich aus der pharmazeutischen Praxis.
Die in eine erfindungsgemäße Vorrichtung eingebrachte Nicotin-Zubereitung weist typisσherweise einen Gehalt von 10 Gew. -% auf, und die Dosis beträgt typischerweise 500 mg. Die im Einzelfall verwendete Konzentration und Dosis kann von diesen Beispielwerten abweichen; insbesondere kann der Wirkstoff-Gehalt 1 bis 80 Gew.~% und die Dosis 10 bis 1000 mg betragen.
Als Polymer-Grundmaterialien eignen sich insbesondere Poly- meren aus der Polyethylene, Polypropylene, Silikonpolymere (Polydimethylsiloxane) und Poly(meth)acrylaten umfassenden Gruppe.
Die erwähnten Zubereitungen können ferner unter Verwendung thermoplastischer Polymere hergestellt werden, wobei diese thermisch verflüssigt werden und die Inhaltsstoffe (basi- scher Wirkstoff bzw. Säure) in der Hitze zudosiert werden. Die noch flüssige Zubereitung wird direkt an die dafür bestimmte Stelle der tiefgezogenen Inhalations-Vorrichtung appliziert und erstarren gelassen.
Eine weitere erfindungsgemäße Variante sieht vor, dass als Grundmaterial eine Mischung aus Silikonpolmyeren (Polydi- methylsiloxan) und Vernetzer (z. B. ein platinhaltiger Vernetzer) verwendet wird. Zu dieser Mischung wird in kaltem Zustand Nicotin-Base bzw. die flüchtige Säurekomponente flüssig hinzudosiert. Eine vorherbestimmte Menge dieser Mischung wird jeweils an die dafür vorgesehenen Stellen der Vorrichtung appliziert. Nach Verschließen der Vorrichtung wird diese in der Hitze nachbehandelt, wodurch eine dreidi- mensionale Struktur der Wirkstoffabgabe-Zubereitungen erzeugt wird.
Die wirkstoffhaltige bzw. säurehaltige Zubereitung wird vorzugsweise in der Nähe der Lufteintrittsöffnung des je- weiligen Luftzufuhrkanals appliziert.
Zum Verschließen der Vorrichtung wird vorzugsweise ein für die flüchtigen Inhaltsstoffe impermeables Material verwendet, wie oben beschrieben. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Inhalations-Vorrichtung nach der Herstellung mit einer abziehbaren, für den/die basischen Wirkstoff (e) undurchlässigen Schutzschicht bedeckt. Diese Schutzschicht wird erst kurz vor der Anwendung durch den Anwender selbst entfernt. Durch die aufgebrachte Schutzschicht wird ein den/die basischen Wirkstoff (e) enthaltendes Kompartiment und ein die Säure (n) enthaltendes Kompartiment gebildet, wobei beide Ko partimente im wesentlichen gasdicht voneinander getrennt und gegenüber der Umgebungsluft abgeschlossen sind. Auf diese Weise wird eine vorzeitige Reaktion und Alterung der Inhaltsstoffe verhindert. Erst nach Ablösen der Schutz- Schicht kann zwischen den beiden Kompartimenten wieder ein Gasaustausch stattfinden.
Falls erforderlich, werden auch die Luftzufuhr- und Auslassöffnungen durch eine Sσhutzfolie abgedeckt.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können in vorteilhafter Weise zur Raucher-Entwöhnung oder auch zur rauchfreien Stillung des Nicotin-Verlangens bei situativer Notwendigkeit verwendet werden. Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen beispielhaft und in schematisσher Darstellung erläutert . Die Bedeutungen der Bezugszeichen sind in allen Zeichnungen i- dentisch, sofern nicht anders angegeben.
Fig. 1A zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung (1) in der Handelsform (Schnittdarstellung) . Die Vorrichtung wird von einer äußeren Wand (2) gebildet; sie weist zwei Luftströmungskanäle (a, b) auf, die sich etwa in der Mitte zu jeweils einer Kammer (3a, 3b) erweitern und sich danach zu einem LuftausStrömkanal (7) vereinigen.
