CN102612361B - 传送药物的改良装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开内容涉及改良的增强气体载体中尼古丁浓度的方法。该方法适于传送尼古丁，用于各种疾病中的治疗作用，特别是用于停止烟制品使用、取代和/或减轻尼古丁的伤害。公开内容进一步涉及用于实施这些方法的各种装置和装置设计原理。

Description

传送药物的改良装置和方法
技术领域
本发明涉及将药物传送给使用者的装置和方法。更特别地，本发明涉及用于将药物气雾剂传送给使用者肺部的装置和方法。
背景技术
肺部药物传送系统用于传送药物来治疗呼吸疾病已经有数十年了。支持肺部药物传送的原理是待传送至支气管和肺泡的药物化合物的气雾化。尽管面对诸如颗粒大小优化和降解这样的挑战，很多公司已经研发了传送用于糖尿病、偏头痛、骨质疏松和癌症的治疗的技术。
可利用的传送系统包括计量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)和喷雾器。其中美国在20世纪50年代中期第一次提出了MDI。在1995年，美国1995年提出了基于HFA(加压)的MDI。尽管在20世纪70年代提出了DPI，但由于MDI的压倒性优势，DPI的使用受到了限制。喷雾器通常用于医院环境内。在基于非CFC-MDI、DPI和基于液体的吸入器(LBI)中，在肺部药物传送技术市场内，正在发生着技术进步。
许多临床前和临床研究已经证明了药物的肺部传送是治疗呼吸道疾病和全身性疾病的有效方法。肺部传送的许多优势是公知的，并且包括快速开始、病人自我给药、降低的副作用、易于通过吸入传送和不需要使用针。
尽管如此，用于给药大部分药物的方法没有明显脱离通过传统静脉内/肌内和口服途径的传送，从而来包括通过吸入的肺部传送。肺部传送的使用主要限于哮喘治疗药物的给药。
已经报道了为了将粉末直接传送至下呼吸道区域，粉末通常应当具有小于5μm的颗粒大小。此外，已经发现5-10μm范围中的粉末不能渗透这么深，而是趋于刺激上呼吸道区域。
当制造用于干粉吸入器(DPI)的药物制剂时，首先必须将药物进行研磨，以获得对于肺部传送可接受的颗粒大小。该微粉化步骤可能在制造过程中产生问题。例如，研磨过程中产生的热可能引起药物的降解。此外，一些磨粉机上可能会擦下金属，并污染药物。此外，由于颗粒的尺寸小，干粉制剂易于结块，尤其在水分存在的情况下。
结块导致颗粒的低流动性，这降低了干粉制剂的功效。因此，在研磨、混合、粉末流动、填充乃至给药过程中需要小心的管理，以确保干粉气雾剂得到适当地传送。
因此，对制备用于药物传送的气雾剂的新方法存在需求。本发明公开内容部分地描述了一种在气流中将尼古丁或其他药物结合传送增强化合物以产生用于肺部传送的气雾剂的方法，而不需要赋形剂或其他添加剂，包括溶剂。
发明公开内容
发明简述
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种通过吸入将尼古丁传送给患者的方法，该方法包括步骤：
a)首先将包含传送增强化合物的气体载体接触包含尼古丁的尼古丁来源，和
b)其次将包含尼古丁的气体载体提供给患者。[0010]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及段落[0010]的方法，进一步包括将气体载体接触包含传送增强化合物的传送增强化合物来源的步骤。[0011]
在一些实施方案中，公开内容涉及[0011]的方法，其中将气体载体接触传送增强化合物来源的步骤在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之前。[0012]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]、[0011]或[0012]的方法，其中传送增强化合物来源包含多个间隔，其包含两种或多种前体化合物。[0013]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0013]的方法，其中传送增强化合物包含氯化铵，并且两种或多种前体化合物包括氨和氯化氢。[0014]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0013]或[0014]的方法，其中相对于不含传送增强化合物的气体载体中含有的尼古丁浓度，气体载体中的尼古丁浓度得到了提高。[0015]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0014]或[0015]的方法，其中传送增强化合物包含酸。[0016]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0016]的方法，其中酸是有机酸。[0017]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0017]的方法，其中在给定的温度下，有机酸具有比尼古丁碱更高的蒸汽压[0018]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0018]的方法，其中给定的温度是25、30、40、45、70或100℃。[0019]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0016]-[0018]或[0019]的方法，其中酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、丙酸、甲酸、乙酸及其组合。所考虑的一种特别组合是丙酸、甲酸和乙酸，优选乙酸与甲酸的比例为2∶1。[0020]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0019]或[0020]的方法，其中传送增强化合物与尼古丁相互作用，以形成颗粒[0021]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0021]的方法，其中颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。[0022]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0021]的方法，其中颗粒的质量中值空气动力学直径小于1微米。[0023]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0021]的方法，其中至少一些颗粒的质量中值空气动力学直径为0.5至5微米。[0024]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0023]或[0024]的方法，进一步包括提高传送增强化合物、传送增强化合物来源、尼古丁、尼古丁来源和/或气体载体的温度的步骤。[0025]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0025]的方法，其中将温度提高至至少30℃。[0026]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0025]或[0026]的方法，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。[0027]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0027]的方法，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。[0028]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种停止使用烟制品的方法，包括[0010]-[0027]或[0028]中的一种或多种方法，并且进一步包括将治疗有效量的尼古丁传送给患者，以至少部分替代源自烟制品的尼古丁。[0029]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及治疗尼古丁对其在治疗上是有益的疾病的方法，包括[0010]-[0027]或[0028]中的一种或多种方法，其中将治疗有效量的尼古丁提供给患者。[0030]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0030]的方法，其中疾病选自尼古丁成瘾、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、抑郁、精神分裂症、疼痛控制、ADHD及其组合。[0031]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及替代烟制品的方法，包括通过[0010]-[0027]或[0028]的方法，将尼古丁传送给患者，以替代源自烟制品的尼古丁。[0032]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及减少烟制品危害的方法，包括通过[0010]-[0027]或[0028]的方法，将尼古丁传送给患者，以替代源自烟制品的尼古丁。[0033]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及进行了配置以能够实施[0010]-[0032]或[0033]的方法的装置。[0034]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于将尼古丁传送给患者的装置，该装置包括外壳，所述外壳包括：
a)相互连通的进口和出口，并进行调整，使得气体载体可以通过进口进入外壳中，通过外壳，并通过出口离开外壳，该装置从进口到出口是串联的，
b)连通进口的第一个内部区域，第一个内部区域包含传送增强化合物来源，
c)连通第一个内部区域的第二个内部区域，第二个内部区域包含尼古丁来源，
d)任选，连通第二个内部区域和出口的第三个内部区域。[0035]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]的装置，其中出口的部分真空能够推动气体载体通过进口、第一个隔间、第二个隔间、第三个隔间(如果存在的话)，然后通过出口。[0036]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]或[0036]的装置，其中传送增强化合物来源包括吸收元件，上面吸收了传送增强化合物，和/或其中尼古丁来源包括吸收元件，上面吸收了尼古丁。[0037]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0037]的装置，其中一个或多个吸收元件包括玻璃、铝、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯(PTFE或TEFLON)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)(例如，U.S.专利No.4,830,643中对ePTFE有描述)和BAREX。[0038]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]-[0037]或[0038]的装置，进一步包括连通第一个内部区域的第一个存储器，第一个存储器包含传送增强化合物。[0039]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]-[0038]或[0039]的装置，进一步包括连通第二个内部区域的第二个存储器，第二个存储器包含尼古丁。[0040]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]-[0039]或[0040]的装置，包括第三个内部区域，第三个内部区域包含第三个内部区域元件。[0041]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0041]的装置，其中第三个内部区域元件包含净化剂。[0042]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0042]的装置，其中净化剂包含活性炭。[0043]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0041]、[0042]或[0043]的装置，其中第三个内部区域元件包含调味剂。[0044]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0041]-[0043]或[0044]的装置，其中第三个内部区域元件包含药物。[0045]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0045]的装置，其中药物包含尼古丁。[0046]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]-[0045]或[0046]的装置，其中外壳模仿吸烟产品。[0047]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0047]的装置，其中吸烟产品是香烟。[0048]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]-[0045]或[0046]的装置，其中外壳模仿药物吸入设备。[0049]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0049]的装置，其中模仿的药物吸入设备选自计量吸入器、加压计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器和基于液体的吸入器。[0050]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及一种提高气体载体中尼古丁浓度的方法，包括将包含传送增强化合物的气体载体接触包含尼古丁的尼古丁来源的步骤。[0051]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0051]的方法，进一步包括将气体载体接触包含传送增强化合物的传送增强化合物来源的步骤。[0052]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0052]的方法，其中将气体载体接触传送增强化合物来源的步骤在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之前。