In den Kammern (3a, 3b) befindet sich eine niσotinhaltige Zubereitung (5) bzw. eine säurehaltige Zubereitung (4). Fig. 1A zeigt den Zustand der Vorrichtung vor dem Gebrauch. Die Ein- und Ausströmöffnungen der Luftströmungskanäle (a, b) sind noch verschlossen, und die Kammern (3a, 3b) sind durch Membranen (13) voneinander getrennt, so dass eine Durchmischung der beiden Komponenten (4, 5) noch nicht stattfinden kann.
Fig. 1B zeigt (ebenfalls im Längsschnitt) die in Fig. 1A gezeigte Vorrichtung im funktionsfähigen Zustand nach dem Öffnen der Membranen (13) (z. B. durch Hitzeeinwirkung oder Durchstoßen) und der Ein- und Ausströmöffnungen (A, B, C) . Die Ein- und Ausströmöf nungen können beispielsweise durch Aufbrechen oder Aufreißen entlang einer angebrachten Perfo- rierung (11, 12 in Fig. 1A) geöffnet werden. (Schicht (8) ist in Fig. 1B nicht abgebildet) .
Durch die Lufteinlaßöffnung (A) strömt die Luft während des Einatmens durch den Luftzufuhrkanal (a) einerseits und durch die Einlaßöffnung (B) und den Luftzufuhrkanal (b) andererseits. Die gestrichelten Pfeile geben die Strömungsrichtung der Luft während der Inhalation an. Die beiden Luftzufuhrkanäle (a, b) vereinigen sich zum Luftausströmka- nal (7) mit der Luftausstromöffnung (C) . Im Bereich des Luftzufuhrkanals (a) befindet sich unmittelbar hinter der Einströmöffnung (A) eine niσotinhaltige Zubereitung (5), und im Bereich des Luftzufuhrkanals (b) befindet sich unmittelbar hinter der Einströmöffnung (B) eine säurehaltige Zubereitung (4) . Beim Hindurchströmen der Luft wird im
Luftkanal (a) Nicotin aus der Zubereitung (5) verflüchtigt, und im Luftkanal (b) wird die in der Zubereitung (4) enthaltene saure Verbindung verdampft. Im Bereich des Lu taustrittskanals (7) mischen sich die alkalischen und sauren Dämpfe, und es wird ein annähernd neutrales bis leicht saures Milieu erreicht. Durch die Ausstrittsöf nung (C) wird das gebildete Aerosol, bestehend aus Umgebungsluft und darin enthaltenem Nicotinsalz, vorzugsweise über die Mundhöhle inhaliert .
Fig. IC zeigt einen Querschnitt in der Ebene X der in Fig. 1B schematisch dargestellten Inhalationsvorrichtung. Die Luftzufuhrkanäle (a, b) sind durch Tiefziehen konkav vorgeformt. Im Bereich der Luftkanäle (a, b) befindet sich die Wirkstoffhaltige Zubereitung (5) bzw. die säurehaltige Zubereitung (4) . Die Vorrichtung wird unten durch eine flache, niσotin-undurchlässige Schicht (8) bedeckt.
Fig. 2A zeigt (im Längsschnitt) eine weitere Ausführungs- form einer erfindungsgemäßen Inhalationsvorrichtung in ihrer Handelsform. Ein- und Ausströmöffnungen (A, B, C) sind noch geschlossen. Der mittlere Bereich der Kanäle (a, b) ist jeweils zu einer Kammer (3a, 3b) aufgeweitet. Die Kammern (3a, 3b) der Einzelzubereitungen (4, 5) sind nebeneinander angeordnet und räumlich voneinander getrennt, so dass noch keine Durchmisσhung stattfinden kann (Zustand vor dem Gebrauch) .
Fig. 2B zeigt einen Querschnitt in der Ebene X der in Fig. 2A dargestellten Inhalationsvorriσhtung. Die Luftzufuhrka- näle (a, b) und Kammern (3a, 3b) sind durch Tiefziehen in der äußeren Wand (2) konkav vorgeformt. Im Innern der Kammern (3a, 3b) befindet sich die Wirkstoffhaltige Zubereitung (5) bzw. die säurehaltige Zubereitung (4) . Die Vorrichtung wird unten durch eine flache, nicotin-undurch- lässige Schicht (8) bedeckt.
Fig. 2C ist eine weitere Längsschnitt-Darstellung der in Fig. 2A und 2B abgebildeten Ausführungsform. Die Vorrichtung befindet sich im gebrauchsfertigen Zustand. Hierzu wird die in Fig. 2A abgebildete Vorrichtung vor der Anwendung entlang der Linie (14), die beispielsweise als Perforation oder Schwächungslinie ausgebildet sein kann, geknickt, so dass durch mittiges Falten die beiden LuftStrömungskanäle (a, b) und Kammern (3a, 3b) in Längsrichtung übereinander positioniert werden. Die Öffnungen der Lufteintritts- bzw. austrittskanäle können beispielsweise durch Aufbrechen entlang einer dafür vorgesehenen Perforierung (11, 12) geöffnet werden. Auf diese Weise wird eine funktionsfähige Inhalationsvorrichtung erhalten. Die gestrichel- ten Pfeile geben die Strömungsrichtung der Luft während der Inhalation an. Auf die beiden Austrittsöffnungen (C, C) kann ein Rohr oder Mundstück (9) aufgesteckt werden, wodurch ein gemeinsamer Luftaustrittskanal (7") und eine gemeinsame Austrittsöffnung (D) gebildet werden. Fig. 2D zeigt einen Querschnitt in der Ebene X der in Fig. 2C abgebildeten, funktionsfähigen Vorrichtung. Die Kammern (3a, 3b), die durch die tiefgezogenen Wände (2, 2') und Schichten (8, 8") gebildet werden, sind übereinander posi- tioniert.
Fig. 2E zeigt einen Querschnitt in der Ebene Y der in Fig. 2C abgebildeten, funktionsfähigen Vorrichtung. Die gestrichelten Pfeile geben die Strömungsrichtung der Luft während der Inhalation an. Während der Einatmung streichen die
Luftströme (A, B) durch getrennte Kanäle (a, b) über die in den Kammern (3a, 3b) befindlichen Zubereitungen (4, 5) . Die gebildeten Dämpfe bzw. Aerosole vereinigen sich im Bereich des durch das Rohr oder Mundstück (9) gebildeten Luftaus- trittskanals (7") und verlassen die Vorrichtung über die Austrittsöffnung (D) .
Fig. 3A und 3B zeigen (in perspektivischer Darstellung) eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrich- tung, wobei Fig. 3B ein Röhrchen oder Mundstück (30) darstellt, in welches der in Fig. 3A gezeigte zylinderförmige Einsatz (31) eingesetzt werden kann. Der Innenraum des Einsatzes (31) ist durch eine in Längsrichtung verlaufende Trennwand (32) in zwei Kammern (33, 34) unterteilt, die zur Aufnahme der WirkstoffZubereitung bzw. der Säurekomponente (nicht abgebildet) bestimmt sind. Der Einsatz ist vom Zylindermantel (35) umgeben (in Fig. 3A teilweise aufgeschnitten) . Im Bereich des hinteren Endes ist im Mantel eine Öffnung (36) vorgesehen, die als Lufteinströmöffnung dient. Eine weitere Lufteinströmöffnung (37) ist in der Stirnfläche (38), die das hintere Ende des Einsatzes (31) abschließt, vorgesehen. Fig. 3C zeigt diese Stirnfläche in der Draufsicht. Die Anzahl und die Anordnung der Öffnungen können variiert werden. Bei der Herstellung wird in die Kammer (33, 34) eine nico- tinhaltige Zubereitung, z. B. ein mit Nicotin getränktes Trägermaterial (z. B. Schwamm, Filterpapier), eingelegt, und in die jeweilige andere Kammer wird ein mit einer flüchtigen Säure (vorzugsweise Essigsäure) getränktes Trägermaterial eingelegt; wahlweise kann auch ein Aroma- oder DuftStoff mit eingearbeitet werden. Alle Öffnungen, d. h. das Vorderende (V) und die Öffnungen (36,37) werden mit einer geeigneten Schutzfolie verschlossen.