[0053]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0051]、[0052]或[0053]的方法，其中传送增强化合物来源包含多个隔间，其包含两种或多种前体化合物。[0054]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0054]的方法，其中传送增强化合物包含氯化铵，并且两种或多种前体化合物包括氨和氯化氢。[0055]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0051]-[0054]或[0055]的方法，其中相对于不含传送增强化合物的气体载体中含有的尼古丁浓度，气体载体中的尼古丁浓度得到了提高。[0056]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0051]-[0055]或[0056]的方法，其中传送增强化合物包含酸。[0057]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0057]的方法，其中酸是有机酸。[0058]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0058]的方法，其中在给定的温度下，有机酸具有比尼古丁碱更高的蒸汽压。[0059]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0059]的方法，其中给定的温度是25、30、40、45、70或100℃。[0060]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0057]的方法，其中酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、丙酸、甲酸、乙酸及其组合。所考虑的一种特别组合是丙酸、甲酸和乙酸，优选乙酸与甲酸的比例为2∶1。[0061]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0051]-[0060]或[0061]的方法，其中传送增强化合物与尼古丁相互作用，以形成颗粒。[0062]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0062]的方法，其中一些或全部颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。[0063]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0062]的方法，其中一些或全部颗粒的质量中值空气动力学直径小于1微米。[0064]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0062]的方法，其中至少一些颗粒的质量中值空气动力学直径为0.5至5微米。[0065]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0051]-[0064]或[0065]的方法，进一步包括提高传送增强化合物、传送增强化合物来源、尼古丁、尼古丁来源和/或气体载体的温度的步骤。[0066]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0066]的方法，其中将温度提高至至少30℃。[0067]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0067]的方法，其中通过多个加热步骤来提高温度。[0068]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于停止使用烟制品的尼古丁，尼古丁通过[0051]-[0067]或[0068]的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。[0069]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0069]的尼古丁，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。[0070]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0070]的尼古丁，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。[0071]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于减少烟制品危害的尼古丁，尼古丁通过[0051]-[0067]或[0068]的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。[0072]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0072]的尼古丁，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。[0073]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0073]的尼古丁，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。[0074]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于替代烟制品的尼古丁，尼古丁通过[0051]-[0067]或[0068]的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。[0075]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0075]的尼古丁，其中在提供给患者的气体载体的体积中，气体载体包含至少20微克的尼古丁。[0076]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0076]的尼古丁，其中作为单个体积来提供传送给患者的气体载体的体积。[0077]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及用于治疗疾病的尼古丁，所述疾病选自尼古丁成瘾、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、抑郁、精神分裂症、疼痛控制、ADHD及其组合，尼古丁通过[0051]-[0067]或[0068]的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。[0078]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及进行了配置以能够实施a)[0051]-[0067]或[0068]的方法的装置；和/或b)进行了配置以能够传送[0069]-[0077]或[0078]的尼古丁的装置。[0079]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过[0051]-[0067]或[0068]的方法传送的药物的用途。[008]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过[0051]-[0067]或[0068]的方法传送的用于停止烟制品使用的药物的用途。[0081]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过[0051]-[0067]或[0068]的方法传送的用于减少烟制品危害的药物的用途。[0082]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造通过[0051]-[0067]或[0068]的方法传送的用于替代烟制品的药物的用途。[0083]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及尼古丁用于制造治疗选自以下疾病的药物的用途，所述疾病选自尼古丁成瘾、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、抑郁、精神分裂症、疼痛控制、ADHD及其组合，尼古丁通过[0051]-[0067]或[0068]的方法来传送，在将包含传送增强化合物的气体载体接触尼古丁来源的步骤之后，进一步包括将气体载体提供给患者的步骤。[0084]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及将药物传送给使用者的方法，该方法包括：
将气流通过第一种物质，以形成第一种含有蒸汽的气流；
将第一种含有蒸汽的气流通过第二种物质，以在气流中形成颗粒；和
将含有颗粒的气流传送给使用者。[0085]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]的方法，其中形成第一种含有蒸汽的气流的步骤包括在气流中捕获第一种物质的蒸汽。[0086]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]或[0086]的方法，其中形成颗粒的步骤包括将第二种物质的蒸汽接触第一种含有蒸汽的气流。[0087]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]、[0086]或[0087]的方法，其中形成颗粒的步骤包括第一种和第二种物质之间的相互作用。[0088]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0088]的方法，其中所述相互作用包括酸-碱反应。[0089]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0088]或[0089]的方法，其中第一种和第二种物质是挥发性物质。[0090]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0090]的方法，其中第一种物质在环境温度下的挥发性高于第二种物质。[0091]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0090]或[0091]的方法，其中第一种物质和/或第二种物质中的一种包含尼古丁。[0092]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0092]的方法，其中尼古丁包含游离碱尼古丁。[0093]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0092]或[0093]的方法，其中颗粒包含含尼古丁颗粒。[0094]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0093]或[0094]的方法，其中传送给使用者的气流含有超过20微克的含尼古丁颗粒。[0095]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0094]或[0095]的方法，其中颗粒包含尼古丁盐颗粒。[0096]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0095]或[0096]的方法，其中第一种物质包含酸。[0097]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0097]的方法，其中酸包含丙酮酸。[0098]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0097]或[0098]的方法，其中颗粒包含尼古丁丙酮酸盐。[0099]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0097]的方法，其中酸包含3-甲基-2-氧代丁酸。[0100]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0099]或[0100]的方法，其中颗粒包含尼古丁3-甲基-2氧代丁酸盐。[0101]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0100]或[0101]的方法，其中至少一些颗粒是可见的颗粒。[0102]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0101]或[0102]的方法，其中将至少一些颗粒传送给使用者的肺部。[0103]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0102]或[0103]的方法，其中颗粒的直径小于6微米。[0104]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0085]-[0103]或[0104]的方法，其中至少一些颗粒的直径为0.5至5微米。[0105]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0027]或[0028]的方法；或[0051]-[0067]或[0068]的方法；或[0080]的用途，其中替代[0010]-[0027]或[0028]；[0051]-[0067]或[0068]；或[0080]中所述的尼古丁，或除了[0010]-[0027]或[0028]；[0051]-[0067]或[0068]；或[0080]中所述的尼古丁以外，使用[0143]中所列的药物，如[0143]中编号1-70所鉴定的化合物。[0106]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0035]-[0049]或[0050]的装置，其中替代尼古丁，或除了尼古丁以外，该装置适于传送[0143]中所列的药物，如[0143]中编号1-70所鉴定的化合物。[0107]