Vor dem Gebrauch werden die Schutzfolien entfernt und der Einsatz (31) wird in das Mundstück (30) eingesetzt. Durch das Saugen am Mundstück wird Luft über die beiden hinteren Löcher (36, 37) angesaugt. Diese Luft strömt durch die bei- den Kammern (33, 34) über die Trägermaterialien und nimmt dabei Nicotin-, Säure- und gegebenenfalls Duftstoff-Dämpfe mit . Diese Dämpfe werden im Bereich des Mundstücks verwirbelt, bevor sie in die Mundhöhle gelangen. Durch das Durchmischen von Nicotin- und Säuredampf wird das Einatmen von Nicotin erleichtert. Hierzu ist es vorteilhaft, wenn das
Mundstück (30) mit einer Vielzahl von Vorsprüngen oder Zähnen (39) ausgestattet ist. Diese sind vorzugsweise in mehreren Reihen versetzt hintereinander angeordnet. Das Mundstück (30) ist eine im wesentlichen zylindrische Hülse, die an beiden Enden offen ist. Vorzugsweise ist sie kürzer als der Einsatz (31) .
Die VorSprünge oder Zähne (39) können auch als schraubenförmige, S-förmige oder spiralförmige Leitbleche ausgestaltet sein, wodurch eine stärkere Verwirbelung der Luft und damit eine bessere Gasvermischung bewirkt wird.
Fig. 4A zeigt eine perspektivische Schnittdarstellung einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Die Vorrichtung umfaßt ein hulsenförmiges Mundstück (30), an das ein Röhrchen (41) drehbar angesetzt oder aufgesteckt oder eingesteckt werden kann (Pfeilrichtung) . Vorzugsweise ist das Ende des Mundstücks (40) so gestaltet, dass das Röhrchen (41) beim Aufstecken auf das Mundstück einrastet. Die mundseitige Öffnung des Mundstücks ist, wie in Fig. 3 beschrieben, mit einer Vielzahl von Vorsprüngen 39 ausgestattet. Der Innenraum des Mundstücks (40) ist durch zwei Trennwände in vier Kammern unterteilt. Das Mundstück ist an beiden Enden offen. Diejenige Öffnung, die mit dem Röhrchen (41) verbunden wird, ist teilweise verschlossen. Vorzugs- weise ist mindestens ein Sektor des im wesentlichen kreisförmigen Querschnitts des Mundstücks verschlossen, beispielsweise zwei gegenüberliegende Sektoren, wie in Fig. 4B gezeigt.
Das aufsteckbare Röhrchen (41) ist an beiden Enden offen und im Innern auf die gleiche Weise (durch Wände (44, 45)) in vier Kammern unterteilt wie das Mundstück. In zwei gegenüberliegenden Kammern befindet sich die nicotinhaltige Zubereitung bzw. die säurehaltige Zubereitung. Ebenfalls vorgesehen sind Ausführungsformen, bei denen das Mundstück und das Röhrchen in zwei oder drei, oder mehr als 4 Innenräume unterteilt sind.
Die Wände oder Leitbleσhe (44, 45) können auch schraubenförmig, S-förmig oder spiralförmig ausgestaltet sein, wo- durch eine stärkere Verwirbelung der Luft und damit eine bessere Gasvermischung bewirkt wird.