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0143]的药物的用途，如[0143]中编号1-70所鉴定的化合物的用途，用于通过[0010]-[0027]或[0028]；或[0051]-[0067]或[0068]的方法传送，用于治疗药物对其在治疗上有益的疾病。[0108]
改良的尼古丁来源
在一些实施方案中，本发明公开内容涉及[0010]-[0032]或[0033]；[0051]-[0067]或[0068]；[0069]-[0077]或[0078]；[0080]-[0083]或[0084]的方法；或上述用于实施该方法的装置，其中尼古丁来源包含尼古丁和电解质形成化合物，两者都在水溶液中。[0110]
在一些实施方案中，[0110]方法中的电解质形成化合物是碱金属氢氧化物或氧化物；或碱土金属氧化物；或盐(包括碱)或选自[0374]的表11中所列的化合物，如碱：氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)和氢氧化钾(KOH)及其组合。[0111]
在一些实施方案中，[0110]或[0111]的方法的尼古丁选自尼古丁碱和尼古丁盐，如尼古丁-HCl、尼古丁-酒石酸氢盐(bitartrate)、尼古丁-二酒石酸盐(ditartrate)及其组合。[0112]
在一些实施方案中，[0110]、[0111]或[0112]的方法的尼古丁选自尼古丁碱和尼古丁酒石酸氢盐及其组合，并且电解质形成化合物选自氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)和氢氧化钾(KOH)及其组合。[0113]
在一些实施方案中，[0110]、[0111]或[0112]的方法的尼古丁选自尼古丁碱和尼古丁酒石酸氢盐及其组合，并且电解质形成化合物包含KOH。[0114]
在[0110]-[0113]或[0114]的方法的一些实施方案中，水溶液的pH等于或高于9.0，如等于或高于pH10、11、12、13或14。[0115]
在[0110]-[0114]或[0115]的方法的一些实施方案中，其中电解质形成化合物是KOH，KOH与尼古丁碱(或碱等同物)的比例为10∶40、10∶60、10∶80或10∶100，优选10∶60。这些点也可以形成本发明内的各种示例性范围的边界，如10∶40至10∶100的范围。[0116]
在[0110]-[0113]或[0114]的方法的一些实施方案中，该方法进一步包括在水溶液中将电解质形成化合物与尼古丁混合的步骤。[0117]
在[0117]的方法的一些实施方案中，电解质形成化合物在溶解于水溶液中时是产热的，并且优选以足量加入，以提高尼古丁水溶液的温度，如提高至80℃或更高。[0118]
为了可以更好地理解以下的本发明详述，之前已经相当概括地列出了本发明的特征和技术优势。下文将描述本发明的其他特征和优势，其形成本发明的权利要求的主题。本领域技术人员应当了解所公开的概念和特定实施方案可以容易地用作改进或设计用于实施本发明相同目的的其他结构的基础。本领域技术人员还应当理解这样的等价构造没有脱离所附权利要求中所列的本发明的精神和范围。结合附图考虑时，从以下的描述将更好地理解新的特征，认为其与更多的特征和优势一起，是本发明关于组织和操作方法的特征。然而，特别理解提供了每张图，只是用于说明和描述的目的，并不是作为本发明限制的限定。[0119]
附图简述
为了更完全地理解本发明，现在结合附图参考以下的描述，其中：[0120]
图1，模仿香烟的示例性传送装置外部的透视图；[0121]
图2，模仿香烟的示例性传送装置内部的透视图；[0122]
图3，图1和图2的示例性传送装置在使用中的透视图；[0123]
图4，示例性传送装置的子部件的剖视图，显示了用于装置使用的部件的装配阶段和最终构造。[0124]
图5，提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的各种来源元件的透视图；[0125]
图6，示例性传送装置的子部件的剖视图，显示了可重复使用的和一次性的部分；[0126]
图7，可重复使用的示例性传送装置的子部件的剖视图，显示了用于提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的装置和再填充单元；[0127]
图8，可重复使用的示例性传送装置的剖视图，显示了用于提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的装置和再填充单元的透视图；[0128]和
图9，可重复使用的示例性传送装置的剖视图，显示了装置和再填充单元；9A显示了单独的再填充单元，9B显示了安装在再填充单元中的传送装置，9C显示了按压用于提供尼古丁或其他药物和传送增强化合物的再填充单元的计量泵后的传送装置；[0129]
图10A，其中具有加热单元的示例性传送装置的剖视图，在透视图中作为分开的部件显示；10B具有外部加热单元的示例性传送装置，传送装置安装在加热单元内，加热单元用于装置和/或其组件的温度控制；[0130]
图11，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；[0131]
图12，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；[0132]
图13，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；[0133]
图14，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图；[0134]
图15，模仿通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器的示例性装置的剖视图。[0135]
详述
如在此所用的“颗粒”可以指液滴、固体颗粒或两者组合物，如固体颗粒作为核的液滴。[0136]
如在此所用的“治疗有效量”可以指在患者(通常是人患者)中获得治疗效果的尼古丁或其他药物的浓度或含量。患者具有疾病或医学限定病症的改善。改善可以是与疾病相关的症状的任何改善或矫正。改善是可观察的或可测量的改善。因此，本领域技术人员认识到治疗可以改善疾病状况，但可能不是疾病的完全治愈。在一些实施方案中，治疗效果包括患有尼古丁成瘾的患者或经历尼古丁使用断瘾症状的患者对尼古丁渴望的减少或消除。[0137]
如在此所用的“电解质形成化合物”可以指在溶液中分解成离子的中性或离子物质。[0138]
为了帮助理解本发明的概念，在此将参照用于尼古丁传送的装置和方法来描述实施方案。本领域普通技术人员将理解根据在此的教导，替代尼古丁，或除了尼古丁以外，可以使用[0143]中所列的药物。[0139]
在此所述的方法涉及关于获自尼古丁传送装置的尼古丁剂量的惊人发现。发明人出乎意料地鉴定了通过吸入提高传送给患者的尼古丁剂量的方法。该发现的重要性在于提高的替代患者在抽烟和吸食相似烟制品时的尼古丁传送体验的能力。具有提高的尼古丁传送特征，将在尝试停止吸烟、减少危害和/或替代的尝试过程中，给使用在此所述方法的患者提供上等的尼古丁替代治疗。吸烟相关的健康问题是持续的全球问题，在此所述的方法解决了医学努力中帮助戒烟的关键需求。[0140]
不希望受到理论的束缚，认为将挥发性的第一种物质(即，传送增强化合物)的蒸汽通过尼古丁来源导致液态或固态颗粒的形成，其随后使更多的尼古丁蒸发并与第一种物质结合，产生更多的颗粒。在给定温度下的颗粒形成(传送的物质)的含量将高于尼古丁蒸汽通过第二种挥发性物质时形成的。相似地，由于颗粒形成的含量受限于较低挥发性物质的挥发性和活性物质通过与一定体积的含有其他物质的气体混合的稀释，给定温度下颗粒形成的含量高于在平行混合装置(如，现有技术公开的)中混合两种物质蒸汽时形成的。此外，使一种物质按序通过第二种物质使得两种物质比现有技术公开的平行混合能更有效地混合。另一种可能性是第一种物质和第二种物质之间的相互作用是产热过程。换句话说，作为产热相互作用的结果，能量以热的形式释放。不希望受到理论的束缚，认为释放的热量可以增强尼古丁的蒸发。[0141]
在一些实施方案中，该方法涉及使气体载体接触尼古丁来源的步骤。这些实施方案中的气体载体含有能够相对于缺少传送增强化合物的气体载体中的尼古丁含量而提高气体载体中尼古丁含量的传送增强化合物。在一些实施方案中，传送增强化合物能够与尼古丁碱或其他药物反应形成盐。在特定的实施方案中，传送增强化合物能够与尼古丁碱反应形成盐颗粒。在优选的实施方案中，颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米，更优选小于1微米。(对于质量中值空气动力学直径测定，参见Katz IM，Schroeter JD，Martonen TB，Factorsaffecting the deposition of aerosolized insulin(影响气雾化胰岛素沉积的因素)，Diabetes technology&Therapeutics，vol.3(3)，2001，pp387-397，对于该教导，引入作为参考)。[0142]
在此公开的方法适于与各种具有与尼古丁相似的生物物理和/或化学特性的其他药物一起使用。以下化合物是脂肪族或芳香族的、饱和或不饱和的含氮碱(含氮氢离子或刘易斯酸接受化合物)，其中氮原子存在于杂环中或无环链中(取代)。此外，已经基于预期利于挥发的熔点(低于150℃)或沸点(低于300℃)选择了化合物：
尼古丁以外的药物
1.7-羟基帽柱碱
2.安非他明
3.槟榔碱
4.阿托品
5.丁氨苯丙酮
6.阿茶碱(D-去甲伪麻黄碱)
7.阿茶酮(β-酮安非他明)
8.氯苯那敏
9.二丁卡因
10.二甲啡烷
11.二甲基色胺
12.苯海拉明
13.麻黄碱
14.大麦芽碱
15.天仙子胺
16.异槟榔碱
17.左啡诺
18.洛贝林
19.墨斯卡灵
20.松叶菊碱
21.帽柱碱
22.蝇蕈碱
23.对羟基苯丙胺
24.普鲁卡因
25.伪麻黄碱
26.吡拉明
27.奎丙灵
28.羟苄羟麻黄碱
29.东莨菪碱
30.金雀花碱(鹰爪豆碱)
31.噻氯匹定
烟草烟雾组分：
32.1，2，3，4-四氢异喹啉
33.新烟碱
34.新烟草碱
35.可铁宁
36.麦斯明烟草碱
37.Nicotrine
38.Norcotinine
39.降烟碱
抗哮喘药
40.奥西那林
41.心得安
42.叔丁喘宁
抗心绞痛药
43.尼可地尔
44.心得平
45.戊脉安
抗心律不齐药
46.利多卡因
尼古丁受体剂
A.尼古丁激动剂
47.Epibatidine
48.5-(2R)-吖丁啶甲氧基-2-氯吡啶(ABT-594)
49.(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)异噁唑(ABT418)
50.(±)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(RJR-2429)
B.尼古丁拮抗剂：
51.Methyllycacotinine
52.美加明
C.乙酰胆碱酯酶抑制剂：
53.加兰他敏
54.吡啶斯的明
55.毒扁豆碱
56.塔克林
MAO-抑制剂
57.5-甲氧基-N，N-二甲基色胺
58.5-甲氧基-α-甲基色胺
59.α-甲基色胺
60.异丙氯肼
61.异丙异烟肼
62.异唑肼
63.利奈唑酮
64.吗氯贝胺
65.N，N-二甲基色胺
66.苯乙肼
67.苯乙胺
68.托洛沙酮
69.反苯环丙胺
70.色胺。[0143]
气体载体及其来源
气体载体可以是能够含有尼古丁碱和传送增强化合物的任何气体。本领域技术人员基于计划的用途、尼古丁的形式和特定的传送增强化合物，将能够容易地选择合适的气体载体。在优选的实施方案中，相对于所携带的尼古丁的形式和/或传送增强化合物，气体载体基本上是惰性的，至少持续所考虑的用于传送给患者的时间段。在一些实施方案中，气体载体是环境空气。在其他实施方案中，气体载体是基本上纯的气体，如二氧化碳或氮气，或这些气体的混合物。在这些实施方案中，从设计用来容纳和传送气体载体的容器中以实现在此所述方法的方式来供应气体载体。例如，在使用计量吸入器装置的实施方案中，气体载体可以包含氢氟碳，其包括氢氟烷烃(HFA)作为推进剂。在这些实施方案的一些中，HFA是HFA134a和HFA227中的一种或多种。
传送增强化合物
传送增强化合物是将气体载体接触尼古丁来源时能够提高气体载体中尼古丁总浓度的那些化合物。尼古丁在25℃下具有0.04mmHg的蒸汽压。如果使用环境温度，优选在给定温度下具有高于尼古丁蒸汽压的传送增强化合物。非限制性实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸或硫酸，和有机酸，包括饱和和不饱和脂族酸，饱和和不饱和脂环酸，芳香酸(包括杂环芳香族)，多羧酸，羟基、烷氧基、酮和氧代酸，硫代酸，氨基酸，并且之前每一种任选被一个或多个杂原子取代，包括但不限于卤素。在一些实施方案中，传送增强化合物是羧酸。在这些实施方案中的一些中，羧酸是称为“2-氧代酸”类别中的。在这些实施方案的一些中，羧酸是称为“2-酮酸”的α-酮酸类别中的。在这些实施方案的一些中，酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合。在一些实施方案中，传送增强化合物形成固体颗粒，例如盐颗粒。在其他实施方案中，传送增强化合物形成液滴气溶胶。
或者，传送增强化合物形成微粒气溶胶，其颗粒例如可以吸附或吸收尼古丁碱。在特定的实施方案中，微粒气溶胶包括氯化铵盐颗粒。在包含尼古丁颗粒形成或尼古丁吸附/吸收至颗粒上的实施方案中，所形成的颗粒的大小优选小于6微米，更优选小于5微米或小于1微米。
尼古丁(或其他药物)来源
尼古丁来源的实施方案使用包含任何能够提供挥发形式尼古丁的化学物质的化合物，挥发形式的尼古丁如尼古丁碱或尼古丁盐(例如，尼古丁-HCl、-酒石酸氢盐、-二酒石酸盐)。尽管超过一种形式的尼古丁可以使用，但优选游离碱尼古丁。尼古丁来源可以包含其他化合物，如抗氧化剂(例如，BHA、BHT和抗坏血酸盐)，用于稳定尼古丁。在一些实施方案中，将尼古丁吸附在元件上来提供尼古丁来源。吸附的尼古丁保持在相对惰性材料的表面上。吸附元件材料的非限制性实例包括玻璃、不锈钢、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和BAREX。吸附是气体、液体或固体溶质在固体或较少见的液体(吸附剂)表面上累积形成分子或原子膜(被吸附物)时发生的过程。物理吸附通常是构成吸附剂表面的被吸附物分子和原子之间的范德华力和静电力的结果。因此，通过表面特性，如表面积和极性，来表征吸附剂。
为了提供大的吸附能力，优选大的比表面积，但在有限体积中大的内表面积的形成不可避免地在吸附表面之间产生了大量小孔。微球体的大小决定了被吸附物分子对内部吸附表面的易接近性，因此微球体的孔径大小分布是用于表征吸附剂吸附性的另一个重要特性。表面极性对应于与极性物质(如，水或醇类)的亲和力。因此，将极性吸附剂称为“亲水性的”，并且硅铝酸盐，如沸石，多孔氧化铝，硅胶或硅胶-氧化铝是这类吸附剂的实例。另一方面，非极性吸附剂通常是“疏水性的”。碳质吸附剂、聚合物吸附剂和硅质岩吸附剂是典型的非极性吸附剂。这些吸附剂对油或烃的亲和力高于对水的亲和力。在一些实施方案中，当吸附剂是液体形式时，吸附表面也通过毛细管作用芯吸(wick)吸附的物质。当液体和吸附表面之间的粘性分子间力强于液体内部的内聚性分子间力时，产生芯吸作用。该作用引起凹的弯液面，以形成物质接触垂直吸附表面的区域。可以对吸附表面进行选择或设计，来芯吸亲水性或疏水性液体。
在可替换的实施方案中，尼古丁来源元件可以包含吸附(多孔或无孔)材料。尼古丁来源元件材料的非限制性实例包括聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)。
在一些实施方案中，尼古丁来源可以是尼古丁存储器或与尼古丁存储器相连。在一些实施方案中，存储器含有一定体积的液体形式的尼古丁，并且液体存储器与吸附或吸收尼古丁来源元件相连。在其他实施方案中，尼古丁存储器是尼古丁来源元件或形成尼古丁来源元件的一部分。这样的组合来源和存储器的非限制性实例是用尼古丁溶液饱和的材料(例如，PE或PP)。在特定的实施方案中，存储器提供足量的尼古丁溶液，使得传送装置能够在所需的时间范围内提供治疗有效量的尼古丁。非限制性实例是能够传送0-100微克尼古丁/35cm3气体载体体积“喷烟”并且在所需天数内(例如，1-7天)每天持续所需喷烟数量(例如，200次)的装置。在特定的实施方案中，传送的尼古丁含量为10至110、20至100、50至100或40至60微克尼古丁/35cm3体积“喷烟”。
可以使用应用于以上作为实例物质的尼古丁碱的相同原理，替代尼古丁或除了尼古丁以外使用[0143]中所列的其他药物，以形成药物来源。
改良的尼古丁来源
在该改良应用之前的其中尼古丁是药物的实施方案中，在特定数量的喷烟后，尼古丁传送降低至不理想的低水平，同时大量的尼古丁残留在之前的装置中。通过包含更多的尼古丁来对抗尼古丁传送的下降特征。然而，在气雾剂传送跌至低于有用水平后，这更大量的尼古丁使得尼古丁来源中的尼古丁残留更多。尽管对于治疗效果，现有技术的装置能够很好地传送尼古丁，但这些限制，a)所需的尼古丁含量和b)使用后残留的尼古丁含量，在设计用于商业生产的有效气雾剂装置中，产生了问题。例如，装置中大量残留的尼古丁可能在一些国家中引发行政审批问题。
通过之前的应用，一种提高尼古丁使用效率并将每个单位的尼古丁内含物在更多次喷烟中延长有用传送特征的方法是施加热。当我们将热施加于尼古丁碱时，尼古丁传送显著提高并且具有有用尼古丁传送水平的喷烟数量也得到了增加。因此，我们推断出将热施加于尼古丁碱对于增强尼古丁气雾剂传送是有用的并且还有助于降低尼古丁浓度随着时间在每次喷烟中下降的速率。然而，我们的目标是避免在装置中使用加热元件来增强尼古丁传送，因为这种技术将提高生产成本，这最终将转嫁给消费者，并且可能还使得行政审批的道路变得更困难。
因此我们寻找加热的替换方案来提高传送效率和降低使用完成后装置中的残留尼古丁含量。在使用尼古丁来源的实验中，我们出乎意料地发现了相对于不含电解质形成化合物的尼古丁水溶液和与不含添加的电解质形成化合物的尼古丁碱相比较，将电解质形成化合物加入水/尼古丁溶液中的尼古丁盐或尼古丁碱中导致了传送和降低的残留尼古丁的显著改善。示例性电解质形成化合物可以在以下的表11中找到，并且包括强碱，如氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)，特别优选KOH。用于改良来源中的尼古丁的优选形式是尼古丁碱和/或尼古丁酒石酸氢盐。尤其优选的组合是水中的尼古丁碱和KOH。这些改良的尼古丁加上电解质形成化合物的制剂与之前应用的装置和组合物完全相适。在以下另外的改良实施方案#1-6和设计#1-3中证明了使用这些改良的尼古丁来源所看到的显著和令人惊讶的改进。
传送增强化合物来源
在方法的一些实施方案中，提供与传送增强化合物预先混合的气体载体。在此所述方法的其他实施方案包括在气体载体通过尼古丁来源之前或同时，给气体载体装载传送增强化合物的步骤。在包括给气体载体装载传送增强化合物的步骤的实施方案中，通常以传送增强化合物来源的形式提供传送增强化合物。在这些实施方案中，通常将气体载体直接接触传送增强化合物来源，使得传送增强化合物可以从传送增强化合物来源进入气体载体中。在一些实施方案中，传送增强化化合物来源包括传送增强化合物来源元件，其含有吸附或吸收传送增强化合物的材料。对于传送增强化合物，传送增强化合物来源元件材料通常是惰性的。在一些实施方案中，传送增强化合物是如上所述的酸。用于这些实施方案的吸附元件材料的非限制性实例包括玻璃、不锈钢、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和BAREX。用于这些实施方案的吸附元件材料的非限制性实例包括PE和PP。
在一些实施方案中，传送增强化合物来源是传送增强化合物存储器或与传送增强化合物存储器相连。在一些实施方案中，存储器含有一定体积的液体形式的传送增强化合物，并且液体存储器与吸附或吸收传送增强化合物来源元件相连。在其他实施方案中，尼古丁存储器是传送增强化合物来源元件或形成传送增强化合物来源元件的一部分。这样的组合来源和存储器的非限制性实例将是用传送增强化合物溶液饱和的材料(例如，PE或PP)。在特定的实施方案中，存储器提供足量的传送增强化合物溶液，使得传送装置能够在所需的时间范围内提供治疗有效量的尼古丁。非限制性实例将是能够传送足量传送增强化合物使得可以传送0-100微克尼古丁/35cm3气体载体体积“喷烟”并且在所需天数内(例如，1-7天)每天持续所需喷烟数量(例如，200次)的装置。在特定的实施方案中，传送的尼古丁含量为10至110、20至100、50至100或40至60微克尼古丁/35cm3体积“喷烟”。传送0微克尼古丁的实施方案通常用来表示基于尼古丁逐渐减少的烟制品停止程序的终点。
温度
在方法的一些实施方案中，方法涉及提高气体载体、尼古丁来源和/或增强剂来源(存在时)中的一种或多种的温度的步骤。这样的温度控制步骤通常用于调节或进一步增强尼古丁传送的含量。在一些实施方案中，只有传送的尼古丁水平通常另外预期跌至低于所需最小量时才使用温度的升高。在一些实施方案中，这可以是每35cc体积喷烟超过20微克尼古丁，优选超过30微克，更优选超过40微克。例如，通常的目标传送浓度为40-50微克尼古丁/35cm3体积“喷烟”，如通过尼古丁传送领域中的公知技术所测量的。参见The FTC CigaretteTest Method for Determining Tar，Nicotine and Carbon MonoxideYield of U.S.Cigarettes：Report of the NCI Ad Hoc Committee(用于测定U.S.香烟的焦油、尼古丁和一氧化碳产量的TFC香烟测试方法：NIC Ad Hoc委员会的报告)，Smoking and Tobacco ControlMonograph#7(吸烟和烟草控制专论#7)，Dr.R.Shopland(编辑)，Darby，PA：Diane Publishing Co，1996。在一些实施方案中，通常首先使用较低的温度，温度随着时间升高，以维持从尼古丁来源的所需尼古丁传送浓度。在其他实施方案中，在使用过程中保持恒定的温度。在一些实施方案中，将温度升高至最大100℃、最大70℃，或将温度升高至40±5℃。例如，将作为传送增强化合物的丙酮酸加热至40℃有助于在多次喷烟中持续所需尼古丁浓度范围内(例如，20-50微克/喷烟)的尼古丁传送。在一些实施方案中，可以通过温度控制元件来实现温度控制。这些元件可以是任何已知的能够获得用于气体载体、尼古丁和/或传送增强化合物所需目标温度的机械装置。在以下所提供的示例性装置中说明了温度控制元件的特定实例。或者，可以使用放热的化学热来增强尼古丁传送。例如，可以在气雾剂形成时，将碱化合物与尼古丁和/或水混合，以产生放出的热，并且因此相对于室温下的气雾剂形成提高了尼古丁使用的效率和在增加数量的喷烟中维持尼古丁传送。放热反应可以与尼古丁来源分开，例如，水-KOH混合物，只产生用于提高温度的热。还可以将碱与尼古丁来源的尼古丁混合，使用或不用水，但优选使用水，使得产生热并且进一步增强尼古丁传送，如对于改良尼古丁来源所讨论的。在任一种情况中，利用放出的热来升高传送装置的任一种成分的温度，如气体载体、尼古丁来源和/或增强剂来源(存在时)中的一种或多种；和其他成分，如使得尼古丁/气体载体对于吸入更美味的调味化合物。
装置
通常使用特别适合的传送装置来进行在此所述的方法，所述传送装置进行了构造，以在装置操作过程中实施在此所述的方法。本领域技术人员使用之前的指导将能够设计和生产各种传送装置。然而，发明人在此提供了各种传送装置构造，以通过特定的实施例进一步说明在此的方法及其实践应用。传送至装置使用者的气体载体可以包括治疗有效量的尼古丁，用于戒烟、减轻伤害和/或取代。优选的传送装置实施方案是肺部传送系统。肺部传送系统具有将具有合适的颗粒大小和低颗粒大小可变性的恒定剂量传送至深肺的能力。肺部药物传送的优势不限于无针给药及其病人接受性和顺从性的伴随提高。在可用的各种非入侵性药物传送技术中，包括鼻、经皮、面颊和无针注射，肺部传送给予了独特的用于精确剂量滴定、快速吸收和高生物利用率的潜能，用于传送新的治疗剂和提高现有化合物的传送。
本发明的实施方式
筛选用于尼古丁气雾剂形成的合适实验设计
按照以下所述的，测试了几个实验设计，以评价通过使酸蒸汽与碱蒸汽即刻反应的气雾剂颗粒的产生。
实验#1：将盐酸和氨用于在“Y”型管中产生蒸汽混合物，然后将其通过尼古丁游离碱。
目的：
目的在于评价化学上的强酸/碱系统来产生对气雾化尼古丁游离碱足够特征性的气雾剂的有效性。
实验设计：
实验设计包括两根通过“Y型”管连通的相同玻璃试管(管A含有5ml盐酸(HCl)，管B含有5ml氨(NH3))，将“Y”型管设计成使来自两根试管的蒸汽在“Y”型管中即刻混合，然后通过尼古丁游离碱，使用Controlled Puff Volume Apparatus(CPVA)(在2秒钟的过程中40cc空气(3秒钟间隔)，持续100次(100次喷烟))。HCl和NH3蒸汽的混合物产生了白色的、浓密的和可见的烟云。
结果：
表1.将HCl和NH3通过尼古丁后获得的尼古丁含量
  样品ID   尼古丁(μg)/样品   尼古丁(μg)/喷烟
  只有HCl和NH3   0   0
  尼古丁、HCl和NH3   3796.2   37.9
  只有尼古丁   1291.9   12.9
讨论：
与只有尼古丁相比，使用盐酸、氨和尼古丁导致了显著的尼古丁传送，如表1中所示的。然而，由于该实验选择的酸和碱的化学反应性和腐蚀性，评价了更顺从于人使用的可替换成分，如非腐蚀性的酸替换物，包括挥发性和低挥发性的有机酸(例如，脂肪酸)。
实验#2：筛选用于研发通过尼古丁碱气雾剂传送配置的酸的合适酸候选物
目的：
该实验的目的是评价一系列酸候选物与尼古丁游离碱混合来形成适于肺部传送的气雾剂的能力。选择优等候选物，用于进一步评价，所述优等候选物形成了含有作为μg/喷烟记录的最大质量的尼古丁游离碱的气雾剂。由于相对高的挥发性以及它们是用于人食用的香烟和其他商品的组分的情况，如食品添加剂、调味剂和甜味剂，因此选择挥发性羧酸作为有机酸的选择。
实验设计：
两个测量为4cm×2cm×1cm的相同矩形玻璃室各自含有两个进口/出口，在外部延伸通过室的顶部，然后转角90°从室中心离开。这些开口安置在对侧并且接近室的边缘。在内部，这些开口由延伸至接近室底部的中空玻璃管组成。这些开口的目的是提供用于空气穿过一定体积的尼古丁游离碱(室“B”)或候选酸(室“A”)移动的受控通路。对于该实验，室B装满200μL尼古丁游离碱，室A装满200μL丙酮酸。通过Eppendorf移液管添加所述体积的尼古丁游离碱和丙酮酸。将纯尼古丁游离碱和纯丙酮酸储存在4℃和氮气下。工作提及的尼古丁游离碱和丙酮酸储存在冷藏条件下，但不是在氮气下。在转移至室中之前，将工作体积带至室温。可以使用温度探针来证实工作体积已经达到了室温。可以将填充入口设计在每个室中，并且置于顶部中心板上，用于将合适的反应物填满室。一旦将适当的体积加入单个室中，使用外层为TEFLON胶带的PARAFILM塞将入口密封。然后使用TEFLON管将室按序连通，用PARAFILM固定。然后将室B的出口通过TYGON管连通滤器架，其含有Cambridger滤器(44mm直径)，用于收集反应产物。参见Pillsbury HC，Smoking machine parametersfor collection of total particulate matter and gases from lowignition-potential cigarettes(用于从低燃烧可能香烟收集总特定物质和气体的冒烟仪器参数)。在U.S.消费品安全委员会(Consumer Product Safety Commission)#CPSC-S-92-5472I i的约束下，1993年3月14日。将滤器外壳的对边通过TEFLON管连通100cc注射器。将注射器固定在自动化系统上，其构成Controlled PuffVolume Apparatus(CPVA)。对于详细的方法，参见Levin ED，RoseJE和Behm F，Controlling puff volume without disrupting smokingtopography(控制喷烟体积，而没有破坏烟雾形态)，Behavior  Research Methods Instruments&Computers，21：383-386，1989，在此将其教导引入作为参考。从填满第一个室到启动第一个取样间隔的准备设置的总时间大约为5分钟。将CPVA编程，以在2秒钟的持续时间中抽出35cc体积(30秒钟间隔)，持续20次(20次喷烟)。将装满的室的一半高度浸入水浴中，并使其在70℃下平衡10分钟，然后取样。
在评价候选酸之前，进行了对照实验，其中只将尼古丁游离碱保持在室内，并且将尼古丁蒸汽通过Cambridge滤器20次(在2秒钟的持续过程中20次35cc喷烟，30秒钟的喷烟间隔)。利用NPD(氮-磷检测仪)，通过气相色谱(GC)来定量所有样品。
结果：
下表显示了酸筛选以及对照实验的结果。通过每次喷烟中测量的尼古丁含量来记录结果。