Die Herstellung des nicotinhaltigen Röhrchens erfolgt in der Weise, dass das nicotinhaltige Trägermaterial in eine erste Kammer des Röhrchens eingebracht wird, und das säurehaltige Trägermaterial in die entsprechende gegenüberliegende Kammer (optional mit einem Duftstoff modifiziert) . Alle Öffnungen werden mit einer geeigneten Folie verschlossen. Des weiteren besteht die Möglichkeit, die restlichen Kammern des Röhrchens mit weiteren Wirkstoffen oder Duftstoffen zu befüllen. Zum Gebrauch werden die Sσhutzfolien entfernt, und das Röhrσhen (41) wird auf das Mundstück (40) aufgesetzt, wobei es einrastet. Das Röhrchen ist drehbar eingerastet, so dass durch Drehen des Röhrchens (siehe Doppelpfeil), relativ zum Mundstück, die befüllten Kammern des Röhrchens geöffnet und geschlossen werden können. Damit hat der Verbraucher die Möglichkeit, den Luftstrom, den er inhalieren möchte, zu regulieren. Falls erforderlich, können die offenen Enden des Mundstücks bzw. des Röhrchens mit abnehmbaren Abdeckkappen verschlossen werden.
Fig. 5 zeigt (im Querschnitt) eine Abwandlung der in Fig. 4 beschriebenen Ausführungsform. Der Innenraum des Mundstücks (40) und des Röhrchens (41) ist in vier röhrenförmige Kammern (51, 52, 53, 54) unterteilt; (50) bezeichnet die zylindrische Wand des Mundstücks bzw. Röhrchens. Vorteilhaft ist dabei, dass die mit Wirkstoff bzw. Säure getränkten Trägermaterialien in Form von "Patronen" in das Röhrchen eingeführt werden können. Das Röhrchen kann in diesem Fall eine Einheit mit dem Mundstück bilden und mit diesem dauerhaft (aber drehbar) verbunden sein, d. h. die Vorrichtung ist insgesamt wiederverwendbar. Die "Patronen" können separat gelagert werden und können mit untersσhied- lichem Nicotingehalt (oder mit unterschiedlichen Wirkstoffen) hergestellt werden.
Fig. 6 zeigt in schematisσher Darstellung eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrich- tung. Die Wirkstoffhaltige Zubereitung (nicht abgebildet) befindet sich im ersten Kompartiment (61), das einen größeren Gasraum bildet, in dem sich die Wirkstoffdämpfe anreichern können. Die säurehaltige Zubereitung, gegebenenfalls auch mit DuftStoffen kombiniert, befindet sich in einem zweiten Kompartiment (62) . Die dicken Pfeile deuten die Richtung der Luftströmungen beim Inhalieren an. Die Luft wird durch die Einström-Öffnungen (64, 65) angesaugt. Diese können mit Ventilen versehen sein, um eine vorzeitige Vermischung der Inhaltsstoffe (Wirkstoff, Säure) oder/und ein Entweichen nach außen zu verhindern.
Beim Einatmen durch das Mundstück (63) strömt Luft auf zwei verschiedenen Wegen in die Vorrichtung: (i) Durch seitliche Öffnungen (64) strömt Luft in das Kompartiment (61) und spült dabei den durch Dampfdruck vorgesättigten Gasraum in die Mischzone vor dem Mundstück (63) . (ii) Gleichzeitig wird Luft durch die seitlichen Öffnungen (65) in das zweite Kompartiment (62) eingesogen. Diese Luft spült dabei die Hilfsstoffe (Säure, ggf. Geschmacksstoffe) ebenfalls in die Mischzone vor dem Mundstück (63) . Dort vermischen sich die beiden Luftströme miteinander. Dabei findet die erwünschte Neutralisation der Wirkstoffbase statt.