表2.在～70℃下酸通过碱的尼古丁传送
  样品ID   尼古丁(μg)/喷烟
  尼古丁对照   46.12
  4-甲基-2-氧代戊酸，通过尼古丁   281.39
  异戊酸，通过尼古丁   25.00
  辛酸(正辛酸)，通过尼古丁   29.44
  2-氧代辛酸，通过尼古丁   90.48
  乙醇酸，通过尼古丁   35.32
  己酸，通过尼古丁   14.97
  乙酰丙酸，通过尼古丁   39.93
  2-氧代戊酸，通过尼古丁   297.75
  丙酸，通过尼古丁   09.68
  木醋酸，通过尼古丁   32.54
  2-巯基丙酸，通过尼古丁   19.29
  4-戊烯酸，通过尼古丁   24.92
  2-壬烯酸，通过尼古丁   39.84
  垅牛儿酸，通过尼古丁   40.54
  3-甲基-2-氧代戊酸，通过尼古丁   363.89
  2-甲基-4-戊烯酸，通过尼古丁   26.03
  3-环己烷-1-羧酸，通过尼古丁   48.24
  乙醛酸，通过尼古丁   35.17
  乳酸，通过尼古丁   39.88
  油酸，通过尼古丁   48.45
  三甲基丙酮酸，通过尼古丁   26.69
  丙酮酸，通过尼古丁   362.28
  3-甲基-2-氧代丁酸，通过尼古丁   213.99
讨论：
该实验结果显示了在大约70℃下，3-甲基-2-氧代戊酸通过尼古丁传送了最大含量的尼古丁(363.89μg/喷烟)，接着是丙酮酸(362.28μg/喷烟)、2-氧代戊酸(297.75μg/喷烟)、4-甲基-2-氧代戊酸(281.39μg/喷烟)、3-甲基-2-氧代丁酸(231.99μg/喷烟)和2-氧代辛酸90.48μg/喷烟。按照以下实验中所述的，在环境条件下，评价了这些候选物。3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸和2-氧代辛酸表示了称为“2-酮酸”或“α-酮酸”的羧酸类别。
实验#3：主要的酸候选物在环境温度下的评价
目的：
该实验的目的是为了评价选自上述实验的哪种主要的酸候选物将在环境条件下传送最高含量的尼古丁。
实验设计：
按照之前实验中所述的进行了该实验，除了玻璃室没有浸入加热的水浴中，而是在环境温度下取样。使用选定的酸候选物进行了单独的实验：3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸和2-氧代辛酸。对于每次实验，按照之前实验中所述的，将不同的酸置于室A中，将尼古丁游离碱置于室B中。还按照之前的实验进行了尼古丁游离碱对照实验。
结果：
下表显示了在环境条件下取样的主要酸候选物的测定结果。作为每次喷烟测量的尼古丁含量记录了结果。
表3.使用选定的酸通过碱的尼古丁传送(环境温度)
  样品ID   尼古丁(μg)/喷烟
  尼古丁碱对照   08.76
  3-甲基-2-氧代戊酸，通过尼古丁   12.93
  丙酮酸，通过尼古丁   44.68
  2-氧代戊酸，通过尼古丁   18.96
  4-甲基-2-氧代戊酸，通过尼古丁   13.63
  2-氧代辛酸，通过尼古丁   04.46
  3-甲基-2-氧代丁酸，通过尼古丁   18.65
讨论：
来自环境温度的数据表明了丙酮酸是形成尼古丁气雾剂的优等候选物，传送44.68μg/喷烟。
实验4#：利用现有技术对于气雾剂产生的设计评价了来自之前的70℃和环境温度实验(分别为实验2和3)的主要酸候选物
目的：
该实验的目的是比较现有技术的构造与酸和碱按序定向，以确定哪一种产生了更高的尼古丁传送。在70℃和环境条件下各自测试了在～70℃产生了相似的尼古丁传送的两种主要酸候选物和在环境温度下传送最高含量尼古丁的一种酸候选物(来自实验#2-3)。
实验设计：
在该实验中，使用了与实验2#中所用那些非常相似的两个相同的矩形玻璃室。室A含有200μL主要的酸，室B含有200μL尼古丁游离碱。两个室通过“Y”型玻璃连通器连通，然后将连通器连通与之前所述的相同的含有Cambridge滤器的PTFE外壳。使用受控喷烟体积装置(CPVA)，在2秒钟持续过程中(30秒钟的间隔)抽出35cc体积空气时，使来自管道的蒸汽在“Y”型玻璃连通器中即刻混合，持续20次(20次喷烟)。对于升高温度的实验，将酸和尼古丁室的一半高度浸入水温大约为70℃的水浴中。然后将室平衡10分钟，接着取样。对于环境室温实验，将两个室都置于实验室长凳上。使用氮-磷检测仪，使用气相色谱，分析了所收集样品的尼古丁。
结果：
下表显示了在升高的温度(大约70℃)和环境条件下取样并且使用现有技术系统的主要酸候选物的评估结果；另外记录的比较是使用按序酸通过碱设计(来自实验#2-3)的结果。作为每次喷烟测量的尼古丁质量记录了结果。
表4.使用“Y”型设计(现有技术)的尼古丁传送
讨论：
基于目前的数据，现有技术设计中的尼古丁传送显著低于按序设计，并且因此按序设计是用于传送尼古丁气雾剂的优等方法。
实验#5：酸存储器和碱存储器的按序安排对提供酸通过碱环境在研发具有足够浓度的尼古丁的气雾剂烟雾中的有效性
目的：
这个实验的目的是测定酸和碱存储器的按序排列使酸蒸汽从高处进入尼古丁游离碱室并通过尼古丁来产生具有足量尼古丁游离碱的烟云的影响。选择丙酮酸用于这个实验中。
实验设计：
实验设计与实验#2相同。将这个实验分成两个部分，A和B。第一个部分，A，涉及在分开的室中使用各自为200μL的尼古丁游离碱和丙酮酸的测定，对3个样品进行了测试(每个样品20次喷烟)。实验的第二个部分(部分B)涉及在环境和40℃条件下测试的以上系统的比较，以评价温热对气雾剂形成和尼古丁传送的作用。
结果(部分A)：
下表显示了环境条件下的丙酮酸通过尼古丁游离碱实验的结果(部分A)。通过尼古丁总质量和每次喷烟中测量的尼古丁含量记录了结果。
表5.酸通过碱的尼古丁传送
讨论(部分A)：
这些结果表明从第一个样品到最后一个，存在尼古丁产量的整体下降，降低约32％。
结果(部分B)：
下表显示了在40℃下丙酮酸通过尼古丁游离碱实验的结果。通过尼古丁的总质量和每次喷烟中测量的尼古丁含量来记录结果。
表6.在40℃下酸通过碱的尼古丁传送
  样品ID   总尼古丁(μg)/样品   尼古丁(μg)/喷烟
  丙酮酸，通过尼古丁游离碱-1   2341.09   117.05
  丙酮酸，通过尼古丁游离碱-2   2141.20   107.06
  丙酮酸，通过尼古丁游离碱-3   2137.92   106.90
  平均(CV)   110.337(5.3％)
讨论(部分B)：
与环境条件相比时，在加热条件下观察到尼古丁质量/喷烟提高了3至4倍。此外，变异系数显著提高至约5％，表示传送动力学的良好控制。此外，在喷烟过程中，尼古丁传送没有明显下降。
实验6#：尼古丁气雾剂形成和通过使用按序设置传送的研究，在小型化/香烟大小的装置中(8cm长和8mm ID)使用丙酮酸
材料和方法
所用的基质材料：
将由PE和PP纤维的混合物(作为来自Porex Technologies的X-40495销售)制得的空气清新器内芯样品用作基质，在此上装载了丙酮酸，并且将具有非编织PET膜支持物的由膨胀PTFE医用膜组成的GORETM医用膜(0.2微米的孔径)(从W.L.Gore&Associates，Inc.作为SMPL-MMT 314来销售)用作基质，以装载尼古丁游离碱。将膜片卷成麦秆构造，以提供聚酯内壁和TEFLON外壁，具有大约1.5mm ID的尺寸，并切成4cm长的小段。
实验设计：
将一块空气清新器内芯装载180μL丙酮酸(丙酮酸来源元件)，并将三段4cm长和1.5mm ID的成卷医用膜的内壁(聚酯侧)覆盖90μL(3×30μL)尼古丁游离碱。将含有装载的丙酮酸的空气清新器插入8mm ID和9cm长的透明TEFLON管的远端，将三段含有尼古丁游离碱的医用膜紧紧地插入具有三个孔的TEFLON垫圈中(尼古丁来源元件)。将尼古丁来源元件插入带有丙酮酸来源元件的9cm长、8mm内径(ID)TEFLON管中，在丙酮酸来源元件和尼古丁来源元件之间留下2cm的缝隙。以这种方式来安排来源元件，使得通过自动化注射泵抽出的所测量体积的空气(在2秒过程中35cc，30秒喷烟间隔，持续20次喷烟)首先通过丙酮酸来源元件，然后通过尼古丁来源部件，以形成气雾剂。将装置的近端连通含有Cambridge滤器(用于收集气雾剂产品)的受控喷烟体积装置(CPVA)。对于升高温度(40℃)的实验，将9cm长的装置(其同时具有丙酮酸和尼古丁来源部件)完全插入水浴中，并且平衡10分钟，然后取样。通过将室放在实验室长凳上，进行了环境条件实验。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且记录于表7和表8中。
表7.在～40℃下的小型化装置实验中的尼古丁传送
表8.在环境温度下的小型化装置实验中的尼古丁传送
讨论：
数据表明将酸和碱都装载在基质上时，在这种情况下，空气清新器内芯用于酸，医用膜用于尼古丁游离碱，获得了与之前实验5中所用实验装置相当的尼古丁传送。此外，与环境条件相比时，～40℃的条件显示出明显更高含量的尼古丁传送(大约三倍)。
改良实验
实验#1：筛选用于尼古丁的合适化学试剂，以提高与丙酮酸形成气雾剂的效率
目的：
进行本实验来鉴定用于尼古丁的合适化学试剂，以与丙酮酸蒸汽形成有效的气雾剂。
材料和方法：
尼古丁酒石酸氢盐溶液：按照以下程序制备了尼古丁碱：
将约16mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于5mg尼古丁碱)与200mg的氢氧化钠小球在具支试管中混合，加入1mL蒸馏水，并涡旋[NaOH尼古丁碱]。
将约16mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于5mg尼古丁碱)与200mg的氢氧化钙在具支试管中混合，加入1mL蒸馏水，并涡旋[Ca(OH)2尼古丁碱]。
将约16mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于5mg尼古丁碱)与200mg的氢氧化钾在具支试管中混合，加入1mL蒸馏水，并涡旋[KOH尼古丁碱]。
将具支试管中的约16mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于5mg尼古丁碱)溶解于1mL蒸馏水中，并加热至75-80℃(温度与放热条件相适)[用于放热实验的对照]。
将具支试管中的约16mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于5mg尼古丁碱)溶解于1mL蒸馏水中[用于环境温度实验的对照]。
丙酮酸：对于每次实验，计量约1mL的丙酮酸，加入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流。
测试程序：将两支相同的具支玻璃试管(管A和B)用于这个实验。管A含有约1ml的丙酮酸，管B含有碱化尼古丁。将独立的具支试管中的尼古丁和碱或单独的尼古丁(对照)立即连通丙酮酸来源(测量温度，作为将水加入选定碱得到的放热过程的指示)。对于环境温度条件实验，将尼古丁管冷却至室温，然后连通丙酮酸管。将丙酮酸蒸汽(来自管A)通过与化学试剂混合的尼古丁(管B)，并且将管B的出口连通Cambridge滤器，以在2秒钟过程中(5秒间隔)使用自动化注射泵抽出35cc体积空气时收集反应产物，持续5次(5次喷烟)、10次(10次喷烟)、20次(20次喷烟)或50次(50次喷烟)。通过经由连通管A的玻璃移液管的气流，将管A中形成的蒸汽引入管B中。利用NPD(氮磷检测仪)，通过气相色谱(GC)，来定量所有样品。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表1A和1B中提供了气雾剂形式中传送的尼古丁的平均含量。
表1A.在放热条件下，丙酮酸蒸汽通过尼古丁酒石酸氢盐和碱溶液的混合物时的尼古丁传送
表1B.在环境温度下，丙酮酸蒸汽通过尼古丁酒石酸氢盐和碱溶液的混合物时的尼古丁传送
讨论：
从通过混合三种不同碱[NaOH、KOH和Ca(OH)2]与尼古丁碱进行的实验获得的尼古丁气雾剂传送证明了可区分的结果。此外，对于尼古丁气雾剂传送，两个实验条件(在放热条件和室温条件下)也产生了不同的结果。
在放热条件下，平均尼古丁气雾剂传送如下：当尼古丁碱与氢氧化钠(NaOH)混合时，为31.33μg/喷烟，当尼古丁碱与氢氧化钙[Ca(OH)2]混合时，为0.66μg/喷烟，当尼古丁与氢氧化钾(KOH)混合时，为29.79μg/喷烟。在不含任何化学试剂(碱)的相同实验条件下，对照实验传送了约1.25μg/喷烟。重要的是注意到[Ca(OH)2]与水和尼古丁碱的混合没有产生任何热，而其他两种碱(NaOH和KOH)产生了热。氢氧化钠和氢氧化钾称为“碱金属氢氧化物”，而氢氧化钙称为“碱土金属氢氧化物”。本实验结果表明在相同测试条件下，将尼古丁碱与碱金属氢氧化物混合时与碱土金属氢氧化物相比较时，尼古丁气雾剂传送显著增强。
当在环境(室)温度下进行实验时，平均尼古丁气雾剂传送为：将尼古丁碱与氢氧化钠(NaOH)混合时，27.26μg/喷烟，与氢氧化钙[Ca(OH)2]混合时，为0.43μg/喷烟，与氢氧化钾(KOH)混合时，为29.57μg/喷烟。在未用任何碱的相同实验条件下，对照实验传送约0.55μg/喷烟尼古丁气雾剂。令人感兴趣的是，在室温下，与NaOH相比时，将尼古丁碱与KOH混合时，尼古丁气雾剂传送略高。
相对于NaOH，使用氢氧化钾(碱土金属氢氧化物)的实验中的尼古丁传送略高。因此，使用氢氧化钾作为优选试剂进行了以下实验。
实验#2：在放热下丙酮酸通过尼古丁酒石酸氢盐和氢氧化钾混合物
目的：
在较早的实验中，注意到从放热反应释放的热在增强气雾剂形式的最初尼古丁传送中起着重要作用。进行本研究来测试通过放热增强尼古丁气雾剂传送的持续性。对于这个实验，使用了尼古丁酒石酸氢盐作为尼古丁碱的来源。
材料和方法：
碱化尼古丁酒石酸氢盐溶液：使用以下程序制备了两个不同浓度的碱化尼古丁碱：
将约250mg尼古丁酒石酸氢盐(等于81mg的尼古丁碱)与500mg氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入1mL蒸馏水，并彻底混合。
将约125mg尼古丁酒石酸氢盐(等于40mg的尼古丁碱)与500mg氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入1mL蒸馏水，并彻底混合。
丙酮酸：对于每次实验，称量约1mL丙酮酸，加入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，将单独具支试管中的碱化尼古丁碱溶液连通丙酮酸来源。
结果：
分析了样品的尼古丁含量，并且表2中提供了高达150次喷烟的每50次喷烟中传送的尼古丁的平均含量。
表2.在放热条件下，丙酮酸蒸汽通过碱化尼古丁酒石酸氢盐溶液时的尼古丁传送
讨论：
显示了头50次喷烟中传送的尼古丁含量的结果(实验A中，76.7μg/喷烟，实验B中，57.8μg/喷烟)表明了作为氢氧化钾和水之间的反应的结果，从放热反应产生的热，剧烈地增强了头50次喷烟中与丙酮酸形成尼古丁气雾剂；完成50次喷烟所需的时间约为30分钟，在该过程中，从放热反应产生的热维持了升高的温度。本实验结果是重要的并且是独特的，意味着在头50次喷烟中获得增强的尼古丁传送不需要外部加热。该结果再次证实了我们之前使用热来增强尼古丁传送的应用，并且证明了这种用于加热的替换机制可以用于增强多次喷烟的传送，表明了是实用的且在商业上可行的选择。使用合适的保温，放出的热对于增强传送应当是有用的，即使超过在此所示的50次喷烟。
实验#3：丙酮酸通过尼古丁酒石酸氢盐和氢氧化钾混合物
目的：设计本实验来研究丙酮酸蒸汽通过碱化尼古丁碱时的气雾剂形式的尼古丁传送。将尼古丁酒石酸氢盐用作尼古丁碱的来源。
材料和方法：
碱化尼古丁酒石酸氢盐溶液：将约500mg尼古丁酒石酸氢盐(等于162mg的尼古丁碱)与1g氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入2mL蒸馏水，并彻底混合。
丙酮酸：对于每次实验，称量约1mL丙酮酸，加入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流。
测试程序：
按照实验#1中所述的方法，将单独具支试管中的碱化尼古丁碱溶液立即连通(因此可以测量放出的热)丙酮酸来源。
结果：
分析了样品的尼古丁含量，并且表3中提供了35cc体积的每50次喷烟中传送的尼古丁的平均含量。将结果与使用相对等量(700μL)的丙酮酸和明显较高含量(700mg)的非碱化尼古丁碱的相同实验设计获得的数据相比较。
表3.与来自非碱化尼古丁碱的尼古丁传送相比较的室温下丙酮酸蒸汽通过碱化尼古丁酒石酸氢盐溶液时的尼古丁传送
讨论：
值得注意的是该实验的200次喷烟中的尼古丁传送(平均71.12μg/喷烟)与之前的实验结果比较时(平均尼古丁值是21.66μg/喷烟)显著提高(约3.5倍)。更重要的是，本实验中所用的总尼古丁游离碱的含量明显低于(162mg)之前的实验(700mg)。另一个重要的发现是头50次喷烟中传送的尼古丁高于随后的喷烟。我们观察到尼古丁盐与氢氧化钾和水反应时，存在显著含量的以热形式释放的能量(放热)。升高的温度(约80℃)持续了约15至20分钟。因此，头50次喷烟中提高的尼古丁传送可能是由于放热引起的。然而，重要的是，100-200次喷烟中增强的尼古丁传送不能容易地归因于短暂的放热反应。相反，碱金属氢氧化物的添加与尼古丁本身(更确切地说是碱的添加超过放热的一些作用)似乎引起了尼古丁气雾剂产量的持续增加。从本实验的数据，可以推断出与对照实验(其中不存在碱金属氢氧化物)相比时，使用来自碱金属氢氧化物的试剂有助于降低形成有效气雾剂所需的尼古丁碱含量，并且显著增强了尼古丁气雾剂传送。
这些观察使得我们使用少量尼古丁盐进行了以下一系列的实验。
实验4#：丙酮酸在室温下通过氢氧化钾混合物中的降低含量的尼古丁酒石酸氢盐
目的：
设计本实验来确定可以用于与丙酮酸蒸汽形成有效气雾剂的尼古丁酒石酸氢盐的最小量。为此，将三个不同含量的尼古丁酒石酸氢盐用作尼古丁碱的来源，以与丙酮酸蒸汽形成气雾剂。通过等待试管达到室温，在放热不存在下收集气雾剂样品。
材料和方法：
尼古丁酒石酸氢盐溶液：如下制备了三个不同浓度的碱化尼古丁碱用于本实验。
将约32mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于10mg的尼古丁碱)与100mg的氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入200μL蒸馏水，并彻底混合。
将约20mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于6.5mg的尼古丁碱)与100mg的氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入200μL蒸馏水，并彻底混合。
将约9mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于2.9mg的尼古丁碱)与100mg的氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入200μL蒸馏水，并彻底混合。
将以上独立具支试管中的溶液在室温下保持20分钟，使试管达到室温。
丙酮酸：对于每次实验，测量约1mL的丙酮酸，放入具支试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流。
测试程序：在此按照实验#1中所述的方法。
结果：分析样品的尼古丁含量，并且表4中提供了头100次喷烟的每10次喷烟中传送的平均尼古丁含量。
表4.丙酮酸蒸汽在室温下通过较低浓度的尼古丁和氢氧化钾的混合物时的尼古丁传送
讨论：
实验结果证明了使用氢氧化钾溶液中的少量(10mg)尼古丁在头100次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量为35.55μg/喷烟，使用氢氧化钾溶液中的较少含量(6.5mg)尼古丁在头100次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量为28.07μg/喷烟，使用氢氧化钾溶液中的最小量(2.9mg)尼古丁在头100次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量为25.10μg/喷烟。与其中使用了约700mg尼古丁碱的较早实验比较时，所有三个实验都呈现出显著的尼古丁气雾剂传送，甚至在显著较低水平的尼古丁(表3)。附带地，使用最小量(2.9mg)的碱化尼古丁的尼古丁气雾剂传送优于使用了700mg尼古丁碱的实验。值得注意的是注意到将氢氧化钾加入尼古丁酒石酸氢盐溶液形成了有效的尼古丁气雾剂，即使使用少量尼古丁。
可以推断出尼古丁酒石酸氢盐结合氢氧化钾有助于克服头100次喷烟的尼古丁气雾剂传送的下降，即使在显著较低的尼古丁碱浓度下。
实验5#：丙酮酸通过尼古丁酒石酸氢盐和氢氧化钾混合物时，气雾剂中传送的尼古丁的质量平衡的评价
目的：
本实验的主要目的是研究以气雾剂形式传送的尼古丁含量，并且计算尼古丁回收的百分比。第二个目的是确定两个不同浓度的尼古丁酒石酸氢盐和氢氧化钾溶液中的所需含量的尼古丁传送的持续性。
材料和方法：
尼古丁酒石酸氢盐溶液：按照以下的程序制备了两个不同浓度的尼古丁碱溶液。
将约32mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于10mg的尼古丁碱)与100mg的氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入200μL蒸馏水，并彻底混合。
将约9mg的尼古丁酒石酸氢盐(等于2.9mg的尼古丁碱)与100mg的氢氧化钾小球在具支试管中混合，加入200μL蒸馏水，并彻底混合。
将独立的具支试管中的上述溶液保持在室温下20分钟，以防止放热反应对尼古丁形成的任何影响。
丙酮酸：对于每次实验，测量约1mL的丙酮酸，放入具支试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，将单独的具支试管中的碱化尼古丁碱溶液连通丙酮酸来源。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表5中提供了每10次喷烟中传送的平均尼古丁含量。
表5.丙酮酸蒸汽在室温下通过尼古丁酒石酸氢盐和氢氧化钾溶液的混合物时的尼古丁传送
讨论：
在氢氧化钾中含有10mg尼古丁的实验在头280次喷烟中传送的尼古丁总量为约7.9mg，平均尼古丁含量为31.13μg/喷烟。在含有约2.9mg碱化尼古丁碱的实验中传送(头120次喷烟)的尼古丁总和为2.88mg，平均尼古丁含量为24.03μg/喷烟。在含有约10mg碱化尼古丁碱的实验中仍然存在气雾剂形成和传送(如在第280次喷烟时观察到的两位数尼古丁传送所证明的)；而在其中使用了约2.9mg碱化尼古丁碱的实验中，气雾剂形成只持续了120次喷烟。值得注意的是注意到在其中使用了2.88mg碱化尼古丁碱的实验中，回收为约99.3％，在使用了10mg碱化尼古丁碱的情况中，回收为79.0％。因此，本实验结果清楚地证明了大部分尼古丁(超过79％)已经有效地用于与丙酮酸形成气雾剂。此外，本实验结果显示出尼古丁气雾剂传送的持续性取决于所用的氢氧化钾中的尼古丁含量。
实验#6：研发产生和传送尼古丁丙酮酸盐气雾剂的合适装置的研究
目的：
这组实验的目的是将实验室设计推向商业上可用的装置。
设计#1：具支试管中的丙酮酸和2mm ID玻璃管中的尼古丁碱
材料和方法
尼古丁碱溶液：将约10μL(10mg)的尼古丁碱与30μL的饱和氢氧化钾溶液混合。将溶液涂覆(4×10μL)在4段10cm长和2mm ID玻璃管的内表面，并且将涂覆过的管子放在8mm ID特富龙管中(尼古丁碱单元)。
丙酮酸：对于每次实验，测量约1mL的丙酮酸(PA)，放入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流(丙酮酸单元)。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，将尼古丁碱单元连通丙酮酸单元，并且收集气雾剂样品。
设计#1：具支试管中的丙酮酸和氢氧化钾中的尼古丁涂覆至2mmID玻璃管的内表面上
材料和方法
尼古丁碱溶液：
将约10μL(10mg)的尼古丁碱与30μL的饱和氢氧化钾(KOH)溶液混合。将溶液涂覆(4×10μL)在4段10cm长和2mm ID玻璃管的内表面，并且将涂覆过的管子放在8mm ID特富龙管中(尼古丁碱单元)-溶液1
将约20μL(20mg)的尼古丁碱与20μL的饱和氢氧化钾溶液混合。将溶液涂覆(4×10μL)在4段10cm长和2mm ID玻璃管的内表面，并且将涂覆过的管子放在8mm ID特富龙管中(尼古丁碱单元)-溶液2
将约30μL(30mg)的尼古丁碱与10μL的饱和氢氧化钾溶液混合。将溶液涂覆(4×10μL)在4段10cm长和2mm ID玻璃管的内表面，并且将涂覆过的管子放在8mm ID特富龙管中(尼古丁碱单元)-溶液3
丙酮酸：对于每次实验，测量约1mL的丙酮酸(PA)，放入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流(丙酮酸单元)。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，在等待20分钟使来自放热反应的热消散后，将尼古丁碱单元连通丙酮酸单元，并且收集气雾剂样品。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表6中提供了每10次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量。
表6.具支试管中的丙酮酸通过涂覆在玻璃管上的碱化尼古丁碱时的尼古丁传送
*将10μL(10mg)尼古丁碱与30μL饱和氢氧化钾溶液混合；
**将20μL(20mg)尼古丁碱与20μL饱和氢氧化钾溶液混合；
***将30μL(30mg)尼古丁碱与10μL饱和氢氧化钾溶液混合
设计#2：丙酮酸和氢氧化钾中的尼古丁涂覆在2mm ID玻璃管的内表面上
材料和方法
尼古丁碱溶液：将约2.7mg的尼古丁碱与20μL的饱和氢氧化钾溶液混合。将溶液涂覆在10cm长和2mm ID玻璃管的内表面上，并且将涂覆过的管子放在8mm ID特富龙管中(尼古丁碱单元)。
丙酮酸：将约20μL的丙酮酸(PA)涂覆在10cm长和2mm ID玻璃管的内表面上，并且将涂覆过的管子放在8mm ID特富龙管中(丙酮酸单元)。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，在等待20分钟使来自放热反应的热消散后，将尼古丁碱单元连通丙酮酸单元，并且收集气雾剂样品。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表7中提供了每5次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量。将结果与获自除了尼古丁碱没有与氢氧化钾溶液混合以外的相同实验的数据进行了比较。
表7.涂覆在玻璃管中的丙酮酸通过涂覆在玻璃管中的氢氧化钾(KOH)中的尼古丁时的尼古丁传送
设计3#：装载在空气清新器塞子上的丙酮酸和涂覆在2mm ID玻璃管内表面上的尼古丁
材料和方法
尼古丁碱：将约5mg的尼古丁碱与15μL的饱和氢氧化钾溶液混合。将溶液涂覆在两根10cm长和2mm ID玻璃管(平行排列)的内表面上，并且包括另外两根相同尺寸的空玻璃管(未涂覆)用于空气稀释。将所有管子放在8mm ID特富龙管中(尼古丁碱单元)。
丙酮酸：将约140μL的丙酮酸(PA)装载在由PE和PP纤维混合物(作为来自Porex Technologies的X-40495纤维销售)制得的空气清新器芯吸样品上并且插6mm ID特富龙管中(丙酮酸单元)。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，在等待20分钟使来自放热反应的热消散后，将尼古丁碱单元连通丙酮酸单元，并且收集气雾剂样品。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表8中提供了每10次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量。将结果与获自除了尼古丁碱没有碱化(非碱化尼古丁)以外的相同实验的数据进行了比较。
表8.将装载在空气清新器中的丙酮酸通过涂覆在玻璃管中的氢氧化钾中的尼古丁时的尼古丁传送
讨论：实验6的结果说明了与用于传送吸入用的尼古丁气雾剂的实际产品设计中可能使用的那些相似的装置组件的使用。如在以上所述的设计#1-3中，使用碱金属氢氧化物和尼古丁产生了持续的尼古丁产量增强，与任何放热反应无关。在所有情况中，在放热元件不存在下的尼古丁持续传送证明了结合尼古丁使用碱金属氢氧化物来增强尼古丁产量的实用性。