Claims

Ansprüche
1. Vorrichtung zur Verabreichung von basischen Wirkstof- fen, insbesondere Nicotin, an den menschlichen oder tierischen Körper durch Inhalation, wobei die Vorrichtung
- eine erste Zubereitung enthält, welche einen Gehalt an Nicotin-Base oder/und einem anderen basischen Wirkstoff aufweist;
- eine zweite oder mehrere weitere Zubereitungen enthält, wobei mindestens eine Zubereitung einen Gehalt an mindestens einer flüchtigen und zur Inhalation geeigneten Säure aufweist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Zubereitungen an separaten Stellen innerhalb der Vorrichtung appliziert sind.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte erste Zubereitung Nicotin-Base oder/und einen anderen basischen Wirkstoff in Kombination mit mindestens einem zur Inhalation geeigneten Lösemittel enthält, wobei Ethanol bevorzugt wird.
4. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte (n) flüchtige(n) Säure(n) in Kombination mit mindestens einem Inhalation ge- eigneten Lösemittel in der Zubereitung enthalten ist/sind, wobei Ethanol bevorzugt wird.
5. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte (n) flüchtige(n) , inhalierbare (n) Säure (n) aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, welche Essigsäure, Milchsäure, Apfelsäure und Propionsäure umfaßt.
6. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie während des Inhalations- vorganges Nicotin-Base einerseits und flüchtige Säure (n) andererseits in annähernd äquimolaren Mengen aus den genannten Zubereitungen freisetzt.
7. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie während eines Inspirationsvorganges, der eine Dauer von 1 bis 10 s aufweist und bei dem eine Einatmungsgeschwindigkeit von 0,1 bis 1 1 / min erreicht wird, 5 bis 250 μg, vorzugsweise 10 bis 100 μg, Nicotinbase oder einen anderen basischen Wirkstoff aus der genannten Zubereitung in die eingeatmete Luft freisetzt.
8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Inhalation im Innenraum der Vorrichtung Aerosolteilchen gebildet werden, wobei die Größe dieser Partikel vorzugsweise weniger als 10 μm beträgt .
9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte (n) Zubereitung(en) mindestens einen weiteren flüchtigen und zur Inhalation geeigneten Zusatzstoff enthält/enthalten, vorzugs- weise Mentho1.
10. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der genannten, Nicotin-Base oder Säure (n) enthaltenden Zubereitungen eine Polymer-Matrix aufweist, in welcher der Wirkstoff oder die Säure (n) enthalten ist/sind, vorzugsweise in gelöster oder dispergierter Form.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Polymermatrix vorzugsweise auf der Basis von Polymeren aus der Polyethylene, Polypropylene, Silikonpolymere (Polydimethylsiloxane) und Poly(meth)acrylaten umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
12. Vorrichtung einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest teilweise, vorzugsweise vollständig, aus einem für den/die Wirkstoff (e) undurchläs- sigen Material hergestellt ist, insbesondere aus Polyestermaterial, welches mit einem Copolymer aus Acrylonitril und Methacrylat beschichtet ist, und/oder aus Metallfolie (n) , oder Kombinationen der genannten Materialien.
13. Vorrichtung einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Herstellung und während der Lagerung mit einer abziehbaren, für den/die basischen Wirkstoff (e) undurchlässigen Schutzschicht bedeckt ist, dergestalt, dass durch die abziehbare Schutzschicht ein den/die Wirkstoff(e) enthaltendes Kompartiment und ein die Säure (n) enthaltendes Kompartiment gebildet wird, wobei beide Kompartimente gasdicht voneinander getrennt und gegenüber der Umgebungsluft abgeschlossen sind.
1 . Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine erste Lufteinlaßöffnung, eine zweite Lufteinlaßöffnung und eine Luftaustrittsöffnung aufweist, dergestalt, dass der durch die erste Einlaßöffnung einströmende Luftstrom vorwiegend über die ge- nannte erste Zubereitung hinwegströmt, und der durch die zweite Einlaßöffnung einströmende Luftstrom vorwiegend über die genannte(n) zweite oder weitere(n) Zubereitung(en) hinwegströmt, und wobei sich die beiden Luftströme im weiteren Verlauf vereinigen und durch die genannte Austrittsöffnung aus der Vorrichtung austreten.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Leitungsquersσhnitte der Lufteinströmöffnungen und der Luftausströmöffnung so bemessen sind, dass der negative Differenzdruck in der Mundhöhle während des Einatmungsvor- gangs höchstens 300 Pa, vorzugsweise höchstens 200 Pa beträgt .
16. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest ein durch Tief- ziehen hergestelltes Formteil aufweist, in welchem längliche Vertiefungen angebracht sind, welche einen ersten Luftzufuhrkanal und einen zweiten Luftzufuhrkanal sowie einen durch Vereinigung dieser beiden Luftkanäle gebildeten Luft- austrittskanal bilden.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie jeweils ein durch Tiefziehen gebildetes Oberteil und Unterteil aufweist, wobei die beiden Formteile die genannten Vertiefungen aufweisen und derart miteinander ver- bunden sind, dass durch die gegenüberliegend angeordneten Vertiefungen ein erster Luftzufuhrkanal mit einer Lufteintrittsöffnung, ein zweiter Luftzufuhrkanal mit einer Lufteintrittsöffnung, sowie ein durch Vereinigung dieser beiden Luftkanäle gebildeter Luftaustrittskanal mit einer Luf aus- trittsöffnung gebildet wird.
18. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte erste Zubereitung sich in derjenigen länglichen Vertiefung befindet, welche den ersten Luftzufuhrkanal bildet, und die genannte zweite Zubereitung sich in derjenigen länglichen Vertiefung befindet, welche den zweiten Luftzufuhrkanal bildet, wobei bevorzugt wird, dass die Zubereitungen jeweils in der Nähe der Lufteintrittsöffnung appliziert sind.
19. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:
- Herstellung eines Formteils, vorzugsweise durch Tiefzie- hen, wobei das Formteil eine erste längliche, konkave Vertiefung zur Aufnahme der genannten ersten Zubereitung und eine zweite längliche, konkave Vertiefung zur Aufnahme der genannten zweiten Zubereitung aufweist;
- Einbringen einer vorbestimmten Menge einer Nicotin-Base oder einen anderen basischen Wirkstoff enthaltenden ersten Zubereitung in die genannte erste Vertiefung;
- Einbringen einer vorbestimmten Menge einer Säure (n) enthaltenden zweiten Zubereitung in die genannte zweite Vertiefung.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das befüllte Formteil mit einer abziehbaren, für den/ die basische (n) Wirkstoff (e) undurchlässigen Schutzschicht bedeckt wird, dergestalt, dass durch die abziehbare Schutz- schicht ein den/die Wirkstoff (e) enthaltendes Kompartiment und ein die Säure (n) enthaltendes Kompartiment gebildet wird, wobei beide Kompartimente gasdicht voneinander getrennt und gegenüber der Umgebungsluft abgeschlossen sind.
21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung des Formteils eine weitere längliche, konkave Vertiefung durch Tiefziehen gebildet wird, welche mit den beiden anderen genannten Vertiefungen in Verbindung steht und einen Luftaustrittskanal bildet.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das befüllte Formteil mit einem als Oberteil dienenden Formteil verbunden wird, welches längliche Vertiefungen aufweist, die diejenigen des befüllten Formteils entsprechen, so dass durch die jeweils übereinander liegenden Ver- tiefungen ein erster Luftzufuhrkanal mit einer Lufteintrittsöffnung, ein zweiter Luftzufuhrkanal mit einer Lufteintrittsöffnung, sowie ein, Luftaustrittskanal mit einer Luftaustrittsöffnung gebildet wird.
23. Verwendung eines Inhalators nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Raucher-Entwöhnung oder zur rauchfreien Stillung des Nicotin-Verlangens bei situativer Notwendigkeit.
24. Verwendung eines Inhalators nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur gleichzeitigen Inhalation eines basischen Wirkstoffs und einer oder mehrerer flüchtiger saurer Verbindungen.
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