实验#7：选择合适的尼古丁和氢氧化钾的比例来产生和传送尼古丁丙酮酸盐气雾剂的研究
目的：
该实验的目的是选择合适的尼古丁与氢氧化钾的比例，以产生和传送持续含量的尼古丁丙酮酸盐气雾剂。
材料和方法
尼古丁碱溶液：将约10μL(10mg)的尼古丁碱与200μL含有10或20或40或60或80或100或200mg氢氧化钾的水在具支试管中混合(尼古丁碱单元)。在实验之前，将尼古丁碱单元在室温下保持一小时(以在放热产生后冷却)。
丙酮酸：对于每次实验，测量约1mL的丙酮酸(PA)，放入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流(丙酮酸单元)。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，将尼古丁碱单元连通丙酮酸单元，并且收集气雾剂样品。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表10中提供了每20次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量。
表10.丙酮酸蒸汽通过不同比例的氢氧化钾和尼古丁碱时的尼古丁传送
讨论：
实验7的结果证明了使用水中不同比例的氢氧化钾和尼古丁碱时的尼古丁气雾剂传送。值得注意的是注意到在10∶40、10∶60、10∶80和10∶100的尼古丁和氢氧化钾比例中，10∶60获得的持续的尼古丁传送增强显然优于其他三个比例。因此，通过调节氢氧化钾浓度与尼古丁碱的比例，可以按照需要将尼古丁气雾剂传送控制在最佳水平。随着每次增加含量的氢氧化钾，测量的pH较高。因此，碱性更大的pH本身与尼古丁传送不相关。
替代地，中等KOH浓度下更高的尼古丁传送与乳液的出现相关，所述乳液由悬浮在KOH水溶液中的尼古丁小球组成。低浓度的KOH(例如，200微升水中10mg KOH)不足以诱导这种相分离。非常高的浓度(例如，200微升水中200mg KOH)，虽然诱导相分离，但没有稳定KOH溶液包尼古丁型乳液，所述乳液由KOH溶液围绕的尼古丁小球组成。替代地，形成了连续层的尼古丁，这可能是由于高浓度的KOH水溶液递增的表面张力引起的(PM Dunlap和SR Faris，Surface Tensionof Aqueous Solutions of Potassium Hydroxide(氢氧化钾水溶液的表面张力)，Nature 196，1312-1313，1962)。没有稳定的乳液，在测试的条件下，没有看到随着多次喷烟的尼古丁产量的增强。即，尼古丁传送的增强可能取决于围绕小的含尼古丁小球的KOH溶液中丙酮酸的螯合。
实验#8：筛选产生和传送有效尼古丁丙酮酸盐气雾剂的其他化学物质
目的：
本实验的目的是研究一些除了氢氧化钾以外的其他化学物质(优选碱金属氢氧化物/氧化物和碱土金属氢氧化物/氧化物)和盐，以产生和传送持续含量的尼古丁丙酮酸盐气雾剂。
材料和方法
尼古丁碱溶液：将约10μL(10mg)的尼古丁碱与300μL含有100mg选定碱和盐的水在具支试管中混合(尼古丁碱单元)。在实验之前，将尼古丁碱单元在室温下保持一小时(如果存在任何放出的热，使其冷却)。筛选下列候选物增强持续尼古丁气雾剂传送的能力。
碱金属氢氧化物和氧化物：
氢氧化钾(KOH)
叔丁醇钾[(CH3)3COK]
超氧化钾(KO2)
氢氧化钠(NaOH)
丁醇钠[CH3(CH2)3ONa]
叔丁醇钠[(CH3)3CONa]
氧化锂(Li2O)
碱土金属氧化物：
氧化钙(CaO)
氧化铍(BeO)
氧化钡(BaO)
过氧化钡(BaO2)
盐：
氯化钾(KCl)
氯化钠(NaCl)
碳酸钠(Na2CO3)
柠檬酸钠[HOC(COONa)(CH2COONa)2]
硫酸铵[(NH4)2SO4]
丙酮酸：对于每次实验，测量约1mL的丙酮酸(PA)，放入具支玻璃试管中，并且通过Pasteur移液管引入气流(丙酮酸单元)。
测试程序：按照实验#1中所述的方法，将尼古丁碱单元连通丙酮酸单元，并且收集气雾剂样品。
结果：
分析样品的尼古丁含量，并且表11中提供了每60次气雾剂喷烟中传送的平均尼古丁含量。
表11.在室温下丙酮酸蒸汽通过一些碱金属氢氧化物/氧化物、碱土金属氧化物和盐与尼古丁混合物时的尼古丁传送
讨论：实验8的结果清楚地呈现出为了在气雾剂中产生和传送持续且增强含量的尼古丁，与碱土金属(铍、钙和钡)氧化物相比时，碱金属(钾、钠和锂)氢氧化物/氧化物是最有效的组。在测试的碱金属氢氧化物/氧化物中，证实了钾和锂氢氧化物/氧化物是在气雾剂中传送增强的尼古丁传送的优等候选物。
此外，发现其中将盐溶液与尼古丁碱混合的实验中传送的尼古丁气雾剂产生了令人感兴趣的结果。尽管对照实验(未用任何水、盐或碱金属氢氧化物/氧化物和碱土金属氧化物)在气雾剂中传送了约25.62μg/喷烟的尼古丁，但证明了与对照实验结果相比时，将选定的盐溶液与尼古丁碱混合对增强气雾剂中的尼古丁传送是有利的，有以下两个原因：
1)已知尼古丁与水形成共沸混合物，其可以在特定范围的尼古丁浓度和温度内溶解至分开的尼古丁和水相中。C.S.Hudson，Zeit.Phys.Chem.，47，113(1904)。如以上实验#7中所看到的，与相同体积的水中稀释的尼古丁相比，通过引起尼古丁从共沸水溶液中分离出来，尼古丁的传送将得到增强；和
2)通过使用比纯尼古丁碱更大的溶液体积，溶液可以在更大的表面积中分布，这促进了更有效的尼古丁挥发。
不希望受到任何特定机制理论的束缚，例如，以上使用KCl和KOH所看到的增强的来自尼古丁水溶液的尼古丁蒸汽可以表示从溶液中“盐析”尼古丁碱的电解质作用。在工业化学中，这在概念上对应于加盐蒸馏，如在分离水和乙醇的共沸混合物中使用醋酸钾。Schmit，D.，Vogelpohl，A.(1983)，Distillation of ethanol-water solutionsin the presence of potassium acetate(在醋酸钾的存在下蒸馏乙醇-水溶液)，Separation Science and Technology，18(6)，547-554。通常，在电解质在尼古丁碱和水中具有高度分支溶解性(在水中具有高溶解性，在尼古丁碱中具有低溶解性)的情况下，这种盐析作用最有效。在生物乙醇生产领域中为从含水共沸混合物中加盐蒸馏出乙醇而研发的技术为评价除了在此所测试那些以外的其他盐提供了分析框架。R.T.P.Pinto，M.R.Wolf-Maciel，L.Lintomen，Salineextractive distillation process for ethanol purification(用于乙醇纯化的盐提取蒸馏方法)，Computer&Chemical Engineering，Volume 24，Issues 2-7，2000年7月15日，p1689-1694；MarioLlano-Restrepo，Jaime Aguilar-Arias，Modeling and simulationof saline extractive distillation columns for the productionof absolute ethanol(用于生产无水乙醇的盐提取蒸馏柱的塑模和模拟)，Computer&Chemical Engineering，Volume 27，Issues 3，2003年4月15日，p527-549。
我们通过计算表11中的物质溶液的摩尔浓度，测试了尼古丁气雾化对浓度的依赖性。下图证明了存在良好的相关性(相关系数r＝0.76，p值＝0.016)。对于比较，不溶性化合物，如氧化铍或氧化钙，相对于对照水溶液，没有提高尼古丁传送(数据未显示)。测试的其他电解质形成化合物包括叔丁醇钾、超氧化钾、丁醇钠、叔丁醇钠和过氧化钡。
除了盐析作用，温和的加热也是确定为诱导转向两相尼古丁和水状态。C.S.Hudson，Zeit.Phys.Chem.，47，113(1904)。离子强度充分的提高可以改变相移温度，使得需要较低的加热程度或甚至根本不需要加热来诱导这种移动。
加热盐析混合物将进一步在概念上对应于以上讨论的加盐蒸馏。这与强碱(KOH、NaOH)相对盐(KCl、NaCl)具有更高的初始尼古丁传送的一般趋势相一致。因此，在特定的实施方案中，优选在水中溶解时放热的电解质产生化合物。
在传送增强化合物是酸(如，丙酮酸)的实施方案中，酸随着时间可以溶解至尼古丁来源中，并将其酸化。这种酸化与随着时间降低的尼古丁传送相关，可能是由于尼古丁碱的中和(质子化尼古丁的pKa为8.5)。因此，在这些实施方案中，优选电解质产生化合物在溶解于水中时是放热的，并且另外是强碱(即，它们产生＞11、12、13或14的尼古丁/水pH)。在这点上，尤其优选的物质是KOH。
适于与在此的方法一起使用的示例性装置
一些实施方案的传送装置包括模拟吸烟商品的外壳。外壳可以模拟任何用于吸烟的商品的大小、形状和/或构造。根据本发明的吸烟商品的非限制性实例包括香烟、雪茄、小雪茄和烟斗。
一些实施方案的传送装置包括模拟药物吸入装置的外壳。外壳可以模拟任何用于吸入的药物装置的大小、形状和/或构造。根据本发明的药物吸入装置的非限制性实例包括计量吸入器、加压计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器和基于液体的吸入器。
示例性装置1
关注图1，显示了根据本发明实施方案的用于形成尼古丁气雾剂并传送给使用者的装置。具体地，显示了具有香烟大小、形状和外观的尼古丁吸入器10。尼古丁吸入器10由外壳12组成，其具有延长的圆柱形并且是中空的。为了使气体可以通过吸入器10流动，外壳12在相对端包含气体入口14和气体出口16。
将气体入口14和气体出口16之间的外壳12的部分分成三个能够容纳第一种、第二种和/或第三种物质的隔间。第一种、第二种或第三种物质可以包含蒸汽形成药物，如尼古丁。
如图2中所示的，尼古丁吸入器10包括第一个隔间18、第二个隔间20和第三个隔间22。尼古丁，优选游离碱形式，可以放入三个隔间中的任一个。例如，可以将尼古丁放入第二个隔间20内。可以将合适的传送增强化合物，如酸，放入第一个隔间18中。可以使用任何合适的酸。例如，可以将丙酮酸放入第一个隔间18内。丙酮酸是挥发性物质，其在室温下具有大的蒸汽压。因此，第一个隔间18内的任何自由空间将一定程度地充满丙酮酸蒸汽，即，气体丙酮酸。尽管尼古丁的蒸汽压低于丙酮酸的，但尼古丁也是挥发性物质。以相同方式，第二个隔间20内的任何自由空间将一定程度地充满尼古丁蒸汽。
应当认识到将丙酮酸容纳在第一个隔间18内的传送增强化合物来源元件(未显示)上，并且将尼古丁容纳在第二个隔间20内的尼古丁来源元件(未显示)上。此外，可以将第三种物质容纳在第三个隔间22内的第三个来源元件(未显示)上。此外，一个或多个来源元件分别与隔间18、20和22是一个整体，或分别是隔间18、20和22的一部分。
传送增强化合物来源元件可以是任何大小和形状的，其使气流接触酸的蒸汽并通过第一个隔间18。尼古丁来源元件可以是任何大小和形状的，其使气流接触尼古丁的蒸汽并通过第二个隔间20。第三个来源元件可以是任何大小和形状的，其使气流接触第三种物质并通过第三个隔间22。
传送增强化合物来源元件可以由能够将酸容纳在其表面上并同时使酸蒸汽逸入周围区域中的任何合适材料构成。尼古丁来源元件可以由能够将尼古丁容纳在其表面上并同时使尼古丁蒸汽逸入周围区域中的任何合适材料构成。第三种来源元件可以由能够容纳第三种物质的任何合适材料构成。在特定的实施方案中，合适的材料将第三种物质容纳在其表面上，同时使第三种物质的蒸汽逸入周围区域中。
优选，合适的来源元件材料对置于其表面上的任何物质是惰性的。此外，合适的材料对于置于其表面上的任何物质优选是吸附性的，使得所述物质吸附在材料的表面上。尽管可以使用同时具有吸收性和吸附性特征的材料，优选能够通过吸附容纳传送增强化合物、尼古丁和/或第三种物质的材料。非限制性实例包括玻璃、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和BAREX，优选纤维网络的形式。
吸附性材料可以通过毛细管作用来起作用，以将物质连续呈现给吸附材料的表面。
第三个隔间22可以含有纯化剂。例如，可以使用任何方法将活性炭掺入第三个隔间22中，这给所得到的第三个隔间22提供了气体纯化能力。合适的方法是本领域公知的。例如，可以将炭作为炭塞或滤器放入第三个隔间22内。
在操作中，使用者吹动尼古丁吸入器10的气体出口16，如图3中所示的。通过吹动作用形成的部分真空将气流通过气体入口14引入外壳12中。气流进入第一个隔间18中，并通过穿过第一个隔间18中容纳的丙酮酸来源元件来捕获酸蒸汽。从第一个隔间18出来并随后进入第二个隔间20的气流是含酸气流。含酸气流通过穿过第二个隔间20中的尼古丁来源元件容纳的尼古丁产生了含尼古丁颗粒流。含尼古丁颗粒流通过第三个隔间22，并通过气体出口16出来进入使用者口中。通过第三个隔间22中的活性炭滤器，从含尼古丁颗粒流中除去任何未反应的酸。应当认识到丙酮酸可以容纳在第一个隔间18中的第一个元件上和/或尼古丁可以容纳在第二个隔间20中的第二个元件上。此外，第三种物质，如纯化剂或调味剂，可以容纳在第三个隔间22中的第三个元件上。此外，第一个、第二个和第三个元件分别与隔间18、20和22是一个整体，或分别是隔间18、20和22的一部分。
示例性装置2
通过参考图4-6说明和描述了该示例性装置。在图4中，以装配流程图显示了装置的元件。任选作为独立的部件来制造和存储传送增强化合物来源30和尼古丁来源40，其通常具有热密封在末端上的易碎屏障端盖35和45。将这两个元件30和40插入第一个外壳50中。然后将含有传送增强化合物来源30和尼古丁来源40的第一个外壳50插入第二个外壳100中。外壳50和100以及元件30和40通常是挤压的塑料管。将加热元件95也插入第二个外壳100中。加热元件95通常是薄的柔性加热箔，将其构造成包裹在外壳50周围并充分接触外壳50，以能够将传送增强化合物来源30和/或尼古丁来源40加热至所需温度(例如，40℃)。加热元件95还适于接触电池130，以给加热铝箔元件95提供能量。
滤器元件80适于可移动地插入并通过弹簧锁锁入第二个外壳100中。滤器80包括适于含有滤器70的滤器空腔75。滤器70通常是炭滤器并且可以含有其他挥发性化合物，如通常用于香烟中的调味剂。滤器元件80可以具有箔封口150，以密封装配好的预使用构造160。
滤器元件80具有孔穴90，其与第二个外壳100的孔穴110排成直线。按照所装配的，形成了空气进口140。对滤器元件80和第二个外壳100进行构造，以允许可滑动的旋转，来选择所需的空气进口140孔穴大小。当滤器元件80完全插入第二个外壳100时，形成了空气进口140，如170所示的。滤器元件80的完全插入还迫使渗透元件60通过易碎屏障35和45，使得这些元件除去密封，形成了从空气进口140到颗粒传送孔穴180的没有障碍的气流通道。
图5显示了用于传送增强化合物30和尼古丁来源40的各种可替换的结构。这种构造中的传送增强化合物通常是挥发性的酸，通过吸附在熔结的塞子310、PE芯吸320、纤维束330、多腔管340或350、纺织或无纺PET、PBT或PETG织物材料360、PET静态混合器或无纺材料380中包裹的螺旋通道上来容纳这些挥发性酸。
图6显示了这种装置的一些实施方案，其中装置包括可重复使用部分210和一次性部分200。参照图1，一次性部分200包括传送增强化合物来源30和尼古丁来源40、第一个外壳50和滤器元件80。可重复使用部分210包括第二个外壳100、加热元件95和电池130。
示例性装置3
图7说明了完全可重复使用的示例性装置。说明了两种可替换的构造，其中部分410和420或430和440是可逆附着的。例如，可以将这些部分进行适应性的和定尺寸的塑性挤压，使得允许重复的弹簧锁锁住和移动。可移动部分420或440包括孔穴430和440，用于与传送增强化合物来源445和尼古丁来源435连通。部分420或440通过孔穴460可滑动地插入再填充元件450中。元件470是密封o-环，以在再填充传送增强化合物来源445和尼古丁来源435时，封锁存储器。对装载孔穴480和490进行构造，一旦将部分420放置在再填充元件450中时，与传送增强化合物来源445和尼古丁来源453连通。在一些实施方案中，重力驱动从传送增强化合物存储器500和尼古丁存储器510各自流动至传送增强化合物来源445和尼古丁来源435。在一些实施方案中，从存储器流动至来源部分是由于存储器液体通过来源元件的芯吸作用引起的。例如，传送增强化合物来源445和尼古丁来源435可以包括含有PET的来源元件，以形成快速芯吸，并且因此重新装载来源445和435。
示例性装置4
图8和9说明了另一种示例性装置。这种示例性装置是可重新填充的，并且进行构造以模拟通常的香烟包装。参照图8，将传送装置600进行构造，以插入通过存储孔620和再填充孔630进入再填充单元610中。完全放入再填充元件640上的再填充单元610中时，装置600重新装满了传送增强化合物和/或尼古丁。
图9详细地显示了详细的再填充元件640。在图9A中，具有装载孔660和670的注射元件650通过计量伺服泵680和690以及管700和710与存储器720和730流动连通。在图9B中，显示了放置在再填充单元640中的传送装置600。注射元件650通过传送装置基部的再填充孔并进入所述装置中，使得孔660和670与尼古丁来源元件740和传送增强化合物来源元件750连通。在图9C中，进一步将传送装置600插入再填充单元640中，以开动泵680和690各自通过孔660和670来传送计量的尼古丁770和传送增强化合物760，并且各自进入尼古丁来源元件740和传送增强化合物来源元件750中。
示例性装置5
通过图10说明了该示例性装置。该装置构造具有在传送装置800外部的加热单元850。将传送装置800插入加热单元850中时，电气插头840接触导线825，其允许电池830来加热箔加热元件860，以将传送增强化合物来源870和尼古丁来源880的温度控制至例如40±5℃。可替换的构造将加热箔860放置在传送装置800内，如图4中所示的。
示例性装置6
通常将之前的示例性装置构造成模拟香烟和香烟包装。可以以各种方式来容易地构造适于与在此的方法一起使用的传送装置。图11中说明了一个实例。该示例性装置模拟通常用于吸入药物的药物传送的计量吸入器。传送装置900包括第一个外壳910和第二个外壳920。第二个外壳920是可移出(图11A)和可移进(图11B)的，用于再填充或替换电池990。在适当位置时，使电气插头1050和1060连通，由此使电池990加热箔加热元件950，这随后控制传送增强化合物来源960和尼古丁来源970的温度。在图11A至11B中，将进气道致动器930构造成可以从任何位置滑动。可以使用进气道致动器930或分开的开关元件(未显示)来打开或关闭用于加热箔元件950的电源。然后可以将进气孔940打开至选定的程度，由此控制每次吸入的空气体积并且随后的尼古丁量。该特征与图1的可调节进气孔140相似。在操作中，使空气通过进气孔940，下降至室1000，通过导管1010，通过传送增强化合物来源960，在此在气流中捕获传送增强化合物。例如，可以从其上具有吸附的液体丙酮酸的PET来源元件散发出丙酮酸蒸汽。通过经由导管1020进入尼古丁来源970的气流来移动该蒸汽。在此，相对于不存在传送增强化合物的相同体积的气流中所含的尼古丁蒸汽量，传送增强化合物提高了气流中的尼古丁浓度。在丙酮酸的情况中，可以形成尼古丁丙酮酸盐颗粒，来增强尼古丁至患者的传送。可以通过升高例如丙酮酸和尼古丁的温度、通过加热元件950提高那些化合物的蒸汽压，来进一步增强传送。现在含有尼古丁的气流通过导管1030、通过炭滤器980移动，并且从吸入孔1040出去。
图11C和D说明了示例性吸入器装置900的实施方案，其中具有传送增强化合物来源960和尼古丁来源970的装置的一部分在一次性外壳1050中，将其构造成可移入和移出可重复使用的外壳1060，以形成功能上与装置900相同的装置。电池外壳元件1070可以与一次性元件1050分离，并且因此可以与部分1060和置换元件1050一起重复使用。
示例性装置7
图12A-C说明了吸入装置的另一种构造。在这种构造中，传送增强化合物来源和尼古丁来源是裂开的内管1100的下表面区域和上表面区域。在使用构造12A中，不可渗透的盖子1110正好放置在尼古丁存储器1120和传送增强化合物存储器1130上。不可渗透的盖子1110降低了存储器的蒸发损耗，并且在物理上将存储器与裂开的内管1100分开。在使用中，将可移动底部外壳1180推入主外壳1190中，直至第一个闭止弹簧1140锁定在12B中所示的位置中。这将存储器1120和1130平行放置在裂开的内管1100的附近。如图9C所示的，进一步将底部外壳1180插入主外壳1190中，直至第二个闭止弹簧1150锁定在12C中所示的位置中。在这第三个位置中，压力元件1160挤压裂开的内管1100，以迫使壁1170接触存储器1120和1130。该作用迫使尼古丁和传送增强化合物(例如，丙酮酸)到达壁1170的内表面上，以将尼古丁来源和传送增强化合物来源再填充该表面。
示例性装置8
图13显示了图12装置的变化。在这种形式中，将底部外壳1250相对锥形弹簧1230压下，以迫使尼古丁存储器1210和传送增强化合物存储器1220通过存储器盖1220并且接触锥形内管1240的内表面，由此使表面覆盖尼古丁和传送增强化合物(图13B)。
示例性装置9
图14显示了图12装置的另一种变化。在这种形式中，外部的外壳1300接近为开关1310的移动组件和所示的各种内部元件。开关1310通过连杆1320连通来源安置元件1330。随着开关1310向上移动，刚性安置元件1330沿着杆子1360移动。在填充位置，存储器元件1340和1350接触可变形元件1370，其也接触刚性安置元件1330。刚性安置元件1330的大小能够挤压可变形元件1370，使其在滑动运动的最后位置接触存储器元件1340和1350(图14B)。这种作用将可变形元件1370的较上部分覆盖了例如来自存储器1350的尼古丁碱溶液，将变形元件1370的较低部分覆盖了来自1340的丙酮酸，以各自形成尼古丁源和传送增强化合物来源。存储器1350的顶面可以覆盖不可渗透材料，以限制药物和传送增强化合物在操作位置时(图14A)从存储器挥发的量。柔性的、不可渗透材料的环形薄片可以从元件1320或1330延伸，以隔离存储器1350下的容积，并且进一步限制挥发。在填充位置(图14B)，薄片通过可变形元件1370被迫下降，并且远离存储器。
示例性装置10
图15显示了另一种传送装置构造。图15A显示了使用模式中的装置1400。空气从入口1400移动通过传送增强化合物来源1500、尼古丁来源1490，并通过出口1415。尼古丁和传送增强化合物覆盖在各自来源的侧壁上。为了再填充来源，提供了传送增强化合物存储器1430和尼古丁存储器1420。开关1460可以通过使用者拇指来启动，以再装配源材料。通过开关1460启动时，基部1510沿着导杆1470朝向传送增强化合物来源1500和尼古丁来源1490移动。如图15B中所示的，接触传送增强化合物来源1500、尼古丁来源1490和上部停止元件1480时，不可渗透的盖子1440和1450挤压存储器，迫使传送增强化合物和尼古丁出来并到达来源1490和1500的表面上。该装置中的存储器可以由能够容纳尼古丁或传送增强化合物的任何可变形的吸附或吸收材料制得。存储器在再装配来源后，通常将沿着导杆1470自动向下移动返回，因此使得装置是方便操作的“一次按压”装置。可以通过任何方便的方式来获得存储器的移动。例如，可以在导杆1470上的沟槽内提供发动机点线1520。发动机点线1520可以连接基部1510，并且通过发动机旋转元件(未显示)沿着导杆1470上下移动。在该装置构造的一些形式中，装置1400的顶部外层部分可以旋转来限定入口1410的大小，与图4中所示的元件140类似。
工业实用性
在此的方法和装置可用于尼古丁的治疗性传送，用于戒烟、减轻伤害和/或替代。此外，在此的装置和方法可以用作替代烟草基产品的可替换的、一般性的尼古丁传送系统。在此的方法和装置进一步可用于如在此所述的其他药物的传送。
尽管已经详细描述了本发明及其优点，但应当理解在此可以进行各种变化、置换和改变，而没有脱离所附权利要求限定的本发明的精神和范围。此外，本发明的范围不限于说明书中所述的过程、机器、制造、物质组成、方式、方法和步骤的特定实施方案。本领域技术人员从本发明的公开内容将容易地认识到根据本发明可以使用现有的或之后研发的基本上执行与在此所述的相应实施方案相同功能或基本上获得相同结果的过程、机器、制造、物质组成、方式、方法或步骤。因此，所附权利要求将这些过程、机器、制造、物质组成、方式、方法和步骤包括在其范围内。
在此引用的或另外鉴定的所有参考文献和其他信息，在此将其全部引入作为参考，如同每一篇分开引入一样。2007年3月30日提交的U.S.临时专利申请系列号60/909,302；2009年3月17日提交的U.S.临时专利申请系列号61/160,904和2008年3月25日提交的PCT/US08/58122在此也将其全部引入作为参考。

Claims (18)

1.一种用于将尼古丁传送给患者的装置，该装置包括外壳，该外壳包括：
a）相互连通的进口和出口，并进行调整，使得气体载体可以通过进口进入外壳中，穿过外壳，并通过出口离开外壳，该装置从进口到出口包括串联的：
b）连通进口的第一个内部区域，第一个内部区域包含传送增强化合物来源，
c）连通第一个内部区域的第二个内部区域，第二个内部区域
包含都在水溶液中的尼古丁和电解质形成化合物，和
d）任选，连通第二个内部区域的第三个内部区域;
其中所述传送增强化合物是无机酸或羧酸，所述
电解质形成化合物是碱金属氢氧化物、碱金属氧化物、碱土金属氧化物、碱土金属氢氧化物或其组合。
2.权利要求1的装置，其中电解质形成化合物选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氧化锂、氧化钡及其组合。
3.权利要求1的装置，其中尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁盐，及其组合。
4.权利要求3的装置，其中所述尼古丁盐是尼古丁-HCl、尼古丁-酒石酸氢盐或尼古丁-二酒石酸盐。
5.权利要求1、2或3的装置，其中尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁酒石酸氢盐及其组合；并且其中电解质形成化合物选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾及其组合。
6.权利要求1、2或3的装置，其中尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁酒石酸氢盐及其组合，并且电解质形成化合物是氢氧化钾。
7.权利要求1、2或3的装置，其中水溶液的pH等于或高于9.0。
8.权利要求6的装置，其中氢氧化钾与尼古丁碱或碱等同物的比例为10:40至10:100。
9.权利要求1的装置，其中所述酸是2-酮酸。
10.权利要求1的装置，其中所述酸选自3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合。
11.一种用于将尼古丁传送给患者的装置，该装置包括外壳，该外壳包括：
a）相互连通的进口和出口，并进行调整，使得气体载体可以通过进口进入外壳中，穿过外壳，并通过出口离开外壳，该装置从进口到出口包括串联的：
b）连通进口的第一个内部区域，第一个内部区域包含传送增强化合物来源，
c）连通第一个内部区域的第二个内部区域，第二个内部区域包含尼古丁来源，
i）尼古丁来源包含都在水溶液中的尼古丁和电解质形成化合物，和
d）任选，连通第二个内部区域和出口的第三个内部区域；
其中所述传送增强化合物是2-酮羧酸和电解质形成化合物是碱金属氢氧化物或碱金属氧化物；碱土金属氧化物或碱土金属氢氧化物。
12.权利要求11的装置，其中电解质形成化合物选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氧化锂、氧化钡及其组合。
13.权利要求11或12的装置，其中尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁盐，及其组合。
14.权利要求13的装置，其中所述尼古丁盐是尼古丁-HCl、尼古丁-酒石酸氢盐或尼古丁-二酒石酸盐。
15.权利要求11或12的装置，其中尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁酒石酸氢盐及其组合；并且其中电解质形成化合物选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾及其组合。
16.权利要求11或12的装置，其中尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁酒石酸氢盐及其组合，并且电解质形成化合物是氢氧化钾。
17.权利要求11或12的装置，其中水溶液的pH等于或高于9.0。
18.权利要求17的装置，其中氢氧化钾与尼古丁碱或碱等同物的比例为10:40至10:100。
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